Автореферат и диссертация по медицине (14.01.04) на тему:Клинико-эпидемиологические и генетические аспекты воспалительных заболеваний кишечника в Рязанском регионе

.„г

6 ' X"'

На правах рукописи

Якубовская Алина Григорьевна

КЛИНИКО-ЭПИДЕМИОЛОГИЧЕСКИЕ И ГЕНЕТИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ ВОСПАЛИТЕЛЬНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ КИШЕЧНИКА В РЯЗАНСКОМ РЕГИОНЕ

14.01.04 - внутренние болезни

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

11 ДЕК 2014

005556761

Рязань 2014

005556761

Работа выполнена в государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования "Рязанский государственный медицинский университет имени академика И.П. Павлова" Министерства здравоохранения Российской Федерации

Научный руководитель: Низов Алексей Александрович,

доктор медицинских наук, доцент

Официальные оппоненты: Павленко Владимир Васильевич,

доктор медицинских наук, профессор, государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Ставропольский государственный медицинский университет" Министерства здравоохранения Российской Федерации, заведующий кафедрой пропедевтики внутренних болезней;

Козлова Ирина Вадимовна, доктор медицинских наук, профессор, государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Саратовский государственный медицинский университет имени В.И. Разумовского" Министерства здравоохранения Российской Федерации, заведующая кафедрой терапии педиатрического и стоматологического факультетов

Ведущая организация: Федеральное государственное бюджетное учреждение "Учебно-научный медицинский центр" Управления делами Президента Российской Федерации.

Защита состоится ШйШ. 2011 года в ¿^часов на заседании

Диссертационного Совета Д 208.084.04 при ГБОУ ВПО РязГМУ Минздрава России по адресу: 390026, г. Рязань, ул. Высоковольтная, д. 9

С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке ГБОУ ВПО РязГМУ Минздрава России (390026, г.Рязань, ул. Шевченко, 34) и на сайте www.rzgmu.ru

Автореферат разослан"_"_201_г,_^

Ученый секретарь ДиссертациошюгоСоясГаТ/

доктор медицинских наук, профессор -«у Бутов Михаил Александрович

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность работы. Воспалительные заболевания кишечника (ВЗК), к которым относятся язвенный колит (ЯК) и болезнь Крона (БК), были и остаются одной из наиболее серьезных проблем в современной терапии. Они относятся к группе трудно диагностируемых и плохо поддающихся лечению заболеваний внутренних органов, во многих случаях приводящих к инвалидности. Нередко эти болезни дебютируют с поражения суставов, глаз, кожи и печени, а в развернутой стадии для них характерны системные проявления (Воробьев Г.И., Халиф ИЛ., 2008).

Распространенность ВЗК в разных регионах мира имеет широкие колебания. Характерно, что самая высокая заболеваемость язвенным колитом и болезнью Крона зафиксирована в промышленно развитых странах с высоким уровнем жизни (Румянцев В.Г., 2009). Распространенность ВЗК в целом по России неизвестна. Первые эпидемиологические исследования проведены в нескольких регионах России. По результатам выполненных отечественных работ распространенность и заболеваемость ВЗК 3-8 раз ниже, чем в других странах. Необходимо отметить, что имеющиеся эпидемиологические данные являются неполными, т.к. основываются на изучении информация, полученной за ограниченный промежуток времени и базируются на сведениях о пациентах, обращавшихся за медицинской помощью (Белоусова Е.А., Халиф И.Л., 2012).

На настоящий момент нет убедительных объяснений особенностям проявлений ВЗК в разных регионах у отдельных групп больных, а также вариантам ответа на проводимую терапию. Это обстоятельство определило направление научного поиска по выявлению связи ВЗК с определенными генными локу-сами (Ventham N.T. et al„ 2013). Особый интерес представляют понимание путей реализации наследственных факторов и особенности клиники ВЗК в зависимости от генетического статуса больного.

Все большее внимание в клинической практике уделяется недооцениваемым ранее клиническим синдромам, во многом определяющим симптоматику и тяжесть болезни. К таковым относится распространенный при ВЗК, сложный

по механизмам формирования и трудно корригируемый анемический синдром (GomoIIön F., Gisbert J.P., 2009). Одним из показателей эффективного контроля ВЗК и мониторинга состояния больных, наряду с клинико-лабораторными параметрами, считается качество жизни (КЖ). До последнего времени КЖ оценивалось только при проведении клинических исследований, но не вошло в клиническую практику. В тоже время критерий КЖ во многом определяет стратегию и тактику ведения больных (Новик A.A., 2007).

Таким образом, учитывая указанное выше, изучение клинических, эпидемиологических, генетических аспектов ВЗК в отдельном крупном регионе представляет актуальную научную и практическую проблему.

Цель исследования. Анализ клинико-эпидемиологических и генетических особенностей воспалительных заболеваний кишечника в Рязанском регионе.

Задачи исследования

1. Изучить заболеваемость и распространенность ВЗК у населения Рязанской области за последние 17 лет и сравнить полученные данные с аналогичными показателями для других регионов России и мира.

2. Охарактеризовать особенности диагностики, клиники, течения ВЗК у наблюдавшихся больных; проанализировать проводившееся лечение и его соответствие современным клиническим рекомендациям.

3. Исследовать частоту встречаемости 3-х полиморфных вариантов гена NOD2/CARD15 (Arg702Trp, Gly908Arg, Leu3020insC) и 2-х полиморфных вариантов гена TNF-a (-238G/A и -308G/A) у больных ЯК, установить возможную связь между генотипами пациентов и клиническими проявлениями ЯК, а также ответом на проводимую терапию.

4. Выяснить частоту анемического синдрома у больных ВЗК, особенности его патогенеза и лечения.

5. Оценить качество жизни больных ВЗК с помощью опросников SF-36 и IBDQ в зависимости от течения болезни и проводимого лечения.

Научная новизна работы. Впервые проведено клинико-эпидемиологи-ческое исследование ВЗК в Рязанской области и получена информация о

распространенности и заболеваемости ЯК и БК, региональных особенностях их диагностики, течения и применяемых методах лечения. Для оценки состояния больных и полноты ремиссии ВЗК использованы валидизированные балльные критерии, не применяющиеся в рутинной российской клинической практике. Впервые у пациентов с ЯК, проживающих в Рязанской области, изучена частота встречаемости полиморфных аллелей генов ЫСЮ2/СА1Ш15 (Аг§702Тгр, С1у908АгЕ и ЬеиЗОгОшвС) и ТЫБа (-238С/А и -3080/А), а также их влияние на развитие и течение заболевания. Выявлена высокая частота анемического синдрома при ВЗК; установлены дефекты ведения этой группы пациентов. Вне рамок клинических исследований в амбулаторных условиях изучено КЖ больных ВЗК в разные периоды течения заболевания с помощью анкет 1ВБ0 и ББ-Зб и установлена его зависимость от тяжести обострения, характера течения заболевания.

Теоретическая значимость исследования. Результаты исследования расширяют знания об эпидемиологии, генетике, современных проявлениях и особенностях терапии ВЗК у больных отдельного региона. Они могут быть использованы для планирования медицинской помощи этой категории пациентов, а также при выборе тактики их ведения.

Практическая значимость результатов работы. Создана база данных больных ЯК и БК Рязанского региона для ее последующего внесения во Всероссийский реестр больных ВЗК. Это позволит планировать расходы органов здравоохранения региона на лечение больных ВЗК.

На основании полученных данных в практику лечения ВЗК внедрено: более широкое использование цитостатиков (азатиоприна и метотрексата) и биологической терапии (инфликсимаба); назначение больным с тотальными и левосторонними формами ЯК местной терапии месалазином и/или глюкокорти-костероидами (в виде свечей или пены) изолированно и/или в составе терапевтического комплекса; применение парентеральных препаратов железа для коррекции железодефицитной анемии при ВЗК.

Устранение выявленных дефектов в диагностике и ведении больных будет способствовать повышению эффективности лечения ВЗК, что приведет к снижению частоты осложнений и выхода на инвалидность.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Течение ВЗК в Рязанской области имеет региональные особенности.

2. Анализ ведения больных ВЗК в реальной клинической практике выявил отклонения от существующих клинических рекомендаций обследования и лечения: недостаточно используется тотальная колоноскопия с биопсией; редко назначается противорецидивная терапия и ректальные препараты, цитостатики и биологическая терапия.

3. Полиморфизм -308G/A гена TNFa связан с учащением обострений и более ранним началом язвенного колита.

4. Анемия при ВЗК в Рязанской области встречается чаще, чем по данным литературы. Необходимо детальное обследование запасов железа в организме и витаминного статуса больных ВЗК, а при выявлении в качестве ее причины же-лезодефицита предпочтительно назначение парентеральных препаратов железа.

5. Качество жизни больных ВЗК определяется преимущественно тяжестью обострений, характером течения и фазой заболевания (обострение или ремиссия), а не наличием анемии и характером проводимой терапии.

Степень достоверности. Полученные данные основаны на изучении достаточного объема фактического материала, проведении качественного и количественного анализа с применением современных методов статистической обработки с помощью программ "Microsoft Excel 2010" и "StatSoft 8.0". В работе использованы современные методики, адекватные цели и задачам исследования.

Внедрение результатов исследования в практику. Основные положения работы внедрены в клиническую практику ГБУ РО "Городская клиническая больница №4" и ГБУ РО "Областная клиническая больница", в учебный процесс на кафедре внутренних болезней и поликлинической терапии и кафедры пропедевтики внутренних болезней: используются при проведении практических занятий со студентами лечебного факультета, интернами, ординаторами терапевтического профиля.

б

Апробация работы. Основные результаты доложены на I межрегиональной конференции молодых ученых "Актуальные проблемы кардиологии и терапии" (май 2011 г., Рязань); областной гастроэнтерологической конференции (15 ноября 2012 г., Рязань); научно-практической конференции "Актуальные проблемы гастроэнтерологии (Василенковские чтения); 06 декабря 2012 г., Москва)"; конференции областного общества терапевтов (юбилейной научной сессии, посвященной 20-летию Рязанской областной общественной организации "Ассоциация врачей-терапевтов"), 12 декабря 2012 г., Рязань; 39 сессии ЦНИИГ "Мультидисциплинарный подход к гастроэнтерологическим проблемам" (6 марта 2013 г., Москва); Ш-м Байкальском форуме по воспалительным заболеваниям кишечника (Иркутск, 25-26.07.13).

Публикации. По материалам диссертации опубликовано 13 печатных работ, в том числе 3 статьи в журналах, рекомендованных ВАК Минобрнауки России.

Структура и объем диссертации. Диссертация состоит из введения, шести глав, включающих литературный обзор, материал и методы, клиническую характеристику больных, собственные данные, заключение, выводы, практические рекомендации с приложением, список литературы. Работа изложена на 154 страницах машинописного текста, иллюстрирована 27 таблицами и 6 рисунками. Список литературы включает 249 источника, из них 72 отечественных и 177 зарубежных авторов.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ Эпидемиологическое ретроспективное исследование проводилось с помощью анализа историй болезни 331 пациента с ЯК и БК, наблюдавшихся в указанных больницах за период с 1996 по 2012 гг., а также амбулаторных карт пациентов, находившихся на диспансерном учете по поводу ЯК и БК в поликлиниках г.Рязани в 2008-2012 годы. Из них наблюдались в динамике 185 пациентов, проходивших стационарное и амбулаторное лечение на базе ГБУ РО "Городской клинической больницы №4", ГБУ РО "Областной клинической больницы" и поликлиник г.Рязани в 2008-2012 годы. Данные обо всех пациен-

тах регистрировались в Унифицированной карте ВЗК (Е.А. Белоусова, А.Р. Златкина, И.В. Никулина, МОНИКИ, Москва). В неё заносились паспортные данные, профессия, семейное положение, национальность, табакокурение, дата и возраст начала болезни, методы и срок установления диагноза, длительность болезни, наследственность по ВЗК, наличие инвалидности, особенности течения заболевания, проводимая терапия и ее эффективность, приверженность пациента к лечению.

Лабораторное и инструментальное обследование осуществлялось во время госпитализации пациентов в профильные отделения, а также в рамках диспансерного наблюдения в поликлиниках по месту жительства. В перечень обследований входили общий и биохимический анализы крови, ультразвуковое исследование органов брюшной полости, ректороманоскопия (у всех больных), ирригоскопия (у 14 больных ЯК и 8 БК) и рентгеноконтрастное исследование тонкой кишки с бариевой взвесью (у 11 больных БК для исключения поражения тонкой кишки). Большинству пациентов (97%) выполнялась фиброколоноско-пия, преимущественно тотальная (у 81,3%) с проведением аппарата до купола слепой кишки. У 55,6% больных исследовались биоптаты слизистой оболочки толстой кишки. Биопсия осуществлялась прицельно из наиболее пораженных участков толстой кишки.

Для определения тяжести обострения ЯК использовались критерии Тру-лав и Витте (Truelove-Witts), адаптированные Российской группой по изучению ВЗК. Степень активности БК клинически определялась с помощью индекса Беста. Эндоскопические изменения оценивались при помощи упрощенной эндоскопической шкалы оценки БК (SES-CD) и индекса Schroeder при ЯК.

185 пациентов с ВЗК были обследованы на предмет наличия у них анемии, характера ее течения и методов лечения. У 14 типичных пациентов с анемией в анамнезе в сыворотке крови определяли уровень железа, ферритина, трансферрина и степени его насыщения, витаминов В12 и В9. Анализы проводились на базе лаборатории "Инвитро".

81 пациент, их них 50 больных ЯК и 31 здоровый житель Рязанской области, были обследованы на предмет наличия у них мутаций гена фактора некроза опухоли альфа (TNFa) и гена NOD2/CARD15. Для анализа проводился забор крови из вены в объеме 2 мл в вакуумные пробирки с этилендиаминтетрауксус-ной кислотой. Выделение дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК) осуществлялось в медико-генетической консультации Рязанской области врачом Серебряковой О.Б. в 4 этапа: лизис красных клеток крови, лизис белых клеток крови, преципитация клеточных белков и экстракция ДНК в 2-пропаноле с окончательной очисткой этанолом. Использовался набор DNA-Blood, производства ООО "Центр Молекулярной генетики". Дальнейшее генотипирование выполнялось в лаборатории пренатальной диагностики наследственных и врожденных заболеваний человека ФГБУ "НИИ Акушерства и гинекологии им. Д.О.Отта РАМН" СЗО РАМН, г. Санкт-Петербург. Частоты генотипов и аллелей 3 вариантов гена NOD2/CARD15 (Arg702Trp, Gly908Arg, Leu3020insC) и 2 полиморфных варианта гена TNF-a (-238G/A и -308G/A) были исследованы методом полимеразной цепной реакции с последующим рестрикционным анализом. Продукты рестрикции анализировали методом электрофореза в 7,5% полиакри-ламидном геле, визуализировали после окраски этидиум-бромидом в проходящем ультрафиолетовом свете на трансиллюминаторе "Macrovue" ("Pharmacia LKB", Великобритания) и фотографировали в системе видео-гель-документации ("VilberLourmat").

Качество жизни изучали в динамике у 117 пациентов с ВЗК в обострение и ремиссию заболевания с помощью двух опросников: MOS SF-36 (Medical Outcomes Study-Short Form) и опросника по качеству жизни при воспалительном заболевании кишечника IBDQ (Inflammatory Bowel Disease Questionnaire).

Как уже указано выше, наблюдались в динамике 185 больных. Из них у 30 пациентов ВЗК (3 БК и 27 ЯК) проводилось лечение обострения с последующим назначением противорецидивной терапии. Кроме того, были внесены изменения в лекарственную схему у 45 пациентов в обострении (8 БК и 37 ЯК)

и 38 пациентов в ремиссии. У 26 пациентов проводилась коррекция анемии препаратами железа, причем у 8 - внутривенным введением лекарства.

Статистическая обработка данных проводилась при помощи программ Excel (Microsoft) и Statistica 7.0. Высчитывались показатели: критерий Фостера-Стюарта, точный критерий Фишера, Хи-квадрат с поправкой Йетса, ошибка репрезентативности, относительный риск и доверительный интервал, критерий Стьюдента для групп с различными дисперсиями, одновыборочный критерий Стьюдента, критерии Манна-Уитни и Вилкоксона.

ОСНОВНЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ Клинико-эпидемиологическая характеристика наблюдавшихся больных

В результате проведенных исследований выявлен 331 больной ВЗК, из них 288 страдали ЯК и 43 - БК. Установлено: распространенность язвенного колита на 2013 год равна 29,8, заболеваемость - 1,8-2,1 на 100 тысяч взрослого населения (высчитывалась за 5 лет). Для болезни Крона показатели составили соответственно 4,5 (распространенность) и 0,3-0,5 (заболеваемость) на 100 тысяч взрослого населения.

Наши показатели распространенности и заболеваемости ВЗК мало отличаются от результатов аналогичных исследований, проведенных в других регионах России (Московская и Ростовская область) и некоторых странах Восточной Европы. В то же время они существенно ниже, особенно в отношении БК, чем соответствующие показатели в странах Западной Европы и Северной Америки (р < 0,05). Кроме того, в Московской области на 2012 г. показатель заболеваемости ЯК также статистически выше, чем в нашем регионе (р = 0,011).

Число больных ЯК значительно (в 6,7 раза) превысило количество страдающих БК. Подобное соотношение этих двух нозологий является отличительной особенностью нашего региона, поскольку в подавляющем большинстве стран и некоторых регионах России (Ростовская и Московская области) распространенность ЯК и БК примерно одинакова или отличается максимум в 2-3 раза (р < 0,01) (Г.И. Воробьев, И.Л. Халиф, 2008).

ю

Клинико-демографические показатели по всей когорте больных представлены в таблице 1.

Таблица 1

Основные клинико-демографические показатели больных ВЗК

Больные ВЗК Больные ЯК Больные БК

Группы наблюдения Кол-во % Кол-во % Кол-во %

По полу мужчины женщины 149 182 45,0 55,0 121 167 41,9 58,1 28 15 65,1 34,9

По возрасту (в годах) 18-19 20-29 30-39 40-49 50-59 60-69 70 и старше 2 51 48 56 74 52 48 0,6 15.4 14.5 16,9 22,4 15,7 13.6 2 44 41 49 66 44 42 0,7 15,3 14.2 17,0 22,9 15.3 14,6 0 7 7 7 8 8 6 0 16,3 16,3 16,3 18,6 18,6 14,0

По месту жительства Рязань Малые города области Сельская местность 217 42 72 65.6 12.7 21,7 187 39 62 65,0 13,5 21,5 30 3 10 69,8 7,0 23,2

Возраст начала заболевания До 18 лет 18-19 лет 20-29 лет 30-39 лет 40-49 лет 50-59 лет 60-69 лет 70 лет и старше 14 13 87 64 62 47 30 9 4,3 4,0 26,7 19,6 19,0 14,4 9,2 2,8 8 12 78 59 53 42 24 7 2,8 4,2 27.6 20,8 18.7 14.8 8,5 2,5 6 1 9 5 9 5 6 2 14,0 2,3 20,9 11,6 20,9 11,6 14,0 4,7

По форме болезни Острая Рецидивирующая Непрерывная 47 251 33 14,2 75,8 10,0 39 225 24 13,6 78,1 8,3 8 26 9 18,6 60,5 20,9

По тяжести обострения Легкое Средней тяжести Тяжелое 113 172 46 34,1 52,0 13,9 106 147 35 36,8 51,0 12,2 7 25 11 16,3 58,1 25,6

Как следует из представленных в ней данных, более половины лиц ис-

следуемой когорты заболели в подростковом и молодом возрасте. Средний возраст дебюта болезни примерно одинаков для обоих заболеваний (38,6 ± 0,9 лет при ЯК и 40,4 ± 2,7 лет при БК).

Среднее время верификации диагноза составило для ЯК 18,9 ± 2,5 мес., а для БК 29,5 ± 4,2 мес., что значительно превышает аналогичные показатели

датских ученых: сроки верификации ЯК - 4,5 месяца, БК - 8,3 месяца; р < 0,05 (Vind I. et al„ 2006). Правильный диагноз в первый год болезни был установлен 73,2% больным ЯК и 57,5% - БК.

У большинства больных установлена рецидивирующая форма ВЗК. Среди больных рецидивирующим вариантом агрессивное течение болезни (с обострениями 1 раз в год и чаще) отмечалось у 62% пациентов ЯК и 46,2% -БК, что превышает соответствующий показатель исследователей европейских стран - в пределах 20% (р < 0,01) (Munkholm Р. et al„ 1995; Langholz Е. et al„ 1994).

ЯК представлен преимущественно левосторонним поражением (табл. 2). При БК, в отличие от установившихся представлений, наиболее часто наблюдался изолированный колит (25 чел., 58,1%). Вовлечение в процесс тонкой кишки при БК встречается у больных Рязанского региона в два с лишним раза реже, чем за рубежом (р < 0,05), что, вероятно, объясняется редким использованием в регионе энтероскопических методик обследования (Адлер Г., 2001).

Таблица 2

Распространенность поражения желудочно-кишечного тракта у больных ВЗК

Тип ВЗК Распространенность поражения Абсолютное Количество В процентах

ЯК Проктит 16 5,6

Левосторонний колит 139 48,3

Распространенное поражение 79 27,4

Нет данных 54 18,7

БК Поражение подвздошной кишки 5 11,7

Поражение ободочной кишки 25 58,1

Илеоколит 10 23,3

Поражение верхних отделов желудочно-кишечного тракта + толстой кишки 2 4,7

Изолированное аноректальное поражение 1 2,3

Выявлены дефекты обследования больных. У довольно большого числа больных (18,7%) на основании имеющейся документации осталась неизвестной протяженность воспалительного процесса в кишке, а морфологическая верификация диагноза проводилась лишь немногим более, чем половине пациентов

(55,2% при ЯК и 58,1% при БК). Отсутствие этих данных затрудняет постановку диагноза и подбор терапии. Несмотря на высокую прогностическую значимость эндоскопической ремиссии, визуальная картина слизистой оболочки кишки не контролировалась.

Системность поражения при ВЗК выявлена нами у 26% пациентов. Наиболее часто это были изменения со стороны органов зрения (у 30 чел.; 9,1%) и суставов (29 чел., 8,8%). У 9 пациентов (3%) ВЗК осложнилось первичным склерозирующим холангитом или аутоиммунным гепатитом. У 39 больных ЯК (13,5%) имелись осложнения со стороны кишечника, преимущественно в форме кишечных кровотечений (31 случай, 10,8%). Среди больных БК кишечные осложнения установлены у 30 (69,8%). Чаще наблюдались стриктуры кишки (10 чел.) и аноректальные поражения (9 чел.). В результате исследования, согласно критериям Монреальской классификации, у больных БК установлены следующие клинические формы: стриктурирующая - у 10 больных, пенетрирующая - у 7; а в остальных случаях - ламинарная (нестриктурирую-щая, непенетрирующая).

Анализ применявшихся практическими врачами лекарственных средств для лечения обострения ВЗК представлен на рисунке 1.

97.0"/;, ----------------

100% / <М 86,0%

51,2%

■ ЯК

■ БК

4,6%

5-АСК ГКС Инфликсимзб Цитостэтики

Рисунок 1. Медикаментозное лечение больных ВЗК в фазу обострения

Как видно из рисунка, препараты 5-аминосалициловой кислоты (5-АСК) назначались абсолютному большинству больных. Системные глюкокортико-

стероиды (ГКС) получали 110 больных ЯК и 22 - БК. Следует отметить, что у 21 пациента ЯК и 6 БК развилась стероидорезистентность, потребовавшая назначения четверым из них инфликсимаба (при ЯК), а еще 9-ти (5 с ЯК и 4 с БК) цитостатиков; 6 больных (3 ЯК и 3 БК) в связи с неэффективностью медикаментозной терапии и прогрессированием заболевания прооперированы. 9 пациентам ЯК меры по преодолению стероидорезистентности не применялись. Из этой группы у 4-х отмечено непрерывное течение болезни, у остальных ремиссия была достигнута спустя длительный период времени.

Ректальные свечи или клизмы с 5-АСК или ГКС при ЯК, показанные всем больным, назначалось в 127 случаях (44%). В 4 случаях БК резецировали пораженные участки кишки, медикаментозное лечение не назначалось.

Полные данные по противорецидивной терапии приводятся только по наблюдаемым лично нами пациентам ВЗК (185 чел.). В качестве базисной терапии всем больным ЯК рекомендовались препараты 5-АСК в дозе 0,5 - 4,0 г/сут в пересчете на месалазин, в среднем - 1,2 ± 0,1 г/сут. 77 пациентам (46,7%) назначался сульфасалазин внутрь вместо месалазина, 11 - свечи с месалазином в дозе 0,5 - 1,5 г/сут. 17 больным с БК проводилась монотерапия препаратами 5-АСК в дозе 0,5 - 2,0 г/сут, в среднем -1,3+0,1 г/сут. Стероидозависимость установлена у 23 пациентов (8 с БК и 15 с ЯК). Из них 6 пациентов ЯК и 3 БК для поддержания ремиссии получали азатиоприн, а 2 (ЯК) - инфликсимаб. 75 чел. с ЯК (45,5%) и 8 чел. с БК (32%) во время ремиссии лекарственных препаратов не принимали. В этой группе преобладали пациенты с длительным стажем болезни (более 5 лет - 72%, р < 0,01). Для поддержания ремиссии 15,8% пациентов использовали дозу 5-АСК ниже рекомендуемой (1,2 г/сут).

Из числа наблюдавшихся нами больных прооперированы 9 человек с ЯК и 22 с БК. Показаниями к хирургическому лечению послужили развитие осложнений или неэффективность консервативной терапии.

Динамическое наблюдение в течение 4 лет осуществлялось нами за 165 больными ЯК и 20 - БК. Терапия обострений ВЗК проводилась 30 больным, а коррекция ранее назначенного практическими врачами лечения - 83 пациентам,

что было продиктовано его недостаточной эффективностью или несоответствием схем и дозировок существующим рекомендациям. При определении тактики лечения использовались валидизированные индексы активности заболевания, что позволило принять решение о назначении ГКС четырем пациентам с ЯК, ранее лечившимся исключительно препаратами 5-АСК. Цитостатики назначены нами в дополнение к проводившейся комплексной терапии пяти пациентам.

Клинико-генетическая характеристика больных язвенным колитом

Изучение генотипов и аллелей двух полиморфных сайтов гена ТОТ-а (-238С/А и-3080/А) у 50 больных ЯК и 31 практически здорового пациента позволило установить отсутствие достоверных различий распределения между группой пациентов с ЯК и контролем (см. табл. 3).

Вместе с тем нами отмечена тенденция к большей встречаемости аллеля -308А гена ТИБ-а среди больных ЯК (11% против 6,5%), подтвердить которую статистически не удалось, возможно, в связи с малой выборкой.

Мы проанализировали особенности клинического течения ЯК у пациентов с наличием полиморфных вариантов -308С/А и -308А/А гена ТОТ-а и с нормальным вариантом этого гена. У 8 больных ЯК с полиморфным вариантом -3080/А гена ТОТ-а имели место частые рецидивы заболевания, а еще в 1 случае отмечалось непрерывное течение заболевания. При нормальном варианте гена частые обострения встречались у 18 чел. из 33.

Таким образом, относительный риск частых обострений оказался в 1,63 раза выше в группе лиц с полиморфным вариантом -3080/А гена ТОТ-а. (95% ДИ: 1,1^-2,4). Следует отметить, что имеется тенденция к различию (р = 0,093) между встречаемостью патологического варианта генотипа среди пациентов с часто рецидивирующим течением ЯК и в контрольной группе.

Мы также оценивали связь между наличием полиморфного варианта -308С/А гена ТОТ-а и возрастом начала заболевания с использованием модифицированного критерия Стьюдента для групп с различными дисперсиями. Было выявлено, что у пациентов с этим полиморфным вариантом гена возраст нача-

ла заболевания оказался достоверно меньше (р = 0,01), чем у таковых без мутации: средний возраст с мутацией - 26,5±2,37, без мутации - 35,825±2,2.

Таблица 3

Частота аллелей и генотипов полиморфных вариантов -2380/А и -3080/А гена ТОТ-а и Аг§702Тгр, 01у908А^ и Ьеи3020т$С гена ШВ2/САКЕ>15

в группе обследованных лиц

Полиморфизм Генотипы и аллели ЯК Контроль

N Частота, % N Частота, %

ген ЮТ-а -238G/A G/G 46 92 29 93,5

G/A 4 8 2 6,5

А/А 0 0 0 0

G 96 96 60 96,8

А 4 4 2 3,2

-308G/A G/G 40 80 27 87.1

G/A 9 18 4 12,9

А/А 1 2 0 0

G 89 89 58 93,5

А 11 11 4 6,5

ген МСЮ2/СА1Ф15 Arg702Trp N/N 50 100 29 93,5

N/M 0 0 2 6,5

М/М 0 0 0 0

N 100 100 60 96.8

M 0 0 2 3.2

Gly908Arg N/N 49 98 30 96,8

N/M 1 2 1 3,2

M/M 0 0 0 0

N 99 99 61 98.4

M 1 1 1 1.6

Leu3020insC N/N 46 92 30 96,8

N/M 4 8 1 3,2

M/M 0 0 0 0

N 96 96 61 98.4

M 4 4 1 1.6

Частота общего носительства редких аллелей гена ГЧСЮ2/САМЭ15

(Аг§702Тгр , Gly908Aгg, ЬеиЗОгОшвС) у пациентов с язвенным колитом в Рязанском регионе составила 10% (5 чел.), а в контрольной группе - 13,3% (4 чел.). В группе наблюдения не обнаружено также гомозиготных или компауд-ных носителей полиморфных вариантов гена. Полиморфный вариант А^702Тгр не был выявлен ни у одного из пациентов с ЯК. Наличие редких вариантов гена N002/0АКБ 15 не было связано с характером течения ЯК.

Анемический синдром у больных ВЗК

Анемический синдром - частая находка у больных ВЗК. Среди наблюдавшихся 185 пациентов анемия на том или ином этапе заболевания выявлялась у 91-го (52,3%), в том числе у 79 - Ж (47,9%) и 12 - БК (60%). Средний уровень гемоглобина у пациентов с БК составил 99,3 ± 4,2 г/л, с ЯК - 91,6 ± 2,4 г/л. У довольно значительного числа пациентов (22 больных с ЯК, 27,8%; у 5-ти - с БК, 38,5%) анемический синдром сохранялся на том же уровне на протяжении нескольких лет, что свидетельствует о неадекватности проводимой терапии.

Этиология анемии была различна. Чаще наблюдался дефицит железа как следствие кровопотери и нарушенного всасывания. В то же время у четверти больных при обследовании было обнаружено нормальное содержание сывороточного железа. При подробном обследовании 10 пациентов с анемией у 9 было выявлено снижение насыщения трансферрина и уровня сывороточного железа, у трех - дефицит витамина В9 и у одного - BJ2. В одном случае показатели метаболизма железа и уровни витаминов были в пределах нормы, при этом отмечалась лейкопения. Вероятной причиной снижения содержания гемоглобина в данной ситуации были аутоммунные механизмы.

Обследование абсолютного большинства больных с анемией ограничивалось только общим анализом крови и определением уровня сывороточного железа. Другие показатели метаболизма железа, уровни витаминов 13 р и В9 определялись в единичных случаях. Лечение больных анемией представлено в таблице 4. При назначении препаратов железа предпочтение отдавалось его пе-роральным формам (28 случаев). Согласно существующим рекомендациям, пе-роральные препараты, в виду их способности вызывать реактивацию воспалительного процесса и диспептические симптомы, не показаны для коррекции анемии у пациентов с ВЗК (T.W. Lee et al., 2012). Вместе с тем, необходимо отметить, что около трети больных (35,2%) никакой терапии анемии не проводилось.

Таблица 4

Лечение анемии у больных ВЗК в медицинских учреждениях Рязанского региона (п = 91)

Проводимое лечение Количество больных (%)

Лечение не проводилось 32 (35,2%)

Препараты железа внутрь и/или парентерально 40 (44%)

Переливание крови 11 (12,1%)

Витамины В9; В12 59 (64,8%)

Качество жизни больных воспалительными заболеваниями кишечника

Наряду с медицинскими критериями эффективности лечения, характеризующими активность процесса, важным показателем пользы от проводимой терапии является улучшение КЖ больных. КЖ изучено у 117 больных (12 с БК и 105 с ЯК). Как и следовало ожидать, в ремиссию оно было выше, чем в обострение заболевания. Достоверность различий отмечена по всем шкалам опросника 1ВБО и некоторым параметрам опросника БР-Зб (р < 0,05).

Наибольшее влияние на КЖ в период обострения оказывала тяжесть течения болезни: достоверные различия самочувствия больных выявлены между легким и среднетяжелым обострением по показателям "Системные проявления" и "Социальное функционирование" опросника ШБСЗ, а также по шкале "Физическое функционирование" опросника ББ-Зб. При сравнении КЖ при легком и тяжелом обострении выявлены значимые изменения по показателю "Системные проявления" опросника 1ВБ(3, а также по шкалам опросника 36: "Физическое функционирование"; "Ролевое физическое функционирование" и "Жизнеспособность".

Обнаружено достоверное ухудшение самочувствия пациентов при непрерывной форме заболевания по сравнению рецидивирующей: различия обнаружены почти по всем шкалам 1ВБ(3, за исключением показателей "Социального функционирования", и по шкале "Физического функционирования" опросника БР-Зб. Некоторое влияние на КЖ оказывает наличие анемического синдрома: в период обострения ЯК и БК отмечается достоверное снижение показателей по шкалам "Физическое функционирование", "Жизнеспособность" и

"Психическое здоровье" опросника ББ-Зб по сравнению с показателями, продемонстрированными больными без анемии (р < 0,05). Корреляции с данными опросника 1ВБ(2, а также значимого ухудшения КЖ при анемии в ремиссию заболевания не обнаружено. Такие параметры течения заболевания, как распространенность поражения, длительность болезни, назначенное лечение, не оказывали значимое влияние на КЖ больных.

ВЫВОДЫ

1. В результате проведенного исследования в Рязанском регионе установлено число больных воспалительными заболеваниями кишечника - 331 чел.; из них 43 с болезнью Крона и 288 - с язвенным колитом. Распространенность (на 2013 год) и заболеваемость (за последние 5 лет) язвенным колитом составляет соответственно 29,8 и 1,8-2,1; а болезнью Крона - 4,5 и 0,3-0,5 на 100.000 взрослого населения. Эти показатели аналогичны соответствующим в других регионах России (Московская и Ростовская область), но существенно меньше, чем в странах Западной Европы и Северной Америки (в 8 раз для ЯК и 50 раз для БК). Соотношение числа больных язвенным колитом и болезнью Крона равно 6,7:1, что выше, чем в других странах мира и некоторых регионах России (Ростовская и Московская области).

2. Диагностика и течение воспалительных заболеваний кишечника в Рязанской области имеет региональные особенности: поздняя диагностика - верификация диагноза составляет при язвенном колите 18,9±2,5 мес., при болезни Крона 29,5±4,2 мес.; недостаточное использование эндоскопических (81,3%) и гистологических (55,6%) методов верификации диагноза и мониторинга, обязательных для всех пациентов; высокая частота обострений (у 62% с рецидивирующим течением язвенного колита и 46,2% - болезни Крона); редкое поражение тонкой кишки при болезни Крона (в 1/3 случаев). Выявленные особенности достоверно отличаются от аналогичных показателей стран Европы и Северной Америки (р < 0,05).

3. В лечении язвенного колита и болезни Крона необоснованно редко в показанных случаях применяются ректальные препараты месалазина и глюкор-

тикоидов (у 44,1% больных). Среди наблюдавшихся пациентов стероидорези-тентность и стероидозависимость установлена у 12,5% при язвенном колите и 25,6% при болезни Крона. Для коррекции этих состояний цитостатики и биологическая терапия назначаются только 5,9% больных язвенным колитом и 16,3% болезнью Крона. Адекватную противорецидивную терапию получают лишь немногим более половины (54,5%) больных язвенным колитом и 2/3 (68%) -болезнью Крона.

4. Генетические исследования полиморфных вариантов -238А и -308А гена Т№а и А^702Тг, 01у908Аг и ЬеиЗОгОтвС гена ЫСЮ2/САБШ15 продемонстрировали одинаковую частоту их встречаемости как у пациентов с язвенным колитом, так и в контрольной группе. В то же время нами установлена связь между наличием у больных аллеля -308А гена ТИГа и более ранним возрастом начала (р=0,01) и частыми рецидивами заболевания (относительный риск -1,63; 95% ДИ: 1,1+2,4).

5. У больных воспалительными заболеваниями кишечника часто встречается анемия (52,3%), патогенез которой носит сложный характер: наряду с дефицитом железа играет роль недостаток витаминов и хроническое воспаление. В клинической практике коррекции этого синдрома не уделяется должного внимания, о чем свидетельствует неполное обследование больных (определение сывороточного железа проводится лишь у половины пациентов), редкое назначение препаратов железа (в 44% случаев), преимущественное использование их менее эффективных пероральных форм (в 70% случаев).

6. У больных воспалительными заболеваниями кишечника наблюдается снижение качества жизни, особенно при обострении, тяжелом течении и непрерывной форме заболевания. Достоверно значимые изменения отмечались по всем шкалам опросника 1ВБ(2 и по параметрам физического и ролевого физического функционирования, а также социального функционирования, боли и психического здоровья опросника 8Р-36 (р < 0,05). Было отмечено, что первая анкета лучше отражает влияние на качество жизни специфических проявлений ВЗК, а вторая - общие проявления болезни.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. В ходе работы были выявлены дефекты обследования пациентов с ВЗК в виде проведения неполной колоноскопии (в 18,7% случаев) и отсутствия гистологического обследования (44,4% случаев), что приводит затруднениям при постановке диагноза, назначении лечения (в связи с неизвестной протяженностью поражения) и контроле его эффективности. В связи с этим, всем больным с подозрением на ВЗК и при установленном диагнозе, необходимо проводить тотальную колоноскопию с обязательным морфологическим исследованием би-оптатов.

2. При лечении пациентов с ВЗК, согласно современным клиническим рекомендациям, важно добиваться достижения не только клинической, но и эндоскопической ремиссии болезни. Такой подход снижает риск рецидивов и развития осложнений заболевания, однако, как показывают наши данные, его важность недооценивается как врачами практического звена здравоохранения, так и пациентами. Следует целенаправленно контролировать факт достижения эндоскопической ремиссии.

3. Таблетированные препараты мало эффективны при наличии воспаления в левых отделах толстой кишки, однако топические лекарственные формы назначаются лишь 44,1% больным ЯК. При обострении ЯК всем пациентам необходимо применять местное лечение в виде свечей, клизмы или пены с месалази-ном или ГКС (будесонидом или гидрокортизоном).

4. При гормонозависимости и гормонорезистентности, согласно современным клиническим рекомендациям, всем больным необходимо назначать цито-статики (прежде всего, азатиоприн) и/или биологическую терапию (антитела к фактору некроза опухоли альфа). Данное положение соблюдается лишь в половине случаев. Следует шире назначать цитостатики и биологическую терапию этой группе пациентов.

5. Была выявлена недооценка сложности патогенеза анемического синдрома при ВЗК, что выражалось в неполном обследовании пациентов (в этом отношении ограничивающемся только общим анализом крови). Должно проводиться

подробное обследование больных с определением в крови содержания сывороточного железа, ферритина, трансферрина и процента насыщения трансферри-на, а также витаминов В9 и Bi2. Пероральные препараты железа при ВЗК мало эффективны и могут усилить симптомы заболевания, поэтому при назначении препаратов железа предпочтение следует отдавать парентеральным формам.

6. Для оценки качества жизни у больных ВЗК следует использовать комбинацию опросников IBDQ и SF-36: первый лучше отражает кишечную симптоматику, а второй — общие проявления болезни.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. К вопросу о диагностике и лечении анемии у больных воспалительными заболеваниями кишечника / А.Г. Якубовская [и др.] // Актуальные вопросы гастроэнтерологии в терапии и хирургии: сб. науч. тр. / под ред. д.м.н., проф. М.А. Бутова. - Рязань: РИО РязГМУ; М., 2009. - Вып.6. - С. 80-85. - (Соавт.: Э.И. Колдынская, A.A. Низов, И.С. Гуль).

2. Якубовская А.Г. Клинико-эпидемиологический анализ воспалительных заболеваний кишечника в Рязани за 2008 год / А.Г. Якубовская // Актуальные вопросы гастроэнтерологии в терапии и хирургии: сб. науч. тр. / под ред. д.м.н., проф. М.А. Бутова. - Рязань: РИО ГОУ ВПО РязГМУ Росздрава; М„ 2009. -Вып.6 - С. 85-90.

3. Низов A.A. Воспалительные заболевания кишечника: реальная клиническая практика в Рязанском регионе / A.A. Низов, А.Г. Якубовская // Рос. журн. гастроэнтерологии, гепатологии и колопроктологии. — 2010. — Т. 20, № 5 (Приложение № 36). - С. 54. - (Содерж. журн.: Материалы Шестнадцатой Российской гастроэнтерологической недели (Москва, 11-13 октября 2010 г.)).

4. Низов A.A. Качество жизни у больных воспалительными заболеваниями кишечника в фазе ремиссии / A.A. Низов, А.Г. Якубовская, Т.Н. Назарова // Материалы ежегодной научной конференции университета, посвященной 60-летию со дня основания Рязанского государственного медицинского универси-

тета имени академика И.П. Павлова на Рязанской земле. - Рязань: РИО РязГ-МУ, 2010.-С. 154-155.

5. Низов A.A. Клинико-эпидемиологическое исследование неспецифического язвенного колита в Рязанском регионе / A.A. Низов, А.Г. Якубовская // Актуальные проблемы гастроэнтерологии (Василенковские чтения): материалы науч. - практ. конф. (Москва, 9 декабря 2010 г.). - М.: PA 4ТЕ APT, 2010. -С.91.

6. Низов A.A. Распространенность воспалительных заболеваний кишечника и их характеристика в Рязанском регионе / A.A. Низов, А.Г. Якубовская // Актуальные вопросы гастроэнтерологии в терапии и хирургии: сб. науч. тр. - Рязань; М„ 2010. - Вып. 7 - С. 83-91.

7. Низов A.A. Клинико-эпидемиологическое исследование болезни Крона в Рязанском регионе / A.A. Низов, А.Г. Якубовская // Экстремальная и военная медицина: сб. науч. тр. - Рязань: РИО РязГМУ, 2011. - С. 95.

8. Якубовская А.Г. Клинико-эпидемиологические особенности язвенного колита и болезни Крона в Рязанском регионе / А.Г. Якубовская, Е.М. Аверьянова // От профилактики к высоким технологиям: материалы съезда. - Рязань: Узорочье, 2011.-С. 184-186.

9. Низов A.A. Анемический синдром при воспалительных заболеваниях кишечника в Рязанской области / A.A. Низов, А.Г. Якубовская // Материалы ежегодной научной конференции университета / под общ. ред. проф. В.А. Кирю-шина. - Рязань: РИО РязГМУ, 2012. - С.140-142.

10. Низов A.A. Клинико-эпидемиологические и генетические особенности воспалительных заболеваний кишечника у больных Рязанской области / A.A. Низов, А.Г. Якубовская // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. - 2013. - № 10. - С. 58. - (Содерж. журн.: Материалы Выездного пленума Научного общества гастроэнтерологов России "Профилактика заболеваний органов пищеварения и междисциплинарная гастроэнтерология" (Рязань, 28-29 ноября 2013 г.)).

11. Низов A.A. Эпидемиологическая характеристика воспалительных заболеваний кишечника и реальная клиническая практика ведения больных в Рязанской области / A.A. Низов, А.Г. Якубовская // Вестник Северо-Западного государственного медицинского университета им. И.И.Мечникова. - 2013. - Т. 5, № 1. - С. 88-92.

12. Полиморфизм генов NOD2/CARD15 и TNF-a у больных язвенным колитом Рязанского региона / А.Г. Якубовская [и др.] // Вестник современной клинической медицины. - 2013. - Т. 6, вып. 4. - С. 17-21.- (Соавт.: A.A. Низов,

B.C. Баранов, Ю.А. Насыхова, Т.Э. Иващенко).

13. Низов A.A. Особенности ведения больных воспалительными заболеваниями кишечника в Рязанской области / A.A. Низов, А.Г. Якубовская, Э.И. Кол-дынская // Рос. медико - биол. вестн. им. акад. И.П. Павлова. - 2014. - № 1. -

C. 85-89.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

5-АСК - 5-аминосалициловая кислота БК - болезнь Крона

ВЗК - воспалительные заболевания кишечника ДНК - дезоксирибонуклеиновая кислота ГКС - глюкокортикостероиды КЖ - качество жизни ЯК - язвенный колит

IBDQ - Inflammatory Bowel Disease Questionnaire SF-36 - Medical Outcomes Study-Short Form TNFa - фактор некроза опухоли альфа

Научное издание

Якубовская Алина Григорьевна

КЛИППКО-ЭПИДЕМПОЛОГИЧЕСКИЕ II ГЕНЕТИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ ВОСПАЛИТЕЛЬНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ КИШЕЧНИКА В РЯЗАНСКОМ РЕГИОНЕ

14.01.04-внутренние болезни

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Печатается на коммерческой основе за счет средств автора

Сдано в печать 28.10.2014. Бумага писчая. Гарнитура Times. Печать офсетная. Усл. печ. л. 1,5. Тираж 80 экз.

Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образова! «Рязанский государственный медицинский университет имени академика И.П. Павлова» Министерства здравоохранения Российской Федерации 390026, г. Рязань, ул. Высоковольтная, 9

Отпечатано в редакционно-издательском отделе ГБОУ ВПО РязГМУ Минздрава России 390026, г. Рязань, ул. Т. Шевченко, 34