Автореферат и диссертация по медицине (14.00.09) на тему:КЛИНИКО-ДИАГНОСТИЧЕСКОЕ И ПРОГНОСТИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ ОПРЕДЕЛЕНИЯ ПОКАЗАТЕЛЕЙ ЦИТОКИНОВОГО СПЕКТРА ПРИ ОСТРЫХ И РЕЦИДИВИРУЮЩИХ ЛАРИНГОТРАХЕИТАХ У ДЕТЕЙ

На правах рукописи

КРАСИЛОВА Анна Владимировна

КЛИНИКО-ДИАГНОСТИЧЕСКОЕ И ПРОГНОСТИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ ОПРЕДЕЛЕНИЯ ПОКАЗАТЕЛЕЙ ЦИТОКИНОВОГО СПЕКТРА ПРИ ОСТРЫХ И РЕЦИДИВИРУЮЩИХ ЛАРИНГО-ТРАХЕИТАХ У ДЕТЕЙ

14.00.09 - педиатрия

Автореферат диссертации на соискание учёной степени кандидата медицинских наук

'( и .. ^ -■>

Астрахань 2009

003459369

Работа выполнена в ГОУ ВПО «Астраханская государственная медицинская академия» Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию

Научный руководитель: доктор медицинских наук, доцент

БАШКИНА Ольга Александровна

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук, профессор

ЭЙБЕРМАН Александр Семёнович доктор медицинских наук, профессор ЧЕРКАСОВ Николай Степанович

Ведущая организация:: ГОУ ВПО «Волгоградский

государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»

Защита состоится г. в на заседа-

нии диссертационного совета Д 208.005.01 по защите докторских и кандидатских диссертаций при ГОУ ВПО «Астраханская государственная медицинская академия» по адресу: (414000, г. Астрахань, ул. Бакинская, 121)

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО «Астраханская государственная медицинская академия».

Автореферат разослан « ^ ъ^^¿¿¿¿^¿^ 2008

г.

Учёный секретарь диссертационного Совета по защите докторских и кандидатских диссертации Д 208.005.01, кандидат медицинских наук,

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы

Одним из наиболее частых клинических синдромов у детей является острый ларингит/ларинготрахеит. Актуальность проблемы острого ларинготрахеита обусловлена его высокой распространенностью при вирусных инфекциях у детей, развитием угрожающих для жизни состояний, частотой развития бактериальных осложнений (Намазова Л.С., с соавт., 2004, Орлова С.Н., Рывкин А.И., 2008).

В последнее время обращает на себя внимание рост частоты рецидивирования ларинготрахеита (JIT). Так, по данным отделения аллергологии Областной детской клинической больницы г. Астрахани за последние три года увеличилась частота госпитализации детей с рецидивирующим течением ларинготрахеита: с 44-х в 2005 году до 104 в 2007г.

Современная концепция патогенеза рецидивирующего ларинготрахеита предусматривает развитие патологического процесса в результате комплексного воздействия разнообразных факторов, в том числе инфекционных и аллергических (Карасева Е.И., 1998, Кпадова О.В., с соавт., 2002, Van- Bever Н.Р., 1999). Существенное значение придается иммунным и иммунорегуляторным нарушениям. Особое внимание исследователей привлекает изучение роли цитокинов в индукции иммунных нарушений, способствующих как возникновению острого JIT, так и особенно рецидивирующему течению заболевания.

Цитокины воздействуют на клетку, связываясь со специфическими рецепторами на цитоплазматической мембране, вызывая этим каскад реакций, ведущий к индукции, усилению или подавлению активности ряда регулируемых ими генов (Кашкин К.П., 1998, Thomson A.W., Lotze М.Т., 2003). Основой патогенеза инфекций является запуск цитокинового каскада, который включает, с одной стороны, провоспа-лительные, а с другой —• противовоспалительные цитокины. Баланс между этими двумя оппозитными группами во многом определяет характер течения и исход заболеваний (Останин A.A., с соавт., 2002).

К настоящему времени хорошо известны иммунорегуляторные функции отдельных цитокинов при различной инфекционной и аллергической патологии. ИФНа участвует в осуществлении преимущественно противовирусного иммунитета. ИФНу способствует актиакти-вированию макрофагов, увеличивает продукцию цитокинов. В то же

время ИФНу является антагонистом интерлейкина-4 (ИЛ-4), который, в свою очередь, выступает в роли основного индуктора синтеза IgE. ИЛ-2 является важным провоспалительным цитокином, который стимулирует пролиферацию и дифференцировку активированных Т-лимфодитов в эффекторные Th-лимфоциты или цитотоксические Т-клетки. ИЛ-6 стимулирует пролиферацию тимоцитов, В-лимфоцитов, гранулоцитов и макрофагов, активирует образование белков острой фазы (Возианов А.Ф., с соавт., 1998, Ярилин A.A., 1999, Костинов М.П., 2001).

Однако роль цитокиновой регуляции при первом возникновении ларинготрахеита у детей и при рецидивирующем течении заболевания практически не изучалась. В то же время, определение показателей цитокинового статуса принципиально значимо для уточнения важнейших звеньев патогенеза данной патологии в детском возрасте, что, по нашему мнению, могло бы улучшить не только диагностические, но и прогностические возможности педиатра при ЛТ у детей. Кроме того, выявление иммунных и дисрегуляторных изменений у пациентов с ОЛТ и РЛТ может явиться существенно значимым критерием в назначении адекватной иммунокорригирующей терапии.

Решение этих вопросов позволило бы выделить группу риска среди детей с первым эпизодом заболевания, угрожаемых по возникновению рецидивов ЛТ в дальнейшем, способствовало бы дифференцированному подходу к выбору методов реабилитации и противореци-дивного лечения детей с рецидивирующим течением ларинготрахеита.

Цель исследования Определить клинико-диагностическое и прогностическое значение исследования показателей цитокинового звена иммунитета при острых и рецидивирующих ларинготрахеитах у детей, и обосновать использование иммунокорригирующей терапии.

Задачи исследования

I.Выявить особенности этиопатогенеза и клинических проявлений при остром и рецидивирующем течении ларинготрахеита у детей Астраханской области.

2.0ценить состояние факторов иммунологической реактивности организма у больных ларинготрахеитом, включая показатели цитокинового статуса (ИЛ-2, ИЛ-4, ИЛ-6, ИФНа, ИФНу) и уровень общего IgE в периферической крови в зависимости от характера течения заболевания.

3.Определить диагностическую и прогностическую значимость клинико-анамнестических, микробиологических факторов и иммунорегуляторных изменений при рецидивировании ларин-готрахеита у детей.

4.0ценить клинико-иммунологическую эффективность включения противовирусных и иммунокорригирующих препаратов (арбидол, виферон, имунофан) в комплексную терапию ларин-готрахеита у детей при остром и рецидивирующем течении заболевания.

5.Разработать алгоритм диагностических и лечебных мероприятий при острых и рецидивирующих ларинготрахеитах у детей.

Научная новизна работы

В результате проведенных исследований впервые выявлены различия в этиологии ларинготрахеитов при остром и рецидивирующем течении, состоящие в преобладании вирусной (в 84,1% случаев), в том числе парагриппозной этиологии заболевания (в 55,5% случаев) у детей с OJIT, наличии вирусно-вирусных и вирусно-бактериальных ассоциаций при PJIT, при более низкой (до 50% случаев) частоте выявления респираторных вирусов, существенно более высоком удельном весе отягощенного аллергологического фона, подтверждающегося данными анамнеза у 93,7% больных и повышением уровня общего IgE в 2,5 раза по сравнению с больными острым ларинготрахеитом.

Впервые выявлены существенные изменения в цитокиновом звене иммунитета в периферической крови у больных с рецидивами ЛТ за счет повышения уровня ИЛ-4 (до 14,7 пк/мл), уровня провоспа-лительных интерлейкинов: ИЛ-2 (до 17,2 пк/мл), ИЛ-6 (16,1 пк/мл) и дисбаланса интерфероногенеза, в виде снижения уровня ИФНа (до 15,8 пк/мл) и ИФНу (до 18,05 пк/мл) или гиперпродукции указанных интерферонов.

На основании проведенного углубленного статистического анализа клинико-анамнестических и лабораторных данных впервые выявлены прогностические факторы, существенно значимые для реализации рецидивирующего течения ЛТ: наличие аллергопатологии в анамнезе, в том числе пищевой и медикаментозной аллергии (ПК= 10,48 и 9,93 соответственно), аллергического ринита (ПК=7,71), атопического дерматита (ПК = 6,92). развитие синдрома крупа 2 степени (ПК = 8,96), выявление в микробиоценозе верхних дыхательных путей Streptococcus agalacticae (ПК=7,71), бактериально-бактериальных и вирусно-вирусных ассоциаций (ПК=5,95 и 7,71 соответственно), ане-

мия (ПК=7,78), изменения уровня цитокинов в периферической крови: ИЛ-4 > 14,8 пк/мл (ПК= 12,64), ИЛ-6 > 16,1 пк/мл (ПК = 6,99), ИФНа > 147,8 пк/мл (ПК = 7,11), ИФНу < 16,9 пк/мл (ПК = 8,83), ИФНу от 54,2 до 130,4 пк/мл (ПК = 9,94), а также повышение уровня общего ^Е в сыворотке крови выше 47,0 (ПК = 7,35).

На основании выявленных, прогностически значимых для реализации рецидивирующего течения ЛТ, факторов впервые предложены программы иммунокорригирующей терапии в зависимости от течения заболевания.

Практическая значимость

Результаты работы имеют значение для практической медицины, поскольку раскрывают существенные патогенетические механизмы острого и рецидивирующего течения ларинготрахеитов у детей.

Разработка индивидуальных прогностических коэффициентов, учитывающих анамнестические, микробиологические, клинические и лабораторные данные, позволит своевременно проводить корректную и эффективную иммунокорригирующую терапию, что будет способствовать сокращению длительности заболевания, уменьшению числа рецидивов и наступлению более длительной ремиссии.

Выявление прогностически значимых факторов, существенно способствующих рецидивирующему течению ЛТ, дает основание выделить среди больных с первым эпизодом заболевания группу риска по развитию в дальнейшем рецидивов ЛТ. Полученные данные позволят определить дифференцированный подход к выбору врачами первичного звена здравоохранения методов противорецидивного лечения и реабилитации, что будет способствовать предупреждению возникновения рецидивов заболевания, улучшению качества жизни больных.

Основные положения, выносимые на защиту

1. У детей с рецидивирующим течением ларинготрахеита имеются особенности этиологии и клинических проявлений заболевания, выражающиеся в низкой частоте выявляемости респираторных вирусов, дисбиотических нарушениях в микробиоценозе верхних дыхательных путей, отягощенном аллергоанамнезе, более дистальном и тяжелом поражении респираторного тракта в виде трахеобронхита, коррелирующие с иммунологическими признаками хронического аллергического воспаления, проявляющегося в повышении продукции ИЛ-4 и провоспалительных ин-терлейкинов: ИЛ-2, ИЛ-6, дисбалансе интерфероногенеза и повышении уровня общего ^Е.

2. За существенную реализацию рецидивирующего течения ларин-готрахеита у детей отвечают следующие факторы: развитие синдрома крупа до 2-3 степени (ПК = 8,96), наличие аллергической патологии в анамнезе (ПК= 7,71); выявление вирусно-вирусных (ПК=7,71) и бактериально-бактериальных ассоциаций (ПК=5,95); Streptococcus agalacticae в микробиоценозе верхних дыхательных путей (ПК= 7,71); анемия (ПК= 7,78), а также изменение уровня цитокинов в периферической крови: ИЛ-4 > 14,8 пк/мл (ПК= 12,64), ИЛ-6 > 16,1 пк/мл (ПК = 6,99), ИФНа > 147,8 пк/мл (ПК = 7,11), ИФНу < 16,9 пк/мл (ПК = 8,83), ИФНу от 54,2 до 130,5 пк/мл (ПК = 9,94); уровень общего IgE в сыворотке крови > 47,0 (ПК = 7,35).

3. Выявленные прогностически значимые факторы, существенно влияющие на развитие рецидивирующего течения ЛТ, позволяют дифференцированно подходить к выбору этиотропной, симптоматической и иммунокорригирующей терапии, что будет способствовать повышению эффективности лечения больных ЛТ, предупреждению рецидивов заболевания и улучшению состояния здоровья детей.

Внедрение в практику

Результаты проведенного исследования внедрены в практику Государственных учреждений здравоохранения г. Астрахани «Областная инфекционная клиническая больница» и «Областная детская клиническая больница им. H.H. Силищевой», где успешно применяются разработанные схемы обследования и программы иммунокорригирующей терапии больных острым и рецидивирующим ларинготрахеи-том.

Апробация работы л публикации Основные положения диссертации доложены на научно-практической конференции молодых ученных АГМА (Астрахань, 2007 г.), в рамках проведения Круглого стола «Современные возможности диагностики и лечения ларинготрахеитов у детей на базе ГУЗ ОИКБ (Астрахань, 2007 г.), на XIV и XV Российских Национальных Конгрессах «Человек и лекарство» (Москва, 2007, 2008 гг.), на Первом Объединенном научно-практическом форуме детских врачей (Орел, 2008 г.), на Объединенном иммунологическом форуме (Москва, 2008 г.), на итоговой научно-практической конференции сотрудников АГМА и врачей Астраханской области по актуальным вопросам медицины (Астрахань, 2008).

По теме диссертации опубликовано 9 печатных работ, отражающих основные положения диссертации. Работы опубликованы в местной и центральной научной печати, в том числе и в ведущих рецензируемых научных журналах, рекомендованных ВАК для публикации результатов диссертационного исследования.

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 133 страницах машинописного текста, состоит из обзора литературы, главы материалов и методов исследования, результатов собственных исследований и их обсуждения, выводов, практических рекомендаций, библиографического указателя, включающего 220 источников (162 отечественных и 58 зарубежных). Диссертация иллюстрирована 20 таблицами, 19 рисунками и 1 схемой.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Материалы и методы исследования

Для решения поставленной цели проведено динамическое наблюдение и комплексное обследование 95-ти пациентов, в возрасте от 2 до 13 лет. Все больные были разделены на группы в зависимости от особенностей течения заболевания:

1. Больные с острым ларингитом/ларинготрахеитом (ОЛТ), т.е. больные с первым и единственным эпизодом ЛТ - 63 ребенка.

2. Больные с рецидивирующим ларингитом/ларинготрахеитом (РЛТ), т.е. с повторными в течение жизни ребенка эпизодами ЛТ - 32 ребенка.

Адекватно поставленным задачам использовались следующие методы исследования: а) общеклинические и стандартизированные лабораторные методы исследования; б) определение вирусной этиологии заболевания методом полимеразно-цепной реакции (ПЦР) в мазке с поверхности миндалин, небных дужек и задней стенки ротоглотки, методом люминесцентной микроскопии в мазке из носа, методом постановки серологических реакций (парных сывороток); в) определение микробиоценоза верхних дыхательных путей при бактериологическом исследовании; г) определение уровня общего иммуноглобулина Е в периферической крови методом иммуноферментного анализа; д) определение показателей цитокинового звена: интерлейкинов: ИЛ-2, ИЛ-4, ИЛ-6, и интерферонов а и у в периферической крови методом иммуноферментного анализа; е) статистические исследования, расчет прогностических коэффициентов.

Статистический анализ результатов проводили с помощью программы STATISTICA 5.5 (StatSoft, США). Количественные переменные представлены в виде среднего значения ± стандартной ошибки среднего значения. Достоверность различий количественных признаков определяли с помощью t - критерия Стьюдента для сравнения независимых выборок. Результаты рассматривали как статистически значимые при р < 0,05.

Для составления индивидуального прогноза развития заболевания у детей был использован метод математического моделирования, основанный на принципах расчета прогностических коэффициентов (ПК) и являющийся научно-обоснованным суждением о вероятности развития того или иного состояния. Сущность метода заключается в сравнении вероятности показателей и разделение преобладания их при положительных и отрицательных значениях прогностических коэффициентов. Величина ПК вычислялась по информационному варианту формулы Байеса. Прогностические показатели ИЛ-2, ИЛ-4, ИЛ-6, ИФНа, ИФНу, общего IgE и клинико-анамнестических данных обрабатывались методом Е. В. Гублера (Гублер Е.В., 1990). Прогностические коэффициенты объединялись в прогностическую таблицу.

Статистическая обработка прогностических коэффициентов проводилась по методике, предложенной A.A. Джумагазиевым с соавт. (2001).

Результаты исследования

Проведенный анализ половозрастного состава показал, что среди пациентов в обеих группах преобладали дети до 3 летнего возраста (64%), при чем во всех возрастных группах - мальчики.

Таблица 1

Клинико-нозологические формы острого и рецидивирующего

ЛТ у детей

Течение заболевания ларингит ларинготрахе-ит ларинготрахе-обронхит

Абс. % Абс. % Абс. %

Острый (п = 63) 2 3,2 54 85,7 7 11,1

Рецидивирующий (п = 32) 1 3,1 22 68,8 9 28,1

Всего (N=95) 3 3,2 76 80,0 16 16,8

У 80% больных заболевание протекало в виде ларинготрахеи-та, лишь у 3,2% больных - в виде изолированного ларингита. У больных РЛТ в 2,5 раза чаще диагностирован ларинготрахеобронхит, что говорит о том, что в этой группе больных воспалительный процесс чаще захватывал более дистальные отделы трахеобронхиального дерева (таб.1).

У 63,5 % больных острым ларинготрахеитом и 65,6% больных рецидивирующим ларинготрахеитом заболевание сопровождалось развитием синдрома крупа, причем подавляющее большинство больных (88,5%) поступало в стационар с клиникой крупа 1 степени. Однако при рецидивирующем течении достоверно чаще отмечалось развитие синдрома крупа до 2 степени (в 19% и 2,5% случаев соответственно). Кроме того, у детей с РЛТ, в отличие от пациентов с ОЛТ, в 9,6% случаев развивался круп 3 степени.

В группе больных с РЛТ в большинстве случаев (93,7%) заболевание протекало на неблагоприятном аллергологическом фоне. В то время как у больных с ОЛТ аллергическая патология в анамнезе была выявлена только у 16% больных.

При этом, у пациентов с рецидивирующим течением ларингот-рахеита достоверно чаще встречались такие аллергические заболевания, как аллергический ринит (в 37,5% и 6,3% случаев соответственно), пищевая (в 53,1% и 4,8% сл. соответственно) и медикаментозная аллергия (в 15,6% и 1,6% сл. соответственно), атопический дерматит (в 15,6% и 3,2% сл. соответственно), острая крапивница (в 21,9% и 7,9% сл. соответственно).

У детей с острым ларинготрахеитом преобладала вирусная этиология заболевания, причем у 55% больных ОЛТ была отмечена парагриппозная инфекция по данным ПЦР-диагностики и серологического метода исследования.

В отличие от группы больных острым ЛТ, у половины больных рецидивирующим ларинготрахеитом вирусная этиология заболевания не была установлена ни по одному методу вирусологического исследования. Кроме того, в этой группе больных вирус парагриппа встречался почти в 2 раза реже, вирус гриппа В в 3,5 раза реже, чем при остром ларинготрахеите, а также ни у кого из детей с рецидивирующим ларинготрахеитом не был обнаружен РС-вирус, но были выделены вирусно-вирусные ассоциации. При статистической обработке разных методов исследования (таб.2) отмечено, что наибольшее количество отрицательных результатов было получено при люминесцентной

микроскопии. Это объясняется поздним поступлением больных в стационар (большинство больных поступало на 3 - 4 день болезни), в то время как данный метод исследования информативен именно в первые три дня заболевания, и в более поздние сроки не подходит.

ПЦР и серологический метод исследования достоверны и информативны в любые сроки заболевания. Однако большим недостатком серологического исследования язляется ретроспективный характер, а также необходимость проведения повторных болезненных для ребенка процедур. ПЦР-диагностика лишена выше указанных недостатков. Этот метод является достаточно достоверным, быстрым и процесс забора материала не является травматичным для ребенка.

Таблица 2

Частота выявления респираторных вирусов у больных ОЛТ и РЛТ разными методами исследований

Вирусы ПЦР Серология Люминесцентная микроскопия

ОЛТ РЛТ ОЛТ РЛТ ОЛТ РЛТ

Вирус парагриппа 55,5* 28,1 49,2* 28,1 3,2 12,5**

Вирус гриппа А 4,8 6,3 3,2 94** 9,5 6,3

Вирус гриппа В 1,6 3,1 1,6 3,1* 11,1 0

Аденовирус 0 0 0 0 3,2* 0

РС-вирус 3,2* 0 3,2* 0 0 0

Аденовирус+вирус гриппа А +вирус гриппа В 0 0 0 0 0 3,1*

Аденовирус +РС-вирус 0 0 0 0 0 3,1*

Аденовирус+вирус гриппа А 0 0 0 3,1* 0 0

Отрицательный результат 34,9 62,5 * 42,8 56,3 73,0 75,0

Примечание: * р<0,05; ** р<0,01

При бактериологическом исследовании у детей с рецидивирующим ларинготрахеигом в подавляющем большинстве случаев (93,7%) был получен положительный результат, при этом у 12 % больных были обнаружены бактериально-бактериальные ассоциации, что,

вероятно, может являться благоприятным фоном для развития повторных случаев заболевания. В группе больных рецидивирующим ларин-готрахеитом достоверно чаще выявлялись Streptococcus agalacticae (15,6% сл. и 3,2% сл. соответственно). В то время как у детей с OJIT достоверно чаще высевались: Streptococcus anginosus (36,4% сл. и 18,8% сл. соответственно), в меньшей степени Staphylococcus aureus (22,2% сл. и 15,6% сл. соответственно).

Положительный аллергоанамнез подтверждался результатами аллергообследования in vitrum. У больных рецидивирующим ларин-готрахеитом средний уровень общего IgE в периферической крови оказался в 2,5 раза выше, чем у детей с ОЛТ.

При этом у детей с рецидивирующим течением заболевания уровень общего IgE во всех возрастных группах превышал нормативные значения, что не только подтверждает наличие аллергического компонента воспаления в патогенезе заболевания при рецидивирующем течении, но и позволяет в дальнейшем уточнить содержание и направленность противорецидивных мероприятий.

У детей с рецидивирующим ларинготрахеитом, в отличие от острого течения заболевания, в крови обнаружены признаки анемиза-ции организма, в виде снижения уровня эритроцитов и гемоглобина (средний уровень эритроцитов 2,6 ± уровень гемоглобина

89,4±2,8 г/л). Достоверных различий в уровне остальных показателей гемограммы и С - реактивного белка у пациентов при остром и рецидивирующем ларинготрахеите не отмечено.

Таким образом, нами выявлено, что у детей с РЛТ имеет место совокупное действие различных триггерных факторов, а именно, развитие заболевания на фоне изменений в микробиоценозе верхних дыхательных путей, вирусно-вирусных и бактериально-бактериальных ассоциаций, гипоксии и гипоксемии тканей анемического генеза, а также при наличии выраженной воспалительной реакции аллергического характера.

У детей с рецидивирующим течением ларинготрахеита в целом, отмечен более высокий уровень провоспалительных цитокинов (ИЛ-2, ИЛ-6) и уровень ИЛ-4 в периферической крови, чем у больных острым ларинготрахеитом, в то время как уровень обоих иитерферонов ИФНа и ИФНу оказался существенно более низким при рецидивирующем течении (рис1).

Высокий уровень ИЛ-2 может свидетельствовать о наличии выраженной антигенной нагрузки у детей с рецидивирующим ларин-

готрахеитом, что в свою очередь определяет и поддерживает высокий уровень сенсибилизации организма.

Повышение уровня ИЛ-4 способствует активации В-лимфоцитов к гиперпродукции 1§Е и угнетению ИФНу, что и имеет место при рецидивирующем течении заболевания в виде сочетания высокого уровня общего 1§Е и низкого ИФНу в периферической крови.

Уровень ИЛ-6 в периферической крови отражает глубину гнойно-воспалительного процесса. По нашим данным (рис.1), у больных рецидивирующим ларинготрахеитом уровень ИЛ-6 оказался почти в 2 раза выше, чем у детей с острым ларинготрахеитом, что свидетельствует о наличии у пациентов с рецидивирующим течением ЛТ признаков хронического воспаления.

Рис.1. Уровень цитокинов в периферической крови у больных ОЛТиРЛТ

Таким образом, выявленные нами изменения цитокиновой регуляции при рецидивирующем течении ларинготрахеита сводятся к наличию признаков хронического воспаления и недостаточности противовоспалительного звена иммунитета, что может способствовать и поддерживать рецидивирующее течение ларинготрахеитов.

Для составления индивидуального прогноза заболевания нами была оценена прогностическая значимость отдельных факторов (анамнестических, клинико-лабораторных, иммунологических) и их совокупности. Для каждого фактора и его градаций вычислялся прогностический коэффициент. По степени значимости при прогнозировании

изученные факторы с учетом прогностических коэффициентов (ПК) были разделены на: отрицательные, слабо ассоциирующие и существенно влияющие на развитие рецидивирующего течения JIT. За слабо ассоциирующие принимались признаки с ПК меньше 5,0. Факторы, имеющие ПК более 5,0, определяли как значимые или существенные для реализации рецидивирующего течения ЛТ (таб. 3).

Таблица 3

Прогностическая таблица для рецидивирующего течения JIT

Признак ПК

Аллергический ринит 7,71

Пищевая аллергия 10,48

Медикаментозная аллергия 9,93

Атопический дерматит 6,92

Крапивница 4,40

Высев Streptococcus anginosus -2,89

Высев Streptococcus agalacticae 7,71

Бактериально-бактериальные ассоциации 5,95

Вирусно-вирусные ассоциации 7,71

Отрицательный результат вирусологического исследования 4,98

Развитие синдрома крупа 2 степени 8,96

Уровень ЭР в ОАК< 2,9 * 10 млрд/л 7,78

Уровень Hb в ОАК< 89 г/л 8,46

Уровень ИЛ-4 > 14,8пк/мл 12,64

Уровень ИЛ-6 >16,1 пк/мл 6,99

Уровень ИФНа от 14,6 пк/мл до 147,8 пк/мл -7,19

Уровень ИФНа < 14,6 пк/мл 4,06

Уровень ИФНа > 147,8 пк/мл 7Д1

Уровень ИФНу < 16,9 пк/мл 8,83

Уровень ИФНу от 54,2 до 130,4 пк/мл 9,94

Уровень ИФНу от 17,0 до 54,2 пк'мл -8,95

Уровень общего IgE > 47,0 7,35

Проведенные нами исследования позволили выделить наиболее значимые для развития повторных эпизодов ларинги-та/ларинготрахеита прогностические факторы. Так оказалось, что существенная роль для реализации рецидивирующего течения J1T принадлежит: наличию аллергической патологии в анамнезе, в том числе пищевой и медикаментозной аллергии, аллергического ринита, атопи-ческого дерматита.

Значимыми факторами для формирования рецидивирующего течения JIT являются также: развитие синдрома крупа 2 степени, высев при микробиологическом исследовании Streptococcus agalacticae, выявление бактериально-бактериальных ассоциаций, вирусно-вирусных ассоциаций, анемизация детского организма (особенно снижение уровня эритроцитов ниже 2,9 * 10 млрд/л (ПК = 7,78) и снижение уровня гемоглобина ниже 89 г/л в общем анализе крови), что может поддерживать гипоксию и гипоксемию тканей (таб.3).

Проведенные нами исследования впервые позволили выявить выраженную положительную корреляцию реализации рецидивирующего течения JIT с изменением уровня цитокинов в периферической крови (таб.3), в частности: ИЛ-4 выше 14,8 пк/мл, ИЛ-6 выше 16,1 пк/мл, ИФНа выше 147,8 пк/мл, ИФНу ниже 16,9 пк/мл, ИФНу от 54,2 до 130,4 пк/мл, а также с повышением уровня общего IgE в сыворотке крови выше 47,0.

В то же время ряд признаков имеет протективное значение для развития рецидивирующего течения ЛТ. К ним относятся: высев Streptococcus anginosus (ПК = - 2,89), уровень ИФНа от 14,6 пк/мл до 147,8 пк/мл (ПК = -7,19), уровень ИФНу от 17,0 до 54,2 пк/мл (ПК = -8,95) (таб.3).

Кроме того, в результате проведенного углубленного статистического анализа нам удалось выделить группу больных с первым эпизодом заболевания, угрожаемых по развитию в дальнейшем рецидивирующего течения. В эту группу вошли дети с острым ларинготрахеи-том, имеющие некоторые показатели, характерные для рецидивирующего течения ларинготрахеита.

Выявленные нами изменения в цитокиновом звеЯе иммунной регуляции при остром и рецидивирующем ларинготрахеите имеют, по нашему мнению, важнейшее патогенетическое значение. Это обосновывают необходимость включения в комплекс терапии наших пациентов иммуноактивных препаратов.

При анализе эффективности применения противовирусных препаратов и иммунокорректоров разных механизмов действия (арбидол,

виферон, имунофан) наиболее быстрая динамика клинических симптомов в виде купирования лихорадки, интоксикации, а также специфических симптомов ларинготрахеита при рецидивирующем течении ларинготрахеита отмечена на фоне применения в комплексном лечении имунофана.

В то время как у больных острым ларинготрахеитом достоверных различий в динамике клинических проявлений на фоне лечения арбидолом, вифероном и имунофаном отмечено не было.

Кроме оценки клинической эффективности препаратов нами проводилась оценка восстановления уровня показателей цитокинового спектра после проводимого лечения иммунокорректорами.

ИФНу

Ю 20 30 40 50

А)

Б)

□ После леч. а До леч.

В)

Рис.2. Изменения уровней цитокинов в периферической крови у детей с ОЛТ на фоне лечения: а) арбидолом, б) вифероном, в) имунофаном

Учитывая динамику клинических проявлений и изменение уровня цитокинов, у больных острым ларинготрахеитом можно применять любой из трех препаратов, поскольку купирование клинических синдромов заболевания, коррелировало с динамикой показателей цитокинового спектра и достоверных различий при лечении разными иммунокорригирующими препаратами не выявлено (рис.2).

При рецидивирующем течении ларинготрахеита хорошая динамика исчезновения клинических проявлений заболевания отмечалась на фоне применения в комплексе лечения имунофана. Кроме того, данный препарат хорошо снижал уровень провоспалительных цитокинов у больных рецидивирующим ларинготрахеитом, а также уровень интерферона гамма у детей с признаками гиперпродукции данного цитокина (таб.4).

Таблица 4

Средние значения показателей цитокинового спектра у больных

РЛТ до и после лечения иммунокорректорами

Цитокины Арбидол Виферон Имунофан

До леч. После леч. До леч. После леч. До леч. После леч.

ИЛ-2 12,8 17,8 14,6* 7,4 14,1 8,3

ИЛ-4 12,5* 7,1 14,6* 6,5 13,9* 8,7

ИЛ-6 13,7 14,2 16,4* 8,1 15,1* 10,2

ИФНа Значения <50 пк/мл 16,3 27,0 18,3 29,5 16,9 10,9

Значения >50пк/мл 57,2 38,8 149,9 * 85,3 90,9 62,6

ИФНу Значения <50 пк/мл 18,2 22,2 21,4 20,3 19,4 15,9

Значения >50пк/мл 75,35 122,5 * 89,7 115,3 135,6 107,1

Гиперпродукция 1656 #* 158,2 2011, 7 2967 1088, 1 953,7

Примечание: * р<0,05; ** р<0,01

Применение арбидола при рецидивирующем ларинготрахеите, судя по полученным результатам, не всегда является уместным, поскольку на фоне лечения данным препаратом отмечалась замедленная динамика клинических симптомов рецидивирующего ларинготрахеи-та, а также повышение уровня провоспалительных цитокинов: ИЛ-2 и ИЛ-6 (таб.4).

При лечении рецидивирующего ларинготрахеита вифероном в целом отмечено снижение уровня провоспалительных цитокинов. Однако у больных РЛТ с признаками гиперпродукции ИФНу применение виферона не только не устраняло признаков гиперпродукции, но и еще больше усиливало ее, что делает применение данного препарата в этой ситуации нецелесообразным (таб.4).

На основании выявленных нами прогностически значимых факторов для развития ларинготрахеита нам удалось составить алгоритм диагностических и лечебных мероприятий при поступлении в стационар детей с признаками ларинготрахеита.

Алгоритм состоит из 5 этапов, включающих:

1. оценку анамнестических данных, с акцентом на выявление возникновения эпизодов ЛТ ранее и наличия аллергической патологии в анамнезе.

2. оценку клинико-лабораторных показателей: результатов общего анализа крови, вирусологического, бактериологического и аштер-гологического исследований.

3.оценку уровня цитокинов: ИЛ-2, ИЛ-б, ИЛ-4, ИФНа, ИФНу в периферической крови.

4. прогнозирование течения ЛТ на основании наличия или отсутствия прогностических критериев.

5.включение иммунокорригирующих препаратов в комплекс лечебных процедур с учетом уровня цитокинов в периферической крови.

Данный алгоритм не только позволяет выявить детей с острым и рецидивирующим течением ларинготрахеита, а также группу пациентов с первым эпизодом заболевания, угрожаемых по возникновению рецидивов ЛТ в дальнейшем, но и дифференцированно подходить к выбору иммунокорригирующих препаратов.

Таким образом, проведенные исследования показали, что в отличие от острого ларинготрахеита, преобладание инфекционной этиологии которого не оставляет сомнений, у детей с рецидивирующим

ларинготрахеитом отмечается выраженный дисбаланс в цитокиновой регуляции с ведущей ролью аллергии в развитии заболевания. Центральным патогенетическим звеном при этом является гиперреактивность слизистой верхних дыхательных путей вследствие формирования хронического аллергического воспаления. Это подтверждается низкой выявляемостыо респираторных вирусов при рецидивирующем течении, а также обнаруженными нами изменениями в цитокиновом звене иммунитета, а именно высокими уровнями ИЛ-4, ИЛ-2, ИЛ-6 и общего 1§Е.

Кроме того, отмеченные ранее существенные этиологические и клинико-анамнестические различия у больных с острым и рецидивирующим течением ЛТ, коррелировали с изменениями цитокиновой регуляции. Выявленные особенности иммунорегуляторных нарушений не только уточняют важнейшие патогенетические механизмы возникновения и рецидивирования Л"? у детей, но и позволяют обосновать дифференцированный подход к выбору иммунокорригирующей терапии и провести контроль эффективности противовирусного и иммуно-корригирующего лечения на основании динамичного исследования показателей цитокинового статуса.

В результате углубленного статистического анализа выделены наиболее значимые прогностические факторы для развития повторных эпизодов ларинготрахеита у детей. Это позволяет прогнозировать течение ЛТ на раннем этапе и применить адекватные программы проти-ворецидивного лечения, включающие санацию респираторного тракта, средства, воздействующие на аллергический компонент воспаления, противоанемические препараты и направленную иммунокорригирую-щую терапию, учитывающую изменения в цитокиновом спектре у детей при ОЛТ и РЛТ.

ВЫВОДЫ

1. Возникновение острого ларингита/ларинготрахеита у детей чаще всего ассоциировано с парагриппозной инфекцией (в 55,5% случаев) и другими респираторными вирусными инфекциями (в целом до 84,1% случаев), наличие которых может оптимально верифицироваться при использовании ПЦР-диагностики и иммуноферментного анализа, в то время как в патогенезе развития рецидивирующего течения ЛТ преобладает сочетанное действие

разных этиологических факторов: вирусных, бактериальных, аллергических.

2. При рецидивирующем течении ЛТ выявлены существенные особенности клинической картины заболевания, состоящие в более частом развитии синдрома крупа 2-3 степени, более дистальном поражении респираторного тракта в виде трахеобронхита, коррелирующие с выраженными изменениями цитокиновой регуляции: повышения продукции ИЛ-4 (14,8 пк/мл и выше) и провоспали-тельных интерлейкинов ИЛ-2 (до 17,2 пк/мл и выше), ИЛ-6 (16,1 пк/мл и выше) и дисбаланса интерфероногенеза, в виде снижения уровня ИФНа (до 15,8 пк/мл) и ИФНу (до 18,05 пк/мл) или гиперпродукции указанных интерферо-нов.

3. Для возникновения повторных эпизодов ЛТ наиболее прогностически значимыми факторами являются: развитие синдрома крупа до 2-3 степени (ПК = 8,96), наличие аллергической патологии в анамнезе (ПК= 7,71); выявление вирусно-вирусных (ПК=7,71), бактериально-бактериальных ассоциаций (ПК=5,95); Streptococcus agalacticae в микробиоценозе верхних дыхательных путей (ПК=7,71); анемия (ПК=7,78), а также изменение уровня цитокинов в периферической крови: ИЛ-4 > 14,8 пк/мл (ПК= 12,64), ИЛ-6 > 16,1 пк/мл (ПК =6,99), ИФНа > 147,8 пк/мл (ПК=7,11), ИФНу < 16,9 пк/мл (ПК = 8,83), ИФНу от 54,2 до 130,5 пк/мл (ПК = 9,94); уровень общего IgE в сыворотке крови > 47,0 (ПК = 7,35).

4. Разработка индивидуальных прогностических коэффициентов, учитывающих анамнестические, микробиологические, клинические и лабораторные данные, позволит индивидуализировать методы противорецидивного лечения (санация респираторного тракта, антигистаминные и противовоспалительные средства, антианемическая терапия и т.д.).

5. У детей с ОЛТ, с учетом этиопатогенетических особенностей заболевания, в качестве противовирусных и имму-нокорригирующих препаратов, эффективно использование арбидола, или препаратов интерферона (виферона). При рецидивах ЛТ или у пациентов с первым эпизодом ЛТ, но выявленным дисбалансом цитокиновой регуляции

в сторону выраженного увеличения уровня провоспали-тельных цитокинов, с учетом выявленных нарушений в комплекс лечебных мероприятий оптимально включение препаратов тимических факторов (имунофана).

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

Проведенные исследования позволили нам рекомендовать следующий алгоритм мероприятий при поступлении в стационар ребенка с ЛТ:

1. Оценка анамнестических данных, с уточнением частоты возникновения эпизодов ЛТ и наличия аллергической патологии в анамнезе.

2. Оценка клинико-дабораторных показателей: уточнение особенностей клинической картины заболевания, интерпретация результатов общего анализа крови, вирусологического, бактериологического и аллергологического исследований, включая определение уровня общего и специфических IgE в периферической крови.

3. Исследование и оценка уровня цитокинов в периферической крови, в том числе ИЛ-2, ИЛ-6, ИЛ-4, ИФНа, ИФНу.

4. Прогнозирование течения ЛТ на основании наличия или отсутствия прогностических критериев.

5. Включение иммунокорригирующих препаратов в комплекс лечебных мероприятий с учетом клинико-анамнестических данных и уровня цитокинов в периферической крови.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ В ЖУРНАЛАХ, РЕКОМЕНДОВАННЫХ ВАК РФ

1. Изменение уровня цитокинов в периферической крови у детей с острыми и рецидивирующими ларинготрахеитами /A.B. Красклова, O.A. Башкина, Е.В. Красилова, И.А. Аверина, A.B. Грязнов // Российский иммунологический журнал. - 2008 - Т. 2(11)-№2-3-С. 252.

СПИСОК ОСТАЛЬНЫХ РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Сравнительная эффективность применения препарата Виферон (в свечах) у детей раннего возраста с острыми ларингот-рахеитами / Е.В. Красилова, A.B. Красилова, ОА.Башкина // Человек и лекарство: Тез. докл. XIV Российского национального конгресса. - Москва, 2007 - С. 706-707.

2. Показатели лизоцимальной активности сыворотки крови и слюны у здоровых детей, проживающих в Астраханской области / Д.Ф. Сергиенко, O.A. Башкина, Т.Р. Касьянова, Е.В. Красилова, A.B. Красилова, Е.И. Сомова // Тезисы работ молодых ученых Астраханской Государственной Медицинской Академии. Материалы конференции молодых ученых АГМА. - Астрахань, 2007-С. 66.

3. Сравнительная характеристика эффективности применения препарата «Виферон» в свечах у детей с острыми ларин-готрахеитами / A.B. Красилова, Е.И. Сомова, О.А, Башкина, Д.Ф. Сергиенко // Тезисы работ молодых ученых Астраханской Государственной Медицинской Академии. Материалы конференции молодых ученых АГМА. - Астрахань, 2007 - С. 66 - 67.

4. Сравнительная характеристика эффективности применения противовирусных препаратов у детей с острыми ларин-готрахеитами / A.B. Красилова, Е.В. Красилова, ОА., Башкина, Р.Ш. Зулькарнеев, И.А. Аверина, Е.И. Сомова // Человек и лекарство: Тез. докл. XV Российского национального конгресса. - Москва, 2008-С. 181.

5. Лабораторная диагностика вирусных и бактериальных инфекций при ларинготрахеитах у детей / A.B. Красилова, Е.В. Красилова, O.A., Башкина, Р.Ш. Зулькарнеев, И.А. Аверина, Е.И. Сомова, Д.Ф. Сергиенко // Человек и лекарство: Тез. докл. XV Российского национального конгресса. - Москва, 2008 - С. 181.

6. Изменение показателей цитокинового спектра у детей с острым и рецидивирующим течением ларинготрахеита / A.B. Красилова,. O.A. Башкина // Актуальные вопросы современной медицины: труды Астраханской государственной медицинской академии. - Т. 37 (LXI) - Астрахань, 2008. - С. 81-82.

7. Современные особенности течения ларинготрахеитов у детей / A.B. Красилова, O.A. Башкина, Е.В. Красилова, Д.Ф. Сергиенко // Материалы Первого Объединенного научно-

практического форума детских врачей. - Орел, 19-23 мая 2008. -С.25.

8. Лечение больных рецидивирующим ларинготрахеи-том будесонидом / A.B. Красилова, O.A. Башкина, Е.В. Красилова // Материалы Первого Объединенного научно-практического форума детских врачей. - Орел, 19-23 мая 2008. - С. 12.

п

Красилова Анна Владимировна

КЛИНИКО-ДИАГНОСТИЧЕСКОЕ И ПРОГНОСТИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ ОПРЕДЕЛЕНИЯ ПОКАЗАТЕЛЕЙ ЦИТОКИНОВОГО СПЕКТРА ПРИ ОСТРЫХ И РЕЦИДИВИРУЮЩИХ ЛАРИНГО ТРАХЕИТАХ У ДЕТЕЙ

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Тираж 100 экз. Подписано в печать 12.12.2008. Заказ № 2506

Издательство ГОУ ВПО «Астраханская государственная медицинская академия», 414000, г. Астрахань, ул. Бакинская, 121

Актуальность проблемы.

Заболевания верхних дыхательных путей особенно широко распространенны особенно среди детского населения, при этом они не только наносят вред детскому организму, но и приносят колоссальный экономический ущерб, как отдельным лицам, так и обществу в целом [20, 48, 94, 110, 112, 125, 158]. Инфекции дыхательных путей представляют собой одну из самых главных причин заболеваний в детском возрасте; около 70% этих инфекций поражает верхние дыхательные пути [135].

Одним из наиболее частых клинических синдромов, встречающихся при ОРВИ у детей, является острый ларингит/ларинготрахеит. Актуальность проблемы острого ларинготрахеита обусловлена не только его высокой распространенностью, возможностью развития бактериальных осложнений и наступлением летального исхода, но и склонностью к рецидивированию [102, 107].

Повторные респираторные заболевания существенно влияют на развитие ребенка. Они приводят к ослаблению защитных сил организма, способствуют формированию хронических очагов инфекции, вызывают аллергизацию, препятствуют проведению профилактических прививок, отягощают преморбидный фон и задерживают физическое и психомоторное развитие детей [35, 83, 96, 130, 141, 153,213].

Несмотря на большой интерес педиатров к данной проблеме, до настоящего времени остаются не до конца изученными этиопатогенетические особенности ларинготрахеитов при остром и рецидивирующем течении [79, 107, 145].

В существующей педиатрической и инфекционной практике сформировалось представление о том, что ларингит/ларинготрахеит является синдромом, наиболее часто возникающим при острых вирусных инфекциях различной этиологии [73, 79, 102, 119, 132, 125, 183, 184, 207].

Этиологическая расшифровка острых респираторных вирусных инфекций, в целом и ЛТ в частности, в настоящее время достаточно широко распространена. Однако этиологические аспекты при остром и рецидивирующем течении JIT в полной мере не изучены. Изучение этиологического спектра с использованием современных методов диагностики (люминесцентный, серологический, ПЦР) в генезе как острых, так и рецидивирующих форм ларинготрахеита позволило бы уточнить содержание и направленность этиотропной терапии (антибактериальной, противовирусной).

В то же время известно, что в патогенезе острого и, в большей степени, рецидивирующего течения ларинготрахеита имеют значение не только экзогенные, но и эндогенные факторы, а именно состояние иммунитета и иммуно-регуляторных систем, в частности, цитокиновой регуляции [62, 102, 133].

Цитокины участвуют в формировании и регуляции защитных реакций организма и его гомеостаза. Они вовлечены во все звенья гуморального и клеточного иммунного ответа, включая дифференцировку иммунокомпетентных клеток-предшественников, представление антигена, клеточную активацию и пролиферацию, экспрессию молекул адгезии и острофазового ответа. Некоторые из них способны проявлять множество биологических эффектов по отношению к различным клеткам-мишеням [109, 124].

Характер течения и исход инфекционных заболеваний во многом определяет баланс между провоспалительными и противовоспалительнми цитокина-ми. [109]. Соотношение провоспалительных и противовоспалительных факторов защиты, по-видимому, играет ключевую роль и в патогенезе острых и рецидивирующих ларинготрахеитов. Однако работы, посвященные изучению ци-токинового спектра при острых и рецидивирующих ларинготрахеитах, практически отсутствуют.

В то же время изучение цитокинового, в частности интерферонового, статуса принципиально важно для определения остроты и характера воспаления -аллергического или неаллергического.

Кроме того, определение цитокинового баланса у больных острым и рецидивирующим J1T могло бы явиться важным критерием для назначения адекватной иммунокорригирующей терапии, необходимым для прогнозирования течения заболевания и разработки методов противорецидивного лечения.

Цель работы:

Определить клинико-диагностическое и прогностическое значение исследования показателей цитокинового звена иммунитета при острых и рецидивирующих ларинготрахеитах у детей и обосновать использование иммунокорригирующей терапии.

Задачи исследования:

1. Выявить особенности этиопатогенеза и клинических проявлений при остром и рецидивирующем течении ларинготрахеита у детей Астраханской области.

2. Оценить состояние факторов иммунологической реактивности организма у больных ларинготрахеитом, включая показатели цитокинового статуса (ИЛ-2, ИЛ-4, ИЛ-6, ИФНа, ИФНу) и уровень общего IgE в периферической крови в зависимости от характера течения заболевания.

3. Определить диагностическую и прогностическую значимость клинико-анамнестических, микробиологических факторов и иммунорегуляторных изменений при рецидивировании ларинготрахеита у детей.

4. Оценить клинико-иммунологическую эффективность включения противовирусных и иммунокорригирующих препаратов (арбидол, виферон, имунофан) в комплексную терапию ларинготрахеита у детей при остром и рецидивирующем течении заболевания.

5. Разработать алгоритм диагностических и лечебных мероприятий при острых и рецидивирующих ларинготрахеитах у детей.

Научная новизна

Впервые проведено комплексное вирусологическое, бактериологическое, клинико-иммунологическое и аллергологическое обследование детей с острым и рецидивирующим течением ларинготрахеита.

В результате проведенных исследований впервые выявлены различия в этиологии ларинготрахеитов при остром и рецидивирующем течении, состоящие в преобладании вирусной (в 84,1% случаев), в том числе парагриппозной этиологии заболевания (в 55,5% случаев) у детей с OJIT, наличии вирусно-вирусных и вирусно-бактериальных ассоциаций при PJIT, при более низкой (до 50% случаев) частоте выявления респираторных вирусов, существенно более высоком удельном весе отягощенного аллергологического фона, подтверждающегося данными анамнеза у 93,7%) больных и повышением уровня общего IgE в 2,5 раза по сравнению с больными острым ларинготрахеитом.

Впервые установлены существенные различия в клинической картине заболевания при OJ1T и PJIT, состоящие в более частом развитии синдрома крупа 2-3 степени, более дистальном поражении респираторного тракта в виде трахе-обронхита у детей с PJIT.

Впервые выявлены существенные изменения в цитокиновом звене иммунитета у больных с рецидивами JIT за счет повышения уровня ИЛ-4 (до 14,8 пк/мл) и уровня провоспалительных интерлейкинов в периферической крови: ИЛ-2 (до 17,2 пк/мл), ИЛ-6 (16,1 пк/мл) и дисбаланса интерфероногенеза, в виде снижения уровня ИФНа (до 15,8 пк/мл) и ИФНу (до 18,05 пк/мл) или гиперпродукции указанных интерферонов.

На основании проведенного углубленного статистического анализа кли-нико-анамнестических и лабораторных данных впервые выявлены прогностические факторы существенно значимые для реализации рецидивирующего течения ЛТ: наличие аллергопатологии в анамнезе, в том числе пищевой и медикаментозной аллергии (ПК = 10,48 и 9,93 соответственно), аллергического ринита (ПК= 7,71), атопического дерматита (ПК = 6,92), развитие синдрома крупа

2 степени (ПК = 8,96), выявление в микробиоценозе верхних дыхательных путей Streptococcus agalacticae (ПК = 7,71), бактериально-бактериальных и вирус-но-вирусных ассоциаций (ПК = 5,95 и 7,71 соответственно), анемия (уровень ЭР < 2,9 * 1012 (ПК= 7,78) и уровень гемоглобина < 89 г/л (ПК = 8,46)), изменения уровня цитокинов в периферической крови: ИЛ-4 > 14,8 пк/мл (ПК= 12,64), ИЛ-6 > 16,1 пк/мл (ПК = 6,99), ИФНа > 147,8 пк/мл (ПК = 7,11), ИФНу < 16,9 пк/мл (ПК = 8,83), ИФНу от 54,2 до 130,4 пк/мл (ПК = 9,94), а также повышение уровня общего IgE в сыворотке крови выше 47,0 (ПК = 7,35).

На основании выявленных, прогностически значимых для реализации рецидивирующего течения ЛТ, факторов впервые предложены программы имму-нокорригирующей терапии в зависимости от течения заболевания.

Практическая значимость

Результаты работы имеют значение для практической медицины, поскольку раскрывают существенные патогенетические механизмы острого и рецидивирующего течения ларинготрахеитов у детей.

Разработка индивидуальных прогностических коэффициентов, учитывающих анамнестические, микробиологические, клинические и лабораторные данные позволит своевременно проводить корректную и эффективную имму-нокорригирующую терапию, что будет способствовать сокращению длительности заболевания, уменьшению числа рецидивов и наступлению более длительной ремиссии.

Выявление прогностически значимых факторов, существенно способствующих рецидивирующему течению ЛТ, дают основание выделить среди больных с первым эпизодом заболевания группу риска по развитию в дальнейшем рецидивов ЛТ. Полученные данные позволят определить дифференцированный подход к выбору врачами первичного звена здравоохранения методов противорецидивного лечения и реабилитации, что будет способствовать предупреждению возникновения рецидивов заболевания, улучшению качества жизни больных.

Апробация диссертации

Основные положения диссертации доложены на научно-практической конференции молодых ученных АГМА (Астрахань, 2007 г.), в рамках проведения Круглого стола «Современные возможности диагностики и лечения ларин-готрахеитов у детей на базе ГУЗ ОИКБ (Астрахань, 2007 г.), на XIV и XV Российских Национальных Конгрессах «Человек и лекарство» (Москва, 2007, 2008 гг.), на Первом Объединенном научно-практическом форуме детских врачей (Орел, 2008 г.), на Объединенном иммунологическом форуме (Москва, 2008 г.), на итоговой научно-практической конференции сотрудников АГМА и врачей астраханской области по актуальным вопросам медицины (Астрахань, 2008).

Внедрение.

Разработанные схемы обследования и программы иммунокорригирующей терапии больных ОЛТ и РЛТ внедрены в Государственных учреждениях здравоохранения г. Астрахани «Областная инфекционная клиническая больница» и «Областная детская клиническая больница им.Н.Н.Силищевой».

По теме диссертации опубликовано 9 печатных работ, отражающих основные положения диссертации. Работы опубликованы в местной и центральной научной печати, в том числе и в ведущих рецензируемых научных журналах, рекомендованных ВАК для публикации результатов диссертационного исследования.

Основные положения, выносимые на защиту: 1. У детей с рецидивирующим течением ларингита/ларинготрахеита имеются особенности этиологии и клинических проявлений заболевания, выражающееся в низкой частоте выявляемое™ респираторных вирусов, дис-биотических нарушениях в микробиоценозе верхних дыхательных путей, отягощенном аллергоанамнезе, более дистальном и тяжелом поражении респираторного тракта в виде трахеобронхита, коррелирующие с иммунологическими признаками хронического аллергического воспаления, проявляющегося в повышении продукции ИЛ-4 и провоспалительных ин-терлейкинов: ИЛ-2, ИЛ-6, дисбалансе интерфероногенеза, и повышении уровня общего IgE.

2. За существенную реализацию рецидивирующего течения ларинготрахеита у детей отвечают следующие факторы: развитие синдрома крупа до 2-3 степени (ПК = 8,96), наличие аллергической патологии в анамнезе (ПК= 7,71); выявление вирусно-вирусных (ПК=7,71) и бактериально-бактериальных ассоциаций (ПК=5,95); Streptococcus agalacticae в микробиоценозе верхних дыхательных путей (ПК= 7,71); анемия (ПК= 7,78), а также изменение уровня цитокинов в периферической крови: ИЛ-4 > 14,8 пк/мл (ПК= 12,64), ИЛ-6 >16,1 пк/мл (ПК = 6,99), ИФНсс > 147,8 пк/мл (ПК = 7,11), ИФНу < 16,9 пк/мл (ПК = 8,83), ИФНу от 54,2 до 130,5 пк/мл (ПК = 9,94); уровень общего IgE в сыворотке крови > 47,0 (ПК = 7,35).

3. Выявленные прогностически значимые факторы, существенно влияющие на развитие рецидивирующего течения ЛТ, позволяют дифференцированно подходить к выбору этиотропной, симптоматической и иммуно-корригирующей терапии, что будет способствовать повышению эффективности лечения больных ЛТ, предупреждению рецидивов заболевания и улучшению состояния здоровья детей.

ВЫВОДЫ.

1. Возникновение острого ларингита/ларинготрахеита у детей чаще всего ассоциировано с парагриппозной инфекцией (в 55,5% случаев) и другими респираторными вирусными инфекциями (в целом до 84,1% случаев), наличие которых может оптимально верифицироваться при использовании ПЦР-диагностики и иммуноферментного анализа, в то время как в патогенезе развития рецидивирующего течения J1T преобладает сочетанное действие разных этиологических факторов: вирусных, бактериальных, аллергических.

2. При рецидивирующем течении J1T выявлены существенные особенности клинической картины заболевания, состоящие в более частом развитии синдрома крупа 2-3 степени, более дистальном поражении респираторного тракта в виде трахеобронхита, коррелирующие с выраженными изменениями цитокиновой регуляции: повышением продукции ИЛ-4 (до 14,7 нг/мл) и провоспалительных интерлейки-нов: ИЛ-2 (до 17,2 нг/мл), ИЛ-6 (16,2 нг/мл) и дисбалансом интер-фероногенеза, в виде снижения уровня ИФНа (до 15,8 нг/мл) и ИФНу (до 18,05 нг/мл) или гиперпродукции указанных интерферонов.

3. Для возникновения повторных эпизодов ЛТ наиболее прогностически значимыми факторами являются: развитие синдрома крупа до 23 степени (ПК = 8,96), наличие аллергической патологии в анамнезе (ПК= 7,71); выявление вирусно-вирусных (ПК=7,71), вирусно-бактериальных и бактериально-бактериальных ассоциаций (ПК=5,95); Streptococcus agalacticae в микробиоценозе верхних дыхательных путей (ПК= 7,71); анемия (ПК= 7,78), а также изменение уровня цитокинов в периферической крови: ИЛ-4 > 14,8 нг/мл (ПК= 12,64), ИЛ-6 >16,1 нг/мл (ПК - 6,99), ИФНа > 147,8 нг/мл (ПК = 7,11), ИФНу < 16,9 нг/мл (ПК = 8,83), ИФНу от 54,2 до 130,5 нг/мл

ПК = 9,94); уровень общего IgE в сыворотке крови > 47,0 (ПК = 7,35).

4. Разработка индивидуальных прогностических коэффициентов, учитывающих анамнестические, микробиологические, клинические и лабораторные данные позволит индивидуализировать методы про-тиворецидивного лечения (санация респираторного тракта, антигис-таминные и противовоспалительные средства, антианемическая терапия и т.д.).

5. У детей с ОЛТ, с учетом этиопатогенетических особенностей заболевания, в качестве противовирусных и иммуностимулирующих препаратов, эффективно использование арбидола, или препаратов интерферона (виферона). При рецидивах ЛТ или у пациентов с первым эпизодом ЛТ, но выявленным дисбалансом цитокиновой регуляции в сторону выраженного увеличения уровня провоспалительных цитокинов, с учетом выявленных нарушений в комплекс лечебных мероприятий оптимально включение препаратов тимических факторов (имунофана).

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

Проведенные исследования позволили нам рекомендовать следующий алгоритм мероприятий при поступлении в стационар ребенка с JIT:

1. Оценка анамнестических данных, с уточнением частоты возникновения эпизодов JIT и наличия аллергической патологии в анамнезе.

2. Оценка клинико-лабораторных показателей: уточнение особенностей клинической картины заболевания, интерпретация результатов общего анализа крови, вирусологического, бактериологического и аллергологического исследований, включая определение уровня общего и специфических IgE в периферической крови.

3. Исследование и оценка уровня цитокинов в периферической крови, в том числе ИЛ-2, ИЛ-6, ИЛ-4, ИФНа, ИФНу.

4. Прогнозирование течения ЛТ на основании наличия или отсутствия прогностических критериев.

5. Включение иммунокорригирующих препаратов в комплекс лечебных мероприятий с учетом клинико-анамнестических данных и уровня цитокинов в периферической крови.