Автореферат и диссертация по медицине (14.00.46) на тему:Клинико-диагностическая значимость лабораторных тестов у пациентов с ишемической болезнью сердца

На правах рукописи

ДЬЯЧЕНКО Тамара Сергеевна

КЛИНИКО-ДИАГНОСТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ ЛАБОРАТОРНЫХ ТЕСТОВ У ПАЦИЕНТОВ С ИШЕМИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНЬЮ СЕРДЦА

14.00.46 - клиническая лабораторная диагностика

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Саратов - 2009

003477942

Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Волгоградский государственный медицинский университет» Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию.

Научный руководитель: доктор медицинских наук, профессор

Островский Олег Владимирович.

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук, профессор

Захарова Наталья Борисовна;

доктор медицинских наук, профессор Савченко Римма Павловна.

Ведущая организация: Государственное образовательное учреждение дополнительного профессионального образования «Российская медицинская академия последипломного образования» Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию.

Защита состоится «22» октября 2009г. в 13.00 часов на заседании диссертационного совета Д 208.094.04 при ГОУ ВПО Саратовский ГМУ им. В.И. Разумовского Росздрава по адресу: 410012, г. Саратов, ул. Большая Казачья, 112.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО Саратовский ГМУ им. В.И.Разумовского Росздрава.

Автореферат разослан «2Q » ÔSiY7Jlû/XJ? 2009г.

Ученый секретарь

диссертационного совета

доктор медицинских наук, профессор

/

Бородулин В.Б.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность исследования

В современной России продолжается рост сердечно-сосудистой патологии, которая занимает третье место в структуре общей заболеваемости и является основной причиной смерти среди взрослого населения [Оганов Р.Г., Масленникова Г.Я., 2002; Медик В.А., Юрьев В.К., 2008; Чазов Е.И., 2008]. Неуклонный рост заболеваемости, инвалидности и смертности от сердечнососудистой патологии диктует необходимость разработки принципиально новых высокоэффективных программ диагностики, вторичной и третичной профилактики заболеваний сердечно-сосудистой системы [Котельницкая ЛИ., 2004].

За последнее время достигнуты определенные успехи в диагностике острых и хронических форм ишемической болезни сердца (ИБС), что в значительной степени обусловлено разработкой и внедрением в клиническую практику целого ряда современных лабораторных методов исследования. Появилось большое количество новых предикторов ИБС: аполипопротеины, ишемически модифицированный альбумин (ИМА) и другие [Климов А.Н, Никульчева Н.Г., 1998; Трифонов И.Р., 2001; Bar-Or D., Curtis G., Rao N., 2001; Panteghini M., 2004].

В конце 90-х годов разработаны новые высокочувствительные и специфичные маркеры повреждения миокарда - тропонины и миоглобин, которые с 2000 года вошли в диагностические стандарты обследования при остром коронарном синдроме (ОКС) [Сапрыгин Д.Б., 2004, Johnson P.A., Goldman L., Sacks D.B., 1999; Pearson T.A., Mensah G.A., Alexander R.W., 2003]. У 20-35% больных ИБС, принимающих антиагреганты, развивается аспиринорезистентность [Eikelboom, J.W., Hirsh J., Weitz J.I., 2002; Gum P.A., Kottke-Marchant K., Welsh P.A., 2003; Faraday N., 2006], в связи с чем существует необходимость мониторирования индивидуальной чувствительности к аспирину для своевременной коррекции антитромбоцитарной терапии.

В настоящее время большое значение для диагностики ИБС придается выбору конкретных лабораторных тестов с учетом сведений об их информативности и прогностической значимости, подтвержденные в исследованиях с высоким уровнем доказательности [Флетчер Р., Флетчер С., Вагнер Э., 1998; Власов В. В., 2001]. В то же время в современные российские стандарты обследования и лечения пациентов с ИБС включены традиционно использующиеся лабораторные тесты, обладающие низкой специфичностью и чувствительностью [Комаров Ф.Ж, Коровкин Б.Ф., Меньшиков В.В., 1981; Камышников B.C., 2000]. Принимая во внимание системный характер поражений при ИБС, повысить эффективность неспецифических тестов помогает комплексный подход, основанный на математических методах многомерного анализа [Власов В. В., 1988; Маршал В. Дж., 2002]. Клинико-экономический анализ (КЭА) в значительной мере дополняет все аспекты изучения эффективности лабораторных методов, так как конкретно указывает на возможность реальной экономии денежных средств [Воробьев П.А., 2000]. Таким образом, применение принципов доказательной медицины и

з

экономического подхода способствует определению стандартных наборов лабораторных тестов для диагностики острых и хронических форм ИБС.

Исходя из вышесказанного, представляются весьма актуальными анализ ситуации с лабораторной диагностикой острых и хронических форм ИБС на примере медицинских учреждений г.Волгограда и формирование стандартов обследования с позиций доказательной медицины.

Настоящая работа выполнена в рамках научно-исследовательской программы «Оптимизация клинико-лабораторных исследований в результате внедрения в практику принципов доказательной медицины постгеномных технологий и биоинформатики» и включена в план НИР Волгоградского государственного медицинского университета (номер государственной регистрации 01200706755).

Цель и задачи исследования

Целью исследования является стандартизация наборов лабораторных методов исследования при ИБС путем комплексной оценки информативности специфичных и неспецифичных показателей и клинико-экономического обоснования внедрения лабораторных тестов с доказанной эффективностью.

Для достижения указанной цели были поставлены следующие задачи:

1. Исследовать у пациентов с разными формами ИБС чувствительность, специфичность и информативность биохимических показателей, данных электролитного состава, параметров свертывающей системы и показателей периферической крови.

2. Разработать комплексные показатели, учитывающие совокупность изменений в биохимических системах при ИБС, и оценить их клиническую эффективность.

3. Оценить диагностическую специфичность, чувствительность и информативность лабораторных маркеров острых и хронических форм ИБС (кардиоспецифические ферменты, ИМА, аполипопротеины).

4. Изучить эффективность лабораторных методов исследования АДФ- и адреналининдуцированной агрегации тромбоцитов у больных с ИБС, получающих антиагрегантные препараты.

5. Провести клинико-экономический анализ (КЭА) комплексов лабораторных исследований при диагностике острых и хронических форм ИБС.

6. Предложить экономически обоснованные стандарты назначения лабораторных исследований у больных ИБС.

Научная новизна исследования

Разработана методология комплексной оценки аналитических характеристик лабораторных методов исследования у пациентов с острыми и хроническими формами ИБС. Впервые применение многомерного анализа позволило определить перечень наиболее значимых неспецифичных лабораторных тестов для расчета комплексных показателей, позволяющих диагностировать системные изменения у больных ИБС.

С позиций доказательной медицины подтверждена эффективность определения специфичных маркеров ИБС: аполипротеины, ишемически модифицированный альбумин и кардиоспецифические ферменты. Доказана

информативность исследования индуцированной агрегации тромбоцитов для диагностики аспиринорезистентности у пациентов с острыми формами ИБС.

Впервые проведен клинико-экономический анализ комплексов лабораторных методов диагностики острых и хронических форм ИБС.

Практическая значимость работы

Результаты проведенного исследования аналитических характеристик неспецифичных для ИБС лабораторных тестов позволяют определить минимально необходимый набор из 7 показателей (АсАТ, концентрация креатинина, мочевины, холестерина, калия, натрия и количество лейкоцитов) для комплексной оценки состояния пациентов с данной патологией.

Показана необходимость включения в лабораторные стандарты исследований тестов на содержание в крови аполипопротеинов и ИМА для своевременной диагностики атеросклеротических и ишемических процессов в организме.

Определение чувствительности к антиагрегантам способствует своевременной диагностике аспиринорезистентности у пациентов с ИБС, принимающих антитромботическую терапию.

Предложены новые, эффективные с клинической и экономической точки зрения, комплексы лабораторных исследований у больных острыми и хроническими формами ИБС, которые внедрены в учреждениях здравоохранения г.Волгограда.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. В медицинских учреждениях г.Волгограда для диагностики острых и хронических форм ИБС применяются различные вариации комплексов лабораторных исследований, только часть из которых обладает высокой чувствительностью, специфичностью и диагностической значимостью.

2. Применение комплексного подхода к оценке неспецифичных тестов на основе методов многомерной статистики повышает их диагностическую и клиническую эффективность и позволяет диагностировать системные изменения в организме больных ИБС. Наиболее рациональным с диагностической точки зрения является выполнение 7 тестов — определение активности АсАТ, концентрации креатинина, мочевины, холестерина, калия, натрия и количества лейкоцитов

3. Исследование специфичных маркеров - кардиотропонинов, ишемически модифицированного альбумина и креатинкиназы МВ является обязательным для диагностики острых и хронических форм ИБС, а индуцированной АДФ и адреналином агрегации тромбоцитов - необходимым для выявления резистентности к антиагрегантным препаратам при ИБС.

4. Применение методов «минимизации затрат» и «затраты-эффективность» позволяет обосновать внедрение новых тестов и оптимизировать стандарты назначения лабораторных исследований для диагностики и лечения больных ИБС.

Апробация работы

Материалы диссертации представлены и доложены на научных конференциях студентов и молодых ученых ВолГМУ «Актуальные проблемы

экспериментальной и клинической медицины» (Волгоград, 2003-2007); на научно-практической конференции «Состояние здоровья населения Волгоградской области и современные медицинские технологии его коррекции» (Волгоград, 2005); на III (VII) съезде научного общества специалистов клинической лабораторной диагностики (Москва, 2005); на 79-й конференции студенческого научного общества СПбГМА им. И.И.Мечникова «Человек и его здоровье - 2006» (Санкт-Петербург, 2006); на научно-практическом симпозиуме с международным участием «Ключевые проблемы совершенствования лабораторного обеспечения медицинской помощи» (Москва, 2007); на XIII Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Молодые ученые в медицине» (Казань, 2009).

Публикации

По теме диссертации опубликовано 11 печатных работ, 2 из них в журналах, рекомендованных ВАК Минобрнауки РФ.

Внедрение в практику

Результаты исследования внедрены в практику Волгоградского областного клинического кардиологического центра. Материалы диссертационной работы используются в учебном процессе на кафедре кардиологии с функциональной и лабораторной диагностикой факультета усовершенствования врачей ВолГМУ.

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 141 странице машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, четырех глав, содержащих результаты собственных исследований, заключения, выводов, научно-практических рекомендаций, списка литературы и приложений. Список литературы включает 81 источник отечественной и 109 - зарубежной литературы. Работа иллюстрирована 32 таблицами и 45 рисунками.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

Дизайн исследования

В соответствии с поставленными задачами провели серию ретроспективных и проспективных исследований характеристик лабораторных методов диагностики ИБС у 467 пациентов медицинских учреждений г.Волгограда с применением соответствующих методов (табл. 1). Общее количество проведенных лабораторных исследований составило 3558 тестов (табл. 2).

1. Анализ диагностических программ при ИБС в медицинских учреждениях г.Волгограда включал проспективное исследование лабораторных тестов у 67 пациентов I кардиологического отделения Волгоградского областного клинического кардиологического центра - ВОККЦ (средний возраст 56,1±7,8 года) и ретроспективное исследование данных историй болезни 57 пациентов кардиологического отделения ГКБ №7 (средний возраст 59,6±7,6 года) и 70 пациентов кардиологических отделений ГКБ №25 (средний возраст 59,8±7,2 года).

2. Проспективные исследования эффективности специфичных маркеров ИБС и индуцированной агрегации тромбоцитов на фоне лечения антиагрегантами осуществлялись на базе ВОККЦ.

Исследование кардиомаркеров проводилось у пациентов первой нозологической группы ВОККЦ. Для исследования не входящих в обязательную диагностическую программу ИМА, аполипопротеинов и агрегации тромбоцитов были сформированы специальные контрольные и опытные группы.

Сведения о распределении пациентов медицинских учреждений в зависимости от этапа исследования, диагноза, полового распределения и методов исследования представлены в табл. 1.

Таблица 1

Сводные данные об исследуемых группах больных

(этапы исследования, нозологическая группа, половая принадлежность,

лабораторные тесты, медицинские учреждения)

Нозологические группы ВОККЦ ГКБ №7 ГКБ №25 Всего

м ж всего м ж всего м ж всего

1 этап исследования ОКС 28 7 35 14 12 26 15 19 34 95

1,2,3,4,5,6,7,8,10, 11, 12,13,14* 1,4,5,7,8,10,12 1,3,4,5,6,7,8,10,12

Хр. ИБС 26 6 32 11 20 31 15 21 36 99

1,2,3,4,5,6,7,8,9,10, 11,12,13 1,4,5,7,8,10,12 1,3,4,6,7,8,10,12

Всего 67 57 70 194

2 этап исследования ОКС 29 8 37 - - 197

15

96 | 64 160 17 - -

Хр. ИБС 21 | 9 | 30 15 - - 76

33 | 13 | 46 9,16 - -

Всего 273 - - 273

Итого 340 57 70 467

* - номера проведенных лабораторных исследований в соответствии с табл.2.

В контрольные группы вошли 93 практически здоровых лица (из них 48 женщин) - доноры Областного центра крови, не имеющие отягощенного анамнеза по заболеваниям внутренних органов, средний возраст которых был равен 50,4±8,65 года.

3. Заключительным этапом работы стал ретроспективный клинико-экономический анализ лабораторных исследований у пациентов с ОКС, согласно приказу Министерства Здравоохранения РФ от 27.05.2002 № 163 ОСТ 915000.14.0001-2002. Клинико-экономическая эффективность тестов оценивалась с помощью методов «минимизации затрат» и «затраты-эффективность».

пациентов ВОККЦ и цельная венозная и

Методы исследования

Материалом для лабораторных исследований у доноров контрольной группы служили сыворотка, капиллярная кровь (табл. 2),

Таблица 2

Перечень проведенных лабораторных исследований с указанием их

Номер Показатель Метод Реактив Используемая аппаратура Кол-во исследо ванин

1 Глюкоза Ферментативный, GOD-POD «Lachema» «Microlab 200» «Merck» 194

2 Общ. белок Биуретовый «Ольвекс-диагностикум» Тот же 67

3 Аланинамино-трансфераза (АлАТ) Унифицированный метод Райтмана-Френкеля «Lachema» Тот же 137

4 Аспартатамино-трансфераза (АсАТ) Унифицированный метод Райтмана-Френкеля «Lachema» Тот же 194

5 Креатинин Кинетический «Lachema» Тот же 158

6 Мочевина Кинетический уреазный «Ольвекс-диагностикум» Тот же 137

7 Общ. билирубин Метод Ендрашека-Гроффа «Ольвекс-диагностикум» Тот же 194

8 Общ. холестерин (ОХС) Ферментативный колориметрический «Ольвекс-диагностикум» Тот же 194

9 Липидный профиль Ферментативный колориметрический* «Ольвекс-диагностикум» Тот же 234

10 Натрий, калий Ионселективный «Radiometer» «ABL 615/625» «Radiometer» 388

11 Кальций, хлор Ионселективный Тот же Тот же 134

12 Эритроциты, гемоглобин, лейкоциты, СОЭ Гемиглобинциа-нидный, микрометод Панченкова Трансформиру ющий р-р, р-р уксусной кислоты, цитрат Na Гемоглобинометр, камера Горяева, микроскоп «Zciss» 776

13 ПТИ, АЧТВ, общ.фибриноген Клопинговый метод «Речам» «Amelung 4 КС» 201

14 ЛДГ, КК общая, КК-МБ Кинетический «Diasys» «Vitalab Eclipse» «Mcrck» 105

15 ИМА АСВ-тест Сульфат кобальта, р-р дитиотрейтола, Hepes - буфер Тот же 67

¡6 Аполипопротеины В и А-1 Иммунотурбиди-метрия «Diasys» Тот же 92

17 Агрегация тромбоцитов Метод Борна «Ренам» Агрегометр АТ-02 480

Итого 3558

* - после измерения ОХС, триглицеридов (ТП и ХС-ЛГ1ВП рассчитывали ХС-ЛПОНП как ТГ/2,2 и ХС-ЛПНП по формуле Фридвалъда.

Качество исследований в КДЛ медицинских учреждений подтверждается регулярно проводимым контролем согласно приказу №220 МЗ РФ от 26.05.03г.

«Об утверждении отраслевого стандарта «Правила проведения внутрилабораторного контроля качества количественных методов клинических лабораторных исследований с использованием контрольных материалов» и участием лабораторий в программе ФСВОК.

Для КЭА проведен расчет себестоимости 1 лабораторного анализа в соответствии с Приложением №13 к Приказу Министерства здравоохранения РФ от 25.12.1997 № 380. Оценена стоимость всего набора исследований у пациентов с ИБС в соответствии с существующими и новыми стандартами оказания медицинской помощи и рассчитана доля стоимости лабораторных исследований в общей стоимости койко-дня (согласно тарифам ТФОМС в 2008 году).

Методы статистической обработки результатов

Первоначально для предоставления данных была использована описательная статистика. Далее оценивали характеристики тестов по стандартным параметрам: специфичность, чувствительность, диагностическая значимость и информативность. Для сравнения чувствительности и специфичности разных анализов использовали «характеристические кривые» (ROC-кривые) - взаимозависимость чувствительности и специфичности [Власов В. В., 2001; Маршал В. Дж., 2002]. Общая точность (информативность) теста рассчитывалась как площадь под характеристической кривой. Построение кривых проводилось путём нормальной аппроксимации.

Для комплексной оценки диагностической значимости лабораторных тестов использовали дискриминантный анализ с расчетом дискриминантных функций, значения которых использовали в качестве новых «комплексных показателей» [Власов В. В., 2001].

Обработка данных проводилась с привлечением программ «Microsoft Office Excel 2000», «Statistica 6.0» и «Origin 8».

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Результаты обследования контрольной группы и пациентов лечебных учреждений г.Волгограда представлены в табл. 3 и 4. В качестве референтного интервала были приняты данные, рекомендованные Министерством здравоохранения и социального развития РФ (2006).

Более высокий уровень глюкозы по сравнению с референтным интервалом выявлен у 6 человек (15,0%) контрольной группы, среди пациентов с ОКС - у 2 пациентов (5,7%) ВОККЦ, у 9 пациентов (34,6%) ГКБ №7 и у 3 пациентов (8,8%) ГКБ №25. У пациентов с хронической ИБС всех медицинских учреждений уровень глюкозы не отличался от референтного.

Во всех группах пациентов ВОККЦ и ГКБ №25 активность аминотрансфераз не превышала референтного интервала, однако у пациентов с ОКС данный показатель статистически достоверно отличался от других групп (р<0,05). Среди пациентов ГКБ №7 у 9 больных (34,6%) с ОКС и у 4 больных (12,9%) с хронической ИБС выявлен более высокий уровень активности АсАТ по сравнению с референтным интервалом, который достоверно отличался от данного показателя в других группах (р<0,05).

Лабораторные показатели пациентов с ОКС лечебных учреждений в сравнении с контрольной группой, М±о_

Показатель Референтный интервал Контроль, п=40 ВОККЦ, п=35 ГКБ №7, п=26 ГКБ №25, п=34

Глюкоза, ммоль/л 3,5-6,1 5,09±1,13 4,99±0,77 5,34±1,29 4,84±0,97

Общ. белок, г/л 55-80 70,34±6,29 70,42±8,40 - -

АлАТ, мккат/л <0,58 0,11±0,04 0,16±0,11 * - 0,18±0,14*

АсАТ, мккат/л <0,58 0,12±0,04 0,18±0,09* 0,54±0,50*" 0,19±0,11 *

Креатинин, мкмоль/л 44-150 (м) 44-97 (ж) 85,88±19,31 98,57±14,39* 92,34±37,12* 106,41±26,72*

Мочевина, ммоль/л 3,5-8,3 4,86±1,97 4,82±1,15 - 6,51±1,94*

Общ. билирубин, мкмоль/л 3,4-20 12,20±3,89 10,07±3,06* 14,15±5,45*f 9,19±2,66*

Холестерин, ммоль/л <5,2 4,55± 1,05 4,73± 0,90 5,13±1,16* 4,97±1,45

Калий, ммоль/л 3,8-5,4 4,09±0,50 4,36±0,44* 4,08±0,79 4,42±0,45*

Натрий, ммоль/л 135-145 139,75±2,58 141,88±2,65* 141,13±8,24 140,35±3,79

Кальций, ммоль/л 1,15-1,27 1,04±0,05 1,02±0,16 - -

Хлор, ммоль/л 98-106 101,15± ,73 100,89±3,23 - -

Эритроциты, х10|2/л 4,0-5,0 4,26±0,26 4,40±0,37 4,45±0,46 4,34±0,54

Гемоглобин, г/л 132-164 (м) 115-145 (ж) 138,65±9,29 142,23± 14,37 133,58±13,46 132,38± 15,57

Лейкоциты, х10®/л 3,8-9,8 5,35±1,18 7,43±2,39* 7,08±2,38* 6,62±1,93*

СОЭ, мм/ч 2-15 7,76±2,46 17,17± 10,63 * 20,27±9,66*1 19,15*10,21*

ПТИ, % 80-100 91,53±7,26 89,94±8,21 - -

АЧТВ, сек. 24-34 30,65±3,94 33,87±6,42* - -

Общ. фибриноген, г/л 2-4 3,18±0,57 3,59±0,61* - -

* - достоверные отличия групп пациентов от контрольной группы (р<0.05) + - достоверные отличия между группами пациентов (р<0,05)

Значения креатинина во всех группах не выходили за пределы референтного интервала, однако в группах пациентов ВОККЦ и ГКБ №25 с ОКС уровень креатинина был достоверно выше, чем в контрольной группе (р<0,05). Исследование креатинина у пациентов ГКБ №7 с хронической ИБС не выявило достоверного отличия от показателя контрольной группы.

Изменения уровня мочевины по сравнению с референтным интервалом выявлены у лиц контрольной группы и у пациентов ВОККЦ и ГКБ №25. В группе пациентов ВОККЦ с хронической ИБС уровень мочевины был достоверно ниже, а у пациентов ГКБ №25 - достоверно выше, чем в контрольной группе (р<0,05).

Значения билирубина во всех группах не выходили за пределы референтного интервала, однако отмечается статистически достоверное отличие по уровню билирубина между пациентами с ОКС и контрольной группой 0X0,05).

ю

Лабораторные показатели пациентов с хронической ИБС лечебных учреждений в сравнении с контрольной группой, М±о_

Показатель Референтный интервал Контроль, п=40 ВОККЦ, п=32 ГКБ №7, п=31 ГКБ №25, п=36

Глюкоза, ммоль/л 3,5-6,1 5,09±1,13 5,07±0,94 4,62±0,95 4,66±0,51

Общ. белок, г/л 55-80 70,34±6,29 71,54±6,1 - -

АлАТ, мккат/л <0,58 0,11±0,04 0,11 ±0,04 - 0,19±0,08*

АсАТ, мккат/л <0,58 0,12±0,04 0,12±0,05 0,36±0,19*" 0,18±0,09*+

Креатинин, мкмоль/л 44-150 (м) 44-97 (ж) 85,88± 19,31 91,56±13,5 84,66±25,81 -

Мочевина, ммоль/л 3,5-8,3 4,86±1,97 4,18± 1,05* - 5,63±1,56*

Общ. билирубин, мкмоль/л 3,4-20 12,20±3,89 10,93±3,49 14,51 ±5,61 10,2114,50

Холестерин, ммоль/л <5,2 4,55± 1,05 5,40± 1,18* 4,80±1,15 5,04±1,41

Калий, ммоль/л 3,8-5,4 4,09±0,50 4,47±0,60* 3,94±0,40 4,46±0,54*

Натрий, ммоль/л 135-145 139,75±2,58 142,06±1,99* 139,82±5,77 140,69±3,40

Кальций, ммоль/л 1,15-1,27 1,04±0,05 1,02±0,12 - -

Хлор, ммоль/л 98-106 101,15± 1,73 100,81 ±3,51 - -

Эритроциты, х10|2/л 4,0-5,0 4,26±0,26 4,30±0,30 4,46±0,43 4,50±0,42

Гемоглобин, г/л 132-164 (м) 115-145 (ж) 138,65±9,29 139,59± 10,91 134,29±14,91 136,11±11,69

Лейкоциты, х 10'/л 3,8-9,8 5,3 5± 1,18 5,70±1,46 5,20±1,34 6,21 ±1,62

СОЭ, мм/ч 2-15 7,76±2,46 10,97±4,92* 10,29±5,83* 10.11±5,36*

ПТИ, % 80-100 91,53±7,26 91,27±5,93 - -

АЧТВ, сек. 24-34 30,65*3,94 31,27±4,69 - -

Общ. фибриноген, г/л 2-4 3,18±0,57 3,24±0,62 - -

* - достоверные отличия групп пациентов от контрольной группы (р<0,05) + - достоверные отличия между группами пациентов (р<0,05)

В исследуемых группах выявлено от 25,0% до 50,0% лиц с повышенным уровнем холестерина по сравнению с референтным интервалом. В группах пациентов с ОКС ГКБ №7 и пациентов ВОККЦ с хронической ИБС уровень холестерина был достоверно выше, чем в других группах (р<0,05).

Уровень калия практически не отличался от референтного интервала в исследуемых группах, но был достоверно выше в группах пациентов ВОККЦ и ГКБ №25 по сравнению с контрольной группой (р<0,05). Уровень натрия во всех группах не выходил за пределы референтного интервала, однако у пациентов ВОККЦ обеих групп был достоверно выше, чем в контрольной группе (р<0,05). Практически у всех пациентов ВОККЦ и в контрольной группе содержание ионизированного кальция было ниже референтного интервала. Уровень хлора у пациентов ВОККЦ практически не отличался от референтного.

Практически у всех пациентов ВОККЦ и контрольной группы количество эритроцитов и уровень гемоглобина не выходили за референтный интервал. У

п

здоровых людей и больных с хронической ИБС количество лейкоцитов находилось в пределах референтного интервала. В группах пациентов с ОКС лейкоцитоз наблюдался у 5 больных (14,3%) ВОККЦ, у 6 больных (23,1%) ГКБ №7 и 2 больных (5,9%) ГКБ №25; данный показатель достоверно выше по сравнению с другими группами (р<0,01). Исследование уровня СОЭ показало, что в группах пациентов с ОКС (от 41,2% до 65,4% больных) данный показатель превышал референтный интервал и был достоверно выше, чем в контрольной группе (р<0,01). Среди больных с хронической ИБС у 6 пациентов (18,7%) ВОККЦ, у 7 пациентов (22,6%) ГКБ №7 и у 6 пациентов (16,7%) ГКБ №25 обнаружен высокий уровень СОЭ по сравнению с референтным интервалом и статистически достоверно отличался от других групп (р<0,05).

Исследование коагулограммы у пациентов ВОККЦ выявило существенное удлинение АЧТВ по сравнению с референтными значениями у 10 больных (28,5%) и повышенный уровень фибриногена у 4 больных (11,4%) с ОКС, что достоверно отличалось от контрольной группы (р<0,05). В остальных группах показатели находились в пределах референтных значений.

Характеристики лабораторных тестов у пациентов всех трех медицинских учреждений отражены в табл. 5 и 6.

Таблица 5

Информативность и диагностическая значимость лабораторных тестов в

группах пациентов с ОКС, %

Показатели ВОККЦ ГКБ №7 ГКБ №25

и ДЗ+ ДЗ- И ДЗ+ ДЗ- И ДЗ+ ДЗ-

Глюкоза 3,9 51,4 75,4 8,5 58,8 54.1 8,9 49,9 49,1

АлАТ 36,0 97,9 61,6 - - - 41,7 98,3 65,0

АсАТ 38,8 97,1 66,0 62,6 98,9 78,8 43,2 97,8 67,9

Креатшшн 26,0 67,0 98,6 12,7 94,5 53,6 38,4 95,3 70,5

Мочевина 1,0 50,8 96,9 - - - 32,7 80,1 87,4

Билирубин 21,7 49,5 49,8 18,9 91,5 58,3 30,8 49,2 49,7

Холестерин 6,6 53,7 76,9 21,5 63,8 68,4 15,5 74,5 54,6

Калий 21,2 68,0 90,0 0,4 88,4 51,4 25,2 76,4 91,0

Натрий 32,0 88,5 87,1 16,5 97,2 57,9 9,4 89,5 54,8

Эритроциты 19,2 91,5 52,1 24,2 95,2 60,3 10,7 94,8 56,7

Гемоглобин 14,6 92,1 52,3 17,2 71,9 50,3 19,1 80,2 50,6

Лейкоциты 51,8 97,8 72,5 44,5 97,5 68,8 36,8 96,2 66,2

СОЭ 61,6 98,7 72,7 78,2 98,9 80,0 71,8 98,8 77,0

пти 7,9 48,5 50,0 - - - - - ' -

АЧТВ 28,7 77,9 62,2 - - - - - -

Общ. фибриноген 28,5 79,3 54,5 - - - - - -

Как и следовало ожидать, большинство показателей при данной патологии обладает низкой информативностью, и только тесты определения активности трансаминаз, концентрации холестерина, креатинина, калия, натрия, определение СОЭ и подсчет количества лейкоцитов обладали наилучшими характеристиками у большинства пациентов с ИБС.

12

Таблица 6

Информативность и диагностическая значимость лабораторных тестов в _ группах пациентов с хронической ИБС, %___

Показатели ВОККЦ ГКБ №7 ГКБ №25

и №+ ДЗ- И дз+ ДЗ- И дз+ ДЗ-

Глюкоза 1.1 50,5 68,9 16,6 49,7 45,9 15,7 50,9 97,9

АлАТ 5,4 82,5 53,0 - - - 62,4 98,4 77,2

АсАТ 4,3 58,7 50,1 77,8 98,9 80,8 43,1 97,4 68,1

Креатинин 11,4 50,9 96,3 1,4 79,9 51,7 - - -

Мочевипа 14,1 51,5 91,7 - - - 15,4 54,2 92,5

Билирубин 12,8 49,6 49,8 22,0 75,5 59,6 18.3 47,4 49,9

Холестерин 31,1 73,8 78,3 9,6 64,6 55,4 17,9 75,3 54,9

Калий 28,5 91,5 66,6 12,6 50,1 53,5 28,0 88,0 79,0

Натрий 32,1 88,5 85,7 4,3 94,6 55,8 14,1 88,3 56,0

Эритроциты 5,8 73,4 52,7 26,0 94,8 60,1 31,2 95,4 63,6

Гемоглобин 14,8 92,2 56,7 13,4 81,8 51,2 9,2 67,2 50.3

Лейкоциты 11,7 84,7 55,3 4,4 61,9 50,3 27,2 93,2 61,9

соэ 40,2 97,3 66,8 30,3 97,2 63,0 29,5 96,9 62,5

пти 0,4 50,6 66,9 - - - - - -

АЧТВ 6,4 60,2 52,8 - - - - - -

Общ. фибриноген 4,9 62,1 52,3 - - - - - -

Течение патологического процесса в организме больных вызывает системный ответ, который может быть обнаружен при анализе динамики нескольких факторов благодаря применению методов многомерного анализа. Для расчета новых «комплексных показателей» в качестве обучающей выборки использовали результаты лабораторных тестов у пациентов ВОККЦ. Для оценки отличия пациентов от контрольной группы рассчитали дискриминантные функции (ДФ) и показатель О2 - расстояние, характеризующее степень рассеяния пациентов в пространстве дискриминантных функций. Перечень показателей, включенных в модель, определялся путем пошагового исключения наименее значимых показателей. В результате в модель вошли исследования активности АсАТ, концентрации креатинина, мочевины, холестерина, калия, натрия и количества лейкоцитов.

В соответствии с количеством групп были получены две дискриминантные функции в виде:

ДФ,= - 22,81 + 9,83 [АсАТ] + 0,019[Креатинин] + 0,111 [Мочевина] -0,038[Холестерин]+ +0,565[К+] + 0,103[Ыа+] +0,355[Лейкоциты] (р<0,0001).

ДФг= - 28,81 - 5,09[АсАТ] + 0,043[Креатинин] - 0,519[Мочевина] + 0,676[Холестерин]+ -41,613[К+] + 0,158[Ыа+] -0,066[Лейкоциты] (р<0,001).

Распределение пациентов ВОККЦ по значениям этих дискриминантных функций приведено на рис. 1.

©

г-■к а ' "1

-2-1

Диагноз: А - инфаркт миокарла

или нестабильная стенокарлия

* - стенокардия напряжения

• - контрольная группа

* * * +

* -А* * ** А

»

•* *

V

1А А

▲

★ А А

Дф,

Рис.1. Распределение пациентов ВОККЦ в пространстве ДФ. Пунктиром на графике обозначено пространство, соответствующее 2,5% - 97,5% персентилям распределения контрольной группы.

Результаты ЯОС-анализа комплексных показателей в виде графиков «чувствительность-специфичность» для обучающей выборки пациентов с ОКС и хронической ИБС приведены на рис. 2.

-ДФ1 (ннфнрчя'птшчтьШ.Я'л) 02 | ш'.иш и. 7МЛ)

ДФ2 (пнфорчцтшиаь

40 60

100-Спрцифнчность

•ДФ! |нк|()о[)М1|Г[1в|и*1ъ40,2%| - Дф;{пиф(|]|мип[п|Р|1С1Ы>5.0%ц 1 (информативность 7»/%)

ЮО-('пеинфи'|ность

Рис. 2. КОС-кривые тестов в модели при ОКС и хронической ИБС у пациентов ВОККЦ (обучающая выборка).

Из графиков видно, что наибольшей информативностью при ОКС обладают ДФ1 и Б2 (81,8% и 74, 6% соответственно), а при хронической ИБС -ДФ2 и Б2 (65,0% и 70,6% соответственно).

С целью проверки объективности и правильности полученных для обучающей выборки данных было проведено аналогичное исследование у пациентов других стационаров г.Волгограда. Применение дискриминантного анализа выявило, что область распределения пациентов с ОКС и хронической ИБС из ГКБ №25 по значениям комплексных показателей практически соответствует области распределения обучающей выборки, а распределение пациентов ГКБ №7 характеризуется большим разнообразием значений ДФ] и ДФ2. Такие отклонения с математической точки зрения объясняются высокими результатами некоторых лабораторных показателей, входящих в модель, а с

клинической точки зрения - более тяжелой формой ИБС. ROC-анализ комплексных показателей подтвердил их высокую информативность и диагностическую значимость не только у пациентов ВОККЦ, но и для всех совокупностей пациентов с разными формами ИБС. Это доказывает, что для диагностики патологических состояний у данной категории пациентов достаточно проведения 7 неспецифических тестов с расчетом высокоинформативных комплексных показателей.

Сравнение программ лабораторных исследований у пациентов с ИБС медицинских учреждений г. Волгограда с российским стандартом и рекомендациями европейских кардиологов показало, что наиболее полный перечень тестов представлен в ВОККЦ. На момент сбора данных ни в одном медицинском учреждении г. Волгограда не проводились исследования содержания тропонина и миоглобина в крови пациентов с ОКС. В 2007 году в практику ведения пациентов в ВОККЦ были внедрены качественные экспресс-тесты на тропонин и миоглобин, которые дополнили спектр диагностических тестов при ОКС.

На втором этапе работы в группах пациентов с острыми и хроническими формами ИБС изучили изменения уровней активности кардиоферментов (ЛДГ, КК общей и КК-МБ), кобальтсвязыващей способности ИМА, уровней анолипопротеинов и агрегационной способности тромбоцитов при применении антиагрегаптов. Данные исследования позволили выявить наиболее информативные из них, которые должны входить в стандартные диагностические наборы у кардиологических пациентов.

Исследование активности кардиоферментов проводилось у пациентов ВОККЦ с разными видами ОКС. Информативность показателей активности ЛДГ, КК общей и КК-МБ у пациентов ВОККЦ с ОКС составила 71,2, 64,2 и 57,9% соответственно. Низкая информативность КК общей и КК-МБ обусловлена большим разбросом значений показателей, в связи с чем сравнили активность кардиоферментов у пациентов с разными видами ОКС. Активность ферментов у пациентов с ОИМ превышала референтный интервал в 2-10 раз и достоверно отличалась от активности ферментов у пациентов с нестабильной стенокардией. Таким образом, уровень гиперферментемии у пациентов с разными формами ОКС отражал степень поражения миокарда, что согласуется с литературными данными [Комаров Ф.Ж, Коровкин Б.Ф., Меньшиков В.В., 1981; Камышников B.C., 2000].

При статистической обработке результатов АСВ-теста в различных группах было выявлено значительное снижение кобальтсвязывающей способности альбумина в группе больных с ОКС, достоверно отличающееся от контрольной группы (р<0,05). Информативность АСВ-теста у пациентов с ОКС и стенокардией напряжения составила 75,4% и 69,7% соответственно. Информативность исследования ИМА сопоставима с информативностью кардиоферментов и является эффективной для диагностики ишемических процессов в организме. Отсутствие существенных различий между группами пациентов с острыми и хроническими формами ИБС обусловлено, вероятно, однотипностью характера ишемии при данной патологии.

Учитывая современные представления о генезе ИБС, исследование обмена липопротеинов является важным для прогноза и определения риска заболевания. Существуют два подхода к этой проблеме: общепринятое исследование параметров липидного обмена и современные тесты на аполипопротеины. При параллельном измерении параметров липидного спектра и аполипопротеинов у пациентов с хронической ИБС получены следующие результаты (табл. 7).

Таблица 7

Результаты исследования липидного обмена и аполипопротеинов

у пациентов ВОККЦ, М±ст

Параметры Референтный интервал ATP III, FOS* Пациенты

ОХС, ммоль/л <5,2 <5,18 5,49±1,26

ТГ. ммоль/л <2,2 - 1,47±0,94

ХС-ЛПВП, ммоль/л >1,55 >1,55 1,23±0,21

ХС-ЛПНП, ммоль/л <4,1 <4,12 3,6Ш,13

ХС-ЛПОНП, ммоль/л <1,0 - 0,66±0,43

апоА-1, г/л - >1,20 1,33±0,12

апоВ, г/л м 0,7-1,6 ж 0,6-1,5 <1,20 1,09±0,19

* - рекомендации National Cholesterol Education Program Adult Treatment Panel III (ATP 111), Framingham Offspring Study (FOS)

По сравнению с референтным интервалом и рекомендациями ATP III 21,7% больных имели высокие значения ОХС; 28,3% - высокие уровни ХС-ЛПНП и 28,3% - низкие уровни ХС-ЛПВП. Согласно FOS уровни апоВ>1,20 г/л и апоА-1<1,20 г/л значимо связаны с сердечно-сосудистой патологией и плохим прогнозом течения ССЗ, поэтому 6 больных (13,0%), имеющих низкий уровень апоА-1, и 16 больных (34,7%) с высоким уровнем апоВ находятся в зоне высокого риска осложнений.

Далее исследовали соответствие уровней атерогенных липопротеинов и апоВ, а также уровней ХС-ЛПВП и апоА-I. Для этого сравнили уровни ХС-ЛПВП и ХС-ЛПНП по классификации ATP III с уровнями липопротеинов, предлагаемыми FOS (табл. 8-9), при которых обнаруживается связь с сердечнососудистыми заболеваниями.

Таблица 8

Распределение больных с разными уровнями апоА-1 в группах с разными уровнями ХС-ЛПВП

Уровни апоА-1, г/л Уровни ХС-ЛПВП, ммоль/л Всего больных

<1,04 1,04-1,55 >1,55

<1,20 1 5 0 6

1,21-1,59 8 28 2 38

>1,60 1 1 0 2

Всего больных 10 34 2 46

Из полученных результатов видно, что имеются больные с благоприятными уровнями ХС-ЛПНП, но в то же время с уровнями апоВ, соответствующих высокому риску. При этом уровни апоВ сильно разбросаны между нормальными и повышенными уровнями, в отличие от апоА-1, основная масса которых расположена в основном на пограничном уровне.

Таблица 9

Распределение больных с разными уровнями апоВ в группах с разными

уровнями ХС-ЛПНП

Уровнн апоВ, г/л Уровни ХС-ЛПНП, ммоль/л Всего больных

<2,59 2,59-4,12 >4,12

<1,00 6 5 0 11

1,01-1,2 1 15 3 19

>1,20 1 4 И 16

Всего больных 8 24 14 46

Очевидно, что повышенный риск по уровню апоВ имели 16 больных, 11 из которых имели высокий уровень ХС-ЛПНП. Пониженный уровень апоА-1 имели 6 больных, из которых только 1 пациент имел пониженный уровень ХС-ЛПВП; в то же время низкие уровни ХС-ЛПВГ1 имелй 10 больных, из которых только 1 пациент имел сниженный апоА-1.

Из всего выше сказанного следует, что определение аполипопротеинов позволяет выявлять больше больных с высоким риском развития осложнений ИБС по сравнению с традиционными показателями липидного обмена, что говорит о необходимости внедрения определения аполипопротеинов в лабораторную практику при обследовании пациентов с ИБС.

Для количественной оценки агрегационной способности тромбоцитов у пациентов с ИБС до и после лечения антиагрегантами с разным механизмом действия использовали два параметра агрегатограмм: максимальная амплитуда (МА, %) каждой волны и скорость на 30-й секунде (У30, %/мин.) от начала её развития. При двуволновой агрегации каждая из волн характеризуется этими параметрами. Результаты исследования представлены в табл. 10.

Исследование параметров агрегации тромбоцитов под действием 1 мкМ АДФ выявило повышенную агрегационную способность тромбоцитов у пациентов с ОКС до лечения и во время лечения аспирином. У пациентов, принимавших кардиомагнил и плавике, агрегационная способность тромбоцитов находилась на уровне или даже ниже контрольных значений.

Исследование параметров агрегации тромбоцитов под действием 5 мкМ АДФ и 2,5 мкг/мл адреналина выявило, также как исследование с 1 мкМ АДФ, повышенную активность тромбоцитов у пациентов с ОКС до лечения. Наилучший антиагрегантный эффект был зафиксирован в группе пациентов при лечении ллавиксом, менее эффективными оказались кардиомагнил и аспирин.

Таблица 10

Параметры агрегации тромбоцитов пациентов в сравнении с параметрами ___контрольной группы, М±р__

Показатели Контроль, п=20 Группы пациентов

До лечения, п=36 Кардиомагнил, п=21 Аспирин, п-84 Плавике, п=19

1 мкМ АДФ

V30, %/мин 17,6±5,1 57,4±2,9* 15,1±10,9* 26,1±21,2* 7,6±2,5*

МА, % 21,3±6,3 43,0±22,4* 11,4±9,6* 22,6±20,2* 10,2±3,9*

5 мкМ АДФ

V30i, %/мин 24,5±6,8 65,0±21,9* 27,0±20,0* 37,9±28,2* 13,6±7,8*

МАЬ % 38,6±7,1 54,8±18,6* 21,6±16,2* 35,5±24,2* 19,0±7,9*

V302, %/мин 23,3±6,3 38,5±17,1* 18,8±15,1* 25,0±15,0* 15,1±6,4*

МА2, % 26,8±7,1 35,7±13,9* 17,1±8,7* 22,5±11,3 10,6±5,1*

2,5 мкг/мл адреналина

V30i, %/мин 24,4±7,4 45,9±12,9* 18,6±11,2* 27,1 ±20,0* 17,4±8,8*

МАЬ% 20,1 ±6,5 44,8± 11,6* 18,0±10,4* 30,3±16,7* 25,8±8,7*

V302, %/мин 22,7±8,7 39,5^23,0* 12,3±8,8* 21,3±15,0* 18,2±8,0*

МА2, % 19,9±б,8 34,5±24,0* 14,2±9,3* 20,Ш 3,0* 19,5±8,9*

* - достоверные отличия от контрольной группы (р<0,05).

Полученные результаты исследований агрегации тромбоцитов с разными индукторами отражают состояние тромбоцитов во время ОКС и эффективность применения антиагрегантов с разным механизмом действия. В группе аспирина параметры агрегации находились на верхней границе нормы, а у 50% больных не наблюдалось снижения по отдельным показателям (V30 - АДФ 1 мкМ, V30| и V302 - АДФ 5 мкМ, МА| - адреналин), что является признаком неэффективной терапии.

Третий этап работы заключался в проведении КЭА лабораторных исследований у пациентов с ИБС. На основе стоимостной характеристики лабораторных тестов 2008 года у пациентов ВОККЦ с ОКС применили метод минимизации затрат на проведение исследований. Оказалось, что стоимость всего набора лабораторных тестов, выполненных у пациентов с ОКС при поступлении, составила 1468,0 руб. Стоимость набора лабораторных тестов, диагностическая эффективность которого была подтверждена при проведении дискриминантного анализа, составила бы в 2008 году примерно 525,7 руб., если условно принять стоимость исследований на К+ и Na+ как половину стоимости анализа на 4 электролита. Вместе с исследованием КК-МБ, тропонина и коагулометрических параметров стоимость «нового» диагностического набора лабораторных тестов при ОКС составила бы 1102,3 руб. Тарифная стоимость инфарктного койко-дня в ВОККЦ в 2008 году составляла 933,8 руб. Очевидно, что стоимость всего набора лабораторных тестов превышает стоимость койко-дня в 1,57 раза, а стоимость «нового» стандартного набора больше всего на 168,5 руб.

Для пациентов ВОККЦ с хроническими формами ИБС стоимость набора лабораторных исследований составляла в 2008 году 1274,1 руб. Стоимость «нового» стандарта диагностических лабораторных тестов, состоящего из 7 показателей с доказанной эффективностью, исследований уровня аполипопротеинов, протромбинового времени и АЧТВ, в 2008 году составила бы около 809,5 руб., что превышает стоимость кардиологического койко-дня в ВОККЦ всего на 54,9 руб. вместо 519,5 руб. при имеющемся наборе тестов.

Для объективного КЭА внедрения теста на тропонин оценили распространенность ОКС в популяции и определили процент больных, поступающих в приемный покой с подозрением на ОКС, которым требуется назначение анализа на тропонин для точной верификации диагноза ОИМ. Анализ данных исследований Е. Lubos, С.М. Messow et al., А. Di Chiara, F. Chiarella et al., J. Ferreira, P. Monteiro et al., A. Erlend, H. Joran et al., V. Ruiz-Ros, J. Sanchis-Fores et al. и A. Venkat, J. Hoekstra et al. показал, что частота встречаемости ОКС у пациентов с болью в груди составляет 21,15%, а диагноз ОИМ верифицируется у 68,5% пациентов с ОКС.

Для региональной оценки соотношения диагнозов у пациентов с болью в груди был проведен ретроспективный анализ эпидемиологических данных, полученных из кардиологического отделения ГКБ № 25. Изучение историй болезни показало, что распространенность диагноза ОИМ среди пациентов, поступивших в отделение с болью в груди, составляет 35%, т.е. частота постановки диагноза ОИМ у пациентов ГКБ №25, поступающих с болью в груди, примерно в 2 раза ниже, чем в аналогичных зарубежных исследованиях.

Данные из кардиологического отделения ГКБ №25 представляются репрезентативными для города Волгограда. При сопоставлении числа пациентов, госпитализированных в ГКБ № 25 и в целом в стационары города Волгограда с диагнозом ОИМ установлено, что в 2006 году из 2475 пациентов медицинских учреждений г.Волгограда с диагнозом ОИМ, 1156 пациентов (46,7%) были госпитализированы в ГКБ №25. В 2007 году это соотношение было соответственно 2532 и 1153 (45,5 %) пациента.

С помощью моделирования оценили вероятную стоимость внедрения тропонинового тсста в рутинную медицинскую практику медицинских учреждений г.Волгограда. В 2007 году в г.Волгограде зарегистрировано 2532 пациента с верифицированным диагнозом ОИМ. По статистическим покзателям, указанным выше, в данном регионе частота постановки диагноза ОИМ среди пациентов с болью в груди составляет 35%, и так как анализ на тропонин должен быть назначен всем этим пациентам, то реальная емкость рынка составляет 2532/0,35 = 7234 анализа в год. Стоимость 1 анализа на тропонин составляет 344,2 руб.; таким образом, ежегодные затраты на проведение данного теста в г.Волгограде составят 2 489 942,8 руб.

Проблема диагностики ОИМ заключается в относительно высокой частоте ложноположительных и ложноотрицательных диагностических заключений. Анализ на тропонин позволяет снизить число ложных госпитализаций пациентов без ИМ. Вышеуказанные эпидемиологические данные показывают, что из 1000 человек, поступающих с подозрением на ОКС, 685 из них имеют ОИМ, а

количество ложно-госпитализированных пациентов составит 144 человека (685 х

0.21.= 144 чел.).

Стоимость 1 дня пребывания в ВОККЦ составляет 933,8 руб./сутки; потери от необоснованной госпитализации пациентов без ИМ составляют 3735,2 руб. на одного человека (933,8 х 4 = 3735,2 руб.). Расчет произведен при условии, что пациент находится на лечении в реанимационном отделении с подозрением на ОИМ до момента подтверждения/отвергания диагноза в среднем 4 дня. Итого затраты на необоснованную госпитализацию 144 пациентов составят 537868,8 р. (3735,2 х 144 = 537868,8 р.). Стоимость проведения теста на тропонин 1 пациенту - 344,2 руб., т.е. на проведение теста 144 пациентам, поступающим в приемный покой с подозрением на ОКС, необходимо затратить 49564,8 руб. Прямая экономическая выгода от выявления случаев ложной госпитализации пациентов при подозрении на ОИМ составляет 488304 руб. на 1000 человек (537868,8 - 49564,8 = 488304 руб.). Таким образом, вероятная выгода от снижения частоты ложноположительных и ложноотрицательных диагностических клинических решений оказывается выше, чем затраты на внедрение тропонинового теста. ВЫВОДЫ

1. В медицинских учреждениях г.Волгограда для диагностики острых и хронических форм ИБС применяются панели лабораторных исследований, не всегда соответствующие европейским и российским стандартам диагностики при данной патологии.

2. Эффективность лабораторных диагностических исследований при ИБС может быть увеличена за счет применения комплексных показателей, а также внедрения в практику таких показателей, как ИМА, аполипопротеины, функциональная активность тромбоцитов.

3. Применение математического анализа позволяет предложить комплексную оценку изменений таких показателей, как активность АсАТ, содержание креатинина, мочевины, холестерина, калия, натрия и количество лейкоцитов. Информативность этой оценки в диагностике ОКС достигает 82%, а при стенокардии напряжения - 65% и практически не уступает информативности других специфичных тестов.

4. Информативность определения ИМА с помощью АСВ-теста у пациентов с ОКС составляет 75,4%, что позволяет рекомендовать данный тест для включения в диагностическую программу при данной нозологии.

5. У части больных со стенокардией напряжения с нормальными уровнями ХС-ЛПНП и ХС-ЛПВП обнаружены аномальные значения количества аполипопротеинов. Определение аполипопротеинов выявляет больных с высоким риском развития осложнений ИБС независимо от традиционных показателей липидного обмена, что является обоснованием включения указанных показателей в стандартное обследование больных при ИБС.

6. Параметры индуцированной агрегации у кардиологических больных до лечения достоверно отличаются от здоровых лиц. У 35% пациентов с ОКС, принимающих в качестве антиагрегантного средства аспирин, не обнаружено снижения параметров агрегации тромбоцитов. Исследование АДФ- и

адреналининдуцированной агрегации тромбоцитов у больных с ИБС, получающих антиагрегантные препараты, позволяет проводить мониторинг и выявлять пациентов с аспиринорезистентностью для своевременной коррекции антиагрегантной терапии.

7. Оптимальная стратегия при учете минимизации затрат для диагностики ОКС состоит из исследования 7 неспецифических показателей, КК-МБ, тропонина, протромбинового времени, АЧТВ и общего фибриногена. Оптимальная диагностическая стратегия при хронической ИБС - 7 неспецифических показателей, аполипопротеины, протромбиновое время, АЧТВ и агрегация тромбоцитов (по показаниям).

8. КЭА подтверждает преимущество новых комплексов лабораторных тестов для диагностики острых и хронических форм ИБС и целесообразность внедрения тропониновых тестов в практическое здравоохранение.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

Для определения групп риска пациентов с ИБС в диагностические программы на амбулаторно-поликлиническом этапе оказания медицинской помощи должны быть включены исследования ИМА и аполипопротеинов.

Применение экспресс-тестов на тропонин экономически обосновано для дифференциальной диагностики при болях в сердце.

Для диагностики аспиринорезистентности и своевременной коррекции терапии при стационарном лечении и реабилитации пациентов с ИБС должны использоваться исследования функциональной активности тромбоцитов.

С целью повышения качества медицинской помощи больным с ИБС необходимо утвердить новые стандарты и включить в стоимость тарифов программ госгарантий, регламентирующих объемы финансирования региональных систем здравоохранения для оказания бесплатной помощи населению.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Дьяченко, Т.С. Электролиты сыворотки крови больных с сердечнососудистыми заболеваниями / Т.С. Дьяченко // Актуальные проблемы экспериментальной и клинической медицины: Материалы 61-й открытой итоговой научной конференции студентов и молодых ученых ВолГМУ. -Волгоград, 2003. - С. 10.

2. Оценка диагностической значимости биохимических исследований при сердечно-сосудистой патологии с помощью метода многомерной статистики / Т.С. Дьяченко, О.В. Островский, В.Е. Веровский, А.Т. Яковлев // Медико-биологические и психолого-педагогические аспекты адаптации и социализации человека: Материалы 4-й Всероссийской научно-практической конференции. -Волгоград, 2005. - С.97-99.

3. Исследование электролитного баланса у пациентов с разными формами ишемической болезни сердца / О.В. Островский, В.Е. Веровский, Т.С. Дьяченко и др. // Состояние здоровья населения Волгоградской области и современные медицинские технологии его коррекции: Материалы научно-практической конференции. - Волгоград, 2005. - С.160-161.

4. Оценка диагностической значимости показателей малого биохимического набора при сердечно-сосудистой патологии / Т.С. Дьяченко, В.Е. Веровский, О.В. Островский и др. // Национальные дни лабораторной медицины России - 2005: Материалы III (VII) съезда Научного общества специалистов клинической лабораторной диагностики. -М., 2005. - С. 44.

5. Дьяченко, Т.С. Применение методов многомерной статистики для оценки информативности показателей электролитного баланса при ишемической болезни сердца / С.А. Терехин, A.B. Стрыгин, Т.С. Дьяченко // Человек и его здоровье - 2006: Материалы 79-й конференции студенческого научного общества СПбГМА им. И.И.Мечникова. - СПб., 2006. - С.369-371.

6. Дьяченко, Т.С. Качественные и количественные аспекты клинической диагностики в медицинской практике, основанной на доказательствах / О.В. Островский, В.Е. Веровский, Т.С. Дьяченко // Вестник ВолГМУ. - 2006. - №4. - С. 11-14.

7. Дьяченко, Т.С. Оценка адгезивно-агрегационных свойств тромбоцитов с помощью качественных тестов / М.В. Горева, Т.С. Дьяченко // Актуальные проблемы экспериментальной и клинической медицины: Материалы 64-й открытой итоговой научной конференции молодых ученых и студентов ВолГМУ. - Волгоград, 2006. - С.20-21.

8. Информативность биохимических показателей плазмы крови при острой и хронической ишемической болезни сердца / Т.С. Дьяченко, В.Е. Веровский, О.В. Островский и др. // Клиническая лабораторная диагностика. -2007,- №6.-С. 31-33.

9. Информативность биохимических показателей сыворотки крови у кардиологических пациентов лечебных учреждений Волгограда / Т.С. Дьяченко, О.В. Островский, В.Е. Веровский и др. ■ // Ключевые проблемы совершенствования лабораторного обеспечения медицинской помощи: Материалы научно-практического симпозиума. - М., 2007. - С. 15.

10. Клинико-экономический анализ внедрения теста на тропонин Т при инфаркте миокарда / М.Ф. Брезгина, В.Г. Зайцев, Т.С. Дьяченко, О.В. Островский // Лабораторная медицина: инновационные технологии в аналитике, диагностике, образовании, организации: Материалы научно-практического симпозиума. - М., 2008. - С. 24.

11. Дьяченко, Т.С. Особенности обмена липопротеинов и сосудистой стенки общих сонных артерий у больных стенокардией напряжения / A.A. Витенко, Н.В. Мазина, Т.С. Дьяченко // Молодые ученые в медицине: Материалы XIV Всероссийской научно-практической конференции с международным участием. - Казань, 2009. - С.119.

ДЬЯЧЕНКО ТАМАРА СЕРГЕЕВНА

КЛИНИКО - ДИАГНОСТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ ЛАБОРАТОРНЫХ ТЕСТОВ У ПАЦИЕНТОВ С ИШЕМИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНЬЮ СЕРДЦА.

Автореферат

Подписано к печати 10.09.09г.Формат 60x84/16 Печать офс .Бум.офс. Уч.изд.л.1,5.Тираж 100.3аказ542.

Отпечатано с готового оригинал-макета В типографии издательства «Перемена» 400131,г.Волгоград,пр.им.ВИ. Ленина,27

Актуальность исследования:

В современной России продолжается рост стресс-индуцированных заболеваний, в первую очередь — сердечно-сосудистой патологии, которая занимает третье место в структуре общей заболеваемости и лидирующее место в структуре смертности среди взрослого населения [8, 46, 52, 77]. Неуклонный рост заболеваемости, инвалидности и смертности от сердечно-сосудистой патологии диктует необходимость переосмысления ситуации в здравоохранении РФ, разработки принципиально новых, высокоэффективных программ диагностики, вторичной и третичной профилактики заболеваний сердечно-сосудистой системы [38] .

За последнее время достигнуты определенные успехи в диагностике ишемической болезни сердца (ИБС), что в значительной степени обусловлено разработкой и внедрением в клиническую практику целого ряда современных лабораторных методов исследования [70, 72, 105, 152, 158]. В последние два десятилетия стало появляться большое количество публикаций о новых предикторах ИБС, обладающих большой прогностической ценностью. Самыми многообещающими из них являются аполипопротеины и ишемически модифицированный альбумин (ИМА), которые пока мало применяются в лабораторной практике [28, 29, 42, 116, 131].

На протяжении многих лет в диагностике такого тяжелого заболевания как острый инфаркт миокарда (ОИМ) использовали определение сывороточной активности ряда ферментов и изоферментов, которые составляли основу так называемой ферментной или энзимодиагностики инфаркта миокарда [4, 26, 36, 65]. В конце 80-х годов в крови больных ОИМ были обнаружены сократительные белки тропонины, которые оказались практически абсолютно специфичными для миокардиальной ткани [49, 64, 100, 106]. В 2000 году ведущие кардиологические сообщества Европы и США выработали так называемый «консенсусный» документ диагностики ОИМ, в котором тропонин утвержден как главный диагностический критерий [151]. Миоглобин дополнил спектр биохимических тестов благодаря своей высокой чувствительности [162] и с 2005 года входит в российский стандарт медицинской помощи при остром инфаркте миокарда.

Антиагреганты являются одной из основных групп лекарственных препаратов для профилактики и лечения ИБС. Но по данным некоторых исследователей, 35% людей имеют сниженный антиагрегационный ответ на применение аспирина, а у 19% обследованных вообще не выявлено какого-либо влияния аспирина на агрегацию тромбоцитов. Этот феномен получил название аспиринорезистентности [90, 92, 119]. Кроме того, принимая во внимание тот факт, что развитие инфаркта миокарда у пациентов не исключено даже на фоне длительного приема аспирина, возникает необходимость мониторирования индивидуальной чувствительности к аспирину у больных с ИБС для правильной оценки и при необходимости - своевременной коррекции антитромбоцитарной терапии.

Развитие новых технологий лабораторной диагностики способствует повышению клинической эффективности тестов, часть из которых диагностически значима для лабораторного подтверждения диагноза, а назначение остальных анализов необходимо для сбора дополнительных сведений об обменных процессах. В настоящее время большое значение для диагностики ИБС придается выбору конкретных лабораторных тестов с учетом сведений об их информативности и прогностической значимости, подтвержденные в исследованиях с высоким уровнем доказательности [7, 32, 75]. В то же время в современные российские стандарты обследования и лечения пациентов с ИБС включены традиционно использующиеся лабораторные тесты, обладающие низкой специфичностью и чувствительностью [25, 36, 49]. Принимая во внимание системный характер поражений при ИБС, повысить эффективность неспецифичных тестов помогает комплексный подход, основанный на математических методах многомерной статистики [7, 45]. Клинико-экономический анализ (КЭА) в значительной мере дополняет все аспекты оценки эффективности лабораторных методов, так как конкретно указывает на возможность реальной экономии денежных средств [9]. Таким образом, применение принципов доказательной медицины и экономического подхода способствует определению стандартных наборов лабораторных тестов для диагностики острых и хронических форм ИБС.

Исходя из вышесказанного, представляются весьма актуальными анализ ситуации с лабораторной диагностикой острых и хронических форм ИБС на примере медицинских учреждений г.Волгограда и формирование стандартов обследования с позиций доказательной медицины.

Настоящая работа выполнена в рамках научно-исследовательской программы «Оптимизация клинико-лабораторных исследований в результате внедрения в практику принципов доказательной медицины постгеномных технологий и биоинформатики» и включена в план НИР Волгоградского государственного медицинского университета (номер государственной регистрации 01200706755). Тема утверждена Ученым Советом ВолГМУ (протокол №9 от 11 мая 2005 года). Цель и задачи исследования.

Целью исследования является стандартизация наборов лабораторных методов исследования при ИБС путем комплексной оценки информативности специфичных и неспецифичных показателей и клинико-экономического обоснования внедрения лабораторных тестов с доказанной эффективностью. Для достижения указанной цели были поставлены следующие задачи:

1. Исследовать у пациентов с разными формами ИБС чувствительность, специфичность и информативность биохимических показателей, данных электролитного состава, параметров свертывающей системы и показателей периферической крови.

2. Разработать комплексные показатели, учитывающие совокупность изменений в биохимических системах при ИБС, и оценить их клиническую эффективность.

3. Оценить диагностическую специфичность, чувствительность и информативность лабораторных маркеров острых и хронических форм ИБС (кардиоспецифические ферменты, ИМА, аполипопротеины).

4. Изучить эффективность лабораторных методов исследования АДФ- и адреналининдуцированной агрегации тромбоцитов у больных с ИБС, получающих антиагрегантные препараты.

5. Провести клинико-экономический анализ (КЭА) комплексов лабораторных исследований при диагностике острых и хронических форм ИБС.

6. Предложить экономически обоснованные стандарты назначения лабораторных исследований у больных ИБС.

Научная новизна:

Разработана методология комплексной оценки аналитических характеристик лабораторных методов исследования у пациентов с острыми и хроническими формами ИБС. Впервые применение многомерного анализа позволило определить перечень наиболее значимых неспецифичных лабораторных тестов для расчета комплексных показателей, позволяющих диагностировать системные изменения у больных ИБС.

С позиций доказательной медицины подтверждена эффективность определения специфичных маркеров ИБС: аполипопротеины, ишемически модифицированный альбумин и кардиоспецифические ферменты. Доказана информативность исследования индуцированной агрегации тромбоцитов для диагностики аспиринорезистентности у пациентов с острыми формами ИБС.

Впервые проведен клинико-экономический анализ комплексов лабораторных методов диагностики острых и хронических форм ИБС. Практическая ценность:

Результаты проведенного исследования аналитических характеристик неспецифичных для ИБС лабораторных тестов позволяют определить минимально необходимый набор из 7 показателей для комплексной оценки состояния пациентов с данной патологией.

Показана необходимость включения в лабораторные стандарты исследований тестов на содержание в крови аполипопротеинов и PIMA для своевременной диагностики атеросклеротических и ишемических процессов в организме.

Определение чувствительности к антиагрегантам способствует своевременной диагностике аспиринорезистентности у пациентов с ИБС, принимающих антитромботическую терапию.

Предложены новые, эффективные с клинической и экономической точки зрения, комплексы лабораторных исследований у больных острыми и хроническими формами ИБС, которые внедрены в учреждениях здравоохранения г.Волгограда.

Реализация результатов исследования:

Результаты исследования внедрены в практику Волгоградского клинического кардиологического центра. Материалы диссертационной работы используются в учебном процессе на кафедре кардиологии с функциональной и лабораторной диагностикой факультета усовершенствования врачей ВолГМУ.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. В медицинских учреждениях г.Волгограда для диагностики острых и хронических форм ИБС применяются различные вариации комплексов лабораторных исследований, только часть из которых обладает высокой чувствительностью, специфичностью и диагностической значимостью.

2. Применение комплексного подхода к оценке неспецифичных тестов на основе методов многомерной статистики повышает их диагностическую и клиническую эффективность и позволяет диагностировать системные изменения в организме больных ИБС. Наиболее рациональным с диагностической точки зрения является выполнение 7 тестов - определение активности АсАТ, концентрации креатинина, мочевины, холестерина, калия, натрия и количества лейкоцитов

3. Исследование специфичных маркеров — кардиотропонинов, ишемически модифицированного альбумина и креатинкиназы MB является обязательным для диагностики острых и хронических форм ИБС, а индуцированной АДФ и адреналином агрегации тромбоцитов — необходимым для выявления резистентности к антиагрегантным препаратам при ИБС.

4. Применение методов «минимизации затрат» и «затраты-эффективность» позволяет обосновать внедрение новых тестов и оптимизировать стандарты назначения лабораторных исследований для диагностики и лечения больных ИБС.

Апробация работы:

Материалы диссертации представлены и доложены на:

61-й открытой итоговой научной конференции студентов и молодых ученых ВолГМУ «Актуальные проблемы экспериментальной и клинической медицины» (Волгоград, 2003); научно-практической конференции «Состояние здоровья населения ^ Волгоградской области и современные медицинские технологии его коррекции» (Волгоград, 2005);

III (VII) съезде Научного общества специалистов клинической лабораторной диагностики (Москва, 2005);

79-й конференции студенческого научного общества СПбГМА им. И.И.Мечникова «Человек и его здоровье - 2006» (Санкт-Петербург, 2006);

64-й открытой итоговой научной конференции молодых ученых и студентов ВолГМУ «Актуальные проблемы экспериментальной и клинической медицины» (Волгоград, 2006); научно-практическом симпозиуме с международным участием «Ключевые проблемы совершенствования лабораторного обеспечения медицинской помощи» (Москва, 2007);

XIII Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Молодые ученые в медицине» (Казань, 2009).

Публикации по теме диссертации:

По теме диссертации опубликовано 11 печатных работ, 2 из них в журналах, рекомендованных ВАК Минобрнауки РФ.

Объем и структура работы:

Диссертация изложена на 141 странице машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов, четырех глав, содержащих результаты собственных исследований, заключения, выводов, научно-практических рекомендаций, списка литературы и приложений. Список литературы включает 81 источник отечественной и 109 - зарубежной литературы. Работа иллюстрирована 32 таблицами и 45 рисунками.

ВЫВОДЫ

1. Эффективность лабораторных диагностических исследований при ИБС может быть увеличена за счет применения комплексных показателей, а также внедрения в практику таких показателей как ИМА, аполипопротеины, функциональная активность тромбоцитов.

2. В медицинских учреждениях г.Волгограда для диагностики острых и хронических форм ИБС применяются панели лабораторных исследований, не всегда соответствующие европейским и российским стандартам диагностики при данной патологии.

3. Применение математического анализа позволило предложить комплексную оценку изменений таких показателей как активность АсАТ, содержание креатинина, мочевины, холестерина, калия, натрия и количество лейкоцитов. Информативность этой оценки в диагностике ОКС достигала 82%, а при стенокардии напряжения — 65% и практически не уступала информативности других специфичных тестов

4. Информативность определения ИМА с помощью АСВ-теста у пациентов с ОКС составляет 75,4%, что позволяет рекомендовать данный тест для включения в диагностическую программу при данной нозологии.

5. У части больных со стенокардией напряжения с нормальными уровнями ХС-ЛПНП и ХС-ЛПВП обнаружены аномальные значения количества аполипопротеинов, что является обоснованием включения указанных показателей в стандартное обследование больных при ИБС. Определение аполипопротеинов выявляет больных с высоким риском развития осложнений ИБС независимо от традиционных показателей липидного обмена.

6. Параметры индуцированной агрегации у кардиологических больных до лечения достоверно отличаются от здоровых лиц. У 35% пациентов с ОКС, принимающих в качестве антиагрегантного средства аспирин, не обнаружено снижение параметров агрегации тромбоцитов. Исследование АДФ- и адреналининдуцированной агрегации тромбоцитов у больных с ИБС, ; получающих антиагрегантные препараты, позволяет проводить мониторинг и выявлять пациентов с аспиринорезистентностью для своевременной коррекции антиагрегантной терапии.

7. Оптимальная стратегия при учете минимизации затрат для диагностики ОКС состоит из исследования 7 неспецифичных показателей, КК-МБ, тропонина, протромбинового времени, АЧТВ и общего фибриногена. Оптимальная диагностическая стратегия при хронической ИБС - 7 неспецифичных показателей, аполипопротеины, протромбиновое время, АЧТВ и агрегация тромбоцитов (по показаниям).

8. КЭА подтверждает преимущество новых комплексов лабораторных тестов для диагностики острых и хронических форм ИБС и целесообразность внедрения тропониновых тестов в практическое здравоохранение.

НАУЧНО-ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

Для определения групп риска пациентов с ИБС в диагностические программы на амбулаторно-поликлиническом этапе оказания медицинской помощи должны быть включены исследования ИМА и аполипопротеинов.

Применение экспресс-тестов на тропонин экономически обосновано для дифференциальной диагностики при болях в сердце.

Для диагностики аспиринорезистентности и своевременной коррекции терапии при стационарном лечении и реабилитации пациентов с ИБС должны использоваться исследования функциональной активности тромбоцитов.

С целью повышения качества медицинской помощи больным с ИБС необходимо утвердить новые стандарты и включить в стоимость тарифов программ госгарантий, регламентирующих объемы финансирования региональных систем здравоохранения для оказания бесплатной помощи населению.