Автореферат и диссертация по медицине (14.00.43) на тему:Клинико-иммунологические особенности и прогнозирование тяжелой внебольничной пневмонии у юношей

На правах рукописи

О 3 СЕН 2009

КУЗЬМИН АНДРЕЙ ПЕТРОВИЧ

КЛИНИКО-ИММУНОЛОГИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ И ПРОГНОЗИРОВАНИЕ ТЯЖЕЛОЙ ВНЕБОЛЬНИЧНОЙ ПНЕВМОНИИ У ЮНОШЕЙ

14. 00.43 - пульмонология 14.00.05 - внутренние болезни

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

00347602Ь

Владивосток - 2009

003476025

Работа выполнена во Владивостокском филиале ГУ «Дальневосточный научный центр физиологии и патологии дыхания Сибирского отделения РАМН» - НИИ медицинской климатологии и восстановительного лечения

Научные руководители: член-корреспондент РАМН,

доктор медицинских наук, профессор Гельцер Борис Израилевич доктор медицинских наук, профессор Журавская Наталья Сергеевна

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук, профессор

Савинова Тамара Алексеевна доктор медицинских наук, профессор Приходько Анна Григорьевна

Ведущая организация: ГОУ ВПО Дальневосточный государственный медицинский университет, 163000, г. Хабаровск, проспект Троицкий, 51

Защита диссертации состоится «25»сентября 2009 года в_часов на заседании диссертационного совета ДМ 208. 003. 01 по адресу: 675006, Благовещенск Амурской обл., ул. Горького,95

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО Амурская Государственная Медицинская Академия, 675006, Благовещенск, Амурской обл.ул. Горького,95

Автореферат разослан ж ог> 2009 года

Ученый секретарь

диссертационного совета ДМ 208. 003. 01: доктор медицинских наук, профессор Башкатов Василий Антонович

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы

Внебольничная пневмония (ВП) всегда была потенциально опасной для жизни инфекционной болезнью и остается одной из ведущих причин заболеваемости, госпитализации и смертности, занимая первое место среди причин летальности от инфекционных болезней и 6-е - среди всех причин летальности. Постоянно сохраняющаяся высокая общая летальность при пневмонии составляет около 20-30 человек на 100000 населения в год. В современной, чрезвычайно неблагоприятной, становящейся резко агрессивной биологической, социально-экономической и политической среде, ВП является сложной проблемой здравоохранения как в индустриально развитых, так и в развивающихся странах. В специальной литературе имеются лишь единичные исследования на тему частоты возникновения тяжелых и осложненных пневмоний у лиц молодого и юношеского возраста, в том числе пребывающих в организованных коллективах, где возникают условия, максимально способствующие развитию инфекционных заболеваний респираторной системы. Юношеский возраст, на который приходится период военной службы по призыву, является одним из критических возрастных интервалов. В это время продолжается развитие и совершенствование функциональных возможностей респираторной системы, заканчивается формирование системы иммунного ответа. В юношеском возрасте наиболее высок риск срыва защитных реакций организма, нарушение механизмов развития достигнутых адаптации и компенсации в результате воздействия неблагоприятных факторов. Качество здоровья данной возрастной категории определяет трудовой, интеллектуальный потенциал страны, здоровье будущих поколений.

В воинских коллективах регистрируются наиболее высокие показатели заболеваемости. В России, по данным за 2003-2008 год, заболеваемость ВП в организованных коллективах составляла 43-45%о. Основными очагами ВП традиционно являются учебные центры, где курсанты находятся в скученных условиях, подвержены психологическому и физическому стрессу. На этом фоне инвазия патогенных и условно-патогенных микроорганизмов приводит к острым инфекционным заболеваниям дыхательных путей. В отдельных российских учебных центрах заболеваемость пневмонией среди вновь призванных военнослужащих достигает 300%о.

В среднем за год через стационары клинического госпиталя Тихоокеанского Флота (ТОФ) проходит от 600 до 800 военнослужащих с диагнозом ВП, среди которых основную массу заболевших составляют призывники юношеского возраста - от 18 до 21 года, отслужившие менее 6 месяцев. Пик заболеваемости ВП среди военнослужащих срочной службы на ТОФ приходится на осенне-зимний период, в это время численность заболевших превышает соответствующие показатели весенне-летнего сезона в 2 раза. Основными причинами высокой заболеваемости ВП в воинских коллективах являются процессы адаптации к смене климатических и часовых поясов у военнослужащих, призванных из других регионов страны, воздействие небла-

\

\

гоприятных погодных факторов Приморского края (повышенная влажность, муссонный климат), так как большая часть молодого пополнения призывается на ТОФ в осенне-зимний период.

Практически отсутствуют работы, учитывающие особенности течения тяжелых пневмоний у юношей, позволяющие определить наиболее значимые факторы для прогнозирования неблагоприятного течения ВП и провести своевременную диагностику, лечение и реабилитацию в соответствии с современными представлениями о развитии и течении острого воспалительного процесса в лёгочной ткани, обусловленную физиологическими особенностями возрастного периода 18-21 года. Поэтому проведение исследования по изучению клинико-иммунологических особенностей для прогнозирования тяжелого и осложненного течения ВП является актуальным, учитывая высокую распространенность заболевания среди юношей в организованных воинских коллективах.

Цель исследования. Определить ведущие патогенетические, клини-ко - иммунологические механизмы развития тяжёлой и осложнённой вне-больничной пневмонии у военнослужащих по призыву и разработать систему прогнозно - тактических алгоритмов терапии.

Задачи исследования

1. Соотнести тяжесть ВП с патогенетическими, клинико - иммунологическими реакциями организма больных в возрасте 18-21 года в закрытом организованном коллективе.

2. Оценить динамику клинико-функциональных, иммунологических и биохимических показателей на разных стадиях воспалительного процесса при тяжелой ВП у юношей.

3. Установить факторы, ассоциированные с неблагоприятным прогнозом ВП, определить наиболее значимые из них и разработать алгоритмы прогнозирования тяжелого и осложненного течения заболевания и способы их диагностики.

4. Усовершенствовать систему реабилитации военнослужащих по призыву ВП для сокращения сроков лечения, минимизации последствий тяжелого течения, снижения степени риска развития повторных пневмоний.

ИСПОЛЬЗУЕМЫЕ СОКРАЩЕНИЯ: АОА - антиоксидантная активность; ВП - внеболь-ничная пневмония; ДН - дыхательная недостаточность; ИАН - индекс активации нейтро-филов; ИАНР - резерв индекса активации нейтрофилов; ИЛ - интерлейкин; МДА - малоновый диальдегид; HCT - нитросиний тетразолий; НСТР - резерв HCT; ПОЛ - перекисное окисление липидов; СРО - свободнорадикальное окисление; TT - традиционная терапия; ФАН - фагоцитарная активность нейтрофилов; ФР - фагоцитарный резерв; ФЧ - фагоцитарное число; ФЧР - фагоцитарного числа резерв; ЦИК - циркулирующие иммунные комплексы; CD - кластер дифференцировки иммунных клеток; Ig - иммуноглобулин.

Научная новизна работы

Установленные особенности клинико-иммунологических и биохимических показателей на разных стадиях разрешения воспалительного процесса позволили расширить представления об этиологии и механизмах патогенеза тяжелой ВП у юношей. Впервые выявлены особенности этиологического профиля возбудителей тяжёлой ВП военнослужащих по призыву Тихоокеанского Флота. Доказана ведущая роль нарушений функции иммунитета и системы «перекисное окисление липидов - антиоксидантная защита» в развитии тяжелого и осложнённого течения ВП у юношей. Выявлены особенности нарушений иммунометаболической резистентности, способствующие развитию тяжелого течения ВП у юношей. Впервые использован метод математической обработки (корреляционный и регрессионный анализы) для моделирования заболевания и формулы расчета клинического и/или лабораторного индексов тяжести и вероятности развития осложнений ВП, возникающих у юношей.

По материалам диссертационной работы получены 2 патента на изобретение («Способ прогноза развития осложнений пневмонии» Пат. № 2290075 от 27.12.2006; «Способ оценки тяжести течения пневмонии» Пат. № 2294133 от 27.02.2007).

Практическая значимость работы • Обоснована целесообразность изучения, в дополнение к стандартной диагностической программе, состояния систем иммунитета и «перекисное окисление липидов - антиоксидантная защита» у юношей, больных ВП тяжелого течения. Предложен клинико-анамнестический диагностический алгоритм прогнозирования утяжеления состояния пациента, оценки степени риска развития осложнений, обладающий простотой, не требующий неотложного исследования лабораторных показателей. Разработан клинико-лабораторный алгоритм, включающий расчет клинического и лабораторного индексов и бальную оценку состояния больного, позволяющий в период разгара заболевания проводить раннюю диагностику утяжеления течения и развития осложнений ВП, определить адекватную лечебную тактику, сократить сроки лечения больного и, соответственно, уменьшить финансовые затраты. Оптимизирована система диагностических, организационных и лечебно-профилактических мероприятий при ВП среди военнослужащих по призыву.

Внедрение результатов исследования

Результаты исследования внедрены в работу пульмонологического отделения Военно-морского клинического госпиталя Тихоокеанского флота.

По материалам диссертационной работы получены 2 патента на изобретение («Способ прогноза развития осложнений пневмонии» Пат. № 2290075 от 27.12.2006; «Способ оценки тяжести течения пневмонии» Пат. № 2294133 от 27.02.2007); оформлены методические рекомендации «Микробиологическая диагностика внебольничной пневмонии» и «Диагностика и лечение внебольничной пневмонии у военнослужащих Тихоокеанского фло-

та», пособие для врачей «Рациональная терапия внебольничной пневмонии у военнослужащих».

Апробация работы

Основные положения диссертации доложены на межрегиональной конференции «Проблемы реабилитации и восстановительного лечения детей и подростков» (Владивосток, 2003); Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Метаболические механизмы им-мунореактивности» (Красноярск, 2004); научной конференции «Информационно-волновые технологии в комплексной реабилитации пациентов в лечебных и санаторно-курортных учреждениях» (Томск, 2004); научно-практической конференции «Применение современных медицинских технологий при лечении больных в Дальневосточном Федеральном округе» (Владивосток, 2004); VI Тихоокеанской научно-практической конференции с международным участием «Актуальные проблемы экспериментальной, профилактической и клинической медицины» (Владивосток, 2005); XV Национальном конгрессе по болезням органов дыхания и I Учредительного конгресса Евроазиатского респираторного общества (Москва, 2005); X Международном конгрессе «Реабилитация в медицине и иммунореабилитация» (Афины, 2005); I съезде терапевтов Сибири и Дальнего Востока (Новосибирск, 2005); VII Тихоокеанской научно-практической конференции с международным участием «Актуальные проблемы экспериментальной, профилактической и клинической медицины» (Владивосток, 2006); сборах руководящего состава медицинской службы Тихоокеанского Флота, гарнизонных и флотских конференциях медицинского состава ТОФ (Владивосток, 2007,2008,2009).

Публикации

По теме диссертации опубликовано 11 печатных работ (в том числе 6-ть в рекомендуемых высшей аттестационной комиссией изданиях), 3 методических документа и 2 изобретения.

Структура и объём диссертации

Диссертация изложена на 129 листах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, описания материалов, методов исследования и лечения, результатов исследования, выводов, практических рекомендаций, списка использованной литературы, включающего в себя 268 источников, из них 204 отечественных и 64 иностранных авторов. Диссертация иллюстрирована 16 таблицами и 5 рисунками.

Положения, выносимые на защиту:

1. ВП у военнослужащих по призыву возникает чаще всего в первые месяц (46,1%) либо полгода военной службы (83,4%). Тяжелое течение ВП сопровождалось острым респираторным дистресс - синдромом в 5,6%, почечной дисфункцией - 11,6%, реактивными психопатологическими реакциями - 7,1%; осложнялось инфекционно - токсическим шоком в 68,9%, токсическим гепатитом - 60,4%, экссудативным плевритом - 43,6% случаев.

2. Этиология тяжелой пневмонии реже, чем нетяжелой представлена типичными возбудителями: Streptococcus pyogenes (45,5%), Streptococcus pneumoniae (32,0%), Staphyloccocus aureus (22,5%); в 2 раза чаще встречались

Mycoplasma pneumoniae (25,9%), Haemophilis influenzae (22,2%) в виде двухкомпонентных (18,9%) и трехкомпонентных ассоциаций (15,1%) с типичными возбудителями.

3. При ВП тяжелого течения в острую фазу воспалительного процесса наблюдается отсутствие качественных и количественных изменений клеточного звена иммунной системы у 89,0% больных (CD3, CD4, CDVCDg, рецепторов к CD25 и HLA-DR;) неадекватность активизации фагоцитоза в 71,0% случаев (ФАН, HCT, ИАН); у всех пациентов значительно снижено содержание в крови - ИЛ-2, ИЛ-8, ФНО-а и разбалансирована работа системы ПОЛ-АОЗ. Выявленные нарушения функционирования систем иммунитета и ПОЛ-АОЗ обосновывают назначение препаратов, обладающих иммуномодули-рующим, анти - и проксидантным эффектами.

4. Критериями утяжеления состояния и развития осложнений ВП у юношей являются: обращение за медицинской помощью через сутки и более от начала заболевания; стаж курения более 12 лет; пневмония в анамнезе; бронхит в течение предшествующего заболеванию года; наличие на момент обращения хронических заболеваний верхних дыхательных путей, ротовой полости, герпетической инфекции в фазе обострения и (или) сопутствующих грибковых поражений кожи и слизистых, острого респираторно-вирусного заболевания.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материалы и методы исследования

Обследовано 590 больных ВП, находившихся на стационарном лечении в пульмонологическом отделении Военно-морского клинического госпиталя (ВМКГ) Тихоокеанского флота (ТОФ). Контрольная группа состояла из 47 человек. Все включенные в исследование были лицами мужского пола в возрасте 18-21 года.

Диагноз ВП устанавливался по классификации, принятой Американским и Канадским торакальным обществом в 1993 году, одобренной отечественным консенсусом по ВП в 1996 году. Степень тяжести ВП оценивали по общепринятым клинико-лабораторным критериям: выраженности дыхательной недостаточности, гипоксии, гипотензии, распространенности инфильтра-тивных изменений в легочной ткани. Легкая и средняя степень тяжести установлена у 317 больных и тяжелая - у 273 пациентов. Для подтверждения диагноза ВП, уточнения объема и локализации инфильтративных изменений в легочной ткани, всем больным проводилась рентгенография органов грудной клетки. Этиологическую верификацию диагноза проводили с помощью микробиологического исследования мокроты с определением чувствительности к антибиотикам выделенных штаммов. Кроме того, 56 больным с ВП выполнялось расширенное бактериологическое исследование мокроты методом серийных разведений с количественной оценкой микробной обсеме-ненности по Dixon Miller. Разведенную мокроту высевали на жидкую индикаторную среду для микоплазм и на 5 плотных дифференциально-

диагностических сред для бактерий. Общеклиническое и специальное обследование проводилось на базе клиники НИИ медицинской климатологии и восстановительного лечения СО РАМН.

В качестве материала исследования использовалась венозная периферическая кровь больных - сыворотка и лейковзвесь в концентрации 2х106кл/мл, индуцированная мокрота. Использовались индивидуальные "Медицинские карты тематического больного", анкеты, спирограммы, рентгенограммы, данные ЭКГ, результаты пикфлоуметрии, заключения оториноларинголога, иммунолога-аллерголога.

Методы обследования включали: общеклинические (оценка жалоб, анамнестических данных заболевания и жизни больных ВП, результатов фи-зикального исследования всех систем организма), лабораторные (клинические анализы крови, мочи, биохимические и иммунологические анализы крови), инструментальные исследования (рентгенологическое исследование легких в прямой и боковой проекциях (аппарат "РУМ-20"(Россия), цифровой малодозовый флюорограф АПЦФ АМПКО "Проскан"-200 (Россия), изучение функции внешнего дыхания (спирограф "FUKUDA" (Япония), кислотно-основного состояния и газов крови (анализатор «Radiometr ABL-700» (Дания).

Иммунологические методы исследования 167 больных включали: фе-нотипирование лимфоцитов периферической крови с использованием моно-клональных антител к молекулам CD3, CD4, CDg, CD16, CD22, CD2s, HLA-DR (Витебск). Фагоцитарную активность нейтрофилов (ФАН), фагоцитарный резерв (ФР), фагоцитарное число (ФЧ) и фагоцитарного числа резерв (ФЧР) изучали по методу Д.Н. Маянского с соавт. (1988). Изучение метаболической активности нейтрофилов проводилось с помощью HCT, НСТР, ИАН и ИАНР по методу Park в модификации Е.В. Шмелёва (1988), в качестве активатора использовали продигиозан. Определение концентрации Ig классов А, М, G в сыворотке крови проводили реактивами фирмы «Вектор-Бест» методом им-муноферментного анализа. Содержание ЦИК проводили методом М. Digeon, М.Н. Jover в модификации П.В. Стручкова (1985). Оценивали уровень цито-кинов: туморнекротизирующего фактора (ФНО-а), интерлейкинов - 2 (ИЛ-2) и 8 (ИЛ-8) в цельной крови методом иммуноферментного анализа с помощью реактивов фирмы "Genzyme diagnostics".

Состояние системы ПОЛ-АОЗ изучали по интегральному показателю общей антиоксидантной активности (АОА). Интегральный показатель АОА определяли в плазме крови по методу Г.И. Клебанова, Н.В. Бабенковой (1988). Содержание МДА определяли в гемолизате эритроцитов по методу М.С. Гончаренко и A.M. Латиновой (1985). Определяли индекс пероксидации как соотношение МДА к АОА.

Статистическая обработка результатов проводилась на основе базы данных с использованием прикладной программы «Statistica 6.6». Для обработки полученной информации использовались стандартные статистические процедуры, для углубленного анализа применялись методы многомерной

статистики (кластерный, канонический и факторный анализы) (С. Гланц, 1998; В.И. Юнкеров, 2002; О.Ю. Реброва, 2003).

Все пациенты с внебольничной пневмонией получали традиционную терапию (ТТ), включающую антибактериальные препараты, отхаркивающие средства, дезинтоксикационную терапию.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ Клинические особенности тяжелой внебольничной пневмонии у юношей

Развитию тяжелого течения ВП способствовало наличие таких факторов риска, как табакокурение (93,4%), имеющиеся очаги хронической инфекции (72,5%), предыдущие госпитализации в течение года (44,3%), отягощенная наследственность по заболеваниям органов дыхания (20,1%). ВП возникала чаще всего в 1-й месяц (46,1%) либо в первые полгода службы (83,4%).

Тяжелая степень ВП сопровождалась острым началом заболевания (85,0%), лихорадкой выше 38°С (72,5%), болями в грудной клетке (94,9%), кашлем со слизисто-гнойной мокротой (63,6%), тахипноэ (73,6%), влажными хрипами (92,3%) на фоне ослабленного везикулярного дыхания (87,2%), артериальной гипотензией и тахикардией у всех больных. Осложнениями тяжелой ВП являлись: инфекционно-токсический шок (68,9%), токсический гепатит (60,4%), экссудативный плеврит (43,6%), сочетанные осложнения (39,9%). Наиболее часто у пациентов с тяжелой ВП наблюдали следующую сопутствующую патологию: снижение (76,9%) и дефицит массы тела 1-ой степени (17,9%), заболевания ЛОР-органов (12,8%), пищеварительной системы (16,8%).

У большинства юношей наблюдалась правосторонняя нижнедолевая локализация ВП. При тяжелом течении, в отличие от нетяжелой ВП, чаще наблюдали двухстороннюю (20,2%), полисегментарную (24,2%) локализацию очагово-инфильтративных изменений легочной ткани. Сроки разрешения тяжелой ВП составили у большинства больных (52,0%) 15-21 день, что соответствует литературным данным (табл. 1). Разрешение тяжелой ВП в более короткие сроки (10-14дней) наблюдалось у 23,8% больных и, вероятно, обусловлено высокой резистентностью организма. Затяжное тяжелое течение пневмонии, свыше 4-х недель, отмечено у 8,1% пациентов с поздней госпитализацией (на 5-7 день от начала заболевания).

Таблица 1

Сроки разрешения внебольничной пневмонии тяжелого и нетяжелого

течения

Степень тяжести Сроки разрешения Больные ВП тяжелого течения (п=273) Больные ВП нетяжелого течения (п=317)

абс. % абс. %

10-14 дней 65 23,8 187 59,0

15-21 день 142 52,0 98 30,9

21-28 дней 44 16,1 29 9,0

Более 28 дней 22 8,1 3 1,1

Остаточные изменения после разрешения инфильтрации в виде усиления легочного рисунка в очаге поражения легочной ткани выявлены в 6,9% случаев разрешившейся ВП нетяжелого и в 26,0% - тяжелого течения. Проводилось изучение участия синдрома системного воспалительного ответа (ССВО) в развитии ВП тяжелого течения у 112 пациентов. Во всех случаях отмечалось присутствие более 2-х симптомов ССВО. У 38 пациентов (33,9%) ССВО сочетался с признаками органной дисфункции: острый респираторный дистресс - синдром в 6 случаях (5,6%), почечная дисфункция у 13 больных (11,6%), печеночная дисфункция у 8 пациентов (7,1%), дисфункция в системе гемостаза у 5 больных (4,5%), нарушения деятельности ЦНС у 8 пациентов (7,1%). Проведенный анализ свидетельствует о большой роли ССВО в развитии ВП тяжелого течения.

Этиология внебольничной пневмонии тяжелого течения

Этиология тяжелого течения ВП реже, чем нетяжелой пневмонии была представлена типичными возбудителями: Streptococcus pyogenes (45,5%), Streptococcus pneumoniae (32,0%), Staphyloccocus aureus (22,5%), Почти в 2 раза чаще ВП тяжелого течения была вызвана Mycoplasma pneumoniae (25,9%), Haemophilis influenzae (22,2%) (рис. 1). Кроме того, ВП тяжелого течения в ряде случаев была вызвана возбудителями, практически не встречавшимися при нетяжелой форме пневмонии: Acinetobacter (25,9%), Klebsiella (7,4%), Pseudomonas (7,4%).

Микробный пейзаж исследованного материала был представлен преимущественно двухкомпонентными ассоциациями - 20 случаев (35,7%). Несколько реже встречались монокультуры - 17 случаев (30,4%) и трех- и более компонентные ассоциации - 14 случаев (25,0%) (рис. 2). В монокультуре чаще выделяли пневмококки, стрептококки и стафилококки, спорадически встречались ацинетобактер, микоплазма и клебсиелла.

88 К.рпеигтопее;

руцуенеа,

45,50%

Рисунок 1. Этиологическая структура тяжелой внебольничной пневмонии у военнослужащих по призыву Тихоокеанского флота

Состояние систем иммунитета и антиоксидантной защиты у больных тяжелой внебольничной пневмонией

Установлен характер иммунных нарушений при ВП юношей (табл. 2). У больных ВП тяжёлого течения была выявлена выраженная неадекватность работы всех звеньев иммунной системы в острую фазу воспалительного процесса. Установлено угнетение как клеточного звена иммунной системы, проявляющееся в достоверном уменьшении клеток, несущих рецепторы к СБз, СБ4, (СБз - 25,80±0,67%, СБ4 - 23,41±0,54%), снижении - С025 и НЬА-БЯ (на 15,1% и 13,8% соответственно), снижении индекса иммунореактивности (СБд/СБв) до 1,07±0,04 у.е., так и гуморального - снижении показателей, отражающих содержание в периферической крови В-лимфоцитов (на 14,0%), ^ в (на 17,8%), увеличении количества циркулирующих иммунных комплексов (Сз — 0,61±0,02 у.е., С4 - 0,72±0,02 у.е.) на фоне сниженной способности ней-трофилов к фагоцитозу (ФАН - 59,39±1,39%). У пациентов с ВП тяжелого течения наблюдалась недостаточная для данной фазы воспалительного процесса бактерицидная и окислительно-метаболическая способность нейтро-фильных гранулоцитов с умеренно сниженными резервными возможностями изучаемых показателей (НСТ - 10,54±0,57%; ИАН - 0Д1±0,005%; НСТР -1,14±0,07%; ИАНР - 1,15±0,08%).

Таблица 2

Показатели биохимического и иммунологического обследования здоровых юношей и больных внебольничной пневмонией тяжелого и нетяжелого

течения

Показатели Здоровые юноши (n=47) Больные ВП Больные ВП нетяжелого

тяжелого течения (n=97) течения (п=70)

Лк, г/л 6,42±0,14 7,57±0,39 7,46±0,40

Лф, % 28,02±0,68 22,43±0,74*** 23,27±0,75***

CD3, % 33,22±0,83 *25,80±0,67*** *29,37±0,80*

CD4, % 30,78±0,69 *23,41±0,54** *28,90±0,83

CDs, % 21,67±0,48 22,61±0,69 23,27±0,65

CDVCDg, y.e. 1,44±0,03 1,07±0,04* 1,27±0,05 *

CD22, % 24,85±0,72 21,39±0,68** 24,50±1,03

CDie, % 20,87±0,44 **17,85±0,60** 22,73±1,11

R к ИЛ2, % 13,24±0,33 *11,24±0,37** 16,83±0,41***

HLA-DR, % 18,46±0,30 15,93±0,39*** 22,03±0,47***

ФАН, % 64,2040,93 ***59,39±1,39** 69,77±1,05***

ФР, y.e. 1,04±0,02 1,06±0,04 0,97±0,03

ФЧ, y.e. 3,47±0,15 3,28±0,13 3,20±0,12

ФЧР, y.e. 1,06±0,05 1Д7±0,09 1,01±0,06

Зав. ФАН, % 40,26±1,39 40,61±1,87 41,73±2,08

нет, % 8,28±0,41 *10,54±0,57** 12,27±0,74***

HCTP, y.e. 1,31±0,08 1,14±0,07 1,03±0,08*

ИАН, % 0,09±0,005 **0Д1±0,005** 0Д4±0,01***

ИАНР, y.e. 1,34±0,09 1,15±0,08 1,06±0,10*

Сэ, y.e. 0,47±0,01 *0,61±0,02** 0,52±0,02**

С4, y.e. 0,52±0,01 **0,72±0,02** 0,60±0,02*

К, y.e. 1,13±0,02 1,20±0,03 1,15±0,03

Ig А, г/л 2,14±0,13 1,90±0,04 1,96±0,11

Ig M, г/л 1,56±0,09 *1,23±0,05 1,33±0,08

Ig G, г/л 11,18±0,57 9,55±0,23 9,19±0,32

МДА, мкмоль/lrHb 7,04±0,09 8,24±0,17* 8,06±0,19*

AOA, % 70,31±0,78 *60,02±1,01*** 64,55±1,0б**

МДА/АОА, y.e. 0,10±0,002 0,14±0,004*** 0,13±0,003**

Примечание: *справа - достоверно в сравнении с показателями здоровых юношей (* -<0,05; ** -<0,01; *** - <0,001); *слева - достоверно в сравнении с показателями пациентов с нетяжелой ВП.

Прослеживается закономерность нарушения иммунного ответа и времени разрешения пневмонии. Низкая поглотительная активность нейтрофи-лов, снижение активно фагоцитирующих клеток, НСТ-теста, СЭз и СБ4 позитивных клеток, увеличение СБ8 позитивных клеток замедляют сроки разрешения пневмонии до 17-24 дней. Повышение в 2-2,5 раза количества клеток с рецепторами к ИЛ-2 и НЬА-ОЯ увеличивают риск развития осложнений на 27,0%. Кроме того, у больных ВП тяжелого течения выявлена несбалансированная работа системы ПОЛ-АОЗ (индекс пероксидации 0,14±0,004 у.е.).В группах больных ВП тяжелого течения, разрешившейся на 24-й день, более

чем у половины (77,3%) были выявлены изменения ПОЛ в сторону увеличения или ослабления процесса пероксидации. У большей части - 10 (45,4%) пациентов выявлено сниженное содержание в крови МДА 5,34±0,5 (р<0,05), на фоне которого отмечено выраженное увеличение показателя АОА на 27,8% от нормального уровня (р<0,01). При этом коэффициент соотношения МДА/АОА составляет 0,08±0,01, что на 42,8% ниже физиологического показателя (р<0,01). Такая гипероксидативная реакция со стороны системы АОЗ на фоне угнетения окислительных процессов является неблагоприятной, способствуя затяжному течению пневмонии. Проведенный анализ цитокинового профиля у пациентов с ВП тяжелого течения установил низкое содержание в крови изучаемых цитокинов. И хотя уровни провоспалительных цитокинов были достоверно (р<0,001) выше показателей группы здоровых юношей, они оказались недостаточными для фазы разгара заболевания. Так, в сравнении с аналогичными показателями пациентов с ВП нетяжелого течения, выявлено уменьшение в крови ИЛ-2 в 2 раза и ИЛ-8 в 1,5 раза (табл. 3).

Таблица 3.

Показатели цитокинов у больных внебольничной пневмонией тяжелого и нетяжелого течения в острую фазу заболевания (3-5-й день) в сыворотке крови (пг/мл)

Показатели Здоровые Больные ВП Больные BII

юноши тяжелого течения нетяжелого течения

(п=47) (п=97) (п=70)

ИЛ-2 3,32±0,9 ***6,05±1,02*** 12,41±1,57

ИЛ-8 1,7±0,3 ***58,97±8,52*** 89,5±5,97**

ФНОа 0,5±0,03 ***7,09±0,16*** 9,13±1,08***

Примечание: * справа - достоверно в сравнении с показателями нормы (* - <0,05; * <0,01; *** - <0,001); *слева - достоверно в сравнении с показателями пациентов с нетяжелой ВП.

Таким образом, необходимо отметить, что в состоянии иммунобиологического статуса юношей, больных тяжелой ВП, отмечается изменение ряда лабораторных показателей. Выявлено угнетение кинетики и адекватной реакции моноцитарно-макрофагальных клеток на чужеродный агент, нестабильность клеточных мембран и нарушение окислительно-восстановительных процессов более чем у половины больных в острой фазе ВП. Данные состояния с высокой долей вероятности в острой фазе способствуют развитию гнойных осложнений, затяжному течению заболевания. Становится очевидным необходимость назначения иммуноориентированных препаратов, а также лекарственных средств, обладающих мембраностабили-зирующим действием, при тяжелой ВП у юношей.

Клинико-апамнестический алгоритм прогнозирования тяжелого и осложненного течения енебольничной пневмонии у юношей

Оценка прогноза течения ВП проводилась в несколько этапов. На первом этапе 590 больных ВП были разделены на 2 группы: в 1-ую вошли 317 человек, у которых диагностировано нетяжёлое течение ВП, во 2-ую - 273 человека с тяжёлым течением. При первичном осмотре больного ВП уточняли данные анамнеза жизни по специально разработанной анкете. Каждый показатель (фактор риска) качественно в баллах ранжировался по значимости влияния на возникновение ВП: 1-нет риска, 2-слабый риск, 3-умеренный риск, 4-значимый риск, 5-сильный риск.

На следующем этапе с помощью факторного анализа из 20 параметров было выбрано 9 наиболее информативных признаков, утяжеляющих состояние при ВП (г > 0,75), имеющих с позиции доказательной медицины I и II уровни доказательности. Был проведен факторный анализ с целью сжатия числа переменных, определения характера взаимосвязей между ними и расчета «веса» каждого фактора, воздействующего на развитие осложнений ВП у юношей. Выделение значимых факторов и степени их нагрузки на систему проводилось отдельно у пациентов с нетяжелым и тяжелым течением. Для построения классов риска возникновения ВП у юношей рассчитывалось среднее отклонение сигма (5). Получено шесть классов риска: 1 класс (15)-01сутствие риска, 2(28) - слабый, 3 (35) - умеренный, 4 (45) -значительный, 5(55) - сильный и 6(65) - критический риск (табл. 14). В каждой группе после ранжирования были получены средние значения качественных параметров эндогенных факторов риска — при нетяжелой пневмонии 17,6±0,3, что соответствует умеренному классу риска возникновения заболевания, при тяжелой ВП 18,1±0,7, что соответствует значительному классу риска возникновения ВП. При проведении факторного анализа, полученная после ранжирования матрица данных была преобразована в матрицу корреляции между переменными, где и были выделены весомые факторы. Было получено, что весомую характеристику в рамках доказательной медицины при возникновении ВП у юношей, имеют сопутствующие или перенесенные заболевания (степень нагрузки = 0,761888), среди которых чаще наблюдались лимфоаденопа-тии, тонзиллэктомия, гнойные поражения кожи, туберкулез, гельминтозы, герпетическая инфекция, повторные пневмонии и неоднократные бронхиты, острые респираторно-вирусные инфекции, гепатит, хронический гастрит, дискинезии желчевыводящих путей. Курение и стаж курения стали следующими зависимым эндогенными фактороми возникновения ВП, которые входят в комплекс взаимосвязанных параметров, играющих важную роль в возникновении данного заболевания и имеющих весомую степень нагрузки на систему (0,8 и 0,81 соответственно). Весомым фактором, со значимой степенью нагрузки равной 0,70, являлся характер труда. На тяжесть течения ВП влияют другие весомые эндогенные факторы, а именно наличие хронических очагов инфекции верхних дыхательных путей (хронический гайморит, тонзиллит, отит, кариес, полипозный этмоидит и др.) со степенью нагрузки равной 0,74, длительное применение антибиотиков и глюкокортикостероидов

(степень нагрузки = 0,70), и усугубляющий тяжесть течения ВП значимый фактор - сопутствующие заболевания (степень нагрузки = 0,78). Последний фактор оказывает весомое воздействие, как на возникновение, так и на степень тяжести ВП и является фактором риска с позиции доказательной медицины со степенью доказательности I.

Клипико-лабораторный алгоритм прогноза тяжелого и осложненного течения енебольничной пневмонии у юношей

Применили количественный метод анализа данных - клинический и лабораторный индексы тяжести. Клинические показатели при ВП подразделили на две группы: 1 группа - общие симптомы, характеризующие инфекционный процесс; 2 группа - клинические и рентгенологические показатели, связанные с местным поражением дыхательных путей и паренхимы легких. Эти показатели (их 16) ранжировали по балльной шкале. Использовали че-тырехбальную градацию: 0 - симптомы отсутствуют, 1 - симптомы выражены слабо, 2 - симптомы выражены умеренно, 3 - симптомы выражены резко. При помощи указанных показателей оценивали степень тяжести состояния больных и степень выраженности воспалительного процесса. Если в результате вычислений получали 0,5-1,5 - это означало легкое течение болезни. Показатели составившие 1,6 - 2,5 указывали на течение ВП средней тяжести, от 2,6 до 3,5 - свидетельствовали о тяжелом течении, индекс 4 и выше указывали на крайне тяжелое течение ВП с непредсказуемым исходом и осложнениями.

На основании современных рекомендаций (шкала Fine) и собственных клинических наблюдений выделены неблагоприятные прогностические факторы при ВП у юношей в организованных коллективах и составлен алгоритм подсчета суммы баллов на основании данных о возрасте, постоянном проживании в организованном коллективе, наличии сопутствующих заболеваний, жизненно важных функциональных нарушениях, а также эпидемиологических, лабораторных, газометрических и рентгенографических данных, затем выполнялась стратификация больных на классы (рис. 2). Чем больше баллов имел больной, тем более вероятен плохой прогноз заболевания. Около трети пациентов были отнесены к I, II и III классам риска. Пациентов IV и V классов оказалось 51,0%, больные, относящиеся к V классу (16,4% пациентов), имели пневмонию тяжелого течения и нуждались в интенсивной терапии. У большинства из них (70,5%) наблюдались осложнения: респираторный дистресс - синдром, инфекционно-токсический шок и абсцедирование, у всех наблюдалась дыхательная недостаточность. У двух третей таких пациентов возбудителем тяжелой ВП была признана гемофильная палочка. Обратное развитие инфильтративных изменений по рентгенологическим данным проходило у таких больных в среднем на 5 дней медленнее, чем у остальных пациентов.

Пациент с внебольничной пневмонией

Класс риска Сумма I баллов

1 нет

2 менее 1 70 I

3 71-90

4 91-130

5 более 130 1

Характеристика больного Баллы

Проживание в организованном коллективе + 10 Начало антибактериальной терапии позже, чем через 8 часов после манифестации заболевания Данные анамнеза:

Госпитализации в течение последних 6 месяцев ИМТ= 18,5-19,9 ИМТ менее 18,5

Хронические заболевания органов дыхания Отягощенный аллергологический анамнез Сопутствующая патология ССС Сопутствующая патология ЖКТ Сопутствующая патология МВС Вторичная иммунологическая недостаточность Данные осмотра:

Нарушение сознания (заторможенность, ступор, дезориентация, кома) ЧДЦ более 30 в минуту Гипотензия (САД < 90, ДАД < 60 мм рт. ст.) Гипотермия (< 35°С) или гипертермия (> 40°С) ЧСС > 125 или < 60 в мин. на фоне лихорадки Внелегочные очаги инфекции (менингит, септический артрит и др.) Признаки участия и усталости вспомогательной дыхательной мускулатуры Необходимость вазопрессоров более, чем на 4 ч. Необходимость ИВЛ Лабораторные данные: РН менее 7,35 РОг менее 60 мм рт.ст.

Лейкопения < 4000 или лейкоцитоз > 30000 г/л Креатинин крови более 106 мкмоль/л Мочевина крови более 8,3 ммоль/л Гематокрит менее 30% Лактатдегидрогеназа более 195 ME Глюкоза более 6,1 ммоль/л Натрий менее 70 ммоль/л Возбудитель W.influenzae Рентгенологические признаки: Двухстороннее, мультилобарное или полисегментарное поражение Быстрое прогрессирование очагово-инфильтративных изменений (> 50,0% на 2 день) + 20 Плевральный выпот +10

+ 20

+ 10 + 10 + 20 + 20 + 10 + 10 + 10 + 10

+ 20

+ 20 + 20 + 20 + 10 + 10

+ 10

+ 10 + 10 + 10

+ 20 + 10 + 10 + 10 + 10 + 10 + 10 + 10 + 10 + 10

+ 20

Рисунок 2. Алгоритм оценки степени тяжести состояния и прогноза осложнений больного внебольничной пневмонией

Использование метода корреляционных плеяд для диагностики особенностей течения тяжелой внебольничной пневмонии у юношей

Оценка корреляционных взаимосвязей проведена у больных в фазе разгара ВП тяжелого течения. Проведенный анализ канонической корреляции по 10 клинико-анамнестическим факторам и 28-ми показателям иммуномета-болической резистентности (три показателя, характеризующие ПОЛ-АОЗ и 25-ть иммунологических показателей) показал, что развитие иммунных нарушений при тяжелой ВП с высокой вероятностью может быть связано с возрастом, пребыванием в условиях организованного коллектива, курением, перенесенными пневмониями и хроническим бронхитом, обуславливает большую площадь поражения легочной паренхимы, риск развития легочных и внелегочных осложнений (табл. 4).

Таблица 4

Совокупность факторов, способных оказывать влияние на иммунно-метаболическую резистентность при тяжелой ВП у юношей

Число пере- 1-е множество 2-е множество

менных

1 Пребывание в организованном коллективе ФАН

2 Возраст ФР

3 Курение нет

4 Пневмонии и хронический бронхит в анамнезе НСТР

5 Увеличение сроков разрешения ВП более 17 CD4/CD8

6 дней R к ИЛ-2

7 Легочные осложнения ВП HLA-DR

8 Внелегочные осложнения ВП CD4

9 Двухстороннее, мультилобарное или полисег- CD8

10 ментарное поражение CD3

И ИЛ-8

12 ФНО-а

13 МДА/АОА

Примечание: г = 0,9701, р = 0,0001

Определена важная роль компонентов иммунометаболической резистентности в установлении сильных межсистемных (иммунитет и ПОЛ-АОЗ) взаимодействий при тяжелой ВП у юношей. Выявленные нарушения функционирования систем иммунитета и ПОЛ-АОЗ обосновывают назначение препаратов, обладающих иммуномодулирующим и антиоксидантным эффектом.

Система реабилитации и профилактики внебольничной пневмонии тяжелого течения у юношей

Планирование конкретных мероприятий восстановительной терапии на этапах медицинской реабилитации определяется особенностями патогенеза и клинического течения ВП у юношей в организованных коллективах. Поскольку исследование подтвердило, что ВП у обследованных юношей чаще вызываются стрептококками и стафилококками, то эмпирическая антибактериальная терапия была сориентирована на эти возбудители, при ее построении исходили из назначения препаратов пенициллинового ряда и макролидов. Обычная продолжительность антибактериальной терапии составляла 7-10 дней. Согласно рекомендациям Европейского руководства по оценке эффективности антибактериальной терапии, оценка эффективности проводится несколько раз: во время лечения, при отмене препарата, при выписке больного из стационара и через 4 недели после завершения лечения. Одним из показателей, который использовали для оценки целесообразности выбора антибактериального препарата, был NNT. Его рассчитывали с помощью формулы 1/(Р - Рк), где Р - доля больных, ответивших на изучаемое лечение, Рк — доля больных, ответивших на контрольное вмешательство. К критериям эффективности лечения ВП относили нормализацию температуры, снижение уровня С-реактивного белка, динамику симптомов (кашель, одышка), показатели газов артериальной крови, количество лейкоцитов в периферической крови, данные рентгенографии. При отсутствии эффекта от антибактериальной терапии в течение 2-3 суток, производилась смена препарата. У подавляющего большинства пациентов (93,0%) температура тела нормализовалась на 2-3-й день после начала лечения. Лучшие показатели эффективности антибактериальной терапии были у макролидов, на что указывали результаты NNT-анализа. Приоритетно в терапии ВП использовался бензилпенициллин (85,0% пациентов), предпочтение отдавалось монотерапии (назначалась почти в 80,0% случаев) и парентеральному пути введения препаратов (более чем у 95,0% больных). Применение ступенчатой терапии (step-down) у третьей части больных приводило к сокращению количества инъекций и уменьшению стоимости лечения. Курс начинался с внутривенного или внутримышечного введения антибиотиков. При достижении через несколько дней клинического эффекта (температура тела менее 38°С, частота дыхания менее 24-х в мин., пульс менее 100 в мин. на протяжении 24 часов) парентеральное введение заменялось пероральным приемом препарата.

Методология этапной реабилитации включает в себя следующие положения:

- важное значение имеет сложная эпидемиологическая обстановка в организованных коллективах, обусловленная периодическим "перемешиванием" личного состава, казарменным и полевым размещением, общественным питанием;

- имеются особенности функционирования иммунной системы в юношеском возрасте. На фоне функционального нарушения регуляторных систем проис-

ходит перестройка гомеостаза, истощение регуляторных механизмов иммунной системы, что приводит к снижению общей резистентности организма и, соответственно, к высокому риску развития ВП, необходимо учитывать наличие и характер фоновых заболеваний (хронические очаги инфекции и заболевания органов дыхания);

- имеются особенности течения тяжелой ВП у юношей (высокая степень интоксикации, склонность к затяжному характеру, наличие и характер осложнений);

- следует определить полноту клинико-функционального и рентгенологического восстановления, наличие и характер остаточных изменений (очаги воспаления в стадии регрессии, спайки, нарушения функции внешнего дыхания и бронхиальной проходимости, астеновегетативные нарушения). В зависимости от степени полноты восстановления дыхательной системы и организма в целом необходимо оценить целесообразность продления реабилитации на срок от 2-х до 6-и месяцев.

В силу особенностей организации службы на ТОФ, социально-правовых моментов, материально-технического (в частности медицинского) обеспечения кораблей и частей, специализацией персонала медицинской службы в войсковом звене в отношении основного контингента больных пульмонологического профиля практически невозможно использование амбулаторно-поливслинического и санаторного этапов. Реально эффективным и рекомендуемым к применению при наименьших материальных и финансовых затратах является госпитальный этап реабилитации. Абсолютными показаниями для проведения реабилитации на базе стационара в течение 10-12 дней являются: тяжелое течение заболевания, наличие осложнений (плеврит, инфекционно-токсический шок и т. д.), признаки иммунодефицита, пониженная масса тела, сопутствующие заболевания пищеварительной системы, повторное поступление на лечение по поводу острой патологии бронхолегочной системы. Одной из основных задач госпитального периода является выработка наиболее рациональных индивидуальных программ реабилитации. Тактика оптимизации лечения и профилактики ВП предусматривает наряду с назначением антибактериальной терапии в зависимости от особенностей выявленных возбудителей у обследованного контингента больных, патогенетически важной иммунотропной, антипрооксидантной терапии, физиолечения. Адекватная оценка состояния и стратификация юношей, больных ВП, по тяжести течения позволит назначить дифференцированное и адекватное лечение, улучшить прогноз, снизить летальность и минимизировать стоимость лечения.

Методы профилактики снижения уровня заболеваемости и вспышек внебольничной пневмонии в Вооруженных Силах представляются многопозиционными. Основные направления профилактики включают в себя социальные, организационные, санитарно-гигиенические мероприятия. Для снижения уровня заболеваемости необходима коррекция системы призыва с учетом климатических, сезонных факторов; совершенствование календаря прививок в Вооруженных силах, а также в системе гражданского здравоохранения; усовершенствование системы адаптации и подготовки молодых людей, призванных в Вооруженные силы; укрепление материальной базы учебных

подразделений с учетом современных реалий; проведение химиопрофилак-тики ВП с использованием макролидов и иммунопрофилактики для эффективного способа контроля над распространением инфекции. Необходимо проводить исследования по определению путей профилактики и лечения респираторных инфекций, проведению вакцинации и санации носителей инфекции в периоды массового поступления молодого пополнения.

ВЫВОДЫ

1. Анализ клинико-лабораторных данных юношей с тяжелой ВП выявил отсутствие в 1/3 случаев классической клинической картины заболевания; пневмония возникает в первый месяц (46,1%) или в течение полгода начала службы (83,4%). В большинстве случаев ВП сопровождается нарушениями функционирования систем иммунитета и ПОЛ-АОЗ (неадекватность фагоцитоза у 71,0%, отсутствие качественных и количественных изменений субпопуляций Т-лимфоцитов у 89,0% больных), что увеличивает сроки разрешения инфильтрации легочной ткани у большинства больных (83,0%) на 15-21 день.

2. Этиология ВП тяжелого течения представлена как моноинфекция лишь в 16,1% типичными возбудителями (Streptococcus pyogenes (55,5%), Streptococcus pneumoniae (37,0%), Staphyloccocus aureus (29,6%)), чаще в виде двух-(41,1%) и трехкомпонентных ассоциаций с атипичными (Mycoplasma pneumoniae (25,9%), Hasmophilis influenzae (22,2%)), либо редкими возбудителями (Acinetobacter, Klebsiella, Pseudomonas по 7,4%).

3. У пациентов с ВП тяжелого течения, в сравнении с нетяжелой пневмонией: несбалансирована работа системы ПОЛ-АОЗ (индекс пероксидации 0,14±0,004 у.е.), умеренно снижены резервные возможности иммунных показателей (HCT -10,54±0,57%; ИАН - 0,11±0,005%; НСТР - 1,14±0,07%; ИАНР - 1,15±0,08%), уменьшено в крови количество ИЛ-2 в 2 раза и ИЛ-8 в 1,5 раза.

4. Проведенный анализ канонической корреляции позволил установить ведущую роль нарушений иммунитета и перекисного гомеостаза в развитии тяжелых форм ВП у юношей. Иммунные нарушения при тяжелой ВП с высокой вероятностью тесно связаны с молодым возрастом, пребыванием в условиях организованного коллектива, курением, перенесенными пневмониями и бронхитом, что обуславливает большую площадь поражения легочной паренхимы, увеличивает риск развития легочных и внелегочных осложнений (респираторный дистресс-синдром, инфекционно-токсический шок и абсце-дирование).

5. На основе использования факторного анализа установлено, что критериями прогноза тяжелого течения ВП и ее осложнений являются: позднее обращение за медицинской помощью через сутки и более, начало антибактериальной терапии позже 8 часов от манифестации заболевания; хронические заболевания органов дыхания или пневмония в анамнезе; наличие герпетической, грибковой, острой респираторно-вирусной инфекции; ИМТ менее 18,5; вторичная иммунная недостаточность; тахипноэ; гипотензия; двухстороннее, мультилобарное или полисегментарное поражение легочной ткани.

6. Использование уравнений регрессии позволяет количественно оценить клинический и лабораторный индексы тяжести ВП. Значение индексов 0,51,5 - означает легкое течение болезни. Показатели от 2,6 до 3,5 - свидетельствуют о тяжелом течении, индекс 4 и выше указывает на крайне тяжелое течение ВП с возможным неблагоприятным исходом и осложнениями.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Больным ВП тяжелого течения рекомендуется в дополнение к стандартной диагностической программе проводить изучение состояния систем иммунитета и «перекисное окисление липидов-антиоксидантная защита» для своевременного прогнозирования осложнений заболевания и дифференцированного подбора иммунотропной терапии.

2. При первичном обращении пациента, опросе, объективном осмотре больного ВП необходимо использовать предложенный клинико-анамнестический диагностический алгоритм для прогнозирования утяжеления состояния пациента, правильной оценки степени риска развития осложнений. Алгоритм обладает простотой, не требует неотложного исследования лабораторных показателей и может использоваться в любом лечебном учреждении.

3. В острый период заболевания целесообразно проводить раннюю диагностику утяжеления течения и осложнений ВП с использованием клинико-лабораторного алгоритма путем подсчета клинического и лабораторного индексов тяжести, что позволяет определить адекватную лечебную тактику, предотвратить развитие тяжёлых осложнений заболевания, сократить сроки лечения больного и, соответственно, уменьшить финансовые затраты на конкретного пациента.

4. Проведение реабилитационных программ на базе стационара показано всем пациентам с тяжелым течением ВП и независимо от степени тяжести заболевания в случаях наличия: любых осложнений заболевания, нарушений иммунорезистентности; пониженной массы тела; сопутствующих хронических заболеваний верхних дыхательных путей и ротовой полости; герпетической инфекции в фазе обострения; грибковых поражений кожи и слизистых; повторных госпитализаций по поводу пневмонии или бронхита в течение календарного года.

5. При тяжелой ВП в традиционную схему лечения необходимо дополнительно включать препараты, нормализующие систему пероксидации липи-дов, повышающие функционально-метаболические возможности фагоцитов и восполняющие дефицит регуляторных цитокинов.

6. Для снижения уровня заболеваемости необходима коррекция системы призыва в Вооруженные силы с учетом климатических, сезонных факторов; совершенствование календаря прививок, системы адаптации и подготовки юношей; проведение вакцино- (пневмо-23) химио- (макролиды) и иммунопрофилактики ВП для эффективного способа контроля над распространением инфекции.

СПИСОК ОПУБЛИКОВАННЫХ НАУЧНЫХ ТРУДОВ

1. Особенности течения и прогнозирования осложнений внебольничной пневмонии у лиц молодого возраста в организованных коллективах / Н.С. Журавская, О.В. Шакирова, А.П. Кузьмин, и др. // Здравоохранение РФ. -2004,- №5. -С. 26-30.

2. Оптимизация диагностики и лечения внебольничной пневмонии среди военнослужащих / Е.М. Иванов, Н.С. Журавская, А.П. Кузьмин и др. // Здоровье. Медицинская экология. Наука - 2006.-№ 3(27).- С. 10-12.

3. Применение ингаляций Ронколейкина у больных внебольничной пневмонией / Е.А. Романченко, Е.П. Калинина, А.П. Кузьмин и др. // Физиотерапия, бальнеология и реабилитация. - 2006. - № 5. - С. 15-19.

4. Способ прогноза развития осложнений пневмонии / Е.П. Калинина, Н.С. Журавская, А.П. Кузьмин и др. (Пат. №2290075, опубл. 27.12.2006, бюл. № 36).

5. Рациональная терапия внебольничной пневмонии у военнослужащих: Пособие для врачей / Н.В. Козявина, Н.С. Журавская, А.П. Кузьмин и др. -Владивосток, 2006. — 18 с.

6. Микробиологическая диагностика внебольничной пневмонии: Мето-дич. рекомендации / Н.В. Козявина, Н.С. Журавская, А.П. Кузьмин и др. -Владивосток, 2006. - 11 с.

7. Кузьмин А.П. Особенности внебольничной пневмонии у военнослужащих и пути профилактики // Здоровье. Медицинская экология. Наука. -2006.-№3(27).-С. 26-28.

8. Способ оценки тяжести течения пневмонии / Е.А. Романченко, Н.С. Журавская, А.П. Кузьмин и др. (Пат. №2294133, опубл. 27.02.2007, Бюл. № 6).

9. Диагностика и лечение внебольничной пневмонии у военнослужащих Тихоокеанского флота: Методич. рекомендации / А.П. Соловьев, Н.С. Журавская, А.П. Кузьмин и др. - Владивосток, 2007. - 48 с.

10. Влияние факторов риска на возникновение и течение внебольничной пневмонии у моряков проходящих военную службу по призыву. / Е. П. Калина, А.П. Кузьмин, A.M. Балябин // Военно- медицинский журнал- 2007- № 9.

11. Состояние резистентности организма больных внебольничной пневмонией юношей /Козявина Н.В., Калинина Е.П., Кузьмин А.П.// Бюл. физиологии и патологии дыхания. — 2007. - Вып. 25. - С. 35-39.

12. Диагностика и лечение внебольничной пневмонии у военнослужащих Тихоокеанского флота: Методич. указания / А.П. Соловьев, Н.С. Журавская, А.П. Кузьмин и др. - Владивосток, 2009. - 36 с.

13. Диагностика течения тяжелой внебольничной пневмонии у юношей / А.П. Кузьмин, Н.С. Журавская, О.В. Шакирова // Бюл. физиологии и патологии дыхания. - 2009. - Вып. 35. — С.

КУЗЬМИН Андрей Петрович

КЛИНИКО-ИММУНОЛОГИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ И ПРОГНОЗИРОВАНИЕ ТЯЖЕЛОЙ ВНЕБОЛЬНИЧНОЙ ПНЕВМОНИИ У ЮНОШЕЙ

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Зак. № 209329. Формат 60х84 'АбУсл.плЛ.О. Тираж 100 экз. Подписано в печать 21.08.09.2009. Печать цифровая с оригинала заказчика.

Отпечатано в Типографии «Краски» 690048, г. Владивосток, пр-т 100-летия, 43, 36-26-16, 55-95-31, www.kpacku.com

Внебольничная пневмония (ВП) всегда была потенциально опасной для жизни инфекционной болезнью и остается одной из ведущих причин заболеваемости, госпитализации и смертности, занимая первое место среди причин летальности от инфекционных болезней и 6-е - среди всех причин летальности [2,5,46,87,114,120]. Постоянно сохраняющаяся высокая общая летальность при пневмонии составляет около 20-30 человек на 100000 населения в год [141,159,185,190,201,207]. В литературе имеются лишь единичные исследования на тему частоты возникновения тяжелых и осложненных пневмоний у лиц молодого и юношеского возраста, в том числе пребывающих в организованных коллективах, где возникают условия, максимально способствующие развитию инфекционных заболеваний респираторной системы. Юношеский возраст 18 - 21, на который приходится период военной службы по призыву, является одним из критических возрастных интервалов. В этом возрасте наиболее высок риск срыва защитных реакций организма, нарушение достигнутых механизмов развития адаптации и компенсации в результате воздействия неблагоприятных факторов.

В воинских коллективах регистрируются наиболее высокие показатели заболеваемости [24,35,43,77]. В России, по данным за 2003-2008 год, заболеваемость ВП в организованных коллективах составляла 43-45%о [96]. Основными очагами ВП традиционно являются учебные центры, где курсанты находятся в скученных условиях, подвержены психологическому и физическому стрессу. На этом фоне инвазия патогенных и условно-патогенных микроорганизмов приводит к острым инфекционным заболеваниям дыхательных путей. В отдельных российских учебных центрах заболеваемость пневмонией среди прибывших по призыву достигает 300%о [103,130,149].

В среднем за год через стационары клинического госпиталя Тихоокеанского Флота (ТОФ) проходит от 600 до 800 военнослужащих с диагнозом ВП, среди которых основную массу заболевших составляют призывники юношеского возраста - от 18 до 21 года [97]. Пик заболеваемости ВП среди военнослужащих срочной службы на ТОФ приходится на осенне-зимний период, в это время численность заболевших превышает соответствующие показатели весенне-летнего сезона в 2 раза [96].

В доступной нам литературе имеется достаточное количество исследований, посвященных проблеме ВП у молодых мужчин, имеющих ряд факторов риска, таких как дефицит массы тела, злоупотребление алкоголем, табакокурение, зависимость от наркотических веществ [13,37,50,66,111]. Так, С.Е. Бобыревым (2000 г.) было отмечено, что у лиц молодого возраста с физиологическим дефицитом массы тела наблюдается затяжное течение ВП па фоне отсутствия ярко выраженных клинико-лабораторных признаков воспаления, тяжёлая или среднетяжёлая степень заболевания. Е.Г. Мымриковой (2003 г.) была установлена корреляционная связь между нарушениями пе-специфической резистентности организма, возникающими у лиц молодого возраста при ВП (снижение фагоцитарной активности нейтрофилов, увеличение уровней циркулирующих иммунных комплексов), и длительностью периода употребления наркотических средств. В исследованиях Н.Н. Жо-лондзь (2003 г.) доказана высокая вероятность развития тяжелого течения ВП у лиц молодого возраста с дефицитом массы тела, риск присоединения опасных осложнений - инфекционно-токсического шока, миокардиодистрофии, экссудативного плеврита. Причиной этого автор называет изменение иммунного статуса пациентов, в частности, снижение ФНО-а , увеличение ИЛ-2, ИЛ-6. Вегетативная дисфункция, возникающая у юношей в фазе разгара ВГ1 и тесно связанная со степенью тяжести заболевания, была выявлена Т.А. Бродской (2005 г.). Автор отмечает наличие корреляционных связей между выраженностью вегетодисфункции и оксидантной активностью плазмы крови, нарушением нитрооксидпродуцирующей функции эндотелия. В работе Е.А. Романченко (2006 г.) изучены особенности иммунометаболического статуса организма юношей с ВП и обосновано назначение иммуноориен гиро-ванных технологий в дополнение к традиционной терапии.

Ряд исследований посвящен прогнозированию возможной тяжести течения ВП. Г.И. Масаловым (2000 г.) выделены основные прогностические критерии развития тяжелых и повторных пневмоний (количество a-1-кислого гликопротеина, уровень сиаловых кислот, наличие молекул средней массы, уровень нейтрофилов и степень их апоптоза). Для прогнозирования заболевания в качестве предикторных переменных используются вирусная инфекция верхних дыхательных путей (Moler, Ohmit, 1999), обструкция бронхиального дерева (Riquelme, Torres, El-Ebiary, 1996), нарушения гуморального и клеточного иммунитета (С.А. Комар, 1990), вдыхание токсических веществ (Г.В. Хакимов, Е.В. Царева, 1999). Прогнозируется повышенная заболеваемость пневмонией в связи с неблагоприятными условиями у рабочих (Sayna-jakangas, Keistinen, Honkanen, 1997). Используются решающие правила для диагностики пневмонии и определения степени тяжести и дальнейшей тактики ведения больных (Fine, Auble, Yealy, 1997; JI.B. Куколь, 2005). В ряде работ математическими методами определяются информативные критерии диагноза (C.B. Валимухаметова, В.Г. Новоженов, 1996; И.И. Сиротко, C.B. Фе-дорчук, 1997). Предложено определять прогностические признаки риска смерти от пневмонии в отделениях интенсивной терапии широкошаговым мультивариационным анализом (Leroy, Devos, Guery, 1999). Методом регрессионного анализа определены рентгенологические характеристики, связанные с 30-дневной смертностью (двусторонний плевральный выпот, плевральный выпот средних или больших размеров, наличие инфильтрата в двух или более долях, бронхопневмония) (Hasley, Albaum, Li, 1996). Построена математическая модель пневмонии в виде системы линейных уравнений по 20 значимым клиническим и лабораторно-инструментальным показателям (И.И. Сиротко, C.B. Федорчук, 1997). На основании использования цифрового кодирования качественных признаков сформированы диагностические симптомокомплексы для распознавания затяжных пневмоний, включающие 148 пунктов из количественных и качественных признаков, позволяющие сократить сроки обследования и установить правильный диагноз у 93,0% больных (A.C. Свистунова, В.А. Шлаин, 1990). Построена логистическая модель, включающая 46 клинико-анамнестических и лабораторно-инструментальных признаков (C.B. Валимухаметова, В.Г. Новоженов, 1996). Создана предсказывающая модель принятия решения о госпитализации в виде алгоритмов, классификационных деревьев, таблиц, математических формул, включающая в себя от 6 до 46 переменных (Cooper, Aliferis, Ambrosino, 1997). Для прогнозирования результатов лечения построена математическая модель, описывающая механизмы гуморального противобактериального иммунного ответа и фагоцитоза в процессе защиты организма, сформулированная в виде системы из 9 дифференциальных уравнений по 37 параметрам, определяющим свойства бактерий, макрофагов, нейтрофилов и других клеток (С.Г. Руднев, A.A. Романюха, 2000). В единичных работах использован метод многомерной статистики для прогнозирования риска развития тяжелой ВП у лиц 18-21 года в организованных коллективах.

Таким образом, изучение клинико-иммупологических особенностей для прогнозирования тяжелого и осложненного течения ВП является весьма актуальным, учитывая высокую распространенность заболевания среди лиц юношеского возраста в организованных воинских коллективах, обусловленную физиологическими особенностями возрастного периода 18-21 года и неблагоприятными социально-бытовыми факторами.

Цель исследования. Определить ведущие патогенетические, клини-ко - иммунологические механизмы развития тяжёлой и осложнённой вне-больничной пневмонии у военнослужащих по призыву и разработать систему прогнозно - тактических алгоритмов терапии.

Задачи исследования 1. Соотнести тяжесть ВП с патогенетическими, клинико- иммунологическими реакциями организма больных в возрасте 18-21 года в закрытом организованном коллективе.

2. Оценить динамику клинико-функциональных, иммунологических и биохимических показателей на разных стадиях воспалительного процесса при тяжелой ВП у юношей.

3. Установить факторы, ассоциированные с неблагоприятным прогнозом ВП, определить наиболее значимые из них и разработать алгоритмы прогнозирования тяжелого и осложненного течения заболевания и способы их диагностики.

4. Усовершенствовать систему реабилитации военнослужащих по призыву ВП для сокращения сроков лечения, минимизации последствий тяжелого течения, снижения степени риска развития повторных пневмоний.

Научная новизна работы

Установленные особенности клинико-иммунологических и биохимических показателей на разных стадиях разрешения воспалительного процесса позволили расширить представления об этиологии и механизмах патогенеза тяжелой ВП у юношей. Впервые выявлены особенности этиологического профиля возбудителей тяжёлой ВП военнослужащих по призыву Тихоокеанского Флота. Доказана ведущая роль нарушений функции иммунитета и системы «перекисное окисление липидов - антиоксидантная защита» в развитии тяжелого и осложнённого течения ВП у юношей. Выявлены особенности нарушений иммунометаболической резистентности, способствующие развитию тяжелого течения ВП у юношей. Впервые использован метод математической обработки (корреляционный и регрессионный анализы) для моделирования заболевания и формулы расчета клинического и/или лабораторного индексов тяжести и вероятности развития осложнений ВП, возникающих у юношей.

По материалам диссертационной работы получены 2 патента па изобретение («Способ прогноза развития осложнений пневмонии» Пат. № 2290075 от 27.12.2006; «Способ оценки тяжести течения пневмонии» Пат. № 2294133 от 27.02.2007).

Практическая значимость работы

Обоснована целесообразность изучения, в дополнение к стандартной диагностической программе, состояния систем иммунитета и «перекисное окисление липидов - антиоксидантная защита» у юношей, больных ВП тяжелого течения. Предложен клинико-анамнестический диагностический алгоритм прогнозирования утяжеления состояния пациента, оценки степени риска развития осложнений, обладающий простотой, не требующий неотложного исследования лабораторных показателей. Разработан клинико-лабораторный алгоритм, включающий расчет клинического и лабораторного индексов и бальную оценку состояния больного, позволяющий в период разгара заболевания проводить раннюю диагностику утяжеления течения и развития осложнений ВП, определить адекватную лечебную тактику, сократить сроки лечения больного и, соответственно, уменьшить финансовые затраты. Оптимизирована система диагностических, организационных и лечебно-профилактических мероприятий при ВП среди военнослужащих по призыву.

По материалам диссертации оформлены методические рекомендации «Микробиологическая диагностика внебольничной пневмонии» и «Диагностика и лечение внебольничной пневмонии у военнослужащих Тихоокеанского флота», пособие для врачей «Рациональная терапия внебольничной пневмонии у военнослужащих».

Положения, выносимые на защиту:

1. ВП у военнослужащих по призыву возникает чаще всего в первые месяц (46,1%) либо полгода военной службы (83,4%). Тяжелое течение ВГ1 сопровождалось острым респираторным дистресс-синдромом в 5,6%, почечной дисфункцией - 11,6%, реактивными психопатологическими реакциями -7,1%; осложнялось инфекционно - токсическим шоком в 68,9%, токсическим гепатитом - 60,4%, экссудативным плевритом - 43,6% случаев.

2. Этиология тяжелой пневмонии реже, чем нетяжелой представлена типичными возбудителями: Streptococcus pyogenes (45,5%), Streptococcus pneumoniae (32,0%), Staphyloccocus aureus (22,5%); в 2 раза чаще встречались

Mycoplasma pneumoniae (25,9%), Flaemophilis influenzae (22,2%) в виде двухкомпонентных (18,9%) и трехкомпонентных ассоциаций (15,1%) с типичными возбудителями.

3. При ВП тяжелого течения в острую фазу воспалительного процесса наблюдается отсутствие качественных и количественных изменений клеточного звена иммунной системы у 89,0%) больных (CD3, CD4, CD4/CD8, рецепторов к CD25 и HLA-DR;) неадекватность активизации фагоцитоза в 71,0% случаев (ФАН, HCT, ИАН); у всех пациентов значительно снижено содержание в крови — ИЛ-2, ИЛ-8, ФНО-а и разбалансирована работа системы ПОЛ-АОЗ. Выявленные нарушения функционирования систем иммунитета и ПОЛ-АОЗ обосновывают назначение препаратов, обладающих иммуномодули-рующим, анти- и проксидантным эффектами.

4. Критериями утяжеления состояния и развития осложнений ВП у юношей являются: обращение за медицинской помощью через сутки и более от начала заболевания; стаж курения более 12 лет; пневмония в анамнезе; бронхит в течение предшествующего заболеванию года; наличие на момент обращения хронических заболеваний верхних дыхательных путей, ротовой полости, герпетической инфекции в фазе обострения и (или) сопутствующих грибковых поражений кожи и слизистых, острого респираторно-вирусного заболевания.

Апробация материалов работы. Основные результаты работы представлены на научных конференциях и симпозиумах регионального, российского и международного уровня: межрегиональной конференции «Проблемы реабилитации и восстановительного лечения детей и подростков» (Владивосток, 2003); Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Метаболические механизмы иммунореактивно-сти» (Красноярск, 2004); научной конференции «Информационно-волновые технологии в комплексной реабилитации пациентов в лечебных и санаторно-курортных учреждениях» (Томск, 2004); научно-практической конференции «Применение современных медицинских технологий при лечении больных в

Дальневосточном Федеральном округе» (Владивосток, 2004); VI Тихоокеанской научно-практической конференции с международным участием «Актуальные проблемы экспериментальной, профилактической и клинической медицины» (Владивосток, 2005); XV Национальном конгрессе по болезням органов дыхания и I Учредительного конгресса Евроазиатского респираторного общества (Москва, 2005); X Международном конгрессе «Реабилитация в медицине и иммунореабилитация» (Афины, 2005); I съезде терапевтов Сибири и Дальнего Востока (Новосибирск, 2005); VII Тихоокеанской научно-практической конференции с международным участием «Актуальные проблемы экспериментальной, профилактической и клинической медицины» (Владивосток, 2006) ; сборах руководящего состава медицинской службы Тихоокеанского Флота, гарнизонных и флотских конференциях медицинского состава ТОФ (Владивосток, 2007, 2008, 2009).

Публикации. Основные результаты исследований изложены в 11 публикациях (в том числе в 6-ти рекомендуемых высшей аттестационной комиссией), 3 методических документах и 2 изобретениях.

Объём и структура диссертации. Диссертация изложена на 129 листах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, описания материалов, методов исследования и лечения, результатов исследования, выводов, практических рекомендаций, списка использованной литературы, включающего в себя 268 источников, из них 204 отечественных и 64 иностранных авторов. Диссертация иллюстрирована 16 таблицами и 5 рисунками.

ВЫВОДЫ

1. Анализ клинико-лабораторных данных юношей с тяжелой ВП выявил о тсутствие в 1/3 случаев классической клинической картины заболевания; пневмония возникает в первый месяц (46,1%) или в течение полгода начала службы (83,4%). В большинстве случаев ВП сопровождается нарушениями функционирования систем иммунитета и ПОЛ-АОЗ (неадекватность фагоцитоза у 71,0%, отсутствие качественных и количественных изменений субпопуляций Т-лимфоцитов у 89,0% больных), что увеличивает сроки разрешения инфильтрации легочной ткани у большинства больных (83,0%) на 15-21 день.

2. Этиология ВП тяжелого течения представлена как моноинфекция лишь в 16,1% типичными возбудителями {Streptococcus pyogenes (55,5%), Streptococcus pneumoniae (37,0%), Staphyloccocus aureus (29,6%)), чаще в виде двух-(41,1%) и трехкомпонентных ассоциаций с атипичными {Mycoplasma pneumoniae (25,9%), Haemophilis influenzae (22,2%)), либо редкими возбудителями {Acinetobacter, Klebsiella, Pseudomonas по 7,4%).

3. У пациентов с ВП тяжелого течения, в сравнении с нетяжелой пневмонией: несбалансирована работа системы ПОЛ-АОЗ (индекс пероксидации 0,14±0,004 у.е.). Умеренно снижены резервные возможности иммунных показателей (НСТ - 10,54±0,57%; ИАН - 0,11±0,005%; НСТР - 1,14+0,07%; ИАНР - 1,15±0,08%), уменьшено в крови количество ИЛ-2 в 2 раза и ИЛ-8 в 1,5 раза.

4. Проведенный анализ канонической корреляции позволил установить ведущую роль нарушений иммунитета и перекисного гомеостаза в развитии тяжелых форм ВП у юношей. Иммунные нарушения при тяжелой ВГ1 с высокой вероятностью тесно связаны с молодым возрастом, пребыванием в условиях организованного коллектива, курением, перенесенными пневмониями и бронхитом, что обуславливает большую площадь поражения легочной паренхимы, увеличивает риск развития легочных и внелегочных осложнений (респираторный дистресс-синдром, инфекционно-токсический шок и абсце-дирование).

5. На основе использования факторного анализа установлено, что критериями прогноза тяжелого течения ВП и ее осложнений являются: позднее обращение за медицинской помощью через сутки и более, начало антибактериальной терапии позже 8 часов от манифестации заболевания; хронические заболевания органов дыхания или пневмония в анамнезе; наличие герпетической, грибковой, острой респираторно-вирусной инфекции; ИМТ менее 18,5; вторичная иммунная недостаточность; тахипноэ; гипотензия; двухстороннее, мультилобарное или полисегментарное поражение легочной ткани.

6. Использование уравнений регрессии позволяет количественно оценить клинический и лабораторный индексы тяжести ВП. Значение индексов 0,51,5 - означает легкое течение болезни. Показатели от 2,6 до 3,5 - свидетельствуют о тяжелом течении, индекс 4 и выше указывает на крайне тяжелое течение ВП с возможным неблагоприятным исходом и осложнениями.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Больным ВП тяжелого течения рекомендуется в дополнение к стандартной диагностической программе проводить изучение состояния систем иммунитета и «перекисное окисление липидов-антиоксидантная защита» для своевременного прогнозирования осложнений заболевания и дифференцированного подбора иммунотропной терапии

2. При первичном обращении пациента, опросе, объективном осмотре больного ВП необходимо использовать предложенный клинико-анамнестический диагностический алгоритм для прогнозирования утяжеления состояния пациента, правильной оценки степени риска развития осложнений. Алгоритм обладает простотой, не требует неотложного исследования лабораторных показателей и может использоваться в любом лечебном учреждении.

3. В острый период заболевания целесообразно проводить раннюю диагностику утяжеления течения и осложнений ВП с использованием клинико-лабораторного алгоритма путем подсчета клинического и лабораторного индексов тяжести, что позволяет определить адекватную лечебную тактику, предотвратить развитие тяжёлых осложнений заболевания, сократить сроки лечения больного и, соответственно, уменьшить финансовые затраты на конкретного пациента.

4. Проведение реабилитационных программ на базе стационара показано всем пациентам с тяжелым течением ВП и независимо от степени тяжести заболевания в случаях наличия: любых осложнений заболевания, нарушений иммунорезистентности; пониженной массы тела; сопутствующих хронических заболеваний верхних дыхательных путей и ротовой полости; герпетической инфекции в фазе обострения; грибковых поражений кожи и слизистых; повторных госпитализаций по поводу пневмонии или бронхита в течение календарного года.

5. При тяжелой ВП в традиционную схему лечени необходимо дополнительно включать преператы, нормализующие систему пероксидации липидов, повышающие функционально-метаболические возможности фагоцитов и восполняющие дефицит регуляторных цитокинов.

6. Для снижения уровня заболеваемости необходима коррекция системы призыва в Вооруженные силы с учетом климатических, сезонных факторов; совершенствование календаря прививок, системы адаптации и подготовки юношей; проведение вакцино- (пневмо-23) химио- (макролиды) и иммунопрофилактики ВП для эффективного способа контроля над распространением инфекции.