Автореферат и диссертация по медицине (14.00.09) на тему:Клинико-электрофизиологические и иммунологические критерии адаптации недоношенных детей в динамике неонатального периода

На правах рукописи

МОРОЗ ТАТЬЯНА ЮРЬЕВНА

КЛИНИКО-ЭЛЕКТРОФИЗИОЛОГИЧЕСКИЕ И ИММУНОЛОГИЧЕСКИЕ КРИТЕРИИ АДАПТАЦИИ НЕДОНОШЕННЫХ ДЕТЕЙ В ДИНАМИКЕ НЕОНАТАЛЬНОГО ПЕРИОДА

14.00.09 - педиатрия

14.00.36 - аллергология и иммунология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских на—

Ростов-на-Дону 2005

Работа выполнена в Ростовском государственном медицинском университете.

Научные руководители: доктор медицинских наук, профессор

Хорунжий Генрих Васильевич

доктор медицинских наук, профессор Сизякина Людмила Петровна

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук, профессор

Афонин Александр Алексеевич

доктор медицинских наук, старший научный сотрудник Зотова Валентина Владимировна

Ведущая организация: ГУ Научный центр здоровья детей

Российской академии медицинских наук

Защита состоится « » _2005 г. в «» часов на

заседании диссертационного совета Д 208.082.05 при Ростовском государственном медицинском университете (344022, г. Ростов-на-Дону, пер. Нахичеванский, 29).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Ростовского государственного медицинского университета.

Автореферат разослан «

2005 г.

Ученый секретарь диссертационного совета кандидат медицинских наук, доцент

Шовкун В.А.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы. Рождение недоношенных детей представляет серьезную проблему беспрецедентного роста заболеваемости уже в родильных домах [С.Я. Волгина, 1996]. Недоношенные дети имеют более высокую заболеваемость (в 17-20 раз выше, чем доношенные) на 1-м году жизни [А.А. Баранов с соавт., 2001]. У них чаще отмечается отставание физического развития, в 3 раза чаще встречается задержка внутриутробного развития (ЗВУР) [Г.М. Дементьева, 1999]. Наиболее частыми причинами заболеваемости недоношенных детей являются нарушения адаптации в виде: респираторного дистресс-синдрома (РДС) - (от 20-44% до 80% у детей до 30 недель гестации), ретинопатий (25%), затяжного течения конъюгационных желтух (33,3%) [ВА. Гребенников с соавт., 1995; Е.С. Кешишиян с соавт., 1998; Л.Л. Нисе-вич с соавт.; 1998, В.А. Таболин с соавт., 1999]. Особенно высока частота перинатальных поражений центральной нервной системы (ЦНС) среди недоношенных детей с развитием у выживших детей гипертензионно-гидроцефального синдрома (34%) [Г.В. .Яцык с соавт., 1987]. Вместе с тем, имеются определенные трудности оценки неврологической симптоматики у недоношенных детей в первые 2-3 недели жизни [А.Ю. Ратнер, 1995]. Большую часть нарушений адаптации недоношенных детей и связанных с ними осложнений можно предотвратить или вылечить [Ю.В.Х. Виктор, Э.К. Вуд, 1991]. Это возможно с использованием методов донозологиче-ской диагностики нарушений адаптации. Адекватная оценка физического развития недоношенных детей при рождении и в первые дни жизни имеет большое значение в диагностике перинатальной патологии [Д.А. Полянский, 1998; Ж.М. Ошху-нова, 1998; Г.М. Дементьева с соавт., 1999; Г.А. Самсыгина с соавт., 1999]. Определенные перспективы в исследовании физиологических и патофизиологических аспектов адаптации появились после внедрения метода кардиоинтервалографии (КИГ) в неонатальную практику [Л.Т. Алексеенко с соавт., 1989; М.Г. Въяскова с соавт., 1991; Ю. И. Кравцов, Ф.Х. Аминов, 1997; Е.В. Михалев, 1997; В.И. Петрова с соавт., 2004]. Однако целостного представления о становлении процессов адаптации в динамике неонатального периода и механизмах регуляции у недоношенных детей в доступной литературе не выявлено. Существенным является уточнение регуля-торных механизмов процессов адаптации в те возрастные периоды, когда они должны были формироваться внутриутробно, изучение возможных вариантов адаптивного обеспечения и разработка прогностических критериев предполагаемых срывов адаптации. В соответствии с современными представлениями вегетативная нервная (ВНС) и иммунная системы представляют единый интегративный комплекс, обеспечивающий формирование адаптивных реакций. Работами В В. Абрамова и сотрудников (1991) установлено, что на этапах эмбриогенеза и раннего постнатально-го периода наблюдается упрочение интеграции иммунной и нервной систем. Динамическая дезинтеграция указанных систем лежит в основе возникновения лимфо-пролиферативной, аллергической, аутоиммунной, инфекционной и онкопатологии.

В связи с вышеуказанным, особую актуальность представляет изучение процессов становления важных адаптационных систем (ВНС и иммунной) у недоношенных детей в зависимости от гестационного возраста при рождении и отягощающих факторов перинатального периода. В доступной литературе мы не встретили работ, предусматривающих комплексный подход к оценке адаптивных возможностей недоношенных детей. Современные сведения об адаптации недоношенных детей затрагивают фрагментарно отдельные аспекты этой проблемы [И.Н. Черезова, 1991; АЛ. Устинович, 1992; Д А. Полянский, 1997; Ж.М. Ошхунова, 1998].

С этих позиций практическое значение имеет разработка комплексного подхода к оценке адаптационных резервов недоношенных детей, включающего анализ клинических данных, антропометрических показателей, параметров КИГ и иммунного статуса, позволяющего выработать прогностические критерии возможных нарушений адаптации в динамике неонатального периода и определить подходы к их профилактике и коррекции.

Цель работы. Изучение механизмов регуляции адаптационных систем: вегетативной нервной и иммунной и разработка прогностических критериев возможных срывов адаптации.

Задачи исследования.

1. Изучить особенности клинической адаптации недоношенных детей в динамике неонатального периода.

2. Выявить влияние отягощающих факторов перинатального периода на процессы адаптации недоношенных детей.

3. Изучить роль задержки внутриутробного развития в становлении адаптационных механизмов у недоношенных детей.

4. Установить закономерности формирования адаптационных механизмов у недоношенных детей в динамике неонатального периода по данным кардиоинтер-валографии.

5. Определить особенности становления иммунной системы недоношенных детей и ее патогенетическую значимость в адаптационных реакциях таких детей.

6. Разработать прогностические критерии возможных срывов адаптационно-компенсаторных механизмов недоношенных детей.

Научная новизнаработы.

Впервые разработан и применен комплексный подход к оценке адаптационных резервов недоношенных детей, включающий оценку физического развития и особенносги становления двух адаптационных регуляторных систем; вегетативной нервной и иммунной. Впервые изучены адаптационные возможности недоношенных детей в динамике неонатального периода в зависимости от гестационного возраста, задержки внутриутробного развития и отягощающих факторов перинатального периода. Существенно уточнены и расширены представления о регуляторных механизмах адаптации недоношенных детей в динамике неонатального периода.

Впервые разработаны и предложены к использованию семь вариантов вегетативного обеспечения процессов адаптации, позволяющих сформировать подходы к донозологической диагностике нарушений адаптации. Впервые изучено становление иммунной системы у недоношенных детей в динамике неонатального периода с оценкой субпопуляционного состава лимфоцитов. Существенно уточнены и расширены представления о становлении основных звеньев иммунной системы в динамике неонатального периода и выявлена их патогенетическая роль в адаптационных реакциях недоношенных детей.

Практическая значимость работы.

Для оценки адаптивных возможностей недоношенных детей применен и рекомендован к использованию в неонатальной практике комплексный подход, включающий три неинвазивные методики (анализ антенатальных факторов риска, расширенная антропометрия, КИГ) и иммунологическое обследование, требующее относительно небольшого объема крови. Разработаны и предложены в виде схем клинико-электрофизиологические и иммунологические критерии адаптации недоношенных детей. Установленные особенности становления вегетативной нервной и иммунной систем на протяжении неонатального периода могут быть использованы для определения подходов к корригирующей терапии возможных срывов адаптации.

Основные положения, выносимые на защиту.

1. Характер отягощающих факторов антенатального периода, конкретный тип задержки внутриутробного развития и сроки преждевременных родов определяют особенности адаптации недоношенных детей.

2. Адаптация недоношенных детей в динамике неонатального периода происходит на фоне чередования периодов напряженности и спада определенных ре-гуляторных систем, что обусловлено индивидуальными возможностями и критическими сроками постнатального возраста (5-7 сутки и 1 месяц жизни).

3. Депрессия клеточного звена иммунитета, в большей степени, эффекторно-цитотоксического потенциала, высокий уровень поздних активационных маркеров, выраженная готовность к апоптозу, дисиммуноглобулинемия, незавершенность фагоцитарных реакций являются результатом «позднего старта» иммунной системы преждевременно рожденных детей под воздействием отягощающих факторов перинатального периода и предопределяют инфекционную заболеваемость недоношенных детей.

4. Комплексный подход, включающий оценку физического развития, иммунного статуса и степень напряжения регуляторных систем процессов адаптации, позволяет прогнозировать возможные срывы адаптации и, тем самым, предупреждать заболеваемость недоношенных детей.

Апробация работы.

Основные положения диссертации представлены на III научной сессии Ростовского государственного медицинского университета (2000), научно-

практической конференции педиатров юга России (2003), апробированы на кафедре детских болезней №4 и в НУПК «Клиническая иммунология».

Всего по теме диссертации опубликовано 12 печатных работ, из них 4 в центральной печати и 2 в международных изданиях.

Структура и объем работы.

Диссертация представлена на 225 страницах машинописи, иллюстрирована 51 рисунком, содержит 35 таблиц, б схем. Состоит из введения, обзора литературы, общей характеристики материалов и методов исследования; четырех глав собственных исследований, заключения, выводов и практических рекомендаций. Указатель литературы включает 216 источников, из них 152 отечественных и 64 зарубежных.

СОДЕРЖАНИЕ ДИССЕРТАЦИОННОЙ РАБОТЫ

Материалы и методы исследования.

Для решения поставленных задач в работе проанализированы материалы комплексного клинико-электрофизиологического и иммунологического обследования 118 новорожденных недоношенных детей, родившихся при сроке гестации 28-37 недель, в возрасте до 1 месяца жизни, находившихся под наблюдением и получавших лечение на Ьом и П-ом этапах выхаживания недоношенных детей 20 гор. больницы г. Ростова-на-Дону. Обследование новорожденных проводилось при рождении, на 5-7 сутки, в возрасте 2-х недель и 1 месяца жизни.

С целью уточнения этиопатогенетических основ формирования ЗВУР и преждевременного прерывания беременности подробно с учетом оценочно-прогностических таблиц собирался акушерско-гинекологический анамнез у матерей для выявления групп высокого риска рождения недоношенного ребенка и, в том числе, с признаками ЗВУР. Учитывалось наличие у них инфекционной, аллергической, аутоиммунной, лимфопролиферативной и эндокринной патологии.

Для оценки физического развития недоношенных детей в динамике неона-тального периода проводилась расширенная антропометрия, включающая следующие 10 показателей: длину тела, длину тела от макушки до копчика; длину верхней конечности, длину плеча; длину бедра, длину стопы; окружность плеча, окружность грудной клетки, окружность головы; массу. Полученные в результате замеров показатели оценивались по центильным таблицам, предложенным Д.А. Полянским (1998).

Для диагностики состояния недоношенных детей и особенностей адаптации в неонатальном периоде был использован метод кардиоинтервалографии (КИГ). Проводился математический анализ ритма сердца с расчетом следующих параметров: моды - Мо, амплитуды моды - АМо, вариационного размаха - ДХ, индекса напряжения - ИН, индекса вариабельности - ИВ, показателя стабильности ритма - ПСР и прогностического интегрального показателя состояния новорожденного - ПСН.

С целью оценки иммунного статуса недоношенных новорожденна проводили исследование основных звеньев иммунной системы: клеточного, гуморального, фагоцитарного. Оценка клеточного звена основывалась на определении содержания СОз+, СО/, С08+, СО|6+, С02о+> СОщ.л-оа> СО?5 - лимфоцитов в прямом имму-нофлюоресцентном тесте с использованием моноклональных антител (АО «Сорбент», Москва) методом проточной цитофлюориметрии. Исследование гуморального звена состояло в определении содержания иммуноглобулинов классов А, М, О в сыворотке крови методом радиальной иммунодиффузии в геле по МапсМп (1965). Исследование активности фагоцитарного звена включало определение интенсивности кислородзависимого метаболизма нейтрофилов в НСТ-тесте по Б.В. Пинегину с соавт. (1989). Помимо этого проводилось определение содержания ЦИК с помощью преципитации полиэтиленгликолем (ПЭГ) по Назкошак (1978). Иммунологические показатели недоношенных детей сопоставлялись с аналогичными параметрами у 10 доношенных новорожденных группы сравнения.

Контингент наблюдаемых детей в зависимости от срока гестации был разделен на 3 основные группы:

• группа А (42) - дети, рожденные при сроке гестации 35-37 недель;

• группа В (48) - дети, рожденные при сроке гестации 32-34 недели;

• группа С (28) - дети со сроком гестации при рождении 28-31 неделя.

Принимая во внимание выраженное влияние инфекционного фактора в преждевременном прерывании беременности, три основные группы обследуемых недоношенных детей были разделены с учетом отягощенности их антенатального периода экстрагенитальной и/или генитальной инфекционной патологией матери. У 1/3 матерей всего контингента недоношенных детей выявлен неблагоприятный ал-лергоанамнез. В связи с изложенным представлялось важным изучение особенностей становления иммунной системы у недоношенных детей, рожденных от матерей, анамнез которых помимо инфекционных факторов риска, был отягощен сопутствующей аллергической патологией.

Таким образом, с целью дифференцированного подхода к оценке адаптации недоношенных детей, были выделены три подгруппы в пределах каждой из основных групп наблюдения (А, В и С):

1 подгруппа - недоношенные дети, у матерей которых течение беременности и родов не было отягощено наличием инфекционной и аллергической патологии;

2 подгруппа - недоношенные новорожденные, антенатальный период которых был осложнен сочетанной инфекционной и аллергической патологией матери;

3 подгруппа - недоношенные дети, у которых антенатальный период был отягощен наличием инфекционной патологии матери.

С целью определения роли задержки внутриутробного развития (ЗВУР) на адаптацию недоношенных новорожденных были выделены в пределах каждой из возрастных групп (А, В и С) подгруппы, включающие:

• недоношенных новорожденных соответствующих гестационному возрасту при рождении (СГВ);

• недоношенных новорожденных с гипотрофическим типом ЗВУР;

• недоношенных новорожденных с гипопластическим типом ЗВУР.

Данные, полученные в результате исследования, подвергнуты обработке методами вариационной статистики с использованием критерия Стьюдента. Статистический анализ материала проводили на компьютере с помощью программы НИИКИ СО РАМН (Новосибирск).

Результаты исследований и их обсуждение.

При распределении недоношенных детей в зависимости от отягощающих факторов антенатального периода следует отметить, что наибольшие подгруппы для наблюдения составили дети с отягощенным (инфекционной или сочетанной инфекционной и аллергической патологией матери) антенатальным периодом: 70,7% - в группе А, 77,1% - в группе В, 82,1% - в группе С). В результате анализа данных расширенной ангропометрии при рождении было выявлено, что доля детей, сочетающих недоношенность и ЗВУР в 2 раза выше (67,8%) по сравнению с недоношенными детьми СГВ (32,2%).

При этом установлено, что наиболее высоким уровень ЗВУР был в группе В (со сроком гестации 32-34 недели), составив 83,3% в сравнении с группами А и С (54,8% и 60,7% соответственно). На наш взгляд, наиболее высокий уровень ЗВУР, выявленный в группе недоношенных новорожденных со средним гестационным возрастом (группа В), является фактором риска прерывания беременности в "критические сроки" -32-34 недели гестации. Доминирующим типом ЗВУР в группе В был гипопластический (66,7%), в группе А- гипотрофический (40,5%). В группе С статистически достоверных различий в процентном отношении между недоношенными детьми с гипотрофическим типом ЗВУР (32,1%) и гипопластическим типом (28,6%) не выявлено.

Проведенный анализ медицинского комплекса причин, приводящих к преждевременным родам и определяющих особенности адаптивных процессов у недоношенных новорожденных, позволил выделить среди них ведущие факторы риска: инфекционные заболевания урогенитальной сферы матери, острые респираторно-вирусные инфекции (ОРВИ) в период беременности, гестозы второй половины беременности, аномалии плацентации, фетоплацентарную недостаточность (ФПН) и ЗВУР. Частота аномалий плацентации, гестозов второй половины беременности и ФПН была прямо пропорциональна, а частота острой инфекционной патологии -обратно пропорциональна гестационному сроку прерывания беременности. Наиболее значимая роль инфекционного фактора в прерывании беременности установлена в ранние сроки гестации (до 35 недель).

В целом, уровень урогенитальной инфекции в период беременности был достоверно выше (р<0,05)в группах В и С (100% и 96,4% соответственно) по сравнению с группой А, где этот показатель составил 73,1 %.

Согласно данным анамнеза 35,9% женщин во время настоящей беременности перенесли ОРВИ, при этом 16,2% переболели ОРВИ от 2 раз и более. В соответствии с результатами исследования, заболеваемость ОРВИ в период беременности составила в группе А и В 34,1% и 35,4% соответственно, а в группе С - 39,3%. В группах В и С достоверно выше (р<0,05) был уровень многократной ОРВИ (18,8% и 21,4%) в период беременности по сравнению с группой А, в которой женщины, перенесшие ОРВИ дважды и более, составили 9,7%.

При сравнительной оценке отягощающих факторов антенатального периода во 2 и 3 подгруппах был выявлен более высокий процент урогенитальной инфекции и ОРВИ у матерей 3 подгруппы по сравнению со 2 подгруппой (р<0,05). При этом среди матерей 3 подгруппы достоверно выше (р<0,05) был уровень многократной ОРВИ на протяжении беременности. Наиболее высокий уровень ЗВУР (78,2%) был выявлен среди недоношенных детей 3 подгруппы, составив 58,6% и 58,8% соответственно среди детей 1 и 2 подгрупп. Полученные данные согласуются с исследованиями других авторов, указывающих на ведущую роль ин-фекциионного фактора в формировании ЗВУР [Н.Н. Володин, Д.Н. Дегтярев, 1998; Г.А. Черданцева с соавт., 2000].

Среди наиболее значимых антенатальных факторов развития ЗВУР плода по гипотрофическому типу выявлены острая патология мочевыделительной сферы и сочетанные гестозы. На формирование ЗВУР плода по гипопластическому типу в большей степени влияли острая патология генитальной сферы и многокрагные (более 2 раз) перенесенные матерью в течение беременности ОРВИ. Раннее начало (1-11 триместр беременности) и продолжительное действие этих факторов на протяжении беременности обусловили преобладание (66,7%) гипопластического варианта ЗВУР в группе детей, рожденных при сроке 32-34 недели гестации. Этот факт свидетельствует о тесной связи между пренатальными инфекционными факторами и ЗВУР, главным образом, по гипопластическому варианту, что согласуется с данными других исследователей [В.Г. Зазьян с соавт., 1998].

Таким образом, все недоношенные дети исследуемого контингента имели в анамнезе ряд неблагоприятных факторов со стороны здоровья матери, течения беременности, что повлияло на их состояние тяжести при рождении и определило особенности дальнейшей адаптации недоношенных детей.

В соответствии с негэнтропийной теорией, предложенной И.А. Аршавским (1976,1980), в процессе адаптации катаболический процесс является фактором индукции избыточного анаболизма

Одним из проявлений катаболической направленности обмена у новорожденных является максимальная убыль массы тела (МУМТ). У недоношенных детей группы А отмечен меньший процент МУМТ (6,9%) и более быстрые сроки восста-

новления первоначальной массы тела (к 12 суткам), что определило интенсивный прирост массы тела и ряда объемных показателей (окружности груди, плеча) при умеренных темпах роста в длину недоношенных детей данного гестационного возраста на 1-м месяце жизни. Недоношенных детей, рожденных до 35 недели геста-ции (группы В и С) отличали наибольший процент МУМТ (8,5% и 14,9%) и, в результате, значительный анаболизм, интенсивные темпы роста в длину, пролонгированные сроки восстановления массы тела (к 16 суткам и 24 суткам соответственно), сниженные темпы прироста массы, окружности груди, плеча. Выявленные различия были статистически достоверны (р<0,01). Сравнивая процент МУМТ между подгруппами в пределах каждой из групп, нами была отмечена тенденция к увеличению МУМТ в зависимости от отягощающих факторов пренатального периода, то есть во 2 и 3 подгруппах. У детей 2 и 3 подгрупп имели место более поздние сроки убыли массы тела и ее восстановления в сравнении с 1 подгруппой. Но выявленные различия были статистически достоверными только в группе А (р<0,05). Статистически достоверных отличий МУМТ в зависимости от варианта ЗВУР не было установлено.

Значимых различий между подгруппами при оценке средней ежедневной прибавки массы тела не было выявлено. Вместе с тем, необходимо отметить, что средняя ежедневная и месячная прибавка массы тела в 1 подгруппе была выше, чем во

2 и 3 подгруппах. Средняя ежедневная и средняя месячная прибавка в массе была выше среди детей с альтернативными типами ЗВУР, а именно: в группе А у недоношенных с гипопластическим типом ЗВУР, а в группах В и С - у детей с гипо-трофическим типом ЗВУР (р<0,05). В 1 подгруппе групп А, В и С был отмечен больший прирост тела в длину по сравнению со 2 и 3 подгруппами. При этом статистически достоверных отличий не установлено. Динамика роста была более значимой у недоношенных детей с гипопластическим типом ЗВУР во всех группах наблюдения (р<0,05).

Анализ полученных данных позволил выявить достоверные различия между 1 и 2-3 подгруппами в динамике длины верхней конечности, длины плеча и длины бедра на первом месяце жизни (р<0,05). Очевидно, менее выраженная динамика этих показателей физического развития во 2 и 3 подгруппах в значительной степени зависит от воздействия отягощающих факторов перинатального периода. Темпы роста длины руки, длины плеча и длины бедра не отличались у недоношенных детей с различными типами ЗВУР и СГВ в пределах каждой возрастной группы.

Динамика ряда объемных параметров (окружности плеча и окружности груди) в течении неонатального периода была менее выраженной во 2 и 3 подгруппах по сравнению с 1 подгруппой с достоверностью выявленных различий в группах В и С (р<0,05). Обращает на себя внимание тот факт, что прирост окружности головы был обратно пропорционален гестационному возрасту ребенка при рождении (р<0,01). Нами отмечена тенденция значительного роста окружности головы во 2 и

3 подгруппах в сравнении с 1 подгруппой с достоверностью выявленных различий

в группах В и С (р<0,05). Прирост окружностей головы, груди, плеча за первый месяц жизни был достоверно выше (р<0,05) у детей с ЗВУР, особенно динамика окружности головы, в большей степени - у недоношенных детей с гипопластиче-ским типом ЗВУР (р<0,05). Таким образом, особенности адаптации недоношенных детей определялись гестационным возрастом при рождении, отягощающими факторами антенатального периода и конкретным типом ЗВУР.

Для более углубленной интерпретации влияния отягощающих факторов пери-нагального периода на процесс адаптации недоношенных новорожденных проведен анализ связанных с ними нарушений адаптации.

В структуре нарушений адаптации недоношенных детей в раннем неонаталь-ном периоде одно из ведущих мест занимает синдром дыхательных расстройств (СДР). Проведенный клинический анализ позволил выявить, что по сравнению с группой А, в которой превалировали дети без СДР (62%), процент детей с проявлениями СДР в группе В был в 2 раза выше, чем без таковых, а в группе С - составил 100% (р<0,05). С уменьшением гестационного возраста при рождении был достоверно выше (р<0,05) уровень среднетяжелых и тяжелых форм СДР. Процентное соотношение среднетяжелых и тяжелых форм СДР в группах А и В выше у недоношенных детей 3 подгруппы. При анализе влияния определенного типа ЗВУР на уровень СДР было установлено, что процентное соотношение среднетяжелых и тяжелых форм СДР в группах А и В было выше среди недоношенных детей с доминирующим типом ЗВУР (в группе А - гипотрофическим, в группе В - гипопла-стическим) (р<0,05). В группе С не было детей с легкой степенью СДР, а распределение между среднетяжелыми и тяжелыми формами СДР у детей СГВ и с различными типами ЗВУР не было статистически достоверным.

Другим частым нарушением адаптации у недоношенных новорожденных является конъюгационная желтуха, составившая среди всех наблюдаемых детей 94,1%. Достоверных различий между возрастными группами не было установлено. Вместе с тем, была отмечена закономерность увеличения частоты затяжных конъ-югационных желтух с уменьшением гестационного возраста при рождении (р<0,01). Затяжное течение конъюгационных желтух было выявлено только среди недоношенных детей 2 и 3 подгрупп. У недоношенных детей с гипопластическим типом ЗВУР был выявлен достоверно более высокий уровень затяжных конъюга-ционных желтух (р<0,05).

Перинатальное поражение ЦНС различной степени выраженности было отмечено у всех наблюдаемых недоношенных новорожденных. Частота гипертензионно-гидроцефального синдрома была обратно пропорциональна гестационному возрасту при рождении и являлась наибольшей в группе С (39,3%) (р<0,01). Этим обстоятельством, по нашему мнению, можно объяснить более высокие темпы роста окружности головы в группах с наименьшим гестационным возрастом при рождении. Во 2 и 3 подгруппах каждой из групп наблюдения был выявлен более высокий уровень гипертензионно-гидроцефального синдрома по сравнению с 1 подгруппой

(р<0,05). Следует отметить, что неврологическая симптоматика, соответствующая гипертензионному или гипертензионно-гидроцефальному синдрому, достоверно чаще (р<0,05) выявлялась у недоношенных новорожденных с гипопластическим типом ЗВУР во всех группах наблюдения (А - 50%, В - 34,4%, С - 55,6%).

Установлено, что частота локализованных инфекционно-воспалительных заболеваний у недоношенных детей в периоде новорожденности тем выше, чем меньше гестационный возраст при рождении (р<0,01). Анализируя полученные данные, было выявлено, что преобладающими формами инфекционно-воспалительных заболеваний у недоношенных групп А и В были конъюнктивиты, в группе С - ателектати-ческие пневмонии и обструктивные бронхиты. При сравнении уровня инфекционной заболеваемости у недоношенных в подгруппах нами не было выявлено ни одного случая инфекционного заболевания в 1 подгруппе каждой из основных групп. Суммарная частота локализованных инфекционно-воспалительных форм во 2 и 3 подгруппах группы А статистически достоверно не отличалась (35,7% и 40%). Уровень инфекционной заболеваемости во 2 подгруппе групп В и С был достоверно выше (В2-70%, С2-133%), чем в 3 подгруппе (ВЗ-59,3%, С3-107%) (р<0,05).

Выявлено, что суммарная частота инфекционно-воспалительных заболеваний в периоде новорожденности достоверно выше (р<0,05) у недоношенных детей с ЗВУР по сравнению с недоношенными детьми СГВ, и является максимальной у детей с гипопластическим типом ЗВУР (А - 50%, В - 53,1%, С - 111,0%).

Проведенные исследования показали, что процент недоношенных детей, переведенных на II этап выхаживания, и сроки пребывания в стационаре были обратно пропорциональны гестационному возрасту при рождении, и оказались достоверно более высокими во 2 подгруппе групп В и С (р<0,05). Данное обстоятельство, на наш взгляд, обосновано более высоким уровнем инфекционной заболеваемости во 2 подгруппе указанных групп. Сроки пребывания в стационаре были достоверно ниже среди недоношенных детей СГВ по сравнению с детьми с ЗВУР в пределах своей группы (р<0,05).

Изучение особенностей становления ВНС позволило выявить, что у недоношенных детей регуляция адаптационными процессами к 5-7 суткам жизни осуществлялась преимущественно за счет центрального контура (ИН), который обеспечивает оперативную "тактическую" адаптацию. Степень участия центральных механизмов регуляции в адаптационных реакциях недоношенных новорожденных детей увеличивалась с уменьшением гестационного возраста при рождении и была достоверно наиболее высокой у детей, рожденных ранее 35 недели гестации, в значительной мере коррелируя г=0,92+0,07, р<0,001) с интегральным ПСН (ПСН>3 в группах В и С). В каждом отдельном случае экстренная "тактическая" адаптация осуществлялась за счет превалирующего участия симпатического или парасимпатического (ДХ) отдела ВНС. Средние значения АМои ДХ у недоношенных детей соответствовали нижней границе зоны оптимального регулирования у доношенных новорожденных. При этом с уменьшением гестационного возраста было отмечено

достоверное увеличение (р<0,05) симпатических и снижение (р<0,05) парасимпатических влияний на адаптацию новорожденных к концу раннего неонатального периода. Достоверно низкие (р<0,05) значения Моу недоношенных новорожденных по сравнению с доношенными детьми и достоверное снижение (р<0,05 между А-В, р<0,01 между В-С и А-С) данного параметра с уменьшением гестационного возраста, свидетельствуют, на наш взгляд, в пользу отсроченного включения у недоношенных детей гуморального канала регуляции процессов адаптации, носящего стабилизирующий характер и обеспечивающего последующую долгосрочную стратегическую адаптацию, что согласуется с данными литературы [М.Г. Въяскова с со-авт., 1991; И.Н. Черезова, 1991].

Наиболее высокий уровень центрального механизма регуляции и симпатото-нии (ИН и ) на фоне низкой активности гуморального канала регуляции и парасимпатических влияний ( и ) был выявлен у недоношенных детей 2 подгруппы во всех возрастных группах наблюдения (р<0,05 в группах А и В, р<0,01 в группе С). Среди недоношенных детей 3 подгруппы степень напряжения центральных механизмов регуляции (ИН) и симпатического отдела ВНС была ниже (р<0,05) таковой у детей 2 подгруппы, однако выше, чем у недоношенных 1 подгруппы (р<0,05). При этом, в отличие от 2 подгруппы у детей 3 подгруппы парасимпатическая активность находилась в пределах нижней границы зоны оптимального регулирования сердечным ритмом, однако, достоверно ниже (р<0,05 в группах А и С, р<0,01 в группе В) по сравнению с детьми 1 подгруппы.

Напряжение адаптации, выявленное по данным КИГ, отразилось на интегральном ПСН, который был достоверно выше (р<0,05 в группах А и С, р<0,01 в группе В) у недоношенных детей 2 и 3 подгрупп, и соответствовал тяжелой (в группе А) и крайне тяжелой (в группе В и С) степени напряжения адаптивных процессов.

К 14 суткам жизни во всех возрастных группах недоношенных детей отмечалось снижение уровня централизации и адренергических влияний в управлении процессами адаптации на фоне стабильной активности парасимпатического отдела ВНС и гуморального канала регуляции, что указывает на быструю истощаемость оперативных механизмов регуляции.

В возрасте 1 месяца жизни у недоношенных детей средней (В) и младшей (С) возрастных групп было выявлено возрастание роли центральных механизмов регуляции, симпатотонии при снижении парасимпатических влияний и гуморального канала регуляции, что в сочетании с высоким уровнем изоритмии определяло к концу неонатального периода крайнюю степень напряжения адаптивных процессов у недоношенных детей, рожденных ранее 35 недели гестации. Наши данные существенно дополняют и уточняют исследования других авторов (М.В. Горбуновой с соавт., 1986; И.М. Менджерицкого с соавт., 1989), указывающих на чередование определенных периодов напряжения функциональных систем периодами спада на протяжении раннего неонатального периода у доношенных детей.

Следовательно, полученные данные свидетельствуют о том, что адаптация недоношенных новорожденных на протяжении всего неонатального периода представляет собой колебательный процесс, обусловленный влиянием трансформирующейся активности регуляторных механизмов в динамике неонатального периода.

Таким образом, у недоношенных детей гестационного возраста 35-37 недель с неотягощенным инфекционной и аллергической патологией матери антенатальным периодом процесс неонатальной адаптации осуществлялся на фоне постепенного снижения уровня центральных механизмов регуляции, симпатического отдела ВНС и возрастающей роли стратегического гуморального канала регуляции, что положительным образом отразилось на интегральном ПСН и соответствовало благоприятному течению периода адаптации. Однако следует отметить, что у недоношенных детей младше 35 недели гестации с неотягощенным инфекционной и аллергической патологией матери антенатальным периодом после снижения степени централизации в управлении адаптивными процессами (к 14 суткам жизни) следовал этап повторного напряжения оперативных механизмов регуляции на фоне отсроченного включения стратегического гуморального канала регуляции. Значительное напряжение адаптации и высокий уровень ПСН у детей 1 подгруппы, рожденных ранее 35 недели гестации, возможно, обусловлен более интенсивными темпами роста этих детей на первом месяце жизни по сравнению с детьми, рожденными старше 35 недели гестации. Данное предположение подтверждают результаты собственного исследования.

Сравнивая показатели КИГ в динамике неонатального периода у недоношенных детей с различной степенью отягощенности антенатального периода, было выявлено: однонаправленная тенденция к снижениюуровня центрального контура регуляции (ИН) и тонуса симпатического отдела ВНС в управлении адапта-

ционными процессами к 14 суткам жизни и возрастание роли центральных механизмов регуляции к концу неонатального периода на фоне снижения парасимпатических влияний (АХ) и гуморального канала регуляции (М<>); достоверно (р<0,05) более выраженная степень централизации управления адаптационными процессами у недоношенных детей 3 и, в большей мере, 2 подгруппы. Значительное напряжение оперативных механизмов регуляции адаптационно-компенсаторными реакциями неблагоприятно отразилось на интегральном показателе ПСН, указывающем на крайнюю степень напряжения адаптации и высокую вероятность срыва адаптации у детей группы риска. Данное обстоятельство подтверждается достоверно более высоким уровнем нарушений адаптации и инфекционной патологии у недоношенных детей с отягощенным антенатальным анамнезом.

Представленные результаты свидетельствуют в пользу того, что продолжительность и выраженность колебательных адаптационно-компенсаторных реакций недоношенных новорожденных детей определяется условиями внутриутробного развития плода. Для оценки влияния ЗВУР на особенности становления механизмов

вегетативной регуляции процессами адаптации недоношенных детей мы сравнивали параметры КИГ у детей с различными типами ЗВУР с аналогичными показателями у недоношенных детей СГВ, в пределах каждой возрастной группы (А, В, С).

Так, у недоношенных детей СГВ напряжение адаптационных процессов на 5-7 сутки, происходящее за счет высокого уровня контроля со стороны центральных механизмов регуляции, баланса симпатических и парасимпатических влияний в зоне оптимального регулирования, сменялось на 14 сутки жизни значительным снижением уровня централизации, перераспределением симпатических и парасимпатических влияний в пользу снижения первых и повышения уровня последних, с повторным напряжением оперативных механизмов регуляции к концу неонаталь-ного периода на фоне низкой активности стратегического гуморального канала регуляции. Интегральный ПСН соответствовал в группах А и В средней степени тяжести, а в группе С - тяжелой степени напряжения адаптивных процессов.

Среди недоношенных с ЗВУР к 5-7 суткам жизни отмечался высокий уровень изоритмии на фоне значительного преобладания центрального контура регуляции и повышения симпатической активности у недоношенных детей с гипопластическим типом ЗВУР и умеренной централизации регуляторных механизмов при сниженной симпатической активности у детей с гипотрофическим типом ЗВУР. В отличие о г недоношенных СГВ у детей с ЗВУР незначительное снижение уровня централизации и симпатотонии к 14 суткам жизни и значительное возрастание роли центральных механизмов регуляции к концу неонатального периода происходило на фоне постепенного снижения парасимпатических влияний и гуморального канала регуляции. Данное обстоятельство может свидетельствовать о незрелости ядер блуждающего нерва или быстрой истощаемости автономной регуляции у детей с ЗВУР. В первой своей части наше предположение согласуется с данными других исследований [А.Ф. Ми-хельсон, 2001; М.М. Ахильгова, 2002]. Ригидность сердечного ритма у недоношенных с ЗВУР нашла отражение в высоких ПСН, соответствующих тяжелой и крайне тяжелой степени напряжения адаптационных процессов на протяжении всего неона-тального периода, особенно у детей с гипопластическим вариантом ЗВУР (р<0,05), и значительному уровню нарушений адаптации у недоношенных детей с ЗВУР.

В результате анализа индивидуальных кардиоинтервалограмм было выявлено 7 вариантов вегетативного обеспечения, представленных в таблице 1.

Наиболее высокие ПСН (2,0-3,0 и >3,0), указывающие на тяжелую и крайне тяжелую степень напряжения адаптивных процессов, соответствовали VI и VII вариантам адаптации. ПСН<2,0, свидетельствующие о средней степени напряжения адаптивных процессов, соответствовали I, III и IV вариантам адаптации. ПСН<1,0, указывающие на удовлетворительное состояние адаптации, соответствовали II и V вариантам адаптации.

Нашими исследованиями показано, что регуляция первичными адаптационно-компенсаторными сдвигами (5-7 сутки) осуществлялась в большинстве случаев (42,1%) активацией симпатоадреналовой системы и высокой степенью централи-

зации при низкой активности парасимпатического отдела ВНС и гуморального канала регуляции (VII вариант). Частота данного варианта была обратно пропорциональна гестационному возрасту при рождении. Указанный вариант вегетативного обеспечения был подавляющим в группе С (28-31 неделя), особенно, среди недоношенных 2 подгруппы (88,8%) и 3 подгруппы (78,6%).

Таблица 1

Варианты вегетативного обеспечения процессов адаптации

Варианты Уровни регуляции

центральный симпатический парасимпатический гуморальный

I оптимальный низкий оптимальный оптимальный или сниженный

II от имальный от имальный оптимальный оптимальный или сниженный

III оптимальный низкий низкий оптимальный или сниженный

IV низкий низкий оптимальный оптимальный или сниженный

V низкий низкий высокий оптимальный или сниженный

VI повышенный или высокий низкий низкий низкий

VII высокий или очень высокий высокий низкий низкий

Среди недоношенных 1 подгруппы адаптация к концу раннего неонатально-го периода (5-7 сутки) осуществлялась преимущественно IV и V вариантами вегетативного обеспечения, характеризующимися низкой активностью центрального механизма регуляции и адренергических влияний при оптимальной (IV) или высокой (V) активности парасимпатического отдела ВНС или VII вариантом, отражающим высокую степень участия центрального контура регуляции и симпа-тотонии. Следует отметить, что IV и V варианты вегетативного обеспечения адаптации в старшей и средней возрастных группах среди недоношенных детей с инфекционной и аллергической патологией матери в период беременности были отмечены с частотой, равной или близкой частоте встречаемости VII варианта вегетативного обеспечения.

В динамике нсонатального периода у недоношенных детей независимо от отягощающих факторов антенатального периода отмечались общие закономерности. Так, к 14 суткам жизни у недоношенных отмечалось снижение уровня централизации в управлении сердечным ритмом до оптимального или низкого уровня, ингиби-ция симпатической активности при стабильно низком уровне или усилении пара-

симпатических влияний (повышалась частота I, III, IV и V вариантов адаптивного реагирования). К концу неонатального периода у недоношенных средней и младшей (В и С) возрастных групп независимо от отягощающих факторов антенатального периода было установлено повторное напряжение оперативно-тактических механизмов регуляции - VII вариант адаптации Однако среди недоношенных детей старшей возрастной (А) группы в равной пропорции были выявлены альтернативные варианты вегетативного обеспечения: I - характеризуемый оптимальным уровнем центрального и гуморального каналов регуляции, парасимпатической активности при низкой активности симпатического отдела ВНС и VII - отражающий значительную степень напряжения центральных механизмов регуляции и симпатического отдела ВНС.

Учитывая тот факт, что адаптация может реализоваться по двум направлениям: эрготропному и трофотропному и полученных результатов исследования, мы представили клинико-электрофизиологические критерии адаптации недоношенных детей в виде схемы 1.

Установлено, что VII вариант первичного адаптационно-компенсаторного реагирования был преобладающим у недоношенных групп А и В с признаками ЗВУР по гипопластическому типу. Для недоношенных старшей и средней возрастных групп с признаками ЗВУР по гипотрофическому типу наиболее типичным (31,3% и 50% соответственно) был IV вариант адаптации, обеспечиваемый оптимальной активностью парасимпатического звена ВНС, оптимальной или низкой активностью гуморального канала регуляции на фоне низкого уровня центрального контура регулирования и симпатоадреналовой системы. В одном из литературных источников (А.А. Григорьева с соавт., 2001) есть указание на то, что при развитии гипотрофии с ростом степени дефицита массы тела падает активность симпатического и нарастает активность парасимпатического отдела ВНС.

К 14 суткам жизни во всех подгруппах недоношенных детей независимо от типа ЗВУР повышался процент I, III, V вариантов адаптивного реагирования, общим для которых являлось снижение уровня центрального контура регуляции до оптимального (I, III) или низкого уровня (IV, V), низкая активность адренергиче-ских влияний; низкая (III) или оптимальная (I, IV) или высокая (V) активность парасимпатического отдела ВНС. В возрасте 1 месяца жизни у недоношенных независимо от типа ЗВУР было отмечено увеличение в процентном отношении I и VII вариантов адаптации в старшей возрастной группе и VII варианта в средней и младшей возрастных группах. Полученные данные указывают на значительное напряжение адаптационных процессов среди недоношенных, рожденных ранее 35 недели гестации, сохраняющееся к концу неонатального периода.

На основании выявленных регуляторных механизмов адаптации и вариантов вегетативного обеспечения в -зависимости от особенностей внутриутробного развития, мы представили клинико-электрофизиологические критерии неонатальной адаптации недоношенных детей с различными типами ЗВУР в виде схемы 2.

Схема № 1 Клинико-электрофизиологические критерии адаптации недоношенных детей в динамике неонатального периода

Схема №2 Клинико-электрофизиологичсские критерии адаптации недоношенных детей с ЗВУР в динамике неонатального

периода

Из всего выше изложенного следует, что варианты вегетагивного обеспечения зависят от гестационного возраста при рождении, отягощающих факторов антенатального периода, типа задержки внутриутробного развития, постнатального возраста и предопределяю г характер неонатальной адаптации. Возраст 5-7 суток и 1 месяц жизни у недоношенных характеризуется значительной активацией оперативных механизмов регуляции, которая в большей степени свойственна детям, рожденным ранее 35 недели гестации, недоношенным детям с гипопластическим типом ЗВУР и недоношенным детям с отягощенным аллергической и/или инфекционной патологией матери антенагальным периодом.

В иммунном статусе у доношенных новорожденных к 5-7 суткам отмечалось значительное содержание CD3+лимфоцитов, при этом, преимущественную часть их составляли лимфоциты при нормальном содержании и лимфоци-

тов. По-видимому, такой вариант иммунологической адаптации представляет собой реакцию иммунной системы доношенных новорожденных в ответ на контакт с антигенами в респираторном тракте и при колонизации кишечника в первые сутки жизни. Полученные данные согласуются с результатами других авторов [S. Cun-ningham-Rundles, FC. Pearson, 1990; A. Panaro et a!., 1991; M. Raes et al., 1993; W.M. Comans-Bitter et al.; 1997, M. Pietruczuk et al., 1998; H.H. Володин с соавт., 1999].

Среди недоношенных, рожденных старше 32 недели гестации (групп А и В), к 5-7 суткам жизни были отмечены особенности иммунной системы, свойственные доношенным новорожденным и характеризующиеся увеличением доли активных лимфоцитов за счет превалирующей популяции лимфоцитов при нормальном числе или незначительном снижении эффекторных лимфоцитов.

Вместе с тем, у недоношенных, рожденных после 32 недели гестации, влияние гестационного возраста преимущественно отразилось на снижении количества CD16+ клеток, обеспечивающих цитотоксический потенциал (4,61± 1,9%), снижении содержания IgG (6,33±1,19г/л) при увеличении IgM (0,43±0,16г/л) в сочетании с увеличением количества ЦИК (50,11± 19,1 у. е). У недоношенных детей, рожденных ранее 32 недели гестации, было выявлено достоверное влияние гестационного возраста на становление основных звеньев иммунной системы и незрелость Т и В клеточного, гуморального звеньев, фагоцитарной активности и, связанный с этим, высокий уровень готовности клеток к апоптозу (CD95). Данное обстоятельство позволяет отнести недоношенных детей, рожденных ранее 32 недели гестации, в группу высокого риска по перинатальной инфекции (схема 3).

Правомерность данного заключения подтверждают результаты собственных исследований, свидетельствующие о наиболее высоком уровне постнатальной инфекционной заболеваемости в данной группе недоношенных детей.

Схема 3. Иммунологические критерии адаптации недоношенных детей в динамике неонатального периода.

Результаты исследования показали, что у недоношенных новорожденных 2 подгруппы отмечался выраженный дефицит эффекторно-цитотоксических клеток

приводящий к иммунорегуляторному дисбалансу и срыву адаптационных иммунологических реакций. Подавление эффекторно-цитотоксического по генциала у данной группы недоношенных обусловлено массивной антигенной стимуляцией, о чем свидетельствует высокий уровень маркеров поздней активации (Н1А- ОЯ+-9-16%). Указанные иммунологические сдвиги были значимо более выражены у недоношенных детей 3 подгруппы и сопровождались депрессией Т и В клеточного звеньев иммунной системы, что связано с достоверно более высоким уровнем инфекционной заболеваемости их матерей в период геста-ции и длительной антигенной стимуляцией в виде многократных ОРВИ. Изменения со стороны клеточного звена отразились на интегральном показателе функционирования иммунной системы, каким является иммуноглобулинопродукция.

У недоношенных детей 2 подгруппы имела место гиперпродукция ^М (0,530,73 г/л) при значительном снижении уровня ^О (7,46-4,20 г/л) по сравнению с недоношенными детьми 1 подгруппы. Аналогичный характер иммуноглобулино-вого спектра выявлен у недоношенных 3 подгруппы, однако при этом у них отмечены более низкие концентрации ^М (0,37-0,51 г/л) по сравнению с детьми 2 подгруппы и наиболее низкий уровень ^О (6,92-3,14 г/л) среди всех подгрупп, что свидетельствует о неадекватном гуморальном ответе на длительную и массивную внутриутробную стимуляцию в виде высокого уровня урогенитальной инфекции матери и многократно перенесенной матерями ОРВИ в течение беременности. Картина дискоординации иммунного статуса у недоношенных детей с отягощенным антенатальным анамнезом дополнялась ингибицией процессов фагоцитоза (по данным НСТ-теста), что привело к ослаблению антигенэлиминационных процессов и высокому уровню ЦИК (53-72 у. е.) (схема № 3).

Отчетливые иммунологические сдвиги были выявлены в группах А и В у недоношенных детей с альтернативными типами ЗВУР, то есть в старшей группе - у детей с гипопластическим типом ЗВУР, в средней группе -у детей с гипотрофиче-ским типом ЗВУР. Со стороны клеточного звена у недоношенных с указанными типами ЗВУР установлены: супрессия Т звена (54-51%), иммунорегуляторный дисбаланс за счет снижения эффекгорных клеток (10,6+3%) и В звена- низкое количество

С020+ (5,4±3,0%). Анализ показателей гуморального и фагоцитарного звеньев иммунной системы не выявил достоверных отличий в зависимости от конкретного типа ЗВУР, однако, более высокое содержание ^М (0,42-0,65 г/л) при низком содержании ^О (7,11-5,52 г/л) был отмечен у детей с ЗВУР. У недоношенных детей младшей возрастной группы (С) достоверных различий в зависимости от конкретного типа ЗВУР не установлено.

Таким образом, выявленные особенности становления иммунной системы у недоношенных новорожденных с различными типами ЗВУР зависели от силы действия отягощающих факторов антенатального периода и длительности их воздей-

ствия. Достоверное подавление клеточного звена иммунной системы у недоношенных детей с альтернативным для группы А гипопластическим типом ЗВУР обусловлено, на наш взгляд, длительным действием патогенного инфекционного фактора, начиная со II триместра беременности. Вместе с тем аналогичные иммунологические сдвиги, выявленные в большей степени у недоношенных с альтернативным для группы В гипотрофическим типом ЗВУР, по-видимому, связаны с ускоренными темпами роста плодов в длину в те сроки внутриутробного развития (24-32 недели), когда происходит физиологическое замедление темпов роста плода. Ускоренные темпы роста плода в эти сроки могут приводить к формированию альтернативного для гестационного возраста 32-34 недели гипотрофического типа ЗВУР и срыву иммунологической адаптации у недоношенных новорожденных с данным типом ЗВУР.

В динамике неонатального периода (к 1 месяцу жизни) наименее выраженные изменения выявлены со стороны Т лимфоцитов и лимфоцитов, обладающих хел-перно-индукторными свойствами; отмечалось увеличение лимфоцитов, обеспечивающих эффекторно-цитотоксический потенциал, повышение уровня В-лимфоцитов, увеличение содержания клеток, экспрессирующих маркеры поздней активации (HLA-DR). Созревание Т клеточного звена отразилось на снижении уровня готовности к апоптозу (CD95). При этом более низкие показатели клеточного звена выявлены у детей младшей возрастной группы (С). Экспрессия поздних активационных маркеров и маркеров готовности к апоптозу была обратно пропорциональна гестационному возрасту и максимальной в группах В и С. Данный факт свидетельствует о постнатальной антигенной стимуляции на фоне выраженной незрелости клеточного звена иммунной системы у недоношенных детей, рожденных ранее 35 недели гестации. Подтверждала данный факт сохранившаяся дисимму-ноглобулинемия, обусловленная высоким уровнем IgM (0,51-0,63 г/л) и снижением содержания ^О (5,79-4,74 г/л).

При наличии общей тенденции увеличения С08+, С016+и С020+лимфоцитов наименьший уровень этих параметров был выявлен среди недоношенных детей с отягощенным антенатальным периодом (2 и 3 подгруппы). Инертность иммунных реакций в динамике неонатального периода, на наш взгляд, была обусловлена длительной и массивной внутриутробной антигенной стимуляцией, высоким уровнем нарушений адаптации, и проявлялась значительным уровнем инфекционно-воспалительной заболеваемости недоношенных указанных подгрупп в неонаталь-ном периоде. Достоверно наиболее низкий уровень иммунологических параметров в возрасте 1 месяца жизни отмечался у недоношенных с ЗВУР, в большей мере, среди недоношенных с альтернативными типами ЗВУР (гипопластическим в старшей возрастной группе и гипотрофическим - в средней). В соответствии с нашими данными депрессия клеточного звена иммунной системы у недоношенных с ЗВУР в возрасте 1 месяца жизни связана с интенсивными темпами физического развития детей с ЗВУР в динамике неонатального периода.

Выявленные особенности становления иммунной системы на 1 месяце жизни способствуют инфекционной заболеваемости недоношенных детей с ЗВУР не только на протяжении неонатального периода, но и дальнейшей адаптации, о чем свидетельствуют: сохраняющийся высоким уровень маркеров поздней активации, дисиммуноглобулинемия за счет гиперпродукции ^М и интенсивного рассходы-вания материнских ^О, незавершенность фагоцитарных реакций на фоне высокой спонтанной и сниженной стимулированной активности нейтрофилов.

Таким образом, особенности становления иммунной системы в динамике не-онатального периода определяются гестационным возрастом, условиями внутриутробного развития, силой, сроками и длительностью воздействия отягощающих факторов и темпами физического развития на 1 месяце жизни (схема № 3).

Выводы:

1. Одними из наиболее значимых факторов риска срыва адаптации у недоношенных детей следует рассматривать инфекционные заболевания и аллергическую патологию матери в период беременности. Данные факторы отягощают течение антенатального периода, тормозят темпы физического развития недоношенных новорожденных и повышают уровень их заболеваемости.

2. Клиническими критериями неблагоприятного воздействия отягощающих факторов перинатального периода являются: замедленная в течение первою месяца жизни динамика нарастания ряда показателей физического развития недоношенных детей (длины руки, длины плеча, длины бедра, окружности плеча, окружности груди), тяжелые формы синдрома дыхательных расстройств, затяжные желтухи, гипертензионно-гидроцефальный синдром и инфекционно-воспалительные заболевания в период новорожденности

3. Высокий уровень задержки внутриутробного развития (ЗВУР), выявленный среди недоношенных детей, является фактором риска и одним из разрешающих пусковых моментов для преждевременного прерывания беременности в критические сроки беременности (32-34 недели). Различный характер отягощающих факторов антенатального периода и сроки формирования конкретного типа ЗВУР определяют особенности физического развития и клинической адаптации недоношенных детей.

4. Адаптация недоношенных новорожденных на протяжении всего неона-тального периода представляет собой колебательный процесс, обусловленный влиянием трансформирующейся активности регуляторных механизмов. Индивидуальное чередование периодов напряженности и спада тех или иных регуляторных систем в полной мере характеризуют 7 вариантов вегетативного обеспечения.

5. Особенности становления иммунной системы недоношенных детей в динамике неонатального периода определяются гестационным возрастом, условиями внугриутробного развития; силой, сроками воздействия отягощающих факторов и темпами физического развития на 1-м месяце жизни. Депрессия клеточного звена,

в большей степени, эффекторно-цитотоксического потенциала, высокий уровень поздних активационных маркеров, выраженная готовность клеток к апоптозу; ди-симмуноглобулинемия, незавершенность фагоцитарных реакций способствуют инфекционной заболеваемости недоношенных детей не только на протяжении не-онатального периода, но и последующей адаптации.

6. К прогностическим критериям возможных срывов адаптационно-компенсаторных реакций недоношенных детей следует отнести: гестационный возраст при рождении до 32 недель и задержку внутриутробного развития, особенно, альтернативный для детей, рожденных в сроке 32-34 недели - гипотрофиче-ский тип и в сроке 35-37 недель - гипопластический тип задержки внутриутробного развития.

Практическиерекомендации:

1. Рекомендован к применению в неонатальной практике широко доступный и объективный комплексный метод оценки адаптивных возможностей недоношенных детей, включающий 3 неинвазивные методики и методику иммунологического исследования, требующую минимального объема крови.

2. Рекомендованы к использованию в практической деятельности 7 вариантов вегетативного обеспечения, указывающих на степень напряжения определенных регуляторных механизмов. Крайне неблагоприятными следует считать VI и VII варианты вегетативного обеспечения, свидетельствующие о перенапряжении центральных механизмов регуляции.

3. Разработанные клинико-электрофизиологические и иммунологические критерии адаптации и возможных ее нарушений рекомендованы для определения подходов к целенаправленной корригирующей терапии.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ:

1. Мороз Т.Ю., Алексеенко Л.Т., Безверхая Л.К. и др. Дифференциальный подход к коррекции нарушений адаптации в неонатальном периоде: клинико-электрофизиологическое исследование //Современные проблемы диагностики, клиники, лечения и профилактики заболеваний детского возраста: Тез. докл. юбилейной научно-практической конференции, посвященной 100-летиию со дня рождения проф. Серебрийского И.Я. - Ростов н/Д, 1999. - С. 57.

2. Мороз Т.Ю., Алексеенко Л.Т., Колтакова Г.М. и др. Анализ показателей расширенной антропометрии в прогнозе адаптивных резервов недоношенных детей // Актуальные вопросы педиатрии (проблемы грудного вскармливания, физиологии и патологии у детей): Сб. науч. трудов. - Ростов н/Д, 2000. - С. 27.

3. Мороз Т.Ю., Хорунжий Г.В., Сизякина Л.П. и др. Иммунологические аспекты адаптации недоношенных детей и риск реализации перинатальных инфекций в неонатальном периоде // Проблемы внутриутробной инфекции плода и ново-

рожденного: Матер. III съезда Российской ассоциации специалистов перинатальной медицины. - М, 2000. - С. 41-42.

4. Мороз Т.Ю., Хорунжий Г.В., Алексеенко Л.Т. и др. Особенности становления вегетативной нервной системы в динамике неонатальной адаптации недоношенных детей // Матер. III научной сессии РГМУ: Сб. науч. трудов. - Ростов н/Д, 2000.-С. 178-180.

5. Мороз Т.Ю. Иммунологические особенности адаптации недоношенных детей в зависимости от отягощающих факторов перинатального периода // Матер. III научной сессии РГМУ: Сб. науч. трудов. - Ростов н/Д, 2000. - С. 139-140.

6. Мороз Т.Ю., Сизякина Л.П., Алексеенко Л.Т. и др. Некоторые особенности становления иммунной системы недоношенных новорожденных в раннем неонаталь-ном периоде // International Journal on Immunorehabilitation. - 2002, № 1.- P. 97-98.

7. Мороз Т.Ю., Сизякина Л.П. Особенности иммунной системы недоношенных новорожденных в период ранней адаптации // Аллергология и иммунология. -

2003.-С. 118-121.

8. Мороз Т.Ю. Адаптивно-компенсаторные реакции недоношенных детей в динамике неонатального периода // Актуальные вопросы педиатрии: Матер. I научно-практической конференции педиатров юга России. - Ростов н/Д, 2003. - С. 58-59.

9. Мороз Т.Ю. Физическое развитие и клиническая адаптация недоношенных детей в течение первого месяца жизни // Актуальные вопросы педиатрии: Матер. I научно-практической конференции педиатров юга России. - Ростов н/Д, 2003. -С. 59-60.

10. Мороз Т.Ю., Хорунжий Г.В., Алексеенко Л.Т. и др. Адаптация недоношенных детей в период новорожденности в зависимости от задержки внутриутробного развития // Актуальные проблемы педиатрии: Матер. IX Конгресса педиатров России. - М, 2004. - С. 293.

11. Мороз Т.Ю., Алексеенко Л.Т., Тисов В.К. и др. Антенатальные факторы формирования задержки внутриутробного развития у преждевременно родившихся детей // Актуальные проблемы педиатрии: Матер. IX Конгресса педиатров России. — М, 2004.-С. 294.

12. Мороз Т.Ю., Сизякина Л.П., Хорунжий Г.В. и др. Особенности иммунной системы недоношенных новорожденных в зависимости от варианта задержки внутриутробного развития // International Journal on Immunorehabilitation.-

2004, №1.- P. 91.

Подписано в печать 24.01.05 г. Формат 60X84/16. Бумага офсетная. Ризография. Объем 1,0 уч.-изд. л. Тираж 100. Заказ № 26/01.

Отпечатано в типографии ООО «Диапазон». 344010, г. Ростов-на-Дону, ул. Красноармейская, 206. Лиц. ПЛД№ 65-116 от 29.09.1997 г.

2 2 OF] 2005

Актуальность темы: Проблема невынашивания и адаптации преждевременно рожденных детей на современном этапе приобрела особую актуальность в связи с переходом российского здравоохранения на рекомендованные ВОЗ критерии живорождения.

Рождение недоношенных детей представляет серьезную проблему беспрецедентного роста заболеваемости уже в родильных домах [С.Я. Волгина, 1996]. Недоношенные дети имеют более высокую заболеваемость (в 17-20 раз выше, чем доношенные) на 1-ом году жизни [A.A. Баранов с соавт., 2001]. У них чаще отмечается отставание физического развития, в 3 раза чаще встречается задержка внутриутробного развития (ЗВУР) [Г.М. Дементьева, 1999]. Новорожденные со сниженными (менее 10 центиля для соответствующего гестационного возраста) антропометрическими показателями имеют более высокий уровень заболеваемости (в 3 раза выше) острыми респираторно-вирусными заболеваниями (ОРВИ), кишечными инфекциями и дисбактериозами на 1-ом году жизни, чем новорожденные, имеющие антропометрические показатели, соответствующие средним для данного гестационного возраста [Д.А. Полянский, 1998]. У таких детей чаще (в 2 раза) аллергические заболевания и в 10 раз выше уровень задержки физического и психомоторного развития [Д.А. Полянский, 1998, Е.П. Бомбардирова, 1999, I. Pin et al., 1999, A.A. Баранов с соавт., 2001]. Антропометрические данные, находящиеся в диапазоне низких и очень низких значений ассоциируются с максимальным относительным риском синдрома внезапной смерти [И.М. Воронцов с соавт., 1995].

Наиболее частыми причинами заболеваемости недоношенных детей являются нарушения адаптации в виде: респираторного дистресс-синдрома (РДС) - (20 - 44% до 80% у детей до 30 недель гестации), ретинопатий (25%), затяжного течения конъюгационных желтух (33,3%) [В.А. Гребенников с соавт., 1995, Е.С. Кешишиян с соавт., 1998, JI.JI. Нисевич с соавт., 1998, В.А. Таболин с соавт., 1999].

Особенно высока частота перинатальных поражений центральной нервной системы (ЦНС) у недоношенных детей, с развитием у выживших гипертензионно-гидроцефального синдрома (34%) [Е.С. Бондаренко, Э.А. Эдельштейн, 1982, Г.В. Яцык с соавт., 1987]. Вместе с тем, имеются определенные трудности оценки неврологической симптоматики у недоношенных детей в первые 2-3 недели жизни [А.Ю. Ратнер, 1995].

Большую часть нарушений адаптации недоношенных детей и связанных с ними осложнений можно предотвратить или вылечить [Ю.В.Х. Виктор, Э.К. Вуд, 1991]. Это возможно с использованием методов донозологической диагностики нарушений адаптации.

Адекватная оценка физического развития недоношенных детей при рождении и первые дни жизни имеет важное значение в диагностике перинатальной патологии [М.Я. Студеникин, 1984, Г.М. Дементьева с соавт., 1984, Г.А. Самсыгина с соавт., 1999]. Эта мысль нашла подтверждение в ряде последних работ [Д.А. Полянский, 1998 Ж.М. Ошхунова, 1998].

Определенные перспективы в исследовании физиологических и патофизиологических аспектов адаптации появились после внедрения метода кардиоинтервалографии (КИГ) в неонатальную практику. Его возможности были изучены при определении особенностей ранней неонатальной адаптации, ряда патологических состояний [JI.T. Алексеенко с соавт., 1989, 1990, М.Г. Въяскова с соавт., 1991, С.Г. Батлук, П.Б. Цывьян, 1991, Ю. И. Кравцов, Ф.Х. Аминов, 1997, Е.В. Михалев, 1997, В.И. Петрова с соавт., 2004]. Однако целостного представления о становлении процесса адаптации в динамике неонатального периода и механизмах регуляции у недоношенных детей в доступной литературе представлено не было. Существенным является уточнение регуляторных механизмов процессов адаптации в те возрастные периоды, когда они должны были формироваться внутриутробно, изучение возможных вариантов адаптивного обеспечения и разработка прогностических критериев предполагаемых срывов адаптации.

В соответствии с современными представлениями, вегетативная нервная и иммунная системы представляют единый интегративный комплекс, обеспечивающий формирование адаптивных реакций. Работами В.В. Абрамова и сотрудников (1991) установлено, что на этапах эмбриогенеза и раннего постнатального периода наблюдается упрочение интеграции иммунной и нервной систем. Динамическая дезинтеграция указанных систем лежит в основе возникновения лимфопролиферативной, аллергической, аутоиммунной, инфекционной и онкопатологии. В связи с вышеуказанным особую актуальность представляет изучение процессов становления важных адаптационных систем (вегетативной нервной и иммунной) у недоношенных детей в зависимости от гестационного возраста при рождении и отягощающих факторов перинатального периода.

В доступной литературе мы не встретили работ, предусматривающих комплексный подход к оценке адаптивных возможностей недоношенных детей. Современные сведения об адаптации недоношенных детей затрагивают фрагментарно отдельные аспекты этой проблемы [И.Н. Черезова, 1991, A.A. Устинович, 1992, Д.А. Полянский, 1997, Ж.М. Ошхунова, 1998].

Особенности недоношенных детей требуют ограничения инвазивных методов исследования, использования методик, не требующих забора больших объемов крови.

С этих позиций практическое значение имеет разработка комплексного подхода к оценке адаптационных резервов недоношенных детей, включающего анализ клинических данных, антропометрических показателей, параметров КИГ и иммунного статуса, позволяющего выработать прогностические критерии возможных нарушений адаптации в динамике неонатального периода и определить подходы к их профилактике и коррекции.

Цель работы. Целью исследования является изучение механизмов регуляции адаптационных систем: вегетативной нервной и иммунной и разработка прогностических критериев возможных срывов адаптации.

Для достижения указанной цели были поставлены следующие задачи исследования:

1. Изучить особенности клинической адаптации недоношенных детей в динамике неонатального периода.

2. Выявить влияние отягощающих факторов перинатального периода на процессы адаптации недоношенных детей.

3. Изучить роль задержки внутриутробного развития в становлении адаптационных механизмов у недоношенных детей.

4. Установить закономерности формирования адаптационных механизмов у недоношенных детей в динамике неонатального периода по данным кардиоинтервалографии.

5. Определить особенности становления иммунной системы недоношенных детей и ее патогенетическую значимость в адаптационных реакциях таких детей.

6. Разработать прогностические критерии возможных срывов адаптационно-компенсаторных механизмов недоношенных детей.

Научная новизна работы.

Впервые разработан и применен комплексный подход к оценке адаптационных резервов недоношенных детей, включающий оценку физического развития и особенности становления двух адаптационных регуляторных систем: вегетативной нервной и иммунной.

Впервые изучены адаптационные возможности недоношенных детей в динамике неонатального периода в зависимости от гестационного возраста, задержки внутриутробного развития и отягощающих факторов перинатального периода.

Существенно уточнены и расширены представления о регуляторных механизмах адаптации недоношенных детей в динамике неонатального периода.

Впервые разработаны и предложены к использованию 7 вариантов вегетативного обеспечения процессов адаптации, позволяющих сформировать подходы к донозологической диагностике возможных нарушения адаптации.

Впервые изучено становление иммунной системы у недоношенных детей в динамике неонатального периода с оценкой субпопуляционного состава лимфоцитов.

Существенно уточнены и расширены представления о становлении основных звеньев иммунной системы в динамике неонатального периода и их патогенетическая роль в адаптационных реакциях недоношенных детей.

Практическая значимость работы:

Для оценки адаптивных возможностей недоношенных детей применен и рекомендован к использованию в неонатальной практике комплексный подход, включающий три неинвазивные методики (анализ антенатальных факторов риска, расширенную антропометрию, кардиоинтервалографию) и иммунологическое обследование, требующее минимального забора крови (порядка 1,0-1,5 мл).

Разработаны и предложены в виде схем клинико-электро физиологические и иммунологические критерии адаптации недоношенных детей.

Установленные особенности становления вегетативной нервной и иммунной систем на протяжении неонатального периода могут быть использованы для определения подходов к корригирующей терапии возможных срывов адаптации.

Основные положения, выносимые на защиту.

1. Характер отягощающих факторов антенатального периода, конкретный тип задержки внутриутробного развития и сроки преждевременных родов определяют особенности адаптации недоношенных детей.

2. Адаптация недоношенных детей в динамике неонатального периода происходит на фоне чередования периодов напряженности и спада определенных регуляторных систем, что обусловлено индивидуальными возможностями и критическими сроками постнатального возраста (5-7 сутки и 1 месяц жизни).

3. Депрессия клеточного звена, в большей степени, эффекторно-цитотоксического потенциала, высокий уровень поздних активационных маркеров, выраженная готовность к апоптозу, дисиммуноглобулинемия, незавершенность фагоцитарных реакций являются результатом «позднего старта» иммунной системы преждевременно рожденных детей под воздействием отягощающих факторов перинатального периода и предопределяют инфекционную заболеваемость недоношенных детей.

4. Комплексный подход, включающий оценку физического развития, иммунного статуса и степень напряжения регуляторных систем процессов адаптации, позволяет прогнозировать возможные срывы адаптации и, тем самым, предупреждать заболеваемость недоношенных детей.

Тем не менее, в настоящем исследовании мы не касаемся конкретных схем профилактики возможных срывов адаптации и заболеваемости недоношенных детей. Эта задача емкая и достаточно сложная вполне может стать темой следующих научных разработок.

Публикации по теме диссертации и апробация работы.

Основные положения диссертации представлены на III научной сессии Ростовского государственного медицинского университета (2000), научно-практической конференции педиатров юга России (2003), апробированы на кафедре детских болезней №4 и в НУПК «Клиническая иммунология».

Всего по теме диссертации опубликовано 12 печатных работ, из них 2 в международных изданиях.

Структура и объем работы.

Диссертация состоит из введения, обзора литературы, общей характеристики материалов и методов исследования; изложения полученных результатов (главы 3, 4, 5, 6), заключения, выводов и практических рекомендаций. Диссертация изложена на 225 страницах машинописи, иллюстрирована 51 рисунком, содержит 35 таблиц, 6 схем. Указатель литературы включает 216 источников, из них 152 отечественных и 64 зарубежных.

Выводы:

1. Одними из наиболее значимых факторов риска срыва адаптации у недоношенных детей следует рассматривать инфекционные заболевания и аллергическую патологию матери в период беременности. Данные факторы отягощают течение антенатального периода, тормозят темпы физического развития недоношенных новорожденных и повышают уровень их заболеваемости.

2. Клиническими критериями неблагоприятного воздействия отягощающих факторов перинатального периода являются: замедленная в течение первого месяца жизни динамика нарастания ряда показателей физического развития недоношенных детей (длины руки, длины плеча, длины бедра, окружности плеча, окружности груди), тяжелые формы синдрома дыхательных расстройств, затяжные желтухи, гипертензионно-гидроцефальный синдром и инфекционные заболевания в период новорожденности.

3. Высокий уровень задержки внутриутробного развития (ЗВУР), выявленный среди недоношенных детей, является фактором риска и одним из разрешающих пусковых моментов для преждевременного прерывания беременности в критические сроки беременности (32 - 34 недели). Различные характер отягощающих факторов антенатального периода и сроки формирования конкретного типа ЗВУР определяют особенности физического развития и клинической адаптации недоношенных детей.

4. Адаптация недоношенных новорожденных на протяжении всего неонатального периода представляет собой колебательный процесс, обусловленный влиянием трансформирующейся активности регуляторных механизмов. Индивидуальное чередование периодов напряженности и спада тех или иных регуляторных систем в полной мере характеризуют 7 вариантов вегетативного обеспечения.

5. Особенности становления иммунной системы недоношенных детей в динамике неонатального периода определяются гестационным возрастом, условиями внутриутробного развития; силой, сроками воздействия отягощающих факторов и темпами физического развития на 1-ом месяце жизни. Депрессия клеточного звена, в большей степени, эффекторно-цитотоксического потенциала, высокий уровень поздних активационных маркеров, выраженная готовность к апоптозу; дисиммуноглобулинемия, незавершенность фагоцитарных реакций способствуют инфекционной заболеваемости недоношенных детей не только на протяжении неонатального периода, но и последующей адаптации.

6. К прогностическим критериям возможных срывов адаптационно-компенсаторных реакций недоношенных детей следует отнести: гестационный возраст при рождении до 32 недель и задержку внутриутробного развития, особенно, альтернативный для детей, рожденных в сроке 32 - 34 недели - гипотрофический тип и в сроке 35 - 37 недель -гипопластический тип задержки внутриутробного развития.

Практические рекомендации:

1. Рекомендован к применению в неонатальной практике широко доступный и объективный комплексный метод оценки адаптивных возможностей недоношенных детей, включающий 3 неинвазивные методики и 1 методику иммунологического исследования, требующую минимального объема крови.

2. Рекомендованы к использованию в практической деятельности 7 вариантов вегетативного обеспечения, указывающих на степень напряжения определенных регуляторных механизмов. Крайне неблагоприятными следует считать VI и VII варианты вегетативного обеспечения, свидетельствующие о перенапряжении центральных механизмов регуляции.

3. Разработанные клинико-электрофизиологические и иммунологические критерии адаптации и возможных ее нарушений рекомендованы для определения подходов к целенаправленной корригирующей терапии.