Автореферат и диссертация по медицине (14.01.04) на тему:Клинико-диагностическое значение вазорегулирующей функции сосудистого эндотелия и уровня натрийуретического пептида типа С при бронхиальной астме

На правах рукописи

ПОЛУНИНА Екатерина Андреевна

КЛИНИКО - ДИАГНОСТИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ ВАЗОРЕГУЛИРУЮЩЕЙ ФУНКЦИИ СОСУДИСТОГО ЭНДОТЕЛИЯ И УРОВНЯ НАТРИЙУРЕТИЧЕСКОГО ПЕПТИДА ТИПА С ПРИ БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМЕ

14.01.04 - внутренние болезни

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание учёной степени кандидата медицинских наук

О 3 ОЕВ 2011

АСТРАХАНЬ-2011

4853673

Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Астраханская государственная медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»

Научный руководитель:

кандидат медицинских наук,

доцент ВОРОНИНА Людмила Петровна

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук,

профессор ОСАДЧУК Михаил Алексеевич

доктор медицинских наук,

профессор ПАНОВ Анатолий Анатольевич

Ведущая организация: ГОУ ВПО "Волгоградский государственный медицинский университет" Росздрава

Защита состоится <с^> ¿Д-С7 2011 г. в часов на заседании диссертационного совета Д 208.005.01 при Астраханской государственной медицинской академии (414000, Астрахань, ул. Бакинская, 121).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Астраханской государственной медицинской академии

Автореферат разослан ^ ^ 2011 г.

Ученый секретарь диссертационного совета, к.м.н, доцент

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. Бронхиальная астма (БА) является серьезной проблемой здравоохранения во всем мире, поражая людей всех возрастов. Заболеваемость БА растет как в России, так и за рубежом (А.Г. Чучалин, 2008). Экономический ущерб от болезни связан не только с расходами на оказание помощи, но и с потерей работоспособности больных БА и их социальной дезадаптацией (И.С.Арон, 2000; А.Г. Чучалин, 2008). В настоящее время в качестве системных проявлений бронхиальной астмы рассматриваются кардиоваскулярные эффекты, среди которых фигурирует эндотелиальная дисфункция как первичное звено поражения стенки сосуда (Agusti А., 2003; РЫеШ Я., 2003; Демина Л.М., 2006).

Активация и/или повреждение эндотелия имеет фундаментальное значение в развитии широкого спектра патологических процессов, Одним из важных маркеров эндотелиальной дисфункции является натрийуретический пептид типа С, или сосудистый (НУПС). Главным его источником являются эндо-телиальные клетки сосудистого русла. В доступной нам литературе нет работ, в которых целенаправленно рассматриваются изменения уровня НУПС у больных БА. Это открывает новые перспективы в поиске диагностических маркеров поражения эндотелия у больных с бронхолегочной патологией. В настоящее время появилась возможность оценить состояние сосудистого эндотелия по функциональным свойствам кожи, в частности с помощью лазерной допплеровской флоуметрии (ЛДФ) (К.Г. Ананьев, М.А. Кочетков, В.И. Козлов, 2004). Исследований, в которых комплексно (функциональные и биохимические методы) оценивалось нарушение эндотелиальной функции у больных БА, судя по литературным данным, не проводилось, а имеющиеся данные об эндотелиальной дисфункции отличаются отрывочностью и неопределенностью, ограничиваются констатацией выявления лишь отдельных параметров.

Цель исследования. Оптимизировать диагностику поражения сосудистого эндотелия у больных бронхиальной аст-

мой на основе изучения состояния вазорегулирующей функции эндотелия и уровня натрийуретического пептида типа С.

Задачи исследования:

1. Изучить содержание натрийуретического пептида типа С в плазме крови у больных бронхиальной астмой в зависимости от степени тяжести, фазы и длительности заболевания

2. Оценить значение проведения функциональных проб (с нитропруссидом натрия и ацетилхолином) в диагностике расстройств вазорегулирующей функции сосудистого эндотелия у больных бронхиальной астмой в зависимости от степени тяжести, фазы и длительности заболевания

3. Выявить типы реагирования и создать новую классификацию нарушений вазорегулирующей функции сосудистого эндотелия у больных бронхиальной астмой на основе анализа ионофоретической пробы с ацетилхолином

4. Изучить взаимосвязь между уровнем натрийуретического пептида типа С и показателями вазорегулирующей функции сосудистого эндотелия у больных бронхиальной астмой

5. Оценить уровень натрийуретического пептида типа С в плазме крови у больных бронхиальной астмой в зависимости от типа реагирования сосудистого эндотелия.

Научная новизна:

1. Изучено состояние вазорегулирующей функции эндотелия сосудов и уровень натрийуретического пептида типа С в ллазме крови у больных бронхиальной астмой в зависимости от степени тяжести, фазы и длительности заболевания

2. Выявлена взаимосвязь между показателями вазорегулирующей функции эндотелия и уровнем натрийуретического пептида типа С. Определена диагностическая ценность изучения этих показателей при бронхиальной астме

3. Впервые определена структура типов реагирования сосудистого эндотелия у соматически здоровых жителей Астраханского региона и больных бронхиальной астмой

4. Создана новая классификация нарушений функционального состояния сосудистого эндотелия.

Практическая значимость работы. Впервые дана оценка исследований функционального состояния сосудистого

эндотелия й определен уровень плазменного натрийуретическо-го пептида типа С у соматически здоровых жителей Астраханского региона и больных бронхиальной астмой. Для выявления дисфункции эндотелия больным бронхиальной астмой рекомендовано комплексное исследование состояния сосудистого эндотелия с помощью метода лазерной допплеровской флоуметрии и исследования уровня натрийуретического пептида типа С. Впервые создана новая классификация нарушений функционального состояния сосудистого эндотелия на основе ЛДФ -тестирования с выделением 9 типов реагирования эндотелия микроциркуляторного русла на ионофорез эндотелий - зависимого вазодилататора.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Результаты тестирования в плазме крови уровня натрийуретического пептида типа С характеризуют увеличение продукции данного пептида по мере нарастания бронхообструк-ции и гипоксии, оказывающих, возможно, как прямое, так и опосредованное воздействие на сосудистый эндотелий

2. Обострение бронхиальной астмы сопровождается нарушением вазорегулирующей функции микрососудистого эндотелия, нарастающим с увеличением степени тяжести и выражающемся в преобладании пассивных модуляций кровотока, укорочении времени развития и эндотелий - независимой, и эндотелий - зависимой вазодилатации

3. До лечения преобладающим типом микрососудистой эндотелиальной реактивности у больных бронхиальной астмой был нормореактивно - декрементный тип, а после проведенного лечения - гипореактивно - декрементный тип. Уменьшение числа декрементных типов с увеличением количества стабильных и появлением инкрементных указывает на восстановление эндо-телиальных ферментных систем, участвующих в синтезе вазо-дилататоров и на пополнение либо более медленное освобождение депо вазодилататоров. Классификация нарушений функционального состояния сосудистого эндотелия предлагается для оценки состояния эндотелиальной функции с девятью типами реагирования микрососудистого эндотелия на ионофорез эндотелий - зависимого вазодилататора

4. С нарастанием выраженности дисфункции эндотелия статистически значимо (р<0,05) повышался уровень натрийуре-тичекого пептида типа С: при умеренной дисфункции в 1,4 раза, с тяжелой эндотелиальной дисфункцией в 2,6 раза.

5. Обнаружено наличие корреляционных взаимосвязей с уровнем натрийуретического пептида в плазме крови и различными типами реагирования сосудистого эндотелия у больных бронхиальной астмой.

Апробация результатов Основные положения диссертации опубликованы: в ежегодном сборнике работ молодых учёных АГМА (Астрахань -2007, 2008, 2009), в Астраханском медицинском журнале (Астрахань - 2010), на международной конференции Аллергология и иммунология (Москва - 2008), на межрегиональной конференции «Актуальные вопросы современной медицины» (Астрахань - 2009), на международной конференции «Кардиоваскулярная терапия и профилактика» (Москва - 2009), на IV Национальном конгрессе терапевтов (Москва - 2009), в "Сибирском медицинском журнале" (2009, 2010), обсуждены на заседаниях кафедр внутренних болезней педиатрического факультета, госпитальной терапии с курсом функциональной диагностики, медицинской реабилитации ФПО, нормальной физиологии, анатомии, кафедры поликлинической педиатрии с курсом семейной медицины при ГОУ ВПО АГМА Росздрава.

Публикации

По материалам диссертации опубликовано 18 работ, из них 3 в рецензируемых журналах, рекомендованных ВАК РФ.

Объем и структура диссертации Диссертация изложена на 149 страницах компьютерного текста, состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследований, 6 глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций и указателя литературы, включающего 105 отечественных и 108 зарубежных авторов. Диссертация иллюстрирована 14 таблицами и 17 рисунками.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Исходя из цели и задач исследования, было обследовано 109 человек, из них 79 больных БА и 30 соматически здоровых лиц Астраханского региона в качестве контрольной группы. Возраст пациентов с БА колебался от 20 до 59 лет (средний возраст 42,14±1,6 года), среди них мужчин было 45 человек (57%), женщин - 34 (43%). Средняя длительность заболевания составила 14,4±1,2 лет. Лица контрольной группы были сопоставимы по полу и возрасту с обследованными больными БА.

Все пациенты, выбранные нами для исследования, имели диагноз: Бронхиальная астма, смешанная форма (инфекционно-зависимая и атопическая), среднетяжелое и тяжелое персисти-рующее течение, фаза обострения. Диагноз пациентам выставлялся на основании критериев ОЬ\А, с использованием материалов «Глобальной стратегии лечения и профилактики бронхиальной астмы» под редакцией А.Г. Чучалина (2006). При выставлении диагноза учитывались жалобы (частота приступов удушья, кашель, одышка), данные анамнеза, а также результаты двукратной спирографии (при поступлении и перед выпиской) и пикфлоуметрии, проводившейся больным дважды в день. Диагноз БА подтверждался при обратимом характере бронхиальной обструкции (прирост ОФВ1>12% в тесте с бронхолитиком при поступлении в стационар и/или после проведенного лечения), а также при ежедневных колебаниях пиковой объемной скорости выдоха более 20%.

В группу наблюдения не включались лица с впервые выявленной БА, пациенты с наличием в анамнезе или по данным дообследования общесоматической патологии в стадии обострения. При поступлении в клинику больные предъявляли жалобы на приступы удушья - 79 человек (100%), кашель - 51 человека (64,5%), одышку при нагрузке - 76 человек (96,2%). Объективно цианоз отмечался у 44 человек (55,7%). Комплекс таких физикальных признаков бронхообструкции, как «свистящее» дыхание, расширение грудной клетки, коробочный оттенок легочного звука при перкуссии, при аускультации дыхание с уд-

линенным выдохом, сухие хрипы, имелся при поступлении у 98% обследованных пациентов. Рентгенологически усиление лёгочного рисунка выявлялось у 55 человек (69,6%), признаки эмфиземы легких - у 49 человек (62%). Дыхательная недостаточность I степени была диагностирована у 69 человек (87,3%), II степени - у 10 человек (12,7%).

Исследование функционального состояния сосудистого эндотелия и кожной микроциркуляции проводилось методом лазерной допплеровской флоуметрии (ЛДФ) с помощью лазерного анализатора тканевого кровотока «ЛАКК-02» в однока-нальной модификации, изготовляемого научно - производственным предприятием «Лазма». Для оценки сосудодвигательной функции эндотелия проводились ионофоретические пробы с 5% раствором ацетилхолина и 5% раствором нитропруссида натрия. На основании данных ионофоретических проб у каждого пациента нами делалось заключение о наличии эндотелиальной дисфункции и типе реагирования эндотелия микроциркуляторного русла. В своей работе мы использовали рабочую классификацию, впервые разработанную нами в ходе данного исследования (заявка на патент № 2010132337 (045781) от 2.08.2010).

Определение натрийуретического пептида типа С в плазме крови осуществлялось методом иммуноферментного анализа с помощью 2 коммерческих тест систем "NT-proCNP" (каталожный номер BI-20872, фирма "Biomedica Medizinprodukte GmbH&Co KG", Австрия), и проводилось у 79 больных БА. В качестве контроля была исследована плазма 30 соматически здоровых жителей города Астраханского региона.

Статистическая обработка данных проводилась при помощи программы STATISTICA 7.0, Stat Soft, Inc.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

При бронхиальной астме вследствие влияния таких факторов, как гипоксия, повышение содержания различных биологически активных веществ, складываются "благоприятные" условия для развития эндотелиальной дисфункции. Одним из

8

важных маркеров эндотелиальной дисфункции является натрий-уретический пептид типа С (НУПС). В связи с этим уровень плазменного натрийуретического пептида типа С был изучен у 79 больных бронхиальной астмой и 30 человек без общесоматической патологии (группа контроля). Данные исследования представлены в таблице 1.

Таблица 1

Уровень натрийуретического пептида типа С (пг/мл) в зависи-

мости от степени тяжести бронхиальной астмы в динамике

Группы исследования Ме диа на Мт Мах Ниж ний квартиль Верхний квартиль 5 Про-цен-тиль 95 Про-цен-тиль

Контроль п=30 6,86 6,09 11,73 6,41 9,3 6,09 10,82

До лечения

БА ср. степени тяжести (п=38) 6,82 2,93 97,25 6,53 13,21 6,04 20,04

БА т. степени тяжести (п=41) 6,83 6,04 457,06 6,52 18,46 6,07 38,01

После лечения

БА ср. степени тяжести (п=38) 6,51 5,43 64,12 6,12 12,36 5,62 18,75

БА т. степени тяжести (п=41) 6,12 5,91 318,84 6,01 20,52 5,98 27,24

Описание данных с центральной тенденцией в виде среднего арифметического в данной выборке не корректно, а предпочтительно использовать в качестве центральной тенденции медиану. Проверка статистических гипотез требует использования непараметрических критериев (Манна-Уитни, Вилкок-сона). Для большей информативности из-за недостаточной изученности уровня НУПС как в норме, так и при патологии, также будут представлены минимальные, максимальные значения и интерквартильные размахи.

Как видно из таблицы 1, значение медианы уровня ПУПС в группе контроля составило 6,86 пг/мл. В группе БА

средней степени тяжести значение медианы уровня НУПС составило 6,82 пг/мл, а в группе БА тяжелой степени 6,83 пг/мл. Как визуально, так и статистически различия были незначимы (р>0,05). Четверть обследованных пациентов с БА имели уровень НУПС, превышающий показатели в группе контроля в 1,4 -39 раз. При повторном исследовании значения медианы уровня ПУПС у больных БА средней и тяжелой степени визуально и статистически не отличались от значений медианы у больных БА (р>0,05) в стадии обострения и от значений медианы в группе контроля (р>0,05).

При проведении корреляционного анализа была выявлена отрицательная средней силы зависимость между уровнем НУПС и объемом форсированного выдоха за 1 сек. (ОФВ1) г=0,45 (р=0,013), а также зависимость между уровнем НУПС и сатурацией кислорода в артериальной крови г=0,53 (р=0,041). Эти взаимосвязи отражали увеличение продукции НУПС по мере нарастания бронхообструкции и гипоксии, оказывающих возможно как прямое, так и опосредованное воздействие на сосудистый эндотелий и выработку данного пептида.

Клинический интерес к возникновению различных осложнений бронхиальной астмы требует дополнительной оценки диагностических возможностей динамического исследования уровня плазменного натрийуретического пептида типа С в зависимости от длительности заболевания. Поэтому в нашей работе 79 больных с бронхиальной астмой были распределены на две группы в зависимости от продолжительности болезни. Первую труппу наблюдения составили 32 пациента со стажем заболевания от 1-9 лет. Во вторую группу вошли 47 пациентов с длительностью заболевания 10 лет и более.

Как видно из таблицы 2, значение медианы уровня НУПС в группе контроля составило 6,86 пг/мл. В группе БА с длительностью заболевания от 1-9 лет значение медианы уровня НУПС составило 7,16 пг/мл, а в группе БА длительностью заболевания 10 лет и более 6,82 пг/мл. 25% обследованных пациентов с БА с длительностью заболевания от 1-9 лет имели уровень НУПС, превышающий показатели в группе контроля в 1,6 раза, 5 процентов больных БА - превышающий значения данного ста-

тистического показателя в группе контроля в 1,5 раза, а максимальное значение превышало контрольное в 8,7 раза. В группе больных Б А длительностью заболевания 10 лет и более значение верхнего квартиля уровня НУПС составило 17,32 пг/мл, 95 процентиля - 57,6 пг/мл при максимальном значение 457, 06 пг/мл. У больных БА длительностью заболевания 10 лет и более четверть пациентов имели уровень НУПС, превышающий контрольный в 1,9 раза, а 5 процентов - в 2,28 раза, а максимальные значения превышали контрольные в 41,5 раза.

Таблица 2

Уровень натрийуретического пептида типа С пг/мл от

длительности бронхиальной астмы в динамике

Группы исследования Медиана М1п Мах 5 Процен-ТИЛЬ 95 Процен-тиль

Контроль п=30 6,86 6,09 11.73 6,09 10,82

Длительность 1 -9 лет (п=32) 7,16 2,93 97,28 4,56 25,31

Длительность 10 и > (п=47) 6,82 6,04 457,06 6,07 57,6

Длительность 1-9 лет (п=32) 6,91 3,34 64,12 4,91 23,12

Длительность 10 и > (п=47) 6,35 5,53 318,84 5,59 51,5

При повторном исследовании были получены следующие данные. Значения медианы уровня НУПС у больных БА с длительностью заболевания от 1-9 лет и длительностью заболевания 10 лет и более составили 6,91 пг/мл и 6,35 пг/мл соответственно. Эти значения визуально и статистически не отличались от значений медианы у больных БА (р>0,05) в стадии обострения и от значений медианы в группе контроля (р>0,05). Таким образом, у больных БА до лечения с различной продолжитель-

ностью заболевания уровни НУПС существенно не менялись. Однако имелась значительная группа пациентов с БА (25%), в которой уровень НУПС превышал контрольные значения.

На начальном этапе обработки результатов фармакологических проб мы сопоставили показатели (Т2-Т4 - время развития максимальной вазодилатации, Т4-Т6 - время восстановления кровотока и РКК - резерв капиллярного кровотока), полученные при ионофорезе в исследуемых группах эндотелий - независимого вазодилататора - 5% нитропруссида натрия (НН).

У больных БА с нарастанием степени тяжести наблюдалось удлинение времени развития максимальной вазодилатации, снижение продолжительности вазодилатации, а также снижение РККНН. Данные изменения, отражающие как снижение чувствительности к экзогенным вазодилататорам, так и снижение реакции на введение вазодилататора и функциональных возможностей микрососудов к поддержанию вазодилатации, указывают на глубокие изменения функциональной реактивности микрососудов у больных БА, зависящие от степени тяжести заболевания. Отсутствие положительной динамики в показателях ЭНВД указывает на то, что они мало зависят от способности микрососудов к собственной выработке вазодилататоров, а являются реакцией на экзогенный раздражитель. Увеличение же времени развития максимальной вазодилатации на ионофорез ЭНВД, продолжающееся и после стихания обострения, указывает, возможно, на угнетающее влияние лечения на чувствительность микрососудов.

После завершения анализа данных, полученных в ходе ионофоретической пробы с нитропруссидом натрия, мы обработали результаты ионофоретических проб с эндотелий - зависимым вазодилататором, в качестве которого использовался 5% раствор ацетилхолина.

У больных БА по сравнению с контролем наблюдалось укорочение времени развития вазодилатации, времени восстановления кровотока и снижение РККАХ, что отражало нарастание гиперреактивности эндотелиальных рецепторов и ферментных систем, участвующих в выработке вазодилататоров, и более быстрое истощение эндотелиальных депо вазодилататоров по

мере увеличения степени тяжести заболевания, возможно компенсаторное, а также угнетение эндотелиальных резервных возможностей при обострении БА. На это указывало также наличие отрицательной корреляционной зависимости средней силы между РККАХ и выраженностью одышки (г=-0,49,р=0,025). Отсутствие значимого прироста времени восстановления кровотока у больных БА средней и тяжелой степени тяжести при некотором приросте РККАХ у больных БА средней степени тяжести, указывает на глубокое повреждение эндотелия и, как следствие, снижение способности эндотелиальных ферментных систем к восстановлению.

При проведении ионофореза ЭЗВД 5% ацетилхолина у больных БА нами наблюдались девять типов реагирования микрососудистого эндотелия на ионофорез эндотелий - зависимого вазодилататора, выражающиеся в различном времени подъема и спада допплерограммы. Описания типов реагирования микрососудистого эндотелия нами не было встречено ни в одном из зарубежных и отечественных литературных источников.

Первый тип - нормореакгивно - стабильный сопровождался показателями подъема и восстановления допплерограммы, укладывающимися в интерпроцентильный размах соответствующих показателей в группе контроля и, следовательно, адекватной реакцией на ионофорез ЭЗВД. Данный тип характеризовался сохранной чувствительностью эндотелиальных рецепторов, стабильностью скорости, времени и объема продукции и депонирования вазодилататоров в микрососудистом эндотелии. Второй тип - нормореакгивно - инкрементный сопровождался нормальными показателями подъема допплерограммы и увеличением (превышающим 95 процентиль Т4-Т6 АХ в группе контроля) времени восстановления допплерограммы. При данном типе реагирования сохранная чувствительность эндотелиальных рецепторов сопровождалась более медленным выделением вазодилататоров из депо или более продолжительной их продукцией. Третий тип - нормореакгивно - декрементный сопровождался нормальными показателями подъема допплерограммы и уменьшением (не превышающим значения 5 процентиля Т4-Т6АХ в группе контроля) времени восстановление допплеро-

граммы. При данном типе реагирования при сохранной чувствительности эндотелиальных рецепторов наблюдалось более быстрое освобождение эндотелиальных депо вазодилататоров, а возможно, и истощение эндотелиальных ферментных систем. Четвертый тип - гиперреактивно - стабильный сопровождался ускорением подъемом допплерограммы и стабильным временем восстановления допплерограммы. ГиперРСТ сочетал в себе более быструю, ускоренную реакцию микрососудистого эндотелия на введение ЭЗВД, возможно связанную с избыточной чувствительностью микрососудистых эндотелиальных рецепторов и постоянство скорости, времени и объема продукции вазодилататоров. Пятый тип - гиперреактивно - инкрементный (ГиперРИТ) сопровождался ускорением подъема допплерограммы и удлинением времени восстановления допплерограммы. При данном типе реагирования наблюдалась повышенная чувствительность эндотелиальных рецепторов в сочетание с торпидностью эндотелиальных ферментных систем и возможно неполной блокадой эндотелиальных депо вазодилаторов. Шестой тип - гиперреактивно - декрементный (ГиперРДТ) сочетал ускорение подъема допплерограммы с укорочением времени восстановления допплерограммы. То есть повышенная чувствительность рецепторов микрососудистого эндотелия сочеталось с более быстрым освобождением вазодилататоров из эндотелиальных депо. Седьмой тип - гипореактивно - стабильный (ГипоРСТ) сочетал замедление подъема допплерограммы с сохранением времени восстановления допплерограммы. Таким образом, при снижении чувствительности микрососудистых эндотелиальных рецепторов работа эндотелиальных ферментных систем оставалась стабильной с адекватной емкостью депо вазодилататоров. Восьмой тип - гипореактивно - инкрементный (ГипоРИТ) характеризовался замедлением подъема допплерограммы с удлинением времени восстановления допплерограммы. Таким образом, ГипоРИТ сочетал в себе с одной стороны, снижение чувствительности рецепторов микрососудов с увеличением продолжительности выработки и замедлением выделения вазодилататоров из депо. Девятый тип - гипореактивно - декрементный (ГипоРДТ) сочетал в себе замедление подъема допплерограммы с укороче-

нием времени восстановления допплерограммы. Разбалансиров-ка микрососудистого ответа на ионофорез ЭЗВД при данном типе реагирования отражалась в снижении чувствительности микрососудистых эндотелиальных рецепторов и ускоренном истощении ферментных систем и депо вазодилататоров в эндотелии микрососудов.

Таблица 3

Частота встречаемости различных типов реагирования

микрососудистого эндотелия в динамике

Тип реагирования До лечения (п=46) После лечения (п=3 8)

Нормореактивно - стабильный 6(13%) 9 (24%)

Нормореактивно - инкрементный - 1 (2%)

Нормореактивно - декрементный 29 (64%) 9 (24%)

Гиперреактивно - стабильный - 1 (2%)

Гиперреактивно - инкрементный - 1 (2%)

Гиперреактивно - декрементный 11 (23%) -

Гипореактивно - стабильный - 5 (13%)

Гипореактивно - инкрементный - 1 (2%)

Гипореактивно - декрементный - 11 (29%)

При анализе коэффициента вазорегулирующей функции эндотелия (КЭФ вычислялся как отношение степени прироста показателя микроциркуляции при ионофорезе ацетилхолина к степени увеличения показателя микроциркуляции при ионофорезе нитропруссида натрия - заявка на патент № 2010124218 (034521) от 11.06. 2010.) из 79 больных БА нами было выделено 46 человек со значением КЭФ меньше единицы. У этих пациентов наблюдалось преобладание ЭНВД над ЭЗВД, что мы расценили как эндотелиальную дисфункцию.

Как видно из таблицы 3, до лечения преобладающим типом микрососудистой эндотелиальной реактивности был НРДТ, встречавшийся у 29 пациентов (64%). У 11 (23%) пациентов наблюдался ГиперРДТ. И лишь у 6 (13%) пациентов тип реагирования микрососудистого эндотелия был НРСТ. После проведенного лечения количество пациентов с КЭФ меньше единицы, т.е. имеющих эндотелиальную дисфункцию, уменьшилось до 38

человек, что указывает на восстановление вазорегулирующей функции эндотелия у 8 больных БА. У этих 38 пациентов мы наблюдали различные типы реагирования микрососудистого эндотелия. Мы наблюдали трансформацию НРДТ и ГиперРДТ, преобладающих до лечения, в ГипоРДТ, ГипоРСТ, НРСТ и другие типы реагирования. Уменьшение числа гиперреактивных типов с увеличением гипо- и нормореактивных отражает снижение чувствительности эндотелиальных микрососудистых рецепторов, возможно, под влиянием достаточно агрессивной терапии обострения. В то же время уменьшение числа декремент-ных типов с увеличением количества стабильных и появлением инкрементных указывает на восстановление эндотелиальных ферментных систем, участвующих в синтезе вазодилататоров, а возможно, на пополнение и более медленное освобождение депо вазодилататоров.

Нами была предпринята попытка оценить уровень на-трийуретического пептида типа С в зависимости от значения КЭФ, т.е. выраженности эндотелиальной дисфункции.

Как видно из таблицы 4, отсутствие статистически значимых различий уровней НУПС между группой больных БА с КЭФ больше 1 и группой контроля, указывает на отсутствие гиперпродукции НУПС у пациентов без эндотелиальной дисфункции. У половины пациентов с умеренной эндотелиальной дисфункцией (КЭФ < 1 но >0,8) имело место повышение продукции НУПС, указывающее на компенсаторную выработку замещающих вазодилататоров в ответ на снижение выработки физиологически выделяющихся вазодилататоров.

У пациентов с тяжелой эндотелиальной дисфункцией (КЭФ<0,8) имела место избыточная продукция НУПС, превышающая показатели в группе контроля в несколько десятков и сотен раз и указывающая на патогенетическую роль НУПС при эндотелиальной дисфункции. Связь между эндотелиальной дисфункцией и гиперпродукцией НУПС у больных БА подтверждалась наличием корреляционной зависимости высокой силы (г=0,87; р=0,000) между индексом КЭФ и уровнем НУПС. После лечения у пациентов с сохранившимися признаками эндотелиальной дисфункции (КЭФ<1) уровень НУПС оставался

повышенным. Это подчеркивает информативность данного показателя, как для диагностики эндотелиальной дисфункции, так и для динамического контроля за состоянием сосудистого эндотелия.

Таблица 4

Уровень натрийуретического пептида типа С в зависимости от _значения коэффициента эндотелиальной функции_

Основные показатели пг/мл кон-тро ль До лечения После лечения

Коэффициент эндотелиальной с »ункции (КЭФ)

>1 п=33 <1>0,8 п=28 <0,8 п=18 >1 п=4 1 <1>0,8 п=25 <0,8 п=13

Ср. ариф. 8,52 6,47 9,18 53,13 6,64 11,35 49,16

Ст. откл. 2,51 0,67 2,16 118,36 0,72 2,36 90,06

Ст. ошибка сред. 0,94 0,11 0,56 31,63 0,11 0,49 27,16

Медиана 6,86 6,68 р'=0,76 9,64 р'=0,03 р2=0,02 18,05 р'=0,001 р2=0,001 рэ=0,001 6,77 10,41 р'=0,02 р2=0,01 19,06 р'=0,001 р2=0,001 р'=0,001

Min 6,09 2,93 6,52 11,41 2,93 7,47 13,06

Мах 11,7 3 6,93 13,06 457,06 7,67 16,94 318,84

Ниж. квартиль 6,41 6,39 7,51 13,09 6,42 10,32 14,57

Верх, квартиль 9,3 6,81 10,44 32,41 6,83 13,14 35,86

5 процен-тиль 6,09 6,04 6,52 11,41 6,07 7,48 13,06

95 про-центиль 10,8 2 6,88 13,06 457,06 7,57 13,36 318,84

Примечание:

р1 - статистические различия по сравнению в группе контроля р2 - статистические различия по сравнению в группе с КЭФ >1 р3 - статистические различия по сравнению в группе с КЭФ <1>0,8.

Далее нами была предпринята попытка оценить уровень НУПС в зависимости от типа реагирования микрососудистого эндотелия (таблица 5).

Таблица 5

Уровень натрийуретического пептида типа С в зависимости от типа реагирования микрососудистого эндотелия до лечения

Основные статистические Тип реагирования

показатели НРСТ НРДТ ГиперРДТ

(пг/мл) п=6 п=29 п=11

Ср. арифметическая 5,95 10,34 75,83

Ст. отклонение 1,49 3,09 145,52

Ст. ошибка средней 0,61 0,63 48,51

Медиана 6,49 10,44 19,13

р'=0,002 р'=0,001;р2=0,003

Min 2,93 6,07 И,41

Мах 6,83 16,94 457,06

Нижний квартиль 6,41 6,91 11,95

Верхний квартиль 6,54 13,12 35,86

5 процентиль 2,93 6,42 11,41

95 процентиль 6,83 13,36 38,01

Примечание:

р1 статистически значимые различия по сравнению с НРСТ р2 статистически значимые различия по сравнению с НРДТ.

Так, при декрементных типах (НРДТ и ГиперРДТ) реагирования микрососудистого эндотелия имеет место гиперпродукция НУПС, указывающая на более выраженную дисфункцию эндотелия при указанных типах реагирования. После проведенного лечения у пациентов с сохранившимися декрементными типами реагирования микросососудистого эндотелия уровень НУПС оставался повышенным. При трансформации типов реагирования микросососудистого эндотелия в стабильные (НРСТ, ГипоРСТ, а так же ГиперРСТ) и в редко встречающиеся инкре-ментные типы (НРИТ, ГипеРИТ, ГипоРИТ) уровень НУПС снижался до значений в контрольной группе. Итак, из полученных данных можно сделать вывод, что именно декрементные типы наиболее неблагоприятны в отношении развития эндоте-лиальной дисфункции и сопровождаются гиперпродукцией НУПС. Более благоприятными, по нашему мнению, являются стабильные (и инкрементные) типы, сохраняющие адекватную по продолжительности продукцию вазодилататоров и не сопровождающиеся гиперпродукцией НУПС.

выводы

1. Уровень плазменного натрийуретического пептида типа С у больных бронхиальной астмой не зависит от степени тяжести, фазы и длительности заболевания.

2. Анализ показателей функциональных проб у больных бронхиальной астмой выявил удлинение времени развития максимальной вазодилатации, снижение продолжительности вазо-дилатации и резерва капиллярного кровотока, зависящие от степени тяжести заболевания. Увеличение времени развития максимальной вазодилатации на ионофорез нитропруссида натрия, продолжающееся и после стихания обострения, указывает на угнетающее влияние лечения на чувствительность микрососудов.

3. У больных бронхиальной астмой была разработана классификация нарушений функционального состояния сосудистого эндотелия с девятью типами реагирования микрососудистого эндотелия на ацетилхолин. В 64% регистрировался нор-мореактивно - декрементный тип, в 23% - гиперреактивно - дек-рементный и в 13% - нормореактивно - стабильный. После лечения преобладающим типом был гипореактивно - декрементный (29%) и гипореактивно - стабильный (13%). В динамике наблюдали трансформацию типов реагирования с уменьшением числа гиперреактивных типов и увеличением гипо- и норморе-активных. Уменьшение числа декрементных типов и увеличение количества стабильных с появлением инкрементных указывают на восстановление эндотелиальных систем, участвующих в синтезе вазодилататоров и более медленное освобождение депо ва-зодилататоров.

4. У больных бронхиальной астмой с нарастанием выраженности дисфункции эндотелия статистически значимо (р<0,05) повышается уровень натрийуретичекого пептида типа С: при умеренной дисфункции в 1,4 раза, с тяжелой эндотели-альной дисфункцией - в 2,6 раза. Уровень натрийуретичекого пептида типа С коррелирует с коэффициентом эндотелиапьной функции (г=-0,87; р=0,000).

5. Была выявлена зависимость уровня плазменного на-трийуретического пептида типа С от типов реагирования сосудистого эндотелия. При декрементных типах регистрировалось статистически значимое (р<0,05) повышение уровня натрийуре-тического пептида типа С. При стабильных и инкрементных типах, сохраняющих адекватную по продолжительности продукцию вазодилататоров, уровень данного пептида был сопоставим с группой соматически здоровых лиц.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Для выявления дисфункции эндотелия больным бронхиальной астмой рекомендовать комплексное исследование состояния сосудистого эндотелия с помощью метода лазерной до-плеровской флоуметрии и исследования уровня натрийуретиче-ского пептида типа С.

2. Для выявления нарушений функционального состояния сосудистого эндотелия на основе ЛДФ - тестирования использовать предложенную нами классификацию.

3. Для клинической практики в лечебно - профилактические учреждения предложены среднестатистические показатели уровня натрийуретического пептида типа С у соматически здоровых жителей Астраханского региона

Список работ по теме диссертации, опубликованных в рецензируемых научных изданиях, рекомендованных ВАК РФ

1. Полунина ЕЛ. Состояние вазорегулирующей функции эндотелия кожных микрососудов у больных бронхиальной астмой в различные периоды заболевания / И.В. Нуржанова, Л.П. Воронина, Е.А. Полунина, Н.Б. Гринберг // Сибирский медицинский журнал. -2010. -№ 1. - С. 35-36.

2. Полунина Е.А. Динамическое исследование уровня плазменного натрийуретического пептида типа С в зависимости от степени тяжести бронхиальной астмы / Е.А. Полунина, Л.П. Воронина, И.В. Нуржанова // Астраханский медицинский журнал. - 2010. - Том 5, № 2. - С.87-90.

3. Полунина Е.А. Особенности реагирования кожных микрососудов на ионофорез эндотелий - независимого вазодилата-тора у больных бронхиальной астмой / Л.П. Воронина, Е.А. Полунива, И.В. Нуржанова, P.A. Фалчари // Сибирский медицинский журнал. - №8. - 2010. - С. 74-76.

Список остальных работ по теме диссертации

4. Полунина Е.А. Структура микроциркуляторных гемоди-намических типов у больных бронхиальной астмой / Л.П. Воронина, И.В. Нуржанова, М.К. Яценко, Е.А. Полунина // Материалы конференции молодых ученых АГМА. - Астрахань, 2007. -С. 50-51.

5. Полунина Е.А. Состояние вазорегулирующей функции сосудистого эндотелия у соматически здоровых лиц Астраханского региона / Л.П. Воронина, Е.А. Полунина, Н.Б. Гринберг, И.В. Нуржанова, K.M. Дьяконова // Материалы конференции молодых ученых АГМА. - Астрахань, 2008. - С. 63-65.

6. Полунина Е.А. Оценка вазорегулирующей функции сосудистого эндотелия у больных бронхиальной астмой при помощи лазерной допплеровской флоуметрии / Л.П. Воронина, И.В. Нуржанова, Н.В. Маклакова, Н.Б. Гринберг, Е.А. Полунина, Т.В. Прокофьева // Материалы конференции молодых ученых АГМА. - Астрахань, 2008. - С. 65-67.

7. Полунина Е.А. Динамика показателей вазорегулирущей функции сосудистого эндотелия у больных бронхиальной астмой в различные периоды заболевания / K.M. Дьяконова, Е.А. Полунина, Л.П. Воронина, И.В. Нуржанова // Сборник работ молодых ученых АГМА. - Астрахань, 2009. - С. 65-67.

8. Полунина Е.А. Уровень натрийуретического пептида С-типа и функциональное состояние микрососудистого эндотелия при бронхиальной астме / Е.А. Полунина, Л.П. Воронина, И.В. Нуржанова, И.С. Белякова // Труды АГМА. Актуальные вопросы современной медицины. Том 40 (LXIV). - Астрахань 2009. -С. 155-156.

9. Полунина Е.А. Состояние эндотелий-зависимой вазоди-лятации у больных бронхиальной астмой / Л.П. Воронина, Е.А. Полунина, И.В. Нуржанова, Н.В. Маклакова, М.К. Яценко //

Приложение I к журналу "Кардиоваскулярная терапия и профилактика". - Москва, 2009. - С. 257.

10. Полунина Е.А. Вазорегулирующая функция сосудистого эндотелия у больных бронхиальной астмой различной выраженности обострения / Е.А. Полунина, И.В. Нуржанова, Л.П. Воронина, Т.А. Уклистая, М.Ю. Баранова // IV национальный конгресс терапевтов. Сборник материалов. - Москва, 2009. -С.198.

11. Полунина Е.А. Микрососудистая реактивность у больных бронхиальной астмой / Л.П. Воронина, И.В. Нуржанова Н.В. Маклакова, Е.А. Полунина, P.A. Фалчари // Актуальные проблемы кардиологии детей и взрослых 2010. Материалы межрегиональной научно-практической конференции с международным участием. - Астрахань, 2010. - С. 130-133.

12. Полунина Е.А. Уровень плазменного натрийуретиче-ского пептида типа С в зависимости от степени выраженности эндотелиальной дисфункции у больных бронхиальной астмой / Е.А. Полунина, Л.П. Воронина, И.В. Нуржанова // Актуальные проблемы кардиологии детей и взрослых 2010. Материалы межрегиональной научно-практической конференции с международным участием. - Астрахань, 2010. - С.183-186.

13. Полунина ЕЛ. Уровень плазменного натрийуретиче-ского пептида типа С у больных бронхиальной астмой в зависимости от длительности заболевания / Е.А. Полунина, Л.П. Воронина, И.В. Нуржанова // Астраханский медицинский журнал (приложение).-!. 5,№ 1.-Астрахань,2010.-С. 60-61.

14. Полунина ЕЛ. Способ оценки функционального состояния микрососудистого эндотелия / И.В. Нуржанова, О.С. Полунина, Л.П. Воронина Е.А. Полунина // Заявка на изобретение №2010124218 (034521) от 11.06.2010.

15. Полунина ЕЛ. Способ диагностики эндотелиальной дисфункции по типам реагирования микрососудистого эндотелия / Л.П. Воронина, Е.А. Полунина, И.В. Нуржанова, О.С. Полунина, С.А. Голубкина // Заявка на изобретение № 2010132337 (045781) от 2.08.2010.

16. Полунина Е.А. Натрийуретический пептид типа С как маркер эндотелиальной дисфункции при бронхиальной астме /

Л.П. Воронина, Е.А. Полунина, И.В. Нуржанова, Н.С. Головко // Труды АГМА. Актуальные вопросы современной медицины. Том 41 (ЬХУ). - Астрахань, 2010. - С. 117-118.

17. Полунина Е.А. Особенности эндотелий-зависимой ва-зодилятации в зависимости от длительности бронхиальной астмы / Е.А. Полунина, Л.П. Воронина, И.В. Нуржанова, Н.С. Головко // Труды АГМА. Актуальные вопросы современной медицины. Том 41 (ЬХУ). - Астрахань, 2010. - С.116.

18. Полунина Е.А. Уровень натрийуретического пептида типа С и тип реагирования сосудистого эндотелия при бронхиальной астме / А.И. Полунин, Л.П. Воронина, Е.А. Полунина, И.В. Нуржанова // Труды АГМА. Актуальные вопросы современной медицины. Том 41 (ЬХУ). - Астрахань, 2010. - С.118-119.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

А/СКО - амплитуда, нормированная по среднеквадратическому отклонению

ГиперРДТ - гиперреактивно-декрементный тип

ГиперРИТ - птерреактивно-инкрементный тип

ГиперРСТ - гиперреактивно-стабильный тип

ГипоРДТ - гипореактивно-декрементный тип

ГипоРИТ - гипореактивно-инкрементный тип

ГипоРСТ - гипореактивно-стабильный тип

КЭФ - коэффициент эндотелиальной функции

НРДТ - нормореактивно-декрементный тип

НРИТ - нормореактивно-инкрементный тип

НРСТ — нормореактивно-стабильный тип

НУПС - натрийуретический пептид

РКК - резерв капиллярного кровотока

СКО - среднеквадратическое отклонение, флакс

Т2-Т4 - время развития максимальной вазодилатации при ионо-

форезе препарата

Т4-Т6 - время восстановления кровотока в ионофоретических пробах

ЭД - эндотелиальная дисфункция

ЭЗВД - эндотелий - зависимая вазодалатация

ЭНВД - эндотелий - независимая вазодалатация

ПОЛУНИНА Екатерина Андреевна

КЛИНИКО - ДИАГНОСТИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ ВАЗОРЕГУЛИРУЮЩЕЙ ФУНКЦИИ СОСУДИСТОГО ЭНДОТЕЛИЯ И УРОВНЯ НАТРИЙУРЕТИЧЕСКОГО ПЕПТИДА ТИПА С ПРИ БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМЕ

14.01.04 - внутренние болезни

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание учёной степени кандидата медицинских наук

Подписано в печать 29.12.2010. Тираж 100 экз. Заказ № 2940

Издательство ГОУ ВПО «Астраханская государственная медицинская академия Росздрава» 414000 г. Астрахань, ул. Бакинская, 121

Актуальность проблемы. Бронхиальная астма (БА) является серьезной' проблемой здравоохранения во всем мире, поражая людей всех возрастов. Заболеваемость БА растет как в России, так и за рубежом (А.Г. Чучалин, 2008). По крайней мере, 300 миллионов людей в настоящее время страдают от БА, а еще 100 миллионов, согласно предположениям ученых, БА настигнет к 2025г. На Б А приходится 1 из 250 летальных исходов во всем мире. Несмотря на достижения в лечении БА, прирост больных составляет 20-50% каждые десять лет (GINA, 2006). Экономический ущерб от болезни связан не только с расходами на оказание помощи, но и с потерей работоспособности больных БА и их социальной дезадаптацией.

Эндотелий является высокоспециализированным' метаболически активным монослоем клеток, выстилающим все сосуды организма человека. Эндоте-лиальные клетки, специфически реагируя на различные молекулярные сигналы, генерирующиеся как локально, так и дистантно, выполняют многообразные функции. Активация и/или- повреждение эндотелия имеет фундаментальное значение в развитии широкого спектра патологических процессов. Имеющиеся данные о дисфункции эндотелия (ДЭ) у пациентов с БА зачастую носят противоречивый или фрагментарный характер. Так, A.S. Jang [163] сообщает о дефиците NO, а А.И. Рыбкин [74] с соавт. - о повышенной его концентрации в периферической кровиу больных Б А. Н.И. Кароли и А.П. Ребров описали у больных БА с легочной гипертензией признаки нарушения ЭЗВД, подчеркнув при этом необходимость дальнейшего изучения этих нарушений [36]. При бронхиальной астме вследствие влияния таких факторов как гипоксия, повышение содержания различных биологически активных веществ, включая цитокины, лей-котриены и др., складываются "благоприятные" условия для развития эндоте-лиальной дисфункции и очевидно, что оценка состояния эндотелия сосудов у больных БА имеет важное клиническое значение. Одним из важных маркеров эндотелиальной дисфункции является натрийуретический пептид типа С, или сосудистый (НУПС), открытый Т. 8ис1о11 с соавторами в 1990г. Главным его источником являются эндотелиальные клетки сосудистого русла. В' доступной нам литературе нет работ, в которых целенаправленно рассматриваются изменения уровня НУПС у больных БА. Это открывает новые перспективы в поиске диагностических маркеров поражения эндотелия у больных с бронхолегочной патологией. В настоящее время появилась возможность оценить состояние сосудистого эндотелия по функциональным свойствам кожи, в частности, с помощью лазерной допплеровской флоуметрии (ЛДФ) [40]. Преимущество данного метода в его неинвазивности, возможности длительного мониторинга, отсутствии противопоказаний. Использование метода ЛДФ позволит получить ценные данные о нарушении функции эндотелия у больных БА, осуществить объективный контроль за лечебными мероприятиями. Исследований, в которых комплексно (функциональные и биохимические методы) оценивалось нарушение эндотелиальной функции у больных Б А, судя по литературным данным, не проводилось, а имеющиеся данные об ЭД отличаются отрывочностью и неопределенностью, ограничиваются констатацией выявления лишь отдельных параметров.

Цель исследования: оптимизировать диагностику поражения сосудистого эндотелия у больных бронхиальной астмой на основе изучения состояния ва-зорегулирующей функции эндотелия и уровня натрийуретического пептида типа С.

Задачи исследования:

1 .Изучить содержание натрийуретического пептида типа С в плазме крови у больных бронхиальной астмой в зависимости от степени тяжести, фазы и длительности заболевания

2.Оценить значение проведения функциональных проб (с нитропрусси-дом натрия и ацетилхолином) в диагностике расстройств вазорегулирующей функции сосудистого эндотелия у больных бронхиальной астмой в зависимости от степени тяжести, фазы и длительности заболевания

3.Выявить типы реагирования и создать новую классификацию нарушений вазорегулирующей функции сосудистого эндотелия у больных бронхиальной астмой на основе анализа ионофоретической пробы с ацетилхолином

4.Изучить взаимосвязь между уровнем натрийуретического пептида типа С и показателями вазорегулирующей функции сосудистого эндотелия у больных бронхиальной астмой

5.Оценить уровень натрийуретического пептида типа С в плазме крови у больных бронхиальной астмой в зависимости от типа реагирования сосудистого эндотелия.

Научная новизна:

1. Комплексно изучено состояние вазорегулирующей функции эндотелия сосудов и уровень натрийуретического пептида типа С у больных бронхиальной астмой в зависимости от степени тяжести, фазы и длительности заболевания

2. Выявлена взаимосвязь между показателями вазорегулирующей функции эндотелия и уровнем натрийуретического пептида типа С. Определена диагностическая ценность изучения этих показателей при бронхиальной астме

3. Впервые определена структура типов реагирования сосудистого эндотелия у соматически здоровых жителей Астраханского региона и больных бронхиальной астмой

4. Создана новая классификация нарушений функционального состояния сосудистого эндотелия.

Практическая значимость работы. Впервые дана комплексная оценка исследований функционального состояния сосудистого эндотелия и уровня натрийуретического пептида типа С у соматически здоровых жителей Астраханского региона и больных бронхиальной астмой. Для выявления дисфункции эндотелия больным бронхиальной астмой рекомендовано комплексное исследование состояния сосудистого эндотелия с помощью метода лазерной доппле-ровской флоуметрии и уровня натрийуретического пептида типа С. Впервые создана новая классификация нарушений функционального состояния сосудистого эндотелия на основе ЛДФ - тестирования.

Результаты работы используются в учебном процессе на кафедре медицинской реабилитации ФУВ ГОУ ВПО АГМА Росздрава.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Результаты тестирования в плазме крови уровня натрийуретического пептида типа С характеризуют увеличение продукции данного пептида по мере нарастания бронхиальной обструкции и гипоксии, оказывающих, возможно, как прямое, так и опосредованное воздействие на сосудистый эндотелий и выработку данного пептида.

2. Обострение бронхиальной астмы с нарастанием степени тяжести сопровождается' нарушением вазорегулирующей функции микрососудистого эндотелия, выражающемся в укорочении времени развития и эндотелий - независимой, и эндотелий - зависимой вазодилатации.

3. До лечения преобладающим типом микрососудистой эндотелиальной реактивности у больных бронхиальной астмой является нормореактивно - дек-рементный тип, а после проведенного лечения — гипореактивно - декрементный тип. Уменьшение числа декрементных типов с увеличением количества стабильных и появлением инкрементных указывает на восстановление эндотели-альных ферментных систем, участвующих в синтезе вазодилататоров и на пополнение либо более медленное освобождение депо вазодилататоров.

4. С нарастанием выраженности дисфункции эндотелия статистически значимо (р<0,05) повышался уровень натрийуретичекого пептида типа С: при умеренной дисфункции в 1,4 раза, с тяжелой эндотелиальной дисфункцией в 2,6 раза.

5. Обнаружено наличие корреляционных взаимосвязей с уровнем натрийуретического пептида в плазме крови и различными типами реагирования сосудистого эндотелия у больных бронхиальной астмой.

Апробация результатов

Основные положения диссертации опубликованы: в ежегодном сборнике работ молодых учёных АГМА (Астрахань - 2007, 2008, 2009), в Астраханском медицинском журнале (Астрахань - 2010), на международной конференции Аллергология и иммунология (Москва - 2008), на межрегиональной конференции «Актуальные вопросы современной медицины» (Астрахань - 2009), на международной конференции «Кардиоваскулярная терапия и профилактика» (Москва - 2009), на IV Национальном конгрессе терапевтов (Москва - 2009), в "Сибирском медицинском журнале" (2009, 2010), на заседаниях кафедр внутренних болезней педиатрического факультета, госпитальной терапии с курсом функциональной диагностики, медицинской реабилитации ФПО, нормальной физиологии, анатомии, кафедры поликлинической педиатрии с курсом семейной медицины при ГОУ ВПО АГМА Росздрава.

Публикации

По материалам диссертации опубликовано 18 работ, из них 3 в рецензируемых журналах, рекомендованных ВАК РФ.

Структура работы

Диссертация изложена на 149 страницах компьютерного текста, состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследований, 6 глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций и указателя литературы, включающего 105 отечественных и 107 зарубежных авторов. Диссертация иллюстрирована 14 таблицами и 17 рисунками.

ВЫВОДЫ

1. Уровень плазменного натрийуретического пептида типа С у больных бронхиальной астмой не зависит от степени тяжести, фазы и длительности заболевания.

2. Анализ показателей функциональных проб у больных бронхиальной астмой) выявил удлинение времени развития максимальной вазодилатации, снижение продолжительности вазодилатации и резерва капиллярного кровотока зависящие от степени тяжести заболевания. Увеличение времени' развития максимальной вазодилатации на ионофорез нитропруссида натрия, продолжающееся и после стихания обострения, указывает на угнетающее влияние лечения на чувствительность микрососудов.

3. У больных бронхиальной астмой была разработана классификация нарушений функционального состояния сосудистого эндотелия с девятью типами реагирования микрососудистого эндотелия на ацетилхолин. В 64% регистрировался нормореактивно - декрементный тип, в 23% - гиперреактивно - декрементный и в 13% - нормореактивно - стабильный. После лечения преобладающим типом был гипореактивно - декрементный (29%) и гипореактивно - стабильный (13%). В динамике наблюдали трансформацию типов реагирования с уменьшением числа гиперреактивных типов и увеличением гипо- и нормореактивных. Уменьшение числа декрементных типов и увеличение количества стабильных с появлением инкрементных указывают на восстановление эндотелиальных систем, участвующих в синтезе вазодилататоров и более медленное освобождение депо вазодилататоров.

4. У больных бронхиальной астмой с нарастанием выраженности дисфункции эндотелия статистически значимо (р<0,05) повышается уровень на-трийуретичекого пептида типа С: при умеренной дисфункции в 1,4 раза, с тяжелой эндотелиальной дисфункцией в 2,6 раза. Уровень натрийуретичекого пептида типа С коррелирует с коэффициентом эндотелиальной функции (г=-0,87; р=0,000).

5. Была выявлена зависимость.уровня плазменного натрийуретического пептида типа С от типов реагирования сосудистого эндотелия. При декрементных типах регистрировалось статистически значимое (р<0,05) повышение уровня натрийуретического пептида типа С. При стабильных и инкрементных типах, сохраняющие адекватную по продолжительности продукцию вазодилататоров, уровень данного пептида был сопоставим с группой соматически здоровых лиц:

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Для выявления дисфункции эндотелия больным бронхиальной астмой рекомендовать комплексное исследование состояния сосудистого эндотелия с помощью метода лазерной допплеровской флоуметрии и исследования уровня натрийуретического пептида типа С.

2. Для выявления нарушений функционального состояния сосудистого эндотелия на основе ЛДФ - тестирования использовать предложенную нами классификацию.

3. Для клинической практики в лечебно -профилактические учреждения предложены среднестатистические показатели уровня натрийуретического пептида типа С у соматически здоровых жителей Астраханского региона.