Автореферат и диссертация по медицине (14.00.43) на тему:Клинико-экономическое обоснование, моделирование и применение решающих правил при пневмонии

На правах рукописи

Куколь Лидия Владимировна

КЛИНИКО - ЭКОНОМИЧЕСКОЕ ОБОСНОВАНИЕ, МОДЕЛИРОВАНИЕ И ПРИМЕНЕНИЕ РЕШАЮЩИХ ПРАВИЛ ПРИ ПНЕВМОНИИ

14 00 43 - пульмонология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

/У

Благовещенск-2005 г

Работа выполнена в ГОУ ВПО Владивостокский государственный медицинский университет Министерства здравоохранения и социального развития РФ

Научные консультанты член-корреспондент РАМН,

доктор медицинских наук профессор Гельцер Борис Израилевич

доктор медицинских наук профессор Колосов Виктор Павлович

Официальные оппоненты академик РАМН,

доктор медицинских наук, профессор Сидорова Лидия Дмитриевна

Заслуженный деятель науки РФ, доктор медицинских наук профессор Иванов Евгений Матвеевич

доктор медицинских наук

профессор Манаков Леонид Григорьевич

Ведущая организация: Саша - Петербургский государственный медицинский университет им акад И П Павлова

Защита состоится «¿Х » <.7.8__2005 года в_часов

на заседании диссертационного совсга Д 208 003 01 при Государственном образовательном учреждении Высшего профессионального образования Амурской государственной медицинской академии по адресу 675000, г Благовещенск, ул Горького, 95

С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке Амурской государственной медицинской академии (675000. г Благовещенск, ул Горького. 95)

Автореферат разослан «_»_2005г

Ученый секретарь диссертационного совета, д м н , профессор

Нарышкина С В

'ШООгЦ ЧУМ

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность проблемы. Пневмония остается одной из самых распространенных болезней и занимает 6-е место среди причин общей смертности По данным российских и зарубежных эпидемиологических исследований заболеваемость внебольничной пневмонией (ВП) у взрослых колеблется в широком диапазоне у лиц молодого и среднего возраста 1-11,6 на 1000, в старших возрастных группах до 25-44 на 1000 населения (АГЧучалин, 2003, В Е Ноников,2000, 2003, J G Bartlett et al, 2000, M S Niederman et al ,2002). В США ежегодно 4 млн взрослых страдают ВП и более 1 млн человек госпитализируются При этом общая стоимость лечения в стационаре оценивается $ 4 миллиарда в год, что составляет 92 % всех расходов на лечение пневмонии (М G Fine et al., 2000) В большинстве стран мира возрастает госпитачизация пациентов пожилого возраста с ВП (Л И Дворецкий,2002, Л Д Сидорова,2003, W S Lim et al ,2000; S Ewig,2001) Все это объясняет значимость проблемы пневмонии и необходимость решения задач, направленных на уменьшение финансовых потерь от этого заболевания По мнению многих исследователей 80% пациентов с пневмонией могут лечиться амбулаторно (В Е Ноников,2001; АГЧучалин, 2002, M.GFine et al, 1998), а стоимость такого лечения в 4-8 раз ниже госпитального (М Bartolome et al, 2003). Продолжительность лечения в стационаре составляет 6-7 дней в США (Т J Маше et al, 2001) и 14 - 19 дней в России (А Л. Черняев, 2000, А Г Чучалин, 2003) Именно поэтому ключевым является вопрос о целесообразности госпитализации пациентов с ВП, т к объем и характер лечебных мероприятий определяет стоимость терапии (С.В.Яковлев,2003; А И СиноПальников,2004) Вместе с тем, доля пациентов, получающих лечение по поводу ВП в амбулаторных условиях, варьирует от 5% до 51%, что обусловлено отсутствием четких критериев принятия решений о необходимости госпитализации (L.F McMahoh,1999)

В последнее десятилетие отмечен интерес к разработке различных решающих правил (РП) и клинических рекомендаций ^^Р^^^шлге^таруклгг их ведение

I ЫКЛИОГЕКА "{

3 L ¡ягж I

пациентов с ВП, где сортировочное решение и выбор этиотропной терапии первого этапа основаны на оценке тяжести пневмонии и прогнозе заболевания (КР Американского Торакального Общества - ATO, 2001, КР Британского Торакального Общества - БТО,2001, КР Европейского Респираторного Общества - ЕРО,1998, РП оценки риска неблагоприятного исхода БТО-1,2,1997, CURB-65,2003, РП MG Fme et al ,1997) Значение применения РП и КР возрастает в связи с тем, что обьем диагностических исследований и другие финансовые заграш необходимо минимизировать с целью достижения экономического эффекта Использование КР ATO по ведению ВП привело к сокращению на 18% часто ш госпитализаций пациентов с низким риском неблагоприятного исхода (НИ), а сокращение расходов на лечение составило, в среднем, $837 на одного больного (Т J Marrie et al, 2000)

Правильное определение показаний к гоепшализации заключается в оценке риска НИ Во всех КР и РП предлагаются критерии тяжелых пневмоний, требующих обязательной госпитализации, а работы по выделению пациентов с легким течением заболевания и низким риском НИ носят единичный характер (М J Fme et al, 1997, ER Black et al ,1991) Применение большинства КР сопровождается необходимостью оценивать в короткие сроки большое количество признаков, особенно качественного характера (от 20 до 26), а также невозможностью определения некоторых количественных параметров по причине недостаточного технического оснащения больниц Возрастные границы показаний к госпитализации имеют широкие пределы от 50 до 70 лен (А Г Чучалин, 1998,2003, КР ATO,2001. КР ЕРО,1998, КР БТО, 2001) В реальной практике российского здравоохранения по-прежнему принята структура разделения BI1 на легкую, среднюю и тяжелую, что вызывает затруднения при определении показаний к госпитализации с использованием КР и РП В национальных российских КР по ведению ВП (2003 i ) предлагается обширный перечень показаний для госпитализации, не конкретизирующий количество и совокупность прогностических признаков, а также правила применения, что ограничивает их использование в лечебной пракшке

В связи с этим, представляет несомненный интерес клиническое и экономическое обоснование, разработка и применение решающих правил

стратификации больных ВП на амбулаторных пациентов и пациентов, нуждающихся в госпитализации с целью уменьшения расходов здравоохранения на это заболевание, что особенно важно в условиях ограниченного финансирования. Разработка правил для стратификации пациентов на различных этапах медицинской помощи в свою очередь нуждается в определении оптимального набора доступных и информативных количественных признаков оценки тяжести и прогноза' ВП. Принимая во внимание, что наиболее серьезную проблему ВП представляет у больных пожилого и старческого возраста, моделирование РП необходимо осуществлять с учетом возрастных критериев. Решение этих задач позволит повысить эффективность медицинской помощи, как с клинических, так и с экономических позиций.

Цель исследования. На основе комплексных клинических, иммунобиохимических исследований определить формализованные критерии тяжести и прогноза заболевания для моделирования решающих правил стратификации пациентов с внебольничной пневмонией; оценить их клиническую и экономическую эффективность. Задачи исследования.

1. Провести клинико-эпидемиологический и социально-экономический анализ заболеваемости, рациональности антибактериальной терапии и затрат на лечение ВП в амбулаторных и стационарных условиях у жителей Приморского края.

2. Исследовать клиническую и экономическую эффективность применения современных отечественных, международных рекомендаций и решающих правил по объективизации степени тяжести пациентов с ВП в реальных условиях клинической практики отдельного региона.

3. Для моделирования решающих правил определить прогностическую значимость и информативность анамнестических, клинических, лабораторных признаков заболевания с учетом воздействия медико-социальных факторов.

4. Исследовать различные биомаркеры активности воспалительного процесса с целью определения уровня их информативности для оценки степени тяжести и прогнозирования неблагоприятного исхода заболевания у пациентов с ВП.

5. На основе использования комплекса информативного пространства признаков создать правило принятия решений для стратификации пациентов с низким риском НИ ВП на догоспитальном этапе.

6. Исследовать клинические и иммунологические показатели тяжести течения заболевания на госпитальном этапе, определить их информативные и прогностические границы, создать на их основе правило принятия решений для стратификации пациентов с высоким риском НИ.

7. Оценить клинический и экономический эффект применения полученных решающих правил с целью снижения прямых затрат на лечение ВП в условиях ограниченного финансирования.

Научная новизна.

Впервые определена стоимость лечения ВП в Приморском крае на основе комплексного клинико-экономического анализа распространенности болезни, продолжительности лечения и проводимой антимикробной терапии.

С использованием математических методов статистического анализа впервые проведена оценка клинической и экономической эффективности применения отечественных, международных рекомендаций и решающих правил по ведению пациентов с ВП в реальных условиях организации лечебного процесса.

Впервые на основе принципов доказательной медицины получены информативные количественные клинические признаки ВП, определены иммунологические и биохимические маркеры воспаления как признаки объективизации тяжести заболевания, являющиеся массивом исходных данных для создания решающего правила. Разработанная технология моделирования основана на этапах синтеза прогностических алгоритмов и системы критериев применительно к пульмонологической практике.

Впервые на основе формализованных методов оценки состояния больного сконструированы и реализованы правила принятия решений (ППР) для стратификации пациентов с высоким и низким риском НИ ВП на амбулаторном и госпитальном этапах, позволяющие обеспечивать адекватный уровень помощи и уменьшение прямых затрат на заболевание.

Впервые разработанные с учетом возрастных особенностей НИР обеспечивают возможность дифференцированного подхода к оценке тяжести заболевания и его прогноза в процессе принятия врачебных решений, особенно у пациентов пожилого и старческого возраста

Достоинством этих правил является визуализация алгоритма, минимальный набор прогностических признаков и доступность их использования в любых лечебно- профилактических учреждениях (ЛПУ), что позволит включить их в разрабатываемые региональные стандарты качества оказания медицинской помощи Практическая значимость работы.

Определена реальная стоимость лечения ВП в зависимости от степени тяжести и вида лечебного учреждения (поликлиника или стационар), доказана возможность использования решающих правил и клинических рекомендаций для снижения финансовых затрат на это заболевание

Созданные на основе доказательного подхода правила поддержки принятия решений позволяют раздетять пациентов с BIT на группы с высоким и низким риском НИ с учетом возрастных особегаюстей Одним из результатов данного исследования явилось определение доступных и экономичных методов объективизации степени тяжести заболевания и оптимизации процесса выработки врачебных решений на амбулаторном этапе в любом лечебно-профилактическом учреждении

Предложены ПТТР, основанные на информативных иммунологических и биохимических маркерах воспаления, которые позволяют на госпитальном этапе стратифицировать пациентов с высоким риском НИ и осложнениями заболевания для принятия решения о месте лечения (в отделении интенсивной терапии или в отделении общетерапевтического профиля) Продемонстрировано, что применение формализованных процедур принятия решений оптимизирует лечебный процесс и приводит к значительному снижению затрат в системе здравоохранения Методические рекомендации «Внебольничные пневмонии», «Оценка тяжести пневмонии», «Фармакоэкономические аспекты пульмонологии», разработанные на основе результатов исследования, внедрены в лечебный процесс ЛПУ Приморского

края' госпиталь для ветеранов войн, краевые и городские клинические больницы, поликлиники, в учебный процесс Владивостокского государственною медицинского университета

Основные положения, выносимые на защиту: 1. По результатам клинико-эпидемиологического и фармакоэкономическо! о анализа больные с легким течением ВП составляю: одну треть среди всех госпитализированных пациентов в стационары Приморского края При этом расходы на их антибактериальную терапию лишь в 1,5 раза ниже уровня заграт на лечение пациентов с тяжелым течением заболевания

2 Использование современных отечественных и международных КР и РП по определению тяжести ВП в обычной практике имеет низкую клинико-экономическую эффективность из-за неточной оценки большого количес!ва качественных признаков, невозможности определения ряда количественных параметров, и диктует необходимость разработки точных и объективных моделей принятия решений для данной системы организации лечебной помощи

3 Моделирование РП должно осуществляться с учетом клинических вариантов течения заболевания в разных возрастных группах, что особенно важно для лиц пожилого и старческого возраста

4 Разработка и применение РП для идентификации пациентов с низким риском НИ на догоспитальном этапе возможны на основе минимального количества клинических и лабораторных параметров, что обусловлено реально существующими ограничениями времени обследования и финансовыми затратами, но в тоже время обеспечивающими максимальную эффективность при применении в любом ЛПУ

5. На основе статистического моделирования зависимостей установлено, что наиболее информативными признаками РП для определения пациентов с низким риском НИ на амбулаторном этапе являются биомаркеры активности воспалительного процесса' С-реактивный протеин и лейкоцитарный индекс интоксикации, при верификации пациентов с высоким риском НИ - высокие уровни показателей цитокинового статуса ИЛ-1р и ИЛ-6, а также количество метаболитов оксида азота.

6 Использование правил принятия решений, разработанных на основе принципов прогностического моделирования, позволяет точно определять тяжесть течения и прогноз ВП, что особенно важно у пожилых, обеспечивает снижение частоты госпитализаций пациентов с низким риском НИ и стратификацию пациентов с высоким риском па стационарном этапе лечения Их применение снижает затраты здравоохранения на пневмонию, улучшает клинико-экономические показатели лечебного процесса

Апробация работы. Материалы диссертации доложены на краевых пульмонологических конференциях (г Владивосток, Приморский край, 2000,2003), на Национальном конгрессе по болезням органов дыхания (Россия, г Санкт-Петербург, 2003), на Национальном конгрессе по болезням органов дыхания (Россия, г Москва, 2004), Европейском респираторном конгрессе (Швеция, г Стокгольм, 2002. отмечена «золотым грантом» Европейского респираторного общества), Европейском респираторном конгрессе (Шотландия, г Глазго, 2004), представлены на Национальных конгрессах по болезням органов дыхания (Россия, i Москва, 2001, 2002), Европейском респираторном конгрессе (г Берлин, 2001), Европейском респираторном конгрессе (Австрия, i Вена, 2003), на конгрессе Азиатско-тихоокеанского респираторного общества (Китай, i Гонг-Конг, 2004), per ионалыюм конгрессе «Человек и лекарство» (Россия, г Владивосток, 2004)

Публикации. По материалам диссертации опубликовано 35 научных работ, из них 25 в центральной и 9 - в зарубежной печати

Объем и структура диссертации.

Диссертация изложена на 327 страницах машинописного текста, иллюстрирована 82 таблицами и 45 рисунками и содержит введение, обзор литературы, описание материалов и методов исследования, 7 глав, отражающих собственные результаты, обсуждение полученных результатов и выводы Список использованной литературы содержит 532 наименования, из них 198 отечественных и 334 иностранных источников

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ.

Контингент, материалы и методы исследований.

В исследование включено 1127 пациентов с BIT, находившихся па лечении в ЛПУ Приморского края за период с 01 01 1999 по 31 12 2003 г г Диагностика BII осуществлялась на основании клинико- рентгенологических и лабораторных данных согласно «Стандартам (протоко там) диагностики и течения больных с неспепифическими заболеваниями легких (взрослое население), 1998 2003», а также рекомендациям 6 и 7, 12 Национальных конгрессов по болезням органов дыхания (Москва, 1996,1997, 2002)

Изучаемый контингент состоял из пациентов с ВП в возрасте от 18 до 78 лет, в среднем 48,3 ± 4, 5лет (M±SD здесь и далее), среди них лица старше 60 лет составили 28,4%, 58,9% пациентов - мужского пола Продолжительность лечения варьировала от 10 до 29 дней (в среднем 18,6 ± 6,81 дня) 21 % больных обратились за медицинской помощью через 3 дня от начала заболевания, 38 % - через 3-7 дней, 41 % - более чем через 7 дней В 66% случаев ВП прошкала на фоне сои) югвующих заболеваний хронической обе груктивной болезни легких (ХОБЛ)-18,2%, хронической сердечной недостаючноои (ХСН) -13,3 %, хронических болезней почек (ХБП)-6,1%' хронических болезней печени (ХБПЧ) -2,9%, сахарного диабета (СД)-1.3% алкоголизма или наркомании-3,8%, прочих-20 4% Легкая степень тяжести определена у 31,4% пациентов, средняя - j 47,4%, тяжелая - у 21,2%, летальность составила 6,9% Заболевание осложнилось плевритом в 12,95% случаев абсцедированием в 6,97% инфекционно-токсическим шоком в 5,8%, синдромом полиорганной недостаточности в 7,2%

Из 643 пациентов, находившихся на стационарном гечении, вочбудшеп. B1I выделен юлько у 159 больных (25,1%) Среди паюшнных микрооргапи ¡мои преобладали Streptococcus pneumonia - 78,6%, Staphylococcus aureus - 3,1% Staphylococcus epidermidis - 2,2%, Staphylococcus haemolyticus - 1.2%, Haemophilus influenzae - 5,4%, Klebsiella pneumonia - 2 3%, ассоциация микроорганизмов - 7,2% Сбор и формализация исходной биомедицинской информации для автоматизированной обработки осуществитесь с помощью разработанной нами

индивидуальной регистрационной карты, где измерение количественных признаков проводилось в абсолюшых величинах (кочичественная ткала), качественных - в поминальной шкале или в балльной системе Карта состоит из 8 блоков и включает в себя анкетные данные, наличие сопутствующих заболеваний, результаты клинических, рентгеполо! ических и лабораюрных исследований, осложнения, исход заболевания, проводимую антимикробную терапию (AMT) Анализ стоимости AMT осуществлялся с использованием созданной нами компьютерной программы Все методические приемы и объем проводимых исследований представлены в таблице 1

Комплексную экономическую эффективность результатов применения ППР проводили с использованием анализа стоимости болезни (прямые затраты) и минимизации затрат Сведения о стоимости консулы аций врача в стационарных и амбулаторных учреждениях лабораторных и диагностических тестов были получены в каждом ЛПУ отдельно Стоимость антимикробных препаратов (АМГТ), которые назначались больным в стационарах и в поликлиниках, выясняли на основании прайс - листов аптек Отдельно рассчитывались затраты на госпитализацию и амбулаторное лечение

Основные результат ы исследования и их обсуждение.

Проведенные исследования показали, что в Приморском крае в структуре болезней органов дыхания пневмония занимает лидирующее положение При этом отмечено увеличение роста заболеваемости за последние 5 лет на 19% и смертности на 56,5 %, которая составляет 43 5 на 100000 населения В 2002г по сравнению с 2000i госпитализация пациентов по поводу ВП увеличилась на 90% со средней продолжитетьггостью лечения 19,4 дня В лечении ВП преобладает принцип обязательной госпитализации, а доля госпитализированных пациентов с пневмонией легк01 о течения составляет 28,1% Амбулаторно лечатся от 10,9% до 13,6 % всех пациентов с ВП Прямые затраты на 1 случай госпитализации пациента с ВП составляют 6665 рублей (2003 г)

Таблица 1

Направления, методы и объем исследований_

№ п/п Направления исследования Методы исследования Объем работы

1. Клинико- эпидемиологическая характеристика ВП Данные медицинской документации краевого управления здравоохранения, стационарных и амбулаторно-поликлинических ЛПУ по заболеваемости ВП взрослого населения, статистические справочники Приморского краевого медицинского информационно-аналитического центра за 1999-2003 гт

2. Фарм -эпидем анализ лечения ВП (ретроспективное исследование) Анализ данных историй болезни, разработанная компьютерная программа оценки сгоимости антибактериальной терапии ВП д.ш каждого пациента, прайс-листы апзек и ЛПУ 345 пациентов

3 Оценка тяжести течения н исходов заболевания по КР и РП (проспективное исследование) Использованы 1 Кри1"ерии госптализации «Стандартов (проюколов) диагностики и лечения больных с неспецифическими заболеваниями лендах, 1998, 2003», далее российские рекомендации (РР) 2 Критерии юспитализации по рекомендациям Европейского респираторно! о общества (ЕРО),1998 3.Правила прогнозирования неблагоприятного исхода B1I Британского торакального общества - 1,2, модифицированное (правила БТО-1,2.ш), 1991 ,2000 4 Первый этап предсказывающего правила М J Fine et al, 1997 5 Правило прогнозирования неблагоприятного исхода ВП S Ewig et al ,1998 634 пациент

4 Отбор клинических признаков Обще клинические методы исследования, в тч определение азота мочевины, концентрации натрия в сыворотке крови, показателей сатурации 628 пациентов

5 Лабораторные методы оценки степени интоксикации, активности воспа. [ительното процесса 1 Определение гематологических индексов интоксикации ЛИИ по Я Я Кальф-Калифу, ГПИ (Л К Полукчи,1999), ИСЛК (А А Чиркин и соавг ,1993) 2 СРВ - иммунотурбидиметрическим методом с использованием набора CRP DiaSys (Германия) 3 Определение активности ЛДГ в сыворотке крови проводили кинетическим методом по рекомендациям DGKS набором реактивов Bivax, Украина 4 Определение al-кислою гликопротеина в сыворотке крови иммуноферментным методом ЛИИ-574 паггиеи | а ИСЛК- 592, ГПИ-606 СРБ-568 ЛДГ -683

6 Исследование иммунобиохимических маркеров воспалительно! о процесса 1 Определение метаболитов азота колориметрическим методом с помощью реактива Грейса на чикроп иншетном спектрофотомефе "Microplate Reader 600", Dynateeh, Германия 2. В сыворотке крови проводилось определение содержания ИЛ-lß, Ш1-6, ИЛ-8 и ФПО-а иммуноферментным анализом с использованием моноклональных антшел в сендвич варианте с помощью набора Genzyme diagnostics (USA) согласно прилагаемой инструкции 166 исследов аний 166 ИСС1СДОВ аний

7 Статистическая обработка материала Статистическая обработка данных исследования проводилась методами описательной, параметрической и непараметрической статистики с использованием программ пакета «Statistica 6 0». Все показате ли

Учитывая, чго 20-50% прямых расходов па госпитальное лечение пациентов с ВП составляю^ та граты на антибактериальные средства (JI С Страчунский,2003 Д R Т ave et al ,1999), на первом этапе нашего исследования мы провели клинико-экономический анализ ЛМТ и ее соответствия клиническим рекомендациям

Согласно утверждениям большинства КР по ведению ВП о целесообразности выделения групп с различной тяжестью заболевания, которые различаются между собой как по этиологической структуре, так и по принципам АМТ, в ретроспективном аначизе 345 случаев ВП. закончившихся клинико-рентгенологическим выздоровлением, отдельно оценивалось использование АМП в группах пациентов с легким течением (ЛТ) - I группа и с тяжелым течением пневмонии (ТТ) - II группа Отбор пациентов в группы осуществлялся согласно критериям РР (1998) с применением пошагового алгоритма I группу составили 89 пациентов со средним возрастом 41,2±2,3 года, из них 18,3% имели сопутствующие заболевания, средняя продолжительность лечения (СПЛ) - 12,3±1,2 дня Группа II 256 пациентов, из них 43,5% с сопутствующими заболеваниями, средний возраст 58,3 ± 5,3 года; СПЛ- 18,8±5,4 дня

Стартовая АМТ в 100% случаев была эмпирической Результаты микробиологического исследования проведены в 22 % случаев и получены на 3-4 день госпитализации Были выделены возбудители Str pneumonia-11%, Н Influenzae-3%, ассоциация возбудителей-3%, в 5% случаев не удалось верифицировать этиоло1 ический агент При анализе АМП как по всей когорте, так и раздельно по труппам, преобладающими оказались три основных класса антибиотиков' аминогликозиды (преимущественно, гентамицин), цефалоспорины (преимущественно 1 и 2 поколения), полусинтетические пенициллины (ампициллин, амоксициллин).

Почти у половины больных стартовая терапия была комбинированной и проводилась двумя антимикробными препаратами как при ЛТ, так и при ТТ заболевания в 43 82% и 44, 92 % случаев соответственно У 21,35% больных I группы лечение проводилось тремя АМП, во П группе аналогичная комбинация была у 25,39% Монотерапия имела место в 30 34% случаев ЛТ и в 12,89% ТТ В

обеих группах преобладал внутримышечный способ введения (60.15% и 59, 8% соответственно) У 19.5% пациентов I группы AMT назначалась инфузионно в сочетании с внутримышечным введением и только у пятой части пациентов - в сочетании с пероральным приемом Сгупенчатая терапия проведена всего тишь у 5(5,6%) пациентов Таким образом, полученные результаты не выявили существенных отличий в AMT у больных ВП разной степени тяжести

В 40% всех случаев расходы на AMT не превышали 1000 рублей Примечательно что количество больных с такими затратами в группах I и II отличалось незначительно (43% и 38% соответствешго) Разница в количестве пациентов, на лечение которых потрачено 2000 рублей, оказалась между группами всего 11% Для 3 % пациентов I группы израсходовано на лечение средств, сколько и для 3 % II группы (8000 руб) Стоимость AMI терапии, в среднем на один день лечения ВП составила для пациентов I группы -118,31 руб, для II группы -183, 5руб При этом стоимость болезни (cost of illness) на один случай (прямые затраты) при лечении в стационаре была для I группы - 8290.5 руб , для II группы - 10282,66 руб В то же время расходы лечебного учреждения на амбулаторное лечение B1I при средней продолжительности заболевания 14 дней равнялись 1613,5 рублей Достаточно велики оказались затраты на парентеральную терапию при ВП JIT Так, при внутривенном способе назначения АМП на лечение пациентов с ЛТ заболевания израсходовано 1549.61 руб на курс, а при TT -2370, 62 рубля При этом стоимость при разных способах введения (внутримышечный и внутривенный) была одинаковой в обеих группах ")iо позволило прийти к заключению, чго AMT ВП назначается неадекватно, без учета клинических рекомендаций по эмпирической терапии и оценки тяжести заболевания что приводит к значительным и необоснованным расходам Использование коечного фонда и нерациональность AMT при лечении пациентов с легким течением заболевания обусловлены отсутствием медико- экономических стандартов (tvT)C) по оценке тяжести заболевания и выборе соответствующей AMT с учетом затрат по показателям стоимость болезни и стоимость/эффекгивность

Такими стандартами мо1ут и должны являться КР и РП Именно поэтому дальнейшим этапом нашего исследования явилась оценка эффективности их использования к больницах общего профитя с учетом доступности, временшлх и финансовых затра1 В проспективный анализ включено 634 пациента, госпитализированных с ВП Оценивались КР ЕРО, РР, правила оценки риска НИ БТО-1,2 т, первый этап предсказывающего правила Fine М G , правило Ewig S et

I

al Анализ показаний для госпитализации с использованием КР и РП проводился параллельно, без влияния экспертов-исследоватечей на процесс принятия решения £ врачами Применение КР и РП осуществляли с использованием пошагового алгоритма (если ecib хотя бы один критерий для госпитализации, то принимается решение о госпитализации, при отсутствии всех критериев - принимается решение об амбулаторном лечении) Правила БТО и Ewig S использовали в соответствии с их каноническими предписаниями

Все КР и РП применяли на момент поступления больных в стационар, в результате по каждому из них получили 2 группы нуждающихся в госпитализации и тех, коюрые могли бы лечиться амбулаторно (амбулаторные пациенты-АЛ) После завершения течения все больные, классифицированные как АП, оценивались по критериям пневмонии JieiKoro течения Точноеib сортировочного решения для каждых КР и PII равнялась (точно классифицированные как АП / общее число больных, классифицированных как АП), умноженное на 100

При сравнении полученных результатов наиболее точными для оценки показаний необходимости iоспитализации оказались КР ЕРО (96,10 %), коюрые состоят из 28 признаков, преимущественно качественного характера (рис 1) При сомнении в присутствии или отсутствии тою или иного признака, решение принималось в пользу первого варианш и, следоваюльно, приводило к расширению показаний для госпитализации Поэтому все больные, которые бы 1и классифицированы КР ЕРО как All (5,6%), полностью отвечали установленным нами кршериям амбулаюрною лечения (ошибочные решения отсу 1ствовали) При использовании РР с меньшим числом признаков (22) неверных решений было только 4,4% но при ном количество АП равнялось 13,2 %

Временные и финансовые затраты на определение количественных критериев РР (клинический анализ крови и азот мочевины) не превышают установленных МОС Наибольший процент ошибочных решений (25,17%) получен при использовании первого этапа правила М G Fine (11 признаков), что обусловлено влиянием низкого значения возрастного критерия и необходимостью госпитализации лиц с отягощенным социальным анамнезом В нашем исследовании установлено что экономический эффект применения KP может составить на одно ЛПУ по Приморскому краю при РР-И4821 руб , KP ЕРО-23245 руб (прямые затраты) Однако, несмотря на высокую точность применения KP ЕРО и РР в них не конкретизируется количество признаков, повышающих необходимость госпитализации Причем возрастание числа признаков приводит и к возрастанию количества больных, нуждающихся в госпитализации

В результате применения правил БТО и S Ewig все больные, госпитализированные в стационар, ранжированы каждым РП на 2 группы с тяжелой ВП и высокой степенью риска ПИ (I группа) и на группу с легкой ВП и низкой степенью риска (II группа) Как показала проверка резулыатов сортировки, все больные I группы нуждались в госпитальном лечении Анализ правомерности госпитализации больных II группы показал, что от 16 2% до 18,8 %

пациентов могли лечиться амбулаторно, т е являлись А11 Сроки приня I ия решения и финансовые затрахы па определение лабораторных признаков в этих правилах сопоставимы с другими КР и РП, что позволяет их примени \ь на

I этапе приемного отделения,

! дополнительно решая вопрос о

!

! необходимости госпитализации в

! стационар общего профиля или

£ Н% точных решений в

пользу госпигалюадии

отделение интенсивной терапии (ОИТ)

Рис 1 Точность принятия решений KP и РП

IIa следующем этапе нашей работы проведена оценка эффективности использования РП БТО направленных па стратификацию пациентов с высокой С1епенью риска летального исхода, т е требующих госпитализации в ОИТ

При применении нами всех исс юдуемых РП БТО-1,2 и БТО- m у 345 пациентов с ВП получены их низкая чувствительность (от 21 до 50%) и слабые положительные предсказывающие значения (48-55%), что свидетельствует о неадекватности этого метода для верификации пациентов с высоким риском смерти (невыживгаих) Так при использовании правила БТО-м, чувствительность которого быта максима 1ыюй (50%) прогноз был точным только у 12 из 24 умерших пациентов, а в 12 случаях он оказался ложноотрицательным Такие результаты дали основание считать, что в исследуемой популяции PII не позволяют достаточно точно оценивать вероятность смерти у пациентов с ВП В го же время использование РП продемонстрировало высокие уровни специфичности (96-98%) и отрицателып>гх предсказывающих значений (94-96%>), т е возможность с их помощью достаточно точно выявляв пациешов с низким риском ПИ (выживших) При специфичности прави м БТО-м в 96% только 13 случаев были ложноположительными При этом общее количество пациешов, точно классифицированных как выжившие, составило 308 Показано, что в данном случае исследуемые РП оказались более пригодны для выделения пациентов с низким риском НИ, чем с высоким Общая точность правил составила 92-93% Сроки приштия решения и финансовые затраты для лабораторных исследований в этих правилах сопоставимы с МЭС Более чувствительным и специфичным в наших исследованиях оказалось правило БТО-м Вместе с тем, при сравнении наших результатов с оригинальным исследованием выявлены различия чувствительность оказалась ниже, а специфичность выше (46%) и 96%, 95% и 71%) соответственно), что совпадав! с данными других исследователей (W S Lim et al, 2000, S Ewig et al ,2001)

Применение РП в разных возрастных группах показало значшельное возрастание уровней чувствительности (до 47-69%) и положительного предсказывающего значения Гдо 75%) в группе пациентов старше 60 лет, которые

превышали значения показателей по всей выборке и соответствовати значениям, полученным в оригинальном исследовании В группе пациентов о г 40 до 60 чет напротив, чувствительность и положи хечьные предсказывающие значения снижались до 14% и 25% соответственно В то же время уровни специфичности оставались неизменными, а отрицательное предсказывающее значение уменьшалось только в старшей возрастной группе (89%) В группе пациенюв до 40 лет правило БТО-м имело чувствительность 50%, правила БТО-1 и БТО-2 юлько 25%, при этом положительное предсказывающее значение всех правил быто весьчл низкое - 25% 'Эти данные демонстрируют, что РП, разработанные для пациентов пожилого возраста, недостаточно эффективны в дру1их возрастных группах

Снижение точности прогноза может быть также вызватю увеличением встречаемости таких признаков входящих в РП, как частота дыхания более 30 в1 мин , снижение диастолического давления и повышение уровня азота мочевины за счет наличия фоновых заболеваний (ХОБЛ, ХСП ХБП) Принимая во внимание что в нашей работе в 66 % случаев пневмония протекала па фоне сопутствующих заболеваний (СЗ) была проведена оценка прогноза в группе пациентов без сопутствующих заболеваний (БСЗ) и при наличии одного из вышеперечисленных СЗ При этом установлено что чувствительность всех РП резко снижалась в ¡руггпе лиц БСЗ (17-33%) В то же время в группах пациентов с ХОБЛ, ХСН и с ХБП чувствительность возрастала до 50-75%) Специфичность сохранятась неизменной, незначительно снижаясь только у больных с ХБП (87%) Учитывая, что средний возраст больных с ХСН равен 69 годам, с ХБП - 64 мы пришти к заключению ч го эти заболевания вносят определегпшй вклад в повышение прогностической ценности правил в старшей возрастной группе Кроме того в нашем исс тедовании большую долю умерших составили лица мужского пола с отягощенным социальным анамнезом (по алкоголизм\ и наркомании) Применение РП у этих пациентов продемонстрировало низкие чувствительность (24-32%) и специфичность (78-82%), что препятствует возможности их использования у данного контингента Неоднозначный характер подученных резулыагов применения КР и РП для принятия решений обусловит необходимость

оптимизации количества признаков, определения их npoi ностической ценности с учсюм возраста и сопутствующих заболеваний

Построение правил принятия решений на амбулаторном лапе.

В соответс!вии с методологической технологией моделирования создание модели прошоза - это заключительный этап процесса прогнозирования Одной из статистических моделей прошоза является решающее правило Правило, соыаспо которому определяется класс объект, называется решающим, при этом объекты одного класса имею! одинаковое значение прогнозируемой переменной В соответствии с поставленными задачами и на основании стандартной технологии разработки прогнозов на первом этапе создания ППР нами были проанализированы ретроспективные данные для у гочпения структуры объекта прогнозирования и прогностического фона (рис 2)

При использовании различных КР и РП первым признаком па основании которого принимается решение о госпитализации или амбулаторном лечении, является возраст, а его пороговое значение варьирует от 50 до 70 лет Поэтому на первом этапе моделирования ППР нами были определены возрастные границы построением гистограммы распределения заболеваемости ВП по десятилетним возрастгшм интервалам и сглаживающего полипома 4 порядка, обеспечивающего наилучшую аппроксимацию гистограммы Точки перегиба данного полинома раздели ти всю когорту на три группы с достоверно различающимся уровнем заболеваемости Т группа - пациенты до 45 лет включительно, TI группа - от 46 до 65 тег и III группа - старите 65 лет (рис 3) Количество тяжелых пневмоний оказалось больше в первой и третьей группах 57,79% и 55,3% Для дальнейшего исследования в соответствии с полученными возрастными границами были сформированы 3 группы I (270 пациентов), II (295), III (121) В первой труппе 12 % составили лица с отягощенным социальным анамнезом, во второй группе - 4 %, в третьей -0,3% В I труппе в 12,5% случаев ВП протекала на фоне СЗ, во II- в 45,6%, в Ш-89,3% Таким образом, пространство признаков ВГ1 и возможные'критерии принятия решений должны быль рассмотрены отдельно в каждой из трех возрастных групп

Постановка задач прогнозирования у пациентов с ВП

Планирование исследования (формирование групп для ретроспективного, проспективного и контрольного исследований, масштабный отбор признаков (факторов), конструирование схемы базы данных

Наполнение ретроспективной базы данных информацией о пролеченных случаях, используя

специализированные анкеты больных с ВП

"ТХ"

Наполнение базы данных динамической информацией о характере заболевания, наблюдаемых параметрах принятия решений (проспективное исс ледование)

X. и

XX

Наполнение базы данных динамической информацией о характере )аболевания и результатах лечения ("контрольные наблюдения)

Описательный статистический анализ двух и более независимых групп без учета возможности параметрического оценивания (определение интерквартилышх интервалов медиан пропорций, ана шз взаимосвязи по критерию Спирмена различие групп по критерию Манна Уитни, Колмогорова-Смирнова, медианный тест)

1 Исследование закономерностей для оценки тяжести заболевания и процесса принятия решений на амбулаторном этапе (не пара метрический анализ таблиц сопряженности)

2 Исследование закономерностей для оценки тяжести течения ВП на гоепт а ль ном этапе и принятия решений (дискриминаш ный анализ для параметрических данных, логистический регрессионный анализ для количественных порядковых данных)

Моделирование зависимостей и разработка рабочих алгоритмов прогнозирования

XX]

:хх

хх:

Исследование точности прогнозов и принятых решений

:хх

Исследование достоверности прогнозов и решений

Определение экономических эффектов принятия решений

тт

:хх

Решающие правила для ведения пациентов с ВП

Рис 2 Этапы разработки прогностических правил

При оценке клинической информации экспертами были отобраны стандартные признаки оттенки состояния пациента с ВП, которые отвечали следующим критериям иметь точную количественною оценку или возможность оценки в балльной системе при различных градациях признака, одинаково трактоваться медицинским персоналом, возможность измерения доступными методами в короткое время, слабая конкатенация с другими параметрами

120

с 100 ш

х

£ 80 л с

ю 60 о т

* 40 20 0

до 25 лет 26-35 лет 36-45 лет 46-55 лет 56-65 лет 66-75 лет 76 лет и

более

^И^^^ИИ^И кол-во ботьных ВП в группе [ | - кол-во больных с тяжелым течением ВП в группе

------полиномиальный тренд у 1,0235х4-18,592хМ09,49х2-233,89х+213,4

I?-0 8474 (кол-во больных ВП в группе)

_ - полиномиальный тренд у=0,6477х"-11,447х3+65,958х2-138,59х+123,0

^0,9755 (кол-во больных 1яжелой ВП в группе) Рис 3 Распределение больных ВП (в т ч с тяжелым течением) по возрастным

группам

В качестве потенциальных предсказывающих переменных проанализировано 49 проспективно полученных признаков возраст, анамнестические данные (5), наличие сопутствующих заболеваний (5), клинические (7) и рентгенологические (3) данные, параметры гемограммы и гомеостаза (12), основные показатели метаболизма (9) и иммунологической реактивности (7), которые затем исследовались на наличие зависимостей с помощью аппарата статистического анализа. Все качестветтые признаки были катетеризированы как дихотомические или бинарные (есть или

нет) Границы изменения количественного признака ) станавливались па основании медианы, 25 и 75 кваршлей полученных средних значений Для оценки прогностической значимости признака ^а исчод заболевания в качестве переменной принимались 2 значения смертность в течение 30 дней или выздоровление (выжил/умер) Для определения значимых признаков и пороговых интервалов в каждой возрастной группе было использовало сравнение частот признака в двух несвязанных фуппах по отношению к исходу заболевания по критериям Фишера (Рг,) и х2 С^Х2) с поправкой Йеюа и «скользящая» граница При этом каждый количественный признак имел четыре уровня значений и три траницы проверки гипотез При достоверном различии ("труппа умерших и живых достоверно различима на выбранном уровне значений, при р<0,05) принималось решение о дальнейшем использовании признака

Значимыми качсс! венными признаками тяжелого течения и ПИ по всем трем группам оказались алкогольная или наркотическая интоксикация, «нарушение сознания», наличие на рентгенограмме инфильтрата более одной до ш, абсцедирование, плевральный выпот, т е критерии тяже той пневмонии, являющиеся абсолютными показаниями для госпитализации

При оценке средних значений огобранных признаков по всей когорте и по трем выделенным группам получено, что группы не различимы по таким показателям как день госпитализации от начала заболевания -7,5дня. сроки течения -17,7 дня, темпера1ура тела- 37,5°С Наоборот, значения таких параметров как АД, ЧСС, ЧД, количество лейкоцитов, уровень азота мочевины значительно отличались по группам В результате для разных возрастных групп (тао12) отобраны информативные клинические и лабораторные признаки, определены их пороговые значения Основными количественными признаками для всех групп явились параметры, характери:!ующие темодинамическую нестабильность и респирагорную недостаточность (ЧСС, АД ЧД), те отражающие тяжесть состояния и ответ микроорганизма на воспали1ельную инфильтрацию в тегких У пациентов 11 руины значимым признаком оказалась лейкопения менее 4 х 109/1, во II группе - лейкоцитоз более 10,0 х109/л, в III группе эют признак про!нос!ического

значения не имел Подобные различия в значениях этою признака обусловлены тем, что в первой труппе преоб тдали имму но дефицитные лица, а у пожилых пациентов отсутствие выраженного лейкоцитоза обусловлено неадекватностью ответа организма пожилого человека на инфекцию Все три группы не отличались при определении значимой границы признака <'уровень азота мочевины», которая для всех имеет значение более 7,0 ммоль/л Для исключения влияния других «вмешивающихся факторов (сопГоип<1ег)» на клинические признаки заболевания была исследована зависимость их от начала заболевания до госпитализации,

Таблица 2.

Признаки оценки тяжести ВП в различных возрастных группах

Пороговые значения признаков в труппах

Признаки 1(11=270, П(п=295, Ш(п=121,

до 45 лет) 45-65 лет старше 65 лет)

ЧД (частота дыхания), в 1мин 25 и более 25 и более 20 и более

ЧСС (частота серд сократи ), уд в 1 мин 100 и более 110 и более 100 и более

ДАД (диаст арт давл , мм р ст) 60 и менее 70 и менее 70 и менее

Лейкоциты, х 10У1 /л 4,0 и менее 10,0 и более -

Азот мочевины, ммоль/л 7,0 и более 7,0 и более 7,0 и более

ЛИИ,уел ед 7,0 и более 2,5 и более 2,5 и более

СРВ, мг/л 170,0 и более 170,0 и более 170,0 и более

ЛДГ, Ед/л - 250,0 и более 250,0 и более

Натрий, ммол/л - 145,0 и более 145,0 и более

Хр серд недостаточность (ХСИ) - - Да\Нет

Хр бол печени (ХБПЧ) Да\Нет - -

а также наличия сопутствующих заболеваний При попарном сравнении сроков от начала заболевания до госпитализации в трех возрастных группах с применением непараметрического и те ста Манна - Уиттга на уровне р<0,05 не получено достоверных отличий При сравнении групп по наличию или отсутствию сопутствующих заболеваний относительно исхода ВП труппы различались только по двум заболеваниям ХБПЧ в I группе и ХСН в III группе Это обусловлено тем,

что в I группе среди пациентов с ПИ преобладали лица с отягощенным социальным анамнезом и значит ельным количеством пожилых пациентов с хронической сердечной недостаточностью в ТТ1 группе Таким образом, установлено, что прогностическая значимость стандартных признаков ПИ неоднозначна для разных возрастных групп Другие общепринятые клинические параметры не имели про! ностического значения

Исходя из данных о патогенетической роли недостахочносги иммунной системы в развитии критических состояний, мы дополнительно исследовали ряд показатетей клеточного и гуморального отвега и их прогностическую значимость При оценке гематологических индексов интоксикации, как интегративньтх формализованных показателей, для нацистов I группы была установлена прогностически значимая величина ЛИИ более 7,1 уел ед, что свидетельствует о наличии у них высокой степени интоксикации и декомпенсированной иммунной недостаточности Пограничное значение индекса более 2,5 уел ед для двух старших возрастных групп свидетельствует о наличие компенсированной иммунной недостаточности При определении пороговых значений для ИСЛК установлено высокое значение в I группе - более 2,5 уел ед и более низкое - 1,5 уел ед дня других групп Значимых порогов ГТТИ не установлено ни для одной из групп Выявлены также низкие корреляционные связи между всеми индексами интоксикации и уровнем лейкоцитоза (ЛИИ г = 0,320, ИСЛК г= 0,266, ГПИ г = 0,205, р< 0,005) Полученные результаты позволили прийти к выводу, что интенсивность ответа клеточной продукции не соотносится с выраженность лейкоцитоза, а индексы интоксикации позволяют оценить как состояние гиперактивности лейкоцитов крови так и истощение их резервных возможностей, и, следовательно, могут служить информативными биомаркерами при оценке тяжести и прогноза заболевания

При проверке корреляционных связей между индексами установлена прямая высокая зависимость для ЛИИ и ИСЛК (г =0,853, р< 0,005) Принимая во внимание аналогичность их пограничных интервалов (более высоких для I группы и средних значений для остальных групп), а также с целью уменьшения пространства

информативных признаков, для дальнейших исследований мы сочли возможным использовать только ЛИИ

Известно, чю СРБ является самым чувствительным и самым быстрым индикагором повреждения при острых воспалительных заболеваниях легких и сепсисе (RP Smith et al ,1995, А В Полевщиков,1997) Нами зафиксировано значительное повышение уровней СРЕ на момент поступления в стационар и их выраженное снижение на фоне проводимою лечения Однако среднее значение уровня СРБ (145 мг/л) и его значения по всем трем группам (152,145,135 мг/л) достоверно не различались между собой При определении значимых границ установлено, что для всех групп информативной величиной тяжелого течения заболевания и ПИ является уровень СРБ более 170 мг/л (табл 2) Повышение порогового значения СРБ дам пациентов пожилой группы до тех же уровней, что и в других возрастных ipynnax, свидетельсгвует о большей вероятности у тяжелых пациентов не диагностированной бактериемии, тк значение СРБ более 100 мг/л предполагает наличие септицемии (Garcia Е Vazquez et al ,2003)

Отмечена связь между обширностью воспалительного процесса в легких и увеличением в крови ЛДГ и ее изоферментов (В П Сильвестров, 1992, J Quist et al, 1995) Нами получены средние значения для 1,11,111 групп 220,216, 214 Ед/л При определении пороговых значений для второй и третьей групп информативным кршерием тяжести заболевания с высокой вероятностью НИ оказалось значение уровня ЛДГ больше 250 Ед/л Среди других дополни гельных переменных, которые мо!ут использоваться в качестве прогностических критериев, нами исследовалось содержание в сыворотке крови al-кислого гликопротеина (al-КГП), как реактнта острой фазы Содержание а1-К1П в сыворо1ке крови по группам на момент госпитализации составило 18,3, 18,3,15,3 mi/мл (1,ITJII соответс1венно), что в 8-10 раз выше, чем у здоровых, незначительно снижаясь к пятому дню лечения и варьируя от 12,5 до 16,3 мг/л Однако досюверные различия между умершими и выжившими пациешами были получены только для первой и второй групп (похраничное значение больше 18 mi/мл) Учитывая, что определение этого показателя не отвечает установленным нами временным критериям, а также

отсутствие пограничного значения Д1я третьей группы мы исключили его из дальнейшего исследования

Для оценки волемических нарушений томеостаза мы опреде тяти концентрацию натрия в сыворотке крови, как ьлавпою катиона внеклеточной жидкости, принимающего активное участие в поддержании кислотно-щслочпош равновесия, осмотическою давления внеклеточных и внутриклеточных жидкостей, а также возможного предиктора НИ заболевания (S Black 1992) На момент госпитализации его значения варьировали по группам от 135 до 150 ммоль/л, предсказывающие значения (больше 145 ммоль/ji) были получены только для второй и третьей возрастных групп

В условиях ограниченного финансирования в преоб тадающем большинстве ЛПУ отсутствует возможность определять газовый состав крови, поз тому в качестве возможного признака гипокссмии мы оценивали показатели сатурации (насыщение гемоглобина артериальной крови кислородом) по данным пульсоксиметрии - Sa02 На момент госпитализации значение Sa02 ранжировалось от 92 до 97 % по группам, но достоверных прогностических значений получено не было, что вероятно обусловлено выраженным снижением этого показателя на более поздней стадии развития заболевания у лиц с НИ

ПНР строилось из трех фрагментов па основании полученных информативных критериев Первый фрагмент включил признаки, являющиеся абсолютными показаниями для госпитализации для вссч групп пациентов В формализованной записи Бекуса-Науэра первый фрагмент правила сформулирован следующим образом.

ЕСЛИ ИМЬЕТСЯ (наркотическая зависимоеп> ИЛИ алкогольная интоксикация ИЛИ инфилы рация более одной доли ИЛИ абсцедирование ИЛИ плеври1 ИЛИ нарушение сознании)

ТО ОБЯЗАТЕЛЬНЫМ ЯВЛЯЕТСЯ СТАЦИОНАР!ЮГ ЛЕЧ1Л1ИЕ Для построения второго фрагмента правила, основанного па клинических признаках, для пациентов I группы из и\ общего количества посредством применения первого фрагмента были исключены все случаи, имеющие абсо^иные

показания для госпитализации В результате этого, из 270 наблюдений (умерших 10) было исключено 110 случаев (40,5 % пациентов этой группы нуждались в обязательной 1 оспитализации), оставшиеся 160 наблюдений не содержали случаев с летальным исходом По этой причине при оценке различия подгрупп в качестве прогнозируемой переменной использовали исход заболевания (ИЗ), который принимал два значения Полное выздоровление (ПВ) - клинико-рентгенологическое выздоровление или наличие минимальных остаточных явлений через 10-15 дней от начала течения, с последующим полноценным восстановлением легочной ткани Выздоровление с дефектом (ВД) длительность лечения более 15 дней, замедленное разрешение легочного инфильтрата и улучшения клинической симптоматики, наличие осложнений, остаточные изменения в виде неполного разрешения воспалительного инфильтрата к моменту выписки, исход в ограниченный пневмосклероз (по результатам обследования через 2-6 месяцев) Второй (клинический) фрашент правила формулировался с учетом того, что 6 информативных клинических признаков для I группы могут встречаться у пациента не только по одному, но и в Сят=ш'/п'(т-п)1 сочетаниях Возможно С16+С26+С36+С46+С56+С66= 63 варианта сочетания признаков плюс случай, когда не наблюдается ни один из признаков Для рассматриваемой группы наблюдались случаи о 1 сутствия всех признаков, наличие одного признака и некоторые сочетания двух признаков Всего наблюдалось 11 вариантов сочетаний признаков из 64 возможных

Далее исследована связь абсолютного числа случаев значения критерия ИЗ с различными вариантами сочетания признаков из клинической подгруппы Для выявления этих различий все данные были агрегированы в три подгруппы «нет ни одного признака», «один любой признак», «два любых признака», и затем проведен анализ различия частот в каждой из пар фупп, используя таблицы сопряженности по критерию х с учетом поправки Йетса и критерию Фишера (р<0,05) Во всех трех возможных случаях столбцами таблицы 2x2 были критерии ПВ и ВД

Установлено достоверное различие ИЗ для подгруппы, где не наблюдалось ни одного клинического признака с подгруппами, где наблюдались один или два

любых признака Исходя из этих результатов, клинический фрагмент правила был сформулирован следующим образом.

ЕСЛИ ИМЕЕТСЯ (ЧД>25 ИЛИ ЧСС>100 ИЛИ ДАД <60 ИЛИ уровень азота мочевины>7,0 ИЛИ лейкоциты <4,0 ИЛИ есть хронические болезни печени) ТО СТАИИОИАРНОЕ ЛЕЧЕНИЕ ИНАЧЕ АМБУЛАТОРНОЕ ЛЕЧЕНИЕ

Третий фрагмент правила основан на полученных информативных критериях оценки активности воспалительного процесса и выраженности интоксикации (биомаркеров воспаления) Для его построения также исследована связь абсолютного числа случаев значения критерия ИЗ с различными вариантами сочетания признаков из этой подгруппы (СРБ, ЛИИ) Для этих признаков установлено три варианта сочетания и плюс случай, когда все признаки отсутствуют В рассматриваемой Т группе наблюдались случаи отсутствия всех признаков и наличие одного из признаков Случаи наличия у пациентов двух признаков отсутствовали Всего наблюдалось 3 варианта сочетаний из'4 возможных Для выявления различий по критерию ИЗ все данные были агрешрованы в две подгруппы «нет ни одного признака», «имеется один любой признак» Получены следующие абсолютные значения случаев ИЗ в подфуппе, где не было ни одного признака, 66 случаев ПВ и 28 случаев ВД В подгруппе, где наблюдался хотя бы один признак, 2 и 8 случаев соответственно Аналогично этапу построения клинического фрагменту проведен анализ различия частот в 2-х группах

Установлено достоверное различие ИЗ для подгруппы, где не наблюдалось ни одного признака с подгруппой, где наблюдался один любой признак Исходя из этих результатов, третий фрагмент правила сформулирован следующим образом

ЕСЛИ ИМЕЕТСЯ ГСРБ >170 ИЛИ ЛИИ >7,0) ТО СТАЦИОНАРНОЕ ЛЕЧЕНИЕ ИНАЧЕ АМБУЛАТОРНОЕ ЛЕЧЕНИЕ

Соединив три фрагмента, получили вариант 11ГТР о необходимости госпитализации или амбулаторном лечении для пациентов I группы (в возрасте до 45 лет включительно) В результате применения такого ППР при стратификации 270 пациентов I группы у 176 больных с ВГ1 принимается решение о

необходимости госпитализации (65,2%), а у 94 (34,8%)- о возможности амбулаторного лечения

Анало1ичгшм образом осуществлялось построение ППР для пациентов II группы, но при иных сочетаниях признаков и пороговых значений В результате применения ППР при страшфикации 295 пациентов II группы для 235 принимается решение о госпитализации (79,7%), а для 60 (20,3%) - о возможности амбулаторногр лечения Графическая схема ППР для всех возрастных групп представлена на рис 4 В третьей группе сохранялась общая схема построения ППР - применение «абсолютных показаний», использование клинических признаков и их границ с

С

Возраст вацмеита

Бодее65 лет ^

Имеется один или более из перечисленных ниже признаков7

1 Алхоготьная интоксикация 2 Наркотическая зависимость Ч Нарушение сознания 4 Поражение более оддой додн легкого 5 Абсцедиооваяие 6 Плеврит

Имеется один или более признаков

ДАЛ'' 60мм рт ст ЧСС >100 уд. в мин ЧД > 25 в I иин Азот мочевины ->7 г> Лейкоциты < 4,0 Хр болезни печени

'Да 1

ТУТ

Наблюдаются один пли более признаков

СРБ>170 ЛИИ >7 0

Имеется один или более признаков*

ДАЛ * 70мм ртст ЧСС > 110 уд в мин

ЧД > 25 в 1 мин Азот мочевины >7 О Лейкоциты >10,0

Ни ]

1

Наблюдаются один или более признаков СРБМ70, ЛИИ >2 50, Ма>145 0; ЛДГ>250

Стационарное лечение

Рис 4 Алгоритм принятия решения о госпитализации

оценкой достоверности различия в группах с различным исходом применение информативных биомаркеров воспаления и их границ на оставшемся фрагменте выборки Однако достоверного различия подгрупп по клиническим и лабораторным признакам в III группе выявлено не было Исходя из этого результата. ППР для данной группы носит вырожденный характер, т е госпитализации подлежат все ее пациенты Такой результат, вероятно, обусловлен тем, что сам по себе возраст у пожилых пациентов представляет независимый фактор риска тяжелою течения заболевания Схема взаимодействия пациента с ВП и врача, т е лица принимающего решение (ЛПР), предусматривает определение необходимости госпитализации как на уровне амбулаторной (АмП), так и на уровне стационарной помощи (приемное отделение) Исходя из целей исследования, проведено сравнение эффективности решений, сделанных ЛПР без ППР и с их использованием на этане АмП Процесс принятия решений с помощью разработанных ППР условно назван «фильтрацией» Следуя установившейся схеме взаимодействия пациента с ЛПР на уровне амбулаторной и стационарной помощи, процедура фильтрации является двухуровневой (рис. 5)

Амбулаторное лечение

3

Негодный

ПОТОК (Hl)

Рис 5 Схема принятия решений о необходимости госпитализации с использованием ППР.

Догоспитальные потоки состоят из пациентов с ВП, обратившихся за медицинской помощью в ЛГ1У на разных уровнях И] - на первичном амбулаторном приеме или при визите врача на дом И2 - при оказании скорой медицинской помощи (СМИ) или самостоятельном обращении в приемное отделение стационара Поток Ф1 - пациенты, относительно которых на АмП этапе принято решение о необходимости стационарного лечения Поток А] - пациенты, относительно которых принято решение об амбулаторном лечении во всех его формах (стационар на дому, дневной стационар в поликлинике) На первичном эгапе статщонарной помощи (приемное отделение) потоки Ф, и И2 снова подвергаются фильтрации и формируют поток Ф2 - нуждающихся в госпитализации и поток А; - состоящий из пациентов, которые могут лечиться амбулаторно При неэффективности амбулаторного лечения часть пациентов направляется на госпитализацию, формируя поток А3, который характеризует суммарные ошибки фильтрации ЛПР на АмП и стационарном этапах помощи

Фильтрация на АмП уровне (блок 1) происходит независимо от фильтрации на уровне приемного отделения (блок 2), т е разными врачами При этом для наблюдаемых потоков выполняются соотношения Ф^р/И,, А,= р2* Иь Ф2 = р,2И2 + р,2р11Иь А2=р22И2 + р22 р,1^, где р,1 и р2' - частоты принятия решения ЛПР о госпитализации или амбу тагорном течении на АмП уровне (блок 1) а р]2 и р^2 - частоты принятия решений на стационарном этапе помощи (блок 2) до использования ППР Для потоков при использовании ППР (*) выполняются аналогичные соотношения

Ф1* = р*/и,*, А,*=р*21И,ф, Ф2* = р*,2И2* + р*,У,1 И,*, А2* = р*22 И2* + р*22 р*,1 И,*, где р*]' и р*2' - частоты принятия решения ЛПР о госпитализации или амбулаторном лечении на АмП уровне (блок 1), а р*]2 и р*22 - частоты принятия решений на стационарном этапе помощи (блок 2) с применением разработанных ППР Решения (действия) ЛПР, которые приводят к последствиям Р) = (Ф1, Ф2, А[, А2, А3) и Р2 = (Ф]* , Ф2* , А]* , А2* А3*) были обозначены через с1] и с12 Решение

с^ будет доминирующим (более экономически выгодным) над с!ь когда выполняется А,*/ И,*> А,/И, , Ф,*/ И,* < Ф,/ Иь , А2*/ И2* > А2/ И2 , Ф2*/ И2* < Ф2/ И2> т к стоимость стационаре - замещающей технологии при ВП априори ниже госпитальной Решение с12 будет более эффективным по сравнению с с!] если доля ошибочных решений (неадекватное амбулаторное лечение) 01 полного потока пациентов при с12 (с использованием ППР) не превышает такового при с1] Те, должно выполняться условие А3/(И!+И2+ Ф/) > А3*/( 14.*+ И2*+ Ф2*) Если решение й2 доминирует над (1, и с12 эффективнее с!] то 62 более обосновано по сравнению с с^ и последствия Р2 = (Ф]* , Ф2* , А1* , А2* , А3*) имеют совокупную стоимость лечебного воздействия меньше, чем последствия Р]= (Ф], Ф2, А], А2, А3)

Доминирование оценивалось приростом частот принятия решения в пользу амбулаторного лечения АмП (Лр1) над стационарным (Др2) этапом помощи при применении ППР за некоторый интервал времени, а эффективность ППР - долей ошибочных решений относительно всех пациентов с ВП за те же временные интервалы Если Др1 = р*'2- р'2 >0 и Др2 = р*22 - р22 > 0 и средние значения частот р*;2 и р*22 достоверно отличаются от р'2 и р22 , то ППР является доминирующим для выбранной группы ЛПУ

Если разработанное ППР является доминирующим но отношению к интуиции ЛПР и уже существующим «правилам и рекомендациям», и обеспечивается его качественное применение ЛПР, то должно выполняться неравенство А3/ГИ|+И2+ О,) > А3'/(И1'+ И2'+ Ф2') для средних долей неэффективного амбулаторного лечения без применения ЛПР ППР и в условиях применения разработанных ППР для той же выбранной группы ЛПУ Прирост потока пациентов для амбулаторного лечения

ДА =ДА,+ ДА2= Др1 ИЛ + Др2 (И2ср +Ф,ср ), где И,* - среднее число случаев обращения пациентов с ВП на АмП уровне, (И2ср +(1),ср) - среднее число случаев обращения сВП па стационарном уровне

Для оценки эффективности исследованы значения потоков пациентов А3, А3*, И), И2 ,И|*, И2* для J- ого ЛПУ и частоты принятия решений р,3 и р*,' Сводные данные о потоках пациентов, которые использовались для оценки эффективности ППР (АмП этап) приведены и табл 3 Как следует из этой таблицы, поток И,

пациентов блока 1(951 наблюдение) распался на две составляющие Ai (амбулаторное лечение - 59 случаев) и Ф] (стационарное лечение - 892 случая) Входной погок И] пациентов, для которых использовалось ППР, также распался на

Таблица 3

Результаты принятия решений для пациентов с ВП на амбулаторно-поликлиническом этапе

Лечебно-нрофилактические учреждения, год Всего ВП Исходный ПОТОК Hl без использования ППР Исходный поток И:' с использованием ППР ' Всего амб лечение Поток Ai на амьб леч без ППР Поток Ai' на амб леч с ППР CL J £ Рг1-част решений об амб леч без ППР " CJ о, 1 JI аГ Р/' част решений об амб лечении с ППР г-1 о. GL J "о. < Кол-во ошибочных решений без ППР -Ат Кол-во ошибочных решений с ППР -А,*

Поликлиника №2, 2002 44 34 10 5 2 3 0,941 0,059 0,7 0,3 0,241

Поликлиника №3, 2002 199 150 49 26 10 16 0,933 0,067 0,673 0,327 0,26

Поликлиника №5, 2002 ИЗ 61 52 14 4 10 0,934 0,066 0,808 0,192 0,127

Поликлиника №6, 2002 78 54 24 12 4 8 0,926 0,074 0,667 0,333 0,259

Поликлиника № 9, 2002 149 92 57 20 4 16 0,957 0,043 0,719 0,281 0,237 1 1

Поликлиника №10, 2002 27 18 9 4 2 2 0,889 0,111 0,778 0,222 0,111

Поликлиника №12, 2002 91 56 35 11 3 8 0,946 0,054 0,771 0,229 0,175

Поликлиника №2, 2003 31 22 9 6 3 3 0,864 0,136 0,667 0.333 0,197

Поликлиника №3, 2003 225 146 79 31 7 24 0,952 0,048 0,696 0,304 0,256 1

Поликлиника №5, 2003 105 70 35 10 2 8 0,971 0,029 0,771 0,229 0,2

Поликлиника №6, 2003 63 42 21 8 2 6 0,952 0,048 0,714 0,286 0,238 1

Поликлиника №9, 2003 176 114 62 31 9 22 0,921 0,079 0,645 0,355 0,276] 1

Поликлииика№10, 2003 24 18 6 5 2 3 0,889 0,111 0,5 0,5 0,389 1

Поликлиника №12, 2003 106 74 32 16 5 11 0,932 0,068 0,656 0,344 0,276

Итого, средние значения 1431 951 480 199 59 140 0,929 0,071 0,698 0302 0,232 4 2

амбулаторную и стационарную составляющие - 140 и 340 случаев соответственно.

Проведено сравнение частот принятия реш^нив^ та®лит^

] «МвАИбТМи I

33 < СвтИШг I

* 49 М и, |

сопряженности по критерию % Строками служили значения «использовано ГТТТР» и «не использовано ПИР», а столбцами число принятых решений «амбулаторное лечение» и «стационарное лечение» Количества принятых решений о стационарном и амбулаторном лечении достоверно различаются (р<0,0001) Декларированное ранее условие Др1 = р'2*- р'2 >0 выполнено для всех случаев за исключением одного Проверка средних значений р'2 и р'2 установила их достоверное отличие р< 0,002 для теста Вилкоксона и на уровне р< 0,001 для теста значимости Использование данных тестов обусловлено небольшим объемом выборки и отсутствием данных о нормальном распределении Таким образом, решения с использованием ППР являются доминирующими по отношению к обычной практике принятия решений

Эффективность применения ППР для поликлинического этапа оценивалась путем проверки неравенства А3/ И] > А3*/ И!* в исследуемой группе ЛПУ Доля ошибок при использовании ППР составила 0,40%, без использования ППР - 0,42% Таким образом, клиническая эффективность применения ППР по крайней мере не хуже «традиционных» решений

Экономическая эффективное 1ь рассчитана из соотношения П= * ДА, где ДА - средний прирост числа пациентов с ВП направленных на амбулаторное течение, а Д8 - разница стоимости лечения в стационаре и амбулагорно По данным Приморского краевого медицинского информационно - аналитического центра эта величина составила (при использовании различных 1ехнологий амбулаторного лечения и способов оплаты) от 306 до 320 рублей в день Учитывая среднюю продолжительность лечения ВП 14,5 дней, ДЯ равняется от 4442 до 4649 рублей на один случай Увеличение частоты амбулаторного лечения на 30,2% обеспечит экономический эффект использования ППР до 8 млн рублей в год по Приморскому краю

Правила принятия решепий на госпитальпом этапе.

Объекшвная оценка тяжести состояния больного на госпитальном этапе

является необходимым инструментом для принятия решения об оптимальном месте терапии (общесоматическое отделение, т е пневмонии среднетяжело! о течения или ОИТ-пневм<ТИИИ тяжёлого течения) Предлагаемые всеми КР критерии 1яжелой

пневмонии характеризуют состояние пациента, когда высокая вероятность НИ очевидна Не менее важным на наш взгляд, является принятие решения на ранних стадиях формирования серьезных осложнений, которые могут привести к тс гальному исходу При всем многообразии характеристик воспалительного процесса, продолжительность последнего, его интенсивность следует связывать с соотношением продукции про- и антивоспалительных цитокинов, которые выполняют регу тяторную роль в иммунной системе (С А Кетлинский, 1995,1999, Н В Медуницин, 1999) Многие исследователи отмечают, что высокие уровни провоспалительных цитокинов (ИЛ-1, ИЛ-6), являются неблагоприятными прогностическими факторами у больных пневмонией (А А Ярилин,1999,Т Welte et al, 2000, Е В Маркелова, 2000, А В Караулов,2001, И.С Фрейдаин,2002) IIa начальных этапах инфекционного процесса образование цитокинов носит локальный характер и ограничивается первичным инфекционным очагом (R S Вопе 1999) При генерализации процесса концентрация цитокинов возрастает в системном кровотоке, усугубляя «иммунный дисбаланс» и приводя к формированию полиорганной недостаточности и утяжелению заболевания (С Ahne, М R Pinsky,2000, А П Возианов и соавт ,2000)

Исходя из вышеизложенного, для оценки степени тяжести и определения прог ностических значений уровней цитокинов у госпитализированных пациенгов с ВП в первый день поступления нами исследованы содержание ИЛ-lß, ИЛ-6, ИЛ -8, ФНО-а в сыворотке крови Выбор этих цитокинов обусловлен тем, что ИЛ-lß и ФНО-а продуцируются моноцитами/макрофагами и запускают иммунный ответ, опосредуя преимущественно клеточные реакции (А А Ярилин,1999) ИЛ-6 -поздний провоспалительный цитокин, который действует по механизму обратной связи на продукцию ИЛ-lß и ФНО-а, но усиливает синтез иммуноглобулинов и белков острой фазы (И С Фрсйдлин, Г П Назаров 1999), завершая формирование воспалите тыю! о процесса ИЛ-8 - активатор и хемоаттрактант, в первую очередь для пейтрофилов Средний уровень ИЛ-lß во всей когорте равнялся 51,1пг/мл, наибольшее ею значение зарегистрировано в первой группе - 64,4пг/мл; наименьшее - в третьей группе - 29,4 пг/мл, что можно расценить как снижение

иммунного ответа у пациентов пожилого возраста При сравнении уровней ИЛ-1(3 в группах всех выживших и умерших пациентов зафиксировано достоверно отличающееся повышение его значения у пациентов с легальным исходом (42,1 и 76,2 ш/мл соответственно) Установлено также достоверное различие уровня ИЛ-1 (3 внутри всех трех групп между умершими и выжившими пациентами Принимая во внимание что степень выраженности метаболических расстройств при пневмонии зависит от объема повреждения легочной ткани, нами проведена оценка корреляционных связей уровня ИЛ-1(3 с объемом легочного инфильтрата и легочных осложнений Получены сильные корреляционные связи для всех возрастных групп между ИЛ-1|3 и объемом легочного инфильтрата (0,853 0,856;0,749), средней силы с наличием плеврита (0 597, 0 514, 0,409), умеренные для II и III групп с наличием абсцедирования (0,471, 0,389)

При определении пограничных значений с использованием уровпей нижнего и верхних квартилей получены высокие значения ИЛ-1(3 для младшей возрастной группы (более 70 пг/мл) и более низкие для двух остальных (более 22 ш/мл), что может отражать иммунологическую функциональную недостаточность у пациентов этих групп Тенденция снижения уровня ИЛ-1 р с повышением возраста обусловлена подавлением уровня ИЛ-1 (3 большим содержанием ИЛ-6, уровень которого, наоборот, уветичивается с возрастом и за счет сопутствующих заболеваний (А В Караулов, 1999) Учитывая, что появление ИЛ-1(3 в циркулирующей крови характеризует его системное действие, приводя к снижению функций различных органов и систем, полученные пограничные значения ИЛ-1(3 можно использовать как информативные критерии оценки генерализации воспаления и НИ

При определении уровня ИЛ-6 в сыворотке крови пациентов с ВП в первый день госпитализации наоборот, получены его наиболее высокие значения у пациентов III группы - 1029 пг/мл, наиболее низкие в первой группе - 445пг/мл, при этом среднее значение по всему исследованию равнялось 619,5пг/мл Установлено достоверное различие между уровнем ИЛ-6 в подгруппах выживших и умерших для всех трех групп, как по всей когорте, так и раздельно При оценке

корреляционных связей для ИЛ-6 получены только умеренной силы связь с размером легочного инфильтрата (0,368, 0,392, 0,469 для I, II, III групп coo I ветственно) Вместе с гем выявлена сильная тесная связь с уровнем СРБ (0,Я35) и средней силы с ИЛ-lß (0,515), что подтверждает роль ИЛ-6 как дисталыюго и системного цитокина Учитывая значшельные отличия средних значений ИЛ-6 по группам, при дальнейшем исследовании были определены значения верхних и нижних квартилей с последующей оценкой достоверности различий раздельно в пределах каждой группы Прогностические значения уровня ИЛ- 6 для пожилых пациентов оказались в 2 раза выше, чем для других фупп, что позволяет при создании PIT учитывать возрастные показатели иммунного статуса Примечательно, чю полученные нами данные частично совпадают с результатами, в которых установлены прогностически неблагоприятными значения ИЛ-6 более 477 пг/мл, но без учета возраста (G Antunes et al ,1999)

Принимая во внимание, чю повышение ФНО-а активизирует клеточно-опосредованные иммунные реакции, нарушения которых наиболее часто встречаются у больных ВП, представляло интерес исследование его как маркера тяжести заболевания и предиктора ПИ В первый день у госпитализированных пациентов среднее значение по всей кошрте равнялось 130,6 пг/мл, значения по группам достоверно не отличались, варьируя от 145 до 123 пг/мл, но в десятки раз превышали значения в контрольной группе При проверке достоверности различий в подгруппах выживших и умерших не получено различий в III труппе, те у пациентов пожилого возраста Получены сильные корреляционные связи уровня ФНО-а и объема легочного инфильтрата только для младшей и средней возрастной фу пи (0,824 и 0,723) Для этих же групп определены связи средней силы с плевритом и абсцедированием (0,470 и 0,440,0,392 и 0,450) При определении границ интервалов для принятия решений по верхним и нижним квартилям получены значения для первой группы в 2 раза выше, чем для второй (1б8пг/мл и 86,0 пг/мл соответственно) Не установлено прогностического значения уровня ФНО-а для пожилой группы, что вероятно обусловлено возможным подавлением выработки этого цитокина ИЛ-6 Учитывая, что ФНО-а имеет эффекты

воздействия на клеточные функции подобно ИЛ-1(1 их сильную корреляционную связь (0,754), а также до конца неясную роль ФНО-а в патогенезе и танатогенезе ВГТ, мы не сочти возможным включить этот цитокин в чисто прогностических признаков При определении корреляционной ассоциации получены связи высокой силы между ИЛ-1(3 и ФНО-а, и ИЛ-6 и СРБ, связи умеренной силы между ИЛ-1|3 и ИЛ-6, ИЛ-1(3 и СРБ Не обнаружено зависимости между уровнем лейкоцитов в периферической крови и уровнем цитокинов, что еще раз подтверждав! низкое прогностическое значение признака "лейкоцитоз» Таким образом, полученные значения уровней ИЛ-1(3 и ИЛ-6 были расценены как прогностические признаки высокой вероятности летального исхода в разных возрастных группах (габл 4)

Таблица 4

Интервалы принятия решений для цитокинов и метаболитов оксида азота в различных возрастных группах

Признаки Пороговые значения признаков в группах

I II III

ИЛ-1(3, пг/мл 73 и более 22 и более 22 и более

ИЛ-6, пг/мл 510 и более 610 и более 1040 и более

ФНО-а, пг/мл * 168 и более 86 и более -

N0, цМ/л 65 и более 30 и более 30 и более

* исключен

Наоборот, значения уровня ИЛ-8 были повышены во всех группах в 10-15 раз по сравнению с контролем, варьируя от 198,3 до 262,2 пг/мл, но статистического различия между умершими и выжившими установлено не было ни для одной из возрастных групп, что не позволило расценить их как предикторы НИ и включить в дальнейший анализ

Известно, что оксид азота (N0) участвует как в местных, так и в центральных механизмах регуляции функций органов, осуществляя клеточные, тканевые и органные взаимодействия, а повышенная концентрация N0 при ВП носит защитный характер (С Ас1пе й а1,2001) Однако его прогрессирующее накопление

в очаге воспаления ведет к повреждению ткани легкого В нашем исследовании среднее значение сывороточного содержания метаболитов N0 составило 65,3 рМ/л, незначительно изменяясь в зависимости 01 возраста пациентов Но во всех возрастных группах это! показатель сопровождался резким повышением своего уровня по сравнению с контролем Проведенный корреляционный анализ выявил наличие прямых связей высокой силы между уровнем метаболитов N0 и объемом ли очного инфильтрата в I и II группах (0,861 и 0,910) и менее сильную у лиц старшего возраста ГО,668) Коэффициент корреляции между количеством N0 и наличием плеврита уменьшался с увеличением возраста Получены достоверные различия значений концентрации метаболитов N0 в подгруппах умерших и выживших для всех возрастных групп Исходя из этого, на основании кварт ильных значений данного показателя определены интервалы его прогностических значений (табл 4)

Более высокие прогностические значения получены для I группы (65 цМ/д) и в 2 раза меньше для двух остальных (30 цМ/л) Различие пограничных уровней метаболитов азота для разных возрастных групп, вероятно, обусловлены большим числом таких осложнений в первой фунпе как сепсис и инфекционно - токсический шок Ото подтверждается и высокими корреляционными связями уровня метаболитов N0 с ИЛ-1р, коюрый играет значительную роль в индукции шока Наши результаты продемонстрировали, что гиперпродукция провоспалительных цитокипов и повышешше уровни метаболитов нитрит-иона являются воспалительными маркерами и про! ностически значимыми признаками НИ

При построении ППР для пациентов I группы из их общего количества были исключены все ^гучаи возможного амбулаторного лечения

В резулыахе этого, исс те дуемая группа состояла из 176 наблюдений (10 с.хучаев с легальным исходом) За возможный исход заболевания принимались значения смершость в течение 30 дней (неблагоприятный исход) или любые другие исходы, кроме летального

ППР формулировалось с учетом того, что 2 пороговых значения ИЛ-1(3 и ИЛ-6 и нитрит-иона для I группы, могут наблюдаться у пациента в 7 вариантах сочетаний

признаков плюс случай, когда не наблюдается ни один из признаков Всего наблюдалось 7 вариантов сочетаний признаков из 8 возможных (случай наличия трех признаков отсутствовал) Далее исследована связь абсолютного числа летальных исходов с различными вариантами сочетания признаков Для этого все данные были агрегированы в три подгруппы «нет ни одного признака», «один любой признак», «два любых признака», и затем проведен анализ различия частот в группах.

Установлено достоверное различие ИЗ для подгруппы, где не наблюдалось ни одного признака с подгруппой, 1 де наблюдались два любых признака, и различие ИЗ для подгруппы, где наблюдался любой один признак с подгруппой, где наблюдались два любых признака Исходя из этих результатов, ПИР было сформулировано следующим образом

ЕСЛИ ИМЕЕТСЯ ((ИЛ-1 р>73 И ИЛ-6>510) ИЛИ (ИЛ-1р>73 И N(>>65) ИЛИ (ИЛ-6>510 И N(>>65) ИЛИ (ИЛ-6>510 И N02:65 И ИЛ-1Р>73)) ТО ВОЗМОЖЕН ЛЕТАЛЬНЫЙ ИСХОД Разделение пациентов I фунпы фрагментом правила предс1авлено на рис 6

Аналогичным образом осуществлялось построение ПНР для пациентов II группы, но при иных сочетаниях признаков и пороговых значений ППР для II группы

ЕСЛИ ИМЕЕТСЯ ((ИЛ-1|3>22 ИИЛ-6>610) ИЛИ (ИЛ-1Р >22 И N(>>30) ИЛИ (ИЛ-6>610 И N(>>30) ИЛИ (ИЛ-6>610 И N(>>30 И ИЛ-1Р >22)) ТО ВОЗМОЖЕН ЛЕТАЛЬНЫЙ ИСХОД

Для пациентов III группы установлено достоверное различие ИЗ для подгруппы, где не наблюдалось ни одного признака с подгруппой, где наблюдался хотя бы один любой признак, поэтому ППР сформулировано следующим образом

ЕСЛИ ИМЕЕТСЯ (ИЛ-10>22 ИЛИ 140>30 ИЛИ ИЛ-6>1040) ТО ВОЗМОЖЕН ЛЕТАЛЬНЫЙ ИСХОД

Рис б Разделение пациентов ¡группы по пороговым значениям ИЛ-1Р и N0

Использование Г1ГГР позволяет стратифицировать пациентов, нуждающихся в лечение в ОИТ (высокий риск легального исхода) и тех, которые могут лечшься в отделении общетерапевтического профиля Проверка применения ППР произведена на гр\ пне больных ВП из 138 пациентов Точность ППР составляет 92 %

ВЫВОДЫ

1 Клинико-эпидемиологический анализ свидетельствует, что в Приморском крае за период 1999-2003 гг заболеваемость ВП возрасла с 3,1 до 3,7 на 1000

41

населения, смертность увеличилась с 27,8 до 43,5 на 100000 большую часть заболевших составляют лица трудоспособного возраста (40-59 лет) с продолжительностью лечения 19,4 дня и средней стоимос!ью одного с гучая 6665 рублей (прямые расходы), что приводит к значительным социально-экономическим потерям общества

2 В повседневной врачебной практике диагностика и лечение больных ВП осуществляется без учет современных отечественных и международных рекомендаций, поэтому одну треть госпитализированных составляют пациенты с легким течением ВП, что свидетельствует о переоценке тяжести заболевания и < необоснованности госпитализаций Установлено, что стоимость АМТ герапии в стационаре, в среднем, на один день лечения ВП для пациентов с легким течением заболевания составляет 118,31 руб , дтя пациентов с тяжелым течением -183, 5руб ,

а стоимость болезни на один случай (прямые расходы) - 8290,5 руб и 10282,66 руб соответственно, что обуславливает дополнительные расходы в системе здравоохранения

3 Применение КР ЕРО и РР позволяет выделить на догоспитальном этапе соохветственно 5,6% и 13,2 % пациентов ВП, имеющих низкую степень риска НИ, и требует одномоментной оценки от 22 до 28 качественных и количественных параметров Исследование РП БТО для стратификации пациентов ВП с высокой степенью риска НИ про демоне грировало низкую чувствительность (от 21 до 50%о) и слабые положительные предсказывающие значения (48-55%) Адаптация зарубежных КР и РП к практике отечественного здравоохранения нуждается в дополнительном уточнении информационной базы признаков с учетом возрастных

<

и социальных аспектов заболевания, специфики первичной медицинской помощи

4 На этапе ретроспективного статистического анализа исходных данных получено, что опредетение детерминированных признаков, моделирование зависимостей и построение ППР необходимо осуществлять отдельно дтя трех возрастных групп до 45 лет, 45-65 лет и старше 65 лет, что обусловлено различной прогностической значимостью признаков в зависимости от возраста

5 В результате проспективного исследования и статистической оценки 49 анамнестических. клинических и лабораторных параметров получены прогностически значимые и количественно измеряемые клинические признаки для оценки тяжести и 11И ВП, а также их пороговые значения Основными информативными количественными признаками для всех групп явились параметры, характеризующие гемодинамическую нестабильность и респираторную недосшючность (ЧСС, АД, ЧД), количество лейкоцитов в периферической крови, уровень азота мочевины

6 Установлено, что информативными маркерами активности воспалительного процесса и оценки тяжести заболевания при ВП являются лейкоцитарный индекс интоксикации и С-реактивный протеин Для пациентов моложе 45 лет получена прогностически значимая величина ЛИИ более 7,0 уел ед, для пациентов в возрасте старше 45 лет - более 2,5 уел ед Уровень сывороточного СРБ имеет прогностическое пороговое значение 170 мг/л для всех возрастных групп

7 На основе полученного информативного пространства признаков сформулировано 2-х шаговое ППР для трех возрастных групп, позволяющее стратифицировать пациентов с низким риском ПИ на догоспитальном этапе Проверка ППР показала увеличение объема амбулаторной помощи при ВП на 2"? 2% Обновлешюе значение частоты амбулаторного течения равняется 30,2%, а экономический эффект использования ППР в связи с уменьшением прямых затрат может составить более 8 млн рублей в год по Приморскому краю

8 Наши результаты продемонстрировали, что провоспалительные цитокины ИЛ-1Р и ИЛ-6 являются прогностически значимыми признаками ПИ Пороговая сывороточная концентрация ИЛ-1Р для пациентов моложе 45 лет имсе1 значение 73 ш/мл, ,!ля пациентов других групп (в возрасте 45-65 лет и старше 65 лет) - 22 пг/мл, пороговый уровень ИЛ-6 равен 510,610 и 1040 пг/мл для этих трех возрастных групп соответственно что подтверждает необходимость оценивать состояние иммунной системы пациентов с ВП с учетом возрастных особенностей Полученные пороговые значения показателей цитокинового статуса являются информативными критериями для принятия решений на госпитальном уровне

9 Возрастание количества метаболитов N0 в сыворотке крови больных ВГТ является маркёром НИ заболевания, при этом уровень прогностического значения показателя снижается с увеличением возраста в 2 раза (с 65 до 30 (хМ/л)

10 Сформулированное на основе иммунобиохимических критериев правило принятия решений продемонстрировало на независимой выборке больных их высокую эффективность (92%), что позволяет стратифицировать пациентов с высоким риском неблагоприятного исхода, нуждающихся в лечении в ОИ'Г, и пациентов, которые могут лечиться в общесоматическом отделении, а также улучшить качество оказания медицинской помощи

Рекомендации для внедрения в науку и практику

1 На амбулаторном этапе для определения нуждаемости в госпитализации пациента с ВП рекомендуется использование правил принятия решений, созданных с учетом возрастных особенностей заболевания

2 Правила представлены в виде алгоритма и его графической схемы, состоят из 3-х клинических и 4-х или 6-ти лабораторных параметров, доступных для определения в любом ЛПУ и удовлетворяющих критериям временных и финансовых затрат

3 Для использования правил рекомендуется оценка простых и экономичных признаков объективизации степени тяжести заболевания, а в качестве маркеров активности воспалительного процесса - определение пограничных уровней ЛИИ. содержания С-реактивного протеина, ЛДГ и концентрации натрия

4 С целью оптимизации лечебного процесса на госпитальном этапе рекомендуется правило принятия решений для стратификации пациентов с высоким риском неблагоприятного исхода, нуждающихся в лечении в ОИ'Г, и пациентов, которые могут лечиться в общесоматическом отделении

5 В качестве информативных признаков НИ на госпитальном этапе могут быть использованы сывороточные концентрации ИЛ-1 (3 и ИЛ-6, количество метаболитов азота, имеющие установленные прогностические значения для разных возрастных групп.

Список научных работ, опубликованных по теме диссертации

1 Куколь JIВ , Фрисман Е Я, Кондратом Н М Клинико - математическое прогнозирование течения заболевания при хроническом обструктивном бронхите // 9 Национальный конгресс по болезням органов дыхания - Москва, 1999.- С 341

2 Куколь JIВ Реализация компьютерной системы хранения и обработки рентгенологической информации в клинике //Высокие технологии в медицине -Материалы международной конференции - Донецк, 1999 - С 43

3 Куколь Л В Прогностическое моделирование при заболеваниях органов дыхания // Депонированная рукопись - ВИНИТИ, № 2617-В00,- 2000,- 28 с

4 Куколь Л В , Кондрашова Н М, Пупышев С А Прогнозирование ухудшения в течении бронхиальной астмы //10 Национальный конгресс по болезням органов дыхания - С -Петербург, 2000 - С.40

5 Куколь Л В Некоторые вопросы прогностического моделирования при пневмонии //Депонированная рукопись - ВИНИТИ, № 124-13.-2001 -18с

6 Куколь Л В Пневмония как объект прогностического моделирования //Тихоокеанскиймедицинский журнал -2001 -№ 1 -С 62-65.

7 Koukol Г V The evalution of different factors that cause FEV1 decline in patients with chronic bronchitis // Eur Respir J • Absrtacts. ERS Ann. Congress - Berlin, 2001 - P 437

8 Куколь ЛВ, Гельцер БИ, Пупышев А.В Применение фармакоэкономических критериев в моделях медицинской помощи населению //11 Национальный конгресс по болезням органов дыхания - Москва, 2001 -С 435

9 Просекова Е В , Куколь Л В , Гельцер Б И Фармакоэкономические исследования в пульмонологии // Фармакоэкономические исследования в здравоохранении - Под ред Б И Гельцера - Владивосток Дальнаука, 2002 -272 с

10 Koukol LV Severity assessment in community-acquired pneumonia using guidelines and prediction rule // Eur Respir J Absrtacts ERS Annual Congress -Stocholm, 2002 -P 2813

11 Koukol L V Studying lung inflammatory biomarkers using non-invasive methods in patient with community - acquired pneumonia // Eur Respir J Absrtacts ERS Annual Congress - Stocholm, 2002 - P 2815.

12 Kondrashova N M, L V Koukol, В I Gelzer Using roncoleukme in basic therapy of patients with community - acquired pneumonia // Eur Respir J Absrtacts ERS Annual Congress - Stochfflm, 2002 -P 2812

13 Гельцер Б И, Куколь Л В, Пупышев А В Современные подходы к прогнозированию в пульмонологии // Терапевт арх - 2002 - № 3 - С 80-85

14 Гельцер Б И, Куколь Л В Прогнозирование при бронхиальной астме // Пульмонология - 2002 - № 2 - С 65-72

15 Куколь Л В , Кондрашова Н М Клиническая оценка критериев госпитализащш больных с внебольничной пневмонией //12 Национальный конгресс по болезням органов дыхания - Москва, 2002 -С 194

16 Кондрашова Н М, Вострикова А Н , Куколь Л В Анализ эффективности различных схем лечения внебольничных пневмоний //12 Национальный конгресс по болезням органов дыхания - Москва, 2002 - С 221

17 Куколь ЛВ, Кондрашова НМ Маркеры легочного воспаления при внебольничной пневмонии // 12 Национальный конгресс по болезням органов дыхания - Москва, 2002 - С 21

18 Куколь ЛВ, Кудрявцева В А Опыт применения таваника® при лечении внебольничных пневмоний в амбулаторных условиях // 12 Национальный конгресс по болезням органов дыхания - Москва, 2002 - СЛ 5

19 Куколь Л В. Оценка эффективности критериев госпитализации при внебольничной пневмонии // Вестник новых медицинских технологий - 2002 - Т IX , № 4. - С 52-54

20 Куколь Л В , Гельцер Б И Клиническая оценка эффективности применения предсказывающих правил у больных с внебольничной пневмонией // Клиническая медицина - 2003 - № 11 -С 61-64

21 Koukol L V Prognostic factors of the mortality for patients with community-acquired pneumonia // Eur Respir J Absrtacts ERS Arm Congr Vienna - 2003 - P 1124

22 Koukol L V Assessment of effectiveness using prognostic rules for patients with community-acquired pneumonia // Eur Respir J Absrtacts ERS Ann Congr Vienna -2003 -P 920

23. Куколь Л.В., Гельцер Б.И., Пупышев С.А. Клиническая оценка применения прогностических правил у пациентов с внебольничной пневмонией //13 Национальный конгресс по болезням органов дыхания.-С.-Петербург, 2003.- С.211.

24. Кондрашова Н.М., Гельцер Б.И., Куколь JI.B. Цитокинотерапия в комплексном лечении внебольничной пневмонии //13 Национальный конгресс по борезням органов дыхания.-С.-Петербург, 2003,- С.209.

25. Куколь Л.В., Кудрявцева В. А., Дербасова Н.Н. Опыт работы дневного стационара городского аплерго-респираторного центра // 13 Национальный конгресс по болезням органов дыхания.-С.-Петербург, 2003.- С.182.

26. Koukol L.V. Decision making tool in the management of patients with community-acquired pneumonia // Eur.Respir.J.: Absrtacts. ERS. Annual Congress. - Glazgow, 2004.-P.3339.

27. Kouko! L.V., Kondrashova N.M., Vostrikova A.D. Phagocyte activity of blood cells and interleukin-8 at young patients with community- acquired pneumonia // Eur.Respir.J.: Absrtacts. ERS. Annual Congress. - Glazgow, 2004. - P.436.

28. Куколь Л.В., Кондрашова H.M., Гельцер Б.И. Клинический анализ признаков тяжести заболевания у пациентов с внебольничной пневмонией //14 Национальный конгресс по болезням органов дыхания.- Москва, 2004.-С.362.

29. Кондрашова Н.М., Гельцер Б.И., Куколь. Л.В. Этиология и состояние антибактериальной резистентности при внебольничной пневмонии //14 Национальный конгресс по болезням органов дыхания.-Москва, 2004.-С.362.

30. Куколь Л.В., Гельцер Б.И., Пупышев А.В., Кондрашова Н.М. Клинический анализ тяжести заболевания у пациентов с внебольничной пневмонией //Бюллетень физиологии и патологии дыхания.- 2004.- №17.-С.72-76.

31. Куколь Л.В., Гельцер Б.И., Пупышев А.В. Биомаркеры воспаления как критерии оценки тяжести заболевания на амбулаторном этапе у пациентов с внебольничной пневмонией //Бюллетень физиологии и патологии дыхания.- 2004.-№17.- С.79-85.

32. Куколь Л.В., Гельцер Б.И., Пупышев А.В. Алгоритм принятия решений при внебольничной пневмонии //Бюллетень физиологии и патологии дыхания,- 2004,-№18.-С.28-32.

33. Куколь Л.В., Гельцер Б.И., Кондрашова Н.М. Клинико-экономический анализ стационарного Лечения внебольничной пневмонии // Бюллетень физиологии и патологии дыхания.- 2004. - №18.- С.11-15.

34. Куколь Л.В., Пупышев A.B. Правила принятия решений //Вестник новых медицинских технологий.- 2004.- Т.Х1, № 3- С.111-114.

35. Куколь Л.В., Гельцер Б.И., Пупышев A.B. Оценка эффективности правил принятия решений при внебольничной пневмонии //Вестник новых медицинских технологий,- 2004.- Т.Х1, № 4.- С.131-132.

СПИСОК ИСПОЛЬТУЕМЫХ В РАБОТЕ СОКРАЩЕНИЙ

АМП - антимикробные препараты

AMT - антимикробная терапия

БТО - Британское торакальное общество

ВП- внебольничная пневмония

ГПИ - гематологический показатель интоксикации

ЕРО - Европейское респираторное общество

ИЗ - исход заболевания

ИЛ - интерлейкин

ИСЛК - индекс сдвига лейкоцитов крови

ЛИИ - лейкоцитарный индекс интоксикации

ЛДГ - лактатдегидрогеназа

ЛПУ - лечебно-профилактическое учреждение

KP - клинические рекомендации

НИ - неблагоприятный исход

ПП - прогностические правила

ПГТР - правило принятия решения

РП - решающее правило

РР - российские рекомендации

СРБ - С-реактивный белок

ФНО-а - фактор некроза опухоли-а

ХСН - хроническая сердечная недостаточность

ХБП - хронические болезни почек

ХБПЧ - хронические болезни печени

ЧД - частота дыхания

ЧСС - частота сердечных сокращений

N0 - оксид азота

Лидия Владимировна Куколь

КЛИНИКО - ЭКОНОМИЧЕСКОЕ ОБОСНОВАНИЕ, МОДЕЛИРОВАНИЕ И ПРИМЕНЕНИЕ РЕШАЮЩИХ ПРАВИЛ ПРИ ПНЕВМОНИИ

Автореферат диссертации

Отпечатано по оригинал-макету, подготовленному соискателем, минуя редподготовку Вне плана

Подписано в печать 12 04 05 Формат 60x84/16 Усл.-печ л 3,02. Уч.-изд.л 3,25 Тираж 100 экз Заказ № 72

Издательство Дальневосточной государственной академии экономики и управления Участок оперативной полиграфии 690950, Владивосток, Океанский пр., 19 тел 40-66-35 E-mailrio@psue.ru

>

»-7113

РНБ Русский фонд

2006-4 4301

•4

0

Актуальность проблемы

Пневмония остается одной из самых распространенных болезней и занимает 6-е место среди причин общей смертности. По данным российских и зарубежных эпидемиологических исследований заболеваемость внебольничной пневмонией (ВП) у взрослых колеблется в широком диапазоне: у лиц молодого и среднего возраста 1-11,6 на 1000; в старших возрастных группах до 25 - 44 на 1000 населения [103,104,188,212,449]. В США ежегодно 4 млн. взрослых страдают ВП и более 1 млн. человек госпитализируются. В большинстве стран мира возрастает госпитализация пациентов пожилого возраста с ВП [36,96,298,395]. При этом общая стоимость лечения в стационаре оценивается $ 4 миллиарда в год, что составляет 92 % всех расходов на лечение пневмонии [313]. Все это объясняет значимость проблемы пневмонии и необходимость решения задач, направленных на уменьшение финансовых потерь от этого заболевания. По мнению многих исследователей 80% пациентов с пневмонией могут лечиться амбулаторно, а стоимость такого лечения в 4 - 8 раз ниже госпитального [104,187,312]. Продолжительность лечения в стационаре составляет 6-7 дней в США [417] и 14-19 дней в России [188]. Именно поэтому ключевым является вопрос о целесообразности госпитализации пациентов с ВП, т.к. объем и характер лечебных мероприятий определяет стоимость терапии [148]. Вместе с тем, доля пациентов, получающих лечение по поводу ВП в амбулаторных условиях, варьирует от 5% до 51%, что обусловлено отсутствием четких критериев принятия решений о необходимости госпитализации [423].

В последнее десятилетие отмечен интерес к разработке различных решающих правил (РП) и клинических рекомендаций (КР), регламентирующих ведение пациентов с ВП, где сортировочное решение и выбор антимикробной терапии первого этапа основаны на оценке тяжести пневмонии и прогнозе заболевания (КР Американского Торакального Общества - ATO, 2001; КР Британского Торакального Общества - БТО,2001; КР Европейского Респираторного Общества - ЕРО,1998; РП оценки риска неблагоприятного исхода БТО-1,2,1997; CURB-65,2003; РП M.G. Fine et al., 1997). Значение применения РП и КР возрастает в связи с тем, что объем диагностических исследований и другие финансовые затраты необходимо минимизировать с целью достижения экономического эффекта. Использование КР ATO по ведению ВП привело к сокращению на 18% частоты госпитализаций пациентов с низким риском неблагоприятного исхода (НИ), а сокращение расходов на лечение составило в среднем 837$ на одного больного [417].

Правильное определение показаний к госпитализации заключается в оценке риска НИ. Во всех КР и РП предлагаются критерии тяжелых пневмоний, требующих обязательной госпитализации, а работы по выделению пациентов с легким течением заболевания и низким риском НИ носят единичный характер [313,494]. Применение большинства КР сопровождается необходимостью оценивать в короткие сроки большое количество признаков, особенно качественного характера (от 20 до 26), а также невозможностью определения некоторых количественных параметров по причине недостаточного технического оснащения больниц. Возрастные границы показаний к госпитализации имеют широкие пределы: от 50 до 70 лет [187,235,290,449]. В реальной практике российского здравоохранения по-прежнему принята структура разделения ВП на легкую, среднюю и тяжелую, что вызывает затруднения при определении показаний к госпитализации с использованием КР и РП. В национальных российских КР по ведению ВП (2003г.) предлагается обширный перечень показаний для госпитализации, неконкретизирующий количество и совокупность прогностических признаков, а также правила применения, что ограничивает их использование в повседневной практике.

В связи с этим, представляет несомненный интерес клиническое и экономическое обоснование, разработка и применение решающих правил стратификации больных ВП на амбулаторных пациентов и пациентов, нуждающихся в госпитализации с целью уменьшения расходов здравоохранения на это заболевание, что особенно важно в условиях ограниченного финансирования. Разработка правил для стратификации пациентов на различных этапах медицинской помощи в свою очередь нуждается в определении оптимального набора доступных и информативных количественных признаков оценки тяжести и прогноза ВП. Принимая во внимание, что наиболее серьезную проблему ВП представляет у больных пожилого и старческого возраста, у которых заболеваемость пневмонией и ее летальность выше, чем у молодых людей, моделирование РП необходимо осуществлять с учетом возрастных критериев. Решение этих задач позволит повысить эффективность медицинской помощи, как с клинических, так и с экономических позиций.

Цель работы

На основе комплексных клинических, иммунобиохимических исследований определить формализованные критерии тяжести и прогноза заболевания для моделирования решающих правил стратификации пациентов с внебольничной пневмонией; оценить их клиническую и экономическую эффективность.

Задачи настоящего исследования

1. Провести клинико-эпидемиологический и социально-экономический анализ заболеваемости, рациональности антибактериальной терапии и затрат на лечение ВП в амбулаторных и стационарных условиях у жителей Приморского края.

2. Исследовать клиническую и экономическую эффективность применения современных отечественных, международных клинических рекомендаций и решающих правил по объективизации степени тяжести пациентов с ВП в реальных условиях клинической практики отдельного региона.

3. Для моделирования решающих правил определить прогностическую значимость и информативность анамнестических, клинических, лабораторных признаков заболевания с учетом воздействия медико-социальных факторов.

4. Исследовать различные биомаркеры активности воспалительного процесса с целью определения уровня их информативности для оценки степени тяжести и прогнозирования неблагоприятного исхода заболевания у пациентов с ВП.

5. На основе использования комплекса информативного пространства признаков создать правило принятия решений для стратификации пациентов с низким риском НИ ВП на догоспитальном этапе.

6. Исследовать клинические и иммунологические показатели тяжести" течения заболевания на госпитальном этапе, определить их информативные и прогностические границы, создать на их основе правило принятия решений для стратификации пациентов с высоким риском НИ.

7. Оценить клинический и экономический эффект применения полученных решающих правил с целью снижения прямых затрат на лечение ВП в условиях ограниченного финансирования.

Научная новизна исследования

Впервые определена стоимость лечения ВП в Приморском крае на основе комплексного клинико-экономического анализа распространенности болезни, продолжительности лечения и проводимой антимикробной терапии.

С использованием математических методов статистического анализа впервые проведена оценка клинической и экономической эффективности применения отечественных, международных рекомендаций и решающих правил по ведению пациентов с ВП в реальных условиях организации лечебного процесса.

Впервые на основе принципов доказательной медицины получены информативные количественные клинические признаки ВП, определены иммунологические и биохимические маркеры воспаления как признаки объективизации тяжести заболевания, являющиеся массивом исходных данных для создания решающего правила. Разработанная технология моделирования основана на этапах синтеза прогностических алгоритмов и системы критериев применительно к пульмонологической практике.

Впервые на основе формализованных методов оценки состояния больного сконструированы и реализованы правила принятия решений (ППР) для стратификации пациентов с высоким и низким риском НИ ВП на амбулаторном и госпитальном этапах, позволяющие обеспечивать адекватный уровень помощи и уменьшение прямых затрат на заболевание.

Впервые разработанные с учетом возрастных особенностей ППР обеспечивают возможность дифференцированного подхода к оценке тяжести заболевания и его прогноза в процессе принятия врачебных решений, особенно у пациентов пожилого и старческого возраста.

Достоинством этих правил является графическая визуализация алгоритма, минимальный набор прогностических признаков и доступность их, использования в любых лечебно- профилактических учреждениях (ЛИУ), что позволит включить их в разрабатываемые региональные стандарты качества оказания медицинской помощи.

Практическая значимость работы

Полученные данные вносят вклад в выяснение реальной стоимости лечения ВП в зависимости от степени тяжести и вида лечебного учреждения (поликлиника или стационар), демонстрируют возможности использования решающих правил и клинических рекомендаций для снижения финансовых затрат на это заболевание.

Созданные на основе доказательного подхода правила поддержки принятия решений позволяют разделять пациентов с ВП на группы с высоким и низким риском НИ с учетом возрастных особенностей. Одним из результатов данного исследования явилось определение доступных и экономичных методов объективизации степени тяжести заболевания и оптимизации процесса выработки врачебных решений на амбулаторном этапе в любом лечебно-профилактическом учреждении.

Предложены ПГ1Р, основанные на информативных иммунологических и биохимических маркерах воспаления, которые позволяют на госпитальном этапе стратифицировать пациентов с высоким риском НИ и осложнениями заболевания для принятия решения о месте лечения (в отделении интенсивной терапии или в отделении общетерапевтического профиля). Продемонстрировано, что применение формализованных процедур принятия решений оптимизирует лечебный процесс и приводит к значительному снижению затрат в системе здравоохранения. Методические рекомендации «Внебольничные пневмонии», «Оценка тяжести пневмонии», «Фармакоэкономические аспекты пульмонологии», разработанные на основе результатов исследования, внедрены в лечебный процесс ЛПУ Приморского края: госпиталь для ветеранов войн, краевые и городские клинические больницы, поликлиники, в учебный процесс Владивостокского государственного медицинского университета.

Положения, выносимые на защиту:

1. По результатам клинико-эпидемиологического и фармакоэкономического анализа больные с легким течением ВП составляют одну треть среди всех госпитализированных пациентов в стационары Приморского края. При этом расходы на их антибактериальную терапию лишь в 1,5 раза ниже уровня затрат на лечение пациентов с тяжелым течением заболевания.

2. Использование современных отечественных и международных КР и РП по определению тяжести ВП в обычной практике имеет низкую клинико-экономическую эффективность из-за неточной оценки большого количества качественных признаков, невозможности определения ряда количественных параметров, и диктует необходимость разработки точных и объективных моделей принятия решений для данной системы организации лечебной помощи.

3. Моделирование РП должно осуществляться с учетом клинических вариантов течения заболевания в разных возрастных группах, что особенно валено для лиц пожилого и старческого возраста.

4. Разработка и применение РП для идентификации пациентов с низким риском НИ на догоспитальном этапе возможны на основе минимального количества клинических и лабораторных параметров, что обусловлено реально существующими ограничениями времени обследования и финансовыми затратами, но в тоже время обеспечивающими максимальную эффективность при применении в любом ЛПУ.

5. На основе статистического моделирования зависимостей установлено, что наиболее информативными признаками РП для определения пациентов с низким риском НИ на амбулаторном этапе являются биомаркеры активности воспалительного процесса: С-реактивный протеин и лейкоцитарный индекс интоксикации, при верификации пациентов с высоким риском НИ -высокие уровни показателей цитокиного статуса ИЛ-1 (3 и ИЛ-б, а также количество метаболитов оксида азота.

6. Использование правил принятия решений, разработанных на основе принципов прогностического моделирования, позволяет точно определять тяжесть течения и прогноз ВП, что особенно важно у пожилых, обеспечивает снижение частоты госпитализаций пациентов с низким риском НИ и стратификацию пациентов с высоким риском на стационарном этапе лечения. Их применение снижает затраты здравоохранения на пневмонию, улучшает клинико-экономические показатели лечебного процесса.

ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ ГЛАВА 1 .ОЦЕНКА ТЯЖЕСТИ И ПРОГНОЗ ЗАБОЛЕВАНИЯ ПРИ В НЕБО ЛЫТИЧНО Й ПНЕВМОНИИ

275 ВЫВОДЫ

1 .Клинико-эпидемиологический анализ свидетельствует, что в Приморском крае за период 1999-2003 гг. заболеваемость ВП возрасла с 3,1 до 3,7 на 1000 населения; смертность увеличилась с 27,8 до 43,5 на 100000; большую часть заболевших составляют лица трудоспособного возраста (40-59 лет) с продолжительностью лечения 19,4 дня и средней стоимостью одного случая 6665 рублей (прямые расходы), что приводит к значительным социально-экономическим потерям общества.

2.В повседневной врачебной практике диагностика и лечение больных ВП осуществляется без учета современных отечественных и международных рекомендаций, поэтому одну треть госпитализированных составляют пациенты с легким течением ВП, что свидетельствует о переоценке тяжести заболевания и необоснованности госпитализаций. Установлено, что стоимость АМТ терапии в стационаре, в среднем, на один день лечения ВП h у для пациентов с легким течением заболевания составляет 118,31 руб., для пациентов с тяжелым течением -183, 5руб., а стоимость болезни на один случай (прямые расходы) - 8290,5 руб. и 10282,66 руб. соответственно, что обуславливает дополнительные расходы в системе здравоохранения.

3.Применение КР ЕРО и РР позволяет выделить на догоспитальном этапе соответственно 5,6% и 13,2 % пациентов ВП, имеющих низкую степень риска НИ, и требует одномоментной оценки от 22 до 28 качественных и количественных параметров. Исследование РП БТО для стратификации пациентов ВП с высокой степенью риска НИ продемонстрировало низкую чувствительность (от 21 до 50%) и слабые положительные предсказывающие значения (48-55%). Адаптация зарубежных КР и РП к практике отечественного здравоохранения нуждается в дополнительном уточнении информационной базы признаков с учетом возрастных и социальных аспектов заболевания, специфики первичной медицинской помощи.

4.На этапе ретроспективного статистического анализа исходных данных получено, что определение детерминированных признаков, моделирование зависимостей и построение ППР необходимо осуществлять отдельно для трех возрастных групп: до 45 лет, 45-65 лет и старше 65 лет, что обусловлено различной прогностической значимостью признаков в зависимости ох возраста.

5.В результате проспективного исследования и статистической оценки 49 анамнестических, клинических и лабораторных параметров получены прогностически значимые и количественно измеряемые клинические признаки для оценки тяжести и НИ ВП, а также их пороговые значения. Основными информативными количественными признаками для всех групп явились параметры, характеризующие гемодинамическую нестабильность и респираторную недостаточность (ЧСС, АД, ЧД), количество лейкоцитов в периферической крови, уровень азота мочевины.

6.Установлено, что информативными маркерами активности воспалительного процесса и оценки тяжести заболевания при ВП являются лейкоцитарный индекс интоксикации и С-реактивный протеин. Для пациентов моложе 45 лет получена прогностически значимая величина ЛИИ более 7,0 усл.ед., для пациентов в возрасте старше 45 лет - более 2,5 усл.ед. Уровень сывороточного СРБ имеет прогностическое пороговое значение 170 мг/л для всех возрастных групп.

7.На основе полученного информативного пространства признаков сформулировано 2-х шаговое ППР для трех возрастных групп, позволяющее стратифицировать пациентов с низким риском НИ на догоспитальном этапе. Проверка ППР показала увеличение объема амбулаторной помощи при ВП на 23,2%. Обновленное значение частоты амбулаторного лечения равняется 30,2%, а экономический эффект использования ППР в связи с уменьшением прямых затрат может составить более 8 млн. рублей в год по Приморскому краю.

8.Наши результаты продемонстрировали, что провоспалительные цитокины ИЛ-ip и ИЛ-6 являются прогностически значимыми признаками НИ. Пороговая сывороточная концентрация ИЛ-1р для пациентов моложе t

45 лет имеет значение 73 пг/мл, для пациентов других групп (в возрасте 4565 лет и старше 65 лет) - 22 пг/мл; пороговый уровень ИЛ-6 равен 510,610 и 1040 пг/мл для этих трех возрастных групп соответственно, что подтверждает необходимость оценивать состояние иммунной системы пациентов с ВП с учетом возрастных особенностей. Полученные пороговые значения показателей цитокинового статуса являются информативными критериями для принятия решений на госпитальном уровне.

9. Возрастание количества метаболитов N0 в сыворотке крови больных ВП является маркером НИ заболевания, при этом уровень прогностического значения показателя снижается с увеличением возраста в 2 раза (с 65 до 30 рМ/л).

10. Сформулированное на основе иммуно биохимических критериев правило принятия решений продемонстрировало на независимой выборке больных их высокую эффективность (92%), что позволяет стратифицировать пациентов с высоким риском неблагоприятного исхода, нуждающихся в лечении в ОИТ, и пациентов, которые могут лечиться в общесоматическом отделении, а также улучшить качество оказания медицинской помощи.

РЕКОМЕНДАЦИИ ДЛЯ ВНЕДРЕНИЯ В НАУКУ И ПРАКТИКУ

1 .На амбулаторном этапе для определения нуждаемости в госпитализации пациента с ВП рекомендуется использование правил принятия решений, созданных с учетом возрастных особенностей заболевания.

2.Правила представлены в виде алгоритма и его графической схемы, состоят из 3-х клинических и 4-х или 6-ти лабораторных параметров, доступных для определения в любом ЛПУ и удовлетворяющих критериям временных и финансовых затрат.

3.Для использования правил рекомендуется оценка простых и экономичных признаков объективизации степени тяжести заболевания, а в качестве маркеров активности воспалительного процесса - определение пограничных уровней ЛИИ, содержания С-реактивного протеина, ЛДГ и концентрации натрия.

4.С целью оптимизации лечебного процесса на госпитальном этапе рекомендуется правило принятия решений для стратификации пациентов с высоким риском неблагоприятного исхода, нуждающихся в лечении в ОИТ, и пациентов, которые могут лечиться в общесоматическом отделении.

5 В качестве информативных признаков НИ на госпитальном этапе могут быть использованы сывороточные концентрации ИЛ-1|3 и ИЛ-6, количество метаболитов азота, имеющие установленные прогностические значения для разных возрастных групп.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Несмотря на определенные успехи, достигнутые в лечении пациентов с внебольничной пневмонией, это заболевание по-прежнему остается одним из лидирующих как по распространенности, так и по уровню смертности [101,188, 449]. Расходы, обусловленные им, значительны [313,417], поэтому актуальными являются исследования, направленные на уменьшение финансовых потерь как индивидуума, так и общества вследствие этого заболевания [212,417].

Как известно, объем и характер лечебных мероприятий определяет стоимость терапии [187,312]. Поэтому основным вопросом ведения пациентов с ВП является решение о необходимости госпитализации или возможности амбулаторного лечения, основанное на оценке тяжести пневмонии и прогнозе заболевания [423]. Правильное определение показаний к госпитализации заключается в оценке риска НИ, что нашло отражение в современных клинических рекомендациях и решающих правилах [187,235,290,449]. Большинство КР, как отечественных так и зарубежных, сопровождается обширным перечнем показаний для госпитализации, неконкретизирующим количество и совокупность прогностических признаков, а также правила применеиия, что ограничивает их использование в повседневной практике. Возрастные границы показаний к госпитализации имеют широкие пределы: от 50 до 70 лет [186,235,290]. Известно, что у пациентов пожилого и старческого возраста отмечается высокая заболеваемость и смертность при ВП в связи с возрастными изменениями иммунного статуса, т.е. с увеличением возраста увеличивается риск летального исхода [298,395].

В связи с этим, представляет несомненный интерес клиническое и экономическое обоснование, моделирование и применение решающих правил стратификации больных ВП на амбулаторных пациентов и пациентов, нуждающихся в госпитализации, определение информативных количественных признаков оценки тяжести и прогноза ВП. Принимая во внимание, что наиболее серьезную проблему ВП представляет у больных пожилого и старческого возраста [38,328], моделирование РП необходимо осуществлять с учетом возрастных критериев.

В результате проведенного клинико-эпидемиологического и социально-экономического анализа в Приморском крае отмечено увеличение роста заболеваемости ВП за последние 5 лет на 19% и смертности на 56,5 %, большую часть заболевших составляют лица трудоспособного возраста (40-59 лет). В 2002 г. по сравнению с 2000г. госпитализация пациентов по поводу ВП увеличилась на 90% со средней продолжительностью лечения 19,4 дня, а доля госпитализированных пациентов с пневмонией легкого течения составила 28,1%. Амбулаторно лечатся от 10,9% до 13,6 % всех пациентов с ВП. Прямые затраты на 1 случай госпитализации пациента с ВП равняются 6665 руб. (2003 г.), что приводит к значительным социально-экономическим потерям общества и обуславливает необходимость поиска новых медицинских технологий для их снижения. Наши данные согласуются с результатами исследования по России, в котором показано, что только . медицинские расходы на лечение 1 случая пневмонии составляют около 200 $ [128]. Ежегодные расходы, связанные с пневмонией, составляют в США 8,4-10 млрд долларов [447]. Около 92 % из них приходится на госпитальную помощь: лечение госпитализированного пациента обходится в 5700 долларов, амбулаторного - в 300 долларов [449]. Расчетная стоимость медикаментозного лечения и потерь рабочего времени в связи с внеболышчной пневмонией составила на 1 работающего пациента 11544 доллара, что примерно в 5 раз превышает средние аналогичные затраты при других заболеваниях (2368 долларов) [312].

Известно, что главной составной частью лечения ВП является антибактериальная терапия. Истинные затраты только на антибактериальную терапию составляют от 20 до 50 % затрат от всех лекарственных средств больницы [164]. При анализе AMT у 345 госпитализированных пациентов с легким (J1T) и тяжелым течением (TT) как по всей когорте, так и раздельно по группам, мы получили, что в 100 % стартовая терапия была эмпирической, а преобладающими оказались три основных класса антибиотиков: аминогликозиды, цефалоспорины, полусинтетические пенициллины, что не соответствует клиническим рекомендациям по лечению пациентов с ВП [155]. Почти у половины больных начальная терапия была комбинированной и проводилась двумя антимикробными препаратами (при JIT- в 43,82% случаев и при TT- в 44, 92 % ). У 21,35% больных с JIT AMT проводилось тремя АМП, при TT- у 25,39% пациентов, а монотерапия имела место только в 30,34% случаев J1T и в 12,89% ТТ. В обеих группах преобладал внутримышечный способ введения (60,15% и 59, 8% соответственно), ступенчатая терапия проведена всего лишь у 5 (5,6%) пациентов.

В 40% всех случаев расходы на AMT не превышали 1000 рублей. Примечательно, что количество больных с такими затратами в группах I и II отличалось незначительно (43% и 38% соответственно). Для 3 % пациентов I группы израсходовано на лечение средств сколько и для 3 % II группы (8000 руб.). Стоимость AMT терапии, в среднем, на один день лечения ВП составила- для пациентов I группы -118,31 руб., для II группы -183, 5руб. При этом стоимость болезни (cost of illness) на один случай (прямые затраты) при лечении в стационаре была для I группы - 8290,5 руб., для II группы - 10282,66 руб. Следовательно, расходы на антибактериальную терапию ВП JIT оказались лишь в 1,5 раза ниже уровня затрат на лечение пациентов с TT заболевания. В то же время расходы лечебного учреждения на амбулаторное лечение ВП при средней продолжительности заболевания 14 дней равнялись всего 1613,5 рублям.

Таким образом, полученные результаты не выявили существенных отличий в AMT у больных ВП разной степени тяжести. Это позволило прийти к заключению, что в повседневной врачебной практике диагностика и лечение больных ВП осуществляется без учета современных отечественных и международных рекомендаций. При этом одну треть госпитализированных составляют пациенты с легким течением ВП, что свидетельствует о переоценке тяжести заболевания и необоснованности госпитализаций и приводит к значительным и необоснованным расходам. Использование коечного фонда и нерациональность AMT при лечении пациентов с легким течением заболевания обусловлены отсутствием медико- экономических стандартов (МЭС) по оценке тяжести заболевания и выбора соответствующей антимикробной терапии, что в свою очередь диктует необходимость разработки правил принятия решений.

В нашем проспективном исследовании проведен анализ эффективности использования KP и РП у 634 пациентов, госпитализированных с ВП. Оценивались KP ЕРО, РР, правила оценки риска НИ БТО-1,2,т, первый этап предсказывающего правила M. G. Fine, правило S. Ewig с использованием пошагового алгоритма. При сравнении полученных результатов самым точным методом оценки показаний для госпитализации оказались KP ЕРО (98,5%), которые состоят из 28 признаков, преимущественно качественного характера, но позволяют выделять всего лишь 5,6% пациентов для амбулаторного лечения. При использовании РР с меньшим числом признаков (22) неверных решений было только 4,4%, но при этом количество амбулаторных пациентов (АП) равнялось 13,1 %. Наибольший процент ошибочных решений (25,17%) получен при использовании первого этапа правила M.G.Fine (11 признаков), что обусловлено влиянием низкого значения возрастного критерия и необходимостью госпитализации лиц с отягощенным социальным анамнезом. Однако, несмотря на высокую точность применения KP ЕРО и РР, в них не конкретизируется количество признаков, повышающих необходимость госпитализации. Причем возрастание числа признаков приводит и к возрастанию количества больных, нуждающихся в госпитализации, что ограничивает возможности их использования на этапах первичной медицинской помощи.

В результате применения правил БТО и S.Ewig все больные, госпитализированные в стационар, ранжированы каждым РП на 2 группы: с тяжелой ВП и высокой степенью риска НИ (I группа) и на группу с легкой ВП и низкой степенью риска (II группа). Как показала проверка результатов сортировки, все больные I группы нуждались в госпитальном лечении. Анализ правомерности госпитализации больных II группы показал, что от 16,2% до 18,8 % пациентов могли лечиться амбулаторно, т.е. являлись АЛ, что позволяет их применить на этапе приемного отделения, дополнительно решая вопрос о необходимости госпитализации в общесоматическое отделение или отделение интенсивной терапии (ОИТ).

При применении нами РП БТО-1,2 и БТО- ш, направленных на стратификацию пациентов с высокой степенью риска летального исхода, т.е. требующих госпитализации в ОИТ, у 345 пациентов с ВП получены их низкая чувствительность (от 21 до 50%) и слабые положительные предсказывающие значения (48-55%), что свидетельствует о неадекватности этого метода для верификации пациентов с высоким риском смерти (невыживших). В то же время использование РП продемонстрировало высокие уровни специфичности (96-98%) и отрицательных предсказывающих значений (9496%), т.е. возможность с их помощью достаточно точно выявлять пациентов с низким риском НИ (выживших). Показано, что в данном случае исследуемые РП оказались более пригодны для выделения пациентов с низким риском НИ, чем с высоким. Общая точность правил составила 92-93%.

Более чувствительным и специфичным в наших исследованиях оказалось правило БТО-м. Вместе с тем, при сравнении наших результатов с оригинальным исследованием выявлены существенные различия чувствительность оказалась ниже, а специфичность выше (46% и 96%, 95% и 71% соответственно), что совпадает с данными других исследователей [297,395].

Применение РП в разных возрастных группах показало значительное возрастание уровней чувствительности (до 47-69%) и положительного предсказывающего значения (до 75%) в группе пациентов старше 60 лет, которые превышали значения показателей по всей выборке. В группе пациентов от 40 до 60 лет напротив, чувствительность и положительные предсказывающие значения снижались до 14% и 25% соответственно. В то же время уровни специфичности оставались неизменными, а отрицательное предсказывающее значение уменьшалось только в старшей возрастной группе (89%). В группе пациентов до 40 лет правило БТО-м имело чувствительность 50%), правила БТО-1 и БТО-2 только 25%, при этом положительное предсказывающее значение всех правил было весьма низкое - 25%. Наши данные убедительно продемонстрировали, что РП, разработанные для пациентов пожилого возраста, недостаточно эффективны в других возрастных группах.

Снижение точности прогноза может быть также вызвано увеличением встречаемости таких признаков, входящих в РП, как частота дыхания более 30 в1 мин., снижение диастолического давления и повышение уровня азота мочевины за счет наличия фоновых заболеваний (ХОБЛ, ХСН, ХБП). Принимая во внимание, что в нашей работе в 66 % случаев пневмония Iпротекала на фоне сопутствующих заболеваний (СЗ), была проведена ¡оценка прогноза в группе пациентов без сопутствующих заболеваний (БСЗ) и при наличии одного из вышеперечисленных СЗ. При этом установлено, что чувствительность всех РП резко снижалась в группе лиц БСЗ (17-33%) В то же время в группах пациентов с ХОБЛ, ХСН и с ХБП чувствительность возрастала до 50-15%. Специфичность сохранялась неизменной, незначительно снижаясь только у больных с ХБП (87%) Учитывая, что средний возраст больных с ХСН равен 69 годам, с ХБП - 64, мы пришли к заключению, что эти заболевания вносят определенный вклад в повышение прогностической ценности правил в старшей возрастной группе. Кроме того, в нашем исследовании большую долю умерших составили лица мужского пола с отягощенным социальным анамнезом (по алкоголизму и наркомании). Применение РП у этих пациентов продемонстрировало низкие чувствительность (24-32%) и специфичность (78-82%), что препятствует возможности их использования у данного контингента. Неоднозначный характер полученных результатов применения КР и РП для принятия решений обусловил необходимость оптимизации количества признаков, определения их прогностической ценности с учетом возраста и сопутствующих заболеваний и необходимость разработки точных и объективных моделей принятия решений для данной системы организации лечебной помощи. Адаптация зарубежных КР и РП к практике отечественного здравоохранения нуждается в критической оценке, дополнительном уточнении информационной базы признаков с учетом возрастных и социальных аспектов заболевания, специфики первичной медицинской помощи.

В соответствии с поставленными задачами и на основании стандартной технологии разработки прогнозов на первом этапе моделирования I осуществлен анализ ретроспективных данных для уточнения структуры объекта прогнозирования и прогностического фона, оценка прогностической значимости и информативности анамнестических, клинических, лабораторных признаков заболевания с учетом воздействия различных медико-социальных факторов и альтернативных клинических исходов. Именно на анализе истинных клинических исходов построены все современные методики клинических исследований, соответствующих принципам доказательной медицины [23].

На первом этапе моделирования правил принятия решений нами были определены возрастные границы построением гистограммы распределения заболеваемости ВП по десятилетним возрастным интервалам и сглаживающего полинома 4 порядка. Точки перегиба данного полинома разделили всю когорту на три группы с достоверно различающимся уровнем заболеваемости: I группа - пациенты до 45 лет включительно (270 чел.), II группа - от 46 до 65 лет (292) и III группа - старше 65 лет (124). Количество тяжелых пневмоний оказалось больше в первой и третьей группах: 57,79% и 55,3%. В первой группе 12 % составили лица с отягощенным социальным анамнезом, во второй группе - 4 % , в третьей - 0,3% . В I группе в 12,5% случаев ВП протекала на фоне СЗ, во И- в 45,6%; в III - 89,3%.Таким образом, на этапе ретроспективного статистического анализа исходных данных получено, что определение детерминированных признаков, моделирование зависимостей и построение ППР необходимо осуществлять отдельно для трех возрастных групп: до 45 лет, 45-65 лет и старше 65 лет. О различной прогностической значимости признаков в зависимости от возраста указано в работах многих исследователей [34,239,424].

При оценке клинической информации в качестве потенциальных предсказывающих переменных проанализировано 49 проспективно полученных анамнестических, клинических и лабораторных признаков, которые затем исследованы на наличие зависимостей с помощью аппарата статистического анализа. В результате этого, значимыми качественными признаками тяжелого течения и НИ по всем трем группам оказались: алкогольная или наркотическая интоксикация, «нарушение сознания», у наличие на рентгенограмме инфильтрата более одной доли, абсцедирование, плевральный выпот, т.е. критерии тяжелой пневмонии, являющиеся абсолютными показаниями для госпитализации. Основными клиническими количественными признаками для всех групп явились параметры, характеризующие гемодинамическую нестабильность и респираторную недостаточность (ЧСС, АД, ЧД), т.е. отражающие тяжесть состояния и ответ макроорганизма па воспалительную инфильтрацию в легких. У пациентов I группы значимым признаком оказалась лейкопения менее 4 х109/л, во II группе - лейкоцитоз более 10,0 х109/л, в III группе этот признак прогностического значения не имел. Подобные различия в значениях этого признака обусловлены тем, что в первой группе преобладали иммунодефицитные лица, а у пожилых пациентов отсутствие выраженного лейкоцитоза обусловлено неадекватностью ответа организма пожилого человека на инфекцию, что согласуется с данными других исследователей [35,36]. Все три группы не отличались при определении значимой границы признака «уровень азота мочевины», которая для всех имеет значение более 7,0 ммоль/л. При оценки влияния сроков от начала заболевания до госпитализации на клинические признаки заболевания во всех трех возрастных группах не получено достоверных отличий. При сравнении групп по наличию или отсутствию сопутствующих заболеваний относительно исхода ВП группы различались только по двум заболеваниям: ХБПеч. в I группе и ХСН в III группе. Это обусловлено тем, что в I группе среди пациентов с НИ преобладали лица с отягощенным социальным анамнезом и значительным количеством пожилых пациентов с хронической сердечной недостаточностью в 111 группе. Исследователи, занимающиеся решением прогностических задач, едины во мнении о целесообразности использования в ПП только измеряемых переменных. Так, в значительной части работ прогностически неблагоприятными признаками, в т.ч. и признаками необходимости госпитализации, считаются: ЧД более 30 в мин., ЧСС более 125 в мин., САД менее 90 мм рт. ст. В клинической практике ЧД более 30 в 1 мин. это величина, характеризующая развитие острой дыхательной недостаточности, когда оценка тяжести пациента уже не представляет затруднений. В нашем исследовании значимым признаком НИ в I и во II группах является ЧД более 25 в мин., а в третьей более 20. Если на начальном этапе оказания медицинской помощи у пациентов старшей возрастной группы ориентироваться на показатель ЧД более 30 в мин., то принятие решения и оценка прогноза заболевания могут оказаться неверными. Получены и более низкие значения признака «ЧСС», которые отличаются от результатов большинства исследований, где прогностически неблагоприятным значением является ЧСС более 125 в мин. [187,235,190,449]. Однако в работах S. Ewig и W.S.Lim установлено прогностическое значение ЧСС для лиц пожилого возраста более 90 и более 95 уд. в 1 мин. соответственно [297,395].

При сравнении полученных данных с результатами других исследователей, можно отметить совпадение ряда прогностических признаков. Так, W.S. Lim и соавторы [395], проведя оценку 26 признаков тяжести заболевания у пожилых пациентов с ВП, установили, что только 6 из них обладают значительной прогностической ценностью. Это- возраст старше 65 лет, нарушение сознания, температура тела менее 37° С, ЧД более 24 в мин., уровень азота мочевины более 7 ммоль/л и натрия более 135 ммоль/л, наличие плеврального выпота.

Вместе с тем, в значительном количестве исследований прогностические признаки определяются без учета возрастных особенностей, а решающие правила созданы преимущественно для определения пациентов с высоким риском НИ. В нашей работе установлено, что прогностическая значимость стандартных клинических признаков НИ неоднозначна для разных возрастных групп, признаки имеют точную количественную оценку или бинарные значения, т.е. могут одинаково трактоваться медицинским персоналом.

При оценке гематологических индексов интоксикации, как интегративных формализованных показателей клеточного звена иммунного ответа [116], для пациентов 1 группы была установлена прогностически значимая величина ЛИИ более 7,1 усл.ед., что свидетельствует о наличии у них высокой степени интоксикации и декомпенсированной иммунной недостаточности. Пограничное значение индекса более 2,5 усл.ед. для двух старших возрастных групп свидетельствует о наличие компенсированной иммунной недостаточности. При определении пороговых значений для ИСЛК установлено высокое значение в I группе - более 2,5 усл.ед. и более низкое -1,5 усл.ед. для других групп. Выявлены также низкие корреляционные связи между всеми индексами интоксикации и уровнем лейкоцитоза (ЛИИ: г = 0,320; ИСЛК: г= 0,266; ГПИ: г = 0,205; р< 0,005). Полученные результаты позволили прийти к выводу, что интенсивность ответа клеточной продукции не соотносится с выраженность лейкоцитоза, а индексы интоксикации позволяют оценить как состояние гиперактивности лейкоцитов крови так и истощение их резервных возможностей, и следовательно могут служить информативными биомаркерами при оценке тяжести и прогноза заболевания.

Не вызывает сомнения наличие тесных взаимосвязей между иммунными и биохимическими процессами в организме. Известно, что при большинстве острых инфекционных и других воспалительных заболеваниях в плазме крови возрастает концентрация реактантов острой фазы, которые принимают активное участие в процессах неспецифической резистентности и иммунорегуляции. Они выполняют роль акцепторов различных цитокинов, служат их носителями или блокаторами, обладают прямым антитоксическим действием в отношении токсинов грамположительных микроорганизмов и способны ограничивать экспансию воспалительной реакции [91].

В нашем исследовании обнаружено существенное повышение содержания СРБ во всех группах по сравнению со здоровыми донорами на момент поступления в стационар и их выраженное снижение на фоне проводимого лечения. Однако среднее значение уровня СРБ (145 мг/л) и его значения по всем трем группам достоверно не различались между собой. При определении значимых границ относительно исхода заболевания установлено, что для всех групп информативной величиной тяжелого течения заболевания и НИ является уровень СРБ более 170 мг/л. Повышение порогового значения СРБ для пациентов пожилой группы до тех лее уровней, что и в других возрастных группах, свидетельствует о большей вероятности у тялеелых пациентов не диагностированной бактериемии, т.к. значение СРБ более 100 мг/л предполагает наличие септицемии [321]. Следовательно, количественное определение СРБ наглядно отражает степень тяжести патологического процесса и может слулшть информативным прогностическим критерием неблагоприятного исхода заболевания в совокупности с другими показателями.

Отмечена связь меледу обширностью воспалительного процесса в легких и увеличением в крови ЛДГ и ее изоферментов [198,452]. При определении пороговых значений для второй и третьей групп информативным критерием тяжести заболевания с высокой вероятностью НИ оказалось значение уровня ЛДГ больше 250 Ед/л. Наши данные согласуются с исследованием [294], в котором получено прогностическое значение уровня ЛДГ при ВП больше 260 ЕД/л, но без учета влияния возраста. Для оценки волемических нарушений гомеостаза мы определяли концентрацию натрия в сыворотке крови и получили предсказывающие значения (больше 145 ммоль/л) только для второй и третьей возрастных групп.

Таким образом, набор прогностических критериев, характеризующих активность воспалительного процесса, отличался для каждой группы, также как и их пограничные значения. Получено, что разработка и применение РП для идентификации пациентов с низким риском НИ на догоспитальном этапе возможны на основе минимального количества клинических и лабораторных параметров, что соответствует реально существующим ограничениям времени' обследования и финансовым затратам.

На основе полученного информативного пространства признаков сформулировано 2-х шаговое ППР для трех возрастных групп, состоящее из 3-х клинических, 4-х или 6-ти лабораторных параметров и позволяющее стратифицировать пациентов с низким риском НИ на догоспитальном этапе. Обращает на себя внимание, что ППР для третьей группы носит вырожденный характер, т.е. госпитализации подлежат все ее пациенты. Такой" результат обусловлен тем, что сам по себе возраст у пожилых пациентов представляет независимый фактор риска тяжелого течения заболевания [304,328].

Проведенное сравнение решений, сделанных без ППР и с их использованием на этапе амбулаторно - поликлинической помощи показало их доминирование в виде прироста частоты принятия решений в пользу амбулаторного лечения над стационарным на 20 % по отношению к обычной практике -принятия решений. Оценка эффективности продемонстрировала, что доля ошибок при использовании ППР составляет 0,40%, без использования ППР - 0,42%о. Таким образом, клиническая эффективность применения ППР по крайней мере не хуже «традиционных» решений.

Увеличение объема амбулаторной помощи при применении ППР на 30,2 % может составить экономический эффект 8 млн. рублей в год по Приморскому краю.

Не представляется возможным провести сравнение наших результатов с результатами отечественных исследователей в виду отсутствия подобных работ в Российской Федерации. Применение одного из немногочисленных решающих правил в зарубежных исследованиях, позволяющих осуществлять стратификацию пациентов на амбулаторном этапе [313], продемонстрировало, снижение госпитализации больных с пневмонией на 31%, а среднего времени пребывания в больнице для госпитализированных больных на 19%. Использование этого правила позволяет считать, что почти 3,4 миллиона (85%) из 4 миллионов взрослых в стране, которые ежегодно болеют пневмонией, могут лечиться дома [309]. Однако это правило вызывает необходимость проведения большого объема диагностических исследований, что требует высокого технического оснащения больниц, и суммарного подсчета баллов, значительно ограничивающих использование его в повседневной практике.

Достоинством полученного нами ППР является графическая визуализация алгоритма, минимальный набор прогностических признаков и возможность их использования в любых лечебно- профилактических учреждениях (ЖГУ), что позволит включить их в разрабатываемые региональные стандарты качества оказания медицинской помощи. Для применения правила рекомендуется определение доступных и экономичных методов объективизации степени тяжести заболевания, а в качестве маркеров активности воспалительного процесса - использование пограничных уровней ЛИИ, СРБ, ЛДГ и натрия.

Таким образом, клинические предсказывающие правила могут быть важным инструментом содействия принятию врачебного решения и уменьшения его неопределенности в текущей и будущей клинической практике.

Объективная оценка тяжести состояния больного на госпитальном этапе является необходимым инструментом для принятия решения об оптимальном месте терапии (общесоматическое отделение, т.е. пневмонии среднетяжелого течения или ОИТ- пневмонии тяжелого течения)[1]. В настоящее время в клинической практике отсутствует единый подход к определению тяжелой пневмонии и прогноза заболевания у таких больных. Существуют различные шкалы, определяющие тяжесть состояния пациентов и прогнозирующие исход заболевания на основании комплексной клинической и лабораторно-инструментальной оценки значительного количества параметров гомеостаза и системы подсчета баллов (APACHE,SAPS). Однако их использование ограничено у больных с заболеваниями легких и острой дыхательной недостаточностью [2].

При всем многообразии характеристик воспалительного процесса, продолжительность последнего, его интенсивность следует связывать с соотношением продукции про - и антивоспалительных цитокинов, которые выполняют регуляторную роль в иммунной системе [57,171]. Многие исследователи отмечают, что высокие уровни провоспалительных цитокинов (ИЛ-1, ИЛ-б), являются неблагоприятными прогностическими факторами у больных пневмонией [55,80,197]. При генерализации процесса концентрация цитокинов возрастает в системном кровотоке, усугубляя «иммунный дисбаланс» и приводя к формированию полиорганной недостаточности и утяжелению заболевания [26,421,461].

Наши исследования зафиксировали существенное повышение всех исследуемых провоспалительных цитокинов (ИЛ-1(3, ИЛ-6,ФНО-а) у больных с ВП по сравнению с данными контрольной группы. Как известно, повышение содержания этих цитокинов в сыворотке крови фиксирует наличие патологического процесса в организме. Средний уровень ИЛ-1(3 во всей когорте равнялся 51,1 пг/мл; наибольшее его значение зарегистрировано в первой группе - 64,4 пг/мл; наименьшее - в третьей группе - 29,4 пг/мл; что молено расценить как снижение иммунного ответа у пациентов пожилого возраста. При сравнении уровней ИЛ-1 Р в группах всех вылсивших и умерших пациентов зафиксировано достоверно отличающееся повышение его значения у пациентов с летальным исходом (42,1 и 76,2 пг/мл соответственно). Установлено также достоверное различие уровня ИЛ-1(3 внутри всех трех групп между умершими и выжившими пациентами.

При определении пограничных значений получены высокие значения ИЛ-lß для младшей возрастной группы (более 73 пг/мл) и более низкие для двух остальных (более 22 пг/мл), что может отражать иммунологическую функциональную недостаточность у пациентов этих групп. Наши результаты совпадают с работой, в которой показано, что уровень ИЛ-lß в сыворотке и его продукция мононуклеарами крови у больных с пневмонией возрастают в острой фазе болезни, но оба показателя были ниже у пациентов пожилого возраста [315]. Тенденция снижения уровня ИЛ-lß с повышением возраста обусловлена подавлением уровня ИЛ-lß большим содержанием ИЛ-6, уровень которого, наоборот, увеличивается с возрастом и за счет сопутствующих заболеваний [58]. Показано, что уровень ИЛ-lß значительно выше у пациентов с тяжелой пневмонией по сравнению с хирургическими больными, что свидетельствует о его связи с инфекцией [468]. Учитывая, что появление ИЛ-1 ß в циркулирующей крови характеризует его системное действие, приводя к снижению функций различных органов и систем, полученные пограничные значения ИЛ-lß можно использовать как информативные критерии оценки генерализации воспаления и НИ.

При определении уровня ИЛ-6 в сыворотке крови пациентов с ВП в первый день госпитализации наоборот нами зафиксированы его наиболее высокие значения у пациентов III группы - 1029 пг/мл, наиболее низкие в первой группе - 445 пг/мл, при этом среднее значение по всему исследованию равнялось 619,5 пг/мл. У невыживших пациентов его уровни были выше, чем у тех, кто выздоровел, и достоверно отличались во всех группах. Наши результаты оказались несколько ниже полученных A.Torres и соавторами [512] у пожилых пациентов с ВП. В этом исследовании уровень сывороточного ИЛ-6 в первый день госпитализации у невыживших равнялся 1209±433 (M±SEM) пг/мл, а у выживших 464±269 пг/мл. Вместе с тем, полученные в нашей работе значения пограничных интервалов для оценки риска НИ у пожилых оказались почти в 2 раза выше, чем у лиц молодого возраста (1040 пг/мл и 510 пг/мл соответственно). В другом исследовании показано, что при пневмококковой бактеремии или ВП уровни ИЛ-6 и СРВ были оче^и^ высокими (2852 нг/л и 292 нг/л соответственно), в то время как при другой этиологии уровень ИЛ-6 был ниже 300 пг/мл. При этом у эт^ц^ пациентов долго сохранялось наличие лихорадки и более длительно е разрешение воспалительного инфильтрата, а высокий уровень этого ЦитоБСЕзтха. оказался ассоциирован со смертностью [326].

При сравнении уровней ИЛ-6 в подгруппах выживших и умерших как: всех трех группах раздельно, так и по всей когорте установлено достоверно е различие Выявлена сильная тесная связь с уровнем СРВ (0,835) и средней силы с ИЛ-1Р (0,515), что подтверждает роль ИЛ-6 как дистального и системного цитокина. Прогностические значения уровня ИЛ- 6 для пожилых пациентов оказались выше, чем для других групп, что позволяет При создании РП учитывать возрастные показатели иммунного стат^уС£1 Примечательно, что полученные нами данные частично совпадают? „ результатами, в которых установлены прогностически неблагоприятны^^ значения ИЛ-6 более 477 пг/мл, но без учета возраста [327].

Принимая во внимание, что повышение ФНО-а активизирует клето^тно-опосредованные иммунные реакции, нарушения которых наиболее Часто встречаются у больных ВП, представляло интерес исследование его как маркера тяжести заболевания и предиктора НИ. В первый дегть у госпитализированных пациентов как во всей когорте, та и по группам зафиксированы высокие уровни ФНО-а, в десятки раз превышающИе значения в контрольной группе. При проверке достоверности различай в подгруппах выживших и умерших не получено различий в III группе, т.е. у пациентов пожилого возраста. При определении границ интервалов полут1е11Ь1 значения для первой группы в 2 раза выше, чем для второй (168 пг/мл и 86 О пг/мл соответственно). Не установлено прогностического значения Уровня ФНО-а для пожилой группы, что вероятно обусловлено возмо>кным подавлением выработки этого цитокина ИЛ-6. Учитывая, что ФНО-а имеет эффекты воздействия на клеточные функции подобно ИЛ-1р, их сильную корреляционную связь (0,754), а также до конца неясную роль ФНО-а в патогенезе и танатогенезе ВП, мы не сочти возможным включить этот цитокин в число прогностических признаков. При определении корреляционной ассоциации получены связи высокой силы между ИЛ-1|3 и ФНО-а, и ИЛ-6 и СРБ; связи умеренной силы между ИЛ-1|3 и ИЛ-6, ИЛ-и СРБ. Не обнаружено зависимости между уровнем лейкоцитов в периферической крови и уровнем цитокинов, что еще раз подтверждает низкое прогностическое значение признака «лейкоцитоз». Таким образом, полученные значения уровней ИЛ-1(3 и ИЛ-6 были расценены как прогностические признаки высокой вероятности летального исхода в разных возрастных группах. Значения уровня ИЛ-8 были повышены во всех группах в 10-15 раз по сравнению с контролем, но статистического различия между умершими и выжившими установлено не было ни для одной из возрастных групп, что не позволило расценить его как предиктор НИ и включить в дальнейший анализ.

Наши результаты продемонстрировали, что провоспалительные цитокины ИЛ-1(3 и ИЛ-6 являются прогностически значимыми признаками НИ. Пороговая сывороточная концентрация ИЛ-1(3 для I группы имеет значение 73 пг/мл, для второй и третьей групп-22 пг/мл; пороговый уровень ИЛ-6 равен 510,610 и 1040 пг/мл для 1,11,III соответственно, что подтверждает необходимость оценивать состояние иммунной системы пациентов с ВП с учетом возрастных особенностей. Полученные пороговые значения иммунологических показателей являются критериями для стратификации пациентов с высоким риском НИ и могут быть основой для принятия решений на госпитальном уровне.

Известно, что оксид азота (N0) участвует как в местных так и в центральных механизмах регуляции функций органов, осуществляя клеточные, тканевые и органные взаимодействия, а повышенная концентрация N0 при ВП носит защитный характер. Однако его прогрессирующее накопление в очаге воспаления ведет к повреждению ткани легкого[93].

В нашем исследовании среднее значение сывороточного содержания метаболитов N0 составило 65,3 рМ/л, незначительно изменяясь в зависимости от возраста пациентов. Но во всех возрастных группах этот показатель сопровождался резким повышением своего уровня по сравнению с контролем. Проведенный корреляционный анализ выявил наличие прямых связей высокой силы между уровнем N0 и объемом легочного инфильтрата в I и II группах (0,861 и 0,910) и менее сильную у лиц старшего возраста (0,668). Коэффициент корреляции между количеством N0 и наличием плеврита уменьшался с увеличением возраста. Получены достоверные различия значений концентрации метаболитов N0 в подгруппах умерших и выживших для всех возрастных групп

Более высокие прогностические значения НИ заболевания получены для I группы (65 (хМ/л) и в 2 раза меньше для двух остальных (30 рМ/л). Различие пограничных уровней метаболитов азота для разных возрастных групп, вероятно, обусловлено большим числом таких осложнений в первой группе как сепсис и инфекционно - токсический шок. Это подтверждается и высокими корреляционными связями уровня N0 с ИЛ-1(3, который играет значительную роль в индукции шока. Наши результаты продемонстрировали, что гиперпродукция провоспалительных цитокинов и повышенные уровни метаболитов нитрит-иона являются воспалительными маркерами и прогностически значимыми признаками НИ.

Наличие циркулирующих цитокинов было найдено у пациентов с документированной бактеремией или признаками сепсиса, а их уровни коррелировали с тяжестью болезни, предполагая важную роль цитокинов в развитии септического шока [237]. В другом исследовании показано, что уровень ФНО-а наиболее возрастает при септическом шоке (более 200 пг/мл), особенно у пациентов со смертельным исходом, затем при пневмонии, и имеет нормальный уровень при кардиогенном шоке [200]. Получены высокие значения ИЛ-6 при септическом шоке, особенно у умерших, а у пациентов без шока с бактериальной пневмоний его значения были нормальными [252].

На основании полученных прогностических значений проведено статистическое моделирование зависимостей, которое позволило создать правило для стратификации пациентов с высоким риском НИ на госпитальном этапе. ГШР сформулировано на основе агрегации признаков и оценки достоверности их сочетаний по отношению к исходу заболевания. Полученные результаты позволяют оценивать риск НИ путем применения пошагового алгоритма, включающего наличие двух или трех возможных сочетаний прогностических признаков, превышающих значение пограничных интервалов. Примечательно, что ППР для пациентов третьей группы имеет только один возможный вариант сочетания трех признаков, что отражает особенности течения заболевания в пожилом возрасте. Как показано нашими исследованиями, все госпитализированные пациенты отвечали критериям синдрома системного воспалительного ответа (ССВО). Комбинация ССВО с верифицированным инфекционным воспалением на основании рекомендаций АССР/ВССМ [224] следует рассматривать как сепсис. По современным представлениям патофизиологической основой сепсиса является дизрегуляция различным звеньев иммунитета, в основе которой лежит гиперпродукция про-и противовосполительных цитокинов, приводящая к дисфункции ранее интактных органов и систем с формированием полиорганной недостаточности [225].

Использование ППР, сформулированного на основе иммунологических критериев и показателей уровня метаболитов азота, позволяет стратифицировать пациентов с высоким риском летального исхода в результате возникновения таких осложнений как ОДН, сепсис и инфекционно-токсический шок, РДСВ, СПОН и нуждающихся в лечении в ОИТ, и тех, которые могут лечиться в отделении общетерапевтического профиля, с целью оптимизации лечебного процесса. Проверка применения ППР произведена на группе больных ВП из 38 пациентов. В результате проверки ППР получена общая точность правил - 92 %.

Итак, проведенные на основе принципов доказательной медицины исследования, позволили сконструировать и реализовать правила принятия решений для стратификации пациентов с высоким и низким риском НИ ВП на амбулаторном и госпитальном этапах. Разработанные с учетом возрастных особенностей ППР предоставляют возможность дифференцированного подхода к процессу принятия решений, особенно у пациентов пожилого и старческого возраста.

Созданные правила обеспечивают адекватный уровень помощи, что позволит включить их в разрабатываемые региональные стандарты качества оказания медицинской помощи для улучшения клинико-экономических показателей лечебного процесса и снижения в целом затрат здравоохранения на пневмонию.