Автореферат и диссертация по медицине (14.00.09) на тему:Клинико-экспериментальное обоснование лимфотропной терапии инфекционно-аллергических ринитов у детей

На правах рукопиш

ЦВЕТКОВА ТАТЬЯНА ЮРЬЕВНА

КЛИНИКО-ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНОЕ ОБОСНОВАНИЕ ЛИМФОТРОПНОЙ ТЕРАПИИ ИНФЕКЦИОННО-АЛЛЕРГИЧЕСКИХ РИНИТОВ У ДЕТЕЙ

14 00.09-Педиатрия

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

003168127

Пермь-2008

003168127

Работа выполнена в ГОУ ВПО «Пермская государственная медицинская академия имени академика ЕА. Вагнера Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»

Научные руководители

доктор медицинских наук, профессор Людмила Васильевна Софронова доктор медицинских наук, доцент Ирина Михайловна Пеленева

Официальные оппоненты

доктор медицинских наук, профессор Марина Николаевна Репецкая, кандидат медицинских наук Виталий Евгеньевич Бобриков Ведущая организация ГОУ ВПО «Ижевская государственная медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»

Защита состоится 23 мая 2008 года в 10 часов на заседании диссертационного Совета Д. 208 067.02 в Пермской государственной медицинской академии по адресу. 614600, г Пермь, ул. Куйбышева, 39

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Пермской государственной медицинской академии.

Автореферат разослан 22 апреля 2008 года

Ученый секретарь диссертационного Совета, доктор медицинских наук,

профессор В В Щекотов

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность проблемы

Аллергические заболевания верхних дыхательных путей в настоящее время являются одной из наиболее острых проблем в педиатрической практике Их широкая распространенность, ранняя манифестация, большое число осложнений, резистентность к базисной терапии, а также большие экономические затраты на лечение вывели аллергические заболевания в число наиболее значимых социальных болезней Одним из самых распространенных заболеваний является аллергический ринит (АР) [Балаболкин й И., Корюкина И П , Ксензова Л Д, 2004, Торопова Н В , Аллахвердиева Л.И и др, 2004] Несмотря на разработку новых лекарственных препаратов, внедрение современных методов лечения и профилактики АР, заболевание часто переходит в хроническую форму и нередко ведегг к серьезным осложнениям

Среди ведущих причин, способствующих переходу процесса в хроническую форму, одно из основных мест принадлежит нарушению дренажной функции лимфатической системы [Ю И Бородин, 1996, 2001] При воспалении происходят серьезные нарушения микролимфо-циркуляции, что способствует накоплению в интерстициальном пространстве крупномолекулярного белка, отечной жидкости, продуктов дисметаболизма, аутоиммунных комплексов Преимущественное всасывание токсинов и микроорганизмов в лимфатическую систему создает условия для диссеминации инфекционного процесса, иммунодепрессии и развития эндотоксикоза [Левин Ю М, 1999, 2002, В М Буянов и др, 1990] Существенные изменения претерпевают лимфатические узлы (ЛУ), что прежде всего затрагивает их фильтрационно-барьерную и иммунную функции, а также транспортные возможности лимфатического русла

Несмотря на кажущуюся ясность проблемы, методы лимфоло-гического профиля не нашли широкого применения в клинической практике. Они являются уделом лишь крупных центров, специально занимающихся этой проблемой [Ю М Левин и др, 1987] С этих позиций важным представляются поиск и разработка новых путей введения лекарственных средств, обеспечивающих создание в лимфатическом регионе верхних дыхательных путей достаточных и стабильных концентраций лекарственных препаратов

Цель работы

Разработать и экспериментально обосновать методику лимфо-тропного (л/т) введения полиоксидония (ПО) и сопоставить ее эффективность с внутримышечным (в/м) введением препарата у детей с ин-фекционно-аллергическими ринитами (ИАР)

Задачи исследования

1 Выявить клинико-лабораторные особенности течения ИАР у детей в зависимости от возраста и сопутствующей аллергической патологии

2 Изучить морфометрические характеристики ЛУ у крыс с построением модели развития ЛУ в онтогенезе.

3 Дать экспериментальное обоснование введения лекарственного пре парата в зоны, регионарные к верхним и нижним дыхательным путям

4 Разработать методику л/т терапии полиоксидонием ИАР у детей

5. Сопоставить эффективность применения метода л/т терапии с использованием ПО в сравнении с его в/м введением по динамике клинических и лабораторных показателей

Научная новизна Впервые обосновано, разработано и внедрено в клиническую практику применение л/т введения ПО в комплексной терапии ИАР у детей с использованием следующих лимфотропных доступов - зоны сосцевидного отростка и яремной ямки

Впервые определены адаптационные реакции (АдР), их уровни реактивности и изменение коэффициента реакции на фоне л/т и в/м введения ПО у детей разного возраста, страдающих ИАР

Впервые построена модель развития ЛУ у экспериментальных животных в онтогенезе и показано взаимоотношение сосудистых и вне-сосудистых путей распространения красителя в зависимости от возраста Установлено, что в более старшем возрасте продвижение введенного лимфотропно вещества в большей степени обеспечивается сосудистым компонентом лимфатических путей

Практическая значимость Показано, что у детей с ИАР имеется нарушение дренажной функции лимфатического региона верхних дыхательных путей (ВДП) с развитием вторичного иммунодефицита и нефизиологичных АдР Установлено, что наиболее выраженные иммунологические нарушения отмечаются у детей 4-6 лет и у пациентов с сопутствующим атопическим дерматитом (АД).

Уточнены факторы риска развития АР (отягощенная аллергическая наследственность, неблагоприятный перинатальный фон) и их взаимосвязь с возникновением бронхиальной астмы (БА) у детей Выявлено, что АР являлся фактором риска формирования БА и предшествовал ее развитию в половине всех случаев

Разработана методика л/т введения ПО у детей с ИАР Применение л/т введения препарата позволило сократить длительность клинических проявлений заболевания, способствовало формированию физиологичных АдР высокого уровня реактивности На фоне л/т терапии наблюдалась более выраженная положительная динамика показателей фагоцитарного звена и гуморального иммунитета, а также нормализация уровня малонового диальдегида (МДА) при меньшей напряженности антиоксидантных систем

Экспериментально найденные особенности развития ЛУ и распространения красителя в лимфатическом регионе ВДП и нижних дыхательных путей (НДП) в онтогенезе позволяют использовать л/т доступы в различных сочетаниях в зависимости от наличия сопутствующей аллергической патологии, ее характера и возраста больных Методика л/г терапии у детей с ИАР внедрена в практику работы специализированного детского сада № 70 Свердловского района г. Перми, поликлиники № 1 ДБ № 10 Экспериментальные результаты данного исследования используются в учебном процессе на кафедре нормальной, топографической и клинической анатомии и оперативной хирургии Положения, выносимые на защиту

1 У детей с ИАР имеется нарушение дренажной функции лимфатического региона ВДП с развитием вторичного иммунодефицита и нефизиологичных АдР Степень выраженности иммунологических нарушений зависит от возраста и сопутствующей аллергической патологии.

2. Экспериментально полученные данные по морфометриче-ским особенностям ЛУ в онтогенезе и распространению красителя в лимфатическом регионе ВДП и НДП являются обоснованием использования определенных лимфотропных доступов в зависимости от возраста, а также клинико-лабораторных и регионарных эффектов л/т терапии у детей с ИАР

3 Применение л/т терапии ПО в комплексном лечении детей с ИАР позволяет сократить длительность основных клинических симптомов, сформировать физиоло! ичные АдР высокого уровня реактивности и получить выраженную положительную динамику лабораторных показателей

Публикации

По материалам диссертации получено 2 патента на изобретения по лимфотропной терапии «Способ лечения аллергических заболеваний респираторного тракта» № 2209092 и «Способ лечения ангины» № 2205037, свидетельство на 1 рационализаторское предложение «Способ определения объемов лимфатических узлов у экспериментальных животных», опубликовано 15 работ, в том числе 2 статьи в центральной печати

Объем и структура работы

Диссертационная работа изложена на 228 страницах машинописного текста Состоит из введения, шести глав, заключения, выводов и рекомендаций практическому здравоохранению Указатель литературы включает 232 отечественных и 32 иностранных источника. Работа иллюстрирована 53 рисунками, 55 таблицами, содержит 2 клинических примера

Материалы и методы

Характеристика объектов и методов экспериментального исследования Эксперимент проведен на крысах линии У^аг в возрасте 4 дня (6 животных), 17 дней (3 животных), 1 месяц (3 животных), 3 месяца (10 животных), 5 месяцев (3 животных), которым в область сосцевидного отростка и яремной ямки вводилось 0,02 мл водорастворимой туши

Дпяшyчel^ш^кpJюмapн^ проводился подсчет

количества поднижнечелюстных и шейных ЛУ с правой и левой сторон, измерение их длины, ширины и толщины с помощью измерительной линейки под бинокулярной лупой Объем ЛУ определяли по формуле объема эллипсоида У= 4/3*я»а»Ь«с, где 71=3,14 - число пи; а,Ь,с - полуоси эллипсоида (половина размеров длины, ширины и толщины ЛУ). Форму ЛУ определяли, исходя из отношения длины ЛУ к его ширине. У

округлых ЛУ длина равна или больше ширины менее, чем в 1,5 раза, длина овальных ЛУ больше ширины в 1,5 - 2 раза, у уплощенных (дис-ковидных) ЛУ длина и ширина превосходят толщину в 2 - 4 раза Для определения степени уплощенности ЛУ (дисковидности) вычисляли коэффициент дисковидности КфД по предложенной нами формуле

где А - толщина ЛУ, В - длина ЛУ, С - ширина ЛУ Для изучения путей распространения красителя из точек лимфатического доступа к органам ВДП и НДП использована методика ин-терстициальных инъекций (непрямая инъекция лимфатической системы) водорастворимой туши производства отечественных химических заводов [Горчаков В Н, 1997], позволяющая в результате укола в ткань контрастировать лимфатические сосуды и ЛУ, начиная от капилляров После интерстициальной инъекции применялся метод микропрепарирования

Характеристика объектов и методов клинического исследования При выполнении работы обследовано 72 пациента с ИАР в стадии клинико-фармакологической субремиссии, пролеченных амбулаторно на базе специализированного детского сада № 70 Свердловского района г Перми и поликлиники № 1 ДБ № 10

По поводу АР дети получали лечение топическими кромонами или антигистаминными средствами

Основную группу составили 37 детей, получавших л/т инъекции ПО в составе комплексного лечения В группу сравнения вошли дети, получавших ПО в/м

Группы были сопоставимы по возрасту, полу, объему исследования и времени наблюдения

Аллергологическое обследование включало аллергологический анамнез, определение содержания эозинофилов (ЭО) в периферической крови, исследование ^Е методом ИФА.

Для анализа лейкоцитарной формулы использовалась гепарини-зированная венозная кровь, в которой определялось содержание лейкоцитов и их парциальная характеристика

Для оценки гуморального звена иммунной системы определяли концентрацию основных классов иммуноглобулинов (1§А, 1§М, 1§С) методом радиальной иммунодиффузии по Манчини с использоваием стандартных набороров НИИ эпидемиологии и микробиологии имени Н.Ф Гамалеи (Москва)

Исследование фагоцитарной активности лейкоцитов периферической крови (ПФ-процент фагоцитоза, ФЧ-фагоцитарное число, ФИ-фагоцитарный индекс) проводили с помощью тестов, основанных на регистрации поглощения объектов фагоцитоза, которыми служили формалинизированные эритроциты барана

Определение конечного продукта перекисного окисления липи-дов - МДА осуществлялось по методике Стальной И Д и Гаришвили ТГ (1977)

Уровень гормонов щитовидной железы (Тз, Т4, ТТГ) определялся методом ИФА

Методики лечения В/м введение предусматривало инъекцию 3,0-6,0 мг (0,10-0,15 ж/кг) ПО однократно через день Курс лечения 5 инъекций. Л/т введение ПО проводилось с помощью шприцевого дозатора для внутривенных вливаний ДШВ - 01 в суточной дозе 1,0-2,0 мг (0,05 мг/кг) однократно через день Препарат растворяли в равных количествах физраствора и 0,5% новокаина (общий объем смеси составлял 5-6 мл) и вводили в течение 15-30 минут со скоростью 0,2-0,4 мл/мин Курс лечения 5 инъекций В качестве точек введения ис-

пользовались область сосцевидного отростка с обеих сторон и область яремной ямки В каждую процедуру ПО вводили только в одну из лимфотропных точек На место инъекции накладывали спиртовый компресс на 30-60 минут

Полученные результаты обрабатывали с помощью методов вариационной статистики [Поляков И В, Соколова Н С., 1975, Гублер Е.В , Генкин А А , 1973] Достоверность различий между группами (р) оценивали согласно t-критерия Стьюдента В ряде случаев использовали корреляционный анализ (коэффициент корреляции рангов Спирмена -rs) и критерий распределения х2 Различия или показатели связи считали значимыми при р < 0,05 Расчеты проведены с использованием IBM PC, программы «ЕхсеН»

Результаты и их обсуждение

Клиническая часть ИАР у 12,5% пациентов сопровождался БА, у 34,7% детей - АД. В 18,1% случаев БА и АД встречались одновременно У 82,9% детей диагносцирована гипертрофия небных и глоточной миндалин Частота ОРВИ составила 3,6±0,43 эпизодов за предшествующие 6 месяцев общей продолжительностью 29,8±5,58 дней, на фоне которых в 69,4% случаев наблюдалось обострение аллергической патологии

Клиническая картина ИАР в стадии клинико-лабораторной субремиссии характеризовалась бледностью кожных покровов, заложенностью носа, незначительным слизистым отделяемым из полости носа У 1о,о% детей с сопутствующей БА отечешь» редкий, чаще сухой кашель, а у 10,4% с сопутствующим АД - незначительный зуд кожных покровов 22,9% обследованных предъявляли жалобы на снижение слуха Увеличение поднижнечелюстных и шейных ЛУ наблюдалось у 81,8% пациентов

Наиболее выраженные отклонения показателей лейкоцитарной формулы выявлены у детей 4-6 лет. У пациентов в возрасте 7-12 лет и 13-16 лет отклонение от нормы, как правило, было связано с изменением только одного показателя (рис. 1).

Изучение исходных данных лейкоцитарной формулы позволило установить, что половина детей 4-6 лет находилась в АдР стресс и тренировка низких уровней реактивности. АдР у детей 7-12 лет (чаще повышенная активация (РПА) и переактивация (ПА)) характеризовались средним и низким уровнем реактивности, у пациентов 13-16 лет - чаще соответствовали норме (реакции спокойной активации (РСА) и РПА) с равномерным распределением по всем уровням реактивности.

Рис. 1. Исходные показатели лейкоформулы, отклоняющиеся от нормы, у детей разного возраста (СОО, %). Примечание: С-сегментоядерные нейтрофилы, П-палочкоядерные нешрофилы, ЭО-эозинофилы, Лмф-лимфоциты.

Для количественной оценки АдР вычислялся индекс реакции (ИР) (соотношение процентного количества Лмф к С) для каждой реакции у детей разного возраста (табл. 1).

Наиболее низкие исходные показатели фагоцитоза (ПФ, ФЧ, ФИ) отмечались у пациентов 4-6 лет, менее выраженное снижение - у

детей 7-12 лет (р<0,05,1). Значительное отклонение от нормы было связано

с уменьшением ФЧ, чаще при сочетании ИАР с АД (р<0,01,1) (рис. 2).

Таблица 1.

Индекс адаптационных реакций у детей разного возраста (М ± ш)

Стресс Тренировка РСА РИА ПА

4-6 лет 0,35±0,028 0,58+0,035*** 0,79±0,047** 1,37± 0,080*** 1,98±0,276***

7-12лет 0,29± 0,018 0,43± 0,008*** ° 0,66± 0 021 *** 000 1,01 ±0,036*** °°° 1,77 ±0,112***°

13-16лет - - 0,62 ± 0,034°° 0,95 ±0,019*** ООО 1,42 ±0,177**

Примечание:**- результат статистически достоверен с показателем предыдущей реакции своего возраста (р<0,01), *** - (р<0,001);0 - результат статистически достоверен по отношению к показателю одноименной реакции у детей 4-6 лет (р<0,05), 000 - (р<0,001).

О -10£ -20-О -30 О -40-50 -60

ПФ ФЧ ФИ

□ 1 ш2аз П4

Рис. 2. Исходные показатели фагоцитоза у детей с ИАР и сопутствующей аллергической патологией. Примечание: 1-изолированный ИАР, 2-ИАР+БА, 3-ИАР+АД, 4- ИАР+БА+АД. * - результат статистически достоверен по отношению к показателю при «изолированном АР» (р<0,05,1).

Дисиммуноглобулинемия чаще проявлялась в повышении уровня ^А, в большей степени у больных 4-6 лет (р<0,01, О- У большинства детей во всех возрастных группах отмечалось снижение уровня 1§С. Повышение уровня 1§Ст, как правило, сочеталось с повышением ^А. Отклонение от нормы 1§М встречалось редко.

Свидетельством связи развития ИАР с атопией являлось частое обнаружение высоких уровней общего 1§Е в периферической крови (у 42,3% детей) С возрастом наблюдалась тенденция к снижению средних показателей 1§Е У детей с сопутствующей БА достоверно чаще определялся высокий уровень 1§Е (215 ± 39,99 МЕ/мл) (р<0,05,1)

Самый низкий исходный уровень АОА плазмы (28,8± 3,76%) и самый высокий показатель МДА, превышающий допустимую норму, (2,8 ± 0,23мкмоль/мл) (р<0,05,1 и р<0,001,соответственно) отмечался у детей с сопутствующей БА

Уровень гормона Т3 коррелировал с уровнем реактивности АдР Показатели Т3 приходились либо на нижнюю половину нормы (у 65,4%), либо были снижены (у 30,7%), что соответствовало АдР низкого уровня реактивности (р<0,01, х2) Изменение ТТГ было связано с незначительным повышением показателя у 3,8% пациентов

В комплексном лечении больных с ИАР использовали ПО- универсальный иммуномодулятор с антистрессовым и детоксикационным действием Пациентам основной группы ПО вводился лимфотропно, детям группы сравнения - внутримышечно

Анализ результатов лечения выявил положительную динамику клинических проявлений ИАР, в большей степени выраженную при л/т терапии (рис. 3) Преимущество л/т терапии в сравнении с в/м введением ПО проявилось в более выраженном и быстром уменьшении размеров поднижнечелюстных и шейных ЛУ у 67,6 % больных уже после 1-2-ой л/т инъекции При в/м введении ПО менее выраженное уменьшение ЛУ передней области шеи отмечалось только к 4-5-ой инъекции у 40,5% обследованных (р<0,05, х2) Однако, уменьшение зуда кожных покровов у всех пациентов с сопутствующим АД наблюдалось на 1 день раньше при в/м введении ПО (р<0,05, () В основной группе у 2,7% пациентов не отмечалось выраженной регрессии данного симптома Отсутствие

преимущества л/т терапии в регрессии признаков АД в сравнении с в/м введением ПО можно объяснить отсутствием непосредственного действия препарата на лимфатические регионы, обеспечивающие непосредственный дренаж пораженных кожных участков. В связи с этим закономерно возникает вопрос о комбинированном применении л/т и в/м введения ПО у детей с ИАР и сопутствующим АД.

Рис. 3. Динамика клинических проявлений у детей с ИАР после л/т и в/м введения ПО. Примечание: зуд к/п - зуд кожных покровов, а/вег. синдром — астено-вегетативный синдром, * - результат статистически достоверен с показателем «л/т» (р < 0,05, 0.

Катамнестическое наблюдение выявило уменьшение частоты ОРВИ с 3,6±0,43 эпизодов за предшествующие 6 месяцев наблюдения до 1,5±0,26 (р<0,001) и до 1,7±0,21 (р<0,05) эпизодов за последующие шесть месяцев при л/т и в/м лечении, соответственно (без достоверных различий между группами). Однако после л/т введения ПО в сравнении с в/м лечением обострения Б А на фоне ОРВИ возникали реже (у 10,8 % и 30,3%, соответственно) (р<0,05).

Регионарное воздействие на лимфатический регион ВДП у детей с ИАР оказывало положительное влияние не только на течение основного заболевания, но и на восстановление функции других органов того же лимфатического региона, что проявлялось в улучшении изначально сниженного слуха уже после 1-2 лимфотропных инъекций.

Динамика показателей фагоцитоза у детей разного возраста представлена на рис. 4. Как видно на рисунке, л/т введение ПО приводило к более выраженному улучшению показателей фагоцитоза у детей 4-6 лет. В группе детей 7-12 лет при л/т введении ПО достоверно улучшился только показатель ФЧ на 16,3%. Изменение СОО показателей фагоцитоза у детей 13-16 лет не выявило преимущества в способах введения лекарственного препарата.

JI/т введение ПО оказывало более выраженное положительное действие на ФЧ у детей 4-6 и 7-12 лет и на ПФ у детей 13-16 лет. В/м введение препарата в большей степени повышало показатель ПФ у детей 4-6 и 13-16 лет.

□ до терап Ш после л/т о после в/м

!

Рис. 4. Динамика показателей ПФ, ФЧ и ФИ после л/т и в/м введения ПО(%).

Преимущества л/т терапии были также выявлены в более выраженном улучшении показателей фагоцитоза у пациентов с изолированным аллергическим ринитом и с сопутствующей бронхиальной астмой.

Распределение детей по динамике показателей гуморального иммунитета на фоне л/т и в/м введения ПО представлена на рис 5. Как видно на рисунке, у большего количества детей 4-6 лет наблюдалось

J

достоверное улучшение исходно высоких показателей ^А (р<0,05,1) и исходно высоких ^О Достоверное улучшение исходно пониженного ^А у детей 7-12 лет чаще отмечалось после л/т лечения (р<0,01, 0 Характерным для всех возрастов основной группы оказалось увеличение количества пациентов, имеющих показатель 1§0 ниже нижней границы допустимой нормы, что по нашему мнению, необходимо рассматривать как положительный момент Л/т терапия открывает пути доступа для ^О в лимфатический регион ВДП, чем можно объяснить его снижение в сыворотке крови

При наличии сопутствующего АД улучшение показателей ^А и достоверно наблюдалось только при в/м введении ПО (р<0,05Д) Не выявлено различий в увеличении количества пациентов снизивших исходно низкий уровень при л/т лечении в зависимости от сопутствующей аллергической патологии, что позволяет связать данный факт именно со способом введения лекарственного препарата Достоверное снижение исходно повышенного уровня 1§Е наблюдалось только при в/м введении ПО (р<0,01,Л/т введение ПО достоверно приводило к снижению только у детей с сопутствующей БА.

Снижение исходно высоких показателей МДА отмечалось у большего количества пациентов в основной группе (р<0,05, х,2) При л/т лечении повышение АОА плазмы на 7,7% вызывало снижение МДА на 0,42 мкмоль/л Более выраженное повышение АОА при в/м введении ПО (на 13,1%) приводило к снижению МДА только на 0,02 мкмоль/л (р<0,01, %2). Т е , в случае л/т терапии при меньшей напряженности ан-тиоксидантной системы мы достоверно получаем лучший результат -более выраженное снижение МДА

Изучение динамики гормонов ЩЖ, как одного из показателей, коррелирующих с уровнем напряженности АдР, после лечения позволило выявить достоверное увеличение Т3 (переход в верхнюю половину

нормы), более значительное при л/т способе введения ПО (р<0,001, 1). Уменьшение среднего значения ТТГ, не выходящего за пределы нормы, наблюдалось при л/т введении ПО (р<0,05Д).

□ дотерал р после л/т апослев/м

Рис. 5. Распределение детей по нормальным показателям гуморального иммунитета и отличающихся от нормы после л/т и в/м введения ПО (%).

Экспериментальная часть. Для экспериментального обоснования преимущества л/т терапии в сравнении с в/м введением ПО мы исследовали морфометрические характеристики поднижнечелюстных и шейных ЛУ у крыс в возрасте от 4-х дней до 5-ти месяцев, а также распространение красителя из области сосцевидного отростка (СО) и яремной ямки (ЯЯ). Эти точки относятся к л/т доступам лимфатического региона ВДП, который вовлекается в патологический процесс при ИАР у детей.

Сопоставив данные по количеству, объемам, размерам и КфД ЛУ мы предложили модель развития ЛУ передней области шеи у крыс в онтогенезе. Поднижнечелюстные ЛУ, реже шейные ЛУ, обнаруживаются

у всех новорожденных животных К 17-ти дням более значительно увеличивается объем ЛУ, расположенных в левой половине шеи и преобладает над объемом правых ЛУ, с уменьшением КфД ЛУ Одной из причин описанных преобразований, по нашему мнению, является изменение лимфодинамики данного региона после рождения Выявлено равенство правого и левого перекрестных объемов ЛУ (сумма объемов правых под-нижнечелюстных и левых шейных ЛУ и, наоборот) в различные возрастные периоды, что по нашему мнению, является условием адекватного функционирования лимфатического региона ВДП

У крыс в возрасте 3-х месяцев происходят качественные изменения в развитии ЛУ, выраженные в слиянии шейных ЛУ Справа 1 ЛУ образуется из 1,76 ЛУ, слева - 1 ЛУ формируется из 1,39 ЛУ В среднем 3 шейных ЛУ объединяются в 2 ЛУ (р<0,05,1) Подтверждением этого факта является выраженное увеличение размеров (в 1,8-2,5 раза) и объемов ЛУ (в 6,3 раз) при снижении количества ЛУ, а также увеличение КфД в 1,5-2,0 раза У крыс 5-ти месячного возраста происходит обратный процесс - фрагментация правых шейных ЛУ на 3,2 ЛУ (р<0,05,1), левых-на 2,4 ЛУ (р<0,01, 0 В среднем 1 ЛУ распадается на 3 ЛУ КфД ЛУ у крыс 5-ти месяцев имеет самые низкие показатели, особенно в группе левых шейных ЛУ (КфД = 0,07) (р<0,001, (:) Возможно, существует минимальное критическое значение КфД ЛУ, не отвечающее функциональным потребностям лимфатического региона, и ЛУ теряют способность к слиянию, что приводит к их фрагментации Подобные изменения ЛУ мы расцениваем как возрастные изменения.

Изучение распространения красителя у крыс 4-х дневного возраста выявило контрастирование лимфатических регионов ВДП и НДП как из области СО, так и из области ЯЯ Более длительная экспозиция красителя наблюдалась при инъекции области яремной ямки (рис 7)

У крыс 17-ти дневного и 5-ти месячного возраста введение туши в область правого СО обеспечивало контрастирование только лимфатического региона ВДП, независимо от времени наблюдения. Инъекция красителя в область ЯЯ у 1-но месячных крыс обеспечивала через 40 минут ретроградное распространение туши в лимфатический регион ВДП и антеградное - в НДП. Отсутствие распространения туши в лимфатический регион НДП у зрелых животных из области СО позволяет считать целесообразным использование 2-х лимфотропных доступов у старших детей при наличии патологии НДП.

У животных 4-х дневного возраста и, в меньшей степени 17-ти дневного возраста, отмечалось контрастирование не только ЛУ, но и мягких тканей лимфатических регионов ВДП и НДП. У крыс более старшего возраста визуально не отмечалось прокрашивания интерстиция. Очевидно, с возрастом в продвижении инъекционных масс, а, следовательно, и лекарственного препарата, возрастает роль сосудистых путей транспорта.

Рис. 6. Контрастирование лимф, регионов ВДП и НДП при введении туши в область правого СО и ЯЯ у крыс разного возраста через разные временные интервалы.

Распространение красителя, введенного непосредственно в один из левых поднижнечелюстных ЛУ, показало, что заполнение под-

нижнечелюстных и шейных ЛУ может происходит ретро- и антеградно Кроме того, поднижнечелюстные ЛУ связаны с одноименными ЛУ симметричной половины шеи и шейными ЛУ своей половины (рис 8) У крыс 5-ти месячного возраста взаимосвязь между ЛУ симметричных половин шеи не обнаруживалась Наличие анастомозов между правыми и левыми ЛУ обеспечивает при проведении л/т терапии равноценное использование правого и левого СО у детей с ИАР

3

Правые ЛУ Левые ЛУ

Рис. 7. После введения туши в 1 ЛУ слева началось заполнение 2 ЛУ слева, затем 5 ЛУ справа Прокрасились также сосуды (двойная линия) Крыса Змее

Экспериментально найденные особенности распространения красителя в лимфатическом регионе ВДП и НДП являются обоснованием целесообразности проведения лимфотропной терапии у детей с ин-фекционно-аллергическими ринитами Контраст, а, следовательно, и лекарственный препарат, введенный в область СО и ЯЯ, обнаруживается в ЛУ, обеспечивающих дренаж и иммунный надзор лимфатических регионов ВДП и ВДП

Распространение контраста из области СО у молодых особей за счет преимущественно внесосудистых (интерстициальных) путей не только в лимфатическом регионе ВДП, но и в лимфатическом регионе НДП позволяет при наличии сопутствующего поражения НДП ограничиться введением лекарственного препарата только в область СО.

Выявленные в эксперименте функциональные взаимоотношения между ЛУ не только своей, но и ЛУ симметричной половины области шеи, позволяют использовать в каждую процедуру только один лимфотропный доступ

В эксперименте установлено, что возрастные изменения ЛУ (увеличение размеров, изменение дисковидности ЛУ, слияние ЛУ) не нарушают закономерностей распространения красителя в лимфатическом регионе дыхательных путей и обеспечивают применение данного метода у детей разного возраста

Выводы

1 У детей с ИАР имеются признаки нарушения дренажной функции лимфатического региона ВДП, что проявляется увеличением поднижнечелюстных и шейных ЛУ (у 81,8%), а также снижением слуха (у 22,9%) Следствием застойных явлений в лимфатическом русле являлось наличие хронического тозиллита у 82,9% пациентов и частые ОР-ВИ у 67,6% детей

2 Большинство детей с ИАР находятся в напряженных АдР тренировке или активации низких уровней реактивности, ПА или стрессе с развитием вторичного иммунодефицита, что проявляется в снижении показателей фагоцитоза (у 88,9%), в большей степени ФЧ, высоком уровне 1§А (у 38,2%) и низких показателях (у 30,9%) во всех возрастных группах, повышении или снижении АОА плазмы (у 66,1% и 32,2%, соответственно). Наиболее выраженные изменения иммунологических показателей отмечены у дошкольников и у пациентов с сопутствующим АД

3 Экспериментальное исследование позволило установить, что инъекция области СО приводит к контрастированию лимфатического региона ВДП, а у молодых крыс и НДП. Использование ЯЯ приводит к

контрастированию ВДП и НДП с увеличением времени экспозиции красителя Из любого лимфотропного доступа обеспечивается прокрашивание ЛУ своей и противоположенной стороны шеи.

4 Л/т введение лекарственного препарата улучшает дренажную функцию лимфатического региона ВДП и функциональные возможности ЛУ Основываясь на данных эксперимента считаем целесообразным введение ПО в область СО пациентам любого возраста без сопутствующих аллергических заболеваний Детям старшего возраста при наличии БА целесообразно дополнительно использовать ЯЯ В каждую процедуру возможно использование только одного лимфотропного доступа.

5 Преимущество л/т терапии в сравнении с в/м введением ПО проявляется в более раннем наступлении клинической ремиссии (в среднем, на 1,3 дня) и сокращении случаев обострения Б А на фоне ОР-ВИ (у 10,8% и 30,3%, соответственно), а также развитии у большего количества детей физиологичных АдР высокого уровня реактивности

При л/т терапии в сравнении с в/м введением ПО отмечена более отчетливая нормализация показателей фагоцитоза и гуморального иммунитета, в большей степени выраженная у дошкольников и у пациентов с изолированным АР и сопутствующей БА, а также улучшение показателей МДА при меньшей напряженности антиоксидантной системы

6 Лимфотропное воздействие на лимфатический регион верхних дыхатель ных путей у детей с инфекционно-аллергическими ринитами оказывает положительное влияние не только на течение основного заболевания, но и на восстановление функции других органов того же региона, что проявляется в повышении исходно сниженных или находящихся на нижней границе нормы гормонов щитовидной железы, коррелирующих с физиологичными адаптационными реакциями, и в улучшении изначально сниженного слуха

Рекомендации практическому здравоохранению

При лечении ИАР у детей рекомендуется в комплексной терапии использовать л/т введение иммуномодулятора ПО Лекарственный препарат вводится с помощью шприцевого дозатора для внутривенных вливаний в суточной дозе 1,5-2,0 мг (в 2 раза меньше, чем при в/м введении) однократно через день Препарат растворяют в равных количествах физраствора и 0,5 % новокаина (общий объем смеси составляет 5-6 мл) и вводят в течение 15-30 минут со скоростью 0,2 - 0,4 мл/мин Курс лечения 5 инъекций На место инъекции накладывается спирто-вый компресс на 30-60 минут

У детей 4-6 лет с изолированным ИАР и при наличии сопутствующей БА в комплексном лечении при проведении л/т терапии достаточно использовать область сосцевидного отростка с обеих сторон, у пациентов более старшего возраста рекомендуем дополнительно вводить ПО в область яремной ямки, чередуя точки введения

Целесообразно сочетать л/т терапию с в/м введением ПО при наличии сопутствующего АД и выраженном снижении ПФ.

Для оценки исходной функциональной адаптации детского организма и ее изменение на фоне проводимого лечения рекомендуем учитывать тип АдР по процентному содержанию Лмф в лейкоцитарной формуле и напряженность по процентному содержанию П, ЭО и моноцитов (по Гаркави Л X, 1998 г) или индекс реакции по отношению процентного содержания лимфоцитов к сегментоядерным нейтрофилам

Индекс АдР и его размах у детей разного возраста

Стресс Тренировка РСА РПА ПА

4-6л 0,35(0,25-0,42) 0,58(0,45 - 0,64) 0,79(0,61 -0,93) 1,37(0,98 -1,93) 1,98(1,47 -2,42)

7-12 л 0,29(0,24 - 0,34) 0,43(0,39 - 0,46) 0,66(0,56-0,78) 1,01(0,75-1,34) 1,77(0,73 - 2,68)

13-16 л Нет данных Нет данных 0,62(0,48-0,76) 0,95(0,87-1,00) 1,42(1,21-1,77)

Наиболее физиологичными для детей считаются реакции повышенной и, в меньшей степени, спокойной активации

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1 Патент на изобретение «Способ лечения аллергических заболеваний респираторного тракта» № 2209092,2003 г

2 Патент на изобретение «Способ лечения ангины» JVa 2205037,2003 г

3 Свидетельство на рационализаторское предложение «Способ определения объемов лимфатических узлов у экспериментальных животных»

4 Математическая модель конструкции лимфангиона /НА Гаряева, П А Гаряев, П В Попов и др. // Российский журнал биомеханики -1999 -№2 - С 39-40

5 Возможности лимфотропной терапии в педиатрии / Соавт.. Гаряева Н А, Акатова А А // Фундаментальная и клиническая лимфология практическому здравоохранению- Материалы науч -практ конф, посвященной 50-летию развития лимфологии в Перми. - Пермь, 2001 - С. 19-20

6 Иммунологический статус детей с сочетанной аллергической патологией (тезисы) / Соавт. ЛВ.Софронова // Вопросы современной педиатрии Научно-практический журнал Союза педиатров России - Т4 -Приложение № 1 - 2005 - С 577

7 Особенности иммунологического статуса детей с аллергиической патологией // Иммунология вчера, сегодня, завтра Материалы науч -практ конф - Пермь, 2005 - С 254-259

8 Изучение распространения туши, введенной в лимфотропные точки, регионарные к верхним дыхательным путям // Материалы I Съезда лимфологов Сибири и Дальнего Востока с международным участием -Новосибирск, 2006 - С 350-352

9. Экспериментальное обоснование использования яремной впадины для лимфотропной терапии при заболеваниях органов дыхания / Соавт • Пеленева ИМ// Методы клинической лимфологии и эндоэко логиче-

ской реабилитации в пульмонологии, физиологии, терапии Материалы науч -практ. конф с международным участием -Кишинев, 2006 - Т 2 -С 59 -60

10 Возможности лимфотропной терапии при лечении ангины / Соавт Софронова JIB // Актуальные проблемы педиатрии Материалы XI конгресса педиатров России - Москва, 2007 - С 720

11 Влияние лимфотропного и внутримышечного введения полиоксидо-ния на соотношение оксидантной и антиоксидантной систем у детей с респираторными аллергозами // Актуальные проблемы заболеваний органов дыхания у детей и подростков Материалы всероссийской нуч -практ. конф педиатров - Н Новгород, 2007 - С 13-14

12 Иммуномодулирующее влияние полиоксидония на показатели фагоцитоза и клеточного иммунитета при лимфотропном и внутримышечном способах введения у детей с респираторными аллергозами / Соавт Софронова JIВ // Актуальные проблемы заболеваний органов дыхания у детей и подростков Материалы всероссийской нуч.-практ конф педиатров - Новгород, 2007 - С 11-13

13 Динамика показателей фагоцитоза у детей с аллергическим ринитом при лимфотропном и внутримышечном введения полиоксидония / Соавт Корюкина И П, Софронова Л В // Здоровье и образование Материалы науч -практ конф - Сицилия (Палермо), 2007 -С 104-109

14. Модель развития лимфатических узлов передней области шеи у белых крыс в онтогенезе /ИМ Пеленева // Пермский медицинский журнал -2008 - С 12-18

Список сокращений

АД - атопический дерматит

АдР - адаптационные реакции

АР - аллергический ринит

БА — бронхиальная астма

ВДП - верхние дыхательные пути

в/м - внутримышечное

ИАР - инфекционно-аллергический ринит

КфД- коэффициент дисковидности

Лмф - лимфоциты

л/т - лимфотропная

ЛУ - лимфатический узел

МДА - малоновый диальдегид

НДП - нижние дыхательные пути

П-палочкоядерные нейтрофилы

ПА - переактивация

ПО - полиоксидоний

ПФ — процент фагоцитоза

РПА - реакция повышенной активации

РСА - реакция спокойной активации

С - сегментоядерные нейтрофилы

СО - сосцевидный отросток

ФИ - фагоцитарный индекс

ФЧ - фагоцитарное число

ЭО - эозинофилы

ЯЯ - яремная ямка

Подписано в печать 21 04 2008 Тираж 100 экз Уел печ л 1 Формат 60^90/16 Набор компьютерный Заказ № 428/2008

Отпечатано в типографии ИД "Пресстайм" Адрес-614025, г Пермь, ул Героев Хасана, 105

Аллергические заболевания верхних дыхательных путей у детей в настоящее время являются одной из наиболее острых проблем в педиатрической практике. Их широкая распространенность, ранняя манифестация, большое число осложнений, резистентность к базисной терапии, большие экономические затраты вывели аллергические заболевания в число наиболее значимых социальных болезней. Одним из самых распространенных заболеваний является аллергический ринит [7, 8, 12].

Несмотря на внедрение новых методов лечения, разработку новых лекарственных препаратов, методов профилактики аллергический ринит часто переходит в хроническую форму и нередко ведет к серьезным осложнениям.

Присоединившаяся острая респираторная вирусная инфекция может стать причиной обострения аллергического процесса, в том числе и аллергического ринита. Среди детей, страдающих аллергическими заболеваниями, значительную группу составляют больные, склонные к возникновению частых ОРВИ, сопровождающихся хроническими аденоидитами, тонзиллитами, синуситами и отитами [46, 150, 154, 188, 244, 249].

Среди ведущих причин, способствующих переходу процесса в хроническую форму, одно из основных мест принадлежит лимфатической системе, специализированной функцией которой является дренаж тканей и биологическая обработка продуктов тканевого дренажа [32, 33, 34, 35, 47, 48 ]. При воспалении происходят серьезные нарушения микролимфоциркуляции, что способствует накоплению в интерстициальном пространстве крупномолекулярного белка, отечной жидкости, продуктов дисметаболизма, аутоиммунных комплексов. Преимущественное всасывание токсинов и микроорганизмов в лимфатическую систему создает условия для диссеминации инфекционного процесса, иммунодепрессии и развития эндотоксикоза [47, 48].

Существенные изменения претерпевают лимфатические узлы (ЛУ), что ' прежде всего затрагивает их фильтрационно-барьерную и иммунную функции, а также транспортные возможности лимфатического русла.

Несмотря на кажущуюся ясность проблемы, методы лимфологического профиля не нашли широкого применения в клинической практике. Они являются уделом лишь крупных центров, специально занимающихся этой проблемой [129, 132]. С этих позиций важным представляются поиск и разработка новых путей введения лекарственных средств, обеспечивающих создание в лимфатическом регионе верхних дыхательных путей достаточных и стабильных концентраций лекарственных препаратов.

Цель работы: Разработать и экспериментально обосновать методику лимфотропного введения универсального иммуномодулятора полиоксидония при инфекционно-аллергическими ринитах у детей.

Для достижения цели поставлены следующие задачи:

1. Выявить клинико-лабораторные особенности течения инфекционно-аллергических ринитов у детей г. Перми в зависимости от возраста и наличия сопутствующей аллергической патологии.

2. Определить морфометрические характеристики ЛУ передней области шеи у крыс с построением модели развития ЛУ в онтогенезе.

3. Дать экспериментальное обоснование введения лекарственного препарата в зоны, регионарные к верхним и нижним дыхательным путям.

4. Разработать на основе экспериментального исследования методику лимфо-тропной терапии с использованием полиоксидония при инфекционно-аллергическими ринитами у детей.

5. Сопоставить эффективность применения метода лимфотропной терапии с использованием полиоксидония в сравнении с его внутримышечным введением по динамике клинических симптомов и лабораторных показателей.

Научная новизна

Впервые научно обосновано, разработано на основе экспериментального исследования и внедрено в клиническую практику применение лимфотроп7 ного введения полиоксидония в комплексной терапии инфекционно-аллергических ринитов у детей с использованием определенных лимфотроп-ных доступов — зоны сосцевидного отростка и яремной ямки.

Впервые определены адаптационные реакции, их уровни реактивности и изменение коэффициента реакции на фоне лимфотропного и внутримышечного введения полиоксидония у детей разного возраста, страдающих инфекци-онно-аллергическим ринитом.

Впервые построена модель развития ЛУ у экспериментальных животных в онтогенезе и показано взаимоотношение сосудистых и внесосудистых путей распространения красителя в зависимости от возраста. Установлено, что в более старшем возрасте продвижение введенного лимфотропно вещества в большей степени обеспечивается сосудистым компонентом лимфатических путей. Выявлено, что контраст, инъецированный в область сосцевидного отростка, у молодых особей распространяется не только в лимфатическом регионе верхних дыхательных путей (ВДП), но и в лимфатическом регионе нижних дыхательных путей (НДП), что позволяет при наличии сопутствующего поражения НДП у дошкольников ограничиться введением лекарственного препарата только в область сосцевидного отростка. Отмечено, что краситель из области сосцевидного отростка и яремной ямки распространяется в ЛУ обеих половин шеи, что позволяет в каждую процедуру использовать только один лимфотропный доступ.

Впервые установлено, что возрастные изменения ЛУ (увеличение размеров, изменение дисковидности ЛУ, слияние ЛУ) не нарушают закономерностей распространения красителя в лимфатическом регионе дыхательных путей и обеспечивают применение данного метода у детей разного возраста. Предложена формула для определения коэффициента дисковидности ЛУ.

Практическая значимость

Разработана на основе экспериментального исследования методика лимфотропного введения полиоксидония у детей с инфекционно-аллергическими ринитами. Применение лимфотропного введения препарата позволило 8 позволило сократить длительность клинических проявлений заболевания, способствовало формированию физиологичных адаптационных реакций высокого уровня реактивности. На фоне лимфотропной терапии наблюдалась более выраженная положительная динамика показателей фагоцитарного звена и гуморального иммунитета, а также нормализация уровня малонового диаль-дегида при меньшей напряженности антиоксидантных систем.

Показано, что у детей с инфекционно-аллергическими ринитами имеется нарушение дренажной функции лимфатического региона верхних дыхательных путей с развитием вторичного иммунодефицита и нефизиологичных адаптационных реакций. Установлено, что наиболее выраженные иммунологические нарушения отмечаются у детей 4-6 лет и у пациентов с сопутствующей аллергической патологией, в частности при наличии атопического дерматита.

Экспериментально найденные особенности развития ЛУ и распространения красителя в лимфатическом регионе верхних и нижних дыхательных путей в онтогенезе позволяют использовать лимфотропные доступы в различных сочетаниях в зависимости от наличия сопутствующей аллергической патологии, ее характера и возраста больных. Показано, что при введении контраста, а, следовательно, лекарственного препарата, в область сосцевидного отростка и яремной ямки обеспечивается контакт иммуномодулятора полиоксидония с иммунными клетками ЛУ. Установлено, что в каждую процедуру возможно использование только одного лимфотропного доступа; а у дошкольников — только области сосцевидного отростка независимо от сопутствующей патологии. Выявлено, что возрастные изменения ЛУ не нарушают закономерностей распространения лекарственного препарата в лимфатическом регионе дыхательных путей и обеспечивают применение данного метода у детей разного возраста.

Положения, выносимые на защиту: 1. У детей с инфекционно-аллергическими ринитами имеется нарушение дренажной функции лимфатического региона верхних дыхательных путей с развитием вторичного иммунодефицита и нефизиологичных адаптационных реакций. Степень выраженности иммунологических нарушений зависит от возраста и сопутствующей аллергической патологии.

2. Экспериментально полученные данные по морфометрическим особенностям ЛУ в онтогенезе и изучению распространения красителя в лимфатическом регионе верхних и нижних дыхательных путей являются обоснованием использования определенных лимфотропных доступов в зависимости от возраста, а также клинико-лабораторных и регионарных эффектов лимфотропной терапии у детей с инфекционно-аллергическими ринитами.

3. Применение лимфотропной терапии полиоксидонием в комплексном лечении детей с инфекционно-аллергическими ринитами позволяет сократить длительность основных клинических симптомов, сформировать физиологичные адаптационные реакции высокого уровня реактивности и получить более выраженную положительную динамику лабораторных показателей.

Внедрение в практику Методика лимфотропной терапии у детей с инфекционно-аллергическими ринитами внедрена в практику работы специализированного детского сада № 70 Свердловского района г. Перми, поликлиники № 1 ДБ № 10. Экспериментальные и клинические результаты данного исследования используются в учебном процессе на кафедре нормальной, топографической, клинической анатомии и оперативной хирургии, кафедре педиатрии ФПК и 1111С и кафедре детских болезней лечебного и стоматологического факультетов. Опубликовано инструктивное письмо «Лимфотропное введение лекарственных препаратов при инфекционно-аллергических ринитах» (Пермь, 2008, 11 с.)

Связь работы с научными программами

Диссертационная работа выполнена в соответствии с планом НИР ГОУ ВПО «ПГМА им.ак. Е.А. Вагнера Росздрава», номер государственной регистрации 01. 2. ООО 2777.

Степень личного участия

Автором самостоятельно определена проблема исследования и его основные задачи. Проведено обследование и наблюдение больных, проанализированы результаты лабораторных исследований, а также выполнена статистическая обработка материала. Лимфотропное введение ПО осуществлялось автором лично. Самостоятельно проведена экспериментальная часть работы, включая препарирование животных, определение морфометрических характеристик ЛУ и введение красителя. Автором лично предложена модель развития ЛУ в онтогенезе и эмпирически определена формула коэффициента дис-ковидности ЛУ.

Апробация диссертационного материала.

Апробация работы проведена на совместном заседании научно-координационного совета кафедр педиатрического профиля «Профилактика, диагностика, лечение и реабилитация соматических и инфекционных заболеваний у детей и подростков» от 1 октября 2007 года.

Материалы работы доложены на научно-практической конференции «Актуальные вопросы современной медицины» (Пермь, 1997), на научно-практической конференции «Фундаментальная и клиническая лимфология -практическому здравоохранению» (Пермь, 2001, 2003), школе лимфолога (г.Пермь, 2003 и 2006).

По материалам диссертации опубликовано 14 работ, из них 2 — в центральных рецензируемых изданиях; инструктивное письмо «Лимфотропное введение лекарственных препаратов при инфекционно-аллергических ринитах», утвержденное 25.01.08 Управлением здравоохранения администрации г.Перми по охране материнства и детства; получено свидетельство на 1 рационализаторское предложение «Способ определения объемов лимфатических узлов у экспериментальных животных» и патенты на изобретения по лимфотропной терапии «Способ лечения аллергических заболеваний респираторного тракта» № 2209092 (2003 г.) и «Способ лечения ангины» № 2205037 (2003 г.).

Выводы

1. У детей с инфекционно-аллергическими ринитами имеются признаки нарушения дренажной функции лимфатического региона верхних дыхательных путей, что проявляется наличием астеновегетативного синдрома (у 77,3%), увеличением поднижнечелюстных и шейных ЛУ (у 81,8%), а также снижением слуха (у 22,9%). Следствием застойных явлений в лимфатическом русле явилось наличие хронического тонзиллита у 82,9% пациентов и частые ОРВИ у 67,6% детей.

2. Большинство детей с инфекционно-аллергическими ринитами находятся в напряженных адаптационных реакциях: тренировке или активации низких уровней реактивности, переактивации или стрессе с развитием вторичного иммунодефицита, что проявляется в снижении показателей фагоцитоза (у 88,9%), в большей степени фагоцитарного числа; высоком уровне IgA (у 38,2%) и низких показателях IgG (у 30,9%) во всех возрастных группах; повышении или снижении антиоксидантной активности плазмы (у 66,1% и 32,2%, соответственно). Наиболее выраженные изменения иммунологических показателей отмечены у дошкольников и у пациентов с сопутствующим атопическим дерматитом.

3. Экспериментальное исследование позволило установить, что инъекция области СО приводит к контрастированию лимфатического региона ВДП, а у молодых крыс и НДП. Использование ЯЯ приводит к контрастированию ВДП и НДП с увеличением времени экспозиции красителя. Из любого лимфотропного доступа обеспечивается прокрашивание ЛУ своей и противоположенной стороны шеи.

4. Л/т введение лекарственного препарата улучшает дренажную функцию лимфатического региона ВДП и функциональные возможности ЛУ. Осно вываясь на данных эксперимента считаем целесообразным введение ПО в область СО детям дошкольного возраста и пациентам любого возраста без сопутствующих аллергических заболеваний. Детям старшего возраста при наличии БА целесообразно дополнительно использовать ЯЯ. В каждую процедуру возможно использование только одного лимфотропного доступа.

5. Преимущество лимфотропной терапии в сравнении с внутримышечным введением полиоксидония проявляется в более раннем наступлении клинической ремиссии (в среднем на 1,3 дня) и сокращении случаев обострения БА на фоне ОРВИ (у 10,8% и 30,3%, соответственно), а также развитии у большего количества детей физиологичных адаптационных реакций высокого уровня реактивности.

При л/т терапии в сравнении с в/м введением ПО отмечена более отчетливая нормализация показателей фагоцитоза и гуморального иммунитета, в большей степени выраженная у дошкольников и у пациентов с изолированным АР и сопутствующей БА, а также улучшение показателей МДА при меньшей напряженности антиоксидантной системы.

Рекомендации практическому здравоохранению

При лечении инфекционно-аллергических ринитов у детей рекомендуется в комплексном лечении использовать лимфотропное введение иммуномодулятора полиоксидония. Показанием к применению лекарственного препарата является инфекционно-аллергический ринит, осложненный хронической рецидивирующей бактериальной и вирусной инфекцией, а также наличие клинических признаков застойных явлений в лимфатическом регионе (увеличение лимфатических узлов, жалобы на снижение слуха). Противопоказанием является индивидуальная непереносимость препарата.

Полиоксидоний вводится с помощью шприцевого дозатора для внутривенных вливаний ДШВ - 01 в суточной дозе 1,5-2,0 мг (в 2 раза меньше, чем при в/м введении) однократно через день. Препарат растворяют в равных количествах физраствора и 0,5 % новокаина (общий объем смеси составляет 5-6 мл) и вводят в течение 15—30 минут со скоростью 0,2 — 0,4 мл/мин. Курс лечения 5 инъекций. В качестве лимфотропных точек используются точки сосцевидного отростка с обеих сторон и область яремной ямки. На место инъекции накладывается спиртовый компресс на 30-60 минут.

У детей 4-6 лет с изолированным инфекционно-аллергическим ринитом и при наличии сопутствующей бронхиальной астмы в комплексном лечении при проведении лимфотропной терапии достаточно использовать лимфотропные доступы области сосцевидного отростка с обеих сторон; у пациентов более старшего возраста рекомендуем дополнительно вводить полиоксидоний в область яремной ямки, чередуя точки введения.

Целесообразно сочетать лимфотропную терапию с внутримышечным введением полиоксидония при наличии сопутствующего атопического дерматита и выраженном снижении процента фагоцитоза.

Для оценки исходной функциональной адаптации детского организма и ее изменение на фоне проводимого лечения необходимо учитывать тип и напряженность адаптационной реакции. Помимо определения типа реакции по процентному содержанию лимфоцитов в лейкоцитарной формуле и напряженности реакции (уровня реактивности) по процентному содержанию палочкоядерных нейтрофилов, эозинофилов и моноцитов (по Гаркави J1.X, 1998 г.), рекомендуем определять индекс адаптационной реакции. Индекс реакции вычисляется по отношению процентного содержания лимфоцитов к сегментоядерным нейтрофилам, и позволяет дать количественную оценку адаптационных реакций для разных возрастных групп. Ниже приводится таблица соответствия индекса реакции типу реакции и диапазона его колебаний в пределах каждой адаптационной реакции у детей разного возраста.

Индекс адаптационных реакций у детей разного возраста

Реакции Стресс Тренировка Реакция спокойной активации Реакция повышенной активации Переакти вация

4-6 лет 0,35 0,58 0,79 1,37 1,98

0,25 - 0,42) (0,45 - 0,64) (0,61-0,93) (0,98- 1,93) (1,47-2,42)

7-12 лет 0,29 0,43 0,66 1,01 1,77

0,24 - 0,34) (0,39 - 0,46) С0,56 - 0,78) (0,75- 1,34) (0,73-2,68)

13-16 Нет Нет 0,62 0,95 1,42 лет данных данных (0,48 - 0,76) (0,87-1,00) (1,21 - 1,77)

Примечание: в скобках указан диапазон колебания индекса в пределах каждой адаптационной реакции у детей разного возраста.

Наиболее физиологичными для детей считаются реакции повышенной и, в меньшей степени, спокойной активации.

Заключение

За последние десятилетия во всем мире отмечается увеличение частоты и распространенности аллергических заболеваний дыхательных путей, особенно инфекционно-аллергического ринита в сочетании с бронхиальной астмой [5, 15, 16, 93, 149, 180, 231].

Присоединившаяся острая респираторная вирусная инфекция может стать причиной обострения аллергического процесса, в том числе и аллергического ринита. Среди детей, страдающих аллергическими заболеваниями, значительную группу составляют больные, склонные к возникновению частых ОРВИ, сопровождающихся хроническими аденоидитами, тонзиллитами, синуситами и отитами [14, 46, 56, 88, 117, 147, 169, 207, 242].

Помимо основных патогенетических механизмов в развитии инфекционно-аллергического ринита, многие авторы обращают внимание на изменение иммунной системы, в частности фагоцитарного звена, нарушение лим-фодренажной функции лимфатического региона верхних дыхательных путей (ВДП), а также развитие адаптационных реакций низкого уровня реактивности [14, 62, 182, 188, 203, 226].

Для достижения устойчивой клинической ремиссии у детей с инфекци-онно-аллергическими ринитами определенное место отводится иммунокорре-гирующей терапии [16, 83, 183, 194]. Однако, специфическая иммунотерапия не эффективна при поливалентной сенсибилизации [122, 194].

Проведенные за последние десятилетия клинико-иммунологические исследования свидетельствуют о положительном влиянии иммуномодуляторов, в частности полиоксидония (ПО), на клинические проявления и иммунный ответ у больных с аллергической патологией [110, 117, 152, 209]. Однако при в/м введении ПО отсутствует влияние на одно из основных патогенетических звеньев, способствующих переходу аллергического ринита в персистирую-щую форму, - нарушение функционирования лимфодренажных путей лимфатического региона ВДП. В связи с этим актуальным является включение в комплексную терапию инфекционно-аллергических ринитов методов, обеспечивающих более раннее купирование клинических проявлений, повышение эффективности лекарственной терапии и сокращение сроков ее применения. К таким методам относится непрямая эндолимфатическая терапия (лимфотроп-ная терапия (л/т)), которая доставляет лекарственный препарат непосредственно к патологическому очагу и обеспечивает контакт иммуномодулирую-щего препарата с теми клетками иммунной системы, которые отвечают за развитие иммунных реакций именно в своем лимфатическом регионе. Кроме того, дополнительное введение жидкости (растворитель) в интерстиций увеличивает объемный лимфоток в несколько раз, обеспечивая санацию патологического региона ВДП [34, 189]. Использование в качестве иммуномодули-рующего препарата полиоксидония (ПО) целесообразно в связи с тем, что помимо непосредственного влияния на систему фагоцитоза, он обладает антистрессовыми и детоксикационными свойствами. Полиоксидоний не нарушает естественных механизмов торможения иммунных реакций, не истощает резервных возможностей кроветворной системы, не усиливает аллергические реакции.

Полиоксидоний повышает устойчивость мембран клеток к цитотоксиче-скому действию лекарственных препаратов и химических веществ.

Кроме того, большая молекулярная масса (60 ООО — 100 ООО Дальтон) обеспечивает тропность полиоксидония к лимфатической ткани.

Клиническая часть. JI/т введение ПО в комплексном лечении инфекционно-аллергических ринитов в стадии клинико-лабораторной субремиссии проводилось в суточной дозе 1,5-2,0 мг со скоростью 0,2-0,4 мл/мин, 5 инъекций, через день. В качестве лимфотропных точек использовались зоны сосцевидного отростка с обеих сторон и область яремной ямки.

Под наблюдением находилось 19 детей дошкольного возраста (26,4%), 40 пациентов школьного возраста (55,5%), 13 подростков (18,1%). 37 детей основная группа) получали ПО лимфотропно, пациентам из группы сравнения лекарственный препарат вводился внутримышечно (35 детей). Было проанализировано влияние ПО при обоих способах введения на лабораторные показатели у детей с изолированным инфекционно-аллергическим ринитом (25 детей) и при наличии сопутствующих заболеваний: инфекционно-аллергический ринит в сочетании с бронхиальной астмой (9 детей) и инфекционно-аллергический ринит в сочетании с атопическим дерматитом и бронхиальной астмой (38 детей).

Анализ клинико-анамнестических данных позволил установить, что среди факторов перинатального риска наиболее часто в анамнезе встречались токсикоз (45,2%) и ОРВИ (41,9%) во время беременности. Отягощенную аллергическую наследственность имели большинство детей (83,3%), страдающих аллергическими ринитами, чаще по линии обоих родителей (38,9%), реже по отцовской линии (16,7%). Среди обследованных детей с большей частотой выявлялась сенсибилизация к одной (37,5%) или трем группам аллергенов (30,8%). Поливалентная сенсибилизация к 4-5 группам аллергенов выявлена в 12,6% случаев.

У 65,4% больных преобладал круглогодичный аллергический ринит, у 39,6% - была установлена сезонная форма заболевания. Все дети находились в стадии клинико-лабораторной субремиссии.

Сопутствующая бронхиальная астма диагностирована у 12,5% пациентов, атопический дерматит — у 34,7% детей. В 18,1% случаев бронхиальная астма и атопический дерматит встречались одновременно. У 34,7% обследованных диагностирован только аллергический ринит без сопутствующей аллергической патологии.

Дети, страдающие аллергическими ринитами, часто переносили ин-теркуррентные ОРВИ (3,6±0,43 эпизодов за предшествующие 6 месяцев общей продолжительностью 29,8±5,58 дней), на фоне которых наблюдалось обострение аллергической патологии (в 69,4% случаев). Гипертрофия небных и глоточной миндалин диагностирована у 82,9% пациентов, патология желудочно-кишечного тракта у 50,0% детей.

Клиническая картина инфекционно-аллергического ринита в стадии клинико- лабораторной субремиссии у всех больных была типичной и характеризовалась бледностью кожных покровов, заложенностью носа, незначительным слизистым отделяемым из полости носа. У 18,8% детей с сопутствующей БА отмечался редкий, чаще сухой кашель, а у 10,4% с сопутствующим атопическим дерматитом — незначительный зуд кожных покровов. Увеличение поднижнечелюстных и шейных ЛУ наблюдалось у 81,8% пациентов, 22,9% обследованных предъявляли жалобы на снижение слуха, что обусловливается единством лимфатического дренирования органов слуха и носовой полости, принадлежащих единому лимфатическому региону. Патологический процесс в одном из органов данного региона, ведущий к развитию застойных явлений, вызывает нарушение работы всех органов, санацию которых обеспечивает лимфатический регион.

В общем анализе крови у детей разного возраста наиболее выраженное отклонение показателей лейкоцитарной формулы выявлено у детей 4-6 лет. Процентное содержание сегментоядерных нейтрофилов имело тенденцию к повышению; относительное количество палочкоядерных нейтрофилов и лимфоцитов, абсолютное количество эозинофилов, наоборот, имело тенденцию к снижению показателей. У пациентов в возрасте 7-12 лет только относительное количество сегментоядерных нейтрофилов незначительно превышало верхнюю границу возрастной нормы. У детей 13-16 лет, в отличие от пациентов других возрастных групп, чаще отмечался исходно низкий уровень лейкоцитов за счет снижения абсолютного содержания сегментоядерных нейтрофилов.

Изучение исходных данных лейкоцитарной формулы позволило установить, что половина детей 4-6 лет находилась в адаптационных реакциях стресс и тренировка низких уровней реактивности. Адаптационные реакции у детей

7-12 лет (чаще повышенная активация и переактивация) характеризовались средним и низким уровнем реактивности, у пациентов 13-16 лет - чаще соответствовали норме (реакции спокойной и повышенной активации) с равномерным распределением по всем уровням реактивности.

Мы вычислили индекс реакции - соотношение процентного количества лимфоцитов к сегментоядерным нейтрофилам для каждой реакции у детей разного возраста. Индекс рассчитывался для каждого пациента, затем дети разбивались на группы по адаптационным реакциям в пределах своего возраста, и для каждой реакции вычислялось среднее значение индекса реакции. Как видно из таблицы, отмечалось достоверное повышение индекса реакции при переходе от одной адаптационной реакции к другой в пределах своего возраста.