Автореферат и диссертация по медицине (14.01.08) на тему:Клинико-патогенетические особенности язвенного колита и болезни Крона у детей: диагностика, прогнозирование и лечение

' 1/

На правах рукописи

ФЕДУЛОВА Эльвира Николаевна

КЛИНИКО-ПАТОГЕНЕТИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ ЯЗВЕННОГО КОЛИТА И БОЛЕЗНИ КРОНА У ДЕТЕЙ: ДИАГНОСТИКА, ПРОГНОЗИРОВАНИЕ И ЛЕЧЕНИЕ

14.01.08 - педиатрия

Автореферат диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

2 4 ОКТ 2013

Нижний Новгород 2013

005535545

Работа выполнена в Федеральном государственном бюджетном учреждении «Нижегородский научно-исследовательский институт детской гастроэнтерологии» Министерства здравоохранения Российской Федерации

Научные консультанты:

заслуженный врач РФ,

доктор медицинских наук, профессор Шабунина Евгения Ивановна

доктор медицинских наук, профессор Жукова Елена Александровна

Официальные оппоненты: д.м.н., профессор, руководитель Центра патологии органов пищеварения ФГБУ «Московский НИИ педиатрии и детской хирургии» Минздрава России,

г. Москва Хавкин Анатолий Ильич

д.м.н., профессор, профессор кафедры детских болезней ГБОУ ВПО «Нижегородская государственная медицинская академия»

Минздрава России, г. Н.Новгород Кузьмичев Юрий Георгиевич

заслуженный врач РФ, д.м.н., профессор, начальник кафедры акушерства, гинекологии и неотложной педиатрии с курсом планирования семьи ФГОУ ВПО «Институт ФСБ России»,

г. Н.Новгород Прахов Андрей Валерьевич

Ведущая организация:

Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Казанский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации, г. Казань.

Защита состоится «14» ноября 2013 г. в «_» часов на заседании диссертационного совета Д 208.061.02 в ГБОУ ВПО «Нижегородская государственная медицинская академия» Минздрава России (603605, г. Нижний Новгород, пл. Минина, д. 10/1).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГБОУ ВПО «Нижегородская государственная медицинская академия» Минздрава России (ул. Медицинская, 4)

Ученый секретарь диссертационного совета,

кандидат медицинских наук

Автореферат разослан «_

Автореферат разослан «

Ю.А. Орлова

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. Воспалительные заболевания кишечника (ВЗК) являются одними из самых сложных патологий в детской гастроэнтерологии. Это обусловлено неуклонным ростом их распространенности, смещением дебюта на более ранний возраст, увеличением тяжелых, осложненных форм (Гвидо Адлер, 2001; Копейкин В.Н., 2002; Халиф И.Л., 2004; Колесова Т.А., 2008; Румянцев В.Г., 2009).

Эпидемиологические данные ВЗК очень разноречивы (Белоусова Е.А., 2008). В среднем, распространенность язвенного колита (ЯК) находится в пределах от 30 до 240 человек, заболеваемость — от 3 до 30 на 100 000 населения. Распространенность болезни Крона (БК) - от 10 до 150 случаев, заболеваемость - от 2 до 20 на 100 000 населения (Loftus E.V., Sandborn W.J., 2002; Abraham С., 2009).

В детском и подростковом возрасте ЯК диагностируется примерно у 1540% пациентов, БК - у 20-25% (Griffiths A.M., Hugot J.P., 2004; Leichter A.M., Higuchi L., 2004). По данным шотландских ученых 50% ВЗК манифестируют у детей (Armitage Е. et al., 2001; Wilson D.C. et al., 2010/ Если заболеваемость ЯК у них остаётся относительно стабильной, то БК неуклонно растёт (Turunen P. et al., 2006; Vind I. et al., 2006; Daniel С. Baumgart, 2008).

Патогенез воспалительных заболеваний кишечника до сих до конца не раскрыт (Packey C.D., Sartor R.B., 2010).

В настоящее время общепризнанной является теория о их генетической предрасположенности, свидетельствующая о наличии полиморфных вариантов генов NOD2/CARD15, DLG5, OCTN1, OCTN2, TLR4, TNF А, реализуемых через воздействие триггерных, прежде всего иммунных, факторов (Насыхова Ю.А., 2007; Шумилов П.В., 2010), однако эти данные в основном отражают изменения на уровне организма (Weaver С.Т. et al., 2006; Shih D.Q. et al., 2008; Abraham C„ 2009; Kanai T. et al., 2009; Шумилов П.В., 2010).

В то же время при обоих заболеваниях недостаточно представлен механизм взаимодействия клеточных элементов, сосудов микроциркуляторного русла, соединительнотканных структур в слизистой оболочке кишечника (Потехин П.П., 1999; Dan Turner et al., 2012; Levine A. et al., 2012).

Не рассматривается также вопрос о влиянии нарушений метаболического гомеостаза, что может быть отражено при помощи инфракрасной спектроскопии сыворотки крови, применяемой в качестве интегрального анализа

при ряде других заболеваний (Винярская И.В., 2000; Игнатьев A.A., 2002; Федунь A.M., 2002; Steiner G. et al., 2003; Krafft С. et al., 2006; Пархоменко

B.А., 2006; Петров М.С., 2007; Гордецов A.C., 2010).

Неоднозначный прогноз язвенного колита и болезни Крона и различная лечебная тактика свидетельствуют о необходимости ранней дифференциальной диагностики изучаемых нозологий (Гвидо Адлер, 2001; Головенко О.В., 2004; Богомолов А.Р., 2006; Dan Turner et al., 2012). Известны её методики, основанные на показателях клиники, определении генотипа, серологических, эндоскопических исследований (Белоусова Е.А., 2002; Халиф И.Л., 2004; Haskell H. et al., 2005; Алексеева О.П., 2008; Shi'h D.Q. et al., 2008; Abraham

C. et al., 2009). Однако при их оценке не учитывается информативность и диагностическая значимость признаков, что вносит большую долю субъективизма. Вышесказанное определяет важность систематизированного подхода при осуществлении диагностики и прогноза заболеваний с использованием новых данных о механизмах формирования патологического процесса в слизистой оболочке и нарушений метаболического гомеостаза организма.

Вопросы лечения ВЗК у детей по-прежнему трудны и далеки от окончательного решения. Основные принципы терапии обусловлены нозологией и тяжестью заболеваний, что было представлено в консенсусах, принятых педиатрами ЕССО и ESPGHAN (Dan Turner et al., 2012), а также Российской группой по изучению ВЗК (Потапов A.C. с соавт., 2013). Однако в них не учитываются факторы дальнейшего развития болезни, что может быть основой для индивидуального подхода к лечению.

Считается, что у детей наиболее эффективной является агрессивная, так называемая «top-down», терапия (Baert et al., 2007; D'Haens et al., 2008). В то же время показания для её назначения не определены.

Среди прогностических критериев имеются сведения о клинических признаках, достоверность которых часто зависит от опыта врача и контактности пациента (Румянцев В.Г., 2009; Louis Е. et al., 2010; Sylvester F.A. et al., 2011; Барановский А.Ю., 2012). Представленные в литературе отдельные серологические и инструментальные данные, исследуемые в разгар болезни Крона, не всегда могут рассматриваться как предикторы осложнений (Ferrante M. et al., 2007; Allez M., Lemann M., 2010; Florian Rieder et al., 2011; Andres Yarur et al., 2011; Turner D. et al., 2011; James D. Lewis, 2011). Известные генетические критерии прогрессирования ВЗК противоречивы и недоступны

большинству медицинских учреждений (ЬакаБи^ Р.Ь. е( а1., 2006; ОиЫпзку М.С., 2010; Уегтеке Б. а а\„ 2010; Шумилов П.Л., 2010).

Таким образом, совершенствование диагностики и прогнозирования течения ЯК и БК на основе выявления закономерностей эпителиально-соединительнотканных соотношений в слизистой оболочке толстой кишки, метаболических механизмов формирования и развития патологического процесса и обоснование на их основе лечебно-профилактических мероприятий являются актуальными.

Цель исследования

Совершенствование диагностики, прогнозирования течения воспалительных заболеваний кишечника у детей и индивидуализация лечения на основе выявленных клинико-патогенетических особенностей.

Задачи исследования

1. Выявить особенности течения воспалительных заболеваний кишечника у детей на современном этапе.

2. Выделить клинико-параклинические, морфологические признаки язвенного колита и болезни Крона, их течения у детей.

3. Определить характеристики инфракрасной спектроскопии сыворотки крови при воспалительных заболеваниях кишечника, их взаимосвязь с клиническими и морфологическими изменениями.

4. Разработать алгоритмы дифференциальной диагностики ЯК и БК, основанные на клинико-параклинических и морфологических данных, на различных этапах медицинской помощи детям.

5. Определить методику прогнозирования течения ВЗК у детей для стационаров различного уровня и поликлиник и обосновать систему лечебно-профилактических мероприятий.

Научная новизна работы

Выявлены особенности течения ВЗК у детей на современном этапе, характеризующиеся повышением доли болезни Крона с её утяжелением за счёт увеличения частоты осложненного течения и множественной локализации патологического процесса.

Среди непрерывного течения язвенного колита выделен агрессивный

вариант с высоким риском хирургического вмешательства, доля которого возрастает.

Впервые при язвенном колите и болезни Крона у детей отмечены изменения клеточного состава и сосудов микроциркуляторного русла слизистой оболочки толстой кишки, их взаимосвязь с состоянием эпителия и его ба-зальной мембраны, криптального слоя, имеющие дифференциально-диагностическое значение.

При рецидивирующем, непрерывном и агрессивном вариантах течения язвенного колита получены приоритетные данные о нарушении соотношения клеток-иммигрантов и клеток-резидентов, разной их локализации в собственной пластинке слизистой оболочки толстой кишки.

При осложненном и неосложненном течении болезни Крона новым явилось определение особенностей состояния мышечной пластинки и мак-рофагально-фибробластического пула клеток в собственной пластинке слизистой оболочки.

Впервые при язвенном колите и болезни Крона у детей установлены различия показателей инфракрасной спектроскопии сыворотки крови, что позволило создать их «образы» для дифференциальной диагностики.

Получены приоритетные данные о связи параметров инфракрасной спектроскопии сыворотки крови с признаками активности, хронизации воспалительных заболеваний кишечника у детей и их изменений на фоне лечения.

Впервые выявлена информативность и значимость клинико-параклинических, инструментальных и структурных нарушений в слизистой оболочке толстой кишки, на основе которых разработаны алгоритмы дифференциальной диагностики и прогнозирования течения воспалительных заболеваний кишечника у детей, усовершенствована система лечебно-профилактических мероприятий.

Практическая значимость работы

Определены особенности течения ВЗК у детей за последние 14 лет.

Практическому детскому здравоохранению от амбулаторно-поликлинического звена до специализированных центров предложена методика поэтапной дифференциальной диагностики язвенного колита и болезни Крона у детей, начиная с клинико-анамнестических, лабораторно-

инструментальных и заканчивая морфологическими данными.

Показано значение инфракрасной спектроскопии сыворотки крови как интегративного, малоинвазивного метода их диагностики у детей.

Разработан и рекомендован алгоритм прогнозирования течения язвенного колита и болезни Крона у детей на основе последовательной оценки особенностей манифестации заболеваний, клинических проявлений, результатов морфологического и спектроскопического обследования.

Обоснована и предложена индивидуальная система лечебно-профилактических мероприятий у пациентов с воспалительными заболеваниями кишечника с учетом прогноза рецидивирования и осложнений.

Основные положения диссертации, выносимые на защиту

1. В современных условиях отмечается изменение структуры воспалительных заболеваний кишечника в сторону увеличения доли болезни Крона, утяжеления её течения. При непрерывном рецидивировании язвенного колита чаще наблюдается формирование агрессивного варианта, требующего хирургического вмешательства.

2. Взаимодействие клеток инфильтрата и клеток, отвечающих за восстановление слизистой оболочки, их локализация в собственной пластинке определяют эпителиально-соединительнотканные особенности, обуславливающие состояние эпителия и его базальной мембраны, а также криптально-го слоя, способствуя различному течению язвенного колита и болезни Крона.

3. Показатели инфракрасной спектроскопии сыворотки крови отражают изменения гомеостаза при воспалительных заболеваниях кишечника у детей, имеют дифференциально-диагностическое и прогностическое значение.

4. Система лечебно-профилактических мероприятий, основанная на дифференциально-диагностических и прогностических алгоритмах, позволяет индивидуализировать тактику ведения детей с ВЗК.

Апробация работы

Материалы работы представлены в 83 докладах, включая 46 - на международных конференциях (20 - за рубежом). Из них: на 8-15-х СлавяноБалтийских форумах «Санкт-Петербург - Гастро» (Санкт-Петербург, 20062013 гг.), Х-Х1, Х1У-ХУ, XVII Конгрессах педиатров России (Москва, 2006, 2010, 2011, 2013 гг.), XIII. XVII Конгрессах детских гастроэнтерологов Рос-

7

сии «Актуальные проблемы абдоминальной патологии у детей» (Москва, 2006, 2010, 2013 гг.), XII-XIV и XVI-XVIII Российских гастроэнтерологических неделях (Москва, 2006-2008 гг. и 2010-2012 гг.), Всероссийской научно-практической конференции «Особенности гастроэнтерологических заболеваний у детей и взрослых» (Нижний Новгород, 2006 г.), Международных Фальк-симпозиумах №154, №159, №160, №164, №169, №172-173, №175, №177 (Москва, 2006 г., Стамбул, 2007 г., Порторож, 2007 г., Будапешт, 2008 г., Киев, 2009 г., Майями, 2010 г., Брно, 2010 г., Фрайбург, 2010 г., Берлин, 2011 г.), V, VIII Российских Конгрессах «Современные технологии в педиатрии и детской хирургии» (Москва, 2006, 2009 гг.), II Всероссийской научно-практической конференции «Высокие медицинские технологии» (Москва, 2007 г.), IX Международном медицинском форуме «Семья и здоровье» (Нижний Новгород, 2008 г.), X Международном.медицинском форуме «Профилактика заболеваний - основа качества медицинской помощи и благополучия человека» (Нижний Новгород, 2009 г.), XIII Конгрессе с международным участием «Парентеральное и энтеральное питание» (Москва, 2010 г.), XI Международном медицинском форуме «Современные медицинские технологии на службе охраны здоровья россиян» (Москва, 2010 г.), на XXXVIII сессии ЦНИИ гастроэнтерологии и XII съезде научного общества гастроэнтерологов России «Классическая и прикладная гастроэнтерология» (Москва, 2012 г.).

Внедрение результатов работы

Результаты исследования внедрены в лечебно-диагностический процесс в клинике ФГБУ "Нижегородский научно-исследовательский институт детской гастроэнтерологии" Министерства здравоохранения Российской Федерации, ФГБУ «Научный центр здоровья детей» Российской академии медицинских наук, г. Москва, Нижегородской областной детской клинической больнице. Основные положения выполненной работы используются при проведении обучения клинических ординаторов, аспирантов, на республиканских курсах усовершенствования врачей на базе ФГБУ «Нижегородский научно-исследовательский институт детской гастроэнтерологии» Минздрава России. По материалам исследования опубликована 141 работа, в том числе 40 статей в центральных журналах, 23 из них в журналах, включенных в «Перечень периодических научных изданий, рекомендуемых для публикации научных ра-

8

бот, отражающих основное научное содержание докторских диссертаций», 4 новые и 2 усовершенствованные медицинские технологии, получено 10 патентов.

Объём и структура диссертационной работы: диссертационная работа изложена на 302 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов исследования, четырех глав, отражающих результаты собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций, указателя списка литературы, содержащего 222 источника (59 отечественной и 163 зарубежной литературы). Работа проиллюстрирована 85 таблицами и 54 рисунками.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материалы и методы исследований

Работа выполнена в ФГБУ «Нижегородский НИИ детской гастроэнтерологии» Минздрава России (директор института - д.м.н., профессор Шабу-нина Е.И.) на базе клиники патологии толстой кишки (зав. отделом - к.м.н. Федулова Э.Н.), лабораторно-диагностического отдела (зав. отделом - к.б.н. Коркоташвили Л.В.).

Обследовано 354 ребёнка с воспалительными заболеваниями кишечника (265 с ЯК и 89 с БК) в возрасте от 1 года до 18 лет.

Ретроспективный анализ течения язвенного колита и болезни Крона осуществлен с 1984 по 2011 год.

Диагноз устанавливался с использованием рабочей классификации, разработанной в ННИИ детской гастроэнтерологии (Копейкин В.Н., 1998), Монреальской классификации (2005), классификаций язвенного колита (2013 г.) и болезни Крона (2010 г.), принятых на детской секции Российской группы по изучению ВЗК.

Эндоскопическое исследование желудка и двенадцатиперстной кишки проводилось в отделении эндоскопии и функциональной диагностики (зав. отделением - к.м.н. Богомолов А.Р.) фиброскопами фирмы «PENTAX» типа FG-24V, толстой кишки - видеоколоноскопами «PENTAX» (EC-3830F), «FU-JINON» (EC-450LP5; EC-530WL), состояние слизистой оценивалось согласно общепринятым критериям (Долецкий С.Я., 1984).

Гистологический, гистоморфометрический и иммуногистохимический анализ биоптатов слизистой оболочки толстой кишки осуществлялся в мор-

фологической лаборатории (главный научный сотрудник, д.м.н., профессор Потехин ПЛ.).

Эхографическое исследование органов брюшной полости выполнялось в отделении лучевой диагностики (зав. отделением - к.м.н. Смотрина Е.В.) конвексным и линейным датчиком с частотами 5,0 и 7,5 МГц на аппарате «Aloka-680». Для УЗИ толстой кишки применялись методики с контрастированием, а также без предварительной подготовки пациента, предложенные Дворяковским И.В., Лукиным В.В. и Сапожниковым В.Г. (1987 г.). С помощью перевода эхографического изображения стенки кишки в цифровые значения (в процентах) по соответствующим показаниям шкалы серого цвета определяли степень её эхогенности.

Функциональное состояние печени оценивали по ряду биохимических показателей: общий белок рефрактометрическим методом, белковые фракции с помощью электрофореза на фильтровальной бумаге, активность аланин- и аспартатаминотрансфераз по методу Френкеля - Райтмана, содержание общего холестерина методом Илька, уровень билирубина и его фракций по Иенд-расику.

В качестве нормативов использованы данные детей 1-Н группы здоровья, полученные в Нижегородском НИИ детской гастроэнтерологии (Шабу-нина Е.И. с соавт., 2004).

Проведено исследование сыворотки крови с помощью метода инфракрасной спектроскопии (ИКС) на кафедре общей химии Нижегородской государственной медицинской академии (заведующий - д.х.н., профессор, Гордецов A.C.).

Обработка цифрового материала результатов исследования выполнена с использованием пакета компьютерной программы Statistica 6.0 for Windows ХР, Biostat в соответствии с общепринятыми методами медицинской статистики. Применялся специальный программный пакет статистического анализа DiaStat, основанный на алгоритмах многомерного энтропийного анализа.

При сравнении полученных данных в случае большой выборки и правильного распределения признаков пользовались критерием Стъюдента, описательная статистика признака включала среднюю арифметическую (М), стандартную ошибку средней (ш).

При небольших выборках и непараметрическом распределении признаков применялись критерии Манна-Уитни, Вальда-Вольфовица, при срав-

нении долей - углового преобразования Фишера, двух зависимых величин -критерий Вилкоксона. Для выявления взаимосвязи показателей использовалась линейная корреляция Пирсона (г). Проводился расчёт относительного риска (ОР) того или иного течения заболевания, значение которого принималось во внимание, если их 95% доверительный интервал (ДИ) не включал единицу. Описательная статистика признака при непараметрическом распределении была представлена медианой (Ме), интерквартильным размахом (Q25-Q75), который не зависимо от вида распределения составлял 50% значений в выборке.

Для оценки информативности, диагностической и прогностической значимости показателей использована непараметрическая последовательная диагностическая процедура (Генкин A.A., Гублер Е.В., 1987).

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Установлено, что за последние 14 лет изменилась структура воспалительных заболеваний кишечника с уменьшением доли язвенного колита с 87,9% до 62,4% (р=0,0001). Улучшилась его диагностика с выявлением заболевания у 28,7% пациентов в первые 6 месяцев наблюдения (р=0,01), по-видимому, за счёт использования современного оборудования. Имели место различия в клинической картине манифестации ЯКа. В последние годы (1998-2011 г.г.) она чаще протекает по типу гемоколита (в 43,4% против 3,3%, р=0,001), тогда как в предыдущий период (1984-1997 г.г.) преобладало начало заболевания с симптомами кишечной инфекции (у 21,7% против 2,6%, р=0,0001). Отмечено, что количество больных подросткового возраста повысилось с 19% до 40% (р=0,004), чаще встречалась дистальная локализация патологического процесса - в 7,9% случаев (р=0,004), характерная для взрослого контингента. На фоне снижения доли тяжелого язвенного колита с 33,6% до 23,9% (р=0,015) число детей с агрессивным его вариантом, нуждающихся в оперативном лечении в результате неэффективности консервативной терапии, выросло с 13,2% до 24,8% (р=0,04).

Для болезни Крона в эти годы определялось отчётливое повышение её доли в структуре ВЗК (с 12,1% до 37,6%, р=0,0001), а также учащение осложненного течения до 34,3% (р=0,03), множественной локализации патологического процесса с 9,5% до 52,9% (р=0,0004), манифестации до 3-х -летнего возраста (в 16,2% случаев, р=0,04).

Следовательно, в последние 14 лет ВЗК у детей характеризуются высокой частотой регистрации неблагоприятного их течения с формированием агрессивного варианта ЯК и развитием стенозов и свищей при болезни Крона.

Выявлено, что при данных нозологиях имели место достоверные отличия уже на этапе манифестации. В анамнезе у пациентов с язвенным колитом диарейный синдром отмечался в 48,1% наблюдений (р=0,0001), из них с явлениями гемоколита - в 30,2% случаев (р=0,03), что являлось основой для направления 34,8% детей в инфекционные стационары. Наиболее частым первым симптомом болезни Крона была абдоминальная боль (у 46,9% обследованных, р=0,0001), наличие крови в оформленном кале (у 18,7% пациентов, р=0,03), немотивированные подъемы температуры до фебрильных цифр (в 15,6% случаев, р=0,0004), в связи с чем 23,5% детей лечились в хирургических отделениях.

Следовательно, начало болезни при язвенном колите чаще ассоциировалось с кишечной инфекцией, тогда как болезнь Крона - с острой хирургической патологией, что отразилось на профиле стационара, в который поступали наблюдаемые.

ЯК диагностировался через 8,7±1,3 мес. от манифестации, а БК - через 18,6±5,2 мес. (р=0,02).

Установлено, что у пациентов независимо от нозологии определялись общие клинические проявления болезни: абдоминальный болевой синдром, разжижение стула с примесью крови и слизи, астенический синдром, анемия. Однако их выраженность значительно отличалась при ЯК и БК.

Так, у детей с язвенным колитом боли в животе были умеренными, носили ноющий характер, локализовались преимущественно в левой подвздошной области и предшествовали дефекации (в 34,2% против 2,8% случаев, р=0,0002). При болезни Крона они отличались интенсивностью, схваткообразным характером, определялись в правой подвздошной, либо околопупочной областях (у 36,1% пациентов по сравнению с 17,0%, р=0,01).

При язвенном колите отчетливо чаще выявлялся колитический синдром в виде более высокой кратности стула (в 81,6% против 50% случаев, р=0,001), жидкой консистенции кала (у 62,7% и 36% детей, р=0,002), наличия гемоколита (в 70,3% наблюдений против 46%, р=0,0004).

Наоборот, для БК были свойственны общие симптомы, такие как асте-

нический синдром (в 71,8% против 57,5 % случаев, р=0,04), трофические расстройства (у 69,1% и 32,2 % детей, р=0,001), отставание в росте (в 38% случаев против 19%, р=0,03). Эти данные свидетельствуют о более значительных трофологических нарушениях у детей с болезнью Крона.

Различия определялись и в показателях крови. Если при ЯК отмечался лейкоцитоз (10,9±0,3х109/л против 6,9±0,4 х109/л, р=0,025), более отчетливый палочкоядерный сдвиг (6,8±0,5% и 5,2±0,8%, р=0,05) и низкие показатели уровня гемоглобина (105,0±1,7 г/л против 121,0±2,б г/л, р=0,025), что, вероятно, связано с большей площадью поражения кишечника, то при болезни Крона достоверно выше были показатели СОЭ (25,3±1,5 мм/час и 20,7±1,1 мм/час, р=0,05) и фибриногена (5,5±0,5 г/л против 3,6±0,6 г/л, р=0,05).

Наиболее сложной является дифференциальная диагностика язвенного колита и толстокишечной локализации болезни Крона. Эндоскопически выявлено, что при ЯК значительно чаще определялось тотальное поражение толстой кишки (в 89,9% и 2,2% случаев, р=0,0001), снижение или отсутствие гаустрации (у 82,5% и 5,0% детей, р=0,001), наличие контактной кровоточивости слизистой оболочки (у 88,1% и 5,7% пациентов, р=0,001), эрозивно-язвенных полей (в 29,5% и 10,5% наблюдений, р=0,02). Напротив, о болезни Крона с высокой долей вероятности свидетельствовала сегментарность поражения кишечника (у 72% пациентов, р=0,001), наличие глубоких язв-трещин (у 40% детей, р=0,001), афтоидных язв (в 36% случаев, р=0,05), сужение просвета кишки (в 35,2% наблюдений, р=0,001).

Наряду с эндоскопическими выделены наиболее информативные соно-графические признаки. Для язвенного колита это: циркулярное утолщение стенки кишки (у 56% детей, р=0,05), мелкозернистый внутренний рельеф слизистой (в 56% случаев, р=0,05), тогда как при болезни Крона - изменение наружного контура кишки (у 55% пациентов, р=0,05), асимметричное утолщение её стенки (у 35,6% детей, р=0,001) и стриктура (в 6,9% наблюдений, р=0,01).

Сравнение данных колоноскопии и ультразвукового исследования показало, что эндоскопические признаки обострения исчезали раньше, чем эхо-графические у 32% больных (р=0,05). Это указывало на наличие остаточных явлений воспаления в стенке кишки. Следовательно, если при обострении язвенного кслита и болезни Крона необходимо проведение колоноскопии, то при его стихании информативным методом является ультразиуковое иссле-

дование.

Впервые при ВЗК у детей установлены особенности взаимодействия эпителия, соединительнотканных структур в виде базальной мембраны, разного клеточного состава и локализации инфильтрата, а также сосудов микро-циркуляторного русла в слизистой оболочке толстой кишки.

Так, язвенный колит и болезнь Крона имели значительные различия по клеточному составу воспалительной реакции в её эпителиальном пласте. Выявлено, что в первом случае инфильтрация представлена преимущественно эозинофильньми гранулоцитами (3,3 [2,5-4,0] против 1,9 [1,1-2,7], р=0,0001), тогда как при болезни Крона - лимфоцитами (9,6 [8,2-11,0] относительно 6,6 [5,6-7,6], р=0,0001) и нейтрофилами (2,4 [2,3-2,5] против 0,3 [0,2-0,3], р=0,0001). Высокое содержание эозинофильных гранулоцитов в эпителиальном пласте, по-видимому, поддерживает активность воспалительного процесса.

Характерные для нозологий изменения определялись и в собственной пластинке слизистой оболочки толстой кишки как по выраженности клеточной плотности, так и по её составу и локализации. Так, количество клеток инфильтрата при язвенном колите достоверно превышало таковое при болезни Крона (14074 [12958-16249] и 11701 [9235-13789], р=0,0001). Они были представлены преимущественно клетками-иммигрантами (7757 [7311-6305] против 7522 [6750-8573], р=0,0001). По-видимому, это связано с более высокой проницаемостью сосудов микроциркуляторного русла, которая выявлялась у 96,2% пациентов с ЯК и в 31,2% случаев при БК (р=0,0001). Кроме того, в отличие от болезни Крона, при данной патологии в большем количестве отмечались плазматические клетки (3341 [3198-3652] против 2934 [27023166], р=0,0001), ответственные за местный гуморальный иммунитет в связи с выработкой иммуноглобулинов в и секретируемого иммуноглобулина А. Как и в эпителии, в собственной пластинке слизистой оболочки при ЯК преобладали эозинофильные гранулоциты (768 [508-975] против 683 [621-745] при БК, р=0,001], оказывающие деструктивное действие на соединительнотканные элементы слизистой оболочки.

Напротив, число лимфоцитов (3312 [2916-3708] против 4343 [41224564], р=0,0001) - представителей клеточного звена иммунитета, и нейгро-фильных гранулоцитов (305 [175-347] относительно 532 [485-579], р=0,0001) отчетливо снижалось по сравнению с болезнью Крона.

Наряду с этим при язвенном колите наблюдалось увеличение количества клеток - резидентов, ответственных за репаративные процессы в собственной пластинке слизистой оболочки. Оно статистически значимо превышало таковое при болезни Крона (5790 [5215-6305] против 4576 [41125067], р=0,0001) и было представлено высоким содержанием элементов фиб-робластического ряда (число фибробластов - 2828 [2499-3039] относительно 2094 [1932-2256], р=0,0001, фиброцитов - 1991 [1829-2521] и 1908 [17772039], р=0,0001). Наличие фокусов продукции соединительнотканных компонентов слизистой оболочки могло быть причиной фиброзирования и деформации крипт при ЯК, наблюдающихся в 88,5% случаев против 21,2% при болезни Крона (р=0,0001).

При БК среди клеток-резидентов отмечалось отчётливое повышение тучных клеток (302 [241-363] против 256 [218-459], р=0,0001), что, по-видимому, является компенсаторной реакцией, учитывая, что они относятся к координаторам макрофагально-фибропластической активности и оказывают регулирующее влияние на созревание соединительной ткани в зоне воспаления.

При ЯК у детей соотношение клеток-иммигрантов и клеток-резидентов было меньше, чем при болезни Крона (1,37 [1,23-1,40] и 1,67 [1,62-1,71], р=0,0001), однако не достигало значений при неизменённой слизистой (1,1 [1,08-1,37], р=0,001).

Впервые при ВЗК выявлены особенности распределения клеточной плотности в собственной пластинке слизистой оболочки толстой кишки, обуславливающие повреждение эпителиального пласта. Так, при язвенном колите инфильтрат располагался преимущественно под эпителием (15842 [1424916249] против 12447 [12958-14249] в основании крипт, р=0,001). Это могло повлиять на структуру и целостность базальной мембраны, снижая тем самым её регулирующую функцию на формирование эпителиального пласта, способствуя проникновению клеток-иммигрантов через базальную мембрану и образованию крипт-абсцессов, количество которых статистически значимо было повышено при данной патологии (у 88,5% и 15,2% пациентов, р=0,0001). Кроме того, у больных ЯК отмечено сокращение числа специализированных бокаловидных клеток (9,5 [8,3-13,4] против 15,6 [14,4-16,9], р=0,0001) и эндокриноцитов (0,5 [0,4-0,6] относительно 2,7 [2,4-3,0], р=0,0001], ответственных за неспецифлческую защиту слизистой оболочки.

Напротив, при болезни Крона высокая клеточная плотность инфильтрата регистрировалась преимущественно в глубоком отделе собственной пластинки слизистой оболочки толстой кишки вблизи камбиальной зоны крипт (13808 [10346-14126] против 9595 [9235-10346] под эпителием, р=0,0001). Известно влияние этой области собственной пластинки слизистой оболочки на регенерацию эпителия. Действительно, у данной категории пациентов определялась минимальная его высота (29,3 [28,7-30,0] мкм против 32,0 [26,3-34,0] мкм при язвенном колите, р=0,001). Выявленная ситуация на фоне скопления лимфоидной ткани в областях нахождения так называемых М-клеток снижает мукозальный иммунитет, способствует образованию эрозий эпителия (в 95,6% и 3,9% случаев соответственно, р=0,0001) и, вероятно, является предпосылкой образования щелевидных язв.

Получены новые данные о характере повреждения сосудов микроциркулярного русла в собственной пластинке слизистой оболочки. Так, если при язвенном колите их изменения ассоциировались с полнокровием и повышенной проницаемостью (у 96,2% пациентов против 31,2% при БК, р=0,0001), то при болезни Крона достоверно чаще определялся деструктивный васкулит с перикапиллярным склерозом (в 68,8% наблюдений против 3,8%, р=0,0001), что во многом является причиной нарушения кровоснабжения и может усугублять течение регенерации.

Следовательно, на начальных стадиях развития патологического процесса при язвенном колите отмечались изменения эпителия на фоне высокой проницаемости сосудов слизистой оболочки толстой кишки, тогда как при болезни Крона они взаимосвязаны с воспалительной реакцией в микроцир-куляторном русле. Наличие повреждения капилляров позволяет предполагать, что БК является вариантом системного васкулита с локализацией патологического процесса преимущественно в желудочно-кишечном тракте.

Таким образом, при ЯК и болезни Крона у детей установлены отчётливые отличия реакции клеток на уровне слизистой оболочки толстой кишки. Выявленные их структурно-клеточные взаимодействия со структурными компонентами позволяют определить механизм формирования гистологических признаков этих заболеваний, которые могут быть использованы для их дифференциальной диагностики.

Так, для язвенного колита выявлены наиболее информативные гистологические феномены: признаки склерозирования базальной мембраны (у

46,2% больных, р=0,002), наличие эпителиальных аркад (в 57,6% случаев, р=0,0001), деформированных крипт (у 65,4% детей, р=0,0001), крипт-абсцессов (в 88,5% наблюдений, р=0,0001). Для болезни Крона были характерны следующие признаки: уплощение эпителия с микроэрозиями над лим-фоидными узелками (у 95,6% детей, р=0,0001), васкулит (в 68,8% случаев, р=0,0001), щелевидные язвы (у 45% обследованных, р=0,02).

В результате ретроспективной оценки клинико-параклинических, а также морфологических показателей язвенного колита и болезни Крона при первичном поступлении детей разработан поэтапный алгоритм дифференциальной диагностики этих двух нозологий, основанный на сложении диагностических коэффициентов признаков в порядке от наиболее информативного к менее значимому, и при достижении суммы, равной «+13» и более с вероятностью 95% выносится предположение о наличии у пациента язвенного колита, при достижении суммы «-13» и менее - о болезни Крона.

При этом наиболее важными являлись морфологические изменения, их информативность составляла 68,2 ед., затем следовали данные эхографиче-ского исследования - 55,7 ед., клинико-параклинические признаки - 26,1 ед. и эндоскопические - 10 ед.

Известно, что ВЗК сопровождаются не только местными нарушениями, но и изменениями метаболического гомеосгаза на уровне организма. Одним из интегральных методов, отражающих данные процессы, является инфракрасная спектроскопия сыворотки крови. Так, получены отличия пиков полос поглощения инфракрасного спектра при изучаемых патологиях и нормы при следующих длинах волн: 1170 см"1, 1165 см"1, 1160 см"1, 1150 см"1, 1130 см"1, 1125 см"1, 1105 см"1, 1100 см"', 1080 см"1, 1070 см"1, 1060 см"1, 1050 см"1 (р<0,001 -р<0,0001).

Впервые выявлено, что для язвенного колита, в отличие от болезни Крона, пики полос поглощения были более высокими при длинах волн: 1170 см"1 (0,8 [0,4-1,1] и 0,4 [0,3-0,7], р=0,0001), 1100 см"1 (1,5 [0,6-2,8] против 1,0 [1,0-2,1], р=0,01), 1050 см"1 (5,0 [3,5-8,0] относительно 3,6 [2,6-5,1], р=0,0001) и 1025 см"1 (5,0 [3,1-8,3] против 3,8 [2,7-5,3], р=0,0001). В результате многовариационного анализа соотношений длин волн поглощенного инфракрасного света определены «образы болезни» ЯК и БК у детей в системе координат на плоскости (рис.1.), что легло в основу патента на изобретение «Способ дифференциальной диагностики язвенного колита и болезни Крона у детей»

№ 2366956 от 2009 г

При ВЗК у детей получены приоритетные данные о наличии прямой корреляции параметра 8, являющегося отношением показателя пика спектра поглощения при длине волны 1100 см'1 к среднему значению пиков полос поглощения и отражающего процессы деструкции фосфор-кислородных связей фосфолипидов клеточных мембран (Верболович В П с соавт, 1980), с признаками воспаления: гемоколитом (г=0,8, р=0,05), уровнем гамма-глобулинов крови (г=0.6, р=0,04), количеством клеток-иммигрантов в СП СО (г=0,32, р=0,04) Выявлена обратная взаимосвязь показателя Я. равного отношению пиков полос поглощения при длинах волн 1165 см'1 и 1070 см'1, отражающего фосфор-кислородные связи макроэргов и ассоциирующегося с состоянием энергетического обмена (Верченко В В с соавт, 1991), и признаками хрони-зацин, в частности со склерозированием базальной мембраны (г=-0,5, р=0,05), уплотнением стенки толстой кишки по данным ультразвукового исследования (г=-0,7, р=0,03), укорочением последней (г=-0,5, р=0,05), а также с количеством клеток-резидентов в СП СО (г=-0,4, р»0,05), ответственных за восстановление соединительной ткани

Таким образом, ЯК и БК у детей характеризуются различным уровнем метаболизма, выявленным при помощи инфракрасной спектроскопии сыворотки крови, сочетающимся с местными проявлениями патологического

процесса. Полученные результаты могут быть использованы для дифференциальной диагностики этих заболеваний. 1

Впервые в педиатрии при ВЗК исследованы анамнестические, клинико-морфологические и спектральные показатели в зависимости от их течения.

Отмечено, что при язвенном колите рецидивирующее течение (1 группа) имело место у 38,5% детей, непрерывное (2 группа) - у 42,6% пациентов, в 18,9% случаев нами был выделен агрессивный вариант заболевания (3 группа), при котором возникла необходимость хирургического вмешательства в результате неэффективности консервативной терапии.

Установлено, что при данной патологии грудное вскармливание встречалось чаще у детей с рецидивирующим течением (в 84% наблюдений) по сравнению с непрерывным (в 52% случаев) или агрессивным вариантом Ж (у 45% пациентов) (р1-з=0,05, р!.2=0,05). Ранняя сенсибилизация детского организма белками коровьего молока при недостатке факторов защиты, которые поступают в желудочно-кишечный тракт ребенка при грудном вскармливании, провоцирует развитие неблагоприятного течения Ж.

Полагаем, что преморбидный фон, на котором манифестировало заболевание оказывает влияние на его прогноз. При непрерывном и агрессивном течении ЯК в анамнезе у обследованных чаще имели место кишечные инфекции (р2-1=0,05, р3_,=0,02). Возможно именно данные заболевания, тропные к слизистой оболочке кишечника, ослабляют местную защиту, что приводит к частым рецидивам язвенного колита. Кроме того, в 3-ей группе регистрировалась хроническая патология лор-органов - в 45% случаев (р3.2=0,03, р3. 1=0,01) и мочевыводящей системы - у 35% детей (р3.2=0,05, рз.,=0,04), что может свидетельствовать об изначально измененном иммунном статусе ребёнка.

Впервые выявлено, что характер течения заболевания ассоциировался с клиническими признаками при его дебюте. Рецидивирующий Ж отчетливо чаще наблюдался, если он начинался с диареи (у 76% пациентов, р1.2=0,05, рь з=0,01). Тогда как манифестация непрерывного и агрессивного вариантов заболевания была связана с наличием крови в кале (соответственно в 33%, р^ 2=0,05 и 38% случаев, р,.3:-0,05) и дизентериеподобной клиникой с повышением температуры, частым жидким стулом с кровью (3 группа - 19%, р]. з=0,05), что прогностически неблагоприятно и требует в дальнейшем проведения более интенсивной терапии.

Кроме того, непрерывное и агрессивное течение язвенного колита формировалось у детей, которые поступали в клинику с выраженным астеническим синдромом (в 61% случаях, р1.2=0,05), трофическими нарушениями (у 69% пациентов, р,.3=0,05, р2.3=0,0015). Наряду с этим при поступлении у больных 2 группы изначально определялись интенсивные боли в животе (62%, р2-з=0,006), а в третьей они имели постоянный, ноющий характер (в 57% наблюдений, р2-з=0,00001, р,.3=0,0001).

Колитический синдром также имел свои клинические особенности. Наиболее выраженным он был у детей, которым в дальнейшем потребовалось проведение колэктомии. Так, у них отмечалось увеличение кратности стула более 6 раз в сутки с наличием ночных дефекаций (44% пациентов, р3. 1=0,003), выделение крови с калом более 5 мл (в 62% случаев, р3-1=0,003, р3. 2=0,009).

В анализе крови при первичном поступлении обращало на себя внимание, что для больных с непрерывным течением был более характерен лейкоцитоз (39%, Р2-1=0Д, р2-з=0,01). Кроме того, у них наблюдалась гипер-а1-глобулинемия (у 36% обследованных, р2-1=0,05), повышение тимоловой пробы (у 29% детей, р2.1=0,01), синдром цитолиза (в 33% случаев, р2.1=0,05). Только при агрессивном варианте язвенного колита выявлялось значительное повышение СОЭ (более 41мм/час) (31%, р3.!=0,0001), снижение уровня холестерина (в 60% случаев, р3.2=0,001). Как у пациентов 2-ой (21%), так и 3-ей (27%) групп установлена гипопротеинемия (р2-1=0,01, р3.]=0,02). При непрерывном течении ЯК с выраженной гипоальбуминемией потребовалось назначение гормональной терапии (57%, р2-3=0,01, р2-1=0,01).

Определены эндоскопические различия между изучаемыми вариантами язвенного колита. У детей 2-ой группы имел место выраженный отёк слизистой оболочки толстой кишки и её повышенная кровоточивость (92%, р2. 1=0,05, р2.3=0,05), тогда как при агрессивном его течении отмечалась сглаженность физиологических изгибов (у 75% пациентов, р3-1=0,05), наличие глубоких язвенных дефектов с подрытыми краями (в 50% случаев, р3.1=0,001, р3.2=0,05).

Установлено, что эхографически при рецидивирующем варианте ЯК в 75% случаев (р1.2=0,05, р,.3=0,02) определялась I степень поражения толстой кишки в виде незначительного утолщения стенки от 3 до 4 мм, нарушения её слоистости при нормальной эхогенности (41 - 68% интенсивности шкалы се-

poro цвета) и сохранения гаустрации. При непрерывном течении у 60% детей (pi_2=0,01, р2-з=0,05) имела место II степень сонографических отклонений с увеличением толщины стенки до 4 - 7 мм, нарушением её слоистости, умеренным повышением эхогенности (27 - 40% интенсивности шкалы серого цвета), снижением или отсутствием гаустрации, незначительным сужением диаметра кишки, изменением внутреннего контура за счет эрозивно-язвенного процесса или псевдополипоза. Кроме того, у них в 40% случаев (рь 2=0,03, р2.3=0,05) выявлялась III степень поражения толстой кишки, характеризующаяся значительным утолщением стенки (до 8-10 мм), отсутствием слоистости и гаустрации, резко повышененной эхогенностью (15 - 26% интенсивности шкалы серого цвета) на фоне неровности внутреннего контура и умеренного сужения диаметра кишки. При агрессивном варианте язвенного колита у 35% детей (р2-з=0,05, р1.3=0,01) наблюдалась IV степень изменений, соответствующая истончению стенки до 2 мм, отсутствию её слоистости, наличию резко повышенной представленной выше эхогенности, свидетельствующей, по нашему мнению, о развитии выраженных проявлений патологического процесса. Данное положение было подтверждено при гистологическом исследовании биоптатов, которое показало наличие у данных пациентов признаков атрофии слизистой оболочки с уменьшением криптального слоя.

При разном течении язвенного колита у детей первично имели место существенные воспалительные и структурные различия слизистой оболочки толстой кишки как в состоянии эпителия, так и её собственной пластинки.

Так, у больных 1-ой группы отмечалось максимальное увеличение числа эозинофильных гранулоцитов в покровном и криптальном эпителии (5,2 [4,0-6,4], р,.2=0,001, рьз=0,001; 2,0 [1,4-2,6], р,.2=0,001, p¡.3=0,001), свидетельствующее об остроте воспалительного процесса.

Аналогичные изменения у данных пациентов установлены среди клеток-иммигрантов собственной пластинки слизистой оболочки с достоверным повышением количества эозинофильных гранулоцитов (1196 [975-1417], pt. 2=0,001, pi_3=0,001). В то же время у детей с непрерывным течением ЯК определялись преимущественно лимфоциты (3972 [3470-4474], р2., =0,001, р2-з =0,001), активизирующие клетки-резиденты.

Действительно у этих больных относительно 1-ой группы на фоне одинаковой концентрации клеток-иммигрантов нарастало число клеток-резидентов (7158 [6305-8011], p2-i=0,001, р2.з=0,001), основная функция кото-

рых - выработка элементов соединительной ткани СП СО, что, по-видимому, является реакцией на наличие выраженного патологического процесса в слизистой оболочке толстой кишки.

Обращает на себя внимание, что при агрессивном варианте в собственной пластинке слизистой оболочки изначально клеточная плотность инфильтрата была самой низкой как под эпителием (11469 [11027-11911], р3_,=0,001, Рз-2=0,001), так и в основании крипт (11296 [10785-11780], р3_1=0,001, р3. 2=0,001), что, по-видимому, свидетельствует об неадекватности ответа на выявляемые изменения в толстой кишке. При этом инфильтрат в бблыней степени по сравнению с предыдущими группами был представлен долгоживу-щими плазмоцитами (3341 [3030-3652], р3.1=0,001, р3.2=0,001). Определялось снижение количества клеток макрофагально-фибробластического пула (4779 [4343-5216], р3.]=0,001, р3_2=0,001), возможно, в результате недостаточной их активации, так как число клеток-иммигрантов было также минимальным (6533 [5755-7312], р3_1=0,001, р3.2=0,001). Как следствие, отмечался неполноценный процесс восстановления собственной пластинки слизистой оболочки с развитием атрофии.

Наряду с этим при изучаемых вариантах ЯК выявлены различия локализации инфильтрата в собственной пластинке слизистой оболочки. У детей 1-й группы максимальная клеточная плотность в ней определялась в основании крипт (15222 [14062- 16812] против 11710 [11258-12966] под эпителием, р=0,001), что, по-видимому, связано с выходом форменных элементов крови в периваскулярное пространство. При непрерывном течении заболевания клетки инфильтрата, напротив, чаще располагались под эпителиальным пластом, соответственно 17942 [14249 - 16249] и 13747 [12958-14249] (р=0,0001), что могло быть причиной повреждения базальной мембраны, её фиброзирования. Следует отметить, что при агрессивном варианте в отличие от первой и второй групп клеточная плотность распределялась равномерно по собственной пластинке слизистой оболочки.

Выявленные выше особенности инфильтрации собственной пластинки в виде определенного её состава, соотношения клеток-иммигрантов и клеток-резидентов, а также локализации определяли состояние базальной мембраны, поверхностного эпителия. Это подтверждалось прямой корреляционной связью клеточкой плотности под эпителием с признаками склерозирования базальной мембраны (г=0,65, р=0,04) и нарушением эпителиального пласта в

виде образования эпителиальных аркад (г=0,4, р=0,05), что, по-видимому, обусловлено воздействием увеличенного количества клеток с лизирующими свойствами на соединительнотканные структуры.

Чрезмерное повышение числа клеток-резидентов влияло на образование фокусов фибропластической активности в собственной пластинке слизистой оболочки (у 56% детей с непрерывным течением ЯК, р=0,007), которые, в свою очередь, приводили к возникновению деформированных крипт (в 80% наблюдений во 2 группе, р=0,001), а в случае повреждения базальной мембраны и высокой клеточной плотности инфильтрата - и крипт-абсцессов в них (у 72% пациентов непрерывного течения болезни, р=0,001).

Гистологические признаки язвенного колита рецидивирующего и непрерывного течения с оценкой риска их обнаружения для прогноза последнего представлены в таблице №1.

Таблица 1

Гистологические прогностические признаки язвенного колита рецидивирующего и непрерывного течения у детей

гистологический признак рецидивирующее течение, п=26 непрерывное течение, п=25 Р ОР ди

абс % абс %

склероз базальной мембраны поверхностного эпителия есть 3 11,5 12 48 0,001 4,17 2,33-7,46

нет 23 88,5 13 52

мономерный эпителий есть 4 15,4 15 60 0,001 3,94 2,4-6,4

нет 22 84,6 10 40

аркады поверхностного эпителия есть 5 19,2 15 60 0,02 3,13 2,03-4,82

нет 21 80,8 ю 40

деформация крипт есть 9 34,6 20 80 0,001 2,31 1,73-3,08

нет 17 65,4 5 20

крипт-абсцессы в деформированных криптах есть 4 15,4 18 72 0,001 4,67 2,9-7,5

нет 22 84,6 7 28

наличие фокусов фибропластической активности в СП СО есть 5 19,2 14 56 0,007 2,92 1,88-4,52

нет 21 80,8 11 44

Примечание: п-число пациентов, р - статистическая значимость,

ОР - отношение риска развития непрерывного и рецидивирующего течения,

ДИ - доверительный интервал ОР.

Так, риск развития непрерывного течения над рецидивирующим при

23

выявлении признаков склерозирования базальной мембраны повышался в 4,17 раза (95% ДИ 2,33-7,46) и формировании аркад поверхностного эпителия - в 3,13 раза (95% ДИ 2,03-4,82), при снижении числа бокаловидных, эндокринных клеток (мономерность эпителия) увеличивался в 3,94 раза (95% ДИ 2,4-6,4), в случае обнаружения деформации крипт - в 2,31 раза (95% ДИ 1,73-3,08). Формирование крипт-абсцессов в деформированных криптах -ещё более неблагоприятный фактор (ОР 4,67 (95% ДИ 2,9-7,5). Этот признак лег в основу патента на изобретение «Способ прогнозирования течения язвенного колита у детей» № 2287817 от 2006 г.

Прогностические гистологические признаки непрерывного и агрессивного течения с оценкой риска последнего представлены в таблице №2.

Таблица 2.

Гистологические прогностические признаки язвенного колита непрерывного

и агрессивного течения у детей

гистологический признак непрерывное течение, п=25 агрессивное течение, п=26 Р ОР ДИ

абс % абс і %

склероз базальной мембраны эпителия есть 12 48 3 ] 11,5 0,0001 0,24 0,13-0,42

нет 13 52 23 88,5

мономерный поверхностный эпителий есть 15 60 2 7,7 0,0001 0,14 0,06-0,27

нет 10 40 24 92,3

наличие фокусов фиб-ропластической активности в СП СО есть 14 56 5 19,2 0,0001 0,34 0,22-0,53

нет 11 44 21 80,8

мелкоочаговый липоматоз в СП СО есть 8 32 18 69,2 0,001 2,16 1,58-2,96

нет 17 68 8 30,8

признаки атрофии слизистой оболочки есть 17 68 23 88,5 0,04 1,3 1,12-1,51

нет 8 32 3 11,5

обнаружение клеток Панета дистальнее селезеночной кривизны есть 5 20 20 76,9 0,01 3,84 2,55-5,76

нет 20 80 6 23,1

толстокишечная метаплазия СО подвздошной кишки есть 2 8 21 80,8 0,001 10,1 5,2-19,8

нет 23 92 5 19,2

Примечание: п — число детей, р - статистическая значимость,

ОР - отношение рисков развития агрессивного и непрерывного течения,

ДИ - доверительный интервал ОР

По-видимому, недостаточно активированные клетки-резиденты нарушали восстановление собственной пластинки слизистой оболочки, слєдстеи-

24

ем чего являлось формирование очагов заместительного липоматоза, имевшее место у 69,2% прооперированных детей (рз.2=0,001), атрофии слизистой оболочки, обнаруженной в 88,5% случаев (р=0,04), что способствовало потере функции толстой кишки и необходимости хирургического вмешательства (в первом случае относительный риск его повышался в 2,16 раз (95% ДИ. 1,58-2,96), во втором-в 1,3 раза (95% ДИ 1,12-1,51).

При агрессивном варианте ЯК определялась компенсаторная структурная перестройка слизистой оболочки кишечника: тонкокишечная метаплазия в дистальном отделе толстой кишки, характеризующаяся появлением клеток Панета (у 76,9% пациентов, р=0,01), и изменение подвздошной кишки по толстокишечному типу с атрофией ворсин (в 80,8% случаев, р=0,001).

Таким образом, при различном характере течения ЯК у детей установлены новые качественно-количественные признаки регенерационного гистогенеза клеточного, тканевого и межтканевого уровня в эпителиальном пласте, собственной пластинке, значимое нарушение взаимодействий не только в системе толстой кишки, но и в подвздошной, что особенно важно для прогноза прогрессирования патологического процесса.

На основании оценки клинических, инструментальных и морфологических признаков предложен алгоритм прогнозирования формирования различного варианта течения ЯК, начиная с поликлиник и заканчивая специализированными стационарами. Необходимо суммировать прогностически значимые коэффициенты признаков в порядке снижающейся информативности. Достижение суммы, равной «+13» и более свидетельствует о благоприятном течении, а цифры «-13» и менее - о неблагоприятном развитии заболевания.

В отношении прогноза рецидивирующего и непрерывного течений язвенного колита самая высокая информативность выявлена у морфологических данных - 38,1 ед., затем следуют клинические сведения - 27,6 ед., ультразвуковые признаки - 7,6 ед. и эндоскопические данные - 5,4 ед.

Для исключения агрессивного варианта язвенного колита предложен алгоритм его прогноза по отношению к непрерывному течению. В этом случае сумма, равная «+13» и более будет соответствовать последнему, «-13» и менее - агрессивному варианту.

В оценке возможности хирургического вмешательства гистологические и клинические признаки имеют практически одинаковую информативность — 21,6 ед. и 20,7 ед. соответственно, ультразвуковые - 8 ед. и эндоскопические

- 4,5 ед.

Многолетние наблюдения в клинике института показали, что неослож-ненное течение болезни Крона определялось у 53,8% детей, стенозирующее отмечалось у 6,9% пациентов, пенетрирующее - у 10,3%, в 17,2% случаев имело место их сочетание.

Из анамнестических данных выявлено, что при благоприятном варианте БК дети в возрасте до 1 года находились преимущественно (66,6%) на грудном вскармливании, что достоверно чаще, чем перед развитием свищей и стриктур (26,7%, р=0,006), и свидетельствует о его положительном влиянии на формирование иммунитета ребёнка.

При осложненной БК чаще отмечались жалобы на боли в суставах (в 55,6% случаев, р=0,04). Кроме того, у данных больных в анамнезе регистрировались острые кишечные инфекции (46,7%, р=0,01), высокие цифры СОЭ в анализах крови без видимых причин (80%, р=0,003), необъяснимые подъёмы температуры до фебрильных значений (30%, р=0,04).

Установлено, что чем раньше манифестировало заболевание, тем хуже был его прогноз. Так, средний возраст начала БК у пациентов без свищей и стриктур составил 12,1±2,5 года (р=0,025), тогда как при развитии таковых -8,9±1,2 лет. Это, вероятно, связано с незрелостью иммунной системы у детей младшего возраста и чрезмерным ответом на воспаление.

Следует отметить клинические различия начала заболевания в зависимости от его течения. Для неосложненной БК первым проявлением чаще был колитический синдром (у 72,2% пациентов, р=0,0001), при формировании свищй и стриктур - боль в животе (у 53,3% детей, р=0,03), температура (в 66,7% случаев, р=0,05). Характерно, что в связи с особенностями клинической картины больные первоначально поступали в разные по профилю стационары. Имея более яркую клиническую картину колита, дети с благоприятным течением болезни Крона чаще госпитализировались в инфекционные отделения (33,3% детей, р=0,0007). При наличии в последующем свищей и стриктур половина пациентов с неясными болями в животе и подъемами температуры наблюдалась у хирургов (50%, р=0,05).

Важным оказался срок установления диагноза: при неосложненной болезни Крона он преимущественно был поставлен в первые 6 месяцев (у 72,2% детей, р=0,009), тогда как при стенозирующем и пенетрирующем - в более поздние сроки (66,7% случаев, р=0,03). Следовательно, ранняя верифи-

кация данного заболевания и, соответственно, адекватная терапия являются важным фактором предупреждения формирования осложнений.

Установлено, что у детей с БК клиническая картина при первичной госпитализации отчётливо отличалась в зависимости от дальнейшего течения патологического процесса. У пациентов с неблагоприятным вариантом болезни отмечалась значительная (более 5 кг) потеря веса перед поступлением в стационар (73,3%, р=0,0006) со снижением у подавляющего большинства индекса массы тела (86,7%, р=0,016). Кроме того, у них имели место более выраженные симптомы трофических расстройств и интоксикации: сухость кожи (86,6%, р=0,016), периорбитальные тени (60%, р=0,03), ломкость ногтей (40%, р=0,09), а также слабость (73,3%, р=0,05) и повышенная утомляемость (86,6%, р=0,003).

Последние, по-видимому, были связаны с наличием анемии в данной группе больных (105 [95-110] г/л, р=0,019). Кроме того, в анализах крови при развитии осложнений определялись отчетливые признаки гуморальной активности в виде повышения СОЭ (23 [13-33] мм/час, р=0,012), а также уменьшение содержания моноцитов - предшественников тканевых макрофагов (6,5 [4,0-8,0]%, р=0,026).

Выявлено, что при БК с формированием стриктур и свищей наиболее характерными явились такие эндоскопические признаки манифестации заболевания, как наличие язв-трещин (в 65% случаев, р=0,0001), симптом «булыжной мостовой» (у 50% пациентов, р=0,004), тонкокишечная локализация процесса (у 15% детей, р=0,003). По данным УЗИ кишечника - перипроцесс в виде поражения брыжейки (в 45% случаев, р=0,0047).

Наиболее значимые изменения при различном течении БК у детей установлены уже в начале развития патологического процесса в слизистой оболочке толстой кишки.

Так, у больных без формирования осложнений поверхностный эпителий, несмотря на выраженность воспалительного процесса, обусловленную преимущественно лимфоцитами (10,7 [8,6-12,8], р=0,004), сохранял защитную функцию, о чём свидетельствовало относительно высокое содержание бокаловидных (14,4 [12,3-16,5], р=0,004) и эндокринных клеток (0,9 [0,8-1,0], р=0,004). Наряду с этим отмечалось равномерное распределение клеточной плотности в собственной пластинке слизистой оболочки с преобладанием среди клеток-иммигрантов лимфоцитов (4206 [3809-4603], р=0,004), плазмо-

цитов (3551 [3159-3944], р=0,004) и нейтрофильных гранулоцитов (398 [347451], р=0,023].

Напротив, при развитии стриктур и свищей величина клеточной плотности воспалительного инфильтрата нарастала и располагалась преимущественно в глубоких отделах, в основании крипт (13789 [13292-14187], р=0,004), что могло быть причиной поражения мышечной пластинки слизистой оболочки и других слоев стенки кишки, а значит, и формирования осложнений. Действительно, у данных пациентов выявлена самая высокая инфильтрация мышечной пластинки слизистой оболочки (6367 [6067-6667], р=0,004), представленная в основном лимфоцитами (3517 [3177-3857], р=0,004) и нейтрофильными гранулоцитами (139 [111-162], р=0,002). Относительный риск неблагоприятного прогноза в этом случае повышался в 13,7 раз (95% ДИ 6,6-28,5) (табл. 3).

Таблица 3.

Гистологических прогностические признаки неосложненного и

осложненного течения болезни Крона у детей

гистологический признак БК неослож N=15 БК ослож N=12 Р ОР ДИ

абс % абс %

обнаружение крипт-абсцессов есть 1 6,7 5 41,7 0,03 6,2 2, 9-13,4

нет 14 93,3 7 58,3

клеточная плотность в глубоком отделе СП СО превышает плотность под эпителием есть 5 33,3 9 75 0,03 2,2 1,7-3,0

нет 10 66,7 3 25

деструктивный васкулит есть 2 13,3 10 83,3 0,001 6,3 3,8-10,4

нет 13 86,7 2 16,7

преимущественно юные фибробла-сты СП СО есть 3 20 10 83,3 0,001 4,2 2,8-6,2

нет 12 80 2 16,7

преимущественно неактивные макрофаги СП СО есть 2 13,3 11 91,7 0,0001 6,89 4,2-11,4

нет 13 86,7 1 8,3

инфильтрация мышечной пластинки есть 1 6,7 11 91,7 0,0001 13,7 6,6-28,5

нет 14 93,3 1 8,3

Примечание: п - число детей, р - статистическая значимость,

ОР - отношение рисков развития осложненного и неосложненного течения,

ДИ - доверительный интервал ОР

Доля юных фибробластов, обладающих сниженным количеством кол-лагеназ и тем самым усиливающих процессы фиброзирования, при формировании стриктур и свищей превалировала над зрелыми в отличие от больных, их не имеющих (в 83,3% случаев против 20%, р=0,001). Это свидетельствовало о раннем развитии фибротической активности, что может быть предшественником формирования осложнений, повышая их риск в 4,2 раза (95% ДИ 2,8-6,2).

Наряду с этим образование стриктур и свищей, по-видимому, связано с наличием неактивных макрофагов у 91,7% детей (р=0,0001) с пониженной функцией лизосомальных ферментов. Относительный риск развития неблагоприятного течения в этом случае увеличивался в 6,9 раз (95% ДИ 4,2-11,4). Кроме того, выявлен феномен группировки указанных элементов между собой в виде многоядерных клеток, являющихся предшественниками многоядерных гранулем по типу Пигорова-Ланхганса. Напротив, при отсутствии осложнений уже в начале болезни макрофаги в 86,7% случаев (р=0,0001) были активными, нагруженными лизосомами, позволяющими им полноценно принимать участие в реакции фагоцитоза.

Другим важным механизмом развития стриктур и свищей могло быть нарушение микроциркуляции в слизистой оболочке толстой кишки. Установлено, что их формированию предшествовало уменьшение количества капилляров (206 [188-234] и 498 [401-524], р=0,004), определение деструктивного васкулита (у 86,7% пациентов против 16,7%, р=0,0003) (ОР 6,3 (95% ДИ 3,8-10,4)). У данных больных была нарушена трофика слизистой оболочки и её репаративная способность, что проявлялось снижением глубины крипт (399 [371-427], р=0,004), числа бокаловидных (7,6 [6,2-9,1], р=0,004) и эндокринных клеток (0,7 [0,6-0,8], р=0,004) на всем протяжении эпителия.

На основании выявленных клинико-инструментальных и морфологических результатов не- и осложненного течения болезни Крона разработан прогностический алгоритм. Суммируя последовательно клинико-анамнестические, лабораторно-инструментальные и морфологические признаки, при достижении суммы «+13» прогнозируется отсутствие стриктур и свищей, «-13» - их наличие.

При этом гистологические сведения имеют информативность, равную 41,3 ед., клинические - 20,1 ед., эхографические - 9,4 ед., эндоскопические -4,7 ед.

Нарушения при различном формировании ЯК и болезни Крона определялись не только на местном, но и организменном уровне. Так, впервые выявлена динамика изменений параметров Б и Я инфракрасной спектроскопии сыворотки крови. При благоприятном их варианте имели место разнонаправленные сдвиги на фоне лечения: параметр Б, указывающий на повреждение мембран, снижался, а Я, отражающий энергетические процессы, повышался, что свидетельствовало об уменьшении воспалительного процесса на фоне восстановления компенсаторных возможностей организма.

При непрерывном и осложненном течении заболеваний на фоне стихания воспаления отмечалось снижение показателя Б при отсутствии улучшения энергетического состояния (параметр Я не увеличивался).

Интересно, что у пациентов с язвенным колитом агрессивного течения после проведения операции регистрировалось повышение параметра Я, что могло указывать на правильный выбор тактики лечения.

Полученные результаты могут быть предложены для мониторинга за динамикой развития патологического процесса в слизистой оболочке толстой кишки и легли в основу патентов на изобретение «Способ определения эффективности терапии язвенного колита у детей» № 2224253 от 2004 г. и «Способ оценки эффективности терапии язвенного колита у детей» № 2386972 от 2010 г.

Предложенный комплекс дифференциально-диагностических и прогностических подходов, основанных на статистически обоснованном выделении наиболее значимых клинико-параклинических и лабораторно-инструментальных данных, с учетом механизмов структурно-клеточной организации на уровне слизистой оболочки толстой кишки позволили усовершенствовать систему лечебно-профилактических мероприятий детям с ЯК и БК и индивидуализировать её в зависимости от течения заболеваний.

Последовательная процедура дифференциальной диагностики язвенного колита и болезни Крона даёт возможность в более ранние сроки поставить правильный диагноз, что очень важно, учитывая принципиально разную тактику лечения. При ЯК назначаются препараты 5-АСК, гормоны, цитостатики, препараты, уменьшающие проницаемость сосудов, при их неэффективности - антицитокиновая терапия. В случае необходимости операции - проводится тотальная колэктомия. При болезни Крона необходимо обязательное дообследование для исключения очагов поражения в тонкой кишке: проведение

видеокапсульной эндоскопии, рентгеноскопии с проходящим барием, двух-балонной эндоскопии. Из-за большой вероятности послеоперационных рецидивов (до 60%) при БК лечение должно быть активным с ранним назначением антицитокиновой терапии и цитостатиков в качестве альтернативы хирургическому лечению и эффективного способа заживления слизистой оболочки. Хирургический подход при болезни Крона щадящий: только при развитии осложнений с удалением пораженного участка в пределах здоровых тканей.

Полученные данные позволили определить долгосрочную тактику ведения пациентов с язвенным колитом в зависимости от прогнозирования его течения.

Тем детям, у которых имеются признаки рецидивирующего варианта болезни, показана «step-up» терапия с постепенным усилением при её неэффективности, начиная с препаратов 5-аминосалициловой кислоты, затем гормонов и цитостатиков.

В случае непрерывного течения ЯК показана терапия «top-down» с ранним назначением гормональных и цитостатических, а при неэффективности - анти-TNF препаратов. Кроме того, в качестве сопутствующего лечения применяются антифибротические и сосудистые средства.

При констатации агрессивного варианта язвенного колита необходимо совместное ведение пациента с хирургами, назначение антицитокиновой терапии в качестве альтернативы хирургическому лечению, а также исследование и коррекция липидного обмена.

В зависимости от предполагаемого прогноза БК предложен индивидуализированный подход к тактике ведения больных.

В случае возможности неосложненного течения болезни Крона рекомендована «step-up» терапия, включающая в себя препараты 5-АСК, при их неэффективности гормоны и цитостатики.

При угрозе развития свищей и стриктур необходимо раннее подключение гормонов и цитостатиков (терапия «top-down»), а при отсутствии эффекта - назначение антицитокиновых препаратов, а также средств, стимулирующих макрофаги (производные пиримидина). Это позволит избежать формирование осложнений и предотвратит инвалидизацию детей.

Таким образом, установлены особенности течения воспалительных заболеваний кишечника у детей на современном этапе. Выделен агрессивный

вариант язвенного колита, при котором требуется проведение хирургического вмешательства. Показана патогенетическая роль нарушений клеточного состава инфильтрата, эпителиально-соединительнотканных взаимодействий в слизистой оболочке толстой кишки при различном течении ВЗК. Выявлен характер воспалительного процесса в эпителии, собственной и мышечной пластинках слизистой оболочки, в том числе и макрофагально-фибробластического пула клеток при не- и осложненном течении болезни Крона. Отмечены различия показателей инфракрасной спектроскопии сыворотки крови при ВЗК. Определена информативность, а также диагностическая и прогностическая значимость клинико-параклинических данных, метаболических изменений и структурных нарушений в слизистой оболочке толстой кишки и на их основе предложены алгоритмы дифференциальной диагностики и прогнозирования развития воспалительных заболеваний кишечника, которые, в свою очередь, позволили создать систему лечебно-профилактических мероприятий, направленных на индивидуализацию врачебной тактики с возможностью предупреждения формирования рецидивов и осложнений.

ВЫВОДЫ

1. Выявлены особенности течения воспалительных заболеваний кишечника у детей за последние 14 лет. Увеличилось число пациентов подросткового возраста с язвенным колитом до 40% (р=0,004) с его началом по типу гемоколита в 43,4% случаев (р=0,0001), а также с агрессивным вариантом у 24,8% обследованных (р=0,04). Установлено повышение доли болезни Крона в структуре воспалительных заболеваний кишечника с 12,1% до 37,6%, а также осложненного течения и множественной локализации патологического процесса до 34,3% (р=0,03) и 52,9% (р-0,016), её манифестации в первые 3 года жизни (в 16,2% случаях, р=0,04).

2. Для язвенного колита характерны клинико-параклинические признаки заболевания: выраженный колитический синдром с проявлениями гемоколита, абдоминальные боли, связанные с дефекацией, лейкоцитоз с палочко-ядерным сдвигом, тотальное поражение толстой кишки с циркулярным утолщением её стенки, наличием эрозивно-язвенных полей, контактной кровоточивости. Наиболее информативными являются морфологические изменения слизистой оболочки толстой кишки: инфильтрация эпителия эозино-

фильными гранулоцитами, наличие под ним высокой клеточной плотности собственной пластинки, эпителиальные аркады, деформация крипт и микроабсцессы в них.

3. На болезнь Крона указывают: манифестация абдоминальными болями, значительное ускорение СОЭ, сегментарность поражения кишечной стенки с асимметричным её утолщением и изменениями наружного контура, симптомами ригидности, локальным сужением просвета кишки, наличием афтоид-ных язв и глубоких язвы-трещин, а также гиперэхогенной инфильтрации брыжейки. Морфологические признаки характеризуются уплощением эпителия слизистой оболочки, определением микроэрозий над лимфоидными узелками, высокой клеточной плотности инфильтрата собственной пластинки у основания крипт, представленной преимущественно лимфоцитами, поражением сосудов в виде деструктивного васкулита.

4. Ранними и информативными критериями непрерывного течения язвенного колита являются: начало заболевания в виде появления крови в стуле, выраженные трофические расстройства с отставанием в физическом развитии, снижение гемоглобина, альбуминов крови, спонтанная кровоточивость слизистой оболочки толстой кишки, повышение эхогенности стенки, отсутствие её слоистости. Среди морфологических признаков характерны фокусы фибропластической активности, а также признаки склерозирования базаль-ной мембраны, наличие эпителиальных аркад.

5. Выделен агрессивный вариант язвенного колита, при котором необходимо проведение хирургического лечения, характеризующийся выраженным синдромом гемоколита с увеличением кратности стула более б раз, повышением СОЭ, уменьшением холестерина крови, значительным укорочением толстой кишки и истончением её стенки, а также структурно-функциональными изменениями слизистой оболочки с наличием атрофиче-ского колита, очагов липоматоза и метаплазии.

6. В прогнозировании осложненного течения болезни Крона важное значение имеет резкое похудание, высокий уровень С-реактивного белка, тонкокишечная локализация процесса с выявлением язв-трещин, перипроцесса в виде гиперэхогенной инфильтрации брыжейки, визуализации регионарных лимфоузлов. В слизистой оболочке толстой кишки определяются изменения ма!фофагально-фибробластического пула клеток с преимущественным содержанием неактивных макрофагов и юных фибробластов, инфильтрация

мышечной пластинки нейтрофильными гранулоцитами.

7. Установлены различия спектральной картины язвенного колита и болезни Крона при инфракрасной спектроскопии сыворотки крови, связанные с особенностями метаболического гомеостаза и являющиеся критериями их дифференциальной диагностики. Выявлена зависимость параметра Б, характеризующего фосфор-кислородные связи фосфолипидов клеточных мембран, с показателями воспаления изменениями, такими как синдром гемоколита (г=0,8, р=0,05), уровень гамма-глобулинов крови (г=0,6, р=0,05), количество клеток-иммигрантов в собственной пластинке слизистой оболочки (г=0,32, р=0,05). Определена корреляция величины Я, отражающей фосфор-кислородные связи макроэргов, с признаками хронизации процесса: фибро-тическими изменениями толстой кишки (г=-0,7, р=0,05), её укорочением (г=-0,5, р=0,05), числом клеток-резидентов в собственной пластинке слизистой оболочки (г=0,33, р=0,05). Установлено, что его повышение на фоне лечения при снижении показателя 8 свидетельствует о благоприятном, а уменьшение обоих параметров - о неблагоприятном прогнозе течения заболеваний.

8. Комплекс дифференциально-диагностических и прогностических алгоритмов при воспалительных заболеваниях кишечника, основанный на выявленных нарушениях на тканевом, органном и организменном уровнях, позволил создать систему лечебно-профилактических мероприятий, направленных на индивидуализацию врачебной тактики. При прогнозе непрерывного течения язвенного колита показана активная терапия, включающая постоянный приём высоких доз препаратов 5-аминосалициловой кислоты, раннее назначение гормонов и цитостатиков, при их неэффективности - антицитокиновых препаратов, применение антифибротических и сосудистых средств. При агрессивном его варианте - назначение антицитокиновой терапии, исследование и коррекция липидного обмена. При прогнозе осложненного течения болезни Крона рекомендуется включение в схемы лечения гормонов, цитостатиков и биологических препаратов, а также средств, активирующих макрофаги.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

Практическому детскому здравоохранению от амбулаторно-поликлинического звена до специализированных центров предложены:

1. Методика поэтапной дифференциальной диагностики язвенного колита и болезни Крона у детей с использованием диагностических таблиц, основанных на клинических, параклинических, морфологических изменениях, в поликлинике, стационарах различного уровня.

2. Алгоритм прогнозирования течения воспалительных заболеваний кишечника у детей в виде таблиц показателей при рецидивирующем, непрерывном и агрессивном вариантах язвенного колита, а также неосложненном и осложненном течении болезни Крона.

3. Интегральный, малоинвазивный, основанный на применении инфракрасной спектроскопии сыворотки крови метод дифференциальной диагностики язвенного колита и болезни Крона у детей, оценки прогноза их течения и эффективности лечебных мероприятий в ранние сроки наблюдения.

4. Усовершенствована система лечебно-профилактических мероприятий для детей с воспалительными заболеваниями кишечника в зависимости от нозологии и прогноза течения. При возможности развития рецидивирующего язвенного колита и неосложненной болезни Крона показано использование методики постепенного назначения препаратов, начиная с производных 5-аминосалициловой кислоты, и при их неэффективности - гормонов, цитоста-тиков, антицитокиновой терапии («step-up» схема). При неблагоприятных вариантах (прогноз непрерывного и агрессивного язвенного колита, стенози-рующего и пенетрирующего течения болезни Крона) применяют более активное лечение с ранним назначением гормональной, цитостатической и антицитокиновой терапии («top-down» схема), а также антифибротических и сосудистых препаратов. Больным язвенным колитом, которым может потребоваться хирургическое лечение, дополнительно проводят исследование ли-пидного обмена и его коррекцию.

СПИСОК СТАТЕЙ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ, ОПУБЛИКОВАННЫХ В ЖУРНАЛАХ, ВКЛЮЧЕННЫХ В «ПЕРЕЧЕНЬ ПЕРИОДИЧЕСКИХ НАУЧНЫХ ИЗДАНИЙ, РЕКОМЕНДУЕМЫХ ДЛЯ ПУБЛИКАЦИИ НАУЧНЫХ РАБОТ, ОТРАЖАЮЩИХ ОСНОВНОЕ НАУЧНОЕ СОДЕРЖАНИЕ ДОКТОРСКИХ ДИССЕРТАЦИЙ», И ПАТЕНТОВ:

1. Федулова, Э.Н. Терапия воспалительных заболеваний толстой кишки у детей / Э.Н. Федулова // Педиатрическая фармакология. - 2008. - Т. 5, № 2.-С. 38-44.

2. Тутина, O.A. Лечебное питание при неспецифическом язвенном колите и болезни Крона у детей / O.A. Тутина, Э.Н. Федулова, В.Н. Копейкин, О.В. Федорова, А.Р. Богомолов // Педиатрическая фармакология. - 2008. - Т. 5, №5.-С. 110-115.

3. Федулова, Э.Н. Варианты течения язвенного колита у детей: прогнозирование и определение тактики лечения / Э.Н. Федулова, O.A. Тутина, О.В. Федорова, П.П. Потехин, В.Н. Копейкин // Педиатрическая фармакология. - 2009. - Т. 6, № 3. - С. 111-119.

4. Федорова, О.В. Патогенетическая сорбционная терапия эндогенной интоксикации воспалительных заболеваний кишечника у детей / О.В. Федорова, Э.Н. Федулова, O.A. Тутина, В.Н. Копейкин // Педиатрическая фармакология. - 2009. - Т. 6, № 5. - С. 34-38.

5. Федулова, Э.Н. Длительная терапия инфликсимабом (ремикейдом) у девочки 14 лет с болезнью Крона / Э.Н. Федулова, O.A. Тутина, О.В. Федорова, Л.В. Бейер, С.А. Абрамов, А.Р. Богомолов // Педиатрическая фармакология. - 2009. - Т. 6, № 4. - С. 131-134.

6. Тутина, O.A. Использование лечебного питания в комплексной терапии хронических воспалительных заболеваний кишечника у детей / O.A. Тутина, Э.Н. Федулова, Л.В. Бейер, О.В. Федорова // Лечащий Врач. - 2010. -№ 1,-С. 62-65.

7. Федулова, Э.Н. Сложность диагностического поиска в верификации болезни Крона у детей. Клинический случай / Э.Н. Федулова, П.П. Потехин, Г.М. Лукоянова, Е.А. Рожденкин, O.A. Тутина, О.В. Федорова, А.Р. Богомолов, С.А. Абрамов, Е.В. Лобанова, О.В. Шумилова // Педиатрическая фармакология. - 2010. - Т. 7, № 2. - С. 115-122.

8. Потехин, П.П. Роль морфологического исследования в диагностике язвенного колита у детей / П.П. Потехин, В.П. Обрядов, Г.М. Лукоянова, Е.А.

Рожденкин, Э.Н. Федулова, А.Р. Богомолов, Т.А. Кузнецова, Г.В. Ме-дянцева // Современные медицинские технологии. - 2010. - № 1. _ с. 4549.

9. Федорова, О.В. К вопросу о патогенезе воспалительных заболеваний кишечника у детей, коррекция терапии / О.В. Федорова, Э.Н. Федулова, O.A. Тутина, J1.B. Коркоташвили // Лечащий врач. - 2011. -№2.-С. 7478.

10.Федулова, Э.Н. К вопросу о дифференциальной диагностике синдрома крови в кале у детей / Э.Н. Федулова // Медицинский альманах. — 2011. — №4.-С. 191-194.

11.Маянская, И.В. Серологический маркер активности заболеваний у детей с язвенным колитом / И.В. Маянская, П.П. Потехин, Э.Н. Федулова, В.И. Ашкинази, Н.И. Толкачева, Е.Б. Талаева // Медицинский альманах. - 2011. - № 4. — С. 199-202.

12.Федулова, Э.Н. Особенности иммунологических изменений в секрете ротовой полости у детей с язвенным колитом и болезнью Крона / Э.Н. Федулова, O.A. Тутина, И.В. Маянская, О.В. Федорова, О.В. Шумилова, Г.В. Медянцева // Медицинский альманах. - 2011. - № 4. - С. 202-204.

13.Федулова, Э.Н. Топические стероиды как альтернатива системной гормональной терапии в лечении воспалительных заболеваний кишечника в педиатрической практике / Э.Н. Федулова, О.В. Шумилова, О.В. Федорова, O.A. Тутина, Г.В. Медянцева // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. - 2011. -№ 3. - С. 51-58.

М.Федорова, О.В. Эндогенная интоксикация при воспалительных заболеваниях кишечника у детей: обоснование эфферентной терапии / О.В. Федорова, Э.Н. Федулова, O.A. Тутина, JI.B. Коркоташвили // Современные технологии в медицине. - 2011. -№ 3. - С. 88-93.

15. Федулова, Э.Н. Клинический аспект морфологических критериев для прогнозирования течения язвенного колита у детей и индивидуализации лечения / Э.Н. Федулова, П.П. Потехин, Т.А. Кузнецова, О.В. Федорова, O.A. Тутина, О.В. Шумилова// Колопроктология. - 2012 - № 2. - С. 21-29.

16.Федулова, Э.Н. Новые критерии прогнозирования течения и оценки эффективности терапии язвенного колита у детей / Э.Н. Федулова, П.П. Потехин, О.В. Федорова, O.A. Тутина, О.В. Шумилова // Современные технологии в медицине. - 2012. - № з. _ с. 66-72.

17.Колесов, С.А. S-нитрозотиолы и оксид азота при хронических гастроэнтерологических заболеваниях у детей / С.А. Колесов, JI.B. Коркоташвили, А.Б. Языкова, Э.Н. Федулова, Т.А. Видманова // Врач-аспирант. - 2012Т. 52,№3.3.-С. 471-479.

18.Языкова, А.Б. Применение математического и статистического подхода при изучении отдельных метаболитов у детей с воспалительными заболеваниями кишечника: построение модели полиномиальной регрессии / А.Б. Языкова, Л.В. Коркоташвили, С.А Колесов, Э.Н. Федулова, О.В. Федорова// Врач-аспирант. - 2012. -Т. 52, № 3.4. - С. 563-570.

19.Федулова, Э.Н. Использование морфологических критериев для определения тактики ведения ребенка с язвенным колитом / Э.Н. Федулова, П.П. Потехин, О.В. Шумилова, Н.Ю. Широкова, О.В. Федорова, O.A. Тутина, Г.В. Медянцева, А.Р. Богомолов // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. - 2012. - Т. 22, № 4. - С. 84-89.

20.Федулова, Э.Н. Морфологические особенности слизистой оболочки толстой кишки при кампилобактериозе, неспецифическом язвенном колите и болезни Крона / Э.Н. Федулова, И.Т. Щербаков, П.П. Потехин, Э.Г. Щербакова, Н.И. Леонтьева // Морфологические ведомости. - 2012. - № 2. - С. 74-81.

21.Усанова, Е.П. Организация комплексной реабилитации детей с воспалительными заболеваниями кишечника и целиакией в условиях санатория / Е.П. Усанова, O.A. Шапкина, P.A. Маткивский, Э.Н. Федулова, И.Д. Успенская, С.П. Панина // Вопросы курортологии, физиотерапии и лечебной физической культуры. - 2012. - Т. 89, № 4. - С. 37-40.

22.Федулова, Э.Н. Применение масляной кислоты в лечении язвенного колита у детей / Э.Н. Федулова, О.В. Шумилова, О.В. Федорова, O.A. Тутина, Г.В. Медянцева // Врач. - 2013. -№ 1. - С. 50-54.

23.Федулова, Э.Н. Новый подход к дифференциальной диагностике болезни Крона и язвенного колита у детей / Э.Н. Федулова, Е.И. Шабунина, A.C. Гордецов, A.B. Лебедев // Вестник Северо-Западного государственного университета им. И.И. Мечникова. - 2013. - № 1. - С. 84-87.

24.Способ определения эффективности терапии язвенного колита у детей: пат. № 2224253 Рос. Федерация МПК7 G01N33/49, G01N33/52 / Э.Н. Федулова, В.Н. Копейкин, A.C. Гордецов, А.Р. Богомолов, Г.Ю. Цирдава; заявитель и патентообладатель "Нижегородский научно-исследовательсгай

институт детской гастроэнтерологии", ООО НПФ "Диагностические исследования". -№ 2002112392/15, заяв. 08.05.2002; опубл. 20.02.2004.

25.Способ прогнозирования течения язвенного колита у детей: пат. № 2287817 Рос. Федерация МПК G01N33/483 (2006.01) / П.П. Потехин, Э.Н. Федулова, В.Н. Копейкин, А.Р. Богомолов, Г.М. Лукоянова, O.A. Тутина; заявитель и патентообладатель "Нижегородский научно-исследовательский институт детской гастроэнтерологии". -№2004127304/15, заяв. 13.09.2004, опубл. 20.11.2006.

26.Способ определения тактики лечения детей с язвенным колитом: пат. № 2319450 Рос. Федерация МПК А61В10/00 (2006.01), G01N33/48 (2006.01) / П.П. Потехин, Э.Н. Федулова, В.Н. Копейкин, А.Р. Богомолов, O.A. Тутина, Т.А. Кузнецова; заявитель и патентообладатель ФГУ "Нижегородский научно-исследовательский институт детской гастроэнтерологии Рос-здрава". -№ 2006124044/14, заяв. 04.07.2006, опубл. 20.03.2008.

27.Способ дифференциальной диагностики язвенного колита и болезни Крона у детей: пат. № 2366956 Рос. Федерация МПК G01N33/52 (2006.01) / Э.Н. Федулова, A.C. Гордецов, O.A. Тутина, A.B. Лебедев; заявитель и патентообладатель ФГУ "Нижегородский НИИ детской гастроэнтерологии Росмедтехнологий". - № 2007126007/15, заяв. 09.07.2007, опубл. 10.09.2009.

28.Способ оценки эффективности терапии язвенного колита у детей: пат. № 2386972 Рос. Федерация МПК G01N33/52 (2006.01) / Э.Н. Федулова, A.C. Гордецов, O.A. Тутина, A.B. Лебедев; заявитель и патентообладатель ФГУ "Нижегородский НИИ детской гастроэнтерологии Росмедтехнологий". -№ 2007126007/15, заяв. 09.07.2007, опубл. 20.04.2010.

29.Способ определения степени тяжести язвенного колита у детей: пат. № 2383890 Рос. Федерация МПК G01N33/52 (2006.01) / П.П. Потехин, Э.Н. Федулова, А.Р. Богомолов, Т.А. Кузнецова, O.A. Тутина, Г.М. Лукоянова; заявитель и патентообладатель ФГУ "Нижегородский НИИ детской гастроэнтерологии Росмедтехнологий", -№ 2007126007/15, заяв. 09.07.2007, опубл. 10.03.2010.

30.Способ определения степени активности язвенного колита у детей: пат. № 2391669 Рос. Федерация МПК G01N33/68 (2006.01) / И.В. Маянская, П.П. Потехин, В.И. Ашкинази, Н.И. Толкачева, O.A. Тутина, Э.Н. Федулова; заявитель и патентообладатель ФГУ "Нижегородский НИИ детской га-

строэнтерологии Росмедтехнологий". - № 2009110356/15, заяв. 20.03.2009, опубл. 10.06.2010.

31.Способ определения степени тяжести болезни Крона у детей: пат. № 2423695 Рос. Федерация МПК G01N33/48 (2006.01) / П.П. Потехин, В.Н. Копейкин, Э.Н. Федулова, Н.Е. Кузмин, Т.А. Кузнецова, Н.Ю. Широкова; заявитель и патентообладатель ФГУ "Нижегородский НИИ детской гастроэнтерологии Росмедтехнологий". - № 2009115118/15, заяв. 20.04.2009, опубл. 10.07.2011.

32.Способ определения степени активности воспалительного процесса при неспецифическом язвенном колите у детей: пат. № 2427322 Рос. Федерация МПК А61В10/00 (2006.01, G01N33/48 (2006.01) / Л.В. Коркоташвили, С.А. Колесов, Т.А. Кузнецова, Э.Н. Федулова, O.A. Тутина, П.П. Потехин, А.Б. Языкова; заявитель и патентообладатель ФГУ "Нижегородский научно-исследовательский институт детской гастроэнтерологии Росмедтехнологий". - № 2010106869/14, заяв. 24.02.2010, опубл. 27.08.2011

33.Способ диагностики обострения язвенного колита у детей: пат. № 2467333 Рос. Федерация МПК G01N33/53 (2006.01) / Э.Н. Федулова, O.A. Тутина, Н.И. Толкачева, И.В. Маянская, О.В. Федорова; заявитель и патентообладатель ФГУ "Нижегородский научно-исследовательский институт детской гастроэнтерологии" Министерства здравоохранения и социального развития РФ. - № 2011127866/15, заяв. 06.07.2011, опубл. 20.11.12

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ЯК - язвенный колит БК - болезнь Крона

ВЗК - воспалительные заболевания кишечника

УЗИ - ультразвуковое исследование

ОР - отношение рисков

ДИ - доверительный интервал

ИКС - инфракрасная спектроскопия

СО - слизистая оболочка

СП СО - собственная пластинка слизистой оболочки анти-ТКР - антитуморнекрогический фактор

Подписано к печати 27.05.2013. Формат 60x90'/,5 Бумага офсетная №1. Уч.-изд. л. 1,0. Тираж 100 экз. Заказ №38

Отпечатало в типографии ИП Синицын А.Е. 603155 г. Нижний Новгород, ул. Провиантская,8