Клинико-экспериментальная оценка эффективности Траумель С при фармакотерапии келоидных рубцов

Грешнова, Зоя Александровна

Диссертации по медицине → Фармакология, клиническая фармакология

Автореферат и диссертация по медицине (14.03.06) на тему:Клинико-экспериментальная оценка эффективности Траумель С при фармакотерапии келоидных рубцов

ДИССЕРТАЦИЯ

АВТОРЕФЕРАТ

Грешнова, Зоя Александровна Волгоград 2010 г.

Ученая степень: кандидата медицинских наук

ВАК РФ: 14.03.06

Автореферат диссертации по медицине на тему Клинико-экспериментальная оценка эффективности Траумель С при фармакотерапии келоидных рубцов

На правах рукописи

0046ИВ

Грешнова Зоя Александровна

КЛИНИКО-ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ОЦЕНКА ЭФФЕКТИВНОСТИ ТРАУМЕЛЬ С ПРИ ФАРМАКОТЕРАПИИ КЕЛОИДНЫХ РУБЦОВ

14.03.06 - фармакология, клиническая фармакология

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

1 ИЮЛ 2010

Волгоград - 2010

004608720

Работа выполнена в ГОУВПО «Самарский государственный медицинский университет» Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию

Научный руководитель: доктор медицинских наук,

профессор

Шпигель Александр Семенович

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук, профессор

Сабанов Алексей Валерьевич

доктор медицинских наук, профессор Хохлов Александр Леонидович

Ведущая организация: ГОУ ВПО «Московская медицинская академия.

им. И.М.Сеченова»

Защита состоится_июня 2010 года в_часов на заседании диссертационного

совета Д 208.008.02 при Волгоградском государственном медицинском университете по адресу: 400131, Волгоград, площадь Павших борцов, 1.

С диссертацией можно ознакомиться в фундаментальной библиотеке Волгоградского государственного медицинского университета (400131, г. Волгоград, пл. Павших Борцов, 1).

Автореферат разослан «_»_2010 г.

Ученый секретарь Диссертационного Совета, доктор медицинских наук,

профессор

А. Р. Бабаева

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. Развитие, прогноз, способы лечения и профилактики келоидных рубцов представляют сложную и актуальную медико-социальную проблему. Патогенез келоидных рубцов не установлен. Отсутствует единый подход к определению критериев эффективности лечения. Вопрос о тактике лечения данной нозологии вызывает дискуссию. Это связано с недостаточной эффективностью традиционно используемых методов лечения (хирургическое иссечение, гормонотерапия, рентгенотерапия, ферментотерапия, криодеструкции, СВЧ-криодеструкции) после применения, которых рецидивы возникают в 30-50% случаев, а косметический результат зачастую не оправдывает ожиданий (T.A.Mustoe et al., 2002; Озерская О.С., 2007). Поиски новых методов лечения и профилактики, которые приостановили бы прогрессирование келоида и его рецидива не прекращаются (Белоусов А.Е., 2005; Стенько А.Г., 2009; English R.S., Shenefelt Ph.D., 1999; Berman В, Zell D„ 2006; Decker R.H., Wilson L.D., 2006).

В последние годы появились многочисленные исследования, в которых рекомендуется использовать Траумель С при травмах и после хирургических вмешательств (Богомильский М.Р., Гаращенко Т.И., Даурова A.A., 1999; Котельников Г.П., Труханова И.Г., 2009).

На наш взгляд, представляет интерес оценить с позиции доказательной медицины возможность дополнительного использования Траумель С для фармакотерапии келоидных рубцов.

Цель исследования

Клинико-экспериментальная оценка эффективности препарата Траумель С для лечения келоидных рубцов.

Задачи исследования 1. Провести проспективное, рандомизированное, открытое, сравнительное в параллельных группах клиническое исследование эффективности дополнительного назначения Траумель С у пациентов, которым к общепринятому лечению (Кеналог 40), вводили Траумель С.

2. Установить особенности влияния дополнительного назначения Траумель С на неблагоприятный исход, свидетельствующий о недостаточной эффективности лечения (клинические случаи наличия эритемы, возвышения рубца над уровнем здоровой кожи, неудовлетворенность лечением).

3. Оценить эффективность предлагаемого вмешательства на основе количественных результатов оценки эффектов вмешательства.

4. Провести фармакоэкономический анализ целесообразности дополнительного назначения Траумель С методом «затраты - эффективность».

5. Исследовать in vitro, на первичных культурах дермальных фибробластов человека, прямое действие препаратов Кеналог 40 и Траумель С, каждого в отдельности и эффект их последовательного воздействия.

Научная иовизна

1. В процессе проспективного, рандомизированного, открытого, контролируемого, сравнительного в параллельных группах исследования оценена эффективность и целесообразность дополнительного назначения Траумель С для лечения келоидных рубцов. В соответствии с принципами доказательной медицины дана количественная оценка эффекта вмешательства.

2. Изучение in vitro на первичных культурах дермальных фибробластов человека позволило установить неизвестный ранее факт прямого воздействия препарата Траумель С на клеточном уровне, модуляцию морфофункционального состояния фибробластов человека. Введение Кеналог 40 приводит к нарушению формирования внеклеточного матрикса в культуре фибробластов. Траумель С введенный в суспензию клеток после Кеналог 40 способствует восстановлению морфофункционального состояния фибробластов.

Научно-практическая ценность работы и внедрение ее результатов

Эффективность дополнительного назначения Траумель С у пациентов с келоидными рубцами, позволяет рекомендовать его к широкому практическому применению для фармакотерапии данной патологии.

Результаты фармакоэкономического анализа дают основание для включения Траумель С в формулярный перечень лечебных учреждений, в которых проводится лечение пациентов с келоидными рубцами.

Предложена доступная в практическом здравоохранении схема лечения келоидных рубцов.

Описанный в работе более совершенный, безопасный и рациональный метод лечения пациентов с келоидными рубцами применяется в «Центре косметологии и пластической хирургии» г. Самары, в Самарском областном и районных кожно-венерологических диспансерах. Материалы диссертации используются в лекционных курсах и при проведении практических занятий с клиническими интернами, клиническими ординаторами, в циклах усовершенствования врачей на кафедре клинической фармакологии и доказательной медицины СамГМУ.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Дополнительное назначения Траумель С снижает вероятность неблагоприятных исходов лечения (клинические случаи наличия эритемы, возвышения рубца над уровнем здоровой кожи, неудовлетворенность лечением).

2. Целесообразность дополнительного назначения Траумель С для совершенствования фармакотерапии келоидных рубцов подтверждена количественной оценкой эффекта вмешательства и фармакоэкономическим анализом.

3. Воздействие in vitro на первичных культурах дермальных фибробластов человека Траумель С после Кеналог 40 сопровождается восстановлением морфофункционального состояния фибробластов.

Апробация работы

Материалы диссертации представлены и обсуждены на II Национальном конгрессе терапевтов (Москва, 2007), XV Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство», 2008 г., региональной конференции «Молодые ученые -медицине» (Самара, 2009), XX Московской международной гомеопатической

конференции, 2010 г., IV Международной научной конференции молодых ученых-медиков (Курск, 2010).

Апробация работы состоялась на совместном заседании кафедр фармакологии, клинической фармакологии и доказательной медицины, института экспериментальной медицины и биотехнологии Самарского государственного медицинского университета.

Объем и структура диссертации.

Диссертация изложена на 125 страницах машинописного текста и состоит из следующих разделов: введения, обзора литературы, трёх глав собственных наблюдений, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы. Библиография включает 232 источника литературы, из них отечественных 134 и 98 зарубежных авторов. Работа иллюстрирована 19 таблицами, 11 рисунками, содержит 2 клинических примера.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Материалы и методы исследования

Обследован 51 пациент: 25 пациентам изучаемой группы по сравнению с 26 пациентами контрольной группы дополнительно к общепринятому лечению (Кеналог 40), вводили под рубец Траумель С. Количественная оценка вмешательства проводилась через 6 и 12 месяцев.

За неблагоприятный исход, свидетельствующий о недостаточной эффективности лечения, принимали клинические случаи наличия эритемы, возвышения рубца над уровнем здоровой кожи, плотность, неудовлетворенность лечением.

Особое внимание обращали на проведение дифференциальной диагностики между рубцами.

Критерии включения: пациенты, с келоидными рубцами, при отсутствии признаков хронической соматической патологии.

Критерии_исключения: нормотрофические, атрофические,

гипотрофические и гипертрофические рубцы, заболевания печени, сердечнососудистой и эндокринной систем, кожные болезни и аллергические состояния.

Схема лечения.

Кеналог 40 в рубец, 1 раз в месяц (в течение первых трёх месяцев), Траумель С под рубец, 1 раз в неделю 6 инъекций и одна инъекция после 6 месяцев.

Кеналог® 40 (Триамцинолон* (Triamcinolone*), Kenalog® 40, Форма выпуска и состав сусп. д/ин., 40 мг/мл , амп. , KRKA (Словения).

Traumeel®S (Траумель®С), фирма «Biologische Heilmittel Heel GmbH, Биологише Хайльмитгель Хеель ГмбХ» Баден-Баден, Германия, гомеопатическое лекарственное средство. Регистрационное удостоверение - П N 011686/04 от 12.05.2006. Форма выпуска: раствор для инъекций 2,2 мл.

Состав: раствор для инъекций: 1 ампула (2,2 мл) содержит: Arnica Д2, Calendula Д2, Millefolium ДЗ, Atropa belladonna Д2, Chamomilla recutita ДЗ, Symphytum Д6 по 2,2 мкл, Aconitum Д2 1,32 мкл, Bellis perennis Д2 1,1 мкл, Hypericum Д2 0,66 мкл, Echinacea angustifolia Д2, Echinacea purpurea Д2 по 0,55 мкл, Hamamelis Д1 0,22 мкл, Mercurius solubilis Hahnemanni Д6 1,1 мкл, Hepar sulfuris Д2 2,2 мкл.

Дизайн - проспективное, рандомизированное, открытое, сравнительное контролируемое в параллельных группах клиническое исследование.

Дизайн клинических испытаний

Рандомизация (п=51)

и и

Получали обычное лечение, Кеналог 40 в рубец, 1 раз в месяц, в течение первых трёх месяцев (п=26) Получали дополнительно к обычному лечению Траумель С, как предписано (п=25)

и о

Выбыли из исследования (п=0) Не получили обычное лечение, как предписано (п - 0) Выбыли из исследования (п=0) Не получили дополнительного к обычному лечению Траумель С, как предписано (п = 0)

и и

Прослежено до конца исследования (п= 26) Прослежено до конца исследования (п= 25)

Статистическая обработка и представление результатов оценки эффективности вмешательства

При оценке эффекта вмешательств использовали статистические программы Review Manager, а в них - четырехпольные таблицы, которые позволяли вычислять взвешенные (относительно размера включенного в анализ исследования) величины относительных показателей и их доверительные интервалы. Статистическая значимость различий для проверки гипотезы о связи двух качественных признаков, в группах обследуемых, рассчитывалась непараметрическими методами критерия -квадрата с поправкой Йетса или точного критерия Фишера (если в клетках таблицы сопряженности 2x2 числа меньше 5).

При представлении результатов оценки вмешательств рассчитывали показатели принятые в доказательной медицине (Бащинский С.Е., 1997; Власов В.В., 1997; Флетчер Р., Флетчер С., Вагнер Э., 1998; Котельников Г. П., Шпигель А. С., 2000; Петров В.И., Недогода., 2009).

За неблагоприятный исход, свидетельствующий о недостаточной эффективности лечения, принимали клинические случаи наличия эритемы, возвышения рубца над уровнем здоровой кожи, неудовлетворенность лечением.

Составляли таблицу сопряженности, в которой приводили возможные неблагоприятные исходы (табл. 1).

Таблица 1

Таблица сопряженности

Группы Изучаемый эффект (неблагоприятный исход), случаи недостаточной эффективности

Есть Нет Всего

Изучаемая (I) А В А + В

Контрольная (II) С D С + D

Затем рассчитывали рекомендованные ключевые показатели. ЧИЛ - частота исходов в группе лечения А / (А + В). ЧИК - частота исходов в контрольной группе С / (С + Э).

СОР - (снижение относительного риска) - относительное уменьшение частоты неблагоприятных исходов в изучаемой группе по сравнению с контрольной группой, рассчитываемое как (ЧИЛ-ЧИК) / ЧИК. Значения более 50% всегда соответствуют клинически значимому эффекту, от 25 до 50% - часто соответствуют клинически значимому эффекту, приводится вместе с 95 % ДИ.

ДИ - диапазон колебаний истинных значений в популяции. ДИ означает, что истинное значение величины с вероятностью в 95% лежит в пределах рассчитанного интервала.

САР - (снижение абсолютного риска) - абсолютная арифметическая разница в частоте неблагоприятных исходов между группами лечения и контроля. Рассчитывалось как ЧИЛ-ЧИК.

ЧБНЛ - число больных, которых необходимо лечить определенным методом в течение определенного времени, чтобы предотвратить неблагоприятный исход у одного больного. Рассчитывается как 1 / САР.

ОШ — отношение шансов показывает, во сколько раз вероятность неблагоприятного исхода в изучаемой группе выше (или ниже), чем в контрольной (A/B)/(C/D). Значения ОШ от 0 до 1 соответствовало снижению риска, более 1 - его увеличению. ОШ равное 1, означает отсутствие эффекта.

Тестирование in vitro препаратов Траумель С и Кеналог 40 на первичных культурах дермальных фибробластов человека

Проведение исследования in vitro на первичных культурах дермальных фибробластов человека выполнено на базе института экспериментальной медицины и биотехнологии Самарского государственного медицинского университета (директор д.м.н., профессор Л.Т.Волова) в лаборатории культивирования клеточных культур (заведующая - к.м.н., доцент В.В. Российская).

Для исследования непосредственного действия препаратов Траумель С и Кеналог 40 на фибробласты человека в культуре взяты лекарственные

препараты: Траумель С (ампулы по 2,2 мл; производитель Биологише Хайльмиггель Хеель ГмбХ, Баден-Баден; серия 29405А; годен до 03.2012) и Кеналог 40 (ампулы по 1мл, содержание действующего вещества 40 мг/мл, серия 8К37058; годен до 09.2013).

Траумель С - бесцветный прозрачный раствор, Кеналог 40 - суспензия белого цвета, частицы которой при стоянии оседают на дно.

Исследования исполнены на первичных культурах дермальных фибробластов человека 4-10 пассажа. Культуру дермальных фибробластов получали методом первичных эксплантатов из фрагментов кожи абортусов 8-10 недель гестации.

Опыты осуществлялись методом прямого контакта. При посеве доза во всех случаях составляла 20 тысяч клеток/см2 (2 х104).

Контролем служили: 1. Чашки Петри с бессывороточной ростовой средой без исследуемого вещества и фибробластов. 2. Чашки Петри с полной ростовой средой без исследуемого вещества и фибробластов. 3. Чашки Петри с полной ростовой средой и образцами исследуемого вещества, в которые не высевали фибробласты. 4. Чашки Петри с культурой фибробластов, которые пассировали и наблюдали одновременно с экспериментальными, но не подвергали никакому воздействию. Все работы проводили в ламинарном боксе (БАВп-01 «Ламинар-С»).

По предложенному нами дизайну, было проведено 3 группы экспериментов: в -1-й и 2-й группах изучали воздействие на культуру фибробластов в течение 5 суток каждого препарата в отдельности; в 3-й группе сначала культивировали фибробласты в течение 5 суток в присутствии препарата Кеналог 40, затем производили смену среды и культивировали клетки без какого-либо воздействия 2 суток, после чего в ростовую среду вводили Траумель С, и продолжали культивирование еще 5 суток.

Нативную культуру изучали, морфометрировали и фотирафировали с помощью инвертированного микроскопа "Биолам П - 2-1" при увеличении 100 и 150 (окуляры - 10 и 15, объектив - 10). Ежедневно проводили визуальные наблюдения и морфометрию нативной культуры. Визуально оценивали

целостность монослоя, наличие слущенных клеток в культуральной жидкости, форму и размеры клеток, структуру клеток (состояние цитолеммы, состояние цитоплазмы - наличие вакуолей, зернистости, наличие и состояние отростков, структуру ядра и ядрышек, положение ядра в клетке, количество ядер и ядрышек в клетках). Для определения количества поврежденных клеток в монослое считали 200 клеток в 5 полях зрения, из них отдельно учитывали поврежденные клетки. Фиксированные 4% раствором параформальдегида препараты окрашивали гематоксилином и эозином, пикрофуксином, орсеином по Унна-Тенцеру. В нефиксированных клетках монослоя выявляли нейтральный жир Суданом VI.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ Эффективность изучаемого и обычного (базового) методов лечения пациентов с келоидными рубцами

На рисунках 1 и 2 представлена динамика в абсолютных числах неблагоприятных исходов на фоне изучаемого и обычного лечения через 6 и 12 месяцев соответственно.

В таблице 2 отражены результаты расчета ключевых показателей эффекта вмешательства.

30 25 20 15 10 5 0

Рис. 1. Количество пациентов с неблагоприятным исходом через 6 месяцев изучаемого (I) и обычного лечения (II)

I Есть с Нет

22 л

А 'Ш.

ШШ У*

Группе 1 Групп« 2 Групш 1 Группа 2 Группе 1 Группа 2

Наличие Возвышение рубца Плотность

эритемы

над уровнем кожи

Группа 1 Группа 2 Группа 1 Группа 2 Группа 1 Группа 2 Грчита 1 Группа 2

Наличие Возвышение рубца Плотность Неудовлетворенное! эритемы над уровнем кожи печением

Рис. 2. Количество пациентов с неблагоприятным исходом через 12 месяцев изучаемого (I) и обычного лечения (II). Количественные результаты показателей, характеризующих эффект вмешательств изучаемого и обычного методов фармакотерапии представлены в табл.2.

Таблица 2

Ключевые показатели эффектов вмешательств через 6 и 12 месяцев в группе пациентов, получавших изучаемое лечение (I) по сравнению с группой пациентов, получавших обычное (II) лечение

Группы

Показатели

сравнении I и II, через 6 месяцев чил % 60 чик % 96 СОР 95% ДИ Нал и 38 14-58 САР 95% ДИ те эритемь 36 14-56 ЧБНЛ 95% ДИ 1 3 2-7 ОШ 95% ДИ 0,06 0,007-0,52 Р <0,01

I и II, через 12 месяцев I и II, через 6 месяцев 32 ' Во 12 92 звышен 42 65 38-83 ие рубца 72 14-120 60 35-76 <ад уровнем 30 6-51 2 1-3 здоровой 3 2-17 0,04 0,01-0,21 ■ кожи 0,19 0,04-0,78 <0,001 <0,05

1 и II, через 12 месяцев I и II, через 6 месяцев 8 20 9-39 42 35 19-54 81 25-127 II 42 28-106 34 10-54 1 от м ость 15 1-36 3 2-10 7 3-10 0,12 0,02-0,61 0,47 0,06-0,76 <0,05 >0,05

I и II. через 12 месяцев 8 2-24 35 19-54 77 11-134 27 4-47 4 2-26 0,16 0,03-0,86 <0,05

Неудовлетворенность лечением

1 и II, через 12 месяцев 8 2-23 62 43-78 87 45-114 54 28-71 2 1-4 0,05 0,01-0,25 <0,001

Как видно, из приведенных в таблице 2 результатов исследований, у лиц, получавших изучаемое лечение по сравнению с группой пациентов, принимавших обычное лечение, неблагоприятные исходы, свидетельствующие о недостаточной эффективности фармакотерапии келоидных рубцов, наблюдались статистически значимо реже. Высокие значения показателей САР и СОР характеризуют клиническую значимость полученных результатов. Показатели ЧБНЛ и ОШ позволяют утверждать, что при дополнительном назначении Траумель С, у каждого четвертого и пятого пациента появляется возможность избежать неблагоприятного исхода при лечении келоидных рубцов как через 6, так и через 12 месяцев соответственно.

Фармакоэкоиомический анализ дополнительного использования Траумель С, по сравнению с обычной схемой лечения.

В настоящее время в России принят довольно четкий комплексный подход к рассмотрению целесообразности применения альтернативных медицинских вмешательств (Белоусов Ю.Б., 1999; Авксентьева М.В., 2000; Воробьёв П.А., 2000; Петров В.И., Недогода C.B., Сабанов A.B., 2004, 2005; Герасимов В.Б., Хохлов А.Л., Карпов А.И с соавт., 2009). Этот подход во многом определен отраслевым стандартом "Клинико - экономические исследования. Общие положения" (ОСТ 91500.14.0001-2002).

Фармакоэкоиомический анализ «затраты-эффективность» н «приращения эффективности затрат» на основе использования количественных показателей эффекта вмешательства

Нами использована методология фармакоэкономического анализа «затраты - эффективность», который предполагает расчет затрат, приходящихся на единицу клинической эффективности. В настоящей работе такой единицей явились количественные показатели эффекта вмешательства направленного на предупреждение неблагоприятных исходов, свидетельствующих о недостаточной клинической эффективности фармакотерапии келоидных рубцов.

Фармакоэкономический анализ предполагал выбор оптимальных вмешательств в интересах пациентов.

При проведении данного анализа рассчитывали соотношение затраты -эффективность по формуле: (1)

Ef (1)'

где CER (cost - effectiveness ratio) - соотношение «затраты / эффективность» (затраты, приходящиеся на единицу эффективности, стоимость предотвращения недостаточной клинической эффективности у одного больного).

DC - прямые затраты;

1С - непрямые затраты;

Ef - эффективность применения медицинской технологии, (относительное количество больных с недостаточной клинической эффективностью фармакотерапии). При анализе приращения эффективности затрат разница между издержками двух альтернативных вариантов делится на разницу в их эффективности.

_ (£>С, + ICi) - (РС2 + /С:)

CER,Na~ Ej\ - Ef2 <2>'

СЕК т7? _ показатель приращения эффективности затрат (инкрементный или маржинальный показатель соотношения затрат и эффективности, демонстрирует каких дополнительных денег требует достижение одной дополнительной единицы эффективности, при использовании более эффективной технологии).

- прямые затраты при использовании технологии 1; 1С ] - косвенные затраты при использовании технологии 1: ОС2 и 1С2 - прямые и косвенные затраты при технологии 2;

ЕГ 1 и ЕГ 2 - соответственно эффекты лечения при использовании технологии 1 и 2. В наших исследованиях, относительное количество больных, у которых имеется недостаточная клиническая эффективность фармакотерапии в изучаемой группе - это показатель ЧИЛ, а относительное количество больных с недостаточной клинической эффективностью фармакотерапии в группе контроля - это показатель ЧИК.

Поскольку, Е^ - это ЧИЛ, а ЕГ2- ЧИК. Следовательно, Е^ - Е^ = ЧИЛ - ЧИК = САР (снижение абсолютного риска).

Поэтому, формула 2 преобразуется в 3,4 и 5:

СЕЯ

_ {РСХ+ 1С\)-{РС2+ 1Сг) шея- ЧИК-ЧИЛ (3)

_(РС,+/С1)-(£>С2 + /С 2)

или 1 хек - Сдр (4)

Так как, непрямые затраты при применении обоих методов лечения одинаковы, при расчете показателя приращения они не учитывались и формула 4 преобразуется в 5. Разница между издержками двух альтернативных вариантов определялась, как разность затрат (стоимости) при дополнительном использовании Траумель С (ОС]) в течение 6 и 12 месяцев у 26 пациентов и при отсутствии его использования (ОС;), при лечении 25 пациентов в течение 6 и 12 месяцев (5).

_(РС1)-(РС2) - ^Хр (5)

Для курсового лечения одного пациента, в соответствии с предлагаемой нами схемой, необходимо 6 ампул Траумель С (6x81 руб. 50 коп. = 489 руб.) в течение 6 месяцев и 7 ампул (570 руб.) в течение 12 месяцев. Для 26 пациентов соответственно : 489 руб. х 26 = 12714 рублей и 570 руб х 26 = 14820 рублей. Именно эта стоимость лекарства и будет составлять разность затрат при использовании Траумель С у 25 пациентов (БСО и при отсутствии их

применения, при лечении 26 пациентов (БСг). То есть , 12714 руб - это разница между издержками двух методов лечения: изучаемого и общепринятого через 6 месяцев (6,7) и 12714 руб. через 12 месяцев (8).

_ (РС,)-(РС2)

СЬМгхсх--Щ,- (6)

через 6 месяцев.

через 12 месяцев

В свою очередь 1/САР = ЧБНЛ - «число больных, которых необходимо лечить определенным методом в течение определенного времени, чтобы предотвратить неблагоприятный исход у одного больного» (ЧБНЛ или NNT —

the number needed to treat). Иными словами, CERincr _ показатель приращения эффективности затрат, может указывать в денежном выражении стоимость предотвращения эритемы у одного пациента.

Расчет эффективности затрат и приращения затрат при дополнительном использования Траумеля С, по сравнению с обычной схемой лечения

Значения показателей САР - из таблицы 2. Затем по формуле 7 рассчитываем CER^cr - показатель приращения эффективности затрат, указывающий стоимость предотвращения, например, эритемы при использовании изучаемого метода лечения (табл.3).

_ 12714^. С — ~ САР

CFR - 14820 Руб-

Ltl<!\CR--^- (8)

Таблица 3

Стоимость предотвращения нежелательных явлений у одного пациента при использовании изучаемого метода лечения через 6 и 12 месяца лечения

САР СЕ^кск

Нежелательное Через 6 Через 12 Через 6 Через 12

явление месяцев месяцев месяцев месяцев

36 60 353.2 247,0

Эритема 14-56 35-76 908,2-227,1 423,4-195,0

Приведенный в табл. 3, показатель соотношения затрат и эффективности демонстрирует, сколько денег требуется для достижения одной дополнительной единицы эффективности, если используется более эффективная технология. Согласно этим данным дополнительное вложение в лечение от 195 до 423,4 рублей в течение 12 месяцев и от 227,1 до 908,2 рублей позволяет повысить эффективность предотвращения эритемы через 12 и 6 месяцев соответственно.

Сопоставление показателей ОШ и СЕЯ,\Сгг позволяют обозначить во сколько раз (единицу разделить на значения ОШ) повышается эффективность предотвращения неблагоприятных исходов при дополнительном вложении в лечение (назначение Траумель С) в среднем от 247,0 до 353,2 рублей. Так, например, наличие эритемы через 6 месяцев в 2 - 17 раз (1/0,01- 0,52), через 12 месяцев в 5 - 10 раз (1/0,01-0,21).

Таким образом, полученные нами результаты клинико-экономической оценки эффективности дополнительного назначения Траумель С открывает перспективу и является основанием для рассмотрения возможности включения Траумель С в схему лечения келоидных рубцов.

Изучение in vitro на первичных культурах дермальных фибробластов человека прямого воздействия препаратов Кеналог 40 и Траумель С

Результаты in vitro исследования прямого воздействия, препаратов Кеналог 40 и Траумель С , каждого в отдельности и эффект воздействия Траумель С, после того как сначала культивировали фибробласты в присутствии Кеналог 40, затем производили смену среды и культивировали клетки без какого-либо воздействия, а потом в ростовую среду вводили Траумель С, демонстрируются рисунками 1,2,3,4 (окраска орсеин) и 5,6,7,8 (окраска Судан VI).

Рис. 1 Контроль

Выявляется густая сеточка коричнево-розового цвета, состоящая из тонких нитей коллагена, которая располагается как в цитоплазме клеток (1), так и между клетками (2).

Сплетение нитей коллагена между телами клеток является составной частью внеклеточного матрикса. Наличие такой сеточки свидетельствует об активной коллагенсинтетической функции фибробластов в контрольной культуре. Ядра клеток с гладкой, ровной оболочкой (3). Окраска Орсеин, Ув.400.

Рис. 2 Траумель С

В фибробластах после культивирования их в присутствии Траумель С хорошо выявляется сеточка коричнево-розового цвета, состоящая из нитей коллагена, которая располагается как в цитоплазме клеток (1) , так и между клетками (2) . Практически не отличаются от контроля. Сплетение нитей коллагена между телами клеток является составной частью внеклеточного матрикса. Окраска Орсеин. Ув. 400.

Рис.3 Кеналог 40

Кеналог 40 на монослой, 5 сутки. Нарушение формирования внеклеточного матрикса в культуре фибробластов: Отростки фибробластов неравномерной толщины( 1);

нити коллагена отличаются друг от друга по толщине и на разных участках культуральной чашки образуют сеточку разной густоты (2); есть «пустые» участки (3). Окраска Орсеин. Ув. 400.

4 У .

Рис.4 Кеналог 40+ Траумель С

Применение Траумель С после Кенапога 40, введенного в суспензию клеток, приводит к восстановлению морфофункционального состояния фибробластов в культуре. При окраске орсеином в препаратах хорошо выявляется редкая сеточка коричнево-розового цвета, состоящая из нитей коллагена, которая располагается как в цитоплазме клеток (1), так и между клетками (2). Нити коллагена несколько толще, чем в норме. Полей, полностью лишенных (¡внеклеточного матрикса, не обнаружено. Окраска Орсеин. У в 400.

Рис.5 Контроль ( Судан 5 сутки)

Культура фибробластов человека, 4 пассаж. Монослой, 5 дней после пересева. Клетки веретеновидной формы (1), имеют 2-5 отростков разной длины, которые анастомозируют между собой. Ядра правильной овальной формы, с гладкой ровной оболочкой (3), умеренно базофильные, с 1-2 крупными ядрышками (4). Хроматин в виде мелкой зернистости

Еасположен в ядрах диффузно (5). [итоплазма гомогенная или мелкозернистая (6). Капли нейтрального жира в цитоплазме отсутствуют. Окраска Суданом IV. Ув. 400.

Рис.6 Траумель С (Судан 5 сутки)

Картина в препарате практически не отличается от контроля. Клетки сохраняют веретеновидную формы (1), имеют 2-5 отростков разной длины (2), которые анастомозируют между собой. Ядра правильной овальной формы, с гладкой ровной оболочкой,(3) умеренно базофильные, с 1-2 крупными ядрышками (4). Хроматин в виде мелкой зернистости расположен в ядрах диффузно (5). Цитоплазма гомогенная или мелкозернистая (6). Капли нейтрального жира в цитоплазме отсутствуют. Окраска Суданом [V. Ув. 400.

Рие.7 Кеналог 40 (Судан 5 сутки) Фибробласты разной формы и размеров: клетки веретеновидной формы единичные, в основном присутствуют клетки полигональной или треугольной формы (1). Структура цитоплазмы грубозернистая, много мелких вакуолей (4). Ядра в разных клетках резко отличаются по форме и размерам, разположены в периферической зоне клеток. Ядерная оболочка грубого рисунка. Много клеток с 2-3 ядрами разной формы и размеров, характерно наличие узур ядерной оболочки (3). Есть ядра с грубыми глыбками хроматина (5). Капли нейтрального жира при окраске Суданом не выявляются. Отростки клеток разной толщины и формы (2). Окраска Суданом IV, 5 сутки. Ув. 400.

Рис. 8 Кеналог 40 +Траумель С (Судан 5 ¡утки) Применение Траумель С после Кеналога 40, введен-ного в суспензию клеток, приводит в значитель-ной степени к восстановлению морфофункцио-нального состояния фибробластов в культуре. Так как плотность монослоя остается более низкой, чем в контроле и при воздействии одного траумеля, фибробласты сильно распластаны по дну культуральной чашки, в связи с чем поперечные размеры их больше, чем в контрольной культуре. Клетки в этой культуре удлиненной формы (1), с тонкими отростками, количество которых не превышает шести (2). Клетки с деформированными ядрами не обнаруживаются, все ядра имеют гладкую ровную оболочку (3) и содержит 1-2 ядрышка (4). Цитоплазма отдельных фибробластов содержит единичные вакуоли, в основном цитоплазма клеток гомогенная или мелкозернистая (6). Включения нейтрального жира в цитоплазме не обнаруживаются. Окраска Суданом IV. Ув. 400.

Как видно из приведенных рисунков, прослеживается очевидная однонаправленная зависимость. Ведение Кеналог 40 приводит к нарушению формирования внеклеточного матрикса в культуре фибробластов, а Траумель С, введенный в суспензию клеток после Кеналог 40, восстановливает их морфофункциональное состояние. Иными словами, установлен неизвестный ранее факт прямого воздействия Траумель С на клеточном уровне, а именно модуляции морфофункционального состояния фибробластов человека.

Таким образом можно заключить, результаты клинико-экспериментальной оценки эффективности дополнительного назначения Траумель С открывают перспективу и является основанием для рассмотрения возможности включения его в схему фармакотерапии келоидных рубцов.

ВЫВОДЫ

1. У пациентов, получавших изучаемое лечение, по сравнению с группой пациентов, принимавших обычное лечение, через 6 месяцев неблагоприятные исходы наблюдались статистически и клинически значимо реже:

• наличие эритемы 60 и 96%, соответственно (р <0,01). САР 36% (ДИ 14-56%). СОР 38 % (ДИ 14-58%). ОШ 0,06 (ДИ 0,001- 0,52). ЧБНЛ 3 (ДИ 2 - 7);

• возвышение рубца над уровнем здоровой кожи 12 и 42% ( р <0,05 ). САР 30% (ДИ 6-51%). СОР 72% (ДИ 14-120%). ОШ 0,19 (ДИ 0,040,78), ЧБНЛ 3 (ДИ 2-17).

3. У пациентов, получавших изучаемое лечение, по сравнению с группой пациентов, принимавших обычное лечение, через 12 месяцев подобная тенденция сохраняется. Неблагоприятные исходы наблюдались статистически и клинически значимо реже:

• наличие эритемы 32 и 92%, соответственно (р <0,001). САР 60% (ДИ 35-76%). СОР 65 % (ДИ 38-83%). ОШ 0,04 (ДИ 0,01- 0,21). ЧБНЛ 2 (ДИ 1 - 3);

• возвышение рубца над уровнем здоровой кожи 8 и 42%, (р <0,05). САР 34% (ДИ 10-54%). СОР 81 % (ДИ 25-127%). ОШ 0,12 (ДИ 0,020,61). ЧБНЛЗ(ДИ2-10);

• плотность 8 и 35% ( р <0,05 ). САР 27% (ДИ 4-47%). СОР 77% (ДИ 11-134%). ОШ 0,16 (ДИ 0,03-0,86). ЧБНЛ 4 (ДИ 2-26);

• неудовлетворенность лечением 8 и 62% (р <0,001). САР 54% (ДИ 2871%). СОР 87% (ДИ 45-114%). ОШ 0,05 (ДИ 0,01-0,25). ЧБНЛ 2 (ДИ 1-4).

4. Комплексный клинико-экономический анализ взаимосвязанной оценки результатов изучаемого вмешательства, в процессе проспективного рандомизированного открытого сравнительного в параллельных группах исследования, и его затрат (стоимости) подтверждает о целесообразность дополнительного назначения Траумель С для совершенствования фармакотерапии келоидных рубцов. CERincr показатель приращения эффективности затрат, указывающий стоимость предотвращения эритемы при использовании изучаемого метода лечения через 6 месяцев 353.2 руб. (227,1- 908,2), через 12 месяцев 247,0 руб. ( 195,0-423,4).

5. Исследования in vitro на первичных культурах дермальных фибробластов человека обнаружили:

« в присутствии Траумель С фибробласты практически не отличаются от нормы;

« в присутствии препарата Кеналог 40 в культуре фибробластов

происходит нарушение формирования внеклеточного матрикса; • введение Траумель С в суспензию клеток, после Кеналог 40, приводит в значительной степени к восстановлению морфофункционального состояния фибробластов.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Предлагается более совершенный метод лечения пациентов с келоидными рубцами с использованием препарата Траумель С:

2. На основании фармакоэкономического анализа предложено использование Траумель С в лечебных учреждениях для фармакотерапии келоидных рубцов.

3. Для установления возможности прямого воздействия препаратов на клеточном уровне, использовать методологию in vitro на первичных культурах дермальных фибробластов человека.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Грешнова З.А., Шпигель A.C. Эффект дополнительного назначения Траумель С для лечения келоидных рубцов через 6 месяцев //Новый курс: консолидация усилий по охране здоровья нации. Материалы II Национального конгресса терапевтов. - М., 2007. - С. 54.

2. Шпигель A.C., Грешнова З.А., Эффект дополнительного назначения Траумель С для лечения келоидных рубцов через 12 месяцев //Новый курс: консолидация усилий по охране здоровья нации. Материалы II Национального конгресса терапевтов. - М„ 2007. - С. 252.

3. Грешнова З.А., Шпигель A.C. Эффект дополнительного назначения Ттраумель С на динамику эритемы при лечении келоидных рубцов через 6 месяцев//Тезисы докладов XV Российского национального конгресса «Человек и лекарство». - М., 2008. - С.93.

4. Шпигель A.C., Грешнова З.А., Эффект дополнительного назначения Ттраумель С на динамику эритемы при лечении келоидных рубцов через 12

месяцев//Тезисы докладов XV Российского национального конгресса «Человек и лекарство». - М., 2008. - С.373 -374.

5. Грешнова З.А. Эффективность антигомотоксической фармакотерапии траумелем келоидных рубцов // Аспирантский вестник Поволжья,- 2009. - № 7-8.-С. 16-20.

6. Грешнова З.А., Антигомотоксическая фармакотерапия келоидных рубцов: труды региональной конференции «Молодые ученые - медицине»/ Приложение к межвузовскому журналу «Аспирантский вестник Поволжья». Самара, 2009, С. 294-295.

7. Грешнова З.А. Оценка эффекта дополнительного назначения Траумель С при лечении келоидных рубцов // Развитие гомеопатического метода в современной медицине. Тезисы докладов XX Московской международной гомеопатической конференции. -2010. - С.64-65.

8. Грешнова З.А. Антигомотоксическая фармакотерапия келоидных рубцов//Материалы IV Международной научной конференции молодых ученых-медиков, Курск. - 2010,- С.290-291

9. Шпигель A.C., Грешнова З.А. Терапевтические эффекты Траумель С при лечении келоидных рубцов // Биологическая медицина.—2010. - № 1,— С.30-34.

Грешнова Зоя Александровна

КЛИНИКО-ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ОЦЕНКА ЭФФЕКТИВНОСТИ ТРАУМЕЛЬ С ПРИ ФАРМАКОТЕРАПИИ КЕЛОИДНЫХ РУБЦОВ

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Подписано в печать 21.05.2010 Формат 60x84/16. Бумага офсетная. Печать оперативная. Объем 1,0 усл. печ. л. ТиражЮО экз. Заказ № 902.

Отпечатано в типографии ООО «Офорт». 443080, г. Самара, ул. Революционная, 70, литера П. Тел.: 372-00-56,372-00-57.

Оглавление диссертации Грешнова, Зоя Александровна :: 2010 :: Волгоград

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1.1. Современные аспекты и проблемы лечения пациентов с келоидными рубцами.

1.2. Теоретические предпосылки использования Траумель С для лечения пациентов с келоидными рубцами.

1.3. Методология клинических исследований на основе доказательной медицины и её значение для возможности использования гомеопатических лекарственных средств.

СОБСТВЕННЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ.

2.1. Клиническая характеристика обследуемых лиц, критерии включения, критерии исключения, схемы лечения, дизайн исследования.

2.2. Методы исследования.

2.2.1. Клиническое обследование.

2.2.1.1. Методы представления результатов < лечения пациентов и оценки его эффективности.

2.2.1.2. Статистическая обработка и представление результатов оценки эффективности вмешательства.

2.2.2. Методы фармакоэкономического анализа «затраты-эффективность» и «приращения эффективности затрат».

2.3. Тестирование in vitro препаратов Траумель С и Кеналог на первичных культурах дермальных фибробластов человека.

ГЛАВА 3. ЭФЕКТИВНОСТЪ ИЗУЧАЕМОГО И ОБЩЕПРИНЯТОГО МЕТОДОВ ФАРМАКОТЕРАПИИ У

ПАЦИЕНТОВ С КЕЛОИДНЫМИ РУБЦАМИ.

3.1. Эффективность дополнительного назначения Траумель С у пациентов с келоидными рубцами.

3.1.1. Количественные результаты оценки показателей, характеризующих эффективность изучаемого и обычного методов лечения по влиянию на признак «наличие эритемы»

3.1.2. Количественные результаты оценки показателей, характеризующих эффективность изучаемого и обычного методов лечения по влиянию на признак «возвышение рубца над уровнем здоровой кожи».

3.1.3. Количественные результаты оценки показателей, характеризующих эффективность изучаемого и обычного методов лечения по влиянию на признак «плотность».

3.1.4. Количественные результаты оценки показателей, характеризующих эффективность изучаемого и обычного методов лечения по влиянию на признак «неудовлетворенность лечением».

ГЛАВА 4. ФАРМАКОЭКОНОМИЧЕСКИЙ АНАЛИЗ ДОПОЛНИТЕЛЬНОГО НАЗНАЧЕНИЯ ПРЕПАРАТА ТРАУМЕЛЬ С У ПАЦИЕНТОВ С КЕЛОИДНЫМИ РУБЦАМИ

4.1. Фармакоэкономический анализ «затраты-эффективность» и «приращения эффективности затрат» на основе использования количественных показателей эффекта вмешательства.

4.2. Расчет эффективности затрат и приращения затрат при дополнительном использовании Траумель С по сравнению с обычной схемой лечения.

ГЛАВА 5. ИЗУЧЕНИЕ IN VITRO НА ПЕРВИЧНЫХ КУЛЬТУРАХ ДЕРМАЛЬНЫХ ФИБРОБЛАСТОВ ЧЕЛОВЕКА ПРЯМОГО ВОЗДЕЙСТВИЯ ПРЕПАРАТОВ КЕНАЛОГ 40 И

ТРАУМЕЛЬ С.

Введение диссертации по теме "Фармакология, клиническая фармакология", Грешнова, Зоя Александровна, автореферат

Актуальность. Развитие, прогноз, способы лечения и профилактики келоидных рубцов представляют собой сложную и актуальную медико-социальную проблему. Патогенез келоидных рубцов не установлен. Отсутствует единый подход к определению критериев эффективности их лечения. Вопрос о тактике лечения данной нозологии вызывает дискуссию [3,12]. Это связано с недостаточной эффективностью традиционно используемых методов лечения (хирургическое иссечение, гормонотерапия, рентгенотерапия, ферментотерапия, криодеструкции, СВЧ-криодеструкции), после применения которых рецидивы возникают в 30-50% случаев, а косметический результат зачастую не оправдывает ожиданий [10,17,48]. Поиски новых методов лечения и профилактики, которые приостановили бы прогрессирование келоида и его рецидива, не прекращаются [42,43,44,45].

В последние годы появились многочисленные исследования, в которых рекомендуется использовать Траумель С при травмах и после хирургических вмешательств [7,22,23,26,74].

Цель исследования. Клинико-экспериментальная оценка эффективности препарата Траумель С для лечения келоидных рубцов.

Задачи исследования

1. Провести проспективное, рандомизированное, открытое, сравнительное в параллельных группах клиническое исследование эффективности дополнительного назначения Траумель С у пациентов, которым к общепринятому лечению (Кеналог 40) вводили Траумель С.

4. Провести фармакоэкономический анализ целесообразности дополнительного назначения Траумель С методом «затраты — эффективность».

5. Исследовать in vitro, на первичных культурах дермальных фибробластов человека, прямое действие препаратов Кеналог 40 и ТраумельС, каждого в отдельности и эффект их последовательного воздействия.

Научная новизна

1. В процессе проспективного, рандомизированного, открытого, контролируемого, сравнительного в параллельных группах исследования оценена эффективность и целесообразность дополнительного назначения Траумель С пациентам для лечения келоидных рубцов. В соответствии с принципами доказательной медицины дана количественная оценка эффекта вмешательства.

2. Изучение in vitro на первичных культурах дермальных фибробластов человека позволило установить неизвестный ранее факт прямого воздействия препарата Траумель С на клеточном уровне, модуляцию морфофункционального состояния фибробластов человека. Введение Кеналог 40 приводит к нарушению формирования внеклеточного матрикса в культуре фибробластов. Траумель С, введенный в суспензию клеток после Кеналог 40, способствует восстановлению морфофункционального состояния фибробластов.

Научно-практическая ценность работы и внедрение ее результатов

Выявленная эффективность дополнительного назначения Траумель С у пациентов с келоидными рубцами позволяет рекомендовать его к широкому практическому применению для фармакотерапии данной патологии.

Предложена доступная в практическом здравоохранении схема лечения келоидных рубцов.

Описанный в работе более совершенный, безопасный и рациональный принцип лечения пациентов с келоидными рубцами применяется в Поволжском центре косметологии и пластической хирургии г. Самары, в Самарском областном и районных кожно-венерологических диспансерах. Материалы диссертации используются в лекционных курсах и при проведении практических занятий с клиническими интернами, клиническими ординаторами, в циклах усовершенствования врачей на кафедре клинической фармакологии и доказательной медицины СамГМУ.

Личное участие автора в получении научных результатов

Диссертация является результатом самостоятельной работы автора от постановки цели и задач до анализа полученных данных, выводов и рекомендаций. Манипуляции, связанные с лечением, выполнены лично диссертантом.

Основные положения, выносимые на защиту

2. Целесообразность дополнительного назначения Траумель С для совершенствования фармакотерапии келоидных рубцов, подтвержденная количественной оценкой эффекта вмешательства и результатами фармакоэкономического анализа.

Апробация работы

Материалы диссертации представлены и обсуждены на II Национальном конгрессе терапевтов (Москва, 2007), XV Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство», 2008 г., региональной конференции «Молодые ученые — медицине» (Самара, 2009), XX Московской международной гомеопатической конференции, 2010 г., IV Международной научной конференции молодых ученых-медиков (Курск, 2010).

Апробация диссертации состоялась на совместном заседании кафедр фармакологии, клинической фармакологии и доказательной медицины и института экспериментальной медицины и биотехнологии Самарского государственного медицинского университета.

Публикации результатов исследования

По теме диссертации опубликовано 9 научных работ, из них 1 в изданиях, рекомендованных ВАК РФ, 1 статья в международном журнале.

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 101 странице машинописного текста и состоит из следующих разделов: введения, обзора литературы, трёх глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы. Библиография включает 165 источника литературы, из них отечественных 77 и 88 зарубежных авторов. Работа иллюстрирована 13 таблицами, 14 рисунками, содержит 2 клинических примера.

Заключение диссертационного исследования на тему "Клинико-экспериментальная оценка эффективности Траумель С при фармакотерапии келоидных рубцов"

ВЫВОДЫ

• наличие эритемы 60 и 96%, соответственно (р <0,01). САР 36% (ДИ 14-56%). СОР 38 % (ДИ 14-58%). ОШ 0,06 (ДИ 0,001- 0,52). ЧБНЛ 3 (ДИ 2 - 7);

• возвышение рубца над уровнем здоровой кожи 12 и 42% (р<0,05). САР 30% (ДИ 6-51%). СОР 72% (ДИ 14-120%). ОШ 0,19 (ДИ 0,040,78), ЧБНЛ 3(ДИ 2-17).

2. У пациентов, получавших изучаемое лечение, по сравнению с группой пациентов, принимавших обычное лечение, через 12 месяцев подобная тенденция сохраняется. Неблагоприятные исходы наблюдались статистически и клинически значимо реже:

• наличие эритемы 32 и 92%, соответственно (р <0,001). САР 60% (ДИ 35-76%). СОР 65 % (ДИ 38-83%). ОШ 0,04 (ДИ 0,01- 0,21). ЧБНЛ 2 (ДИ 1 - 3); возвышение рубца над уровнем здоровой кожи 8 и 42%, (р <0,05). САР 34% (ДИ 10-54%). СОР 81 % (ДИ 25-127%). ОШ ОД2 (ДИ 0,02- 0,61). ЧБНЛ 3 (ДИ 2 - 10); плотность 8 и 35% ( р <0,05 ). САР 27% (ДИ 4-47%). СОР 77% (ДИ 11-134%). ОШ 0,16 (ДИ 0,03-0,86). ЧБНЛ 4 (ДИ 2-26);

• неудовлетворенность лечением 8 и 62% ( р <0,001). САР 54% (ДИ 28-71%). СОР 87% (ДИ 45-114%). ОШ 0,05 (ДИ 0,01-0,25). ЧБНЛ 2 (ДИ 1-4).

3. Комплексный клинико-экономический анализ взаимосвязанной оценки результатов изучаемого вмешательства, в процессе проспективного рандомизированного открытого сравнительного в параллельных группах исследования, и его затрат (стоимости) подтверждает целесообразность дополнительного назначения Траумель С для совершенствования фармакотерапии келоидных рубцов.

CERincr - показатель приращения эффективности затрат, указывающий стоимость предотвращения эритемы при использовании изучаемого метода лечения через 6 месяцев 353.2 руб. (227,1- 908,2), через 12 месяцев 247,0 руб. ( 195,0-423,4).

4. Исследования in vitro на первичных культурах дермальных фибробластов человека обнаружили следующее:

• в присутствии Траумель С фибробласты практически не отличаются от нормы;

• в присутствии препарата Кеналог 40 в культуре фибробластов происходит нарушение формирования внеклеточного матрикса;

• введение Траумель С в суспензию клеток, после Кеналог 40, приводит в значительной степени к восстановлению морфофункционального состояния фибробластов.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Предлагается более совершенный метод лечения пациентов с келоидными рубцами с использованием препарата Траумель С: Кеналог 40 в рубец, 1 раз в месяц (в течение первых трех месяцев), Траумель С под рубец, 1 раз в неделю 6 инъекций и одна инъекция после 6 месяцев.

3. Для установления возможности прямого воздействия препаратов на клеточном уровне следует использовать методологию in vitro на первичных культурах дермальных фибробластов человека.

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2010 года, Грешнова, Зоя Александровна

1. Авксентьева М. В. Международный опыт применения фармакоэконо-мических исследований в управлении здравоохранением // Пробл. станд. в здравоохр.— 2000.— № 1.— С. 25—30.

2. Авксентьева М. В., Воробьев П. А., Герасимов В. Б., Горохова С. Г., Кобина С.А. Экономическая оценка эффективности лекарственной терапии (фармакоэкономический анализ) / Под ред. проф. П. А. Воробьева.— М.: Ньюдиамед, 2000. — С. 80.

3. Ананян С.Г., Стенько А.Г. Клиническая оценка рубцовых поражений кожи лица: пособие для врачей и начных работников. — М.: 2004. — С. 40.

4. Apopa С., Харрис Т., Шерер К. Клиническая безопасность комплексного гомеопатического препарата Траумель С.// Биологическая медицина. — 2001. — №1.— С 23 — 26.

5. Астахова А. В., Лепахин В. К. Проблемы безопасности лекарственных средств в России // Фарм. мир.— 1997.— № 2.— С. 10—12.

6. Белоусов Ю.Б. Лекарственный формуляр основа стандартизации в здравоохранении // Проблемы стандартизации в здравоохранении - 2000. -№2.-С. 17-21.

7. Вакурова Н. В. Лечение и профилактика силикоза гомеопатическими лекарственными средствами: Автореф. дис.канд.мед. наук.—Самара, 1999. — С. 23.

8. Вержбицкий Г.В., Оке С.И. Способ лечения ушных келоидов // Тез. докл. Науч.практ. конф. Медицинская наука-практика. Новокузнецк, 1988. —1. С. 60—159.

9. Власов В. В. Рандомизированные клинические испытания: 50-летие метода отметила английская медицина // Междунар. журн. мед. практики. — 1999. — № 3 . — С. 7—8.

10. Власов В. В. Международные этические требования к медицинским исследованиям с участием человека // Тер. архив. — 1996. — № 1. — С. 58 -64.

11. Воздвиженский С. И., Дельвиг A.A. Сравнительное исследование коллагена гипертрофических и келоидных рубцов // Вопр. мед. химии. — 1996. — Т.42. — №3. — С. 240—245.

12. Воробьев П. А., Авксеньтьева М. В. и др. Клинико-экономический анализ.— М., 2004. — С. 176-231.

13. Воробьев П. А. Протоколы ведения больных // Пробл. станд. в здраво охр.— 1999. — № 1. — С. 40—56.

14. Воронков Д. В., Соколов А. В. и др. Опыт использования принципов фармакоэкономики при создании форму ляра лекарственных средств для восстановительной медицины // Пробл. станд. в здравоохр. — 1999.— № 4. — С. 111—112.

15. Галкин P.A., Шпигель A.C. и др. Как разработать формуляр. Научные основы разработки формулярной системы региона: Руководство для врачей. — Самара: ГП «Перспектива», 2001. — С. 344.

16. Гладько В.В., Шафранов В.В., Таганов A.B., Борхунова E.H., Санакоева Э.Г. Дифференциальная диагностика рубцовых гипертрофий в дерматологической практике // Научные труды ГИУВ МО РФ 2006. Том VI. -2006.-С. 53-55.

17. Дельвиг A.A. Исследование метаболизма коллагена в гипертрофических и келоидных рубцах // Вестн. РАМН. —1955. — № 12. — С. 41— 45.

18. Доказательная медицина: Ежегодный справочник.—М.: Медиа Сфера, 2002.— С. 1400.

19. Ефимов Е.А. Посттравматическая реакция кожи.—М.: Медицина, 1975. — С 165.

20. Ильенко Л. И., Харитонова Н. А. Принципы использования гомеопатической терапии в педиатрии // Вопросы современной педиатрии. —2002.—Т.1. —№5. —С. 58 — 62.

21. Ильенко Л. И., Демин В. Ф., Кружкова М. А. Применение комплексных гомеопатических препаратов фирмы " НееГ'в лечении родового травматизма (подапоневротические и поднадкостни^ные гематомы) // Биологическая медицина. —1995. — № 1.— С .55.

22. Ильенко Л. И., Марьяновский А. А., Гаращенко и др. Комплексный биологический препарат Траумель С и его использование в педиатрии: Информационное письмо. — М, 2004.— С. 3—38.

23. Кабина С. А. Экономика здравоохранения. Введение в фармакоэконо-мику.— 1999.— № 4,— С. 38—44.

24. Кабина С. А. Экономика здравоохранения // Пробл. станд. в здравоохр.— 1999.— № 1.— С. 39—48

25. К. X. Риккен. Терапия биологическими антигомотоксическими препаратами фирмы "НееГ'—введение в гомотоксикологию и антигомотоксическую терапию // Биологическая медицина. — № 1, 1995.— С. 2—12.

26. Келлер Г. Гомеопатия / Пер. с нем. Ю. И. Коршиковой. — М.: Медицина, 1989. — С.591.

27. Клаусен К. Гомотоксикология — основа пребиотической и холистической медицины. Арнебия, 1994. — С. 70.

28. Конфорти А., Бертани С. И др. Воздействие антигомотоксических препаратов на острые и хронические воспалительные процессы // Биологическая медицина. 1998. — № 2.— С. 21 - 24.

29. Котельников Г. П., Шпигель А. С. Доказательная медицина. Научно -обоснованная практика.—Самара 2000г. — С. 18— 37.

30. Кобелт Г. Методы фармакоэкономического анализа: полезность затрат // Клин, фармакол. и терап,— 1999 — Т. 8, № 1 — С. 60—64.

31. Крылов А. А., Песонина С. П., Крылова Г. С. Введение в гомеопатию. — СПб.: Политехника, 1992. —С. 152.

32. Кузнецов С.И., Галкин Р. А., Павлов В. В. Опыт применения формуля ров/списка лекарственных средств для бесплатного и льготного отпус ка в аптечных учреждения // Тезисы докладов V Российского нац. конгресса «Человек и лекарство».— М.,1998.— С. 695.

33. Кузнецов С. И. Фармакоэкономика: основные направления отечест венных исследований // Пробл. станд. в здравоохр.— 1999.— № 4.— С. 115.

34. Кукес В. Г. Клиническая фармакология.— М., 1999.—С. 517.

35. Леонова М. В., Чурилин Ю. Ю., Ефременкова О. В. Введение в фарма-коэкономику // Вестн. РГМУ,— 2001.— № 3.— С. 23—26.

36. Леонтьев С. Л., Михайлов В. Г., Невзорова В. П. и др. Менеджмент фармакотерапии и система формуляров // Фармация.— 1998.— № 6.— С. 30.—32.

37. Линде В. А., Песонина С. П., Баранников В. В. Гомеопатические средства в акушерской и гинекологической практике. СПб.: Сирин, 1993.— С. 156.

38. Марьяновский А. А. Результаты клинической апробации инъекционных форм комплексных биологических препаратов, выпускаемых фирмой "Хеель" //Биологическая медицина.— 1996. — № 2.— С. 45—52.

39. Маянский Д.Н. Хроническое воспаление. —М: Медицина, 1991.

40. Мищенко B.C., Патудин A.B., Трубицын А.Г. Гомеопатия в России. — М: изд-во «Валанг», 1996.— С. 13.

41. Мяделец О.Д., Адашкевич В.П. Функциональная морфология и общая патология кожи: Витебск: Изд. Витебск, мед. инст., 1997.— С. 83— 88.

42. Озерская О.С. Современные методы лечения келоидных рубцов // УШВсероссийский съезд дерматовенерологов. — М., 2001. —Т.1. — С. 249250.

43. Озерская О.С. Келоидные рубцы // Косметика и медицина.— 2000.— №5—С. 99—103.

44. Озерская О.С. Современный подход к комплексному лечению келоидных рубцов различного вида // Косметика и медицина.— 2000.— № 3.—1. С. 81-84.

45. Озерская О.С. Патогенетическое обоснование новых методов терапии рубцов. Дисс.докт.мед нау, 2002 г.

46. Павлова В. И. Самуил Ганеман — основоположник гомеопатии. — СПб.: Б. и., 1992.—С.35.

47. Петров В. И. (редактор) Прикладная фармакоэкономика: Учебное пособие для вузов.— М.: ГЭОТАР-Медиа, 2005.— С. 336.

48. Подобед О.В., Прозоровская М.Н., Козлов Е.А., Цветкова Т.А., Воздвиженский С.И., Делович A.A. Сравнительное исследование коллагена гипертрофических и келоидных рубцов // Вопросы медицинской химии. — 1996. —Т.42—№3. — С.240—245.

49. Применение лекарственных препаратов в сверхмалых дозах: Методические рекомендации для врачей. — СПб., 1993. — С . 32.

50. Реквег Г.—Г. Гомеопатическая антигомотоксикология. Систематизированное практическое лекарствоведение. Смоленск: Гомеопатическая медицина, 1997.— С. 286.

51. Розенсон О. Л., Страчунский Л.С. Об унификации фармакоэкономических терминов // Клиническая фармакология и терапия. — 1997.—№ 1. —С.27.

52. Рудаков И. А., Петлина Т. Ф., Васина H. M Гомеопатия — государственная медицина России // Гомеопатия и электропунктура.— 1995. — №1.— С. 3—7.

53. Петров В.И., Недогода C.B., Сабанов A.B. Оценка результатов клинических исследований с помощью методов фармакоэкономического анализа // Лекарственный вестник. — 2005. — Том 3, 3. — С. 11-13.

54. Самцов A.B., Озерская О.С. Классификация, сравнительная клиническая характеристика и тактика лечения келоидных и гипертрофических рубцов // Вестник дерматологии и венерологии.— 2002. — № 1. — С. 70— 72.

55. Середавина Н.Ю. Гомеопатическая фармакотерапия и ее оценка эффективности при травмах и хирургических вмешательствах на

56. ЛОР органах: Автореф. дис. канд. мед. наук . — Самара, 2000. — С. 22.

57. Серебряков С.О. Гомеопатия как способ снижения расходов на здравоохранение // Биологическая медицина.—-1996. — № 2. — С. 4 8.

58. Стенько А.Г., Ананян С.Г. Особенности клинической оценки результатов консервативной терапии при патологических рубцах // Детская хирургия. — 2006.—№ 1. —С.49—50.

59. Стенько А.Г., Ананян С.Г. Клиническая оценка рубцовых поражений лица// Стоматология 2005. — Сборник научных трудов VII Всероссийского научного форума с международным участием. — М., 2006. — С. 247—248.

60. Стенько А.Г., Ананян С.Г. Особенности локальной гормональной терапии при рубцовых поражениях // Детская хирургия. — 2007. — № 3. — С. 37—40.

61. Стенько А.Г., Ананян С.Г., Вергун Е.Э. Основные критерии отбора пациентов для коррекции рельефа поверхности рубцового поражения // Детская хирургия. — 2008. — № 1. — С. 46—49.

62. Таганов A.B. Морфологические отличия тканей гипертрофических и келоидных рубцов // Актуальные вопросы дерматологии и венерологии: Сборник трудов юбил. конф. —М., 1997. —С. 114-117

63. Тиммерман Й, Фразе В. Клиническое подтверждение эффективности комплексного гомеопатического препарата Траумель С // Биологическая медицина. — 1999. — № 1. — С. 39.

64. Филипс С, Томпсон Г. Что такое затратная эффективность?// Клиническая фармакология и терапия. —1999. — Т. 8. —№1. — С. 51—53.

65. Хвещук П. Ф., Рудакова А. В. Основы доказательной фармакотера пии.— СПб.: Изд-во BMA, 2000.— С.235.

66. Фармакоэкономика и фармакоэпидемиология-практика приемлемых решений: Учебное пособие для слушателей системы последипломного образования / Под редакцией Герасимова В.Б., Хохлова A.JL,Карпова О.И.-М.: Медицина, 2005.

67. Ценнер Ш., Метельманн X. Опыт терапии препаратом Траумель С. результаты мультицентрового обследования 3422 пациентов // Биологическая медицина.— 1995.— № 1. — С. 19 —27.

68. Чурилин Ю.Ю. Особенности расчета стоимости лекарственной терапии в фармакоэкономическом анализе // Качественная клиническая практика. — 2001. —№2. —С. 63—66.

69. Чурилин Ю.Ю. Типы и методы проведения научного анализа исходов // Качественная клиническая практика. — 2001. —№1. —-С. 65—75.

70. Шафранов В.В., Стенько А.Г. Современные аспекты диагностики и клиники келоидных рубцов наружного уха // Сборник научных трудов научно-практической конференции. Актуальные вопросы дерматокосметологии: — М., 2002. — С.24.

71. Шафранов В.В., Короткий Н.Г., Таганов A.B., Борхунова E.H., Келоидные и гипертрофические рубцы: клинико-морфологические параллели // Детская хирургия.— 1998. — № 4. — С . 30— 34.

72. Шафранов В.В., Борхунова E.H., Таганов A.B., Короткий Н.Г.Келоидные рубцы у детей. —М.: Изд. Дом «Династия», 2006.

73. Шмид Ф. Актуализация учения Реккевега о фазах гомотоксикоза// Биологическая медицина. — 1996. — №2. — С. 2 — 9.

74. Шпигель A.C. Гомеопатия и гомотоксикология // Старшее поколение. — Самара, 1997.— С. 38—41.

75. Шпигель A.C. Доказательная медицина. Перспективы для гомотоксикологии. —М.: Арнебия, 2004.

76. Шпигель А. С., Середавина Н. Ю. Антигомотоксическая фармакотерапия и ее оценка эффективности при травмах и хирургических вмешательствах на ЛОР органах.//Биологическая медицина. — 2001. — №2. — С. 33 - 42.

77. Шпигель А. С. Оценка эффективности антигомотоксической фармакотерапии в соответствии с принципами доказательной медицины // Биологическая медицина. — 2002. — №2. — С. 56 —64.

78. Шпигель А. С. Клинико экономический анализ и разработка формулярной системы на основе доказательной медицины: расширение возможностей для антигомотоксической фармакотерапии // Биологическая медицина. — 2004. — №1. — С . 15— 20.

79. Экономическая оценка эффективности лекарственной терапии (фармакоэкономический анализ) / Под ред.П.А. Воробьева. — М., 2000.—1. С. 28.

80. Alaish S.M., Yager D.R. et al. / Hyaluronic acid metabolism in keloid fibroblasts. I I J. Pediatr. Surg. —1995. — Vol. 30. — № 7. — P. 945—952.

81. Alster T. S. and West T. B. Treatment of scars: A review // Ann. Plast. Surg. 39: 418, 1997.

82. Agarwal U. S., Jain D., Gulati, R. et al. Silicone gel sheet dressings for prevention of post-minigraft cobblestoning in vitiligo // Dermatol. Surg. 25: 102, 1999.

83. Agrawal K., Panda K. N. and Arumugam A. An inexpensive self-fabricated pressure clip for the ear lobe // Br. J. Plast. Surg. 51: 122, 1998.

84. Ahn S. T., Monafo W. W. and Mustoe T. A. Topical silicone gel for the prevention and treatment of hypertrophic scars // Arch. Surg. 126:499, 1991.

85. Ahn S. T. Monafo W. W. and Mustoe T. A. Topical silicone gel: A new treatment for hypertrophic scars. Surgery 106: 781,1989.

86. Apfelberg D. B., Maser M. R., White D. N. et al. Failure of carbon dioxide laser excision of keloids // Lasers Surg. Med. 9: 382, 1989.

87. Ballaun C, Weniger W.JJthman A. et al. Human kerotinocytes express thethree major splice forms of vascular endothelial growth factor // J. Invest. Deramtol.-1994. Vol. 104-№.1.-P. 7-10.

88. Bailin, P. Use of the C02 laser for non-PWS cutaneous lesions. In K. A. Arndt, J. M. Noe, and S. Rosen (Eds.), Cutaneous Laser Therapy: Principles and Methods. New York: John Wiley, 1983. Pp. 187-200.

89. Ballaun C., Weniger W., Uthman A. et al. Human kerotinocytes express thethree major splice forms of vascular endothelial growth factor // J. Invest. Deramtol.-1994. Vol. 104. -№.1.-P. 7-10.

90. Berman B. and Bieley H. C. Keloids. J. // Am. Acad. Dermatol. 33: 117, 1995.

91. Beranek J.T. Silicone gel sheeting for the management of hypertrofhic and keloids scars: the mechanism of its action (letter, comment) // Dermatol Surg. 1997;23 (5); 403-404.

92. Berman B., Flores F. Reccurrence rates of excised keloids treated with postoperative triamcinolone acetonide injections or interferon alfa-2beta injections //J. Am Acad Dermatol 1997; 37 (5); 755-757.

93. Blackburn W.R., Cosman B. Histologic basis of keloid and hypertrofhic scars differentiation //ArchPathol .1966; 82; 65-71.

94. Braun-Falko O., Weber G. Zur Behandlungfrischer Keloids mit Hyaluronidase //Derm Wschr. 1952; 20; 465-468.

95. Border W.A. et al. Natural inhibitor of trasforming growth factor-b protects against scarring in experimental kidney disease .W. A. Border, N.A. Nobl., I.Yamamoto et al. // Nature. 1992. - Vol. 360, № 3. - P. 361 -364.

96. Baum T. M. and Busuito M. J. Use of a glycerin-based gel sheeting in scar management. Adv. Wound Care 11: 40, 1998:

97. Brown L. A., Jr. and Pierce H. E. Keloids: Scar revision // J. Dermatol. Surg. Oncol. 12:51, 1986.

98. Borgognoni L., Martini L., Chiarugi C. et al. Hypertrophic scars and keloids: Immunophenotypic features and silicone sheets to prevent recurrences. Ann. Burns Fire Disasters 8: 164, 2000.

99. Chang C. C., Kuo Y. F., Chiu H. et al. Hydration, not silicone, modulates the effects of keratinocytes on fibroblasts // J. Surg. Res. 59: 705, 1995.

100. Carney S. A., Cason C. G., Gowar J. P. et al. Cica-care gel sheeting in the management of hypertrophic scarring. Burns 20:163, 1994.

101. Claussen C- F, Homotoxikologie (Kernstuck einer probiotischen holistischen Medizin) // Aurelia-Verlag, Baden-Baden, 1990. P. 70.

102. CONSORT Group. Improving the quality of reporting of ran-domised controlled trials: the CONSORT statement // JAMA.- 1996.-№ 276.- P.637-639.

103. Craig R.D.P., Schofield L.D., Jackson S.S. Collagen biosyntesis in normal human skin, normal and H.S. and K. // Eur J. Clin Invest 1975.- 5; 69-74.

104. Cruz-Korchin N. I. Effectiveness of silicone sheets in the prevention of hypertrophic breast scars // Ann. Plast. Surg. 37: 345, 1996.

105. Chang P., Laubenthal K. N., Lewis R.W. et al. Prospective, randomized study of the efficacy of pressure garment therapy in patients with burns. // J. Burn Care Rehabil. 16: 473, 1995.

106. Cosma B., Crikelair G. F., Ju D. M. et al. The surgical treatment of keloids // Plast. Reconstr. Surg. 27: 335, 1961.

107. Davey R. B., Wallis K. A. and Bowering K. Adhesive contact media: An update on graft fixation and burn scar management. Burns . 17: 313, 1991.

108. Darzi M. A., Chowdri N. A., Kaul S. K. et al. Evaluation of various methods of treating keloids and hypertrophic scars: A 10-year follow-up study // Br. J. Plast.Surg. 45: 374, 1992.

109. Edsmyr F., Larson L. G., Onyango J. et al. Radiotherapy in the treatment of keloids in East Africa. East Afr. // Med. J. 50: 457, 1973.

110. E.Bell, S.Sher., B.Hull et al. The reconstitution of living skin // J.Invest.Dermatol.-1983.- Vol. 81,№ l.-suppl. P.2-10.

111. Fricke N. B., Omnell M. L., Dutcher K. A. et al. Sceletal and dental disturbances in children after facial burns and pressure garment use: A 4-year follow-up. // J. Burn Care Rehabil. 20: 239, 1999.

112. Feinstein A.R. Meta-analysis: Statistical alchemy for the 21st century // J Clin Epidemiol.- 1995; 48: 71 -9.

113. Gatterbauer Homotoxinlehre und psychische Belastung // Biologische Medizin. 1991. -№ 2. - p. 536-538.

114. Gold M. H. A controlled clinical trial of topical silicone gel sheeting in the treatment of hypertrophy scars and keloids // J. Am. Acad. Dermatol. 30: 506, 1994.

115. Gunn A.J., Gunn T.R. The 'pharmacology' of neuronal rescue with cerebral hypothermia. Early Hum Dev, 1998, Nov; 53(1): 19-35.

116. Guyatt G. H., Cook D. L., Sackett D. L. User's guides to the medical literature: 2. How to use an article about therapy or prevention. B. What were the results and will they help me in caring for my patiens // JAMA. 1994;271: p. 59-63.

117. Guyatt G.H., Sackett D.L., Cook D. J. User's guides to the medical literature: II. How to use an article about therapy or prevention. A. Are the results of the study valid // JAMA. 1993; 270: 2598 - 601.

118. Guyatt G.H. Sackett D.L.,Cook D.J. User's guides to the medical literature: II. How to use an article about therapy or prevention. B. What were the results and will they help me in caring for my patients. // JAMA. 1994; 271; 59-63.

119. Hirshowitz B., Lerner D. and Moscona A. R. Treatment of keloid scars by combined cryosurgery and intralesional corticosteroids // Aesthetic Plast. Surg. 6: 153, 1982.

120. Ichihaschi K., Shiraishi H., Endou H., et al. Cerebral and abdominal arterial hemodynamics in preterm infants with patent ductus arteriosus // Acta Paediatr Jpn. 1990. Vol. 32. P. 349 - 356.

121. Jenkins M., Alexander J. W. MacMillan B. G. et al. Failure of topical steroids and vitamin E to reduce postoperative scar formation following reconstructive surgery // J. Burn Care Rehabil. 7: 309, 1986.

122. Johnson J., Greenspan B., Gorga D. et al. Compliance with pressure garment use in burn rehabilitation // J. Burn Care Rehabil. 15: 180, 1994.

123. Kassirer J. Angell M. The decision rules of cost-effectiveness analysis. In: Economic evaluation in healthcare. G.Mallarkey (ed.) // Adis Int. 1999. - P. 1118.

124. Kealey G. P., Jensen K. L., Laubenthal K. N. and Lewis R. W. Prospective randomised comparison of two types of pressure therapy garments // J. Burn Care Rehabil.-11: 334, 1990.

125. Kobelt G. Методы фармакоэкономического анализа: полезность затрат // Клин. фарм. и тер. 1999. - Vol. 3 - Р. 60- 64.

126. Ketchum L. D., Smith J., Robinson D. W. et al. The treatment of hypertrophic scar, keloid and scar contracture by triamcinolone acetonide // Plast. Reconstr. Surg. 38:209, 1966.

127. Layton A. M., Yip J., and Cunliffe W. J. A comparison on intralesional triamcinolone and cryosurgery in the treatment of acne keloids // Br. J. Dermatol. 130: 498, 1994.

128. Lawrence W. T. In search of the optimal treatment of keloids: Report of a series and a review of the literature // Ann. Plast. Surg. 27: 164, 1991.

129. Linares H. A. From wound to scar // Burns 22: 339, 1996.

130. Levy D. S., Salter M. M. and Roth R. E. Postoperative irradiation in the prevention of keloids. A.J.R. Am //J. Roentgenol. 127: 509,1976.

131. Mc Coy B. J., Diegelmann R. F. and Cohen I. K. In vitro inhibition of cell growth, collagen synthesis and prolyl hydroxylase activity by triamcinolone acetonide. Proc. Soc. Exp. //Biol. Med. 163: 216, 1980.

132. Morris D. E., Wu L., Zhao L. L. et al. Acute and chronic animal models for excessive dermal scarring: Quantitative studies //Plast. Reconstr. Surg. 100: 674, 1997.

133. Nedelec В., Ghahary A., Scott P. and Tredget E. Control of wound contraction: Basic and clinical features //Hand Clin. 16: 289, 2000.

134. Niessen F. В., Spauwen P. H. M., Schalkwijk J. and Коп M. On the nature of hypertrophic scars and keloids: A review // Plast. Reconstr. Surg. 104:1435,1999.

135. Norris J. E. C. Superficial X-ray therapy in keloid managements retrospective study of 24 cases and literature review // Plast. Reconstr. Surg. 95: 1051, 1995.

136. Norris J. E. The effect of carbon dioxide laser surgery on the recurrence of keloids //Plast. Reconstr. Surg. 87:44,1991.

137. O'Brien B.Principles of economic evaluation for health care programs // J.Rheumatol. 1995. - Vol.22, N7. - P. 1399-1402.

138. Ordinatio antihomotoxica. Baden Baden: Aurelai Veriag, 1995.- Vol.1-. P. 528.

139. Rayner K. The use of pressure therapy to treat hypertrophic scarring // J. Wound Care 9: 151, 2000.

140. Perkins K., Davey R. B. and Wallis K. A. Silicone gel: A new treatment for burn scars and contractures. Burns Incl. Therm. Inj. 9: 201, 1983.

141. Reckeweg H.H. Homotoxikologie Ganzheitsschau einer Sintese der Medizun. Baden - Baden: Aurelai, 1997. -P. 351.

142. Reiffei R.S. Prevention of hypertrophic scars by longterm paper tape application//Plast. Reconstr. Surg. 96: 1715, 1995.

143. Ricken H. Homeopathie und Homotoxikologie Indikation und Grenzen einer Regulanionstherapie // Biologische Medizin.-1991. - № 5. - P. 360 - 361.

144. Ricken K.- H. Therapie mit Biotherapeutika Antigomotoxica - Hell - Eine Einfuhrung in die Homotoxikologie und antihomotoxiche Therapie // Biologische Medizin.-1991. - № 5. -P. 350 - 360.

145. Rilei David. An Introduktion to Homotoxicologi (A bridge Between Allopathie and Homeopathic Medicine). MENACO Publishing Co., Albuguergue, Nev Mexico, 1990. -P. 28.

146. Rockwell W. B., Cohen I. K. and Ehrlich H. P. Keloids and hypertrophic scars: A comprehensive review//Plast. Reconstr. Surg. 84: 827, 1989.

147. Quinn K. J. Silicone gel in scar treatment // Burns 13: S33, 1987.•

148. Rose M. P. and Deitch E. A. The clinical use of a tubular compression bandage, Tubigrip, for burn scar therapy: A critical analysis. Burns Incl. Therm. Inj. 12: 58, 1985.

149. Rusciani L., Rosse G. and Bono R. Use of cryotherapy in the treatment of keloids //J. Dermatol. Surg. Oncol. 19: 529, 1993.

150. Sawada Y. and Sone K. Treatment of scars and keloids with a cream containing silicone oil//Br. J. PlastSurg. 43: 683,1990.

151. Sclimid F., Rimpler M., Wemmer O. Antihomotoxische Medizin. Bd. II: Antihomotoxische Medizin Baden - Baden: Aurelia - Verlag GmbH., 1996. - P. 175.

152. Spodick D.H. Randomized controlled clinical trials: the behavioral case // JAMA. 1982 - № 247. - P. 2258-2260.

153. Scholz-TA; Vanderhooft-SL. Laser treatment of hypertrophic scars and keloids letter.: Dermatol-Surg. 1998 Feb; 24(2): 298-9.

154. Staley M. J. and Richard R. L. Use of pressure to treat hypertrophic burn scars. Adv. Wound Care 10: 44, 1997.

155. Su C. W., Alizadeh K., Boddie A. and Lee R. C. The problem scar // Clin. Plast. Surg. 25: 451, 1998.

156. Suetake T., Sasai S., Zhen Y.-X. and Tagami H. Effects of silicone gel sheet on the stratum corneum hydration // Br. J. Plast. Surg. 53: 503, 2000.

157. Tang Y. W. Intra- and postoperative steroid injections for keloids and hypertrophic scars // Br. J. Plast. Surg. 45: 371, 1992.

158. Tilley W., McMalion S. and Shukalak B. Rehabilitation of the burned upper extremity // Hand Clin. 16: 303, 2000.

159. Tredget E. E. Management of the acutely burned upper extremity // Hand Clin. 16: 187,2000.

160. Ward R. S. Pressure therapy for the control of hypertrophic scar formation after burn injury: A history and review // J. Burn Care Rehabil. 12: 257, 1991.

161. Yii N. W. and Frame, J. D. Evaluation of cynthaskin and topical steroid in the treatment of hypertrophic scars and keloids //Eur. J. Plast. Surg. 19: 162, 1996.