Автореферат и диссертация по медицине (14.00.10) на тему:Клинико-эпидемиологическая характеристика клещевых нейроинфекций в Красноярском крае

На правах рукописи

Шетекаури Светлана Андреевна

Клинико-эпидемиологическая характеристика клещевых нейроинфекций в Красноярском крае

14.00.10 - инфекционные болезни 14.00.13 - нервные болезни

Автореферат диссертации на соискание учёной степени доктора медицинских наук

Новосибирск - 2004

Работа выполнена на кафедре нейрохирургии и неврологии факультета повышения квалификации и последипломной переподготовки специалистов ГОУВПО «Красноярская Государственная Медицинская академия»

Научный консультант

Доктор медицинских наук, профессор Иерусалимский Алексей Павлович Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Краснова Елена Игоревна доктор медицинских наук, профессор Чуйкова Кира Игоревна доктор медицинских наук, профессор Шмидт Изабелла Рудольфовна

Ведущая организация: Государственное Учреждение Институт полиомиелита и вирусных энцефалитов им. М.П. Чумакова РАМН, Москва

Защита диссертации состоится «22 » декабря 2004 года в «11» час. на заседании диссертационного совета Д 208.062.01 при Новосибирской государственной медицинской академии (630091, г. Новосибирск, Красный проспект, 52)

С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке НГМА (630091, г. Новосибирск, Красный проспект, 52)

Автореферат разослан «20» ноября 2004 года.

Ученый секретарь диссертационного совета, к.м.н., доцент

Патурина Н.Г.

Общая характеристика работы

Актуальность проблемы. Широкая распространенность природно-очаговых инфекций, передающихся через укус клеща, делает эту проблему одной из актуальных во многих регионах России и, особенно, в Сибири. За последние 20 лет заболеваемость клещевым энцефалитом (КЭ) в России увеличилась более чем в 7 раз и тенденции к снижению не наблюдается [Пашкевич В.А., Злобин В.И., 2003]. Сегодня он регистрируется в 38 субъектах РФ. По статистическим данным, представленным Центром Госсанэпиднадзора России, Красноярский край по заболеваемости КЭ стоит на 2 месте (после Томской области) среди всех регионов Западной и Восточной Сибири [Онищенко Г.Г., 2003]. Оптимистическое представление о возможности ликвидации клещевых инфекций (КИ) рассеялось. Как показывает время, они по прежнему играют существенную роль в патологии человека, наносят большой экономический ущерб обществу, продолжают проявляться в виде новых клинических форм и смешанных инфекций. [Покровский В.И., 2002]. Несмотря на разноплановое изучение КЭ в течение более шести десятилетий многими авторами [Панов А. Г., 1956; Левкович Е.Н., 1959; Дроздов С.Д. и соавт., 1968; Шаповал А.Н., 1980; Дубов А.В., 1966; Иерусалимский А.П., 1967,2001; Коваленко В.Н., 1972; Команденко Н.И., 1974; Погодина и соавт., 1986; Деконенко Е.П., 1988, 1990, 2003; Субботин А.В., 1992; Глухов Б.М., 1992; Пилипенко П.И., 1992; Collaгd M, 1993; Черницына Л.О., 1990, 1999; DoЫer G., 1996; Назаренко Н.В., 2001; Боброва Л.В., 2003 и др.] часть вопросов остаются нерешенными. Многие из авторов уделяют внимание региональным особенностям заболеваемости и течения различных клинических форм [Магазаник С.С., 1962; Мейерова Р.А., 1992; Злобин В.И., 1996; Подоплекина Л.Е. и соавт.,1996; Ковтун О.П., 1997; Борисов В.А., 1997; Леонова Г.Н., 1997; Жукова Н.Г., 1996, 2003; Волкова Л.И., 2001; Лепехин А.В. и соавт., 1984, 2002; Усков А.Н.,2003 и др.]. Ландшафтные, геоботанические, фаунистические особенности Красноярского края создают условия для существования активных природных очагов КЭ, Лайм-боррелиоза (ЛБ), клещевого риккетсиоза (КР) и других трансмиссивных инфекций. Кроме того, общность переносчиков создает предпосылки для возникновения микстинфекций (МИ) [Коренберг Э.М., 1993; Лобзин Ю.В. и соавт., 2000].

Представленные инфекции обоснованно относятся к клещевым нейроинфекциям (КН), так как одним из основных уровней поражения является нервная система [Коренберг Э.И., 2003; Деконенко, Е.П., 1999, 2002]. Особую озабоченность вызывает значительный рост заболеваемости КЭ. За последние 10 лет ежегодно в крае регистрируется в среднем 950 больных КЭ (от 606 до 1595). Средний интенсивный показатель (ИП) заболеваемости в 5,6 - 9,5 раза выше среднероссийского [Онищенко Г.Г., 2003]. Ежегодно имеются летальные исходы.

Второй по частоте встречаемости КН является ЛБ, официальная регистрация которого была введена в 1992 году. С этого периода показатели заболеваемости варьируют от 4,4 до 29,1 на 100 тысяч населения (Бородина Т.Н., Евтушок Г.А., 2002). В 2001 году отмечен наибольший рост - на 82,5 % по отношению к 2000 году, что превышает средне-федеральный уровень более чем в 3 раза. Эпидемиология этих инфекций имеет много общего. Однако, многие вопросы клиники, лечения и профилактики ЛБ изучены недостаточно полно, особенно при безэритемных формах [Деконенко Е.П., 1985, 1986, 1989, 2001; Ананьева Л.П, 1990; Лайковская Е.Э. и Лесняк О.М., 1988, 1993; Воробьева НН, 1998; Лобзин Ю.В. с соавт., 2000; Оберт А.С. и соавт., 2001; Васильева Ю.П., 2003 и др ].

В последние годы в крае все чаще наблюдаются случаи смешанных вирусно-бактериальных трансмиссивных инфекций. Наиболее часто сочетаются КЭ и ЛБ. Выявление ассоциированных инфекций стало возможным благодаря улучшению специфической диагностики. Источником инфицирования ЛБ, как и КЭ, являются одни и те же переносчики - клещи Ixodes persulcatus. Зараженность клещей возбудителями ЛБ достоверно установлена в 10 городах и 15 районах края, средний показатель зараженности за 10 лет составил 7,7+1,8 %. В среднем, зараженность боррелиями оказалась в 2 раза выше, чем вирусом КЭ, при этом показатели заболеваемости КЭ в 4 и более раз выше, чем ЛБ, что предполагает его гиподиагностику [ХазоваТ.Г., Ястребов В.К., 2002].

И, наконец, еще одна проблема Это существование, так называемых, серонегативных форм КЭ, т.е. сезонных клещевых инфекций, неподтвержденных доступными методами исследования и, возможно, являющихся проявлением действия совсем других, ранее не известных в регионе возбудителей. В эпидсезоны 2002-2003 года нами впервые в крае была выявлена новая клещевая инфекция -

эрлихиоз, который протекает под маской легких форм КЭ и может сочетаться с другими трансмиссивными заболеваниями в виде микстинфекций. Удельный вес этих форм в общей структуре клещевых заболеваний, по предварительно полученным данным, составляет около 10% [Ольховский И.А., Шакина Н.А., 2002]. Выявление мало изученных в России и в крае форм клещевых инфекций значительно меняет тактику проведения лечебных и профилактических мероприятий.

Учет изложенных обстоятельств позволяет считать проблемы клещевых нейроинфекций весьма значимыми для Красноярского региона.

Большинство работ по изучению данной патологии представляют подробные описания отдельных клинических форм и посвящены их эпидемиологии, вопросам клиники, диагностики, лечения. Однако изучение региональных особенностей некоторых, имеющихся в регионе природно-очаговых инфекций - сложный и малоизученный процесс. Имеются лишь единичные работы в этом плане [Ковтун О.П., 1997; Лепехин А.В. и соавт., 2000; Амосов М.Л., 2000; Попова О.А., 2000; Жукова Н.Г, 2003; Усков А.Н., 2003]. Комплексного изучения всех выявленных в отдельном регионе Сибири клещевых нейроинфекций (КЭ, ЛБ, эрлихиоз и их сочетаний) за длительный период времени в доступной литературе не найдено.

Всё это обусловило необходимость дальнейшего исследования региональных особенностей и проведение углубленного и обобщающего изучения эпидемиологии, клинических особенностей и возможностей ранней диагностики КН в Красноярском крае. Это положение определило актуальность темы диссертационного исследования.

Цель исследования. Изучить эпидемиологию и клинику основных клещевых инфекций в Красноярском крае, выявить их региональные особенности, на основании которых разработать, научно обосновать и внедрить в практику дифференцированные программы их диагностики и лечения в остром периоде заболеваний.

Задачи исследования. 1. Изучить эпидемиологические аспекты клещевых инфекций в Красноярском крае (КЭ за 50-летний период), и выявить основные факторы, влияющие на уровень их заболеваемости.

2. Провести ретроспективный сравнительный анализ клиники различных форм клещевых инфекций.

3. Выявить региональные особенности течения КЭ, ЛБ и микстинфекций на современном этапе.

4. Оценить возможности применяемых методов лабораторной диагностики (ИФА и ПЦР) для верификации различных форм клещевых нейроинфекций.

5. На основании региональной специфики современных клинических форм разработать и внедрить оптимальные для практического здравоохранения края медицинские стандарты (протоколы), и алгоритмы обследования и терапии больных в остром периоде КЭ и ЛБ.

Научная новизна работы.

Впервые проведён комплексный анализ эпидемиологии и клиники всех известных в настоящее время природно-очаговых (клещевых) инфекций в таком крупном Сибирском регионе, как Красноярский край. За 50-летний период проанализирована заболеваемость КЭ, за 10-летний период - ЛБ и МИ, за последние 2 года - эрлихиозом. Установлена принадлежность региона к зоне высокого риска заражения населения всеми известными в настоящее время клещевыми инфекциями и их микстами.

Представлена региональная клиническая характеристика и территориальные особенности трансмиссивных заболеваний в Красноярском крае и получены доказательства патоморфоза, касающиеся в первую очередь КЭ: в отличие от некоторых регионов страны (Свердловская и Пермская области, Удмуртия) в Красноярском крае наблюдается учащение легких неочаговых форм, серонегативных вариантов, а в случаях развития менингоэнцефалитических форм преобладание диффузных процессов над очаговыми.

Впервые изучена обобщающая региональная клиническая картина острого периода Лайм-боррелиоза, ассоциированных инфекций, и получены первые доказательства существования в крае еще одного заболевания, передающегося через укус клеща - эрлихиоза.

Полученные результаты позволяют расширить представления о характере неврологических поражений при нейроборрелиозе.

Миксты представлены различными сочетаниями, чаще это КЭ и ЛБ, кроме этого, имеются ассоциированные инфекции с эрлихиозом. Полученные данные показали, что часто микстинфекции не имеют специфических симптомов, поэтому их диагностика может осуществляться только лабораторными методами.

В связи с этим проведено сравнительное изучение эффективности и значимости применяемых методов диагностики. Доказана информативность ИФА и ПЦР-диагностики крови и ликвора для верификации клещевых менингитов. Предложенная своевременная диагностика с учетом нозологического варианта клещевой нейроинфекции дает возможность проведения рациональной терапии и контроля лечения на этапах выздоровления.

Полученные результаты стали основой для создания пошагового алгоритма диагностики при ведении пациентов от момента укуса клеща.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Красноярский край в течение многих десятилетий является активно действующим природным очагом нескольких клещевых инфекций. Их территориальные особенности характеризуются неуклонным ростом заболеваемости с продвижением в северные районы и крупные города, а также выраженной контрастностью показателей заболеваемости в различных ландшафтных и административных территориях.

2. Региональной клинической особенностью КЭ является преобладание легких форм. В отличие от 70-х годов число лихорадочных форм увеличилось в 2 раза, а менингеальных - уменьшилось в 3 раза. Структура очаговых форм также претерпела определенный патоморфоз

3. Лайм-боррелиоз существует в крае в течение многих десятилетий, а рост его заболеваемости, в первую очередь, связан с появлением достоверных методов верификации, особенно безэритемных форм. Особенностью клиники Л Б является значительный процент неврологических проявлений (38,8%). Нейроборрелиоз представлен преимущественным поражением периферической нервной системы.

4. За последнее десятилетие в структуре природно-очаговых заболеваний отмечено увеличение удельного веса различных микстинфекции (более чем в 6 раз), в том числе рост ассоциированных инфекций с мало изученными

трансмиссивными заболеваниями. Большинство микстинфекций не имеют специфических признаков и протекают в виде лёгких форм.

5. Получены первые предварительные данные о существовании в крае еще одной нозологической формы трансмиссивного заболевания - эрлихиоза. Неспецифичность клинических проявлений, сложности лабораторного подтверждения и возможность смешанных инфекций затрудняют его диагностику.

6. Важнейшую роль в верификации всех острых сезонных инфекций имеют современные высокоинформативные методы исследования крови и ликвора (ИФА и ПЦР). Использование предложенного комплекса современных серологических и молекулярно-генетических методов, включенных в территориальные алгоритмы исследований и в стандартные протоколы диагностики и лечения больных, значительно увеличивают возможности своевременной дифференциальной диагностики лихорадочных состояний весенне-летнего периода в эндемичных очагах Красноярского края.

Теоретическая и практическая значимость исследований.

В ходе проведенного исследования установлено, что Красноярский край является напряженным очагом нескольких клещевых инфекций: КЭ, ЛБ, их сочетаний, а также ещё мало известной в Сибири инфекции, передающейся через укус клеща - эрлихиоза.

Проведенный анализ выявил региональные особенности их эпидемиологии: изменился ареал распространения, выявились новые эпидемические очаги, произошло значительное расширение территорий.

Отмечено крайне неравномерное распространение заболеваемости по различным регионам: выявлены наиболее опасные в эпидемиологическом отношении районы края.

Резко возросла заболеваемость среди горожан и лиц, профессионально не связанных с лесом, в том числе людей старших возрастов.

Всё это делает необходимым усиление проведения профилактических мероприятий и информационной работы среди медицинских работников и населения именно в этих, потенциально опасных по заболеваемости территориях. Это определяется целью эффективного предупреждения трансмиссивных заболеваний.

Сравнительно-исторический аспект исследования, позволил установить, что за 50-летний период наблюдений на территории Красноярского края произошло перераспределение клинических форм КЭ со значительным преобладанием легких лихорадочных форм. Этот факт привел к кардинальному изменению тактики ведения больных в рамках МЭСов.

В связи с учетом полученных данных были созданы и применяются на практике медицинские стандарты (протоколы) диагностики и лечения основных клещевых инфекций для неврологических и инфекционных отделений Красноярского края. Это дало возможность практическому здравоохранению перераспределять и рационально использовать средства на современные методы диагностики, и увеличило терапевтические возможности.

Кроме того, результаты проведенной работы были использованы для создания нескольких специальных программ добровольного медицинского страхования от КЭ. Это позволило увеличить количество застрахованных лиц с гарантированным профилактическим введением иммуноглобулина в первые сутки после укуса клеща (на 35%), а также улучшить условия пребывания этих пациентов в стационарах и их лечение.

Введение в алгоритм диагностики методов ИФА и ПЦР, для одновременного исследования возбудителей в крови и ликворе, впервые позволило выявлять менингиты боррелиозной этиологии, что соответственно полностью изменяет тактику их лечения.

Частота неврологических осложнений при Лайм-боррелиозе в виде поражения периферической и центральной нервной системы делает необходимым консультативное участие в лечебном процессе врача невролога

Микстинфекции составляют более 10% от общего числа больных клещевыми инфекциями. Кроме широко распространенных сочетаний КЭ и ЛБ имеются миксты с эрлихиозом. В связи с этим ассоциированные инфекции также должны лечиться в специализированных отделениях.

Результаты проведенной работы помогли доказать значимость проблемы КН для Красноярского региона, что дало возможность добиться финансирования и реализации краевой целевой программы «Совершенствование методов диагностики, лечения и профилактики КЭ».

Результаты работы используются в учебном процессе на курсе неврологии факультета повышения квалификации и последипломной переподготовки специалистов Красноярской государственной медицинской академии, Сибирского Государственного медицинского университета (Томск), Новокузнецкого ГИДУВа, при обучении врачей-интернов и клинических ординаторов, а также внедрены в диагностический и лечебный процесс неврологических и инфекционных отделений Красноярского края, Томской области, Кузбасса. Имеются 20 актов внедрения. Материалы, полученные при исследованиях, используются в работе не только узких специалистов (неврологов, инфекционистов, реаниматологов), но и врачей первичного звена здравоохранения (терапевтов, педиатров, семейных врачей, врачей общей практики, консультантов),

На основании полученных данных были созданы методические рекомендации для врачей: 1.«Эпидемиология, клиника, диагностика и лечение КЭ», 2003 (24 стр.); 2.«Неврологические аспекты Лайм-боррелиоза (болезни Лайма)», 2003 (70 стр.); 3. «Менингиты и энцефалиты. Критерии диагностики», 2004 (21 стр.).

Полученные результаты позволили разработать и внедрить в практику алгоритмы наблюдения за лицами после укуса клещей и алгоритмы ведения больных на догоспитальном и госпитальном этапах, которые в доступной форме определяют пошаговые действия врачей или средних медицинских работников в отдаленных территориях края, не имеющих специализированных отделений.

Проведенная сравнительная оценка различных методов исследования продемонстрировала преимущество комплексного использования современных диагностических методов для выявления антигенов возбудителей, затем антител класса М и О одновременно к вирусу КЭ и боррелиям и ПЦР крови (ликвора) для обнаружения РНК вируса и ДНК боррелий.

Ежегодно в Красноярске работает экспертная комиссия по ретроспективной оценке правильности постановки диагноза и лечения клещевых инфекций, результаты которой обсуждаются на рабочих совещаниях. Решение комиссии доводятся до руководителей медицинских учреждений в виде актов проверки и оформляются как информационные письма с положительной или отрицательной

оценкой работы проверяемых отделений; даются советы и практические рекомендации по улучшению дальнейшей работы.

Апробация материалов диссертации. Основные положения диссертации представлены:

1. На IX Международном конгрессе «Реабилитация в медицине и иммунореабилитация» (Анталья, 2003);

2. На Республиканской научно-практической конференции с международным участием «Неотложная медицина на рубеже третьего тысячелетия» (Гомель, 2003);

3. На республиканской научно-практической конференции «Актуальные вопросы изучения КЭ и геморрагической лихорадки в их природных очагах» (Ижевск, 1990);

4. На VIII съезде неврологов (Казань, 1995 г.);

5. На расширенном пленуме проблемной комиссии «Клещевой и другие вирусные энцефалиты» Института полиомиелита и вирусных энцефалитов РАМН (Москва, 2003);

6. На Межрегиональной научно-практической конференции «Актуальные проблемы клинической и экспериментальной медицины» (Иркутск, 2003);

7. На ежегодных городских, краевых и межрегиональных научно-практических конференциях и заседаниях Красноярского краевого неврологического общества (1993-2003 гг.);

8. На Межрегиональной конференции «Актуальные вопросы эпидемиологии, клиники, диагностики, лечения и профилактики клещевых инфекций» (Красноярск, 2002);

9. На Первом и Втором Сибирском конгрессе «Человек и лекарство» (Красноярск, 2003 и 2004гг.).

Публикации. По теме диссертации с 1986 года всего опубликовано 49 печатных работ. Из них за рубежом - 2, в центральной печати - 10. Выпущено 3 методических пособия для врачей «Вопросы эпидемиологии, диагностики, клиники, лечения и профилактики клещевого энцефалита»; «Неврологические аспекты Лайм - боррелиоза (болезни Лайма)»; «Менингиты и энцефалиты». Созданы информационные письма «Диагностика и лечение КЭ» и «Диагностика и лечение болезни Лайма». Созданы и опубликованы медико-экономические

стандарты (протоколы ведения больных) для диагностики и лечения КЭ и ЛБ в условиях стационаров и алгоритмы ведения пациентов на догоспитальном этапе после укуса клеща. Опубликованы 3 лекции для врачей-интернов и курсантов ФПК по проблемам диагностики и лечения КЭ и ЛБ

Объем работы. Диссертация изложена на 330 страницах машинописного текста, иллюстрирована 114 таблицами и рисунками, 9 выписками из историй болезней. Состоит из введения, 6 глав, заключения, выводов, практических рекомендаций, приложений. Список литературы включает 361 источник, из них 243 отечественных и 118 иностранных авторов.

Содержание работы Материалы и методы исследования

Для решения поставленных задач в период с 1992 по 2002 год на нескольких клинических базах Красноярской государственной медицинской академии (больница скорой медицинской помощи, железнодорожная и краевая клиническая больницы), а также в специализированных стационарах (городская больница №1 и МСЧ № 7) под нашим наблюдением находилось 1538 больных (табл 1). Из них 982 больных в остром периоде КЭ; 224 - больных ЛБ; 13 больных эрлихиозом; 319 больных различными МИ (это сочетания КЭ с ЛБ, а также КЭ и ЛБ с эрлихиозом). Отбор больных осуществлялся по мере поступления их в специализированные стационары Красноярска

Таблица 1

Группы обследованных больных

Распре -деление больных по этиологии КЭ ЛБ Эр-ли-хиоз МИ

КЭ+ЛБ КЭ+Эрл ЛБ+Эрл КЭ+ЛБ+ Эрл

Всего больных 982 224 13 253 7 50 9

Для улучшения сбора анамнеза и стандартизации клинического (в том числе неврологического), лабораторного обследования и выработки единого подхода к достоверному статистическому анализу полученных данных и единой тактики

курации больных в остром периоде, в 1995 году была разработана и применяется на практике единая компьютерная база данных. Основным в диагностике КЭ являются: эпидемиологические данные (присасывание или обнаружение ползающего клеща, пребывание в эпидемическом очаге в весенне-летний период), характерная клиническая картина (признаки острого инфекционного заболевания), течение заболевания, а также лабораторное подтверждение и дополнительные исследования. После проведения комплексной оценки полученных результатов устанавливается клинический диагноз, согласно принятой МЗ классификации (приказ №-141 от 1990 г.) с учётом преобладания и выраженности ведущего клинического синдрома. На каждого наблюдавшегося больного заводится история болезни и индивидуальная карта обследования. Для лабораторной диагностики использованы: 1) РНГА - для определения антигена вируса КЭ в реакции непрямой гемагглютинации (РНГА); 2) РСК и РТГА - для выявления специфических антител к вирусу КЭ в реакции связывания комплимента (РСК) и в реакции торможения гемагглютинации (РТГА); 3) ИФА - выявление ранних иммуноглобулинов М (!> М) и поздних иммуноглобулинов G (!> G) одновременно для КЭ и ЛБ (тест-системы ИФА ЗАО «Вектор-Бест», Кольцове, Новосибирская область). Начиная с 2001 года, РНК вируса КЭ и ДНК боррелий определяется одновременно молекулярно-генетическим методом с помощью полимеразной цепной реакции (ПЦР). Таким образом, было обследовано 167 больных. Это стало возможным благодаря принятию и финансированию краевой целевой программы «Клещевой энцефалит». Все лабораторные исследования проводятся в лицензированных лабораториях муниципальных и краевых медицинских учреждений по стандартизованным методикам, в том числе в Краевом Центре «Спид и другие инфекции» (зав. клинико-лабораторным отделом доц. И.А. Ольховский, зав. лабораториями - к.м.н. Н.А. Шакина, Е.А. Якунина) и в лабораториях Краевого Центра Госсанэпиднадзора (глав. врач С. В. Куркатов). При наличии показаний проводится исследование ликвора на общий анализ и параллельное исследование крови и ликвора (методом ПЦР) одновременно на две клещевые инфекции - КЭ и ЛБ.

Больные Лайм-боррелиозом (224 чел.) представлены двумя группами: с наличием клещевой мигрирующей эритемы (КМЭ) и группой больных

безэритемными формами. Согласно рекомендациям ВОЗ, серологического подтверждения диагноза при обнаружении типичной КМЭ не требуется, поскольку она является патогномоничным признаком острого периода ЛБ. В последние годы, в связи с введением в практику современных высокочувствительных и специфичных методов (ИФА и ПЦР), стала достоверной диагностика безэритемных форм ЛБ.

Кроме КМЭ, за типичные проявления ЛБ принимались другие признаки, описанные в литературе как характерные для ЛБ [Коренберг Э.И., 1991; Лайковская Е.Э., Лесняк Л.И., 1993; Усков А.Н., 2003; Лобзин Ю.В. с соавт., 2000; Деконенко, Е.П., 2001; N.. 1989; Бе1шап А., 1993; №ёе1уап Я.Б., 1995; ЬаиЪеП А, 1999].

Диагноз микстинфекции (сочетание КЭ и ЛБ) в период с 1994 по 2000 годы был поставлен 253 больным на основании сочетания клинических признаков обоих заболеваний и положительных лабораторных тестах как на КЭ, так и на Л Б и эрлихиоз.

С целью дифференциальной диагностики разных форм КИ в сезоны 20012003 годов впервые в крае проведены серологические исследования для выявления новой трансмиссивной инфекции - эрлихиоза. При этом использовались специфические тест-системы отечественной фирмы «Хеликс» для выявления ^ М и ^ О к моноцитарному (МЭЧ) и к гранулоцитарному эрлихиозу человека (ГЭЧ) методом ИФА. Из 806 обследованных пациентов выявлено 13 больных эрлихиозом и 66 больных ассоциированными инфекциями (сочетания эрлихиоза с КЭ и ЛБ). Они вошли в группу больных МИ.

Клиническое обследование проводилось согласно созданным и используемым в краевых и городских лечебных учреждениях края медицинским стандартам (протоколам) диагностики и лечения больных КН. Из дополнительных методов применялись: исследование глазного дна, рентгенография легких, ЭКГ, консультации интернистов. При необходимости проводились повторные анализы и исследования перед выпиской больных из стационара.

С целью дообследования, дифференциальной диагностики и объективизации уровня распространенности патологического процесса, некоторым больным проводились дополнительные параклинические методы исследования:

рентгенография черепа, ЭХО-энцефалография, КРЭГ, КЭЭГ, КТГ или МРТ головного мозга.

Большая часть работы была связана с анализом архивного материала. Проанализированы сохранившиеся официальные статистические отчеты санитарно-эпидемиологической службы Красноярского края с 1950 года и сохранившиеся журналы регистрации больных КЭ по годам и по районам края; индивидуальные карты эпидемиологического обследования больных КЭ (с 1960 года); сохранившиеся архивные истории болезни КЭ (с 1975 года), ЛБ (с 1992 года), микстинфекций (с 1994 года).

Начиная с 1985 года, по приказу Городского Управления Здравоохранения автор является председателем ежегодной «Экспертной комиссии по ретроспективной оценке правильности постановки диагноза клещевых инфекций в Красноярске». Результаты работы этой комиссий явились объективным материалом для настоящей работы.

Математическая обработка полученных материалов проводилась с использованием компьютерных программ STATISTICA 5.0 фирмы MathSoft, Inc. Производились расчеты средней арифметической (М), ошибки средней арифметической (т). Оценка достоверности различий частот осуществлялась с использованием критерия Стьюдента для дискретных величин. Различия считали достоверными при 5%-ном уровне значимости. Для исследования силы взаимосвязей двух показателей вычислялся коэффициент корреляции Пирсона и коэффициент ранговой корреляции Спирмена. Кроме того, с целью выяснения взаимосвязей между различными эпидемиологическими показателями в работе использовались регрессионный, канонический, факторный и кластерный анализы. Все результаты статистической обработки сведены в таблицах и использованы в графических изображениях.

Результаты исследования и их обсуждение

Проведенный эпидемиологический анализ за 50-летний период наблюдений в Красноярском крае показал, что большая часть территории нашего региона была и остается активным очагом нескольких клещевых инфекций, которые часто протекают с поражением нервной системы. Наибольшее распространение на территории края имеет КЭ (рис.1).

Рис. 1. Динамика заболеваемости клещевым весенне-летним энцефалитом среди населения Красноярского края в1951-2000 гг.

Выделены следующие периоды эпидемиологического процесса:

1. Период выявления природного очага (1950 - 1960 г.)

2. Период снижения заболеваемости (1961 - 1980 г.)

3. Период неуклонного роста заболеваемости (1981 по настоящее время) Первый период характеризуется умеренным ростом заболеваемости (рис. 2).

Рис. 2. Динамика заболеваемости клещевым энцефалитом среди населения Красноярского края в 1951-1960 гг. (на 100 тыс. населения)

Это, во-первых, связано с началом введения на территории края официальной регистрации КЭ, а, во-вторых, всесторонним изучением этой проблемы комплексным противоэпидемическим отрядом МЗ СССР. Значительную роль в появлении заболеваемости сыграли социальные и хозяйственно-экономические факторы: широкое освоение новых территорий с привлечением не иммунизированного населения на крупнейшие стройки края. В этот период ежегодно регистрировалось от 68 до 180 случаев заболеваний в 8-28 территориях края. Интенсивные показатели (ИП) заболеваемости (рис.2) в первое десятилетие колебались от 2,9±0,33 до 8,0 ±0,56, с максимальными значениями в 1954, 1956, 1960 годах (7,0-8,0 на 100 тыс. населения). Темп прироста заболеваемости в этот период составил 3,6 % (табл. 2). Зарегистрировано 15 случаев заболеваний со смертельным исходом, летальность составила 1,1%. В этот период отмечены четко выраженные колебания показателей заболеваемости с 2 - 3-х летними циклами (рис.2)

2. Следующий период наблюдений (рис. 3) характеризуется тенденцией снижения, выраженной в период с 1961 по 1970 годы (6%), и умеренной тенденцией в 1971 - 1980 г. (1,7%). Вместе с тем, самое начало 60-х годов (19611964 гг.), как и в целом по России [Иерусалимский А.П., 2001], характеризовалось подъёмом заболеваемости до уровня 9,0-15,0 случаев на 100 тыс. населения. Этот подъём к концу десятилетия сменился снижением, особенно в период с 1971-1980 годы.

Таблица 2

Заболеваемость клещевым энцефалитом (на 100 тыс. населения) в Красноярском крае в 1951-2000 гг.

Интенсивные показатели 1951-1960 1961-1970 1971-1980 1981-1990 1991-2000

Среднемно-голетние 5,5±0,46 8,3±0,57 4,1+0,36 9,5+0,52 32,1+1,0

Максимальные 8,0+0,56 15,0+0,76 6,8+0,46 15,9+0,68 56,1+1,3

Минималь ные 2,9±0,33 2,9±0,19 2,9+0,30 4,6+0,36 19,8+О,8

Тенденция многолетней заболеваемости Темп прироста 3,6% Темп снижения 6,0% Темп снижения 1,7% Темп прироста 6,3% Темп прироста 2,8%

Достовер ность различий р<0,05 р<0,05 р<0,05 р<0,05 р<0,05

Среднемноголетние показатели заболеваемости в 1971-1980 гг. были достоверно ниже показателей двух предыдущих десятилетий в 1,7-2 раза (4,1 ± 0,36 против 5,5±0,46 в 1951-1960 гг. и 8,3±0,57 в 1961-1970 г. (р<0,05) (табл.2).

Снижение заболеваемости произошло за счет внедрения комплекса мероприятий по профилактике КЭ. Начиная с 1955 года, в большинстве территорий края используются акарицидные обработки препаратом ДДТ, проводятся прививки

против КЭ, обязательная профилактика специфическим иммуноглобулином после укуса клеща и активная санитарно-.просветительная работа.

Эти мероприятия привели к существенному снижению заболеваемости: в 70-е годы в крае ежегодно регистрировалось всего 15-75 случаев заболеваний в год.

Однако в ряде территорий края и в этот период зарегистрирован рост заболеваемости КЭ. Это три самых эндемичных района: Большеулуйский, Козульский и Мотыгинский. Их показатели и на сегодняшний день остаются самыми высокими в крае.

Результаты проведения акарицидных обработок ДДТ характеризовались снижением заболеваемости. Это наглядно представлено на рис.4.

Рис. 4. Динамика заболеваемости клещевым энцефалитом населения Красноярского края (в случаях на 100 тыс.) и объемы противоклещевых

обработок (в тыс. га)

3. Период с 1981 по 2000 годы характеризуется непрерывным ростом заболеваемости, менее выраженным в начальном периоде (1981-1990 гг.) и значительной тенденцией роста в период с 1991 по 2000 годы (рис. 1 и 5). В период с 1981 по 1990 зарегистрировано 3359 случаев заболеваний, в последующее десятилетие - 9453 случаев КЭ, т.е. в 3 раза больше.

Среднемноголетняя заболеваемость в этот период возросла в 2,3 -3,4 раза (с 9,5±0,52 в 1981-1990 гг. до 32,1+1,04 в 1991-2000 гг.), отмечена активизация «старых» и «новых» природных очагов (табл.2). Исключительная стойкость и возрастание активности очагов обусловливают периодические циклические подъемы заболеваемости среди населения. Этому способствует увеличение

масштабов и интенсивности освоения территорий, особенно в связи с широким развитием садовых кооперативов вблизи крупных городов края, которые часто располагаются среди активно действующих очагов. На фоне многолетней тенденции роста заболеваемости в этот период общего подъема четко прослеживаются 3-4-х летние циклы повышения заболеваемости: в 1982, 1985, 1989, 1992, 1995, 1999. В 1999 году зарегистрирован самый высокий показатель за 50-летний период наблюдений. Он составил 56,1 на 100 тысяч населения и в 9,5 раз превысил средне-российский (рис.5).

По данным краевого Центра Госсанэпиднадзора одной из причин эпидемиологического неблагополучия по КЭ может считаться увеличение численности переносчиков в связи с резким сокращением противоклещевых обработок (с 5500 га в 1981 г до 446,0 га в 2000 году). Но, наряду с общебиологическими закономерностями регуляции активности эпидемического процесса, по-прежнему, важными остаются социальные факторы. Так, в последние годы подтверждено достоверное увеличение интенсивности контактов населения с клещами (табл. 4). В 1995-2000 годах число посещений населением лесных массивов в среднем составило 83%, а число укушенных - 26%.

За анализируемый период ежегодно иммунизировались лишь работники лесного хозяйства и школьники. Всего - 80379 чел. (1981 г.), 84365 чел. (2001 г.), что составляет лишь 2,6-5,2 % от всего проживающего населения края, и что явно недостаточно в условиях высокой активности природных очагов клещевого энцефалита

Таблица 4

Контакты населения с природными очагами клещевого энцефалита и

клещами в 1995-2000 гг.

Годы Из числа опрошенных Из числа опрошенных Число лиц

посещали природный отмечали укусы обратившихся после

очаг клещевого клещей укуса за мед.

энцефалита помощью

абс. циф. % абс. циф. % абс. циф.

1995 2366 91,0+0,58 441 18,6+0,79 нет данных

1996 3563 77,1+0,71 978 27,4+0,74 нет данных

1997 1149 88,3+0,94 450 39,2+1,44 нет данных

1998 9905 75,4+0,91 2703 27,3+1,12 14200

1999 5254 84,8+0,45 1417 26,9+0,61 21735

2000 4111 84,4 +0,66 683 16,6+0,58 11417

Эпидемиологические процессы проходят на фоне достоверного снижения уровня иммунной прослойки населения в среднем по краю до 10,0 - 16,2% (19951998 годы), что, по мнению некоторых авторов, является одной из основных причин роста заболеваемости [Коренберг Э.И., 2000; Хазова Т.Г., 2001]. По заключению академика Д.К. Львова (1963) иммунная прослойка населения Красноярского края в 60-е годы составляла в среднем 28,8%, а среди коренных жителей достигала уровня 65%.

Оценивая экономическую составляющую заболеваемости среди привитого и не привитого населения, был рассчитан индекс эпидемиологической эффективности применения отечественных вакцин против КЭ, который показал, что в период 1999 - 2003 годы заболеваемость среди не привитого населения была в 15,3 - 22,9 раза выше, чем среди привитого.

Проведенные расчеты экономической значимости иммунизации показывают, что за трехлетний период (2000 - 2003 г.) предотвращенный ущерб по краю составил 43640,32 тысячи рублей, а затраты на иммунизацию только 694,08 тысяч рублей (в 62,8 раза меньше).

На протяжении пяти десятилетий в крае изменился ареал распространения КЭ. В 50-е годы заболевания регистрировались на 8 территориях, но уже к концу первого десятилетия их число возросло до 28. В 2000 году число районов с ежегодной регистрацией заболеваний составляет 44 (при общем числе районов края - 49) , при этом эндемичные очаги перешагнули за северную границу распространения КЭ (57-60 градусов северной широты).

Установлено, что для края характерно очень неравномерное распространение заболеваемости по территориям. За анализируемый период число районов, где показатели заболеваемости превышают средне-краевые в несколько раз, возросло до 20.

Неравномерность распространения связана с приуроченностью к различным ландшафтным зонам Основная заболеваемость в крае приходится на лиственно-лесную зону, где в период с 1981 по 1990 годы и с 1991 по 2000 годы регистрировалось 60,3 % и 53,9 % всех заболевших соответственно. Это самая густозаселенная, обжитая зона вокруг краевого центра, где проживает свыше 47 % населения края Удельный вес заболевших в других ландшафтных зонах в среднем колеблется от 0,6 до 11,8 %. Например, показатели в районах Минусинской котловины (южные территории) остаются невысокими и составляют 1,3 - 6,3 на 100 тысяч населения.

Кроме того, неравномерность распространения заболеваемости по отдельным административным территориям, обусловлена наличием различных видов клещей, их количеством и вирусофорностью. Многолетние эпидемиологические наблюдения, проводимые в природных очагах Красноярского края, позволили выявить зависимость количества больных от сезонной численности переносчиков и их вирусофорности [Хазова Т.Н., 2001].

Математическому анализу были подвергнуты абсолютные и интенсивные показатели заболеваемости КЭ и ЛБ по краю и эпидемиологические данные с целью выяснения взаимосвязей, как между этими группами, так и внутригрупповых эпидемических факторов. В исследовании применяли корреляционный, регрессионный, канонический, факторный и кластерный анализы.

Установлено наличие этой зависимости путем вычисления коэффициентов корреляции. Проанализирован ряд признаков, характеризующих степень фактической и потенциальной опасности территории края в отношении КЭ и ЛБ. К числу ведущих признаков отнесены, с одной стороны, характер многолетней заболеваемости, а с другой - численность и вирусофорность клещей, период их максимальной активности, длительность эпидсезона, количество лиц, указывающих на укусы клеща и климатические факторы (температура, влажность, количество годовых осадков). Проведено попарное сопоставление этих показателей.

Наиболее высокая корреляционная взаимосвязь была выявлена между показателем заболеваемости по краю и в Красноярске (г=0,97±0,04, р<0,05), количеством лиц, обратившихся с укусами клещей и уровнем этой инфекции по краю (г=0,8±0,09, р<0,05).

Численность клещей имеет среднюю корреляционную связь с уровнем инфекции по краю (г=0,066±0,12, р<0,05) и по Красноярску (г=0,67±0,12, р<0,05).

Согласно полученным данным, длительность эпидсезона находится в средней корреляционной связи с заболеваемостью КЭ (г=0,46±0,14, р<0,05). Такая же средняя корреляционная зависимость имеется между относительной влажностью и заболеваемостью КЭ (г=0,36±0,16, р<0,05).

Проведенный корреляционный анализ показал, что влажность в свою очередь находится в прямой корреляционной зависимости с длительностью эпидсезона (г=0,46±0,15, р<0,05) и количеством лиц, обратившихся по поводу укуса (г=0,49±0,15, р<0,05).

Выявлена прямая корреляция между потеплением климата и возрастанием уровня заболеваемости в Красноярском крае. Коэффициент корреляции между показателями заболеваемости КЭ и средней температурной воздуха составляет 0,58 (р<0,05). Полученные результаты помогают прогнозировать возможный уровень заболеваемости наступающего весенне-летнего эпидсезона

Значительные изменения определены в структуре заболеваемости среди городских и сельских жителей. Удельный вес городских жителей возрос в 3,3 раза. Преобладание в структуре заболевших городского населения согласуется с данными других исследователей [Иванова Л.М , 1988; Злобин В.И., 1996 ; Леонова

Г.Н., 1997; Иерусалимский А.П., 2001]. Увеличение случаев заболеваний среди городских произошло, в основном, за счет жителей Красноярска (54%). Случаи бытового заражения КЭ составляют 96%. Они связаны со сбором дикорастущих растений в лесу, с отдыхом на природе, на рыбной ловле, с работой на дачных участках и т.д., что подтверждает работы других авторов [Жукова Н.Г., 2003; Захарычева Т.А., 2002 и др.].

В последние годы среди заболевших возросла доля пенсионеров: она достигает 14%. За весь 50-летний период наблюдений в структуре заболеваемости преобладает взрослое население (от 64,2 до 82,6%). Однако в последние годы отмечен рост заболеваемости среди детей до 18,5% [Боброва Л.В., 2003].

Рост показателей заболеваемости практически не сопровождается ростом летальности. Их значения в последние годы в сравнении с таковыми в начальном периоде наблюдений продолжают оставаться в пределах 1,1% (табл. 5).

Лишь в периоды наибольшего подъёма заболеваемости процент умерших по отношению к числу заболевших увеличивался (летальность возрастала до 1,3% и 1,6%). Более детальный анализ летальности по территориям в период с 1981 по 2000 годы показал, что летальные исходы регистрировались в 34 территориях (из 44 эндемичных районов).

Таблица 5

Показатели летальности среди больных клещевым энцефалитом в Красноярском крае в 1951-2000 гг.

Показатели 1951-1960 1961-1970 1971-1980 1981-1990 1991-2000

Общее число 1390 2381 1287 3359 9453

случаев КЭ

Обшее число 15 24 17 54 108

смертельных

случаев

Летальность 1,1+0,27 1,1+0,21 1,3+0,31 1,6+0,22 1,1+0,11

(%)

Заболевае- 5,5±0,46 8,3+0,57 4,1+0,36 9,5+0,52 32,1+1,04

мость КЭ на

100 тысяч

Анализ карт эпидемиологического обследования показал, что 61,8% умерших заболели в июне, 17,6% в июле, 14,7% в мае, 2,9% в апреле, 1,5% в августе. Полученные результаты установили, что в таежных зонах Красноярского

края показатели летальности и смертности от КЭ превышают этот показатель в других ландшафтных зонах в 3,8 раза. Основная доля как заболевших, так и умерших, в общей структуре приходится на лиственно-лесную зону (Красноярск и его окрестности).

Таким образом, ухудшение эпидемиологической ситуации и рост заболеваемости КЭ в Красноярском крае за последние десятилетия связаны как с циклическими биологическими изменениями параметров паразитарной системы, так и с социально-экономическими факторами.

Такие изменения как ухудшение экономической ситуации, приток переселенцев из не эндемичных территорий, уменьшение традиционной производственной занятости людей с увеличение масштабов развития садоводства и зон отдыха вблизи городов, на территориях активно действующих вторичных очагов способствуют этому. В этих условиях закономерно увеличивается число контактов населения с таёжными клещами. При этом выявлено увеличение их численности и вирусофорности.. Все эти факторы обусловливают увеличение заболеваемости, а улучшение возможностей диагностики способствуют выявлению лёгких клинических форм.

Клиническая характеристика и неврологические особенности различных форм клещевых нейроинфекций в Красноярском крае

Под нашим наблюдением находилось 982 больных в остром периоде КЭ. Из них с лихорадочной формой - 712 (72,5%), менингеальной - 110 больных (11,2%), с очаговыми формами - 160 пациентов (16,3%), с двухволновым течением - 128.

Клинических формы и течение КЭ за анализируемый 50-летний период не всегда укладывались в рамки общепринятых классификаций. В 60 - 70-е годы диагностировались «эритематозные формы КЭ», которые в общей структуре природно-очаговых заболеваний составляли от 2 до 6,7 % [Шецер М.С, 1950; Бабкин П.С., 1962]. По современным представлениям эта форма КЭ предполагает наличие болезни Лайма в те годы. Лихорадочная форма в крае начала регистрироваться с 1989 года.

Проведенный анализ клинических проявлений КЭ с первых лет его регистрации в Красноярском крае показал, что его клиника претерпела определённый патоморфоз.

Структура клинических форм клещевого энцефалита среди населения Красноярского края в 1971-2000 гг. (в %)

Клинические формы 1971-1980 гг. 1981-1990 гг. 1991-2000 гг.

стертая 34,7±1,33 46,5+0,86 14,9+0,36

Лихорадочная - 12,2+1,62 61,9+0,63

менингеальная 53,7+1,38 26,2+0,76 13,1+0,35

очаговые 10,6+0,85 14,9+0,61 10.1+0.31

В первые десятилетия в крае превалировали менингеальные (59±3,65) и стертые формы (32,2±2,58), а из очаговых - полиомиелитические (68± 1,89). Начиная с 70-х годов происходит уменьшение количества менингеальных форм с 53,7±1,38 до 13,1±0,35 в 2000 годах (табл. 6). Среднее число очаговых поражений мозга продолжает оставаться в среднем 10%, но в отдельные годы наблюдений доля очаговых форм заболевания составляла от 14,1 % (1954-1959 г.) до 18,2% (1960 - 1967 г.). Удельный вес очаговых форм КЭ 1981-1990 гг., в период выраженной тенденции роста заболеваемости, достоверно превысил долю очаговых форм в другие периоды наблюдений в 1,4-1,5 раза (р<0,05).

Полученные нами сравнительные результаты эпидемиологического анализа выявили тенденцию учащения более легких форм в некоторых областях Сибири по сравнению с Уральскими [Волкова Л.И., 2003] и Дальневосточными регионами страны [Леонова Г..Н., 1998], где преобладают более тяжелые очаговые варианты.

Кроме Красноярского края, подобная тенденция отмечена в соседних с ним регионах Сибири: в Томской [Жукова Н.Г, 2003] и Иркутской областях [Злобин В.И., Борисов ВА., 2003], что указывает на обще-территориальное значение трансмиссивных заболеваний и единый этиологический агент (Сибирский подтип вируса КЭ), циркулирующий в близко лежащих географических территориях [Злобин В.И., Погодина В.В, Бочкова Н.Г., 2003].

В последние десятилетия в крае лихорадочные формы стали регистрироваться значительно чаще всех остальных (до 77%).

Анализ клинических проявлений КЭ у больных с лихорадочной формой болезни (712 человек) показал, что при ней не имеется патогномоничных

симптомов, а клиника проявляется лишь общеинфекционными признаками, сходными с другими сезонными инфекциями, что особенно остро ставит вопросы дифференциальной диагностики. При этом достоверность диагноза и эффективность назначенной терапии зависит от результатов лабораторного исследования. Выявлено, что использование комплекса серологических реакций, дополняющих друг друга при диагностике КЭ, увеличивает частоту достоверного подтверждения КЭ лабораторными данными до 87%. Это положение подтверждается выводами других авторов [Киприянова Н.В., 1981; Деконенко Е.П., 1988; Черницина Л.О., 1999 и др].

Анализ наблюдений за 110 больными с менингеальной формой позволил сделать вывод, что для своевременного выявления менингита и его этиологии необходимо кроме общего анализа ликвора проводить верификацию диагноза методом ПЦР. Выявление РНК вирусов и/или ДНК боррелий кардинально меняют тактику лечения сезонных менингитов. В целом, менигеальные формы протекают достаточно благоприятно.

Из 160 больных очаговыми формами 78,1% составили менингоэнцефалитические, полиоэнцефаломиелитические - 11,8%, а полиомиелитические - 10,1%. В последние 20 лет преимущество за диффузными менингоэнцефалитическими (68%), часто не паралитическими формами, с лучшим восстановлением центральных двигательных нарушений. Проведенный корреляционный анализ выявил отчетливую тенденцию к снижению таких очаговых форм как полиоэнцефаломиелитическая (г=-0,3+0,2, р>0,05) и полиомиелитическая (г=-0,3+0,2, р>0,05), которые в предыдущие десятилетия регистрировались значительно чаще и носили стойкий паралитический характер с незначительным восстановлением спинальных двигательных дефектов. Отмечена редкость полирадикулоневритических форм: во все годы наблюдений зарегистрированы единичные случаи. С позиций современных знаний о ЛБ эти случаи следует трактовать как неврологические проявления боррелиозной инфекции.

Таким образом, в отличие от некоторых регионов России, в Красноярском крае отмечена тенденция к легкому течению всех клинических форм КЭ.

Эпидемиологические и клинические особенности Лайм-боррелиоза

Второй по частоте встречаемости клещевой инфекцией в Красноярском крае является ЛБ. Начиная с 1992 года началась официальная регистрация нового инфекционного заболевания, также передающегося через укус клеща - Лайм-боррелиоза. Однако проведенный ретроспективный анализ свидетельствует о том, что для Красноярского региона - это не новая инфекция. Она регистрировались в крае с 1951 года, под диагнозом «Клещевой энцефалит, эритематозная форма».

Рис. 6. Сравнительная динамика заболеваемости Лайм-боррелиозом населения России, Красноярска и Красноярского края с 1992 года (на 100 тыс. населении)

В общей структуре клинических форм клещевого энцефалита «эритематозная форма» в 60-е - 70-е годы составила от 1,4% до 20,9% от общего числа заболевших КЭ [Присягина Л.А., Фастовская Э.И., 1968]. Количество больных ЛБ за период 1992 - 2000 гг. составило - 2632 человека. Ежегодно регистрируется от 102 до 478 случаев ЛБ. Показатели заболеваемости - от 3,3±0,33 в 1993 г. до 17,1±0,77 в 1999 г. Это в 1,9 - 5,1 раза выше средне российских показателей (рис. 6). Самый высокий показатель заболеваемости ЛБ по Красноярску (29,1 на 100 тысяч населения), как и КЭ (56,1) был зарегистрирован в 1999 году (табл.7).

Заболеваемость Лайм-боррелиозом среди населения Красноярского края с 1991 года (на 100 тыс. населения)

Годы 1991 1992 1993 1994 1995 1996 1997 1998 1999 2000

Крас ноярс к 7,7 9,53 4,47 8,96 9,17 7,49 11,45 17,84 29,1 13,92

Край - 6,0 3,3 6,2 7,2 7,0 7,85 12,3 16,8 8,6

Росс ия 0,07 3,1 3,4 2,5 2,5 4,8 4,5 5,7 5,6 5,1

Основным переносчиком ЛБ в Сибири является клещ Ixodes persuicatus [Коренберг Э.И., 1999]. По данным Краевого Центра Госсанэпиднадзора 1996 -2000 гг. по Красноярскому краю средний показатель зараженности клещей вирусом КЭ в среднем составляет 2,9%, а боррелиями - от 9,2 до 17,6% , т.е. в 3 - 5 раз выше. Кроме того, впервые в 2000 году у клещей вида Н. concinna установлена зараженность боррелиями в 17,6% (Хазова Т.Г, Бородина Т.Н, Евтушок Г.А., 2001).

Заболеваемость ЛБ, также как и КЭ, характеризуется неравномерным распространением по территориям края. В 11 территориях края интенсивные показатели заболеваемости превышают краевые в 1,3-5,8 раза и составляют 11,952,8 на 100 тысяч населения. Наибольшее число больных (83,7%) выявляется в 9 территориях: в 3 городах (Красноярск, Дивногорск, Лесосибирск) и 5 районах (Ачинский, Назаровский, Шарыповский, Большемуртинский, Каратузский). Среди заболевших на долю городских жителей в среднем приходится 75,8%. Как и при КЭ, наибольший удельный вес заболевших составляют жители краевого центра (55,3%).

Анализ заболеваемости показал, что ЛБ регистрируется во всех ландшафтных зонах, но наиболее высокие показатели заболеваемости как и при КЭ, отмечены 'в лесостепной западной, южно-таежной, Западно-саянской и горнотаежной зонах.

В возрастном составе заболевших КЭ и ЛБ выявлены некоторые различия, это касается в большей доле детей до 14 лет заболевших КЭ - 19,7%, при ЛБ их

число - 12%; преобладанием доли заболевших ЛБ в возрасте 40 лет и старше -64,7%, при КЭ - 39,3%.

Под нашим наблюдением находилось 224 больных. В связи с тем, что вопросы клинической классификации до настоящего времени остаются нерешенными [Оберт А.С. и соавт., 2001], мы разделили всех пациентов на две группы: с эритемной и безэритемной формами заболеваний. Отмечено, что первые проявления в обеих группах неспецифичны. Лишь эритема является типичным симптомом у больных первой группы. Выявлено, что ежегодно 5-10% больных первично обращаются по поводу эритемы к аллергологам или дерматологам.

Таблица 8

Клинические симптомы эритемной формы ЛБ

Клинические проявления у больных 1 группы Количество больных Количество больных

Абс. число %

1. Острое начало заболевания 66 47,1

2. Постепенное начало 75 53,5

3. Лихорадка 74 52,8

4. Общая слабость, недомогание 73 52,1

5 Головные боли 69 49,2

6. Мышечные и/или суставные боли 50 35,7

7. Ллимфоузлы 44 31,4

При анализе историй болезней оказалось, что эритемные формы встречаются лишь у 42,2+4,6% пациентов. Течение этих двух форм имеет много общего. Однако по некоторым симптомам они отличаются (таблицы 8 и 9).

Выявлено, что достоверно чаще у больных без эритемы имеется острое начало (75%), более выраженные симптомы интоксикации (78,5%), лихорадка (66,6%) и лимфоаденопатия (74%). У 15,5% в острой стадии на фоне общеинфекционного синдрома наблюдалось сердцебиение, чувство тяжести в области сердца, приглушение сердечных тонов, на ЭКГ умеренные нарушения метаболизма. Так как среди пациентов ЛБ были люди старших возрастов, то в этих случаях обследования дублировались после острого периода для исключения органической патологии. Формы ЛБ по степени тяжести распределялись как легкой и средней у 82+3,4%, с тяжелой формой - 18+О,3%.

Клинические симптомы безэритемной формы ЛБ.

Клинические проявления Количество больных Количество больных

(абс. число) (в процентах)

Острое начало заболевания 63 75

Постепенное начало 21 25

Лихорадка 56 66,6

Общая слабость, недомогание 66 78,5

Головные боли 71 84,5

Мышечные (суставные) боли 12 14,2

Лимфоузлы 62 74

Нейроборрелиоз в наших наблюдениях выявился у 87 больных (38,8%) (табл.10). В отличие от других регионов [Громыко Ю.Н., 1996; Усков А.Н, 2003] он представлен преимущественным поражением периферической нервной системы (64,2%) в виде пареза мимической мускулатуры - 36 пациентов (41,1%), полинейропатии - 15 человек (17,2%), единичными моно- и радикулонейропатиями. Классический синдром Баннварта диагностирован у двух больных старше 60-летнего возраста (2,2%).

Таблица 10

Клинические проявления нейроборрелиоза

Неврологические синдромы Кол-во больных Процент

Нейропатия лицевого нерва 36 41,4

Полинейропатия 15 17,2

Мононейропатия 1 1,1

Радикулопатия 2 2,2

Менингорадикулоневрит 2 2,2

Менингит 31 35,6

ВСЕГО: 87 100

Поражения ЦНС у наших пациентов были представлены доброкачественным боррелиозным менингитом у 31 пациента (35,6%). Диагноз был верифицирован методом ПЦР с выявлением ДНК боррелий в ликворе.

Таблица 11

Неврологические проявления острой стадии Лайм-боррелиоза

Неврологические симптомы Абс. число Проценты

1 Симптом Ман-Гуревича 42 18,7

2 Светобоязнь 8 3,5

3 Болезненность тригемин. точек 10 4,4

4 Головокружение 89 39,7

5 Сонливость 45 20,0

6 Эмоциональная лабильность 33 14,7

7 Гипергидроз 80 35,7

8 Корешковые боли 38 16,9

9 Анизорефлексия 13 5,8

10 Снижение мышечной силы 35 15,6

11 Нарушения чувствительности 56 25

12 Менингеальные симптомы 78 34,8

Таким образом, в остром периоде Лайм-боррелиоза выявляется практически вся неврологическая симптоматика разной степени выраженности (табл.11), что указывает на раннюю заинтересованность и раннее вовлечение в инфекционный процесс различных отделов нервной системы. Это свидетельствует о том, что нейроборрелиоз имеется в среднем у 1/3 пациентов с верифицированным Лайм-боррелиозом.

Эпидемиология и клиническая характеристика смешанной боррелиозно-вирусной инфекции

Изучение клещевых боррелиозов в Красноярском крае начато с 1992 г. В этот же период были зарегистрированы первые случаи смешанной боррелиозно-вирусной инфекции. В первые годы в крае ежегодно выявлялось от 30 до 82 случаев микстинфекций (МИ) (1,0 - 2,8 на 100 тыс. населения). Заболеваемость в эти годы преимущественно регистрировалась в Красноярске (75-80 %), а также Назаровском и Каратузском районах, что связано с возможностями верификации диагноза МИ. В группе природно-очаговых инфекций удельный вес микстинфекций (КЭ+ЛБ) возрос с 1,7% в 1992 году до 10,1 % в 2000 году (табл.12). 5% пациентов МИ возникают после множественных укусов, что можно расценивать как отягощающий фактор. Клинически общеинфекционный

синдром протекает несколько тяжелее, чем при изолированном ЛБ, но легче, чем при моноинфекции КЭ.

Таблица 12.

Удельный вес микстинфекций (КЭ+ ЛБ) в группе природно-очаговых инфекций среди населения Красноярска в 1991-2000 гг. (%)

Годы Общая заболеваемость Заболеваемость микст инфекциями Удельный вес микстинфекций

1991 49,3 0,8 1,7

1992 59,8 12 2,0

1993 34,9 0,8 2,5

1994 51,5 1,9 3,8

1995 48,2 2,0 4,3

1996 44,1 2,0 4,6

1997 53,2 1,9 3,6

1998 68,8 5,3 7,8

1999 93,7 7,0 7,5

2000 50,8 5,1 10,1

Итого: 55,1 2,8 4,7

В наших наблюдениях у больных с эритемной формой ЛБ (77 чел.), в 90% вторая инфекция (КЭ) протекала в виде легких форм. Менингеальные формы составили лишь 6,4%. Лишь один больной имел менингоэнцефалитическую форму КЭ. При этом у больных с безэритемной формой больше половины (52%) составили тяжелые формы (менингеальные и очаговые). Неврологическая симптоматика сочетанных инфекций не имеет специфических черт, а сочетает в себе проявления как КЭ, так и ЛБ. При этом могут доминировать симптомы одной из инфекций. Объективно при неврологическом осмотре больных МИ несколько чаще (33,1%) встречаются преходящие симптомы со стороны черепных нервов (в сравнении с КЭ - 31,0%) (р>0,05). Но более чем в три раза чаще, чем при ЛБ (9,3%) (р<0,05). При этом встречаются поражения ЧН как по центральному типу (характерные для КЭ), так и по периферическому (типичные для ЛБ). Из центральных поражений чаще отмечены 7 и 12 пары, из периферических - 3, 6, 7 и

11 пары ЧН. В отличие от микстинфекций, при изолированном КЭ не обнаруживается периферических поражений лицевого нерва, также как при изолированном ЛБ не отмечено поражений И пары («симптом свисающей головы»). Из других поражений ЧН встречаются легкие глазодвигательные расстройства (3 и 6 пары ЧН), более типичные для ЛБ.

Двигательные и рефлекторные нарушения более характерны для КЭ (24%), чем для МИ, и в особенности для ЛБ. Только расстройства чувствительности и болевые симптомы достоверно чаще встречались при ЛБ (16,2% и 13,1%).

Таким образом, установлено, что практически при всех клещевых инфекциях у части больных (до 40%) имеются неврологические изменения разной степени выраженности. Выявление неврологических симптомов в острой стадии способствует их дифференциальной диагностике.

При отсутствии специфических клинических симптомов только своевременные лабораторные исследования могут помочь клиницистам в дифференциальной диагностике и, главное, в назначении дифференцированной этиотропной терапии при сезонных инфекциях.

В связи с появлением новых возможностей диагностики проведена сравнительная оценка диагностической значимости и информативности при использовании традиционных и современных методов верификации клещевых инфекций.

Результаты оценки применяемых методик продемонстрировали увеличение достоверности диагностики до 87% при одновременном (комплексном) использования методов выявления антигенов (РНГА и ИФА), антител против вируса КЭ и боррелий (методом ИФА), а также РНК вируса КЭ и ДНК боррелий (методом ПЦР). При сравнении, применение одного из серологических методов давало в среднем лишь 22,5+3,8% положительных результатов. Проведенный сравнительный анализ показывает, что если чувствительность отдельно метода ИФА составляет от 18,8 до 23,6% (при КЭ) и от 18,8 до 24,1% (при ЛБ), а метода РНГА - от 29,7 до 34,2%% (при КЭ) и от 22,6 до 26,7% (при ЛБ), то совместное применение этих методик приводит к повышению чувствительности диагностики до 87,2+5,5% (КЭ) и 77+3,4% (ЛБ). Специфичность методов составляет 75,5+4,7%.

Доказана высокая информативность ПЦР-диагностики ликвора для верификации клещевых менингитов.

Таким образом, комплексное применение этих методов значительно улучшает достоверность диагностики. Полученные результаты использованы при создании оптимальных для края стандартных протоколов и «Алгоритма диагностики острых клещевых инфекций».

Выявление новых клинических форм клещевых инфекций в регионе Красноярского края В ходе проведения исследования появилось предположение, о том, что острые сезонные лихорадочные состояния, возникшие после укуса клеща, этиологически могут быть связаны с другими возбудителями, например, с эрлихиями. Чтобы проверить это предположение, в специализированной лаборатории Краевого Центра «Спид и другие инфекции» проведены исследования крови больных с использованием специфических серологических тест-систем для выявления иммуноглобулинов М и О к моноцитарному (МЭЧ) и к гранулоцитарному эрлихиозу человека (ГЭЧ) методом ИФА.

Из 728 больных, обследованных в остром периоде клещевой инфекции, было выявлено 79 человек (10,8%), имеющих нарастание титра антител к эрлихиям (чаще ГЭЧ). У 13 больных выявился «чистый» эрлихиоз. Это составило 1,7% от общего числа обследованных (728 чел.) и 16,4% от числа положительных реакций на эрлихиоз (79 чел) У остальных 66 пациентов эрлихиоз сочетался с другими клещевыми инфекциями, чаще с ЛБ (табл. 13).

Таблица 13

Распределение больных эрлихиозом в различных клинических группах

Эрлихиоз Эрл+КЭ Эрл+ЛБ Эрл+КЭ+ЛБ Итого

М О М О М О М О

МЭЧ - 7 - 3 - 3 - 1 14

ГЭЧ 1 5 - 4 11 36 1 7 65

Всего: 1 12 - 7 11 39 1 8 79

Анализируя полученные результаты, выявлено, что наименьшее число ассоциированных инфекций представлено микстинфекцией КЭ с эрлихиозом (0,96%), а наибольший процент составляет сочетание эрлихиоза с ,Лайм-боррелиозом (50 больных - 6,8% от общего числа обследованных и 63,2% от числа больных, имеющих положительные серологические реакции на антитела к эрлихиям).

Таким образом, в эпидсезоны 2002 - 2003 годов выявлено, что клещевые инфекции в крае представлены не только уже известными инфекциями - КЭ и ЛБ, но и неизвестным в крае эрлихиозом, передающимся через укус клеща, а также его сочетаниями с КЭ и ЛБ.

Теоретически во время укуса клеща человек может быть инфицирован сразу всеми известными возбудителями клещевых инфекций. За последние 6 лет было выявлено два серологически подтвержденных случая сочетания КЭ+ЛБ и клещевого риккетсиоза. Наиболее часто диагностируемая микстинфекция -КЭ+ЛБ.

Проведенные исследования соответствуют единичным литературным сведениям (Коренберг Э.И, 1999) о том, что чаще встречается ГЭЧ. В наших наблюдениях МЭЧ встречался у 14 больных (17,7%), а ГЭЧ у 65 больных из 79 (82,2%). Кроме того, наиболее часто положительные реакции представлены антителами класса О (66 человек).

Таким образом, немногочисленные пока клинические наблюдения позволяют предположить, что в Красноярском крае кроме двух, уже широко известных трансмиссивных моноинфекций - клещевого энцефалита и Лайм-боррелиоза, а также их сочетаний (МИ) - существуют другие инфекции, также передающиеся через укус клеща, и их сочетания. В частности имеется пока еще малоизученное и редко диагностируемое заболевание, также передающееся через укус клеща, - эрлихиоз.

Анализ клинических проявлений позволил выявить у пациентов с подозрением на эту инфекцию наличие общеинфекционного синдрома (с различными сроками инкубации - от 3 до 21 дня), отсутствие патогномоничных клинических признаков, а также возможное двухволновое течение (5%). Неврологические симптомы в остром периоде также неспецифичны и включают

вегетативные проявления (82%), церебрастенический (98%) и менингеальный (2,5%) синдромы. Дальнейшее изучение новой для Сибири трансмиссивной инфекции позволит установить её клинические особенности.

При анализе историй болезней и амбулаторных карт обращено внимание на имеющиеся повторные случаи заболеваний КЭ, ЛБ, МИ через короткие промежутки времени.

Это свидетельствует о том, что Красноярский край, территориально находящийся на границе между Западной и Восточной Сибирью, сохраняет в активных природных очагах генетически различные штаммы возбудителей, что отражается в многообразии их клинических проявлений.

ВЫВОДЫ

1. Красноярский край относится к зоне высокого риска заражения природно-очаговыми заболеваниями. 44 района края (из 49 имеющихся) являются потенциально опасными территориями. Многолетний период наблюдений характеризуется неуклонным ростом заболеваемости всех клещевых инфекций.

2. Самой распространенной нейроинфекцией на современном этапе является клещевой энцефалит. Его заболеваемость возросла с 2,9 на 100 тысяч населения в 1951 году до 56,1 в 1999 г., что превосходит показатели по России в 5 - 9,5 раз. Изменился ареал распространения болезни. Выявленная неравномерность показателей заболеваемости в разных территориях края позволяет дифференцированно подходить к проведению профилактических мероприятий в наиболее значимых эндемичных очагах.

3. В последние десятилетия значительно возрос удельный вес легких проявлений клещевого энцефалита. Преобладают лихорадочные формы (до 76%), число менингеальных форм уменьшилось с 53,7% до 13,1%. Из очаговых форм преимущество за диффузными менингоэнцефалитическими (68%). Летальность остаётся на уровне 1,1%.

4. Выявлен рост заболеваемости Лайм-боррелиозом, что обусловлено улучшением возможностей диагностики. Это позволяет диагностировать не только эритемные, но и безэритемные формы. За десятилетний период наблюдений

заболеваемость на 100 тысяч населения увеличились с 3,3+0,33 в 1993 году до 17,1+0,77 в 1999 г., что превышает средне-российские показатели в 2,5-3 раза.

5. Нейроборрелиоз выявлен у 38,8% пациентов и представлен преимущественным поражением периферической нервной системы (64,4%): нейропатии лицевого нерва составляют 41,4%, полинейропатии - 17,2% Поражения центральной нервной системы определяются у 35% больных в виде боррелиозного менингита.

6. В Красноярском крае кроме двух, широко встречающихся инфекций -клещевого энцефалита и Лайм-боррелиоза, имеется пока еще мало изученное и редко диагностируемое заболевание, также передающееся через укус клеща, -эрлихиоз. Доля эрлихиоза из общего числа острых клещевых инфекций составляет около 10%. Клинические проявления неспецифичны и представлены легким или умеренно выраженным общеинфекционным синдромом. Неврологические симптомы заболевания включают вегетативные проявления (82%), церебрастенический (98%) и менингеальный синдромы (2,5%). Достоверная диагностика невозможна без лабораторного подтверждения.

7. Во время укуса человек одновременно может быть инфицирован несколькими возбудителями клещевых инфекций. В результате этого выявляются следующие микстинфекции: клещевой энцефалит в сочетании с Лайм-боррелиозом или эрлихиозом и Лайм-боррелиоз в сочетании с эрлихиозом. В группе всех природно-очаговых инфекций удельный вес микстинфекций возрос с 1,7% (1994 г) до 10,1% (2000 г.). Клиника всех ассоциированных инфекций характеризуется преимущественно доброкачественным течением

8. Для достоверной и ранней диагностики всех клещевых инфекций необходимы исследования крови в оптимальные сроки с комплексным использованием нескольких современных методов, выявляющих: антигены возбудителей, специфические антитела против вируса клещевого энцефалита и боррелий (ИФА), а также РНК вируса и ДНК боррелий (ПЦР). Совместное применение этих методик приводит к повышению чувствительности до 87,2+5,5% (для КЭ) и 77+3,4% (для ЛБ). Специфичность методов повышается до 75,5+4,7%.

9. Дифференциальная диагностика и этиологическая верификация всех сезонных (весенне-летних) менингитов возможны с помощью исследования

ликвора методом ПЦР. Полученные при этом результаты играют решающую роль для назначения этиотропной терапии.

10. Целесообразно и экономически оправдано использование разработанных алгоритмов ведения больных от момента укуса клеща, а также региональных медицинских протоколов (стандартов) диагностики и лечения клещевых инфекций, которые способствуют оптимально эффективному клинико-лабораторному обследованию и лечению пациентов.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Данные о региональных особенностях эпидемиологии и клиники клещевых инфекций в Красноярском крае рекомендуется использовать в процессе обучения студентов, интернов, ординаторов, курсантов факультетов усовершенствования врачей.

2. С целью дифференциальной диагностики различных видов клещевых инфекций и для исключения прогредиентности заболеваний рекомендуется использование комплекса современных серологических (ИФА) и молекулярно-генетических (ПЦР) методов исследования сыворотки крови в динамике.

3. Появление выраженной менингеальной симптоматики при остром лихорадочном состоянии в весенне-летний период является показанием для исследования ликвора на клещевые инфекции методом ПЦР. В связи с частым выявлением в эпидсезон боррелиозных менингитов, решение о выборе этиотропной терапии, должно приниматься на основании результатов анализа ликвора.

4. В связи со сложностью дифференциальной диагностики трансмиссивных инфекций и их микстов, а также с целью концентрации специфических препаратов и экономности их использования, рекомендуется всех пациентов с острыми лихорадочными состояниями, возникшими в весенне-летний период, госпитализировать в специализированные отделения под наблюдение инфекциониста, невролога, реаниматолога и оптимально использовать все современные лечебные мероприятия

5. Больным, перенесшим острую стадию КЭ, необходимо избегать факторов, провоцирующих переход в хроническое течение, в том числе общего наркоза При

наличии показаний к оперативному лечению в течение года после острого периода необходима консультация невролога или инфекциониста и исследование крови на антитела к КЭ.

6. Организаторам здравоохранения регионов, эндемичных по клещевым инфекциям, рекомендуется изыскивать возможности перераспределения финансовых средств (с целью их экономии) в пользу специфической профилактики и современной диагностики трансмиссивных инфекций.

7. Разработанные программы ранней комплексной диагностики в виде алгоритмов ведения пациентов от момента укуса клеща могут использоваться в практической работе врачей неврологов, инфекционистов, эпидемиологов, а также семейных врачей, терапевтов и педиатров.

Список основных работ, опубликованных по теме диссертации

1. Гринштейн А.Б., Шетекаури С.А. К эпидемиологии клещевого энцефалита. //Актуальные вопросы невропатологии и психиатрии: тез. докл. IV краевой конференции невропатологов и психиатров. - Красноярск, 1986. - С. 34-39.

2. Гринштейн А.Б., Шетекаури С.А. Клинико-эпидемиологический анализ заболеваний клещевым энцефалитом в Красноярском крае. Тез. докл. VIII Всесоюзного съезда невропатологов, психиатров и наркологов. - Москва, 1988. -С.34.

3. Гринштейн А.Б., Шетекаури С.А. Клинико-эпидемиологическая характеристика клещевого энцефалита в Красноярском крае. // Журнал «Советская медицина». -1988, №3.-С.56-57.

4. Гринштейн А.Б., Шетекаури С.А. Особенности эпидемиологии и клиники клещевого энцефалита. //Сб. научных статей «Вопросы клинической и теоретической невропатологии и психиатрии». - Красноярск, 1989. - С.56-59.

5. Гринштейн А.Б., Шетекаури С.А.,Клинико-эпидемиологические особенности клещевого энцефалита в г. Красноярске. «Актуальные вопросы изучения клещевого энцефалита и геморрагической лихорадки в их природных очагах». //Тез. докл. Республиканской научно-практической конференции. - Ижевск,

1990, том 1.-С. 61.

6. Шетекаури С.А., Гринштейн А.Б., Каверина В.М. О поражении нервной системы при различных формах клещевых нейроинфекций. //Сб. научных трудов «Вопросы невропатологии и нейрохирургии. - Красноярск, 1993. - С. S1-84.

7. Шетекаури С.А. Клинико-эпидемиологическая характеристика клещевых нейроинфекций в г. Красноярске. //Сб. научных трудов «Избранные вопросы невропатологии и нейрохирургии». - Красноярск, 1994. - С.74-77.

8. Шетекаури С.А., Каверина В.М. Проблемы организации неотложной неврологической помощи больным клещевыми инфекциями //Актуальные вопросы невропатологии и нейрохирургии: материалы Краевой конференции невропатологов. - Красноярск, 1995. - С.384-387.

9. Шетекаури С.А., Лапик Т.В. Опыт поликлинической диспансеризации больных клещевым энцефалитом. //Актуальные вопросы невропатологии и нейрохирургии: материалы Краевой конференции невропатологов. Красноярск, 1995. -С.183-186.

10. Шетекаури С.А., Одинцова М В. Новые аспекты профилактической медицины. // Актуальные вопросы охраны здоровья и организации медицинской помощи: Сб. научных трудов, Красноярск, 1998. -С.39-45.

11. Гринштейн А.Б., Шетекаури С.А. Анализ заболеваемости клещевыми инфекциями в Красноярском крае. //Сб. научных трудов, посвященный тридцатипятилетию факультета усовершенствования врачей Красноярской государственной медицинской академии. - Красноярск, 1996.- С.181-185.

12. Шетекаури С.А., Верясова Г.К. Гольдман A.M. К вопросу о заболеваемости клещевым энцефалитом (по данным КБ №20). //Проблемы неврологии и нейрохирургии: Сб. научно-исследовательских работ - Красноярск, 1999. - С. 46-49.

13. Шетекаури С.А., Марьина Н.М., Солохина ДВ. К вопросу о клещевых нейроинфекциях в Красноярском крае. Рукопись депонир в ГЦНМБ.М РФ., 2002, №27176.-11 с.

14. Шетекаури С.А., Марьина Н.М., Солохина Д В. Выявление случаев эрлихиозов в Красноярском крае. Рукопись депонир.в ГЦНМБ.М РФ., 2002. № 27177.- 6 с.

15.Шетекаури С.А., Солохина Д.В., Каверина В.М. Клинические особенности микст-инфекций. //Современные аспекты терапии заболеваний нервной системы: материалы I Сибирского конгресса «Человек и лекарство». -Красноярск, 2003. - С.86-88

16.Шетекаури С.А., Шнайдер Н.А., Родиков М.В. Возможности реабилитации при хроническом течении клещевого энцефалита //Современные аспекты терапии заболеваний нервной системы: материалы I Сибирского конгресса «Человек и лекарство».- Красноярск, 2003. -С.92-96.

17.Шетекаури С.А., Марьина Н.М., Солохина Д.В. Влияние различных факторов на рост заболеваемости клещевыми нейроинфекциями в Красноярском крае. //Современные аспекты терапии заболеваний нервной системы»: материалы I Сибирского конгресса «Человек и лекарство». Красноярск, 2003. - С. 96-98.

18.Шетекаури С.А., Прус И.Л. Современный опыт диспансеризации больных, перенесших клещевой энцефалит. //Современные аспекты терапии заболеваний нервной системы: материалы I Сибирского конгресса «Человек и лекарство». -Красноярск, 2003. -С.84-86.

19. Боброва Л.В., Шетекаури С.А Клиническая картина клещевого энцефалита в детском возрасте. //Современные аспекты терапии заболеваний нервной системы: материалы I Сибирского конгресса «Человек и лекарство». -Красноярск, 2003. - С.72-73.

20. Боброва Л.В., Шетекаури С.А. К вопросу о клинических формах клещевого энцефалита у детей. //Современные аспекты терапии заболеваний нервной системы: материалы I Сибирского конгресса «Человек и лекарство». -Красноярск, 2003. - С. 74-76.

21. Шетекаури С.А., Марьина Н.М., Солохина Д.В. Ургентные осложнения при клещевом энцефалите. //Фармакотерапия, диагностика и реабилитация в неврологии и нейрохирургии. Лекции для практикующих врачей: материалы I Сибирского конгресса «Человек и лекарство». - Красноярск, 2003. - С.75-87.

22. Шетекаури С.А., Марьина Н.М. Алгоритм ведения больных клещевым энцефалитом в остром периоде. //Фармакотерапия, диагностика и реабилитация в неврологии и нейрохирургии. Лекции для практикующих врачей: материалы I Сибирского конгресса «Человек и лекарство». - Красноярск, 2003. - С.72-75.

23. Шетекаури С.А. Современные возможности диагностики и лечения клещевого энцефалита Вопросы диспансеризации. Лекция. - Красноярск, 2003. - 17 с.

24. Шетекаури С.А., Марьина Н.М. Неотложные мероприятия при клещевом энцефалите. //Неотложная медицина на рубеже третьего тысячелетия: тез. докл. научно-практической конференции с международным участием. - Гомель, 2003.-С. 66.

25. Шетекаури С.А., Бородина Т.Н., Евтушок Г.А., Марьина Н.М. Клинико-эпидемиологические особенности микст-инфекций в сочетанных очагах Красноярского края. //Реабилитация в медицине и иммунореабилитация: тезисы IX международного конгресса - Анталья, Турция, 2003. - С. 67.

26. Шетекаури С.А., Удовицина Г.И. Диагностическое значение острофазовых реакций при клещевом энцефалите. //Актуальные проблемы клинической и экспериментальной медицины: сб. научных трудов. - Иркутск, 2003. - С. 105106.

27.Шетекаури С.А., Бородина Т.Н. Некоторые клинико-эпидемиологические аспекты клещевых нейроинфекций в эндемичных очагах Красноярского края. //Актуальные проблемы клинической и экспериментальной медицины: сб. научных трудов. - Иркутск, 2003.-С. 104-105

28. Шетекаури С.А., Марьина Н.М. Алгоритм ведения пациента при укусе клеща. Методические рекомендации для врачей. - Красноярск, 2003. - 2 с.

29 Шетекаури С.А., Марьина Н.М. Вопросы эпидемиологии, клиники, диагностики, лечения и профилактики клещевого энцефалита в Красноярском крае. Методические рекомендации для врачей.- Красноярск, 2003. - 24 с.

30.Шетекаури С.А., Дерягин А.П., Бабушкин А.О., Марьина Н.М. Неврологические аспекты Лайм-боррелиоза (болезни Лайма). Методическое пособие для практических врачей. - Красноярск, 2003. - 70 с.

31.Шетекаури С.А., Марьина Н.М., Солохина Д.В. Патоморфоз КЭ в Красноярском крае за 50-летний период. //КЭ и другие вирусные энцефалиты: материалы расширенного пленума проблемной комиссии РАМН. - Москва, 2003. - С.44-45.

32. Шетекаури С.А, Марьина Н.М., Солохина Д.В. Эпидемиология иксодового клещевого боррелиоза в Красноярском регионе. Депонирование в ГЦНМБ РФ, 2003, №27431. -1 1 с.

33. Шетекаури С.А., Марьина Н.М., Солохина Д.В. Особенности клинических проявлений Лайм-боррелиоза в Красноярском крае. Рукопись депон. в ГЦНМБ РФ, №27432, 2003.-14 с.

34. Шетекаури С.А., Ольховский ИА., Марьина Н.М. Клинико-лабораторная диагностика клещевых инфекций в природном очаге Восточной Сибири. //Всероссийский научно-практический журнал «Нейроиммунология», том II, №2. 2004.-С. 66.

35. Шетекаури С.А. Неврологические особенности болезни Лайма в Красноярском крае. //Терапия и диагностика заболеваний нервной системы. Матер. Второго Сибирского Конгресса «Человек и лекарство», Красноярск, 2004 - С.4-8.

36.Шетекаури С.А. Лечение и диспансеризация больных Лайм-боррелиозом.//Терапия и диагностика заболеваний нервной системы. Матер. Второго Сибирского Конгресса «Человек и лекарство», Красноярск, 2004. - С. 8-13.

37.Шетекаури С.А Возможности диагностики клещевых нейроинфекций в Красноярском крае./Яерапия и диагностика заболеваний нервной системы. Матер. Второго Сибирского Конгресса «Человек и лекарство», Красноярск, 2004-С. 68.

38.Шетекаури С.А, Шнайдер Н.А. Раннее прогредиентное течение клещевого энцефалита у ребенка: клиническое наблюдение.//Терапия и диагностика заболеваний нервной системы. Матер. Второго Сибирского Конгресса «Человек и лекарство», Красноярск, 2004. - С. 69-70.

39.Шетекаури С.А., Ольховский ИА., Марьина Н.М.,Солохина Д.В.Оценка возможностей лабораторной диагностики трансмиссивных заболеваний в Красноярском крае // Сиб.мед. журн. -2004. -№5. -С. 33-36.

40.Шетекаури С.А., Родиков М.В. Менингиты и энцефалиты. Учебно-методическое пособие. - Красноярск, 2004. - 21с.

Список сокращений по алфавиту

ВКЭ - вирус клещевого энцефалита

ГЭЧ - гранулоцитарный эрлихиоз человека

ДНК - дезоксирибонуклеиновая кислота

ИКБ - иксодовый клещевой боррелиоз

IgG - иммуноглобулины О

IgM - иммуноглобулины М

ИП - интенсивные показатели

ИФА - иммуноферментный анализ

КИ — клещевые инфекции

КМЭ - клещевая мигрирующая эритема

КН - клещевые нейроинфекции

КРЭГ - компьютерная реоэнцефалография

КЭ - клещевой энцефалит

КЭЭГ - компьютерная электроэнцефалография

ЛБ - Лайм-боррелиоз

МИ - микстинфекции

МЭЧ - моноцитарный эрлихиоз человека

НРИФ - непрямая реакция иммунофлюоресценции

ПНС - периферическая нервная система

ПЦР - полимеразная цепная реакция

РНК - рибонуклеиновая кислота

РНГА - реакция непрямой гемаглютинации

РСК - реакция связывания комплемента

РТГА - реакция торможения гематглютинации

СМЖ - спинномозговая жидкость

ЦНС - центральная нервная система

ЧН - черепные нервы

ЭКГ - электрокардиография

ЭРЛ - эрлихиоз

Шетекаури Светлана Андреевна

КЛИНИКО-ЭПИДЕМИОЛОГИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА КЛЕЩЕВЫХ НЕЙРОИНФЕКЦИЙ В КРАСНОЯРСКОМ КРАЕ

14.00.10 - инфекционные болезни 14.00.13 - нервные болезни

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание учёной степени доктора медицинских наук

Отпечатано с готовых оригинал-макетов. Подписано в печать 17.11.04. Формат 84 х 108 1/32. Усл.-печ. л. 2,42. Уч.-изд.-л. 2,1. Тираж 100 экз. Заказ № 5742.

Отпечатано Издательством Полиграфическая лицензия ПЛД № 48-65 от 22.02.1999. 660050, г. Красноярск, а/я 1023 Телефоны: (3912) 27-94-00,27-88-48 е-таЦ:тГо@с1аге1.кгеп.ги http://c1aret.krsn.ru

IM 047

Актуальность работы. Широкая распространенность природноочаго-вых инфекций, передающихся через укус клеща, продолжает делать эту проблему одной из актуальных во многих регионах России и особенно в Сибири. По заключению В.И. Злобина (2003) за последние 25 лет заболеваемость клещевым энцефалитом (КЭ) в Российской Федерации увеличилась более чем в 7 раз, и тенденции к снижению пока не наблюдается [76]. Сегодня КЭ регистрируется в 38 субъектах РФ. Наряду с ростом заболеваемости в известных очагах [А.П. Иерусалимский, 2001; В.К. Ястребов, 2003 и др.] появились случаи возникновения его в регионах, которые ранее относились к благополучным [243, 152]. По статистическим данным, представленным Центром Госсанэпиднадзора России, Красноярский край по заболеваемости КЭ стоит на 2 месте (после Томской области) среди всех регионов Западной и Восточной Сибири [Г.Г. Онищенко, 2003]. Как показывает время, иллюзия возможной ликвидации трансмиссивных заболеваний в ближайшие десятилетия рассеялась. Они по-прежнему играют существенную роль в патологии человека, наносят большой экономический ущерб обществу, продолжают проявляться в виде новых клинических форм и смешанных инфекций [В.И. Покровский, 2002]. Несмотря на разноплановое изучение КЭ в течение шести десятилетий известными исследователями [17, 22, 27, 32, 81, 84, 150, 163, 161, 175, 233, 242], некоторые вопросы остаются нерешенными. Многие из авторов уделяли внимание региональным проявлениям заболеваемости и течению различных клинических форм [71, 103, 105, 108, 123, 125, 128, 137, 151, 156, 169, 176, 184, 185, 186, 188, 194, 197, 200, 204, 219, 226, 232, 236, 238, 239, 318, 331, 337, 353, 357]. Ландшафтные, геоботанические, фаунисти-ческие особенности Красноярского края создают условия для существования активных природных очагов КЭ, Лайм-боррелиоза (ЛБ), клещевого риккет-сиоза (КР) и других трансмиссивных инфекций. Кроме того, общность их переносчиков создаёт уникальные предпосылки для возникновения микстин-фекций (МИ) [110]. Все представленные инфекции обоснованно относятся к клещевым нейроинфекциям (КН), так как одним из основных уровней поражения является нервная система. Особую озабоченность вызывает значительный рост заболеваемости КЭ. За последние 10 лет ежегодно в крае регистрируется в среднем 950 больных КЭ (от 606 до 1595). Средний многолетний показатель заболеваемости на 100 тысяч населения составляет 31,8 (от 19,8 до 56,1), т.е. в 5,6 — 9,5 раз выше среднероссийского [216]. Заболеваемость КЭ отмечена в 13 городах и в 44 районах края (из имеющихся 49). Экономический ущерб в эпидемические сезоны 2001-2003 годов составил более 44 миллионов рублей. Кроме того, в некоторых случаях КЭ оставляет тяжелые последствия, требующие длительного лечения и многолетней реабилитации. Ежегодно регистрируются летальные исходы.

Второй по частоте встречаемости среди клещевых инфекций является Лайм-боррелиоз (ЛБ), официальная регистрация которого была введена в 1992 году. С этого, периода показатели заболеваемости в крае варьируют от 4,4 до 29,1 на 100 тысяч населения [215, 216, 217]. В 2001 году отмечен наибольший ее рост - на 82,5% по отношению к 2000 году. Заболеваемость превышает среднефедеральный уровень более чем в 3 раза. Эпидемиология этих инфекций имеет много общего. Но если проблемы КЭ изучены достаточно полно, то большая часть вопросов клиники, диагностики и лечения ЛБ остаётся не изученной, особенно это касается безэритемных форм [5, 57, 147, 154, 199]. Отсутствие клещевой кольцевидной эритемы (ККЭ) - типичного клинического маркера ЛБ — значительно затрудняет диагностику, приводит к хронизации процесса и создает трудности в лечении поздних клинических форм.

Наиболее благоприятное положение по заболеваемости клещевым рик-кетсиозом (КР). В структуре краевой заболеваемости клещевыми инфекциями он составляет 1,9 - 7,2 на 100 тысяч населения и представлен легкими клиническими формами. Заболевания КР регистрируются в 18 сельских районах и 5 городах края. За 40-летний период наблюдений отмечено 4 периодических подъема заболеваемости КР в Красноярском крае. Сравнение многолетней динамики заболеваемости КЭ и КР за этот период показывает, что наиболее резкие подъемы заболеваемости (вторая половина 60-х и 80-90-х годов) обеими инфекциями совпадают. При значительном ландшафтном различии природных очагов, а также видов переносчиков и прокормителей, этот факт вызывает особый интерес и объясняется, очевидно, влиянием общих факторов, приводящих к одновременной и цикличной активизации природных очагов КЭ и КР [215].

В последние годы все чаще наблюдаются случаи смешанной вирусно-бактериальной инфекции. Наиболее часто сочетаются КЭ и ЛБ, редко КЭ и КР (два достоверно подтвержденных случая в крае). Теоретически возможно сочетание трех инфекций (КЭ, БЛ и КР). Достоверность этого утверждения стала возможной благодаря улучшению специфической диагностики всех этих заболеваний, так как верификация микстов без серологического подтверждения практически невозможна. Источником инфицирования КЭ, как и ЛБ, являются одни и те же переносчики - клещи Ixodes persulcatus (I.p). Зараженность клещей возбудителями ЛБ достоверно установлена в 10 городах и 15 районах нашего края, а средний показатель зараженности за 10 лет составляет 7,7±1,8 %. В среднем, зараженность клещей боррелиями в 2 раза выше, чем вирусом КЭ. Но при этом показатели заболеваемости КЭ в 4 и более раз выше, чем ЛБ, что предполагает гиподиагностику ЛБ.

И, наконец, еще одна проблема. Это существование так называемых серонегативных форм КЭ, неподтвержденных доступными методами исследования, возможно являющихся проявлением действия совсем других, неизвестных в регионе возбудителей. Выявление новых, мало изученных в России и в крае форм клещевых инфекций, значительно меняет тактику проведения лечебных и профилактических мероприятий.

Население Красноярского края находится в условиях воздействия комплекса факторов, включающих климатические, социально-бытовые, экономические и другие, которые вызывают перенапряжение и срыв адаптационных возможностей. В сочетании с активностью природных очагов (увеличение численности клещей, их вирусофорности, продолжительность эпидсезонов до 5-6 месяцев, увеличение численности прокормителей) эти факторы могут способствовать росту заболеваемости как КЭ, так и другими природно-очаговыми инфекциями.

Известно, что реактивность иммунной системы определяет патогенез и тяжесть любых инфекционных процессов. Иммунные реакции играют существенную роль и в патогенезе КЭ, являясь одним из определяющих факторов, обусловливающих клинический полиморфизм, степень поражения нервной системы, исход патологического процесса [72, 98, 134, 182]. Уменьшение в последние годы иммунной прослойки населения края также способствует росту заболеваемости.

Одной из важных остается проблема дифференциальной диагностики различных КН между собой, а также с другими сезонными лихорадочными заболеваниями [21, 24, 77, 125, 213, 311]. В связи с этим большое значение приобретает необходимость обоснования и внедрения в практику новых современных методик, способствующих расширению возможностей ранней лабораторной диагностики КН.

Все это обусловило необходимость углубленного и обобщающего изучения эпидемиологии, территориальных клинических особенностей клещевых нейроинфекций, а также выявления новых подходов к улучшению их своевременной диагностики в Красноярском крае. Это положение определило актуальность темы диссертационного исследования.

Цель исследования. Изучить эпидемиологию и клинику основных клещевых инфекций в Красноярском крае, выявить их региональные особенности, на основании которых разработать, научно обосновать и внедрить в практику дифференцированные программы их диагностики и лечения в остром периоде заболеваний.

Задачи исследования.

1. Изучить эпидемиологические аспекты клещевых инфекций в Красноярском крае (КЭ за 50-летний период) и выявить основные факторы, влияющие на уровень их заболеваемости.

2. Провести ретроспективный сравнительный анализ клиники различных форм клещевых инфекций.

3. Выявить региональные особенности течения КЭ, ЛБ и микстинфек-ций на современном этапе.

4. Оценить возможности применяемых методов ранней лабораторной диагностики (ИФА и ПЦР) для верификации различных форм клещевых ней-роинфекций.

5. На основании региональной специфики современных клинических форм разработать и внедрить оптимальные для практического здравоохранения края медицинские стандарты (протоколы), и алгоритмы обследования и лечения больных в остром периоде КЭ и ЛБ.

Научная новизна работы.

Впервые проведён анализ и дана комплексная характеристика эпидемиологии и клиники всех известных в настоящее время природно-очаговых (клещевых) инфекций в таком крупном сибирском регионе, как Красноярский край, в сравнительно-историческом аспекте и представлены перспективы их диагностики. За 50-летний период проанализирована заболеваемость по основной нейроинфекции - КЭ, за 10-летний период - ЛБ и МИ, за последние 2 года заболеваемость эрлихиозом. Установлена принадлежность региона к зоне высокого риска заражения населения всеми клещевыми инфекциями, а также их микстами.

Систематизирована и представлена региональная клиническая характеристика и территориальные особенности течения трансмиссивных заболеваний в Красноярском крае, получены доказательства патоморфоза, касающиеся в первую очередь КЭ.

Выявлено, что за 50-летний период наблюдений патоморфоз коснулся и эпидемиологии и клиники. Он выражается: 1) в усилении активности природных очагов и в расширении их ареала, в том числе в северные и южные территории (появились новые районы, которые ранее не относились к эндемичным); 2) в изменении климатических факторов; 3) в изменении состава профессиональных и социальных групп; 4) в росте числа контактов населения с клещами и росте заболеваемости. Клинические изменения касаются увеличения числа лихорадочных форм, уменьшения менингеальных, изменений в течении хронических форм. В отличие от некоторых регионов страны (Удмуртия, Свердловская и Пермская области) в Красноярском крае наблюдается учащение более легких неочаговых форм КЭ, диффузных менингоэн-цефалитов, серонегативных вариантов. Подобное течение отмечено в соседних Томской (Жукова Н.Г., 2003) и Иркутской областях (Борисов В.А., 1997), что указывает на значение территориальной общности трансмиссивных заболеваний и доминирование единого этиологического агента (преимущественно Сибирского подтипа ВКЭ) [70, 20].

Впервые изучена и представлена обобщающая региональная характеристика клинического течения острого периода Лайм-боррелиоза и ассоциированных инфекций. Получены первые предварительные доказательства существования в крае еще одного заболевания, передающегося через укус клеща, — эрлихиоза.

Полученные результаты позволили значительно расширить представления о характере поражений нервной системы при ЛБ. Нейроборрелиоз в крае представлен преимущественно поражением ПНС (в виде неврита лицевого нерва), реже - поражением ЦНС (в виде доброкачественного менингита). Установлены основные неврологические проявления эритемных и безэритемных форм. Преобладают эритемные формы, вероятно, за счет гипо-диагностики безэритемных форм (особенно в районах края).

Миксты представлены различными сочетаниями. Чаще это КЭ и ЛБ, однако имеются ассоциированные инфекции с эрлихиозом. Проведенный клинический анализ показал, что микстинфекции могут не иметь специфических признаков, а сочетать симптомы обеих инфекций разной степени выраженности, и их дифференциальная диагностика осуществляется только лабораторными методами.

В связи с этим изучена сравнительная характеристика и возможности различных методов диагностики основных клещевых инфекций и представлена их комплексная оценка.

Результаты исследований продемонстрировали преимущество комплексного использования методов выявления антигенов и антител к вирусу КЭ и боррелиям (РИГА и ИФА), а также РНК вирусов и ДНК боррелий (методом ПНР).

Доказана эффективность ИФА для выявления антител класса М и G и ПЦР крови и ликвора для обнаружения РНК вирусов или ДНК боррелий. Установлена необходимость применения современных высокоинформативных методов не только для достоверной верификации различных КИ, но и для их дифференциальной диагностики. Это послужило основой для создания пошагового алгоритма диагностики при наблюдении пациентов от момента укуса клеща.

Полученные результаты о возможностях ПЦР доказывают целесообразность верификации острых сезонных менингитов различной этиологии (в том числе клещевых) этим методом. Такая тактика дает возможность для обоснованного проведения этиотропного лечения клещевых инфекций, контроля за терапией на этапах выздоровления.

Основные положения, выносимые на защиту.

1. Красноярский край в течение многих десятилетий является 'активно действующим природным очагом нескольких клещевых инфекций. Их территориальные особенности характеризуются неуклонным ростом заболеваемости с продвижением в северные районы и крупные города, а также выраженной контрастностью показателей заболеваемости в различных ландшафтных и административных зонах.

2. Региональной клинической особенностью КЭ является преобладание лёгких форм. В отличие от 70-х годов число лихорадочных форм увеличилось в 2 раза, а менингеальных - уменьшилось в 3 раза. Структура очаговых форм также претерпела определённый патоморфоз.

3. Лайм-боррелиоз существует в крае в течение многих десятилетий, а рост его заболеваемости, в первую очередь, связан с появлением достоверных методов верификации, особенно безэритемных форм. Особенностью клиники ЛБ является значительный процент неврологических проявлений (38,8%). Нейроборрелиоз представлен преимущественным поражением периферической нервной системы.

4. За последнее десятилетие в структуре природно-очаговых заболеваний отмечено увеличение удельного веса различных микстинфекций (более чем в 6 раз), в том числе рост ассоциированных инфекций с мало изученными трансмиссивными заболеваниями. Большинство микстинфекций не имеют специфических признаков и протекают в виде лёгких форм.

5. Получены первые данные о существовании в крае еще одной нозологической формы трансмиссивного заболевания - эрлихиоза. Неспецифичность клинических проявлений, сложности лабораторного подтверждения и возможность смешанных инфекций затрудняют его диагностику.

6. Важнейшую роль в верификации всех острых сезонных инфекций имеют современные высокоинформативные методы исследования крови и ликвора (ИФА и ПЦР). Использование предложенного комплекса современных серологических и молекулярно-генетических методов, включенных в территориальные алгоритмы исследований и в стандартные протоколы диагностики и лечения больных, значительно увеличивает возможности своевременной дифференциальной диагностики лихорадочных состояний весенне-летнего периода в эндемичных очагах Красноярского края.

Теоретическая и практическая значимость исследований.

В ходе проведенного исследования установлено, что Красноярский край является напряженным очагом нескольких клещевых инфекций: КЭ, ЛБ, их сочетаниий, а также еще мало известной в Сибири инфекции, передающейся через укус клеща - эрлихиоза.

Проведенный анализ выявил региональные особенности эпидемиологии: изменился ареал их распространения, выявлены новые эпидочаги, произошло значительное расширение территорий.

Резко возросла заболеваемость среди неиммунизированных горожан и лиц, профессионально не связанных с лесом, в том числе лиц старших возрастов.

Отмечено крайне неравномерное распространение заболеваемости по различным областям края. Выявлены наиболее опасные в эпидемиологическом отношении районы края, что делает необходимым усиление проведения профилактических мероприятий и информационной работы среди медицинских работников и населения именно в этих потенциально опасных районах. Это определяется целью эффективного предупреждения трансмиссивных заболеваний.

Доказано, что планирование и увеличение объемов вакцинации во вновь выявленных эндемичных очагах, достоверно уменьшает число заболевших, а также тяжесть клинического проявления КЭ. Учет этих обстоятельств позволяет рассматривать проблему как социально значимую.

Сравнительно-исторический аспект исследования позволил установить, что за 50-летний период наблюдений на территории Красноярского края произошло перераспределение клинических форм КЭ со значительным преобладанием более легких форм. Этот факт привел к кардинальному изменению тактики ведения больных в рамках МЭСов.

В связи с учетом полученных данных были созданы и применяются на практике медицинские стандарты (протоколы) диагностики и лечения основных клещевых инфекций для неврологических и инфекционных отделений Красноярского края. Это даёт возможность практическому здравоохранению перераспределять и эффективно использовать современные методы диагностики и увеличивает терапевтические возможности.

Результаты проведенной работы использованы для совместной работы со страховыми компаниями по созданию нескольких специальных программ добровольного медицинского страхования от КЭ. Это позволило увеличить количество застрахованных лиц с гарантированными условиями вакцинации (на 15%) и профилактическим введением иммуноглобулина в первые сутки после укуса клеща (на 35%). Это также дало возможность улучшить условия пребывания пациентов в стационарах и их лечение.

Созданы специальные программы для застрахованных, пострадавших от укуса клеща, но без клинических проявлений заболевания (инаппарантные формы).

Введение в алгоритм диагностики методов ИФА и ПЦР, для одновременного и комплексного исследования возбудителей в крови и ликворе, позволило впервые верифицировать менингиты боррелиозной этиологии, что соответственно полностью меняет тактику их лечения.

Особенностями регионального течения ЛБ является частота безэри-темных форм и значительный процент неврологических осложнений (до 40%). Нейроборрелиоз представлен в виде поражения ПНС (невриты, полиневриты) и ЦНС (менингиты). Это подтверждает необходимость консультаций и наблюдения больных ЛБ врачом неврологом.

Микстинфекции составляют 10% от общего числа больных. Кроме широко распространенных сочетаний КЭ и ЛБ, в крае имеются сочетанные инфекции с эрлихиозом. В связи с этим ассоциированные заболевания также должны лечиться в специализированных отделениях.

Результаты проведенной работы помогли доказать значимость проблемы КН для Красноярского региона. Это дало возможность добиться финансирования и реализации краевой целевой программы «Совершенствование методов диагностики, лечения и профилактики КЭ».

Проведенные расчеты экономической значимости иммунизации, а также затраты на иммунизацию и предотвращенный ущерб в случае ее проведения, еще раз подтвердили эффективность вложения финансовых средств в специфическую профилактику КЭ и обоснованность увеличения планирования и охвата вакцинацией населения в эндемичных районах.

Результаты работы используются в учебном процессе на курсе неврологии факультета повышения квалификации и последипломной переподготовки специалистов Красноярской государственной медицинской академии. Сибирского Государственного медицинского университета (Томск), Новокузнецкого ГИУВа, при обучении врачей-интернов и клинических ординаторов. Они внедрены в диагностический и лечебный процесс неврологических и инфекционных отделений Красноярского края, Томской области и Кузбасса. Имеются 20 актов внедрения.

Материалы, полученные при исследованиях, используются в работе не только узких специалистов (неврологов, инфекционистов, реаниматологов), но и врачей первичного звена здравоохранения - терапевтов, педиатров, семейных врачей,врачей-консультантов.

На основании полученных данных были созданы и распределены во все районы края методические рекомендации для врачей:

1 .«Эпидемиология, клиника, диагностика и лечение КЭ», 2003 (24 стр.).

2.«Неврологические аспекты Лайм-боррелиоза (болезни Лайма)», 2003 (70 стр.).

3. «Менингиты и энцефалиты. Критерии диагностики», 2004 (20 стр.).

Полученные результаты позволили разработать и внедрить в практику алгоритмы наблюдения за лицами, пострадавшими от укуса клещей и алгоритмы ведения больных на догоспитальном и госпитальном этапах, которые в доступной форме определяют пошаговые действия врачей или средних медицинских работников в отдаленных регионах края, не имеющих специализированных отделений.

Проведенная сравнительная оценка разных методов исследования продемонстрировала преимущество комплексного использования современных диагностических методов для выявления антигенов и антител к вирусу КЭ и боррелиям, и ПЦР крови и ликвора (для обнаружения РНК вируса и ДНК боррелий), что полностью меняет тактику лечения пациентов.

Ежегодно при Управлении здравоохранения Красноярска работает экспертная комиссия по ретроспективной оценке правильности постановки диагноза и лечения КЭ, результаты которой обсуждаются на рабочих совещаниях. Выводы экспертизы доводятся до руководителей подразделений в виде актов проверки и оформляются как информационные письма с положительной или отрицательной оценкой работы проверяемых отделений; даются советы и практические рекомендации по улучшению дальнейшей работы.

Апробация материалов диссертации. Основные положения диссертации представлены:

1. На IX Международном конгрессе «Реабилитация в медицине и им-мунореабилитация» (Анталья, 2003);

2. На Республиканской научно-практической конференции с международным участием «Неотложная медицина на рубеже третьего тысячелетия» (Гомель, 2003);

3. На Республиканской научно-практической конференции «Актуальные вопросы изучения КЭ и геморрагической лихорадки в их природных очагах» (Ижевск, 1990);

4. На VIII съезде неврологов (Казань, 1995);

5. На расширенном пленуме проблемной комиссии «Клещевой и другие вирусные энцефалиты» Института полиомиелита и вирусных энцефалитов РАМН (Москва, 2003);

6. На Межрегиональной научно-практической конференции «Актуальные проблемы клинической и экспериментальной медицины» (Иркутск, 2003);

7. На ежегодных городских, краевых и межрегиональных научно-практических конференциях и заседаниях Красноярского краевого неврологического общества (Красноярск, 1993-2003);

8. На Межрегиональной конференции «Актуальные вопросы эпидемиологии, клиники, диагностики, лечения и профилактики клещевых инфекций» (Красноярск, 2002);

9. На Первом и Втором Сибирском конгрессе «Человек и лекарство» (Красноярск, 2003 и 2004 гг.).

Публикации. По теме диссертации с 1986 года опубликовано 49 печатных работ. Из них за рубежом - 2, в центральной печати - 10. Выпущено 3 методических пособия для врачей: «Вопросы эпидемиологии, диагностики, клиники, лечения и профилактики клещевого энцефалита», «Неврологические аспекты Лайм - боррелиоза (болезни Лайма)» и «Менингиты и энцефалиты». Созданы информационные письма «Диагностика и лечение КЭ» и «Диагностика и лечение болезни Лайма». Созданы и опубликованы медико-экономические стандарты (протоколы) диагностики и лечения КЭ и ЛБ в условиях стационаров и алгоритмы ведения пациентов на догоспитальном этапе после укуса клещом и после начала заболевания. Опубликованы лекции для врачей-интернов и курсантов ФПК и ППС по проблемам диагностики и лечения КЭ и ЛБ.

Объем работы. Диссертация изложена на 330 страницах машинописного текста, иллюстрирована 114 таблицами и рисунками, содержит 9 выписок из историй болезней. Состоит из введения, 6 глав, заключения, выводов, практических рекомендаций, 4 приложений. Библиографический указатель включает 361 источник, из них 243 отечественных и 118 иностранных.

ВЫВОДЫ

1 . Красноярский край относится к зоне высокого риска заражения при-родно-очаговыми заболеваниями. 44 района края (из 49 имеющихся) являются потенциально опасными территориями. Многолетний период наблюдений характеризуется неуклонным ростом заболеваемости всех клещевых инфекций.

2. Самой распространенной нейроинфекцией на современном этапе является клещевой энцефалит. Показатели его заболеваемости возросли с 2,9 на 100 тысяч населения в 1951 г. до 56,1 в 1999 г., что превосходит заболеваемость по России в 5 - 9,5 раз. Изменился ареал распространения болезни. Выявленная неравномерность показателей заболеваемости в разных территориях края позволяет дифференцированно подходить к проведению профилактических мероприятий в наиболее значимых эндемичных очагах.

3. В последние десятилетия значительно возрос удельный вес легких проявлений клещевого энцефалита. Преобладают лихорадочные формы (до 76%), число менингеальных форм уменьшилось с 53,7% до 13,1%. Из очаговых форм преимущество за диффузными менингоэнцефалитическими (68%). Летальность остаётся на уровне 1,1%.

4. Выявлен рост заболеваемости Лайм-боррелиозом, что обусловлено улучшением возможностей диагностики. Это позволяет диагностировать не только эритемные, но и безэритемные формы. За десятилетний период наблюдений уровень нзаболеваемости на 100 тысяч населения увеличился с 3,3±0,33 в 1993 г. до 17,1±0,77 в 1999 г., что превышает среднероссийские показатели в 2,5 - 3 раза.

5. Нейроборрелиоз выявлен у 38,8% пациентов и представлен преимущественным поражением периферической нервной системы (64,4%): нейро-патии лицевого нерва составляют 41,4%, полинейропатии - 17,2%. Поражения центральной нервной системы определяются у 35% больных в виде боррелиозного менингита.

6. В Красноярском крае кроме двух широко известных клещевых инфекций - клещевого энцефалита и Лайм-боррелиоза - имеется пока еще мало изученное и редко диагностируемое заболевание, также передающееся через укус клеща, — эрлихиоз. Доля эрлихиоза из общего числа острых клещевых инфекций составляет около 10%. Клинические проявления неспецифичны и представлены легким или умеренно выраженным общеинфекционным синдромом. Неврологические симптомы заболевания включают вегетативные проявления (82%), церебрастенический (98%) и менингеальный синдромы (2,5%). Достоверная диагностика невозможна без лабораторного подтверждения.

7. Во время укуса клеща человек одновременно может быть инфицирован несколькими возбудителями. В результате этого выявляются следующие микстинфекции: клещевой энцефалит в сочетании с Лайм-боррелиозом или эрлихиозом и Лайм-боррелиоз в сочетании с эрлихиозом. В группе природ-но-очаговых инфекций удельный вес микстинфекций возрос с 1,7% (1994 г.) до 10,1% (2000 г.). Клиника всех ассоциированных инфекций характеризуется преимущественно доброкачественным течением.

8. Для достоверной и ранней диагностики всех клещевых инфекций необходимы исследования крови в оптимальные сроки с комплексным использованием нескольких современных методов, выявляющих: антигены возбудителей, специфические антитела против вируса клещевого энцефалита и боррелий (ИФА), а также РНК вируса и ДНК боррелий (ПЦР). Совместное применение этих методик приводит к повышению чувствительности до 87,2±5,5% (для КЭ) и 77±3,4% (для ЛБ). Специфичность методов повышается до 75,5±4,7%.

9. Дифференциальная диагностика и этиологическая верификация всех сезонных (весенне-летних) менингитов возможны с помощью исследования ликвора методом ПЦР. Полученные при этом результаты играют решающую роль для назначения этиотропной терапии.

10. Целесообразно и экономически оправдано использование разработанных алгоритмов ведения больных от момента укуса клеща, а также региональных медицинских протоколов (стандартов) диагностики и лечения клещевых инфекций, которые способствуют оптимально эффективному кли-нико-лабораторному обследованию и лечению пациентов.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Данные о региональных особенностях эпидемиологии и клиники клещевых инфекций в Красноярском крае рекомендуется использовать в процессе обучения студентов, интернов, ординаторов, курсантов факультетов усовершенствования врачей.

2. С целью дифференциальной диагностики различных видов клещевых инфекций и для исключения прогредиентности заболеваний рекомендуется использование комплекса современных серологических (ИФА) и молекулярно-генетических (ПЦР) методов исследования сыворотки крови в динамике.

3. Появление выраженной менингеальной симптоматики при остром лихорадочном состоянии в весенне-летний период является показанием для исследования ликвора на клещевые инфекции методом ПЦР. В связи с частым выявлением в эпидсезон боррелиозных менингитов решение о выборе этиотропной терапии должно приниматься на основании результатов анализа ликвора.

4. В связи со сложностью дифференциальной диагностики трансмиссивных инфекций и их микстов, а также с целью концентрации специфических препаратов и экономности их использования рекомендуется всех пациентов с острыми лихорадочными состояниями, возникшими в весенне-летний период, госпитализировать в специализированные отделения под наблюдение инфекциониста, невролога, реаниматолога и оптимально использовать все современные лечебные мероприятия.

5. Больным, перенесшим острую стадию КЭ, необходимо избегать факторов, провоцирующих переход в хроническое течение, в том числе общего наркоза. При наличии показаний к оперативному лечению в течение года после острого периода необходима консультация невролога или инфекциониста и исследование крови на антитела к КЭ.

6. Организаторам здравоохранения регионов, эндемичных по клещевым инфекциям, рекомендуется изыскивать возможности перераспределения финансовых средств (с целью их экономии) в пользу специфической профилактики и современной диагностики трансмиссивных инфекций.

7. Разработанные программы ранней комплексной диагностики в виде алгоритмов ведения пациентов от момента укуса клеща могут использоваться в практической работе врачей неврологов, инфекционистов, эпидемиологов, а также семейных врачей, терапевтов и педиатров.