Клинико-диагностическое значение исследования антител к каталазе у больных системной красной волчанкой с использованием иммобилизированных гранулированных антигенных препаратов с магнитными свойствами

Салман, Расем

Диссертации по медицине → Ревматология

Автореферат и диссертация по медицине (14.00.39) на тему:Клинико-диагностическое значение исследования антител к каталазе у больных системной красной волчанкой с использованием иммобилизированных гранулированных антигенных препаратов с магнитными свойствами

ДИССЕРТАЦИЯ

Клинико-диагностическое значение исследования антител к каталазе у больных системной красной волчанкой с использованием иммобилизированных гранулированных антигенных препаратов с магнитными свойствами - диссертация, тема по медицине

АВТОРЕФЕРАТ

Салман, Расем Волгоград 2008 г.

Ученая степень: кандидата медицинских наук

ВАК РФ: 14.00.39

Автореферат диссертации по медицине на тему Клинико-диагностическое значение исследования антител к каталазе у больных системной красной волчанкой с использованием иммобилизированных гранулированных антигенных препаратов с магнитными свойствами

На правах рукописи

003454001

САЛМАН Расем

КЛИНИКО-ДИАГНОСТИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ АНТИТЕЛ К КАТАЛАЗЕ У БОЛЬНЫХ СИСТЕМНОЙ КРАСНОЙ ВОЛЧАНКОЙ С ИСПОЛЬЗОВАНИЕМ ИММОБИЛИЗИРОВАННЫХ ГРАНУЛИРОВАННЫХ АНТИГЕННЫХ ПРЕПАРАТОВ С МАГНИТНЫМИ СВОЙСТВАМИ

14.00.39 - ревматология

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

? ] ггпг

Волгоград - 2008

003454001

Работа выполнена в ГОУ ВПО «Волгоградский государственный медицинский университет» и ГУ НИИ клинической и экспериментальной ревматологии РАМН

Научный руководитель:

доктор медицинских наук, профессор

ЗБОРОВСКАЯ Ирина Александровна

Официальные оппоненты:

—доктор медицинских наук, профессор ЧИЖОВ Петр Александрович;

—доктор медицинских наук, профессор ЗАВОДОВСКИЙ Борис Валерьевич

Ведущая организация:

ГОУ ВПО «Российский государственный медицинский университет Росздрава»

Защита состоится «_»_2008 г. в_часов на заседании Диссертационного совета Д 208.008.02 при ГОУ ВПО «Волгоградский государственный медицинский университет Росздрава» по адресу: 400131, г. Волгоград, пл. Павших борцов, 1.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО «Волгоградский государственный медицинский университет Росздрава».

Автореферат разослан «_»_2008 г.

Ученый секретарь

диссертационного совета Д 208 008 02 доктор медицинских наук, профессор

А. Р. БАБАЕВА

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы

Системная красная волчанка (СКВ) является аутоиммунным воспалительным заболеванием, имеющим различные клинические проявления и может протекать как относительно благоприятно, поражая преимущественно кожные покровы и суставы, так и фатально с быстрым развитием терминальной почечной недостаточности и тяжелых нарушений со стороны нервной системы.

СКВ является относительно редким заболеванием с распространенностью около 1 случая на 1000 населения (Lawrence RC, 2008), но эта патология имеет большое социальное и медицинское значение (Uramoto K.M., 2005). Высокая социально-экономическая значимость СКВ обусловлена преимущественным поражением лиц трудоспособного периода жизни, преобладанием женщин детородного возраста, что ведет к большим прямым и косвенным затратам на лечение (Фо-ломеева О.М., 2001). Среди популяции всех лиц, страдающих ревматическими болезнями взрослых, пациенты с СКВ заболевают в более раннем возрасте и имеют меньшую длительность болезни до выхода на инвалидность. Больные СКВ в 4 раза чаще госпитализируются, и, по меньшей мере, в два раза чаще обращаются за амбулаторной помощью, чем проживающие на той же территории лица (Clarke А.Е., 2003). Особенно тревожной тенденцией является трехкратный рост заболеваемости СКВ за последние сорок лет.

Несмотря на успехи, достигнутые в диагностике и лечении СКВ, задача своевременной постановки диагноза, назначения адекватной терапии и контроля за ее эффективностью часто бывает осложнена вариабельностью клинической картины и полиморфизмом проявлений, недостаточностью знаний об этиологии и патогенезе заболевания.

Изучение патогенеза СКВ привело к раскрытию важной роли активных форм кислорода и антиоксидантной системы в повреждении тканей при этом заболевании (Лисицина Т.А., 2001; Зборовская И.А., 1995, 2006). Известно, что свободнорадикальные реакции приводят к повреждению белков, липидов, нуклеиновых кислот, придавая им свойства аутоантигенов. Образование аутоантител к таким аутоанти-генам структурам является ключевым звеном патогенеза СКВ и происходит задолго до развития клинических проявлений заболевания. При СКВ обнаружено накопление вторичных токсичных продуктов свободнорадикальных реакций, что указывает на недостаточной антиоксидантной системы (Ames Р., 1999). Аутоантитела к ферментам,

в том числе и к одному из основных внутриклеточных антиоксидантов -каталазе (Кат), могут являться причиной их функциональной недостаточности.

Представляется актуальным у больных СКВ исследовать иммунный ответ к каталазе - одному из ключевых антиоксидантных ферментов, что позволит выявить некоторые детали патогенеза данного заболевания, будет способствовать выработке усовершенствованных способов диагностики СКВ. Результаты исследования могут дать дополнительные критерии оценки активности СКВ и эффективности проводимой терапии, что, в конечном итоге, поможет своевременно установить диагноз и назначить адекватное лечение СКВ, а, значит, облегчить состояние больных и уменьшить затраты, связанные с этим страданием.

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ

Целью исследования является усовершенствование диагностики, оценки активности СКВ и контроля эффективности проводимой терапии с помощью иммобилизированных гранулированных препаратов каталазы с магнитными свойствами.

Основные задачи исследования:

• Получить иммобилизированную форму каталазы, изучить ее физико-химические свойства.

• Адаптировать иммуноферментный метод выявления аутоанти-тел к ферменту с использованием иммобилизированной каталазы, оценить диагностическую ценность данного метода при СКВ.

• Изучить содержание антител к каталазе, а также активность фермента у больных СКВ в зависимости от активности, повреждения, характера течения, клинических особенностей заболевания и показателей качества жизни, связанного со здоровьем.

• Оценить значение исследования аутоантител к каталазе и ферментативной активности каталазы для контроля эффективности терапии у больных СКВ.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА РАБОТЫ

Впервые для иммунодиагностики СКВ были созданы и применены в иммуноферментном методе анализа иммобилизированные гранулированные антигенные препараты (ИГАП) каталазы с магнитными свойствами. Были подобраны оптимальные условия иммобилизации фермента, позволяющие сохранять его энзимные функции и антигенные свойства. Полученная иммобилизированная форма Кат отличается высокой устойчивостью и может быть использована как мо-

дель для изучения взаимодействия антиген-антитело. Установлено, что при СКВ вырабатываются аутоантитела к каталазе. Показано, что уровень аутоантител к Кат коррелируют с активностью патологического процесса и повреждением при СКВ. Выявлено, что аутоантитела к каталазе чаще выявляются у больных СКВ с высокой активностью болезни, при наличии поражения кожи, нервной системы и желудочно-кишечного тракта. Показана возможность оценки активности СКВ с использованием показателей уровня антител к Кат и ферментативной активности каталазы. Установлена способность исследованных показателей к изменению под влиянием лечения, что обеспечивает возможность оценки эффективности проводимой терапии.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЦЕННОСТЬ

Использование иммобилизированных гранулированных антигенных препаратов с магнитными свойствами на основе каталазы позволит повысить качество иммунологической диагностики СКВ и улучшить выделение степени активности патологического процесса. Определение антител к каталазе и ферментативной активности каталазы может быть использовано для характеристики активности СКВ, клинических вариантов заболевания, а также как критерий эффективности лечения СКВ.

ОСНОВНЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ

Возможность использования выявления аутоантител к каталазе с помощью метода иммуноферментного анализа на основе иммобилизированных антигенных препаратов с магнитными свойствами в качестве дополнительного теста для выделения степени активности, клинических вариантов СКВ, оценки эффективности проводимой терапии, а также для изучения биологических свойств ферментов, ау-тоантигенов и механизмов взаимодействия антиген-антитело.

ВНЕДРЕНИЕ В ПРАКТИКУ

Методы определения антител к каталазе с помощью иммобилизированных антигенных препаратов с магнитными свойствами внедрены в МУЗ «Городская клиническая больница №25» г. Волгограда и МУЗ «Городская больница №1 имени С.З.Фишера» г. Волжского.

ПУБЛИКАЦИИ И АПРОБАЦИЯ ДИССЕРТАЦИИ

По теме диссертации опубликована 21 печатная работа, из которых 10 - в центральной и 11 - в местной печати.

Основные положения диссертации были представлены на итоговых научных конференциях студентов и молодых ученых Волгоградской медицинской академии (2003 - 2007 гг.), научных конференциях ГУ НИИ КиЭР РАМН (2002, 2004, 2005, 2006, 2007, 2008 гг.), II Всероссийской Школе молодых ревматологов (Москва, 2004), ежегодных Европейских ревматологических конгрессах Е111_АР (Берлин, Германия, 2004; Вена, Австрия, 2005; Амстердам, Голландия, 2006), XI и XII Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2004, 2005), V национальной научно-практической конференции с международным участием «Активные формы кислорода, оксид азота, антиоксиданты и здоровье человека» (Смоленск, 2007).

Результаты диссертации были апробированы на совместном заседании ученого совета ГУ НИИ клинической и экспериментальной ревматологии РАМН и кафедры госпитальной терапии ГОУ ВПО «Волгоградский государственный медицинский университет» 17 июня 2008 года (протокол № 4).

ОБЪЕМ И СТРУКТУРА ДИССЕРТАЦИИ

Диссертация изложена на 166 страницах машинописного текста и состоит из введения, части I - обзора литературы, части II - собственных исследований, состоящей из 6 глав, обсуждения результатов, выводов, практических рекомендаций и приложений. Работа иллюстрирована 22 рисунками, содержит 24 таблицы и 3 выписки из историй болезни. Библиографический указатель включает 449 источников, в том числе 38 на русском языке и 411 на иностранных языках.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЙ

В качестве антигена использовался препарат каталазы производства НПО "РЕАХИМ" серия 186-68 с активностью 380 Ед/мг и концентрацией белка в 94,5 мг/мл. Для получения иммобилизированной формы фермента использовали раствор с концентрацией 1,4 мг/мл по белку. Иммобилизацию проводили методом эмульсионной полимеризации по И.П. Гонтарю с соавт. (Гонтарь И.П., 2001) в потоке газообразного азота с включением магнитного материала. Полученные ИГАП на основе каталазы имели правильную сферическую форму с размером частиц от 10 до 100 мкм (контроль осуществлялся с помощью микроскопа).

Антитела к каталазе определяли иммунофлюоресцентным и им-муноферментным методами.

В первом случае анализ проводился в полистироловых планшетах Immulon 2 (Dynatech Labs, Германия), в качестве субстрата использовали 20 мкп 10% взвеси ИГАП в забуференом физиологическом растворе. Свечение гранул выявляли с помощью люминесцентного микроскопа ЛЮМАМ-РЗ, снабженного фотометрической приставкой ФМЭЛ-1А с цифровым вольтметром Щ-4300 и выражали в относительных единицах флюоресценции (мВ). Положительной считали люминесценцию гранул, превышающих средние значения специфической флуоресценции контрольных препаратов на 2 стандартных отклонения.

Иммуноферментный анализ основан на использовании специфических иммуноглобулиновых препаратов, меченных ферментом, позволяющих по интенсивности окраски субстрата судить о количестве антител в сыворотке больных. Анализ проводился в полистироловых планшетах Immulon 2 (Dynatech Labs, Германия). Антитела выявляли с помощью моноклональных диагностических антител против иммуноглобулинов человека, конъюгированных со щелочной фосфатазой производства ЗАО «Биосан» (Новосибирск, Россия). В качестве хромогена использовался раствор нитрофенилового-пара эфира фосфорной кислоты динатриевой соли (ч.д.а., Германия) в концентрации 1 мг/мл в субстратном буфере (1М диэтаноламин, 0,5 мМ MgCI2, рН=9,8).

Результаты учитывали на многоканальном микропланшетном спектрофотометре при длине волны 405 нм, полученные значения выражали в единицах оптической плотности (е.о.п.). Наличие антител считалось положительным при превышении значений оптической плотности на 2 стандартных отклонения от средних значений контрольной группы.

Определение активности каталазы сыворотки крови основывалось на способности молибдата аммония в присутствии перекиси водорода трансформироваться в окрашенный продукт, определяемый при длине волны 410 нм (Королюк М.А., 1988).

Статистический анализ экспериментальных данных выполнялся с помощью программного пакета SPSS (SPSS for Windows, Release 12.0, SPSS Inc., Chicago, IL, США). Представление описательных статистик и выбор статистических критериев производились нами исходя из цели исследования, решаемых при этом задач и рекомендаций руководств по биостатистике.

Под наблюдением находилось 60 больных СКВ (см. табл. 1). Исследование проводилось в соответствии с принципами Хельсинкской декларации Международной медицинской ассоциации и рекомендациями по этике биомедицинских исследований (1997 г.). Диагноз СКВ верифицировался по критериям американской коллегии ревматологов 1997 года. В качестве контрольной группы служили 30 здоровых лиц - доноров станции переливания крови, прошедших обычное обследование.

Таблица 1

Основные демографические показатели больных СКВ и контрольной группы

Показатель Больные СКВ Контрольная группа

п % п %

Пол

Мужчин 5 8,3 10 33,3

женщин 55 91,7 20 66,7

Возраст'

до 20 лет 13 21,7 8 26,7

21-30 лет 12 20 13 43,3

31-40 лет 11 18,3 9 30

41-50 лет 12 20 - -

51-60 лет 6 10 - -

старше 60 лет 6 10 - -

Наличие инвалидности 41 68,3 0

Средний возраст больных СКВ составил 36,32±15,27 лет, средний возраст лиц контрольной группы - 26,0±5,56 лет. Среди больных СКВ преобладали женщины (91,7%), абсолютное большинство составляли лица трудоспособного возраста (90%), вместе с тем 41 пациент (68,3%) имел ту или иную степень стойкой утраты трудоспособности.

Активность СКВ оценивалась с помощью индексов Systemic Lupus Erythematosus Disease Activity Index (SLEDAI) и European Consensus Lupus Activity Measure (ECLAM), а также по критериям, предложенных В.А. Насоновой (1985 г.). Повреждение (необратимые изменения в состоянии здоровья) измерялось с помощью индекса Systemic Lupus International Collaborating Clinics/American College of Rheumatology (SLICC/ACR) Damage Index (Dl). Для выделения вари-

антов течения СКВ применялись подходы, предложенные В.А. Насоновой, рассматривались «острое», «подострое» и «хроническое» течение заболевания. Качество жизни, связанное со здоровьем, определялось по опроснику ЕС1-50. Дескриптивные статистики исходных клинических показателей больных СКВ представлены в таблице 2.

Таблица 2

Исходные показатели больных СКВ

Показатель М БЭ 95% ДИ для М Ме ЮР

Продолжительность болезни (лет) 7,967 7,354 6,067...9,866 5,5 6,8

Возраст дебюта болезни (лет) 28,6 13,18 25,19 . 32,01 25,5 19

Активность- ЭЬЕОА! 8,93 5,74 7,45 .10,42 8,0 10

Активность: ЕСЬАМ 5,30 2,79 4,59 . 6,01 5,0 5

Повреждение: вИСС/АСИ 01 1,95 1,71 1,51...2,39 2,0 3

Качество жизни: ВАШ Е0-50 46,65 17,01 42,26 ..51,04 45,0 30

Примечания: М - среднее значение, ЭЭ - стандартное отклонение, ДИ - доверительные интервалы, Ме - медиана, 1(2Я - межквар-тильный размах

Большинство больных имели продолжительность заболевания менее 10 лет, максимальная продолжительность болезни составила 27 лет.

Показатели активности СКВ, выраженные в виде индексов БЬЕЭА! и ЕС1.АМ, продемонстрировали небольшое число больных с неактивной фазой заболевания. Несмотря на то, что тип распределения оценок по разным шкалам не совпадал, отмечена статистически значимая корреляция при разных способах оценки активности СКВ (г=0,496; р<0,001). Анализ клинических и лабораторных данных больных с разной активностью заболевания (см. табл. 3) показывает, что изолированные лабораторные показатели не могут быть использованы как индикаторы активности СКВ, следовательно, требуется привлечение всего комплекса диагностических тестов для дифференциации активности заболевания.

Сравнение показателей больных СКВ с различной активностью болезни, М (ЭБ)

Показатель Активность Р

Минимальная Умеренная Высокая

Возраст 24,88 (9,9) 39,02(14,9) 26,75(17,6) 0,08

Продолжительность болезни 4,5 (2,619) 8,646 (7,868) 6,75 (6,035) 0,323

Возраст начала болезни 20,63 (10,967) 30,65 (12,92) 20,0 (13,76) 0,053

Количество классифи-кацион критериев (медиана) 4 5 6 0,023

Активность СКВ' 31_Е0А1 1,75 (1,282) 9,27 (4,551) 19,25 (6,182) <0,001

Активность СКВ: ЕС1.АМ 1,63 (1,302) 5,63 (2,349) 8,75 (1,893) <0,001

Повреждение 0,63(0,518) 2,10(1,77) 2,75 (1,5) 0,046

Продолжительность госпитализации 27,0 (14,223) 33,44 (22,191) 46,0 (36,341) 0,388

Число эритроцитов 3,9175 (0,6189) 3,6679 (0,5269) 2,79 (1,0113) 0,007

Гемоглобин 121,88 (20,73) 112,98(16,1) 85,0 (30,5) 0,005

Число тромбоцитов 233,98 (71,09) 227,24(75,6) 124,9(70,9) 0,043

Число лейкоцитов 7,513(4,436) 6,219(2,32) 6,325 (1,9) 0,448

Число лимфоцитов 1918,4 (625,4) 1542(642,6) 1117(480) 0,112

СОЭ 15,63 (9,79) 25,45 (16,2) 23,25(11,1) 0,251

Протеинурия 0,010(0,021) 0,150(0,35) 0,712(0,86) 0,010

Лейкоцитов в моче 6,63 (13,53) 8,31 (9,74) 16,5(29,0) 0,381

Эритроцитов в моче 0,38 (0,744) 2,0 (7,989) 15,5 (29,7) 0,032

Билирубин 9,13(2,81) 10,19(4,78) 10,7 (1,83) 0,814

Мочевина крови 5,342(1,311) 6,464 (2,87) 11,0 (6,29) 0,025

Общий белок крови 75,97 (7,606) 71,62(10,4) 53,65(10,3) 0,002

Креатинин крови 87,75 (13,386) 162,96 (20,9) 124,6(26,0) 0,814

Уровень антител к нативной ДНК 0,107 (0,015) 0,103 (0,024) 0,11 (0,100) 0,809

Уровень антител к кардиолипину 0,080 (0,056) 0,106 (0,038) 0,120 (0,108) 0,662

ЦИК 4,528(1,155) 3,971(2,574) 4,3 (4,26) 0,853

1Я0 10,65(0,212) 11,85 (1,4) 12,7(2,21) 0,417

|дм 0,800 (0,001) 1,378 (0,29) 1,25(0,19) 0,105

|дА 2,050 (0,012) 1,850(0,41) 2,55(0,243) 0,311

При оценке течения СКВ по критериям В.А. Насоновой были получены следующие результаты: у 2 пациентов имело место острое течение СКВ, у 44 - подострое, у 14 - хроническое.

Среди основных клинических проявлений в исследуемой группе больных СКВ часто имел место суставной синдром, проявлявшийся артралгиями или артритами без деформаций суставов. Кожные проявления отмечены у большинства больных СКВ. Типичные изменения в виде «бабочки» отмечались у 60% больных либо при осмотре, либо имели место в анамнезе, характерным было отсутствие реци-дивирования данного симптома, частота дискоидных очагов составила 52%. Типичным было сочетание различных кожных проявлений у одного и того же больного. Редким симптомом было наличие афт на слизистых. Поражение сердца проявлялось, как правило, явлениями экссудативного перикардита, в типичных случаях незначительного. Относительно часто отмечались кардиалгии, нарушения ритма и проводимости без признаков недостаточности кровообращения. Поражение легких отмечалось при высокой активности СКВ и проявлялись экссудативным плевритом и/или пневмонитом.

Самыми частыми проявлениями СКВ в дебюте были кожные изменения (49%) и суставной синдром (47%). В 25% случаев СКВ дебютировала изолированным лихорадочным синдромом, в 12% наиболее ранним проявлением СКВ была протеинурия.

Все находившиеся под наблюдением больные получали индивидуализированную комплексную терапию, в спектр назначений входили глюкокортикостероиды, нестероидные противовоспалительные средства, иммуносупрессивные препараты, экстракорпоральные методы лечения, а также антигипертензивные, анальгетические средства, препараты, улучшающие микроциркуляцию.

Абсолютное большинство больных получали кортикостероиды, медиана дозы (в пересчете на преднизолон) составляла 20 мг/сут. Семь больных (12%) получили «пульс-терапию» метилпреднизоло-ном (внутривенное введение в дозах от 250 до 1000 мг болюсно в течение 3-5 дней). Плазмаферез выполнялся у 15 (25%) больных СКВ.

Активность каталазы и уровень антител к ферменту в контрольной группе

Активность каталазы изучалась в сыворотке крови 30 практически здоровых лиц в возрасте от 19 до 40 лет - доноров станции переливания крови. Уровень антител к каталазе в сыворотке крови здоровых лиц определялся иммунофлуоресцентным и иммуноферментным методами с использованием ИГАП. Зависимости уровня антител и активности каталазы от пола и возраста выявлено не было (см. табл. 4).

Таблица 4 Активность катал азы и уровень антител к каталазе в сыворотке крови здоровых лиц, М (БО)

Контингент п Активность каталазы, мкКАТ/мл Уровень АТ к каталазе (ИФА), е.о.п. Уровень АТ к каталазе (ИФЛ), Ед

Вся группа 30 23,59 (3,55) 0.0698 (0,0213) 9,22(3,15)

Мужчины 10 23,61 (3,45) 0,0728 (0,0196) 10,78(3,72)

Женщины 20 23,59 (3,68) 0,0683 (0,0225) 8,44 (2,58)

Установив среднюю концентрацию Ат к каталазе в донорских сыворотках, вычислили уровень нормальных показателей оптической плотности и флюоресценции, определяемый как ЛШ-БО. Таким образом, значения оптической плотности 0,115 е.о.п. в ЕИЭА-тесте и уровня флуоресценции 15,52 ЕД были приняты за границу нормы (показатели, превышающие эти значения, считались положительными по Ат к каталазе).

Показатели активности каталазы и уровня антител к ферменту у больных системной красной волчанкой

В работе исследовались изменения активности каталазы и закономерности образования антител к ферменту в зависимости от активности, длительности патологического процесса, варианта течения СКВ, а также оценивали взаимосвязь этих аутоантител с клиническими проявлениями заболевания. Исходные дескриптивные статистики изучаемых показателей у больных СКВ представлены в таблице 5.

Таблица 5

Уровни активности каталазы и антител к ферменту у больных СКВ

Показатель М 95% ДИ для М Ме

Активность каталазы (мкКАТ/мл) 20,399 5,079 19,08...21,71 20,40 7,93

Уровень антител к каталазе иммуноферментным методом (е.о п) 0,133 0,083 0,112.. .0,154 0,130 0,140

Уровень антител к каталазе иммунофлуоресцентным методом(Ед) 16,29 8,39 14,12...18,45 13,63 13,12

Примечания: М - среднее значение, БЭ - стандартное отклонение, ДИ - доверительные интервалы, Ме - медиана, ЮР - межквар-тильный размах

У больных СКВ отмечены статистически значимые различия в исследуемых показателях по сравнению с контрольной группой. Так, при СКВ уровень активности каталазы был значимо ниже, а уровни антител значимо выше, чем у здоровых лиц (см. табл. 6).

Таблица 6

Сравнение активности каталазы и уровней антител к ферменту у больных СКВ с контрольной группой

Контрольная Больные

Показатель группа СКВ Р

М (SD) М (SD)

Активность каталазы, 23,59 20,399 0,003

мкКАТ/мл (3,457) (5,079)

Уровень антител к каталазе 0,069 0,132 0,005

(ИФА), е о п. (0,021) (0,089)

Уровень антител к каталазе 9,22 16,29 <0,001

(ИФЛ), Ед (3,15) (8,39)

Примечания: ИФА - методом иммуноферментного анализа с использованием ИГАП, ИФЛ - иммунофлуоресцентным методом с использованием ИГАП.

Таблица 7

Корреляции активности каталазы и уровней антител к ферменту с клиническими и лабораторными показателями

Показатель Активность каталазы Уровень антител к каталазе

г Р г Р

Активность СКВ. индекс 81.Е0А1 -0,386 0,002 0,314 0,015

Активность СКВ: индекс ЕСЬАМ -0,385 0,002 0,331 0,010

Повреждение: индекс ЭИСС/АСР -0,389 0,002 0,286 0,027

Уровень гемоглобина крови 0,201 0,123 -0,265 0,041

Число лимфоцитов 0,042 0,747 -0,292 0,023

Уровень билирубина сыворотки -0,307 0,023 0,345 0,010

Антитела к каталазе были обнаружены у 32 больных СКВ (53,33%) (иммуноферментным методом) и не были выявлены ни у одного обследованного в контрольной группе.

Был выявлен ряд статистически значимых корреляций активности каталазы и уровней аутоантител к каталазе с клиническими и лабораторными показателями (см. табл. 7).

Если для активности каталазы наблюдалась обратная корреляция с показателями активности СКВ и повреждения, то для уровня Ат к Кат корреляция была прямая, что говорит о тесной связи активности СКВ с процессами образования аутоантител. Интересна обратная корреляция уровня Ат к Кат с уровнем гемоглобина и числом лимфоцитов крови, что может свидетельствовать о непосредственном повреждающем воздействии аутоантител к каталазе на клетки крови. Косвенное подтверждение этой гипотезы находим в прямой корреляции уровня билирубина и Ат к Кат (следует обратить внимание и на обратную корреляцию активности каталазы с уровнем билирубина), при том, что связи с печеночными ферментами не выявляется: по-видимому, повышенное содержание билирубина у этих пациентов связано с процессами аутоиммунного гемолиза, каталаза может служить ферментом, препятствующим разрушению эритроцитов, а антитела к каталазе, блокирующие ферментативную активность, усиливают повреждение клеток крови. Влияние Ат на ферментативную активность каталазы показывает обратная корреляция высокой силы (г= -0,613; р<0,0005) между активностью фермента и уровнем аутоантител.

Показатели активности каталазы и уровня антител к ферменту у больных СКВ с различной активностью патологического процесса

При анализе зависимостей уровня антител к каталазе была выявлена тесная связь с активностью скв. Так, коэффициенты корреляции уровня антител к каталазе с индексами активности Б1.е6а1 и ес1_ам составил 0,314 (р=0,015) и 0,331 (р=0,01), соответственно. Уровень антител к каталазе у больных с умеренной и высокой активностью был значимо выше, чем у больных с низкой активностью скв (см. рис. 1).

* р=0,009 по отношению к низкой активности СКВ

** р=0,005 по отношению к низкой активности СКВ

-1-

Умеренная

Активность СКВ

Рис. 1. Уровень Ат к Кат в зависимости от активности СКВ

У больных с низкой активностью СКВ Ат к Кат не выявлялись, в то время как у больных с умеренной активностью антитела определялись у 58,8% пациентов, а при высокой активности - у 70,6% больных СКВ.

Статистически значимые различия в уровнях активности каталазы были выявлены у больных с умеренной и высокой активностью заболевания по сравнению с низкой активностью СКВ (р<0,001), а значимых различий между группами больных с умеренной и высокой активностью СКВ обнаружено не было (р=0,566) (см. табл. 8).

Снижение активности каталазы, зависящее от активности СКВ, проявилось в обратной корреляции средней силы со значениями индексов активности болезни (индекс БЦЕОА!: г=-0,386; р=0,002; индекс ЕС1_АМ: г=-0,385; р=0,002). Полученные данные заставляют предположить, что при наличии эндогенных ингибиторов каталазы (аутоан-тител к ферменту) недостаточная активность фермента не может предотвратить свободнорадикальное повреждение тканей, усиливающееся с ростом активности воспалительного процесса.

Активность каталазы и антитела к катал азе у больных СКВ в зависимости от активности патологического процесса (М±8Р)

Параметр Доноры (п=30) Активность СКВ

Низкая (п=9) Умеренная (п=34) Высокая (п=17)

Активность каталазы, мкКАТ/мл 23,59 (3,55) 25,79 (2,68) 20,06 (4,25) 18,22 (5,71)

Уровень антител к каталазе (е о п.) 0,0698 (0,0213) 0,053 (0,021) 0,142 (0,086) 0,157 (0,073)

Позитивны по антителам к каталазе (п, %) 0 0 20 (58,82%) 12 (70,59%)

Полученные результаты свидетельствуют о возможности использования показателей уровня антител к каталазе в качестве дополнительного маркера активности СКВ. Однако следует учитывать, что только для больных с низкой активностью СКВ были получены статистически значимые различия в уровнях аутоантител по отношению к высокой и умеренной активности заболевания; различия между больными с умеренной и высокой активностью были статистически не значимыми.

Показатели активности каталазы и уровня антител к ферменту у больных СКВ с различным течением и продолжительностью патологического процесса

Под нашим наблюдением находилось 2 больных с острым течение СКВ, 44 - с подострым и 14 - с хроническим течением болезни. При анализе изучаемых показателей статистически значимых различий в зависимости от варианта течения СКВ выявлено не было (см. табл. 9), хотя отмечена тенденция к более высоким уровням антител к каталазе при остром течении СКВ.

Активность каталазы и антитела к катал азе у больных СКВ в зависимости от варианта течения болезни

Течение СКВ

Показатель Острое (п=2) Подострое (п=44) Хроническое <п=14) Р

Активность каталазы, мкКАТ/мл М (80) 19,61 (3,55) 20,42 (4,86) 20,45 (6,15) 0,976

Уровень антител к каталазе, е.о.п М (вэ) 0,196 (0,016) 0,137 (0,085) 0,112 (0,078) 0,352

Позитивны по Ат к каталазе п (%) 2 (100%) 24 (54,5%) 6 (42,9%) 0,302

Корреляционный анализ не выявил статистически значимых связей между уровнем Ат к Кат или активностью каталазы с продолжительностью болезни. При оценке изучаемых показателей у больных с ранней СКВ (продолжительность болезни менее 2 лет) также не удалось выявить статистически значимых различий с длительно текущим заболеванием (см. табл. 10).

Таблица 10

Активность каталазы и антитела к каталазе у больных СКВ в зависимости от продолжительности болезни

Показатель Длительность СКВ Р

Ранняя (п=12) Длительно текущая (п=48)

Активность каталазы, мкКАТ/мл М (ЭО) 21,04 (3,82) 20,24 (5,37) 0,631

Уровень антител к каталазе, е.о.п. М (БО) 0,132(0,080) 0,133(0,084) 0,963

Позитивны по антителам к каталазе п(%) 7 (58,3%) 25 (52,1%) 0,756

Отсутствие связи уровня Ат к Кат с продолжительностью болезни или вариантом течения СКВ вполне объяснимы, так как СКВ характеризуется волнообразным течением, когда периоды высокой активности сменяются эпизодами относительного благополучия в клиническом статусе. Поскольку основным параметром, определяющим образование аутоантител является активность заболевания, следует ожидать постепенного снижения титра аутоантител в неактивные периоды, по-видимому, уровни Ат к Кат меняются также волнообразно согласно активности процесса, как, например, это было описано для антител к ДНК.

Следует отметить, что обследование больных с недавним клиническим дебютом СКВ (продолжительность болезни менее 2 лет) выявило наличие Ат к Кат у 58,3%. Эта находка может свидетельствовать о том, что Ат к Кат могут появляться до развития клинических симптомов, а также является определенным маркером СКВ. Следовательно, определение Ат к Кат у больных с ранней СКВ, учитывая трудность ранней диагностики СКВ, может быть использовано для уточнения диагноза в сомнительных случаях.

Показатели активности каталазы и уровня антител к ферменту у различных клинических групп больных СКВ

Корреляционный анализ выявил связь уровней Ат к Кат с тяжестью поражения кожи (г=0,364; р=0,004) и поражения нервной системы (г=0,273; р=0,035). Сравнение между собой групп больных СКВ, позитивных и негативных по антителам к каталазе, продемонстрировало большую тяжесть поражения кожи (р=0,017), ЖКТ (р=0,022) и нервной системы (р=0,027) у больных, имевших аутоантитела к каталазе (см. рис. 2). Связи уровня активности каталазы с клиническими проявлениями СКВ выявлено не было.

Определенный интерес представляет изучение взаимосвязей лабораторных параметров больных СКВ. Корреляционный анализ продемонстрировал статистически значимую связь средней силы уровня Ат к Кат с уровнем гемоглобина (г= -0,265; р=0,041) и уровнем билирубина крови (г=0,345; р=0,01).

Поражение глаз

Поражение нервной системы

Поражение сердца и сосудов

ОС наличием ДТ к КАТ О Без наличия АТ к КАТ

Рис. 2 Тяжесть клинических проявлений СКВ в зависимости от наличия антител к каталазе

Важная повреждающая роль АФК при анемиях признается в течение многих лет, как и защитные эффекты каталазы в предупреждении ПОЛ мембран эритроцитов с их последующим разрушением. Известно, что гемолитические анемии сопровождаются повышением прямого билирубина при понижении гемоглобина и числа эритроцитов, а выявленная связь с концентрацией Ат к Кат может свидетельствовать в пользу участия этих аутоантител в патогенезе гемолиза. По-видимому, антитела опосредованно участвуют в разрушении эритроцитов, ингибируя протективные функции каталазы в отношении гемолиза, индуцированного АФК (МауеШ I., 1982).

Антитела к каталазе у больных системной красной волчанкой с поражением кожи

При обследовании поражение кожи имелось у 31 (51,7%) больных СКВ. Среди различных вариантов вовлечения кожных покровов наиболее часто наблюдались эритема лица и верхней части туловища (87,1% больных), дискоидные очаги (70,9%), и их комбинация (58,1%); реже отмечались фоточувствительность (38,7%), уртикар-ные (12,9%) и другие высыпания.

У больных с кожными проявлениями СКВ чаще выявлялись Ат к Кат, выше был уровень данных антител, а активность каталазы значимо не различалась (см. табл. 11).

Таблица 11

Активность каталазы и антитела к каталазе у больных СКВ в зависимости от поражения кожи

Показатель Поражение кожи Р

Имеется (п=31) Отсутствует (п=29)

Активность каталазы, мкКАТ/мл М (SD) 19,22 (4,61) 21,66 (5,33) 0,068

Уровень антител к каталазе, е о.п. М (SD) 0,163 (0,076) 0,101 (0,079) 0,001

Позитивны по антителам к каталазе п (%) 22 (70,9%) 10(34,5%) 0,009

Очевидно, поврехедение кожи тесно связано с гиперпродукцией АФК (Sanders C.J., 2003). В экспериментальных моделях была убедительно продемонстрирована роль перекиси водорода в развитии по-вреходения под действием ультрафиолетовых лучей, а каталаза эффективно предотвращает такие повреждения (Sander C.S., 2002; Rhie G.E., 2001). Однако при повышении дозы ультрафиолета каталаза перестает справляться с детоксикацией АФК и происходит оксида-тивный стресс в облученной коже, который должен компенсироваться активностью других антиоксидантных ферментов. Состояние хронического оксидативного стресса при СКВ также может приводить к истощению компенсаторных емкостей АОС. Поскольку фотосенсибилизация является одной из отличительных черт СКВ (Sanders C.J., 2003), можно предположить, что Ат к Кат, снижая функциональную активность фермента, приводят к более выраженным воспалительным изменениям кожи даже при незначительных провоцирующих стимулах.

Антитела к каталазе у больных системной красной волчанкой с поражением нервной системы

Поражение нервной системы имело место у 41 (68,3%) больного СКВ. Анализ частоты различных нейропсихических проявлений (по рекомендациями Американской коллегии ревматологов 1999 г.) приведен в таблице 12.

Частота проявлений поражений нервно-психической сферы у больных СКВ

Симптомы (синдромы) п %

Центральная нервная система

Цереброваскулярное поражение 11 26,8

Головные боли (включая мигрень и доброкачественную внутричерепную гипертензию) 40 97,5

Судорожные расстройства 2 4,8

Невротические расстройства 6 14,6

Расстройства настроения (аффективные расстройства) 18 43,9

Психоз 1 2,4

Периферическая нервная система

Поражение вегетативной нервной системы 32 78,0

Мононейропатия (единичная/множественная) 3 7,3

Нейропатия черепных нервов 7 17,1

Плексопатия (поражение нервных сплетений) 1 2,4

Полинейропатия 3 7,3

Поражение нервной системы при СКВ характеризовалось более высокими уровнями антител к каталазе и более частым выявлением данных аутоантител, также отмечена тенденция к снижению активности фермента (см. табл. 13).

Таблица 13

Активность каталазы и антитела к каталазе у больных СКВ в зависимости от поражения нервной системы

Показатель Поражение нервной системы Р

Имеется (п=41) Отсутствует (п=19)

Активность каталазы, мкКАТ/мл М (SD) 19,52(5,31) 22,29 (4,04) 0,061

Уровень антител к каталазе, е о п М (SD) 0,150 (0,083) 0,096(0,071) 0,019

Позитивны по антителам к каталазе п(%) 26 (63,4%) 6(31,6%) 0,028

Роль At к Кат в поражении нервной системы может быть связана с несколькими механизмами. Принято считать, что АФК играют основную роль в повреждении мембран нервных клеток, вызывая ПОЛ (Balu М., 2005). Несмотря на то, что каталаза содержится в нервных тканях в меньших концентрациях, она играет важную защитную роль (Sheikh F.G., 1998), в том числе в моделях аутоиммунной патологии. Не исключается и возможность того, что антитела к каталазе могут перекрестно реагировать с рецепторами нейронов, изменяя их функциональную активность, как это было продемонстрировано для анти-ДНК аутоантител и NMDA-рецепторов (Kowal С., 2001; Kotzin B.L., 2001).

Кроме того, глюкокортикоидные гормоны, составляющие основу терапии большинства больных СКВ, могут вызывать снижение выработки каталазы в нервных клетках (Schmidt A.J., 2005), а в этих условиях даже незначительное уменьшение функциональной активности каталазы под влиянием аутоантител может приводить к накоплению АФК в нейронах и нарушению их функции.

Показатели активности каталазы и уровня антител к ферменту у больных СКВ в зависимости от выраженности повреждения

Корреляционный анализ позволил выявить связь уровня Ат к Кат и активности каталазы с повреждением, определяемым с помощью индекса SLICC/ACR. Коэффициенты корреляции составили 0,286 (р=0,027) для уровня Ат к Кат и -0,389 (р=0,002) для активности каталазы. Отрицательная корреляционная связь активности каталазы с повреждением может указывать на протективный характер антиок-сидантного фермента в отношении развития необратимых изменений в состоянии здоровья больных СКВ.

Было выполнено сравнение пациентов СКВ, не имевших повреждения (значения индекса равны 0), с больными, имевшую любую степень повреждения. Оказалось, что у 15 (25%) больных на момент включения в исследование повреждения не отмечалось. Активность каталазы, у больных, не имевших повреждения, оказалась несколько выше (21,72±4,24 мКАТ/л по сравнению с 19,96±5,29 мКАТ/л), но эти различия были статистически не значимыми (р=0,287). Также статистически значимо не различались уровни Ат к Кат (0,122±0,071 против 0,137±0,087; р=0,591) и доля лиц, позитивных по антителам к каталазе (8 из 15 (53,3%) против 24 из 45 (53,3%).

Антитела к каталазе и оценка качества жизни, связанного со здоровьем у больных СКВ

Основным показателем качества жизни, связанным со здоровьем, в нашем исследовании являлись значения «термометра здоровья» (ВАШ) опросника Е0-50. У больных СКВ выявлено снижение показателей ВАШ ЕО-5й (46,65±17,01 мм) по сравнению с популяционными данными. В то же время, корреляционный анализ не выявил ассоциаций показателя качества жизни с уровнями Ат к Кат (г=-0,168; р=0,201) или активностью фермента (г=0,188; р=0,151). Интересно, что также не было выявлено связи качества жизни с показателями активности патологического процесса, но обнаружена статистически значимая обратная связь с показателями повреждения (г=-0,498; р<0,001).

Сравнение между собой групп больных СКВ, имевших и не имевших Ат к Кат, показал несколько более высокие значения качества жизни, если такие аутоантитела не выявлялись (50,04±19,22 мм по сравнению с 43,69±14,47 мм), но эта разница была статистически не значимой (р=0,187).

Выявленные связи заставляют предположить, что качество жизни при СКВ определяется, в основном, функциональным статусом больных. Очевидно, при нарастании повреждения следует ожидать нарастание ограничения функционального статуса, с увеличением продолжительности болезни происходит накопление необратимых изменений в состоянии здоровья, возраст часто сопряжен с большей продолжительностью СКВ (большинство заболевают в среднем возрасте) и сопутствующими коморбидными состояниями. Связь поражения нервной системы с ограничениями в качестве жизни объясняется, по-видимому, аффективными расстройствами, сопровождающими вовлечение нервно-психической сферы при СКВ.

Влияние терапии на уровень антител к каталазе у больных СКВ

Динамика изучаемых показателей в процессе стационарного лечения представлена в таблице 14. Отмечено статистически значимое повышение активности фермента к концу пребывания больных в стационаре, в то время как уровень Ат к Кат снизился, хотя и не достиг показателей, характерных для здоровых лиц. Доля лиц, позитивных по Ат к Кат к окончанию пребывания пациентов в стационаре сократилась с 32 (53,3%) до 29 (48,3%).

Различия в динамике изучаемых показателей для разных видов лечения были незначительными и тесно коррелировали со снижением активности патологического процесса.

Отмеченое снижение уровня антител к каталазе, которое, хотя и было статистически значимым, не привело к исчезновению этих ау-тоантител из крови обследованных. Только у трех больных СКВ мы наблюдали исчезновение аутоантител из циркуляции, это случилось у молодых пациентов с недавним дебютом болезни, которым проводилась активная противовоспалительная терапии, приведшая к быстрой нормализации клинического состояния.

Таблица 14

Динамика активности каталазы и антител к каталазе в процессе лечения

Категория больных Показатель При поступлении При выписке Р

Все больные СКВ (п=60) Активность каталазы, мкКАТ/мл М (Эй) 20,39 (5,08) 22,34 (3,48) <0,001

Уровень антител к каталазе, ео п м (ЭО) 0,133(0,083) 0,113 (0,068) <0,001

Лечение цитоток-сическими препаратами в комбинации с кортикосте-роидами (п=12) Активность каталазы, мкКАТ/мл м (Эй) 20,80 (3.64) 22,55 (2,69) 0,007

Уровень антител к каталазе, е.о п м (Эй) 0,130(0,066) 0,110 (0,052) 0,028

Комплексная терапия с включением плаэмафереза (п=15) Активность каталазы, мкКАТ/мл м (50) 21,17 (4,57) 22,63 (4,03) 0,005

Уровень антител к каталазе, ео.п м (ЭР) 0,126 (0,078) 0,114 (0,075) 0,016

Тот факт, что различия в динамике уровней аутоантител к каталазе для разных видов лечения были статистически незначимыми, может отражать, с одной стороны, тесную зависимость аутоантителоге-неза от общей активности СКВ, и хороший контроль активности приводит к благоприятным иммунологическим сдвигам. С другой сторо-

ны, отсутствие различий может быть связано с тем обстоятельством, что более тяжелые больные получали более агрессивную терапию, и даже при тяжелом течении СКВ активные вмешательства способны привести к благоприятной динамике клинических и иммунологических показателей.

Таким образом, исследование антител к каталазе в иммунофер-ментном анализе с использованием иммобилизированных гранулированных антигенных препаратов с магнитными свойствами способствует улучшению диагностики СКВ, установлению активности патологического процесса и указывает на наличие определенных клинических форм болезни. Применение этих показателей для мониторинга проводимой терапии позволяет более точно оценить ее эффективность.

ВЫВОДЫ

1. В сыворотке крови значительной части больных СКВ методом иммуноферментного анализа выявлены антитела к ферменту анти-оксидантной защиты каталазе (КФ 1.11.1.6). Иммуноферментный метод определения антител к каталазе с применением иммобилизированных гранулированных антигенных препаратов с магнитными свойствами является более чувствительным и менее трудоемким по сравнению с иммунофлуоресцентным методом.

2. Уровень антител к каталазе у больных СКВ зависит от активности заболевания и не зависит от варианта течения и продолжительности болезни, что может быть использовано в качестве дополнительного индикатора активности СКВ.

3. Высокие уровни антител к каталазе определяются у больных СКВ с поражением кожи и нейропсихическими проявлениями, уровень аутоантител к каталазе связан с интенсивностью гемолитической анемии при СКВ, аутоантитела к каталазе чаще выявляются у больных СКВ с поражением желудочно-кишечного тракта.

4. Антитела к каталазе появляются у больных СКВ в дебюте болезни, и их обнаружение может быть использовано для своевременной диагностики системного заболевания.

5. У больных СКВ наблюдается снижение ферментативной активности каталазы, которое обратно коррелирует с уровнем аутоантител к энзиму, таким образом, антитела к каталазе способны вызывать частичное инактивирование фермента.

6. Необратимые изменения в состоянии здоровья при СКВ сопряжены со снижением ферментативной активности каталазы и повышением уровня аутоантител к каталазе.

7. Динамика ферментативной активности катапазы и уровня антител к энзиму, наблюдаемая на фоне проводимой терапии, позволяет использовать их в качестве дополнительных критериев эффективности лечения больных СКВ.

8. Иммобилизованная форма каталазы может быть использована как модель для изучения взаимодействия аутоантител с ферментами антиоксидантной системы.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Полученные иммобилизированные гранулированные антигенные препараты с магнитными свойствами на основе каталазы рекомендуется использовать для выявления аутоантител к энзиму у больных СКВ в иммуноферментном методе анализа с использованием вторичных антител, меченных щелочной фосфатазой.

2. У больных СКВ следует одновременно исследовать ферментативную активность каталазы и определять уровень антител к ката-лазе в иммуноферментном анализе с использованием полученных иммобилизированных гранулированных антигенных препаратов с магнитными свойствами.

3. При исследовании аутоантител к каталазе иммунофермент-ным методом за норму следует считать показатели оптической плотности проб, составляющие 0,0698±0,0213 е.о.п.; положительным в отношении аутоантител следует считать значение оптической плотности проб, превышающее 0,115 е.о.п.

4. При определении ферментативной активности каталазы следует считать нормальными значения, составляющие 23,59±3,55 мкКАТ/мл. Для СКВ характерно снижение активности каталазы до 20,39±5,08 мкКАТ/мл. При минимальной активности СКВ значения активности каталазы соответствуют показателям здоровых лиц, для умеренной активности СКВ характерны значения активности каталазы от 24,31 до 15,81 мкКАТ/мл, для высокой активности СКВ -23,93 до 12,51 мкКАТ/мл.

5. При наличии у больных СКВ поражения кожи и нейропсихиче-ских проявлений показано исследование сывороток крови на наличие аутоантител к каталазе. Обнаружение таких аутоантител служит индикатором необходимости включения в комплексную терапию препаратов, нормализующих антиоксидантный статус.

6. В процессе лечения рекомендуется исследовать показатели ферментативной активности каталазы и уровня антител к каталазе, рассматривая повышение активности фермента и снижение уровня

аутоантител к каталазе как признак эффективности проводимой терапии.

ПУБЛИКАЦИИ

1. Новые возможности контроля эффективности терапии ревматоидного артрита и системной склеродермии с помощью магнито-управляемых сорбентов на основе каталазы // Сб. научных работ «Актуальные проблемы современной ревматологии» - Волгоград. -2002 г. - С. 15-16. Соавт.: Александров A.B., Зотина М.В., Маслакова Л.А., Гонтарь И.И., Никитин М.В., Шилова Л.Н., Зборовская И.А.

2. Метод объективизации оценки активности системной красной волчанки при динамическом наблюдении за больными // Сб. научных работ «Актуальные проблемы современной ревматологии» - Волгоград. - 2002 г. - С. 123-124. Соавт.: Сущук Е.А., Степанова H.H., Гонтарь И.П., Емельянова О.И., Красильников А.Н., Трубенко Ю.А., Зборовская И.А.

3. Исследование церулоплазмина и антител к нему у больных системной красной волчанкой // Вестник Волгоградского государственного медицинского университета №9: Сборник научных трудов. Т.59. Вып.9. - Волгоград: ГУ «Издатель», 2003. - С.127-128. (216с). Соавт.: Сущук Е.А., Гонтарь И.П., Александров A.B., Зборовская И.А.

4. Клинико-лабораторные ассоциации аутоантител к энзимам ан-тиоксидантной системы при системной красной волчанке // Сборник научных работ «Актуальные проблемы современной ревматологии и кардиологии», г. Волгоград. - 2004, выпуск 21. - С.98-99. Соавт.: Сущук Е.А., Маслакова Л.А., Шипаева А.Л., Наджиб И.В., Гонтарь И.П., Зборовский А.Б.

5. Аутоантитела к ферментам-антиоксидантам при системных заболеваниях соединительной ткани // Сборник научных работ «Актуальные проблемы современной ревматологии и кардиологии», г. Волгоград. - 2004, выпуск 21. - С.118-119. Соавт.: Сущук Е.А., Наджиб И.В., Шипаева А.Л., Александров A.B., Сычева Г.Ф., Сизова М.В., Зборовская И.А., Гонтарь И.П.

6. Аутоантителогенез к ферментам антиоксидантной системы при системной красной волчанке // Тезисы докладов. XI Российский национальный конгресс «Человек и лекарство», г. Москва, 19-23 апреля 2004. - С. 125-126. Соавт.: Гонтарь И.П., Сущук Е.А., Наджиб И.В., Александров A.B., Сычева Г.Ф., Зборовский А.Б.

7. Исследование аутоантител к глутатионпероксидазе при системной красной волчанке // Научно-практическая ревматология. -2004. - №2. - С. 135. Соавт.: Наджиб И.В., Шипаева А.Л., Александров А.В., Сущук Е.А., Гонтарь И.П.

8. Autoantibodies to antioxidant enzymes in systemic lupus erythematosus II Annual European Congress of REUMATOLOGY, EULAR 2004, Berlin, 9-12 June 2004. Absracts. «Annals of the Rheumatic Diseases».

- Juli 2004., Vol 63., Supplement 1. - P. 110. Соавт.: E.A. Sushchuk, I.P. Gontar, I.V. Nadjib, L.A. Maslakova, I.A. Zborovskaya, A.B. Zborovsky.

9. Immunological testing for connective tissue diseases // Annual European Congress of REUMATOLOGY, EULAR 2004, Berlin, 9-12 June 2004. Absracts. «Annals of the Rheumatic Diseases». - Juli 2004., Vol 63., Supplement 1. - P. 473. Соавт.: E.A. Sushchuk, I.P. Gontar, A.V. Alexandrov, A.L. Shipaeva, A.B. Zborovsky.

10. Определение аутоантител к ферментам - антиоксидантам при системной красной волчанке //Материалы 62-й итоговой научной конференции студентов и молодых ученых ВолГМУ «Актуальные проблемы экспериментальной и клинической медицины», г. Волгоград, 19-23 апреля 2004 г. - С. 65. Соавт.: Наджиб И.В., Шипаева А.Л.

11. Аутоантитела к каталазе при системной красной волчанке: клинические и иммунологические ассоциации // Сборник научных работ «Актуальные проблемы современной ревматологии», выпуск 22.

- Волгоград, 2005 г. - С. 122-123. Соавт.: Сущук Е.А., Маслакова Л.А., Сычева Г.Ф., Шипаева А.Л., Гонтарь И.П.

12. Аутоантитела к церулоплазмину являются эндогенными регуляторами оксидазной активности фермента // Сборник научных работ «Актуальные проблемы современной ревматологии», выпуск 22. -Волгоград., 2005 г. - С. 143-144. Соавт.: Сущук Е.А., Гонтарь И.П., Александров А.В., Красильников А.Н., Наджиб И.В., Трубенко Ю.А., Зборовский А.Б.

13. Исследование применимости индексов активности системной красной волчанки в клинической практике // Сборник научных работ «Актуальные проблемы современной ревматологии», выпуск 22. -Волгоград, 2005 г. - С. 144-145. Соавт.: Сущук Е.А., Гонтарь И.П., Наджиб И.В., Шилова Л.Н., Емельянов Н.И., Зборовская И.А.

14. Клинико-лабораторные ассоциации аутоантител к антиокси-дантным ферментам при системных заболеваниях соединительной ткани II Тезисы докладов. XII Российский национальный конгресс «Человек и лекарство», г. Москва, 18-22 апреля 2005. - С. 91. Соавт.: Гонтарь И.П., Наджиб И.В., Шипаева А.Л., Сущук Е.А., Зборовская И.А.

15. Иммобилизированные магнитосорбенты - новое направление в создании иммуносорбентов для лечения аутоиммунных заболеваний // Тезисы докладов. XII Российский национальный конгресс «Человек и лекарство», г. Москва, 18-22 апреля 2005. - С.653. Соавт.: Гонтарь И.П., Александров А.В., Красильников А.Н., Трубенко Ю.А., Емельянов Н.И., Наджиб И.В., Никитин М.В., Зборовский А.Б.

16. Аутоантитела к ферментам-антиоксидантам при аутоиммунных заболеваниях // Сборник научных работ «Актуальные проблемы современной ревматологии», выпуск 23. - Волгоград, 2006 г. - С. 135136. Соавт.: Сущук Е.А., Гонтарь И.П., Наджиб И.В., Шипаева А.Л., Зборовский А.Б.

17. Autoantibodies to antioxidant enzymes in autoimmune diseases // Annual European Congress of REUMATOLOGY, EULAR 2006, Amsterdam, 21-24 June 2006. Absracts. «Annals of the Rheumatic Diseases». - Juli 2006, Vol. 65, Supplement II. - P.302-303. Соавт.: A.B. Zborovsky, E.A. Sushchuk, I.P. Gontar, I.V. Nadjib.

18. Роль аутоантител к каталазе в патогенезе системной красной волчанки II Материалы V национальной научно-практической конференции с международным участием «Активные формы кислорода, оксид азота, антиоксиданты и здоровье человека», 18-22 сентября 2007 г. - Смоленск, ФГУ «Смоленский ЦНТИ», 2007. - С. 157-158. Соавт.: Алехина И.Ю., Грехов Р.А., Сущук Е.А., Махачев М.А., Александров А.В., Зборовская И.А.

19. Иммобилизированные сорбенты на основе каталазы в диагностике воспалительных аутоиммунных заболеваний // Кремлевская медицина. Клинический вестник. - 2007, №4. - С.51-54. Соавт.: Александров А.В., Алехина И.Ю., Ненашева Н.В., Романов А.И.

20. Применение новых методов восстановительной терапии в комплексном лечении больных среднего и пожилого возраста с дегенеративно-дистрофическими заболеваниями суставов // Вестник Санкт-Петербургской государственной медицинской академии им. И.И.Мечникова. - 2008, №1. - С.178-182. Соавт.: Грехов Р.А., Александров А.В., Алехина И.Ю., Кедрова В.Л., Бай С.А., Молчанова О.А., Папков А.Ю., Зборовский А.Б.

21. Возможность определения антител к каталазе в сыворотке крови больных с воспалительными ревматическими заболеваниями с помощью иммобилизированных магнитосорбентов // Клиническая лабораторная диагностика. - 2008, №7. - С.39-42. Соавт.: Александров А.В., Алехина И.Ю., Гонтарь И.П.

САЛМАН Расем

КЛИНИКО-ДИАГНОСТИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ АНТИТЕЛ К КАТАЛАЗЕ У БОЛЬНЫХ СИСТЕМНОЙ КРАСНОЙ ВОЛЧАНКОЙ С ПОМОЩЬЮ ИММОБИЛИЗИРОВАННЫХ ГРАНУЛИРОВАННЫХ АНТИГЕННЫХ ПРЕПАРАТОВ С МАГНИТНЫМИ СВОЙСТВАМИ

А втореферат

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Подписано в печать 29.10 2008 Формат 60X84/16. Физ. печ. л 1,5. Тираж 100 Заказ 245.

Отпечатано с готовых диапозитивов заказчика в типографии ООО «Мастер» 400087, г. Волгоград, ул. Невская, 126.

Оглавление диссертации Салман, Расем :: 2008 :: Волгоград

ПЕРЕЧЕНЬ ИСПОЛЬЗУЕМЫХ СОКРАЩЕНИЙ.

ВВЕДЕНИЕ.

ЧАСТЬ I. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

Глава 1. Иммунопатогенез системной красной волчанки.

Глава 2. Роль активных форм кислорода и антиоксидантной системы в патологии системной красной волчанки.

2.1. Патогенетическая роль активных форм кислорода и антиоксидантной системы.

2.2. Активные формы кислорода в патогенезе системной красной волчанки.

2.3. Структура и функции каталазы.

2.4. Исследования каталазы и антител к каталазе при системной красной волчанке.

ЧАСТЬ II. СОБСТВЕННЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ.

Глава 3. Материалы и методы исследования.

3.1. Получение образцов исследуемого материала.

3.2. Иммунологические методы исследования.

3.2.1. Характеристика антигена.

3.2.2. Иммобилизация фермента.

3.2.3. Определение антител к каталазе иммунофлюоресцентным методом с использованием иммобилизированных гранулированных антигенных препаратов с магнитными свойствами.

3.2.4. Определение антител к каталазе иммуноферментным методом с использованием иммобилизированных гранулированных антигенных препаратов с магнитными свойствами.

3.2.5. Сравнение методик определения антител к каталазе и выбор предпочтительной методики.

3.3. Определение активности каталазы.

3.4. Иммунологические и общеклинические лабораторные методы исследования.

3.5. Статистический анализ полученных результатов.

Глава 4. Клиническая характеристика больных.

Глава 5. Уровень активности каталазы и антител к ферменту в контрольной группе.

Глава 6. Показатели активности каталазы и уровня антител к ферменту у больных системной красной волчанкой.

6.1. Антитела к каталазе у больных системной красной волчанкой с различной активностью патологического процесса.

6.2. Антитела к каталазе у больных системной красной волчанкой с различным течением патологического процесса.

6.3. Антитела к каталазе у больных системной красной волчанкой с различной продолжительностью болезни.

6.4. Антитела к каталазе у различных клинических групп больных системной красной волчанкой.

6.4.1. Антитела к каталазе больных системной красной волчанкой с поражением кожи.

6.4.2. Антитела к каталазе больных системной красной волчанкой с поражением нервной системы.

6.5. Уровень антител к каталазе и активность фермента в зависимости от выраженности повреждения при системной красной волчанке.

6.6. Антитела к каталазе и оценки качества жизни, связанного со здоровьем, у больных системной красной волчанкой.

6.7. Влияние терапии на уровень антител к каталазе у больных системной красной волчанкой.

Введение диссертации по теме "Ревматология", Салман, Расем, автореферат

СКВ является относительно редким заболеванием с распространенностью около 1 случая на 1 ООО населения, но эта патология имеет большое социальное и медицинское значение [409]. Высокая социально-экономическая значимость СКВ обусловлена преимущественным поражением лиц трудоспособного периода жизни, преобладанием женщин детородного возраста, что ведет к большим прямым и косвенным затратам на лечение. Среди популяции всех лиц, страдающих ревматическими болезнями взрослых, пациенты с СКВ заболевают в более раннем возрасте и имеют меньшую длительность болезни до выхода на инвалидность. Больные СКВ в 4 раза чаще госпитализируются, и, по меньшей мере, в два раза чаще обращаются за амбулаторной помощью, чем проживающие на той же территории лица [104, 411].

Общие затраты на лечение одного пациента с СКВ в развитых странах Европы и Северной Америки превышают $10000 в год, причем до 2/3 расходов приходятся на непрямые затраты, связанные с временной и стойкой нетрудоспособностью. Средняя величина прямых затраты на лечение одного больного СКВ приближается к $5000 в год. Расходы на лечение одного больного тяжелой формой СКВ с высокой активностью и поражением многих жизненно важных органов превышают $30000 в год, а общие экономические потери для таких больных приближаются к $75000 за год [318, 346, 411]. Особенно тревожной тенденцией является трехкратный рост заболеваемости СКВ за последние сорок лет [124].

Изучение патогенеза СКВ привело к раскрытию важной роли активных форм кислорода и антиоксидантной системы в повреждении тканей при этом заболевании [11, 12, 20]. Известно, что свободнорадикальные реакции приводят к повреждению белков, липидов, нуклеиновых кислот, придавая им свойства аутоантигенов [17, 62, 64, 114]. Образование аутоантител к таким ауто-антигенам структурам является ключевым звеном патогенеза СКВ и происходит задолго до развития клинических проявлений заболевания. При СКВ обнаружено накопление вторичных токсичных продуктов свободноради-кальных реакций, что указывает на недостаточной антиоксидантной системы. Аутоантитела к ферментам, в том числе и к одному из основных внутриклеточных антиоксидантов — каталазе, могут являться причиной их функциональной недостаточности.

ЦЕЛИ И ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ

Для достижения данной цели поставлены следующие задачи:

• Получить иммобилизированную форму каталазы, изучить ее физико-химические свойства.

• Адаптировать иммуноферментный метод выявления аутоантител к ферменту с использованием иммобилизированной каталазы, оценить диагностическую ценность данного метода при СКВ.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА РАБОТЫ

Впервые для иммунодиагностики СКВ были созданы и применены в иммуноферментном методе анализа иммобилизированные гранулированные антигенные препараты каталазы с магнитными свойствами. Были подобраны оптимальные условия иммобилизации фермента, позволяющие сохранять его энзимные функции и антигенные свойства. Полученная иммобилизированная форма фермента отличается высокой устойчивостью и может быть использована как модель для изучения взаимодействия антиген-антитело. Установлено, что при СКВ вырабатываются аутоантитела к каталазе. Показано, что уровень аутоантител к каталазе коррелируют с активностью патологического процесса и повреждением при СКВ. Выявлено, что аутоантитела к каталазе чаще выявляются у больных СКВ с высокой активностью болезни, при наличии поражения кожи, нервной системы и желудочно-кишечного тракта. Показана возможность оценки активности СКВ с использованием показателей уровня антител к каталазе и ферментативной активности каталазы. Установлена способность исследованных показателей к изменению под влиянием лечения, что обеспечивает возможность оценки эффективности проводимой терапии.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЦЕННОСТЬ

ВНЕДРЕНИЕ В ПРАКТИКУ

ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ

Возможность использования выявления аутоантител к каталазе с помощью метода иммуноферментного анализа на основе иммобилизированных антигенных препаратов с магнитными свойствами в качестве дополнительного теста для выделения степени активности, клинических вариантов СКВ, оценки эффективности проводимой терапии, а также для изучения биологических свойств ферментов, аутоантигенов и механизмов взаимодействия антиген-антитело .

ПУБЛИКАЦИИ

По теме диссертации опубликована 21 печатная работа, из которых 10 - в центральной и 11 - в местной печати.

АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ

РАМН (2002 - 2008 гг.), II Всероссийской Школе молодых ревматологов (Москва, 2004), ежегодных Европейских ревматологических конгрессах ЕЦЬАЯ (Берлин, Германия, 2004; Вена, Австрия, 2005; Амстердам, Голландия, 2006), XI и XII Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2004, 2005), V национальной научно-практической конференции с международным участием «Активные формы кислорода, оксид азота, антиоксиданты и здоровье человека» (Смоленск, 2007).

ОБЪЕМ И СТРУКТУРА ДИССЕРТАЦИИ

Заключение диссертационного исследования на тему "Клинико-диагностическое значение исследования антител к каталазе у больных системной красной волчанкой с использованием иммобилизированных гранулированных антигенных препаратов с магнитными свойствами"

ВЫВОДЫ

1. В сыворотке крови значительной части больных СКВ методом имму-ноферментного анализа выявлены антитела к ферменту антиоксидант-ной защиты каталазе (КФ 1.11.1.6). Иммуноферментный метод определения антител к каталазе с применением иммобилизированных гранулированных антигенных препаратов с магнитными свойствами является более чувствительным и менее трудоемким по сравнению с имму-нофлуоресцентным методом.

7. Динамика ферментативной активности каталазы и уровня антител к энзиму, наблюдаемая на фоне проводимой терапии, позволяет использовать их в качестве дополнительных критериев эффективности лечения больных СКВ.

8. Иммобилизованная форма каталазы может быть использована как модель для изучения взаимодействия аутоантител с ферментами антиок-сидантной системы.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

2. У больных СКВ следует одновременно исследовать ферментативную активность каталазы и определять уровень антител к каталазе в иммуноферментном анализе с использованием полученных иммобилизиро-ванных гранулированных антигенных препаратов с магнитными свойствами.

3. При исследовании аутоантител к каталазе иммуноферментным методом за норму следует считать показатели оптической плотности проб, составляющие 0,0698±0,0213 е.о.п.; положительным в отношении аутоантител следует считать значение оптической плотности проб, превышающее 0,115 е.о.п.

5. При наличии у больных СКВ поражения кожи и нейропсихических проявлений показано исследование сывороток крови на наличие аутоантител к каталазе. Обнаружение таких аутоантител служит индикатором необходимости включения в комплексную терапию препаратов, нормализующих антиоксидантный статус.

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2008 года, Салман, Расем

1. Агишева К.Н., Салихов И.Г. Перекисное окисление липидов и состояние антиоксидантной системы у больных системной волчанкой. // Кли-нич. медицина, - 1990, - Том 68, №4, - стр.99-102.

2. Александрова E.H., Насонов Е.Л., Ковалев В.Ю. Количественный им-муноферментный метод определения антител к кардиолипину в сыворотке крови // Клинич. ревматология, 1995, - №4, - стр.35-39.

3. Боброва Л.Н. Клинико-диагностическое значение определения антител к супероксиддисмутазе, глутатионредуктазе у больных ревматоидным артритом // Дисс.канд. мед. наук, Волгоград, - 1995, - 130 с.

4. Владимиров Ю.А., Арчаков А.И. Перекисное окисление липидов в биологических мембранах // М: Наука, 1972, - 259 с.

5. Воскресенский О.Н., Жутаев И.А., Бобырев В.Н., Безуглый Ю.В. Анти-оксидантная система, онтогенез и старение. // Вопр мед химии, 1982, -Том 28, №1,-стр. 14-27.

6. Гланц С. Медико-биологическая статистика. // Пер. с англ., М: Практика, - 1998,-459 с.

7. Гонтарь И.П., Зборовский А.Б., Левкин C.B., Сычева Г.Ф. Способ получения магнитных полиакриламидных гранул. // Авторское свидетельство № 1582657, 1990.

8. Гусейнов Ф.Г., Багирова Р.Д., Алекперова Н.В. Состояние процесса пе-рекисного окисления липидов у больных нефрогенной гипертензией с клинико-лабораторными признаками хронической почечной недостаточности. // Тер. архив, 1992, - Том 64, №6, - стр.69-73.

9. Диксон М., Уэбб Э. Ферменты: Пер. с англ. (в 3-х томах)// М.: Мир, -1982, 987 с.

10. Заводовский Б.В. Иммобилизированные гранулированные антигенные препараты с магнитными свойствами как лечебные иммуносорбентыпри системной красной волчанке (экспериментальное исследование) // Дисс. канд. мед. наук, Волгоград, - 1995, - 148 с.

11. Зборовская И.А. Клинико-патогенетическое значение антиоксидантной системы крови при воспалительных ревматических заболеваниях. // Дисс. доктора мед. наук, Волгоград, - 1995, - 341 с.

12. Зборовская И.А., Банникова М.В. Антиоксидантная система организма, ее значение в метаболизме, клинические аспекты // Вестн. Росс. акад. мед. наук, 1995, - №6, - стр.53-60.

13. Зборовский А.Б., Гонтарь И.П. Иммобилизированные антигенные препараты с магнитными свойствами в диагностике и лечении ревматических заболеваний. // Вестн. Росс. акад. мед. наук, 1999, - №5, - стр.4549.

14. Зборовский А.Б., Гонтарь И.П. Применение магнитосорбентов в иммунодиагностике и лечении системной красной волчанки и ревматоидного артрита. // Клин, медицина, 2001, - Том 79, №2, - стр.42-45.

15. Кашкаров К.П., Васильева Е.В., Рууге Э.К. Генерация супероксидных радикалов дыхательной цепью митохондрий изолированных кардио-миоцитов. // Биохимия, 1994, - Том 59, №6, - стр.813-818.

16. Клебанов Г.И., Теселкин Ю.О., Бабенкова И.В., Любицкий О.Б., Владимиров Ю.А. Антиоксидантная активность сыворотки крови // Вестн Росс. Акад мед. наук, 1999, - №2, - стр. 15-22.

17. Королюк М.А., Иванова Л.И., Майорова И.Г., Токарев В.Е. Метод определения активности каталазы // Лаб. дело, 1988, - №1, - стр.16-19.

18. Лемперт Б.А. Параметры определения циркулирующих иммунных комплексов и специфичности ПЭГ-теста с использованием в качестве модели агрегированного IgG // Лаб дело, 1988, - №1, - стр.28-29.

19. Лисицина Т.А., Иванова М.М., Дурнев А.Д. Активные формы кислорода и патогенез ревматоидного артрита и системной красной волчанки // Вестн. Росс. акад. мед. наук, 1996, - №12, - стр. 15-20.

20. Лисицина Т.А., Тронов В.А., Коноплянников М.А., Дурнев А.Д., Иванова М.М. Исследование поврежденности ДНК мононуклеарных клеток крови больных системной красной волчанкой методом ДНК-комет. //Бюл. эксперим. биол. мед., 1998, - Том 125, №1, - стр.75-78.

21. Лукьянова Л.Д. Кислород-зависимые процессы в клетке и ее функциональное состояние // М, 1982, - 302 с.

22. Макарушин A.A. Состояние функций кислородзависимого и кислород-независимого метаболизма нейтрофилов у больных с системной красной волчанкой и системными васкулитами // Автореф. дис. канд.мед.наук, Ярославль, - 1996, - 24 с.

23. Маянский Д.Н. Хроническое воспаление // М, 1991, - 271 с.

24. Лабораторные методы исследования в клинике / Под ред. Меньшикова В.В. / М: Медицина; 1987, 458 с.

25. Морозов Ю.В. Основы высшей математики и статистики // М: Медицина, 1998,-232 с.

26. Мякишев М.В. Клинико-диагностическое значение ферментов антиок-сидантной системы при системной красной волчанке и системной склеродермии // Автореф. дисс. канд. мед. наук, Волгоград, - 1995, -20 с.

27. Насонова В.А., Сигидин Я.А. Патогенетическая терапия ревматических заболеваний. // М: Медицина, 1985, - 325 с.

28. Новоселова Е.Г., Макар В.Р., Семилетова Н.В., Табилина И.В., Вакуло-ва JI.A., Фесенко Е.Е. Участие антиоксидантов в регуляции клеточного иммунитета // Иммунология, 1998, - №4, - стр.33-37.

29. Папичев В.А. Клинико-диагностическое значение определения сывороточных аминооксидаз, каталазы и пероксидации липидов при РА, ДОА, ССД и СКВ // Автореф. Дисс. . канд. мед. наук, Волгоград, - 1992, -20 с.

30. Подильчак М.Д. Клиническая энзимология // Киев, 1967, - 292 с.

31. Полтырев A.C., Аршинов A.B., Крылов В.А., Можатко М.Е., Бородин А.Г. Свободные радикалы кислорода и их влияние на медиаторы воспаления у больных системной красной волчанкой // Ревматология, -1991,-№1,-стр.10-12.

32. Рудык Б.И., Фильчагин Н.М., Сабадышин P.A. Изменение перекисного окисления липидов у больных первичным деформирующим артрозом. // Тер. архив, 1988, - Том 60, №9, - стр.110-113.

33. Салихов И.Г., Агишева К.Н. Перекисное окисление липидов и состояние антиоксидантной системы у больных ревматоидным артритом. // Казан, мед. журн, 1989, - Том 72, №2, - стр.95-99.

34. Фримель Г. Иммунологические методы // М, 1987, - 472 с.

35. The American College of Rheumatology nomenclature and case definitions for neuropsychiatrie lupus syndromes. // Arthritis Rheum, 1999, - Vol. 42, No. 4, - pp.599-608.

36. Abu-Shakra M., Urowitz M.B., Gladman D.D., Gough J. Mortality studies in systemic lupus erythematosus. Results from a single center. II. Predictor variables for mortality. // J Rheumatol, 1995, - Vol. 22, No. 7, - pp. 12651270.

37. Aebi H., Jeunet F., Richterich R., Suter H., Butler R., Frei J., Marti H.R. Observations in two Swiss families with acatalasia. // Enzym Biol Clin, 1962, -Vol. 2, No. 1, - pp. 1-22.

38. Ahmad J., Ashok B.T., Ali R. Reactive oxygen species modified thymine and poly(dT) present unique epitope for human anti-DNA autoantibodies. // Immunol Lett, 1997, - Vol. 58, No. 2, - pp.69-74.

39. Ahmad J., Ashok B.T., Ali R. Detection of oxidative DNA damage by a monoclonal antibody: role of lysyl residues in antigen binding. // Immunol Lett, 1998, - Vol. 62, No. 2, - pp.87-92.

40. Ahmad R., Alam K., Ali R. Antigen binding characteristics of antibodies against hydroxyl radical modified thymidine monophosphate. // Immunol Lett, 2000,-Vol. 71, No. 2, - pp.111-115.

41. Ahmad Y.A., Bruce I.N. Genetic epidemiology: systemic lupus erythematosus. //Arthritis Res, 2001, - Vol. 3, No. 6, - pp.331-336.

42. Ahmed M.U., Fiye E.B., Thorpe S.R., Baynes J.W. Nn -(carboxymethyl)lysine, a product of the chemical modification of proteins by methylglyoxal, increases with age in human lens proteins. // Biochem J, -1997, Vol. 324, No., - pp.565-570.

43. Ahsan H., Ali A., Ali R. Oxygen free radicals and systemic autoimmunity. // Clin Exp Immunol, 2003, - Vol. 131, No. 3, - pp.398-404.

44. Al-Maini M.H., El-Ageb E.M., Al-Wahaibi S.S., Al-Farsi Y., Richens E.R. Demographic, autoimmune, and clinical profiles of patients with systemic lupus erythematosus in Oman. // Rheumatol Int, 2003, - Vol. 23, No. 4, -pp.186-191.

45. Alam K., Ali R. Human anti-DNA autoantibodies and induced antibodies against ROS-modified-DNA show similar antigenic binding characteristics. //Biochem Mol Biol Int, 1999, - Vol. 47, No. 5, - pp.881-890.

46. Alamanos Y., Voulgari P.V., Siozos C., Katsimpri P., Tsintzos S., Dimou G., Politi E.N., Rapti A., Laina G., Drosos A.A. Epidemiology of systemic lupus erythematosus in northwest Greece 1982-2001. // J Rheumatol, -2003, Vol. 30, No. 4, - pp.731-735.

47. Alarcon-Riquelme M.E. Family studies in systemic lupus erythematosus. // Rheumatology (Oxford), 2002, - Vol. 41, No. 4, - pp.364-366.

48. Alarcon-Segovia D., Cabral A.R. Autoantibodies in systemic lupus erythematosus. // Curr Opin Rheumatol, 1996, - Vol. 8, No. 5, - pp.403-407.

49. Alarcon G.S., McGwin G., Jr., Petri M., Reveille J.D., Ramsey-Goldman R., Kimberly R.P. Baseline characteristics of a multiethnic lupus cohort: PROFILE. // Lupus, 2002, - Vol. 11, No. 2, - pp.95-101.

50. Albaila S.R. Systemic lupus erythematosus in Saudi patients. // Clin Rheumatol, 1995, - Vol. 14, No. 3, - pp.342-346.

51. Albert L.J., Inman R.D. Molecular mimicry and autoimmunity. // N Engl J Med, 1999, - Vol. 341, No., - pp.2068-2074.

52. Altman D.G., Bland M. Comparing several groups using analysis of variance. //BMJ, 1996, - Vol. 312, No., - pp. 1472-1473.

53. Alves J.D., Ames P.R. Atherosclerosis, oxidative stress and auto-antibodies in systemic lupus erythematosus and primary antiphospholipid syndrome. // Immunobiology, 2003, - Vol. 207, No. 1, - pp.23-28.

54. Ambrams J.J., Webster D.A. Purification, partial characterization and possible role of catalase in the bacterium Vitreoscilla. // Arch. Biochem. and Bio-phys, 1990, - Vol. 279, No. 1, - pp.54-59.

55. Ames P.R., Alves J., Murât I., Isenberg D.A., Nourooz-Zadeh J. Oxidative stress in systemic lupus erythematosus and allied conditions with vascular involvement. // Rheumatology (Oxford), 1999, - Vol. 38, No. 6, - pp.529534.

56. Amoura Z., Koutouzov S., Piette J.C. The role of nucleosomes in lupus. // Curr Opin Rheumatol, 2000, - Vol. 12, No. 5, - pp.369-373.

57. Anstey N.M., Bastian I., Dunckley H., Currie B.J. Systemic lupus erythematosus (SLE): different prevalences in different populations of Australian aborigines. // Aust N Z J Med, 1995, - Vol. 25, No. 6, - pp.736.

58. Arbuckle M.R., James J.A., Dennis G.J., Rubertone M.V., McClain M.T., Kim X.R., Harley J.B. Rapid clinical progression to diagnosis among African-American men with systemic lupus erythematosus. // Lupus, 2003, -Vol. 12, No. 2, - pp.99-106.

59. Arbuckle M.R., James J.A., Kohlhase K.F., Rubertone M.V., Dennis G.J., Harley J.B. Development of anti-dsDNA autoantibodies prior to clinical diagnosis of systemic lupus erythematosus. // Scand J Immunol, 2001, - Vol. 54,No. 1-2,-pp.211-219.

60. Arbuckle M.R., McClain M.T., Rubertone M.V., Scofield R.H., Dennis G.J., James J.A., Harley J.B. Development of autoantibodies before the clinical onset of systemic lupus erythematosus. // N Engl J Med, 2003, - Vol. 349, No. 16, - pp.1526-1533.

61. Artigou J.Y. Oxygen free radicals in cardiology. // Arch Mai Coeur Vaiss, -1992, Vol. 85, No. 4, - pp.441-447.

62. Aruoma O.I. Nutrition and health aspects of free radicals and antioxidants. // Food Chem Toxicol, 1994, - Vol. 32, No., - pp.671-683.

63. Ayed K., Gorgi Y., Ayed-Jendoubi S., Bardi R. The involvement of HLA -DRB1*, DQA1*, DQB1* and complement C4A loci in diagnosing systemic lupus erythematosus among Tunisians. // Ann Saudi Med, 2004, - Vol. 24, No. 1, - pp.31-35.

64. Azizah M.R., Ainol S.S., Kong N.C., Normaznah Y., Rahim M.N. HLA antigens in Malay patients with systemic lupus eiythematosus: association with clinical and autoantibody expression. // Korean J Intern Med, 2001, - Vol. 16, No. 2, - pp.123-131.

65. Bae S.C., Fraser P., Liang M.H. The epidemiology of systemic lupus erythematosus in populations of African ancestry: a critical review of the "prevalence gradient hypothesis". // Arthritis Rheum, 1998, - Vol. 41, No. 12, - pp.2091-2099.

66. Ballot E., Bruneel A., Labas V., Johanet C. Identification of rat targets of anti-soluble liver antigen autoantibodies by serologic proteome analysis. // Clin Chem, 2003, - Vol. 49, No. 4, - pp.634-643.

67. Balu M., Sangeetha P., Haripriya D., Panneerselvam C. Rejuvenation of antioxidant system in central nervous system of aged rats by grape seed extract. // Neurosci Lett, 2005, - Vol. 383, No. 3, - pp.295-300.

68. Bashir S., Harris G., Denman M.A., Blake D.R., Winyard P.G. Oxidative DNA damage and cellular sensitivity to oxidative stress in human autoimmune diseases. // Ann Rheum Dis, 1993, - Vol. 52, No. 9, - pp.659-666.

69. Belal R., Momenteau M., Meunier B. Why an oxygen and not a nitrogen atom as proximal ligand in catalase? Hydrogen peroxide dismutationcata-layzed by synthetic iron and manganese porphyrins. // New J Chem, 1989, -Vol. 13, No., - pp.853-862.

70. Bell G.I., Najarian R.C., Mullenbach G.T., Hallewell R.A. cDNA sequence coding for human kidney catalase. // Nucleic Acids Res, 1986, - Vol. 14, No. 13, - pp.5561-5562.

71. Berden J.H., Licht R., van Brüggen M.C., Tax W.J. Role of nucleosomes for induction and glomerular binding of autoantibodies in lupus nephritis. // Curr Opin Nephrol Hypertens, 1999, - Vol. 8, No. 3, - pp.299-306.

72. Bijl M., Limburg P.C., Kallenberg C.G. New insights into the pathogenesis of systemic lupus erythematosus (SLE): the role of apoptosis. // Neth J Med, 2001, - Vol. 59, No. 2, - pp.66-75.

73. Blatt N.B., Glick G.D. Anti-DNA autoantibodies and systemic lupus erythematosus. // Pharmacol Ther, 1999, - Vol. 83, No. 2, - pp. 125-139.

74. Bockenstedt L.K., Gee R.J., Mamula M.J. Self-peptides in the initiation of lupus autoimmunity. // J Immunol, 1995, - Vol. 154, No. 7, - pp.35163524.

75. Boey M.L. Systemic lupus erythematosus in Singapore. // Ann Acad Med Singapore, 1998, - Vol. 27, No. 1, - pp.35-41.

76. Bombardier C., Gladman D.D., Urowitz M.B., Caron D., Chang C.H., and the Committee on Prognosis Studies in SLE. Derivation of the SLEDAI: a disease activity index for lupus patients. // Arthritis Rheum, 1992, - Vol. 35, No., - pp.630-640.

77. Bonaccorso A., Tripi T.R. Lesioni orali nel lupus eritematoso sistemico. Nota II: Aspetti clinici e terapeutici del lupus eritematoso. // Minerva Stomatol, 1998, - Vol. 47, No. 1-2, - pp.33-36.

78. Bonney R.C. Systemic lupus erythematosus. // Am Clin Lab, 2001, - Vol. 20, No. 7, - pp. 18-20.

79. Bosma G.P., Middelkoop H.A., Rood M.J., Bollen E.L., Huizinga T.W., van Buchem M.A. Association of global brain damage and clinical functioningin neuropsychiatric systemic lupus erythematosus. // Arthritis Rheum, -2002, Vol. 46, No. 10, - pp.2665-2672.

80. Brand A., Griffiths D.J., Herve C., Mallon E., Venables P.J. Human retrovi-rus-5 in rheumatic disease. // J Autoimmun, 1999, - Vol. 13, No. 1, -pp.149-154.

81. Bruce I.N., Laskin C.A. Sex hormones in systemic lupus erythematosus: a controversy for modern times. // J Rheumatol, 1997, - Vol. 24, No. 8, -pp.1461-1463.

82. Burak Cimen M.Y., Cimen O.B., Eskandari G., Sahin G., Erdogan C., Atik U. In vivo effects of meloxicam, celecoxib, and ibuprofen on free radical metabolism in human erythrocytes. // Drug Chem Toxicol, 2003, - Vol. 26, No. 3, - pp.169-176.

83. Bustabad S., Gonzalez T., Trujillo E. Systemic lupus erythematosus in childhood. Concordance in a pair of monozygotic twins for anti-dsDNA antibodies and discordance for disease expression. // J Rheumatol, 1997, -Vol. 24, No. 7, - pp.1450-1451.

84. Cabral A.R., Alarcon-Segovia D. Autoantibodies in systemic lupus erythematosus. // Curr Opin Rheumatol, 1998, - Vol. 10, No. 5, - pp.409-416.

85. Cai Y., Appelkvist E.L., DePierre J.W. Hepatic oxidative stress and related defenses during treatment of mice with acetylsalicylic acid and other peroxisome proliferators. // J Biochem Toxicol, 1995, - Vol. 10, No. 2, - pp.8794.

86. Casciola-Rosen L., Rosen A. Ultraviolet light-induced keratinocyte apop-tosis: a potential mechanism for the induction of skin lesions and autoantibody production in LE. // Lupus, 1997, - Vol. 6, No. 2, - pp. 175-180.

87. Chan O.T., Madaio M.P., Shlomchik M.J. The central and multiple roles of B cells in lupus pathogenesis. // Immunol Rev, 1999, - Vol. 169, No., -pp.107-121.

88. Chance B., Sies H., Boveris A. Hydroperoxide metabolism in mammalian organs. // Physiol Rev, 1979, - Vol. 59, No. 3, - pp.527-625.

89. Chandrasekar B., Fernandes G. Decreased pro-inflammatory cytokines and increased antioxidant enzyme gene expression by omega-3 lipids in murine lupus nephritis. // Biochem Biophys Res Commun, 1994, - Vol. 200, No. 2, - pp.893-898.

90. Chen W.T., Chang D.M. Heterogeneous clinical characteristics of identical twins concordant for systemic lupus erythematosus: a report of one pair of twins. // Zhonghua Yi Xue Za Zhi (Taipei), 1996, - Vol. 57, No. 3, -pp.224-227.

91. Cheng M.L., Ho H.Y., Tseng H.C., Lee C.H, Shih L.Y., Chiu D.T. Antioxidant deficit and enhanced susceptibility to oxidative damage in individuals with different forms of alpha-thalassaemia. // Br J Haematol, 2005, - Vol. 128, No. 1, - pp.119-127.

92. Chien J.W., Lin C.Y. Autoantibodies to dsDNA, Ro/SSA, and La/SSB in systemic lupus erythematosus. // Adv Clin Chem, 2003, - Vol. 37, No., -pp.129-172.

93. Cohen M.R., Isenberg D.A. Ultraviolet irradiation in systemic lupus erythematosus: friend or foe? // Br J Rheumatol, 1996, - Vol. 35, No. 10, -pp. 1002-1007.

94. Cook R.J., Gladman D.D., Pericak D., Urowitz M.B. Prediction of short term mortality in systemic lupus erythematosus with time dependent measures of disease activity. // J Rheumatol, 2000, - Vol. 27, No. 8, - pp. 18921895.

95. Cooke M.S., Mistry N., Wood C., Herbert K.E., Lunec J. Immunogenicity of DNA damaged by reactive oxygen species—implications for anti-DNA antibodies in lupus. // Free Radic Biol Med, 1997, - Vol. 22, No. 1-2, -pp.151-159.

96. Cooper G.S., Dooley M.A., Treadwell E.L., St Clair E.W., Gilkeson G.S. Smoking and use of hair treatments in relation to risk of developing systemiclupus erythematosus. // J Rheumatol, 2001, - Vol. 28, No. 12, - pp.26532656.

97. Cooper G.S., Dooley M.A., Treadwell E.L., St Clair E.W., Gilkeson G.S. Risk factors for development of systemic lupus erythematosus: allergies, infections, and family history. // J Clin Epidemiol, 2002, - Vol. 55, No. 10, -pp.982-989.

98. Cooper G.S., Dooley M.A., Treadwell E.L., St Clair E.W., Parks C.G., Gilkeson G.S. Hormonal, environmental, and infectious risk factors for developing systemic lupus erythematosus. // Arthritis Rheum, 1998, - Vol. 41, No. 10, - pp.1714-1724.

99. Costenbader K.H., Kim D.J., Peerzada J., Lockman S., Nobles-Knight D., Petri M., Karlson E.W. Cigarette smoking and the risk of systemic lupus erythematosus: a meta-analysis. // Arthritis Rheum, 2004, - Vol. 50, No. 3, - pp.849-857.

100. Craft J., Fatenejad S. Self antigens and epitope spreading in systemic autoimmunity. // Arthritis Rheum, 1997, - Vol. 40, No. 8, - pp. 1374-1382.

101. Cross L.S., Aslam A., Misbah S.A. Antinuclear antibody-negative lupus as a distinct diagnostic entity—does it no longer exist? // Qjm, 2004, - Vol. 97, No. 5, - pp.303-308.

102. Darr D., Fridovich I. Irreversible inactivation of catalase by 3-amino-1,2,4-triazole. // Biocheml Pharmacol, 1986, - Vol. 35, No. 20, - pp.3642.

103. Das S.K., Nair R.C. Superoxide dismutase, glutathione peroxidase, catalase and lipid peroxidation of normal and sickled erythrocytes. // Br J Haematol,- 1980, Vol. 44, No. 1, - pp.87-92.

104. Das U.N. Oxidants, anti-oxidants, essential fatty acids, eicosanoids, cytokines, gene/oncogene expression and apoptosis in systemic lupus erythematosus. // J Assoc Physicians India, 1998, - Vol. 46, No. 7, - pp.630-634.

105. Davies K.J. Oxidative stress: the paradox of aerobic life. // Biochem Soc Symp, 1995, - Vol. 61, No., - pp. 1-31.

106. Dedon P.C., Plastaras J.P., Rouzer C.A., Marnett L.J. Indirect mutagenesis by oxidative DNA damage: Formation of the pyrimidopurinone adduct of deoxyguanosine by base propenal. // Proc Natl Acad Sei USA, 1998, -Vol. 95,No.,-pp.11113-11116.

107. DeGiorgio L.A., Konstantinov K.N., Lee S.C., Hardin J.A., Volpe B.T., Diamond B. A subset of lupus anti-DNA antibodies cross-reacts with the NR2 glutamate receptor in systemic lupus erythematosus. // Nat Med, -2001, Vol. 7, No. 11, - pp.1189-1193.

108. Derksen R.H. Dehydroepiandrosterone (DHEA) and systemic lupus erythematosus. // Semin Arthritis Rheum, 1998, - Vol. 27, No. 6, - pp.335-347.

109. Deshmukh U.S., Gaskin F., Lewis J.E., Kannapell C.C., Fu S.M. Mechanisms of autoantibody diversification to SLE-related autoantigens. // Ann N Y Acad Sei, 2003, - Vol. 987, No., - pp.91-98.

110. Dostal C., Marek J., Moszkorzova L., Lacinova Z., Musilova L., Zvarova J. Effects of stress on serum prolactin levels in patients with systemic lupus erythematosus. // Ann N Y Acad Sci, 2002, - Vol. 966, No., - pp.247-251.

111. Drenkard C., Alarcon-Segovia D. The new prognosis of systemic lupus erythematosus: treatment-free remission and decreased mortality and morbidity. // Isr Med Assoc J, 2000, - Vol. 2, No. 5, - pp.382-387.

112. Druckmann R. Review: female sex hormones, autoimmune diseases and immune response. // Gynecol Endocrinol, 2001, - Vol. 15 Suppl 6, No., -pp.69-76.

113. Dunphy J., Oliver M., Rands A.L., Lovell C.R., McHugh N.J. Antineutro-phil cytoplasmic antibodies and HLA class II alleles in minocycline-induced lupus-like syndrome. // Br J Dermatol, 2000, - Vol. 142, No. 3, - pp.461467.

114. Eguchi K. Apoptosis in autoimmune diseases. // Intern Med, 2001, - Vol. 40, No. 4, - pp.275-284.

115. Elkon K. Autoantibodies in systemic lupus erythematosus. // Curr Opin Rheumatol, 1995, - Vol. 7, No. 5, - pp.384-388.

116. Endreffy E., Kovacs A., Kovacs L., Pokorny G. HLA class II allele polymorphism in Hungarian patients with systemic lupus erythematosus. // Ann Rheum Dis, 2003, - Vol. 62, No. 10, - pp.1017-1018.

117. Eny K.M., El-Sohemy A., Cornelis M.C., Sung Y.K., Bae S.C. Catalase and PPARgamma2 genotype and risk of systemic lupus erythematosus in Koreans. //Lupus, 2005, - Vol. 14, No. 5, - pp.351-355.

118. Evans M.D., Cooke M.S., Akil M., Samanta A., Lunec J. Aberrant processing of oxidative DNA damage in systemic lupus erythematosus. // Biochem Biophys Res Commun, 2000, - Vol. 273, No. 3, - pp.894-898.

119. Feng P.H. Systemic lupus erythematosus. The Singapore experience. // Ryumachi, 1997, - Vol. 37, No. 2, - pp. 140-141.

120. Fita I., Rossmann M.G. The active center of catalase. // J Mol Biol, 1985, -Vol. 185, No. 1, - pp.21-37.

121. Foltyn V.N., Golan T.D. In vitro ultraviolet irradiation induces proinflammatory responses in cells from premorbid SLE mice. // Lupus, -2001, Vol. 10, No. 4, - pp.272-283.

122. Fong K.Y., Boey M.L. The genetics of systemic lupus erythematosus. // Ann Acad Med Singapore, 1998, - Vol. 27, No. 1, - pp.42-46.

123. Formica M.K., Palmer J.R., Rosenberg L., McAlindon T.E. Smoking, alcohol consumption, and risk of systemic lupus erythematosus in the Black Women's Health Study. // J Rheumatol, 2003, - Vol. 30, No. 6, - pp. 12221226.

124. Foster M.H., Kelley V.R. Lupus nephritis: update on pathogenesis and disease mechanisms. // Semin Nephrol, 1999, - Vol. 19, No. 2, - pp.173-181.

125. Frostegard J. Autoimmunity, oxidized LDL and cardiovascular disease. // Autoimmun Rev, 2002, - Vol. 1, No. 4, - pp.233-237.

126. Fu S.M., Castillo J.D., Deshmukh U.S., Lewis J.E., Waters S.T., Gaskin F. Autoantibodies and glomerulonephritis in systemic lupus erythematosus. // Lupus, 2003, - Vol. 12, No. 3, - pp.175-180.

127. Gabler C., Kalden J.R., Lorenz H.M. The putative role of apoptosis-modified histones for the induction of autoimmunity in Systemic Lupus Erythematosus. // Biochem Pharmacol, 2003, - Vol. 66, No. 8, - pp.14411446.

128. Gaetani G.F., Galiano S., Canepa L., Ferraris A.M., Kirkman H.N. Catalase and glutathione peroxidase are equally active in detoxification of hydrogen peroxide in human erythrocytes. // Blood, 1989, - Vol. 73, No. 1, - pp.334339.

129. Garcia M., Colombani-Vidal M.E., Zylbersztein C.C., Testi A., Marcos J., Arturi A., Babini J., Scaglia H.E. Analysis of molecular heterogeneity of prolactin in human systemic lupus erythematosus. // Lupus, 2004, - Vol. 13, No. 8, - pp.575-583.

130. Ghaussy N.O., Sibbitt W.L., Jr., Quails C.R. Cigarette smoking, alcohol consumption, and the risk of systemic lupus erythematosus: a case-control study. // J Rheumatol, 2001, - Vol. 28, No. 11, - pp.2449-2453.

131. Gilboe I.M., Kvien T.K., Husby G. Disease course in systemic lupus erythematosus: changes in health status, disease activity, and organ damage after 2 years. // J Rheumatol, 2001, - Vol. 28, No. 2, - pp.266-274.

132. Gladman D.D. Prognosis and treatment of systemic lupus erythematosus. // Curr Opin Rheumatol, 1996, - Vol. 8, No. 5, - pp.430-437.

133. Godfrey T., Khamashta M.A., Hughes G.R. Therapeutic advances in systemic lupus erythematosus. // Curr Opin Rheumatol, 1998, - Vol. 10, No. 5, - pp.435-441.

134. Goerg S. The association between systemic lupus erythematosus and deficiencies of the complement. system. // Cell Mol Biol (Noisy-le-grand), -2002, Vol. 48, No. 3, - pp.237-245.

135. Gonzalez-Crespo M.R., Navarro J.A., Arenas J., Martin-Mola E., De La Cruz J., Gomez-Reino J.J. Prospective study of serum and urinary nitrate levels in patients with systemic lupus erythematosus. // Br J Rheumatol, -1998, Vol. 37, No. 9, - pp.972-977.

136. Gordon C., Salmon M. Update on systemic lupus erythematosus: autoantibodies and apoptosis. // Clin Med, 2001, - Vol. 1, No. 1, - pp. 10-14.

137. Goth L. Two cases of acatalasemia in Hungary. // Clin Chim Acta, 1992, -Vol. 207, No. 1-2, - pp.155-158.

138. Goth L. Lipid and carbohydrate metabolism in acatalasemia. // Clin Chem, -2000, Vol. 46, No. 4, - pp.564-566.

139. Goth L., Eaton J.W. Hereditary catalase deficiencies and increased risk of diabetes. // Lancet, 2000, - Vol. 356, No. 9244, - pp. 1820-1821.

140. Goth L., Lenkey A., Bigler W.N. Blood catalase deficiency and diabetes in Hungary. // Diabetes Care, 2001, - Vol. 24, No. 10, - pp. 1839-1840.

141. Goth L., Rass P., Pay A. Catalase enzyme mutations and their association with diseases. // Mol Diagn, 2004, - Vol. 8, No. 3, - pp.141-149.

142. Goth L., Vitai M. Hypocatalasemia in hospital patients. // Clin Chem, -1996, Vol. 42, No. 2, - pp.341-342.

143. Goth L., Vitai M. The effects of hydrogen peroxide promoted by homocysteine and inherited catalase deficiency on human hypocatalasemic patients. // Free Radic Biol Med, 2003, - Vol. 35, No. 8, - pp.882-888.

144. Goth L., Vitai M., Rass P., Sukei E., Pay A. Detection of a novel familial catalase mutation (Hungarian type D) and the possible risk of inherited catalase deficiency for diabetes mellitus. // Electrophoresis, 2005, - Vol. 26, No. 9, - pp.1646-1649.

145. Gotia S., Popovici I., Hermeziu B. Antioxidant enzymes levels in children with juvenile rheumatoid arthritis. // Rev Med Chir Soc Med Nat Iasi, -2001, Vol. 105, No. 3, - pp.499-503.

146. Greenwood B., Corrah T. Systemic lupus erythematosus in African immigrants. // Lancet, 2001, - Vol. 358, No. 9288, - pp.1182.

147. Grennan D.M., Parfitt A., Manolios N., Huang Q., Hyland V., Dunckley H., Doran T., Gatenby P., Badcock C. Family and twin studies in systemic lupus erythematosus. // Dis Markers, 1997, - Vol. 13, No. 2, - pp.93-98.

148. Hahn B.H. Antibodies to DNA. // N Engl J Med, 1998, - Vol. 338, No. 19, - pp.1359-1368.

149. Hallegua D.S., Wallace D.J. Gastrointestinal manifestations of systemic lupus erythematosus. // Curr Opin Rheumatol, 2000, - Vol. 12, No. 5, -pp.3 79-3 85.

150. Halliway B., Gutteridge J.M.C., Cross C.E. Free radicals, antioxidants, and human disease: Where are we now? // J Lab Clin Med, 1992, - Vol. 114, No., - pp.598-620.

151. Halliwell B., Gutteridge J.M. The antioxidants of human extracellular fluids. //Arch Biochem Biophys, 1990, - Vol. 280, No., - pp. 1-8.

152. Halliwell B., Gutteridge J.M.C. Free Radicals in Biology and Medicine. 3rd ed. // New York: Oxford University Press, 1999, - 687 c.

153. Halliwell B., Gutteridge J.M.C., Cross C.E. Free radicals, antioxidants, and human disease: Where are we now? // J Lab Clin Med, 1992, - Vol. 114, No., - pp.598-620.

154. Hamilton H.B., Neel J.V., Kobara T.Y., Ozaki K. The frequency in Japan of carriers of the rare "recessive" gene causing acatalasemia. // J Clin Invest, -1961, Vol. 40, No., - pp.2199-2208.

155. Han S.H., Li B., Chen Y.T., Gao X.M. Isolation and functional analysis of autoreactive T cells from BXSB mice with murine lupus. // J Autoimmun, -2002, Vol. 19, No. 1-2, - pp.45-54.

156. Hanly J.G. Neuropsychiatric lupus. // Curr Rheumatol Rep, 2001, - Vol. 3, No. 3, - pp.205-212.

157. Hassan A., Martin E., Puig-Parellada P. Role of antioxidants in gastric mucosal damage induced by indomethacin in rats. // Methods Find Exp Clin Pharmacol, 1998, - Vol. 20, No. 10, - pp.849-854.

158. Havir E.A. M.H.A. Purification and characterization of an isozyme of cata-lase with enhanced peroxidatic activity from leaves of Nicotiana Sylvestris. II Arch. Biochem. and Biophys, 1990, - Vol. 283, No. 2, - pp.491-495.

159. Hay E.M. Systemic lupus erythematosus. // Baillieres Clin Rheumatol, -1995, Vol. 9, No. 3, - pp.437-470.

160. Hepburn A.L. The LE cell. // Rheumatology (Oxford), 2001, - Vol. 40, No. 7, - pp.826-827.

161. Herrmann M., Winkler T., Gaipl U., Lorenz H., Geiler T., Kalden J.R. Etiopathogenesis of systemic lupus erythematosus. // Int Arch Allergy Immunol, 2000, - Vol. 123, No. 1, - pp.28-35.

162. Herzinger T., Plewig G., Rocken M. Use of sunscreens to protect against ultraviolet-induced lupus erythematosus. // Arthritis Rheum, 2004, - Vol. 50, No. 9, - pp.3045-3046.

163. Hess E.V., Farhey Y. Etiology, environmental relationships, epidemiology, and genetics of systemic lupus erythematosus. // Curr Opin Rheumatol, -1995, Vol. 7, No. 5, - pp.371-375.

164. Hochberg M.C. Updating the American College of Rheumatology revised criteria for the classification of systemic lupus erythematosus. // Arthritis Rheum, 1997, - Vol. 40, No. 9, - pp.1725.

165. Huang J.L., Shaw C.K., Lee A., Lee T.D., Chou Y.H., Kuo M.L. HLA-DRB1 antigens in Taiwanese patients with juvenile-onset systemic lupus erythematosus. // Rheumatol Int, 2001, - Vol. 21, No. 3, - pp.103-105.

166. Isenberg D.A. Autoantibodies: markers of disease or pathogenic? // Ann N Y Acad Sci, 1997, - Vol. 823, No., - pp.256-262.

167. Izui S. Immunopathogenesis of lupus nephritis: new insights from experimental models. // Nippon Jinzo Gakkai Shi, 1995, - Vol. 37, No. 11, -pp.610-615.

168. Izui S., Iwamoto M., Fossati L., Merino R., Takahashi S., Ibnou-Zekri N. The Yaa gene model of systemic lupus erythematosus. // Immunol Rev, -1995, Vol. 144, No, - pp.137-156.

169. Jacobi A.M., Rohde W, Ventz M., Riemekasten G., Burmester G.R, Hiepe F. Enhanced serum prolactin (PRL) in patients with systemic lupus erythematosus: PRL levels are related to the disease activity. // Lupus, 2001, -Vol. 10, No. 8, - pp.554-561.

170. Jang Y.J., Stollar B.D. Anti-DNA antibodies: aspects of structure and pathogenicity. // Cell Mol Life Sei, 2003, - Vol. 60, No. 2, - pp.309-320.

171. Januchowski R., Prokop J., Jagodzinski P.P. Role of epigenetic DNA alterations in the pathogenesis of systemic lupus erythematosus. // J Appl Genet, -2004, Vol. 45, No. 2, - pp.237-248.

172. Jara L.J., Vera-Lastra O., Miranda J.M., Alcala M., Alvarez-Nemegyei J. Prolactin in human systemic lupus erythematosus. // Lupus, 2001, - Vol. 10, No. 10,-pp.748-756.

173. Jennekens F.G., Kater L. The central nervous system in systemic lupus erythematosus. Part 1. Clinical syndromes: a literature investigation. // Rheumatology (Oxford), 2002, - Vol. 41, No. 6, - pp.605-618.

174. Jimenez S., Cervera R., Font J., Ingelmo M. The epidemiology of systemic lupus erythematosus. // Clin Rev Allergy Immunol, 2003, - Vol. 25, No. 1, - pp.3-12.

175. Jira W., Spiteller G., Richter A. Increased levels of lipid oxidation products in rheumatically destructed bones of patients suffering from rheumatoid arthritis.//Z Naturforsch C, 1998,-Vol. 53, No. 11-12, - pp. 1061-1071.

176. Kalyanaraman B., Janzen E.G., Mason R.P. Spin trapping of the azidyl radical in azide/catalase/H202 and various azide/peroxidase/ H202 peroxidizing systems. // J Biol Chem, 1985, - Vol. 260, No. 7, - pp.4003-4006.

177. Kamanli A., Naziroglu M., Aydilek N., Hacievliyagil C. Plasma lipid peroxidation and antioxidant levels in patients with rheumatoid arthritis. // Cell Biochem Funct, 2004, - Vol. 22, No. 1, - pp.53-57.

178. Kammer G.M., Perl A., Richardson B.C., Tsokos G.C. Abnormal T cell signal transduction in systemic lupus erythematosus. // Arthritis Rheum, -2002, Vol. 46, No. 5, - pp.1139-1154.

179. Kaplan M.J. Apoptosis in systemic lupus erythematosus. // Clin Immunol, -2004,-Vol. 112, No. 3,-pp.210-218.

180. Kelley V.R., Wuthrich R.P. Cytokines in the pathogenesis of systemic lupus erythematosus. // Semin Nephrol, 1999, - Vol. 19, No. 1, - pp.57-66.

181. Keng T., Privalle C.T., Gilkeson G.S., Weinberg J.B. Peroxynitrite formation and decreased catalase activity in autoimmune MRL-lpr/lpr mice. // Mol Med, 2000, - Vol. 6, No. 9, - pp.779-792.

182. Keren D.F. Antinuclear antibody testing. // Clin Lab Med, 2002, - Vol. 22, No. 2, - pp.447-474.

183. Kewalramani R., Singh A.K. Immunopathogenesis of lupus and lupus nephritis: recent insights. // Curr Opin Nephrol Hypertens, 2002, - Vol. 11, No. 3, - pp.273-277.

184. Kim J.G., Sabbagh F., Santanam N., Wilcox J.N., Medford R.M., Par-thasarathy S. Generation of a polyclonal antibody against lipid peroxide-modified proteins. // Free Radic Biol Med, 1997, - Vol. 23, No. 2, -pp.251-259.

185. Kiss E., Regeczy N., Szegedi G. Systemic lupus erythematosus survival in Hungary. Results from a single centre. // Clin Exp Rheumatol, 1999, -Vol. 17, No. 2, - pp.171-177.

186. Klippel J.H. Systemic lupus erythematosus: demographics, prognosis, and outcome.//J Rheumatol Suppl, 1997, - Vol. 48, No., - pp.67-71.

187. Koskenmies S., Widen E., Kere J., Julkunen H. Familial systemic lupus erythematosus in Finland. // J Rheumatol, 2001, - Vol. 28, No. 4, - pp.758760.

188. Kotzin B.L. Systemic lupus erythematosus. // Cell, 1996, - Vol. 85, No. 3, -pp.303-306.

189. Kotzin B.L., Kozora E. Anti-DNA meets NMDA in neuropsychiatric lupus. //Nat Med, 2001,-Vol. 7, No. 11, - pp.1175-1176.

190. Koutouzov S., Jeronimo A.L., Campos H., Amoura Z. Nucleosomes in the pathogenesis of systemic lupus erythematosus. // Rheum Dis Clin North Am, 2004, - Vol. 30, No. 3, - pp.529-558, ix.

191. Kowal C., DeGiorgio L.A., Nakaoka T., Hetherington H., Huerta P.T., Diamond B., Volpe B.T. Cognition and immunity; antibody impairs memory. // Immunity, 2004, - Vol. 21, No. 2, - pp. 179-188.

192. Kozakova D., Rovensky J., Cebecauer L., Bosak V., Jahnova E., Vigas M. Prolactin levels and autoantibodies in female patients with systemic lupus erythematosus. // Z Rheumatol, 2000, - Vol. 59 Suppl 2, No., - pp.II/80-84.

193. Kubota T. Lessons from a monoclonal antibody to double-stranded DNA. // J Med Dent Sci, 1997, - Vol. 44, No. 2, - pp.37-44.

194. Kuper B.C., Failla S. Systemic lupus erythematosus: a multisystem autoimmune disorder. // Nurs Clin North Am, 2000, - Vol. 35, No. 1, - pp.253265.

195. Kurien B.T., Scofield R.H. Free radical mediated peroxidative damage in systemic lupus erythematosus. // Life Sci, 2003, - Vol. 73, No. 13, -pp.1655-1666.

196. Lahita R.G. Emerging concepts for sexual predilection in the disease systemic lupus erythematosus. // Ann N Y Acad Sci, 1999, - Vol. 876, No., -pp.64-69; discussion 69-70.

197. Lahita R.G. The role of sex hormones in systemic lupus erythematosus. // Curr Opin Rheumatol, 1999, - Vol. 11, No. 5, - pp.352-356.

198. Lahita R.G. Sex hormones and systemic lupus erythematosus. // Rheum Dis Clin North Am, 2000, - Vol. 26, No. 4, - pp.951-968.

199. Le Goff P, Saraux A. Drug-induced lupus. // Rev Rhum Engl Ed, 1999, -Vol. 66, No. 1, - pp.40-45.

200. Leanos-Miranda A, Chavez-Rueda K.A, Blanco-Favela F. Biologic activity and plasma clearance of prolactin-IgG complex in patients with systemic lupus erythematosus. // Arthritis Rheum, 2001, - Vol. 44, No. 4, - pp.866875.

201. Lee C.H, Suh C.H, Lee J, Kim Y.T, Lee S.K. The effects of anti-idiotypic antibody on antibody production and apoptosis of anti-dsDNA antibody producing cells. // Clin Exp Rheumatol, 2003, - Vol. 21, No. 3, - pp.291300.

202. Leff J.A. Autoimmune and inflammatory diseases. // Adv Exp Med Biol, -1994, Vol. 366, No, - pp. 199-213.

203. Liang B., Mamula MJ. Molecular mimicry and the role of B lymphocytes in the processing of autoantigens. // Cell Mol Life Sci, 2000, - Vol. 57, No. 4, - pp.561-568.

204. Liang M.H., Karlson E.W. Female hormone therapy and the risk of developing or exacerbating systemic lupus erythematosus or rheumatoid arthritis. // Proc Assoc Am Physicians, 1996, - Vol. 108, No. 1, - pp.25-28.

205. Lindau-Shepard B.A., Shaffer J.B. Expression of human catalase in acata-lasemic murine SV-B2 cells confers protection from oxidative damage. // Free Radic Biol Med, 1993, - Vol. 15, No. 6, - pp.581-588.

206. Liu C.C., Navratil J.S., Sabatine J.M., Ahearn J.M. Apoptosis, complement and systemic lupus erythematosus: a mechanistic view. // Curr Dir Autoimmun, 2004, - Vol. 7, No., - pp.49-86.

207. Lopez P., Mozo L., Gutierrez C., Suarez A. Epidemiology of systemic lupus erythematosus in a northern Spanish population: gender and age influence on immunological features. // Lupus, 2003, - Vol. 12, No. 11, - pp.860865.

208. Louis P.J., Fernandes R. Review of systemic lupus erythematosus. // Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol Endod, 2001, - Vol. 91, No. 5, -pp.512-516.

209. Madaio M.P. B cells and autoantibodies in the pathogenesis of lupus nephritis. //Immunol Res, 1998, - Vol. 17, No. 1-2, - pp.123-132.

210. Madaio M.P. The role of autoantibodies in the pathogenesis of lupus nephritis. // Semin Nephrol, 1999, - Vol. 19, No. 1, - pp.48-56.

211. Madaio M.P., Shlomchik M.J. Emerging concepts regarding B cells and autoantibodies in murine lupus nephritis. B cells have multiple roles; allautoantibodies are not equal. // J Am Soc Nephrol, 1996, - Vol. 7, No. 3, -pp.387-396.

212. Maddison PJ. Nature and nurture in systemic lupus erythematosus. // Adv Exp Med Biol, 1999, - Vol. 455, No., - pp.7-13.

213. Mageed R.A., Zack DJ. Cross-reactivity and pathogenicity of anti-DNA autoantibodies in systemic lupus erythematosus. // Lupus, 2002, - Vol. 11, No. 12, - pp.783-786.

214. Malmegrim de Farias K.C., Saelens X., Pruijn G.J., Vandenabeele P., van Venrooij W.J. Caspase-mediated cleavage of the U snRNP-associated Sm-F protein during apoptosis. // Cell Death Differ, 2003, - Vol. 10, No. 5, -pp.570-579.

215. Mamula M.J. Lupus autoimmunity: from peptides to particles. // Immunol Rev, 1995, - Vol. 144, No, - pp.301-314.

216. Manson J.J, Isenberg D.A. The pathogenesis of systemic lupus erythematosus. //Neth J Med, 2003, - Vol. 61, No. 11, - pp.343-346.

217. Manzi S. Epidemiology of systemic lupus erythematosus. // Am J Manag Care, 2001, - Vol. 7, No. 16 Suppl, - pp.S474-479.

218. Marchini M, Antonioli R, Lleo A, Barili M, Caronni M, Origgi L, Vanoli M, Scorza R. HLA class II antigens associated with lupus nephritis in Italian SLE patients. // Hum Immunol, 2003, - Vol. 64, No. 4, - pp.462-468.

219. Mason L.J, Ravirajan C.T, Rahman A, Putterman C, Isenberg D.A. Is al-pha-actinin a target for pathogenic anti-DNA antibodies in lupus nephritis? // Arthritis Rheum, 2004, - Vol. 50, No. 3, - pp.866-870.

220. Masters C, Pegg M, Crane D. On the multiplicity of the enzyme catalase in mammalian liver. // Mol. and Cell. Biochem, 1986, - Vol. 70, No. 2, -pp.113-120.

221. Mayes M.D. Epidemiologic studies of environmental agents and systemic autoimmune diseases. // Environ Health Perspect, 1999, - Vol. 107 Suppl 5, No., - pp.743-748.

222. McCarty DJ., Manzi S., Medsger T.A., Jr., Ramsey-Goldman R., LaPorte R.E., Kwoh C.K. Incidence of systemic lupus erythematosus. Race and gender differences. // Arthritis Rheum, 1995, - Vol. 38, No. 9, - pp. 12601270.

223. McMurray R.W. Sex hormones in the pathogenesis of systemic lupus erythematosus. // Front Biosci, 2001, - Vol. 6, No., - pp.E193-206.

224. McMurray R.W., May W. Sex hormones and systemic lupus erythematosus: review and meta-analysis. // Arthritis Rheum, 2003, - Vol. 48, No. 8, -pp.2100-2110.

225. Mevorach D. Systemic lupus erythematosus and apoptosis: a question of balance. // Clin Rev Allergy Immunol, 2003, - Vol. 25, No. 1, - pp.49-60.

226. Mevorach D. The role of death-associated molecular patterns in the pathogenesis of systemic lupus erythematosus. // Rheum Dis Clin North Am, -2004, Vol. 30, No. 3, - pp.487-504, viii.

227. Michel P., Eggert W., Albrecht-Nebe H., Grune T. Increased lipid peroxidation in children with autoimmune diseases. // Acta Paediatr, 1997, - Vol. 86, No. 6, -pp.609-612.

228. Mimori T. Autoantibodies in connective tissue diseases: clinical significance and analysis of target autoantigens. // Intern Med, 1999, - Vol. 38, No. 7, -pp.523-532.

229. Miura H, Tobe T, Miura K, Kobayashi K, Higashi T. Identification of epitopes for cross-reaction, auto-reaction and autoantibodies to catalase. // J Autoimmun, 2000, - Vol. 15, No. 4, - pp.433-440.

230. Mohan I.K, Das U.N. Oxidant stress, anti-oxidants and essential fatty acids in systemic lupus erythematosus. // Prostaglandins Leukot Essent Fatty Acids, 1997, - Vol. 56, No. 3, - pp.193-198.

231. Mok C.C, Lau C.S. Profile of sex hormones in male patients with systemic lupus erythematosus. // Lupus, 2000, - Vol. 9, No. 4, - pp.252-257.

232. Mok C.C, Lau C.S. Pathogenesis of systemic lupus erythematosus. // J Clin Pathol, 2003, - Vol. 56, No. 7, - pp.481-490.

233. Molina H. Update on complement in the pathogenesis of systemic lupus erythematosus. // Curr Opin Rheumatol, 2002, - Vol. 14, No. 5, - pp.492-497.

234. Monneaux F., Muller S. Epitope spreading in systemic lupus erythematosus: identification of triggering peptide sequences. // Arthritis Rheum, 2002, -Vol. 46, No. 6, - pp.1430-1438.

235. Moreno S., Mugnaini E., Cera M.P. Immunocytochemical localization of catalase in the central nervous system of the rat. // J Histochem Cytochem, -1995, Vol. 43, No. 12, - pp.1253-1267.

236. Moss K.E., Ioannou Y., Sultan S.M., Haq I., Isenberg D.A. Outcome of a cohort of 300 patients with systemic lupus erythematosus attending a dedicated clinic for over two decades. // Ann Rheum Dis, 2002, - Vol. 61, No. 5, - pp.409-413.

237. Moszkorzova L., Lacinova Z., Marek J., Musilova L., Dohnalova A., Dostal C. Hyperprolactinaemia in patients with systemic lupus erythematosus. // Clin Exp Rheumatol, 2002, - Vol. 20, No. 6, - pp.807-812.

238. Moysan A., Marquis I., Gaboriau F., Santus R., Dubertret L., Morliere P. Ultraviolet A-induced lipid peroxidation and antioxidant defense systems in cultured human skin fibroblasts. // J Invest Dermatol, 1993, - Vol. 100, No. 5, - pp.692-698.

239. Murthy M.R., Reid T.J., Sicignano A., Tanaka N., Rossmann M.G. Structure of beef liver catalase. // J Mol Biol, 1981, - Vol. 152, No. 2, - pp.465-499.

240. Naito Y., Yoshikawa T., Kaneko T., Iinuma S., Nishimura S., Takahashi S., Kondo M. Role of oxygen radicals in indomethacin-induced gastric mucosal microvascular injury in rats. // J Clin Gastroenterol, 1993, - Vol. 17 Suppl 1, No., - pp.S99-103.

241. Naparstek Y., Madaio M.P. Are DNA antibodies actually pathogenic? // Lupus, 1997, - Vol. 6, No. 3, - pp.307-309.

242. Naqui A, Chace B, Cadenas E. Reactive oxygen intermediates in biochemistry. //Ann Rev Biochem, 1986, - Vol. 55, No, - pp. 13 7-166.

243. Navratil J.S, Ahearn J.M. Apoptosis and autoimmunity: complement deficiency and systemic lupus erythematosus revisited. // Curr Rheumatol Rep, -2000, Vol. 2, No. 1, - pp.32-38.

244. Navratil J.S, Ahearn J.M. Apoptosis, clearance mechanisms, and the development of systemic lupus erythematosus. // Curr Rheumatol Rep, 2001, -Vol. 3, No. 3,-pp.191-198.

245. Oates J.C, Gilkeson G.S. Mediators of injury in lupus nephritis. // Curr Opin Rheumatol, 2002, - Vol. 14, No. 5, - pp.498-503.

246. Ogata M. Acatalasemia. // Hum Genet, 1991, - Vol. 86, No. 4, - pp.331340.

247. Ogata M, Fujii Y. Immunotitration of the catalase in the blood of Japanese subjects and mice suffering from acatalasemia and hypocatalasemia. // Physiol Chem Phys Med NMR, 1992, - Vol. 24, No. 4, - pp.261-269.

248. Ogata M, Mizugaki J. Immunological properties of erythrocyte catalase in Japanese type acatalasemia. // Acta Med Okayama, 1982, - Vol. 36, No. 2, - pp.95-98.

249. Ozgocmen S., Sogut S., Ardicoglu O., Fadillioglu E., Pekkutucu I., Akyol O. Serum nitric oxide, catalase, superoxide dismutase, and malondialdehyde status in patients with ankylosing spondylitis. // Rheumatol Int, 2004, -Vol. 24, No. 2, - pp.80-83.

250. Pacilio M., Migliaresi S., Meli R., Ambrosone L., Bigliardo B., Di Carlo R. Elevated bioactive prolactin levels in systemic lupus erythematosus— association with disease activity. // J Rheumatol, 2001, - Vol. 28, No. 10, -pp.2216-2221.

251. Paisansinsup T., Vallejo A.N., Luthra H., David C.S. HLA-DR modulates autoantibody repertoire, but not mortality, in a humanized mouse model of systemic lupus erythematosus. // J Immunol, 2001, - Vol. 167, No. 7, -pp.4083-4090.

252. Parke D.V., Sapota A. Chemical toxicity and reactive oxygen species. // Int J Occup Med Environ Health, 1996, - Vol. 9, No. 4, - pp.331-340.

253. Peeva E., Venkatesh J., Michael D., Diamond B. Prolactin as a modulator of B cell function: implications for SLE. // Biomed Pharmacother, 2004, -Vol. 58, No. 5,-pp.310-319.

254. Perl A. Role of endogenous retroviruses in autoimmune diseases. // Rheum Dis Clin North Am, 2003, - Vol. 29, No. 1, - pp. 123-143, vii.

255. Petri M. The effect of race on incidence and clinical course in systemic lupus erythematosus: The Hopkins Lupus Cohort. // J Am Med Womens Assoc, 1998, - Vol. 53, No. 1, - pp.9-12.

256. Petri M. Epidemiology of systemic lupus erythematosus. // Best Pract Res Clin Rheumatol, 2002, - Vol. 16, No. 5, - pp.847-858.

257. Peutz-Kootstra C.J, de Heer E, Hoedemaeker P.J, Abrass C.K, Bruijn J.A. Lupus nephritis: lessons from experimental animal models. // J Lab Clin Med, 2001, - Vol. 137, No. 4, - pp.244-260.

258. Pickering M.C, Botto M, Taylor P.R, Lachmann P.J, Walport M.J. Systemic lupus erythematosus, complement deficiency, and apoptosis. // Adv Immunol, 2000, - Vol. 76, No, - pp.227-324.

259. Pickering M.C, Fischer S, Lewis M.R, Walport M.J, Botto M, Cook H.T. Ultraviolet-radiation-induced keratinocyte apoptosis in Clq-deficient mice. // J Invest Dermatol, 2001, - Vol. 117, No. 1, - pp.52-58.

260. Pisetsky D.S. Anti-DNA and autoantibodies. // Curr Opin Rheumatol, -2000, Vol. 12, No. 5, - pp.364-368.

261. Pisetsky D.S. Immune response to DNA in systemic lupus erythematosus. // Isr Med Assoc J, 2001, - Vol. 3, No. 11, - pp.850-853.

262. Pisetsky D.S. DNA as a marker of cell death in systemic lupus erythematosus. // Rheum Dis Clin North Am, 2004, - Vol. 30, No. 3, - pp.575-587, x.

263. Pisetsky D.S., Gilkeson G, St Clair E.W. Systemic lupus erythematosus. Diagnosis and treatment. // Med Clin North Am, 1997, - Vol. 81, No. 1, -pp.113-128.

264. Poduval R.D, Bananian S, Kumar K.S, Fomberstein B. Systemic lupus erythematosus in males: a retrospective study with a review of the literature. // J Gend Specif Med, 2000, - Vol. 3, No. 5, - pp.29-32.

265. Pramatarov K.D. Drug-induced lupus erythematosus. // Clin Dermatol, -1998, Vol. 16, No. 3, - pp.367-377.

266. Pratesi F., Moscato S., Sabbatini A., Chimenti D., Bombardieri S., Migliorini P. Autoantibodies specific for alpha-enolase in systemic autoimmune disorders. // J Rheumatol, 2000, - Vol. 27, No. 1, - pp. 109115.

267. Quan F., Korneluk R.G., Tropak M.B., Gravel R.A. Isolation and characterization of the human catalase gene. // Nucleic Acids Res, 1986, - Vol. 14, No. 13, - pp.5321-5335.

268. Rabilloud T., Asselineau D., Miquel C., Calvayrac R., Darmon M., Vuil-laume M. Deficiency in catalase activity correlates with the appearance of tumor phenotype in human keratinocytes. // Int J Cancer, 1990, - Vol. 45, No. 5, - pp.952-956.

269. Rabin R., de Charro F. EQ-5D: A measure of health status from the EuroQol Group. // Ann Med, 2001, - Vol. 33, No. 5, - pp.337-343.

270. Rahman A., Hiepe F. Anti-DNA antibodies—overview of assays and clinical correlations. // Lupus, 2002, - Vol. 11, No. 12, - pp.770-773.

271. Rahman A., Kumar S., Potter K.N. Anti-DNA antibodies—structure and function. // Lupus, 2002, - Vol. 11, No. 12, - pp.776-779.

272. Ray S.K., Putterman C., Diamond B. Pathogenic autoantibodies are routinely generated during the response to foreign antigen: A paradigm for autoimmune disease. // Proc Natl Acad Sci USA, 1996, - Vol. 93, No., -pp.2019-2024.

273. Reichlin M., Fesmire J., Quintero-Del-Rio A.I., Wolfson-Reichlin M. Autoantibodies to lipoprotein lipase and dyslipidemia in systemic lupus erythematosus. // Arthritis Rheum, 2002, - Vol. 46, No. 11, - pp.2957-2963.

274. Reid T.J, Murthy M.R, Sicignano A, Tanaka N, Musick W.D, Rossmann M.G. Structure and heme environment of beef liver catalase at 2.5 A resolution. // Proc Natl Acad Sci USA, 1981, - Vol. 78, No. 8, - pp.4767-4771.

275. Rekvig O.P, Andreassen K, Moens U. Antibodies to DNA—towards an understanding of their origin and pathophysiological impact in systemic lupus erythematosus. // Scand J Rheumatol, 1998, - Vol. 27, No. 1, - pp. 1-6.

276. Rekvig O.P, Kalaaji M, Nossent H. Anti-DNA antibody subpopulations and lupus nephritis. // Autoimmun Rev, 2004, - Vol. 3, No. 2, - pp. 1-6.

277. Rhie G.E, Seo J.Y, Chung J.H. Modulation of catalase in human skin in vivo by acute and chronic UV radiation. // Mol Cells, 2001, - Vol. 11, No. 3, - pp.399-404.

278. Roblot P, Roblot F, Ramassamy A, Becq-Giraudon B. Lupus syndrome after parvovirus B19 infection. // Rev Rhum Engl Ed, 1997, - Vol. 64, No. 12, - pp.849-851.

279. Romero F.I, Khamashta M.A, Hughes G.R. Lipoprotein(a) oxidation and autoantibodies: a new path in atherothrombosis. // Lupus, 2000, - Vol. 9, No. 3, - pp.206-209.

280. Rood M.J, Van Der Velde E.A, Ten Cate R, Breedveld F.C, Huizinga T.W. Female sex hormones at the onset of systemic lupus erythematosus affect survival. // Br J Rheumatol, 1998, - Vol. 37, No. 9, - pp. 1008-1010.

281. Roozendaal C., de Jong M.A., van den Berg A.P., van Wijk R.T., Limburg P.C., Kallenberg C.G. Clinical significance of anti-neutrophil cytoplasmic antibodies (ANCA) in autoimmune liver diseases. // J Hepatol, 2000, -Vol. 32, No. 5, - pp.734-741.

282. Rosen A., Casciola-Rosen L. Autoantigens as substrates for apoptotic proteases: implications for the pathogenesis of systemic autoimmune disease. // Cell Death Differ, 1999, - Vol. 6, No. 1, - pp.6-12.

283. Rubin R.L. Etiology and mechanisms of drug-induced lupus. // Curr Opin Rheumatol, 1999, - Vol. 11, No. 5, - pp.357-363.

284. Rubin R.L., Kretz-Rommel A. Initiation of autoimmunity by a reactive metabolite of a lupus-inducing drug in the thymus. // Environ Health Perspect, -1999, Vol. 107 Suppl 5, No., - pp.803-806.

285. Ruiz-Irastorza G., Khamashta M.A., Castellino G., Hughes G.R. Systemic lupus erythematosus. // Lancet, 2001, - Vol. 357, No. 9261, - pp.10271032.

286. Ruuls S.R., Bauer J., Sontrop K., Huitinga I., t Hart B.A., Dijkstra C.D. Reactive oxygen species are involved in the pathogenesis of experimental allergic encephalomyelitis in Lewis rats. // J Neuroimmunol, 1995, - Vol. 56, No. 2, - pp.207-217.

287. Saito T., Kurasaki M., Kaji H., Saito K. Deficiency of erythrocyte superoxide dismutase and catalase activities in patients with malignant lymphomaand acute myeloid leukemia. // Cancer Lett, 1984, - Vol. 24, No. 2, -pp.141-146.

288. Salmon M, Gordon C. The role of apoptosis in systemic lupus erythematosus. // Rheumatology (Oxford), 1999, - Vol. 38, No. 12, - pp.1177-1183.

289. Sander C.S, Chang H, Salzmann S, Muller C.S, Ekanayake-Mudiyanselage S, Eisner P, Thiele JJ. Photoaging is associated with protein oxidation in human skin in vivo. // J Invest Dermatol, 2002, - Vol. 118,No. 4,-pp.618-625.

290. Sato T. Role of active oxygen on the progression of murine lupus nephritis. // Nippon Jinzo Gakkai Shi, 1991, - Vol. 33, No. 3, - pp.239-246.

291. Schmidt A.J, Krieg J.C, Vedder H. Effects of steroid hormones on catalase activity in neuronal and glial cell systems. // Eur Neuropsychopharmacol, -2005, Vol. 15, No. 2, - pp.177-183.

292. Schroeder W.T, Saunders G.F. Localization of the human catalase and apol-ipoprotein A-I genes to chromosome 11. // Cytogenet Cell Genet, 1987, -Vol. 44, No. 4,-pp.231-233.

293. Schur P.H. Genetics of systemic lupus erythematosus. // Lupus, 1995, -Vol. 4, No. 6, - pp.425-437.

294. Seedhouse C.H., Margison G.P., Hendry J.H., Hajeer A., Embleton MJ. Anti-8-oxo-2'-deoxyguanosine phage antibodies: isolation, characterization, and relationship to disease states. // Biochem Biophys Res Commun, -2001, Vol. 280, No. 3, - pp.595-604.

295. Segasothy M., Phillips P.A. Systemic lupus erythematosus in Aborigines and Caucasians in central Australia: a comparative study. // Lupus, 2001, -Vol. 10, No. 6, - pp.439-444.

296. Sekigawa I., Nawata M., Seta N., Yamada M., Iida N., Hashimoto H. Cytomegalovirus infection in patients with systemic lupus erythematosus. // Clin Exp Rheumatol, 2002, - Vol. 20, No. 4, - pp.559-564.

297. Sekigawa I., Ogasawara H., Kaneko H., Hishikawa T., Hashimoto H. Retroviruses and autoimmunity. // Intern Med, 2001, - Vol. 40, No. 2, - pp.8086.

298. Serban M.G., Negru T. Antioxidant protection in collagen-vascular diseases. // Rom J Intern Med, 1998, - Vol. 36, No. 3-4, - pp.245-250.

299. Serban M.G., Tanaseanu S., Bara C. Oxidant stress and antioxidant protection in lupus nephropathy. // Rom J Intern Med, 1996, - Vol. 34, No. 1-2, -pp.105-109.

300. Shaffer J.B., Preston K.E. Molecular analysis of an acatalasemic mouse mutant. // Biochem Biophys Res Commun, 1990, - Vol. 173, No. 3, -pp. 1043-1050.

301. Shankarkumar U, Ghosh K, Badakere S.S, Mohanty D. HLA-DRB1*03 and DQB 1*0302 associations in a subset of patients severely affected with systemic lupus erythematosus from western India. // Ann Rheum Dis, -2003, Vol. 62, No. 1, - pp.92-93.

302. Sheikh F.G, Pahan K, Khan M, Barbosa E, Singh I. Abnormality in cata-lase import into peroxisomes leads to severe neurological disorder. // Proc Natl Acad Sci USA,- 1998, Vol. 95, No. 6, - pp.2961-2966.

303. Sheikhzadeh A, Schafer U, Schnabel A. Drug-induced lupus erythematosus by amiodarone. // Arch Intern Med, 2002, - Vol. 162, No. 7, - pp.834-836.

304. Sheriff A, Gaipl U.S., Voll R.E, Kalden J.R, Herrmann M. Apoptosis and systemic lupus erythematosus. // Rheum Dis Clin North Am, 2004, - Vol. 30, No. 3, - pp.505-527, viii-ix.

305. Shibata Y, Higashi T, Hirai H, Hamilton H.B. Immunochemical studies on catalase. II. An anticatalase reacting component in normal hypocatalasic, and acatalasic human erythrocytes. // Arch Biochem, 1967, - Vol. 118, No, - pp.200-209.

306. Shindo Y, Hashimoto T. Antioxidant defence mechanism of the skin against UV irradiation: study of the role of catalase using acatalasaemia fibroblasts. // Arch Dermatol Res, 1995, - Vol. 287, No. 8, - pp.747-753.

307. Shindo Y, Hashimoto T. Time course of changes in antioxidant enzymes in human skin fibroblasts after UVA irradiation. // J Dermatol Sci, 1997, -Vol. 14, No. 3, - pp.225-232.

308. Shingu M, Nonaka S, Nobunaga M, Ahamadzadeh N. Possible role of H202-mediated complement activation and cytokines-mediated fibroblasts superoxide generation on skin inflammation. // Dermatológica, 1989, -Vol. 179 Suppl 1, No, - pp. 107-112.

309. Shlomchik M.J, Madaio M.P. The role of antibodies and B cells in the pathogenesis of lupus nephritis. // Springer Semin Immunopathol, 2003, -Vol. 24, No. 4, - pp.363-375.

310. Sichak S.P., Dounce A.L. Analysis of the peroxidatic mode of action of catalase. I I Archives of Biochem & Biophys, 1986, - Vol. 249, No. 2, -pp.286-295.

311. Sieron G., Jendryczko A., Drozdz M., Tomala J. Decreased activities of catalase and glutathione peroxidase and reduced glutathione content in uterine cervix cancer. // Ginekol Pol, 1988, - Vol. 59, No. 11, - pp.681-685.

312. Smikle M., Christian N., DeCeulaer K., Barton E., Roye-Green K., Dowe G., Anderson N., Nicholson G. HLA-DRB alleles and systemic lupus erythematosus in Jamaicans. // South Med J, 2002, - Vol. 95, No. 7, - pp.717719.

313. Spronk P.E., Bootsma H., Kallenberg C.G. Anti-DNA antibodies as early predictor for disease exacerbations in SLE. Guideline for treatment? // Clin Rev Allergy Immunol, 1998, - Vol. 16, No. 3, - pp.211-218.

314. Stevens A., Ray D.W., Worthington J., Davis J.R. Polymorphisms of the human prolactin gene—implications for production of lymphocyte prolactin and systemic lupus erythematosus. // Lupus, 2001, - Vol. 10, No. 10, -pp.676-683.

315. Stevenson F.K., Natvig J. Autoantibodies revealed: the role of B cells in autoimmune disease. // Immunol Today, 1999, - Vol. 20, No. 7, - pp.296298.

316. Stoll M.L., Gavalchin J. Systemic lupus erythematosus-messages from experimental models. // Rheumatology (Oxford), 2000, - Vol. 39, No. 1, -pp. 18-27.

317. Stoll T., Seifert B., Isenberg D.A. SLICC/ACR Damage Index is valid, and renal and pulmonary organ scores are predictors of severe outcome in patients with systemic lupus erythematosus. // Br J Rheumatol, 1996, - Vol. 35, No. 3, - pp.248-254.

318. Su W., Madaio M.P. Recent advances in the pathogenesis of lupus nephritis: autoantibodies and B cells. // Semin Nephrol, 2003, - Vol. 23, No. 6, -pp.564-568.

319. Sullivan K.E. Genetics of systemic lupus erythematosus. Clinical implications. // Rheum Dis Clin North Am, 2000, - Vol. 26, No. 2, - pp.229-256, v-vi.

320. Sumner J.B., Dounce A.L. Crystalline catalase. // J Biol Chem, 1937, -Vol. 121, No. 3, - pp.417-424.

321. Suzuki N., Mihara S., Sakane T. Development of pathogenic anti-DNA antibodies in patients with systemic lupus erythematosus. // Faseb J, 1997, -Vol. 11, No. 12, - pp.1033-1038.

322. Swaak A.J., Smeenk R.J. Following the disease course in systemic lupus erythematosus: are serologic variables of any use? // J Rheumatol, 1996, -Vol. 23, No. 11, - pp. 1842-1844.

323. Swinscow T.D.V. Statistics at Square One. // 9 ed BMJ Publishing Group,- 1997,- 112 c.

324. Szeinberg A, De Vries A, Pinkhas J, Djaldetti M, Ezra R. A Dual Hereditary Red Blood Cell Defect In One Family: Hypocatalasemia And Glucose-6-Phosphate Dehydrogenase Deficiency. // Acta Genet Med Gemellol (Roma), 1963, - Vol. 12, No, - pp.247-255.

325. Takahara S, Miyamoto H. Three cases of progressive oral gangrene due to lack of catalase in the blood. // Nippon Jibi-Inkoka Gakkai Kaiho, 1948, -Vol. 51, No,-pp.163.

326. Tan E.M, Cohen A.S, Fries J.F, Masi A.T, McShane D.J, Rothfield N.F. The 1982 revised criteria for the classification of systemic lupus erythematosus. // Arthritis Rheum, 1982, - Vol. 25, No. 11, - pp.1271-1277.

327. Tan E.M, Shi F.D. Relative paradigms between autoantibodies in lupus and autoantibodies in cancer. // Clin Exp Immunol, 2003, - Vol. 134, No. 2, -pp. 169-177.

328. Taysi S, Gul M, Sari R.A, Akcay F, Bakan N. Serum oxidant/antioxidant status of patients with systemic lupus erythematosus. // Clin Chem Lab Med,- 2002, Vol. 40, No. 7, - pp.684-688.

329. Taysi S, Polat F, Gul M, Sari R.A, Bakan E. Lipid peroxidation, some extracellular antioxidants, and antioxidant enzymes in serum of patients with rheumatoid arthritis. // Rheumatol Int, 2002, - Vol. 21, No. 5, - pp.200204.

330. Thumboo J, Fong K.Y, Chan S.P, Leong K.H, Feng P.H, Thio S.T, Boey M.L. A prospective study of factors affecting quality of life in systemic lupus erythematosus. // J Rheumatol, 2000, - Vol. 27, No. 6, - pp. 1414-1420.

331. Tsao B.P. Lupus susceptibility genes on human chromosome 1. // Int Rev Immunol, 2000, - Vol. 19, No. 4-5, - pp.319-334.

332. Tsao B.P. An update on genetic studies of systemic lupus erythematosus. // Curr Rheumatol Rep, 2002, - Vol. 4, No. 4, - pp.359-367.

333. Tsao B.P. The genetics of human systemic lupus erythematosus. // Trends Immunol, 2003, - Vol. 24, No. 11, - pp.595-602.

334. Tsao B.P, Grossman J.M. Genetics and systemic lupus erythematosus. // Curr Rheumatol Rep, 2001, - Vol. 3, No. 3, - pp.183-190.

335. Turi S, Nemeth I, Torkos A, Saghy L, Varga I, Matkovics B, Nagy J. Oxidative stress and antioxidant defense mechanism in glomerular diseases. // Free Radic Biol Med, 1997, - Vol. 22, No. 1-2, - pp. 161-168.

336. Uchida K, Sakai K, Itakura K, Osawa T, Toyokuni S. Protein modification by lipid peroxidation products: formation of malondialdehyde-derived N-(2-propenal)Lysine in proteins. // Arch Biochem Biophys, 1997, - Vol. 346, No, - pp.45-52.

337. Uramoto K.M., Michet C.J, Jr., Thumboo J, Sunku J, O'Fallon W.M, Gabriel S.E. Trends in the incidence and mortality of systemic lupus erythematosus, 1950-1992. // Arthritis Rheum, 1999, - Vol. 42, No. 1, -pp.46-50.

338. Uribe A.G., Alarcon G.S. Ethnic disparities in patients with systemic lupus erythematosus. // Curr Rheumatol Rep, 2003, - Vol. 5, No. 5, - pp.364369.

339. Urowitz M.B., Gladman D.D., Abu-Shakra M., Farewell V.T. Mortality studies in systemic lupus erythematosus. Results from a single center. III. Improved survival over 24 years. // J Rheumatol, 1997, - Vol. 24, No. 6, -pp.1061-1065.

340. Vera-Lastra O., Jara L.J., Espinoza L.R. Prolactin and autoimmunity. // Autoimmun Rev, 2002, - Vol. 1, No. 6, - pp.360-364.

341. Vitai M., Goth L. Reference ranges of normal blood catalase activity and levels in familial hypocatalasemia in Hungary. // Clin Chim Acta, 1997, -Vol. 261, No. 1, - pp.35-42.

342. Vlachoyiannopoulos P.G., Tzavara V., Dafni U., Spanos E., Moutsopoulos H.M. Clinical features and evolution of antinuclear antibody positive individuals in a rheumatology outpatient clinic. // J Rheumatol, 1998, - Vol. 25, No. 5, - pp.886-891.

343. Voss A., Green A., Junker P. Systemic lupus erythematosus in Denmark: clinical and epidemiological characterization of a county-based cohort. // Scand J Rheumatol, 1998, - Vol. 27, No. 2, - pp.98-105.

344. Wakeland E.K, Liu K, Graham R.R, Behrens T.W. Delineating the genetic basis of systemic lupus erythematosus. // Immunity, 2001, - Vol. 15, No. 3, - pp.397-408.

345. Wallace D J, Quismorio F.P, Jr. The elusive search for geographic clusters of systemic lupus erythematosus. Critical review. // Arthritis Rheum, -1995, Vol. 38, No. 11, - pp.1564-1567.

346. Walport M.J, Davies K.A, Botto M. Clq and systemic lupus erythematosus. // Immunobiology, 1998, - Vol. 199, No. 2, - pp.265-285.

347. Wanchu A. Antinuclear antibodies: clinical applications. // J Postgrad Med, -2000, Vol. 46, No. 2, - pp.144-148.

348. Wang C, Mayo N.E, Fortin P.R. The relationship between health related quality of life and disease activity and damage in systemic lupus erythematosus. // J Rheumatol, 2001, - Vol. 28, No. 3, - pp.525-532.

349. Wang F, Wang C.L, Tan C.T, Manivasagar M. Systemic lupus erythematosus in Malaysia: a study of 539 patients and comparison of prevalence and disease expression in different racial and gender groups. // Lupus, 1997, -Vol. 6, No. 3, - pp.248-253.

350. Wang J.S, Ger L.P, Tseng H.H. Expression of glomerular antioxidant enzymes in human glomerulonephritis. // Nephron, 1997, - Vol. 76, No. 1, -pp.32-38.

351. Weijer C, Dickens B, Meslin E.M. Bioethics for clinicians: 10. Research ethics. // CMAJ, 1997, - Vol. 156, No, - pp.1153-1157.

352. Weiss J.J. Oxygen, ischemia and inflammation. // Acta Physiol Scand, -1984, Vol. Suppl. 548, No, - pp.9-37.

353. West S.G, Emlen W, Wener M.H, Kotzin B.L. Neuropsychiatric lupus erythematosus: a 10-year prospective study on the value of diagnostic tests. // Am J Med, 1995, - Vol. 99, No. 2, - pp.153-163.

354. White S, Rosen A. Apoptosis in systemic lupus erythematosus. // Curr Opin Rheumatol, 2003, - Vol. 15, No. 5, - pp.557-562.

355. Wieacker P, Mueller C.R, Mayerova A, Grzeschik K.H, Ropers H.H. Assignment of the gene coding for human catalase to the short arm of chromosome 11. //Ann Genet, 1980, - Vol. 23, No. 2, - pp.73-77.

356. Winchester RJ, Peterson K.S. Systemic Lupus Erythematosus: Pathogenesis. / In: Koopman WJ, ed. / Arthritis and Allied Conditions, 14 ed; 2001, -pp.1360-1376.

357. Wiseman H, Halliwell B. Damage to DNA by reactive oxygen and nitrogen species: role in inflammatory disease and progression to cancer. // Biochem J, 1996,-Vol. 313, No. 1,-pp. 17-29.

358. Wun H.L, Leung D.T, Wong K.C, Chui Y.L, Lim P.L. Molecular mimicry: anti-DNA antibodies may arise inadvertently as a response to antibodies generated to microorganisms. // Int Immunol, 2001, - Vol. 13, No. 9, -pp.1099-1107.

359. Yakes F.M, Houten B.V. Mitochondrial DNA damage is more extensive and persists longer than nuclear DNA damage in human cells following oxidative stress. // Proc Natl Acad Sci USA, 1997, - Vol. 94, No, - pp.514519.

360. Yamamoto K, Kawanishi S. Free radical production and site-specific DNA damage induced by hydralazine in the presence of metal ions or peroxi-dase/hydrogen peroxide. // Biochem Pharmacol, 1991, - Vol. 41, No. 6-7, -pp.905-914.

361. Ye Y.L, Suen J.L, Chen Y.Y, Chiang B.L. Phenotypic and functional analysis of activated B cells of autoimmune NZB x NZW F1 mice. // Scand J Immunol, 1998, - Vol. 47, No. 2, - pp. 122-126.

362. Yee C.S, Hussein H, Skan J, Bowman S, Situnayake D, Gordon C. Association of damage with autoantibody profile, age, race, sex and disease duration in systemic lupus erythematosus. // Rheumatology (Oxford), 2003, -Vol. 42, No. 2, - pp.276-279.

363. Yellin M.J., Thienel U. T cells in the pathogenesis of systemic lupus erythematosus: potential roles of CD154-CD40 interactions and costimulatory molecules. // Curr Rheumatol Rep, 2000, - Vol. 2, No. 1, - pp.24-31.

364. Yoshida N., Cepinskas G., Granger D.N., Anderson D.C., Wolf R.E., Kvietys P.R. Aspirin-induced, neutrophil-mediated injury to vascular endothelium. // Inflammation, 1995, - Vol. 19, No. 3, - pp.297-312.

365. Zahavi I., Fisher S., Marcus H., Heckelman B., Kiro A., Dinari G. Oxygen radical scavengers are protective against indomethacin-induced intestinal ulceration in the rat. // J Pediatr Gastroenterol Nutr, 1995, - Vol. 21, No. 2, -pp.154-157.

366. Zandman-Goddard G., Shoenfeld Y. SLE and infections. // Clin Rev Allergy Immunol, 2003, - Vol. 25, No. 1, - pp.29-40.

367. Zieve G.W., Khusial P.R. The anti-Sm immune response in autoimmunity and cell biology. // Autoimmun Rev, 2003, - Vol. 2, No. 5, - pp.235-240.

368. Zonana-Nacach A., Barr S.G., Magder L.S., Petri M. Damage in systemic lupus erythematosus and its association with corticosteroids. // Arthritis Rheum, 2000, - Vol. 43, No. 8, - pp. 1801-1808.

Оглавление диссертации Салман, Расем :: 2008 :: Волгоград

Введение диссертации по теме "Ревматология", Салман, Расем, автореферат

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2008 года, Салман, Расем

Похожие научные работы

Каталог диссертаций