Автореферат и диссертация по медицине (14.00.05) на тему:Эндотельальная дисфункция и эндотелин в патогенезе и лечении хронической сердечной недостаточности различной этиологии при циррозе печени и хронической обструктивной болезни легких

На правах рукописи

Сироткин Сергей Александрович

ЭНДОТЕЛИАЛЬНАЯ ДИСФУНКЦИЯ И ЭНДОТЕЛИИ

В ПАТОГЕНЕЗЕ И ЛЕЧЕНИИ ХРОНИЧЕСКОЙ СЕРДЕЧНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИ РАЗЛИЧНОЙ ЭТИОЛОГИИ ПРИ ЦИРРОЗЕ ПЕЧЕНИ И ХРОНИЧЕСКОЙ ОБСТРУКТИВНОЙ БОЛЕЗНИ ЛЕГКИХ

14.00.05 - внутренние болезни

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Воронеж - 2007

/ А

003057659

Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Курский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию РФ» (ГОУ ВПО КГМУ Росздрава)

Научный руководитель: доктор медицинских наук, доцент

Прибылов Сергей Александрович

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук, профессор

Никитин Анатолий Владимирович доктор медицинских наук, профессор Кузнецов Сергей Иванович

Ведущая организация: ГОУ ВПО «Тульский государственный университет»

Защита состоится «3» мая 2007г. в 10.00 часов на заседании диссертационного совета Д.208.009.02 при ГОУ ВПО «Воронежская государственная медицинская академия им. H.H. Бурденко» Росздрава по адресу: 394000, Россия, г.Воронеж, ул.Студенческая, 10

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО ВГМА им. H.H. Бурденко Росздрава

Автореферат разослан « » ¿У^/^^-^Р 2007г.

Ученый секретарь диссертационного совета

A.B. Будневский

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы. Хроническая сердечная недостаточность (ХСН) является одним из самых распространенных, прогрессирующих и прогностически неблагоприятных заболеваний сердечно-сосудистой системы, а также одной из наиболее частых причин госпитализаций (Ольбинская Л.И., 2005). Распространенность ХСН не только не снижается, но неуклонно возрастает. По самым оптимистическим расчетам к 2010 году абсолютный прирост числа больных ХСН превысит 20% (Беленков Ю.Н., 2006).

Однако в структуре сердечно-сосудистых заболеваний в последнее время большой удельный вес приобретает сердечная недостаточность, связанная с развитием хронического легочного сердца (XJIC), которое составляет 1/3 всех случаев резистентной сердечной недостаточности (Чучалин А.Г., 2001). Являясь тяжелым осложнением хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ), легочное сердце определяет клинику, течение и прогноз заболевания, приводит к ранней инвалидизации больных и служит частой причиной летальных исходов (Казанбиев Н К. 2000; Fonay К. et al.

2003). Диагностика и лечение ХЛС на ранних этапах, когда оно сохраняет потенциальную обратимость, является весьма трудной проблемой (Задионченко B.C. и соавт., 2000).

С другой стороны, по данным сравнительных исследований (Р. Herve et al, 1998; Ющук Н.Д., Маев И.В., 2000), отмечаются значительные изменения центральной гемодинамики при хронических диффузных заболеваниях печени с признаками портальной гипертензии (ПГ), которые включают; увеличение полости левого желудочка, связанное с диастолической дисфункцией, переменную фракцию выброса и др. Причем, систолическая некомпетентность у больных ЦП часто регистрируется только при физических нагрузках. Сочетание таких отклонений было названо цирротическая кар-диомиопатия (Moller S. et al., 2002).. Однако синдром цирротической кардиомиопатии еще не окончательно классифицирован и механизмы развития дисфункции миокарда при циррозе известны только частично (Liu Н et al., 2000).

К началу наступившего XXI века отчетливо выкристаллизовалось направление, которое сосредоточило внимание клиницистов на роли эндотелиальной дисфункции в формировании хронической сердечной недостаточности, вторичной легочной гипертензии (Беленков Ю.Н., 2004; Мартынов А.И., 2005; Barst R., 2004; Humbert М et al,

2004). В настоящее время считается доказанным тот факт, что эндотелиальная дисфункция плечевой артерии является маркером будущих сердечно-сосудистых событий, что подчеркивает важность клинической оценки эндотелиальной функции и влияния различных классов лекарств на ЭД (Кароли H.A., 2005).

Однако, диагностическая значимость системной дисфункции эндотелия'и

уровня эндотелина-1 при ХСН неишемической этиологии на настоящий момент не установлена.

Мало тучен вопрос о возможности применения адекватных медикаментозных средств для коррекции дисфункции эндотелия и сопутствующих гемодинамиче-ских нарушений. Не изучены плейотропные эффекты вазодилататоров на состояние эндотелия при ХСН неишемической этиологии.

Работа выполнена в рамках отраслевой научно-исследовательской программы ГОУ ВПО Курского государственного медицинского университета. Номер государственной регистрации - 01.2.006 10392.

Цель исследования: изучить плазменный уровень эндотелина-1, механизмы формирования и коррекции эндотелиальной дисфункции при хронической сердечной недостаточности у больных ХОБЛ с хроническим легочным сердцем и пациентов с циррозом печени и портальной гипертензией на основании данных клинического, ультрасонографического обследования пациентов.

Задачи исследования:

1. Изучить вазодилатирующую функцию эндотелия у больных с хронической сердечной недостаточностью ишемической и неишемической этиологии и сопоставить ее с плазменными концентрациями эндотелина-1.

2. Сравнить параметры внутрисердечной, легочной и портальной гемодинамики у больных с ХСН с тяжестью дисфункции эндотелия и плазменным уровнем эндо-телина-1.

3. Оценить эффективность использования ингибиторов АПФ, Р-блокаторов и антагонистов кальция для коррекции дисфункции эндотелия при хронической сердечной недостаточности неишемической этиологии.

Новизна исследования. Впервые с использованием системного подхода оценены параметры внутрисердечной, легочной и портальной гемодинамики и их изменения по мере прогрессирования заболевания у пациентов с хронической сердечной недостаточности ишемической и неишемической этиологии. Впервые проведен анализ степени реактивности сосудов и содержания эндотелина-1 в плазме больных с ХСН различной этиологии

Впервые исследовано влияние ингибиторов АПФ (лизиноприл) и пролонгированных антагонистов кальция (дилтиазем) на легочную гемодинамику, сократительную способность, диастолическую функцию желудочков сердца и эндотелиальную дисфункцию у больных ХОБЛ на фоне базисной терапии.

Выполнение работы позволило получить новую информацию о путях коррекции легочной гипертензии, нарушений кардиогемодинамики и эндотелиальной дисфункции у больных с циррозом печени с помощью селективных бета-блокаторов (би-

сопролол) и ингибиторов АПФ (лизиноприл) на фоне базисной терапии.

Практическая значимость. Установлено, что в клинической и амбулаторной практике у больных с ХСН неишемической этиологии необходима комплексная оценка показателей легочной гемодинамики, систолической и диастолической функции желудочков сердца с обязательным использованием допплеркардиографического исследования для раннего выявления дисфункции миокарда и легочной гипертензии.

Вьивление эндотелиальной дисфункции по результатам манжеточной пробы может использоваться как наиболее ранний диагностический критерий легочной гипертензии и хронической сердечной недостаточности неишемической этиологии.

С целью коррекции эндотелиальной дисфункции, нарушений систолической и диастолической функции ПЖ и ЛЖ, легочной гипертензии у больных ХОБЛ на фоне базисной терапии необходимо применение ИАПФ (лизиноприл) и пролонгированных антагонистов кальция (дилтиазем). Терапия селективными бета-блокаторами (бисо-пролол) и ИАПФ (лизиноприл) у больных с циррозом печени улучшает показатели портальной, внутрисердечной гемодинамики и сосудистой реактивности.

Основные положения выносимые на защиту

1. При развитии ХСН ишемического генеза у больных ИБС и постинфарктным кардиосклерозом выявляется систолическая и диастолическая дисфункция левого желудочка сердца и диагностируется эндотелиальная дисфункция у 84% пациентов. Наряду с ишемической ХСН развитие гипоксической и гиперволемической дисфункции миокарда сопровождается резким снижением эндотелийзависимой вазодилатации, с ростом уровня эндотелина-1 в плазме параллельно тяжести и длительности сердечной недостаточности.

2. У больных ХОБЛ с легочным сердцем (гипоксемический вариант ХСН) эндотелиальная дисфункция развивается параллельно степени легочной гипертензии, тяжести и длительности течения ХОБЛ (у 78,4% больных). При циррозе печени с синдромом портальной гипертензии (гиперволемический вариант ХСН) формируется преимущественно диастолическая ХСН на фоне перегрузки объемом и диагностируется выраженная эндотелиальная дисфункция (у 60% больных).

3. Ингибитор АПФ лизиноприл оказывает корригирующее влияние на эн-дотелиальную дисфункцию у больных ХСН неишемической этиологии.

4. Применение лизиноприла и бисопролола сопровождается выраженным позитивным влиянием на центральную и легочную гемодинамику и эндотелиальную функцию у больных циррозом печени с дисфункцией миокарда на фоне базисной терапии.

5. Использование пролонгированного антагониста кальция дилтиазема по результативности коррекции гемодинамических нарушений и эндотелиальной дис-

функции несколько уступает высокой эффективности ингибитора АПФ лизиноприла у больных ХОБЛ с хроническим легочным сердцем.

Внедрение результатов в практику здравоохранения. Полученные результаты используются в лечебно-диагностическом процессе областной клинической больницы г. Курска, в амбулаторной и клинической практике лечебных учреждений Курской и Орловской области. Результаты проведенных исследований излагаются в курсах лекций по пульмонологии, внутренним болезням и функциональной диагностике на кафедре внутренних болезней факультета последипломного образования Курского государственного медицинского университета.

Публикации. По теме диссертации опубликовано 17 научных работ, из них 7 в центральной печати, из них 1 статья в издании, включенном в перечень ВАК РФ, получено положительное решение Федерального института промышленной собственности РФ на изобретение.

Апробация работы. Материалы диссертации доложены на межрегиональной конференции с международным участием по мультифакторной патологии (г. Курск, 2006 г.), в виде доклада «Гемодинамика малого круга кровообращения и особенности терапии у больных с сердечной недостаточностью при сочетании ИБС и ХОБЛ» на конференции общества специалистов по сердечной недостаточности (Москва, 2005), на 69-й, 70-й итоговой конференции КГМУ и отделения медико-биологических наук Центрально-Черноземного научного центра РАМН (г. Курск, 2005, 2006 гг.), на заседаниях Курского научного общества терапевтов, пульмонологов (Курск, 2005 и 2006 гг.).

Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 150 страницах машинописи и состоит из введения, обзора литературы, 3 глав собственных исследований, заключения, выводов и практических рекомендаций. Библиографический указатель включает 187 литературных источника, в том числе 38 отечественных и 149 зарубежных. Работа иллюстрирована 43 таблицами, 15 рисунками.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материалы и методы исследования.

Работа проводилась в течение 2004-2006 гт. на базе гастроэнтерологического, кардиологического, пульмонологического отделений, отделения ультразвуковой диагностики, клинико-диагностической лаборатории Курской областной клинической больницы, на базе гастроэнтерологического, кардиологического отделений больницы скорой медицинской помощи г.Курска, на кафедре внутренних болезней факультета последипломного образования Курского государственного медицинского университета.

Критерии включения: 1) больные с постинфарктным кардиосклерозом с ХСН II-IV; 2) ХОБЛ II-IV ст. с хроническим легочным сердцем; 3) больные циррозом пече-

ни класса В-С по Child. Критерии исключения: 1) артериальная гипертензия; 2) мерцательная аритмия; 3) пороки сердца; 4) сахарный диабет и другие эндокринопатии в качестве сопутствующего заболевания; 5) анемия любого генеза.

За период с 2004 по 2006 год под наблюдением находились 130 больных ХСН различной этиологии (средний возраст 54±18 лет). Из них: I группа - 60 больных ХОБЛ II-IV стадии, II группа - 45 пациентов с циррозом печени класса В-С по Чайлду, III группа сравнения - 25 больных ИБС с постинфарктным кардиосклерозом с ХСН II-IV ФК. Структура, критерии исключения в контрольную группу пациентов те же, но обследовались 16 относительно здоровых лиц

Этическое одобрение для исследований предоставлялось этическим комитетом при КГМУ. Все пациенты дали согласие на основе полной информации для исследований и клинических вмешательств.

Диагноз ХОБЛ ставили в соответствии с рекомендациями Международного консенсуса «GOLD» (2003), с учетом всего комплекса методов исследования. Среди больных с ХОБЛ преобладали мужчины (82,8 %), средний возраст 59±3 лет, соотношение мужчин и женщин было 4,7:1. Длительность ХОБЛ колебалась от 5 до 44 лет, анамнез курения более 25 лет у 78% пациентов с ХОБЛ. У 67,3 % больных ХОБЛ с ЛС продолжительность анамнеза заболевания составила свыше 10 лет, а давность сердечной декомпенсации у 98% больных не превышала 3-5 лет. Базисная терапия ХОБЛ проводилась ингаляцией через небулайзер 0,5 мл Беродуала 2 раза/сут, амброксола 15 мг 2-3 раза/сут, по показаниям назначались системные и ингаляционные глюкокорти-костероиды, муколитики.

Под наблюдением находилось 45 больных с циррозом печени (средний возраст 47±12 лет), из них 38 (84,4%) мужчин и 7 женщин. Давность заболевания не превышала 12 лет. Диагноз устанавливался согласно Международной номенклатуре и критериям диагностики заболеваний печени (Нью-Йорк, 1998), разработанные всемирной ассоциацией по изучению болезней печени и принятыми ВОЗ. Степень тяжести цирроза оценивалась по классификации Child-Pugh (1973). Цирроз печени вирусной этиологии диагностирован у 5 пациентов (11,1%), цирроз печени алкогольной этиологии у 38 человек (84,4%), криптогенный цирроз печени у 2 больных (4,4%). Средний возраст больных ЦП составил 50±11 лет. Соотношение мужчин и женщин 2:1. Длительность заболевания не превышала 20 лет. Большинство пациентов (70%) были ам-булаторно стабильны за предыдущие 3 месяца.

Диагноз ИБС устанавливался согласно рекомендаций ВНОК и МКБ-10 с учетом анамнеза, клиники стенокардии, данных ЭКГ, УЗИ сердца, велоэргометрии. Тяжесть сердечной недостаточности (NYHA, 1964 г.) и ее функциональный класс (расстояние в метрах в течение 6 минут ходьбы) определяли согласно классификации,

предложенной Обществом специалистов по сердечной недостаточности в 2001 г. (Бе-ленков Ю.Н., 2001). Возраст больных 63±12 лет. Из них у 47,2% человек был крупноочаговый инфаркт передней локализации, у 31% крупноочаговый инфаркт нижней локализации, у 21,8% прочих локализации. Длительность ИБС 10±3 года. Средняя частота госпитализаций 2,8±0,8 в год. Курение в анамнезе выявлено у 78% с длительностью курения 20±8 лет. В связи с постинфарктным кардиосклерозом 2/3 больных имели инвалидность в течение 5±2 лет. Базисная терапия включала АСК 75-150 мг/сут, изосорбида-5-мононитрат 40-80 мг/сутки (по требованию), симвастатин 20 мг/сут + лечение ХСН согласно рекомендациям ВНОК (2004).

Контрольную группу составили 16 человек - 8 мужчин и 8 женщин в возрасте 53±7 лет без выраженной патологии сердечно-сосудистой и дыхательной системы, находившиеся на лечении в других профильных отделениях больниц.

Ультразвуковое исследование печени и органов брюшной полости, эхокар-диография осуществлялись на аппаратах «Aloka 1700» и «Logic 500». Внутрисердеч-ную гемодинамику исследовали по рекомендациям Комитета по номенклатуре и стандартизации American Society of Echocardiography (ASE).

Методы оценки системной функции эндотелия у пациентов включали:

определение циркулирующего в плазме маркера дисфункции - уровня эндотелина-1 в ЭДТА-плазме с помощью иммуноферментного анализа (набор Biomedica). Забор крови проводился у пациентов в утренние часы в положении лежа на спине, пробы подвергались быстрой глубокой (-20°С) заморозке. Значения эндотелина-1 в плазме, полученные при обследовании здоровых лиц, составили 0,1-0,35фмоль/мл.

определение степени эндотелийзависимой вазодилатации сосудов при проведении функциональных проб по Celermajer и соавт. (1992). Линейным датчиком 10 МГц оценивалась вазомоторная реакция плечевой артерии (ПА) при манжеточной пробе с реактивной гиперемией.

Статистическую обработку полученных результатов производили на персональном компьютере с использованием пакетов статистических программ Statgraphics Plus for Windows 3.0, Биостатистика для Windows 4.03. Различия между группами пациентов признавали статистически значимыми при р<0,05. Показатели диагностический ценности и эффективности лечебных вмешательств рассчитывались на основе таблицы сопряженности. Для сравнения некоторых качественных признаков рассчитывалось отношение шансов (ОШ) в таблице сопряженности.

Результаты собственных исследований

1. Гемодинамические особенности и функция эндотелия при ишемиче-ском ремоделировании миокарда.

С целью изучения особенностей гемодинамики все больные ишемической

ХСН были разделены на 2 группы. В I группу вошли 12 пациентов с ХСН IV ФК и гепатомегалией, во II группу - 13 больных с ХСН на уровне III ФК.

Преобладающим типом (75%) нарушения гемодинамики у пациентов 1 группы с тяжелой ХСН и застойной гепатопатией являлась систолическая дисфункция ЛЖ с ФВ < 35%. Среди пациентов 2 группы без проявления гепатопатии до 60% больных имели сохранную сократительную способность миокарда, нормальные размеры печени и отсутствие асцита по данным УЗИ. Периферические отеки регистрировались у 10 (77%) пациентов.

Пациенты после перенесенного инфаркта с клиническими проявлениями сердечной недостаточности в сравнении со здоровым контролем демонстрировали признаки дезадаптивного ремоделирования ЛЖ с увеличением КДО до 155,0-169,4 мл против 128,2±7,0 мл в контроле, КСО (92,4-98,0 vs 60,5±4,7 мл; р<0,01), увеличения УО ЛЖ с низкой ФВ ЛЖ (43-46%). Нами установлено, что преобладающим типом нарушения диастолы ЛЖ у пациентов с декомпенсированной ишемической ХСН является псевдонормальный диастолический поток (со значительным ростом скорости раннего диастолического наполнения до 68,6±12,4 см/сек, снижением скорости позднего диастолического наполнения до 31,9±7,1 см/сек и ростом их соотношения до 1,9±0,3), вероятно связанный с появлением легочного венозного блока (СрДЛА=20,4±5,5 мм.рт.ст.) на фоне тяжелой систолической дисфункции миокарда ЛЖ.

Таким образом, у больных с ХСН III-IV ФК после инфаркта миокарда в результате преобладания скорости дилатации над процессом гипертрофии миокарда со временем ЛЖ становится более тонкостенным, нарушается геометрия его полости с переходом к гемодинамически невыгодной сферической форме. В этой ситуации ишемическое ремоделирование ЛЖ приобретает характер дезадаптационного, развивается выраженная гиперактивация нейрогуморальных систем с развитием системной дисфункции эндотелия и повышением уровня эндотелина-1 в плазме до 0,92±0,01 фмоль/мл в сравнении с группой здоровых доноров (0,27±0,01 фмоль/мл).

Нами выявлено, что нормальная эндотелиальная функция наблюдалась только у 4 пациентов (16%), процент дилатации ПА составил в этой подгруппе 15,4±2,4; у 21 больного (84%) имела место дисфункция эндотелия, причем у 6 пациентов (24%) зарегистрирована неполная вазодилатационная реакция ПА (вазодилатация ПА 4,6±1,1%; р<0,05), а 15 больных (60%) имели в ходе проведения пробы с реактивной гиперемией постокклюзионную вазоконстрикцию плечевой артерии (-8,5±1,6%; р<0,05) (рисунок 1).

Оценивая взаимосвязь между тяжестью хронической сердечной недостаточности и степенью выраженности эндотелиальной дисфункции нами выявлено, что у всех больных с ХСН имела место дисфункция эндотелия, причем ее тяжесть увеличи-

в ал ас ь при прогрессйровании недостаточности кровообращения. Так, пациенты с ХСН I стадии имели по результатам манжеточной пробы неполноценную вазодилатацию ПА {дилатация ПА 8,0±],8%), при ХСН ПА-ИБ стадии наблюдалась постокклюзионная вазоконстрикцйя ПА (дилатация ПА -0,3±1,6% и -13,1±2,7% соответственно).

50-1% реакции

40 --

го -20 -10 о -10

?

0,55

хсн inn

ХСН I1KV + гепатомегалия -0,4

Эндотелин-1 ^ 2 фмоль/мл

0,8 0,4

0.35 оль/мл Q эдорэеые доюры

1 скорость кровотока, см/сек □ Реактивная гиперемия, см/сек I Потокзависимая дилатация, % О Эндотепин-1, фмоль/мл

Рисунок I. Эндотелиальная функция у больных ИБС с пост инфарктным кардиосклерозом

Уровень эндотелина-! прогрессивно увеличивался при утяжелении симптомов Хронической сердечной недостаточности: при ХСН I стадии - О,08±О,О2 фмоль/мл, при ХСН ПА стадии - 0,44±0,03 фмоль/мл (р<0,05), при ХСН ИБ стадии - 1,39*0,05 фмоль/мл (р<0,05).

Таким образом, учитывая неблагоприятное Прогностическое значение дисфункции эндотелия у пациентов с ИБС (Galic N. et al. 2004), исследование реактивности ПА необходимо использовать для оценки не только риска сосудистого поражения, но и компенсаторных возможностей сосудов при манифестации ишемической ХСН.

2. Систолическая и диастол нческая функции правого и левого желудочков и функция эндотелия у больных с хроническим легочным сердцем.

С учетом степени легочной гипертензии и клинических проявлений сердечно-легочной недостаточности при ХОБЛ выделены группы пациентов: I группа - 20 больных ХОБЛ II ст. без признаков высокой легочной гипертензии, 2 группа - 24 больных ХОБЛ III ст. с легочным сердцем и ХСН 1-!1 ФК, 3 группа - 16 больных ХОБЛ IV ст. с декомпилированным ХЛС и ХСН III ФК.

Анализируя гемодинамику малого круга кровообращения у больных ХОБЛ, необходимо заметить, что по мере прегрессирования бронхиальной обструкции от II к IV ст. ХОБЛ установлено увеличение КДР и КСР ПЖ {до 3,6±0,3 см и 2,8±0,5 см соответственно), причем в группе пациентов с ХОБЛ II ст. размеры камер сопоставимы со здоровым контролем, а дилатация Г1Ж выявлена только у пациентов с IV ст. ХОБЛ (3,6±0,3 см). Значительная дилатация правых камер сердца в группе больных с тяжелой

О Начальная

ХОБЛ характеризовалась увеличением объемов ПЖ - КДО (48,5±3,0 мл) и КСО (29,67±3,5 мл). В нашем исследовании у пациентов с ХОБЛ IV ст. показатель ФВ ПЖ имел значимые различия (21,4±4%), как с контрольной группой (38±6%), так и при межгрупповом сравнении.

Во всех группах больных ХОБЛ нами выявлена диастолическая дисфункция ЛЖ первого типа с преобладанием скорости раннего диастолического наполнения (отношение Е/А=1,4±0,6), которая усугубляется по мере прогрессирования бронхиальной обструкции и ХЛС, о чем свидетельствовало снижение скорости раннего диастолического наполнения до 38,5±20,3 см/сек левого желудочка при ХОБЛ IV ст. по отношению к аналогичным показателям кровотока во время предсердной систолы при II-III ст. ХОБЛ (VmkE = 67,4±13,2 см/сек). Полученные результаты позволяют предположить, что нарушение диастолической функции ЛЖ у пациентов с ХОБЛ носит вторичный характер, хотя и возникает уже на ранних стадиях заболевания, когда формируется латентная легочная гипертензия (СрДЛА=20,4±1,7 мм.рт.ст.). Таким образом, при нарастании степени бронхиальной обструкции до III-IV стадии ХОБЛ процессы ремоде-лирования миокарда ЛЖ становятся аналогичными дезадаптивному ремоделированию ЛЖ при ИБС без гипертонии.

Как показали результаты проведения пробы с реактивной гиперемией, только у 13 (21,6 %) пациентов из обследованных, дисфункция эндотелия не была выявлена (дилатация ПА 14,6±1,3%). У 17 больных (28,3%) наблюдалась недостаточная вазоди-латация ПА (вазодилатация ПА 5,2±0,8%), а 30 пациентов (50%) имели постокклюзи-онную вазоконстрикцию ПА (дилатация ПА -8,7±1,1%) (рисунок 2).

При исходной оценке вазомоторной реакции плечевой артерии статистически значимые изменения выявлены только в подгруппе пациентов ХОБЛ с ХСН ПБ стадии: наблюдалась более низкая систолическая скорость кровотока (20,5±2,0 см/сек) (таблица 1). При проведении манжеточной пробы сразу после устранении компрессии нами во всех подгруппах пациентов зарегистрировано нарушение реактивности ПА, причем у больных ХОБЛ с I и IIA стадиями ХСН наблюдалась недостаточная вазодилатация ПА (4,6±0,3% и 1,3±0,2% соответственно), в группе пациентов с недостаточностью кровообращения НБ стали наблюдалась постокклюзионная вазоконст рикция (-2,0±0,2%; р<0,05). В подгруппе пациентов с ХСН IIA стадии мы выявили значимое снижение систолической (30,6±2,1 см/сек), диастолической (17,0±1,0 см/сек) и объемной скорости кровотока (7,9±1,5 л/мин). В подгруппе больных ХОБЛ с ХСН НБ стадии также наблюдали низкую систолическую (38,9±2,6 см/сек; р<0,05), диастолическую (12,7±1,2 см/сек; р<0,05), объемную скорости кровотока (6,2±1,4 л/мин; р<0,05) по сравнению с подгруппой пациентов с ХСН I стадии.

Через минуту после декомпрессии плечевой артерии в подгруппе больных с

ХСН ПА стадии сохранялись сниженные систолическая (30,6±2,1 см/сек; р<0,05), диастол ическая £¡,8*0,4 см/сек; р<0,05) и объемная скорость кровотока (4,6*0,6 л/мин; р<0,05), В подгруппе пациентов ХОБЛ с недостаточностью кровообращения ПК стадии мы наблюдали сходные нарушения - сохранение сниженных значений систолической (25,4±1,7 см/сек; р<0,05), диастолической (4.1±0,3 см/сек; р<0,05) и объемной скоростей кровотока (б,2±1,4 л/мин; р<0,05).

ХОБЛ без ХЛС ХОБЛ+М1 ХЛС ХОБЛ+ИИУ ХЛС

2 Эндотелин-1, ^ дфм оль/мл

1,2 0,8

0|4о,35 ф моль/мл, 0 эдороаые доноры

-0,4

□ Начальная скорость кровотока, см/сек В Пот о кза вис им а я дилэтация, %

□ Реактивная гиперемия, см/< о Эндотелин-1, фмоль/мл

Рисунок 2. Эндотелиальная функция у больных ХОБЛ

Таблица 1

Функция эндотелия у больных ХОБЛ на различных стадиях ХСН,

Показатель Стадии ХСН

1ст{п=11) ПА ст (п=29) ПБ ст (п-20)

Эндотелин-1. фмоль/мл 0,11 ±0.02 1.19±0,26 2,23±0,32

Функция эндотелия

Исходно

О, ММ 5,38±0,27 4,86±0,11 5,2*0,13

V сист, см/с 27,28±3,38 24,02±1,67 20,51 ±2.04**

Удиаст, см/с 5,58±0,34 4,78*0,28 4.51±0.28

Уобъем. л/мин 6,86±1,13 4,83 ±0,4 5,01 ±0,49

толщина стенки ПА, мм 0,81 ±0,04 0,74±0,02 0,78±0,03

Сразу после снятия манжеты

Э. мм 5,67±0.43 4,92±0,17 5,1 ±0,2

%дилатации ПА 4,65±0,38 1,39±0,24* -2,0±0,27**/***

V сист, см/с 61,75±3,31 46,01±2,57* 38,98±2,68**/***

Удиает, см/с 22,7±2,29 17,08±1,09* 12.76±1,25**/***

Уобъем, л/мин 13,23-^2,13 7,98*1,58« 6,25*1,44**

Через 1 минуту после снятия манжеты

мм 5,43±0,27 4,88±0,13 5,17*0,14

% норм-ции диаметра ПА 100,6±2,46 100,1±1,89 101,5±1,4

V сист. см/с 40,67±5,54 30,67±2,14* 25,47± 1,74**/***

Удиаст, см/с 8,38±1.53 5,88±0,48* 4,19±0,31**

Уобъем, л/ми и 7,79±1,17 4,61±0,65* 4,28±0,58**

Примечание: * - р,.2<0,05; ** - р13<0,05: ***- рм<0,05

У больных в недостаточностью кровообращения НБ стадии выявлено шестикратное превышение нормы содержания эндотелина-1 в плазме (2,23±0,32; р<0,05), почти двукратное увеличение уровня пептида в подгруппе пациентов с ХСН НА стадии (1,19±0,26 фмоль/мл; р<0,05). Подгруппа с недостаточностью кровообращения I стадии имела нормальные значения эндотелина-1 (0,11±0,02 фмоль/мл).

Данные нашего исследования свидетельствуют, что у больных ХОБЛ при формировании легочного сердца выраженность системной эндотелиальной дисфункции и уровни эндотелина-1 плазмы крови увеличиваются при высокой легочной гипер-тензии и являются маркером легочно-сердечной недостаточности ПА и НБ стадии.

3. Дисфункция миокарда, нарушение функции эндотелия у больных с циррозом печени и портальной гипертензией.

В соответствии с клинико-инструментальными и ультразвуковыми критериями синдрома портальной гипертензии пациенты разделены на 3 группы: 1 группу составили 16 пациентов с инструментальным подтверждением синдрома ПГ без асцита, 2 группу - 12 пациентов с «малым» асцитом, 3 группу - 17 пациентов с «большим» и «средним» асцитом.

При морфометрии органов брюшной полости обращали на себя внимание диффузные изменения ткани печени с увеличением ее размеров, спленомегалия. Анализ допплерсонографических показателей кровотока по сосудам системы воротной вены и морфометрии нижней полой вены и размеров печеночных вен показал увеличение диаметра портальной и селезеночной вены (до 1,41±0,08 см и 1,23±0,06 см соответственно), со снижением линейной скорости кровотока по роЛае и у.НепаНэ (до 9,9±5,1 см/сек и 9,5±2,8 см/сек соответственно).

В группе пациентов с умеренной портальной гипертензией наблюдали повышение массы миокарда ЛЖ до 280±62 г с увеличением толщины задней стенки ЛЖ (1,2±0,2 см в диастолу и 1,3+0,1 см в систолу; р<0,05) и МЖП до 1,1±0,1 см, что указывает на гипертрофию сердечной мышцы и в сочетании увеличением ФУ миокарда до 36,4±4,7 свидетельствует о гипердинамическим типе сердечной гемодинамики. Компенсация гипердинамического типа гемодинамики при ЦП происходит в 1 и 2 группе пациентов за счет роста ударного объема ЛЖ, что соотносится с увеличением минутного объема ЛЖ до 7,0±2,2 и 6,2±1,5 л/мин соответственно при сохранении удовлетворительной фракции выброса ЛЖ (63±10% и 56±7%). Однако у больных с прогрессирующей ПГ на фоне относительного снижения УО по сравнению с 1 и 2 группой пациентов с циррозом наблюдается парадоксальное снижение МО до 4,3±0,6 л/мин, поскольку не происходит компенсации гемодинамики за счет увеличения ЧСС и ФВ ЛЖ снижается до 52±12%.

При исследовании диастолической функции ЛЖ отмечено снижение скорости

пика Е быстрого диастолического наполнения ЛЖ при увеличении скорости пика А систолы предсердий с уменьшением их соотношения до 0,76+0,02 и 0,54±0,03 в группах ЦП с ПГ без асцита и с умеренной ПГ соответственно, что характеризует первый тип нарушения диастолической функции ЛЖ. Однако, при ЦП с тяжелой ПГ преобладает второй (псевдонормальный) тип нарушения диастолической функции ЛЖ - скорость пика Е составила 54,1±14,9 см/с, пика А - 41,0±15,8 см/с, соотношение Е/А -1,2±0,3, вероятно связанный с ростом давления в ЛП. Частотный анализ эхокардиогра-фических признаков легочной гипертензии показал увеличение СДЛА у 25% пациентов с циррозом печени и «малым асцитом» и у 35,3% при декомпенсации). При ЦП без асцита УЗ-признаки повышения давления в ЛА отмечены у 1 больного (6,2%).

При оценке вазомоторной функции плечевой артерии выявлено, что нормальная функция эндотелия наблюдается у 18 (40%) пациентов (дилатация ПА 15,99%±1,34). У 27 больных (60%) выявлена дисфункция эндотелия, причем 11 пациентов (24,4%) имели недостаточную вазодилатирующую реакцию (дилатации ПА 6,2±0,7%), а 16 больных (35,6%) - постокклюзионную вазоконстрикцию (дилатация ПА -12,1±1,6%) (рисунок 3).

Таблица 2

Функция эндотелия у больных с циррозом печени

в зависимости от наличия асцита.

Показатель Цир роз

Асцит- (п=15) асцит + (п=30)

Эндотелии-1, фмоль/мл 0,59±0,04 2,36±0,06*

Функция эндотелия - исходно

О, мм 4,97±0,24 4,75±0,12

V сист, см/с 30,59±3,12 28,9±2,19

Удиаст, см/с 6,63±0,85 6,18±0,52

V объем, л/мин 7,09±0,66 5,22±0,49*

толщина стенки ПА, мм 0,69±0,06 0,68±0,04

Сразу после снятия манжеты

Б, мм 5,06±0,14 4,68±0,22

% дилатации ПА 3,36±0,25 -0,89±0,33*

V сист, см/с 50,51 ±2,98 51,9±2,91

Удиаст, см/с 20,63±1,37 22,12±1,68

V объем, л/мин 13,48±1,36 12,1±0,99

Через 1 минуту после снятия манжеты

Б, мм 4,87±0,19 4,78±0,11

% нормал-ции диаметра ПА 95,89±3,72 102,6±2,49

V сист, см/с 33,23±2,91 31,25±1,89

Удиаст, см/с 6,94±0,78 6,68±0,51

V объем, л/мин 6,54±0,53 6,31±0,54

Примечание: * - р!.2<0,05

При исходной оценке вазомоторной реакции ПА в подгруппе больных с асцитом нами выявлены статистически значимо более высокие значения резистивного и

пульсационного индексов: 0,7±0,01 и 1,3±0,03 соответственно, а также низкая объемная скорость кровотока (5.2±0,4 л/мин) по сравнению с пациентами бег асцита (таблица 2).

55 реакции 35 15

-5 -1

ЦП без асцита

ЦП+асцит

ЭндОтелин-1, фм ОЛь/мЛ - 2,2

1.3

^ 0,4 0,35

фмолУмл

^ -0,5

□ Начальная скорость кровотока, см/сек Щ Потокэавясимая дилатация, %

□ Реактивная гиперемия, С1 О-Эндшетн-1, фмоль/мп

Рисунок 3. Эндотелиальная функция у больных е циррозом печени. Подводя итог, необходимо отметить, что системная дисфункция эндотелия с ростом эндотелина-1 в плазме наблюдается не только при шлем и ческой ХСН, но и сопоставимой частотой при 1нпоксичсской и гиперволемичеекой ХСН (рисунок 4).

70 % больных

50

30

10

■10

е}

01

2,4 Эндотелин-1. флюль/мл

2

1,6

1.2

ИБС

ХОБЛ

цп

Т 0,8

0,35 фмоль/мл, —■ 0,4 здоровые доноры

О

о Вазодилатация >10% ш Постокклюзионная вазоконструкция

а Недостаточная ваэодилагзция д Зндотелин-1, фмоль/мл

Рисунок 4. Функция эндотелия у больных с ХСН ишемической и неишемиче-ской этиологии.

4. Оценка эффективности коррекции эндотелиальиой дисфункции, гемо-динамических нарушений у больных с хронической сердечной недостаточностью некшем нческой этиологии

Учитывая ведущую роль эндотелиальиой дисфункции в развитии и прогрессировать ХСН, а также тот факт, что плейотропные эффекты препаратов с вазодила-тируюшей активностью в терапии недостаточности кровообращения ишемической этиологии хорошо продемонстрированы в широкомасштабных проспективных рапдо-мшированных исследованиях, большой практический интерес представляет наше ис-

следование о курсовом влиянии вазодилатагоров на эндотелиальную дисфункцию и гемодинймические нарушения у больных с ХСН неишемической этиологии.

Изучено влияние базисной терапии, ингибитора АПФ лизиноприла (Диротон, G-Ricliter) в дозе 5-10 мг/сут и антагониста кальция длительного действия дилтиазема (алтиазем PI', Berlin-Chemie) и дозе ¡80 мг/сут на эндотелиальную дисфункцию у 60 больных ХОБЛ с хроническим легочным сердцем с сравнительной оценкой их гемоди-намических эффектов.

При оценке ьазодилатирующей функции эндотелия после использования дилтиазема в течение трех недель на фоне базисной терапии увеличилось число пациентов с нормальной функцией эндотелия с 20% до 66,7%, отношение шансов равнялось 8 (Х2=4,89; р=0,027) (то есть после лечения алтиаземом в 8 раз увеличивается шанс нормализации зндотелиальной функции). Количество больных с недостаточной вазодила-тацией плечевой артерии также увеличилось на 13,3%. Самый тяжелый вариант ЭД (парадоксальная вазоконстрикция) после трехнедельной терапии пролонгированной формой дилти<1зема выявлен не был (рис, 5).

ОИ1=?3 р=П,ОПО

£")!Н=К п=0,П[)9

до лечения после базисной после терапии после терапии терапии дилтиаземом лизиноприлом

□ Ваэодилатация ПА более 10% и Вадодилатация менее □Парадоксальная вазоконстрикция

Рисунок 5. Влияние базисной терапии, дилтиазема и лизиноприла на функцию эндотелия у больных ХОКЛ с ХЛС.

Анализ изменений гемодинамики правых камер сердца при курсовом лечении дилтиаземом показал, что наблюдалось сокращение размеров ПЖ (диастолической площади, КДО и КСО) с ростом УО и снижением СрДЛА с 47,13±3.12 до 23.4±!.46 мм рт,ст. Статистически значимыми оказались также снижение уменьшение ПП с 4Т93±0,1 Зсм до 4.27±0.14 см; а также ЛП с 4,31 ±0.09 см до 4.03±0,09 см. Выявлено уменьшение КСО ЛЖ с увеличением ФВ ЛЖ с 56.72*1,73% до 63.85±2.26%. При анализе трансмитрального потока отмечено только уменьшение соотношения скоростей

раннего и позднего диастолического наполнения ЛЖ с 1,59±0,16 до 1,22±0,08.

После трехнедельной базисной терапии ХОБЛ число больных с нормальной эндотелиальной функцией увеличилось всего на 6,7% (ОШ=1,45), 40% пациентов имели вазодилатацию ПА менее 10%, а у 33,3% имела место постокклюзионная вазоконст-рикция. Не наблюдалось значимых изменений внутрисердечной гемодинамики при парных сравнениях по Стьюденту анализируемых параметров до и после лечения, при этом СрДЛА уменьшалось незначительно в среднем по группе с 46,2±3,6 до 39,1±3,5 мм рт.ст (р=0,12), что вероятно связано с адекватной бронхолитической терапией. Динамика параметров гемодинамики левых отделов сердца также была статистически не значима, при этом наблюдалось в среднем по группе незначительное увеличение ФВ с 55,7±7,1% до 59,9±1,7% , а также увеличение УО (с 69,7±3,9 мл до 73,5±3,6 мл) и МО (с 5,5±0,7 л/мин до 5,7±1,1 л/мин). Не выявлено позитивного влияния на диастоличе-ский поток ЛЖ.

После 21-дневного курса лечения лизиноприлом на фоне базисной терапии наблюдалось нормализация эндотелиальной функции у 65% пациентов (ОШ=22,67; =14,44; р=0,000), всего 20% больных имели дисфункцию эндотелия (выявлялась по результатам манжеточной пробы вазодилатация ПА менее 10%). Постокклюзионной вазоконстрикции у больных ХОБЛ с ХЛС через три недели терапии лизиноприлом выявлено не было.

В группе лизиноприла регистрировались клинически более значимые изменениями гемодинамики ПЖ по сравнению с группой дилтиазема: сокращение диастоли-ческой площади, уменьшение КДО и КСО с ростом УО, МО и ФВ ПЖ (25,76±3,37% до 34,82±3,03%). При лечении ИАПФ регистрировали снижение СрДЛА до 20,5±3,2 мм рт.ст. (р<0,05). Отмечалось также значимое уменьшение ПП с 4,88±0,15 см до 4,14±0,13 см.

Изменение параметров гемодинамики левых отделов сердца на фоне терапии иАПФ оказалось также более выраженным по сравнению с группой дилтиазема: статистически значимым оказалось уменьшение размеров ЛП, повышение УО до 72,24±3,15 мл и ФВ с 57,23±2,38% до 64,32±2,14%. На фоне приема лизиноприла увеличилась скорость потока в аорте и время изоволюметрического расслабления. Улучшение диа-столической функции ЛЖ у пациентов ХОБЛ в нашем исследовании происходило на фоне приема лизиноприла за счет уменьшения скорости раннего диастолического наполнения с 0,67±0,02 до 0,59±0,03 см/сек и увеличения скорости позднего диастолического наполнения с 0,41±0,06 до 0,57±0,04 см/сек, со снижением соотношения E/A с 1,64±0,09 до 1,06±0,08.

Таким образом, использование ингибитора АПФ лизиноприла и антагониста кальция дилтиазема в качестве дополнения к базисной терапии позволяет эффективно

корригировать эндогелиальную дисфункцию у больных ХОБЛ с хроническим легочным сердцем. Однако необходимо отметить, что лизиноприл более эффективно восстанавливает реактивность сосудов, чем дилтиазем, что, вероятно, обусловлено более мощным влиянием па основные патогенетические механизмы развития хронической сердечной недостаточности у данной категории пациентов.

Проведена оценка влияния базисной терапии, ингибитора АПФ лизиноприла (Диротон, О-ШеЫег) в дозе 5-! О мг/сут и селективного [3-блокатора бисопролола {Кон-кор, Т^усотеё) в дозе 2.5-5 мг/сут на эндотелиальную дисфункцию и нарушение портальной и центральной гемодинамики у 45 больных циррозом печени и ПГ.

У пациентов, получавших базисную терапию нормализация эндотелиал ьной функции имела место только у 6,7% человек, количество больных с недостаточной яазодилатацией не изменилось (и составило 26,7%), у 33,3% человек наблюдалась по-стокклюзионная вазоконстрикция ПА. Не наблюдалось значимой динамики параметров морфометрии правых и левых камер сердца, изменение фракции выброса ПЖ носило характер статистически не значимого, СрДДА сохранялось на уровне 29,4±2,5 мм рт.ст, не было выявлено позитивных изменений структуры диастолы ПЖ. В среднем по Группе наблюдалось незначительное увеличение ФВ ЛЖ до 63,9±],2% (р=0,097).

При исследовании влияния на дисфункцию эндотелия бисопролола необходимо отметить, что нормализация эндотелиал ьной функции имела место у 40% пациентов (ОШ=5,5. х2=4.32: р=0,042), недостаточная вазодилатация ПА наблюдалась у 26,7% человек, у 6,7% больных зарегистрирована парадоксальная вазоконстрикция

(рис 6). пм1=1я^ппа_

лшЗ я - п=пол? ' '

л пл«/ ........... . ............................. п

о £ 80% -X о X ^ 60% г? 40% 20% -0% г Щ6,60% Р У/////

Г*| т & £ 26,70% р 86.70%

т у//////,

р^/е/Л | аз.зо^ь | 40% ............. ! т

до лечения базисная терапия бисопролол лизиноприл

□ Вазодилатация ПА более 10% и Вазодилатация менее 10% □ Парадоксальная вазоконстрикция

Рисунок 6. Влияние байисной терапии, бисопролола и лизиноприла на функцию эндотелия у больных с ЦП и ПГ

При анализе влияния курсовой (21 день) терапии бисопрололом на портальную гемодинамику зарегистрировано уменьшение размеров ЛД (на 0,03-1,75 см), Г1Д

печени (на 0,17-2,51 см), диаметра у.ройае (на 0,01-0,23 см) с ростом ЛСК на 0,2-3,82 см/сек (приведены 95% ДИ). Отмечено значимое уменьшение диаметра селезеночной вены (на 0,01-0,27см) с ростом ЛСК с 15,3±1,1 см/сек до 18,4±1,0 см/сек. Зарегистрировано улучшение кровотока по печеночным венам: увеличение систолического и диа-столического пиков до 19,5±1,7 см/сек и 12,5±1,5 см/сек соответственно (р<0,05), а также повышение линейной скорости кровотока (пик Б) по нижней полой вене (от 15,6±1,2 до 19,3±1,3 см; р<0,05), что может свидетельствовать об уменьшении венозного застоя в системе воротной и нижней полой вен.

При оценке центральной гемодинамики на фоне курсового лечения бисопро-лолом регистрировалось сокращение объемов левых камер сердца, сопровождающиеся уменьшением объемной нагрузки на миокард ЛЖ (уменьшение МО при росте ФВ ЛЖ до 65,6±2,46%), наблюдалось улучшение параметров диастолического заполнения ЛЖ: снижение скорости раннего диастолического наполнения, увеличение скорости позднего диастолического наполнения со снижением их соотношения с 2,1 ±0,1 до 1,3±0,1. Зарегистрировано в среднем по группе значимое уменьшение размеров правых отделов сердца (КСО ПЖ, ПП) с увеличением У О и фракции выброса ПЖ. Выявлено снижение СрДЛА с 32,07±2,89 до 21,73±1,53 мм.рт.ст. (р<0,05). При анализе вазомоторной реакции плечевой артерии после трехнедельного курса терапии лизиноприлом отмечена нормализация эндотелиальной функции у 53,3% больных (0111=13, %2=6,81; р=0,009), 13,3% пациентов имели вазодилатацию ПА менее 10%. Постокклюзионная вазодила-тация через 21 день лечения лизиноприлом выявлена не была.

Оценка влияния курсовой (21 день) терапии лизиноприлом на показатели портальной гемодинамики показала, что помимо уменьшения линейных размеров печени - ЛД (на 0,19-0,25 см) и ПД (на 0,01-2,84 см), статистически значимо снижались длина селезенки (на 0,003-3,004 см), ее ширина (на 0,05-2,23 см) и селезеночный индекс (на 0,44-31,64). Редукция диаметров воротной и селезеночной вены также носили значимый характер: от 1,4±0,03 до 1,2±0,03 см и от 1,3±0,05 до 1,0±0,03 см соответственно (р<0,05). Увеличение ЛСК по у.роПае (12,2±0,7 до 18,1±0,7 см/сек) и у.НепаНз (от 14,3±1,3 до 21,6±0,9 см/сек) было более выражено не только в сравнении с группой базисной терапии, но и с группой бисопролола (р<0,05). Кроме того, анализ допплер-сонографических характеристик кровотока в системе НПВ установил статистически значимое увеличение пиковых скоростей антеградных потоков (пика 8 от 16,1±1,4 до 22,7±1,4 см/сек и пика Б от 8,4±0,8 до 12,9±1,2 см/сек) при сокращении размеров НПВ (с 2,2±0,1 до 1,9±0,06 см) и увеличении степени ее коллапса на вдохе (от 1,6±0,1 до 1,3±0,04 см), что свидетельствует о снижении объемной перегрузки правых отделов сердца у больных ЦП с портальной гипертензией

В группе больных получавших лизиноприл получена более выраженная ста-

тистически значимая динамика параметров центральной гемодинамики в сравнению с группой бисопролола. При анализе гемодинамики ЛЖ получена статистически значимая динамика всех анализируемых показателей после трехнедельного курса терапии, за исключением массы миокарда ЛЖ. При сокращении систолического и диастолическо-го объемов левого желудочка регистрировали снижение МО. Фракция выброса ЛЖ возросла в среднем на 6,7-20,7 % (95% ДИ). В сравнении с группой бисопролола наблюдалось положительная динамика размеров левого предсердия с с уменьшением до 0,1-1,2 см. Существенно изменилась также и структура допплеровского диастоличе-ского трансмитрального потока - при снижении соотношения скоростей E/A с 2,1 ±0,1 до 1,2±0,1 регистрировался рост времени изоволюметрического расслабления ЛЖ на 1,3-15,5 мс (95% ДИ) со снижением скорости раннего диастолического наполнения от 0,65±0,03 до 0,53±0,03 м/с с и подъемом скорости позднего диастолического наполнения от 0,31±0,02 до 0,46±0,03 м/с, т.е. наблюдалась более выраженная коррекция диа-столической функции, чем в группе бисопролола. Отмечено уменьшение размеров ПЖ (КДР, КСР, КДО, КСО, а также размеров ПП) с ростом ФВ и снижением СрДЛА на 651-22,7 мм рт.ст. (р<0,05).

Итак, развитие дисфункции миокарда у пациентов с ЦП и ПГ является важным фактором риска развития ХСН гиперкинетического типа. Использование ингибитора АПФ и селективного ß-блокатора в данной группе больных представляется собой новую фармакологическую стратегию использования вазодилататоров и оказывающую положительное влияние на портальный кровоток и эндотелиальную дисфункцию. Пролонгированная терапия ИАПФ и селективными ß-адреноблокаторами является патогенетически оправданной при тяжелом ЦП с портальной гипертензией и дисфункцией миокарда для предотвращения необратимого ремоделирования миокарда, сосудов легких и портальной системы.

Таким образом, в результате выполнения исследования получена новая информация о путях коррекции эндотелиальной дисфункции, легочной гипертензии, нарушений систолической и диастолической функции сердца у больных ХСН различной этиологии с помощью ингибитора АПФ - лизиноприла, селективного ß-блокатора бисопролола и пролонгированного действия антагониста кальция дилтиазема, на фоне базисной терапии.

Выводы

1. У больных ХОБЛ при развитии ХЛС нарушение функции эндотелия выявлено у 78,4% больных. При развитии гипоксического ремоделирования миокарда преимущественно нарушена структура диастолы левого и правого желудочка сердца, а появление систолической дисфункции желудочков сердца ассоциировано с прогрессирующим увеличением СрДЛА до 29,3+4,5 мм.рт.ст

2. При терминальном циррозе печени с портальной гипертензией эндотелиаль-ная дисфункция зарегистрирована у 60% пациентов. Преобладающим вариантом сердечной недостаточности у больных с циррозом печени является диастолическая дисфункция сердца на фоне перегрузки объемом, высокого сердечного выброса с сохранением ФВ ЛЖ на уровне 52±12%.

3. При развитии хронической сердечной недостаточности ишемической этиологии тяжелая систоло-диастолическая дисфункция миокарда сопровождается системной дисфункцией эндотелия у 84% больных.

4. Активация эндотелия с повышением уровня эндотелина-1 в плазме с системным нарушением вазодилатирующей реакции артерий наблюдаются как при ИБС с постинфарктным кардиосклерозом, так и у больных ХОБЛ с легочным сердцем и при циррозах печени при развитии легочной и портальной гипертензий.

5. На фоне базисного лечения ХОБЛ курсовая терапия пролонгированным антагонистом кальция дилтиаземом и ингибитором АПФ лизиноприлом способствует более эффективной коррекции эндотелиальной дисфункции и легочной гипертензии, что предотвращает прогрессирование хронического легочного сердца.

6. Курсовое применение селективного p-блокатора бисопролола и ингибитора АПФ лизиноприла на фоне средств базисной терапии у больных с циррозом печени приводит к улучшению портальной и центральной гемодинамики и нормализации вазодилатирующей функции эндотелия.

Практические рекомендации

1. Допплерэхокардиографическое исследование систолической и диастоличе-ской функции желудочков сердца рекомендуется использовать для определения состояния миокарда и степени легочной гипертензии у больных ХОБЛ с ХЛС и ЦП с портальной гипертензией, а также при постинфарктном ремоделировании у больных ИБС для ранней диагностики сердечной недостаточности.

2. В качестве раннего предиктора тяжести системных венозных гипертензий (легочной и портальной) у пациентов с ХСН неишемической этиологии рекомендуется выявлять дисфункцию эндотелия с помощью простого, доступного и информативного метода - пробы с реактивной гиперемией плечевой артерии.

3. У больных ХОБЛ с гипоксическим ремоделированием миокарда необходимо в дополнение к базисной терапии использовать ингибитор АПФ (лизиноприл в дозе 5-10 мг/сут) или антагонист кальция пролонгированного действия (дилтиазем в дозе 180 мг/сут), которые эффективно корригируют эндотелиальную дисфункцию, легочную и центральную гемодинамику.

4. При циррозе печени с портальной гипертензией для коррекции диастоличе-ской дисфункции миокарда, эндотелиальной дисфункции необходимо длительно ис-

пользовать лечение неметаболизирующим ингибитором АПФ (лизиноприл 5-10 мг/сут) и селективным ß-блокатором (бисопролол 5 мг/сут), которые уменьшают проявления портальной гипертензии и хронической сердечной недостаточности и нормализуют вазодилатирующую функцию эндотелия.

Список работ, опубликованных по теме диссертации:

1. Прибылов С.А. Роль эндотелиальной дисфункции в развитии хронической недостаточности кровообращения./ С.А. Прибылов, С.А. Сироткин // Юбилейная межвузовская научная конференция студентов и молодых ученых, посвященная 70-летию КГМУ, часть 1, Курск 2005, С. 206.

2. Прибылова H.H. Хроническая обструктивная болезнь легких: социально-экологические, экономические и медицинские проблемы. / Н.Н Прибылова, А.Ф. Неронов, С.А. Сироткин // Материалы международной научно-практической конференции «Экология, окружающая среда и здоровье населения Центрального Черноземья», часть 2, Курск, 2005, С.230-232.

3. Прибылова H.H. Гемодинамика малого круга кровообращения и особенности терапии больных с сердечной недостаточностью при сочетании ХОБЛ с ИБС. / H.H. Прибылова, С.А. Прибылов, С.А. Сироткин // Тезисы. Общероссийский съезд. VI ежегодная конференция общества специалистов по сердечной недостаточности. «СН'2005», Москва, С.43.

4. Прибылов С.А. Эндотелии как маркер сердечной недостаточности и дисфункции эндотелия у больных с декомпенсированным легочным сердцем. / С.А. Прибылов, С.А. Сироткин // Тезисы. Общероссийский съезд. VI ежегодная конференция общества специалистов по сердечной недостаточности. «СН'2005», Москва, С.82.

5. Неронов А.Ф. Отраслевой стандарт ведения больных с хронической сердечной недостаточностью: некоторые итоги внедрения в поликлиническую практику. / А.Ф. Неронов, Т.А Маслова, С.А. Сироткин // Тезисы. Общероссийский съезд. VI ежегодная конференция общества специалистов по сердечной недостаточности. «СН'2005», Москва, С.87.

6. Прибылова H.H. Интерлейкины и легочная гипертензия при ХОБЛ. / H.H. Прибылова, В.И. Панфилов, С.А. Сироткин // Фундаментальные исследования №5. Москва, 2005, С. 113.

7. Прибылова H.H. Особенности терапии сердечной недостаточности и эндотелиальной дисфункции при сочетании хронической обструктивной болезни легких с ишемической болезнью сердца и артериальной гипертензией. / H.H. Прибылова, С.А. Прибылов, С.А. Сироткин // XIII Российский национальный конгресс «Человек и лекарство». Тезисы докладов. Общероссийский общественный фонд «Здоровье человека» 3-7 апреля. 2006г., Москва, С. 259.

8. Прибылов С.А. Эндотелии и эндотелиальная дисфункция у больных с хроническими диффузными заболеваниями печени. / С.А. Прибылов, С.А. Сироткин, В.А. Азарова // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии 2006, том XVI №1 С. 14.

9. Прибылов С.А. Дисфункция эндотелия и ее коррекция у больных циррозом печени бета-блокаторами и ингибиторами АПФ. / С.А. Прибылов, С.А. Сироткин // Университетская наука, взгляд в будущее: сборник трудов 71-й научной конференции КГМУ и сессии Центрально-Черноземного научного центра РАМН 2006, т.2., С. 93-94.

10. Прибылов С.А. Эндотелиальная дисфункция и ее коррекция антагонистами кальция у больных ХОБЛ с декомпенсированным хроническим легочным сердцем. / С.А. Прибылов, С.А. Сироткин // Материалы региональной научно-практической конференции, посвященной 20-летию ФПО КГМУ. Курск, 2006, С. 378-380.

11. Прибылов С.А. Система эндотелиновых пептидов в патогенезе хронической сердечной недостаточности. / С.А. Прибылов, С.А. Сироткин // Материалы региональной научно-практической конференции, посвященной 20-летию ФПО КГМУ. Курск, 2006. С. 377-378.

12. Неронов А.Ф Стратегия и тактика лечения у больных с декомпенсированным хроническим легочным сердцем: реалии клинической практики. / А.Ф. Неронов, В.М. Сидорец, С.А. Сироткин. // Материалы региональной научно-практической конференции, посвященной 20-летию ФПО КГМУ, Курск, 2006. С.345-346.

13. Прибылов С.А. Легочная гипертензия и ее коррекция у больных с хроническими диффузными заболеваниями печени. / С.А. Прибылов, С.А. Сироткин // Молодежная наука и современность. 71-я итоговая межвузовская конференция студентов и молодых ученых. В двух частях. Часть 1. - Курск, КГМУ, 2006, С. 232.

14. Прибылова H.H. Бронхиальная обструкция и ее связь с нарушением гемодинамики в малом круге кровообращения при бронхиальной астме и ХОБЛ. / H.H. Прибылова, С.А. Прибылов, С.А. Сироткин II Университетская наука, взгляд в будущее: сборник трудов 71-й научной конференции КГМУ и сессии Центрально-Черноземного научного центра РАМН т.2., Курск, 2006, С.80-81.

15. Прибылов С.А. Легочная гипертензия у больных с хронической недостаточностью кровообращения различной этиологии. / С.А. Прибылов, С.А. Сироткин // Молодежная наука и современность. 71-я итоговая межвузовская конференция студентов и молодых ученых. В двух частях. Часть 1. - Курск, КГМУ, 2006, С. 240.

16. Сироткин С.А. Нарушения портальной гемодинамики и их коррекция у больных с циррозом печени. / С.А. Сироткин // Молодежная наука и современность. 71-я итоговая межвузовская конференция студентов и молодых ученых. В двух частях. Часть 1. - Курск, КГМУ, 2006, С. 241.

17. Прибылов С.А. Системная дисфункция эндотелия у больных хронической об-структивной болезнью легких. / Сироткин С.А., Прибылов С.А. // Российский биомедицинский журнал, том 8, 2007, С. 41 - 48 (принята к печати 2.12.2006).

Сдано в набор 28.03.2007 Подписано в печать 28..03.2007 Формат 60x90'/i6 Бумага для множительных аппаратов. Гарнитура Times New Rom. Усл. печ. л. 1,0. Тираж 100 экз. Отпечатано в ИВЦ кафедры терапии ФПО КГМУ. 305007, г.Курск, ул.Сумская, 45-а