Автореферат и диссертация по медицине (14.00.16) на тему:Роль HBV-инфекции в развитии атеросклероза

МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ

НОВОСИБИРСКАЯ ГОСУДАРСТВЕННАЯ МЕДИЦИНСКАЯ АКАДЕМИЯ

На правах рукописи

СОЛНЦЕВА Ирина Валентиновна

РОЛЬ НВУ-ИНФЕКЦИИ В РАЗВИТИИ АТЕРОСКЛЕРОЗА

14.00.16 - патологическая физиология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

НОВОСИБИРСК - 2002

Работа выполнена в Алтайском государственном медицинском университете МЗ РФ (г.Барнаул) и Новосибирской государственной медицинской академии МЗ РФ (г. Новосибирск)

Научный руководитель:

доктор медицинских наук Г.И. ВЫХОДЦЕВА

Научный консультант:

кандидат медицинских наук Е.А.ИВАНИЛОВ

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Ю.В. НАЧАРОВ доктор медицинских наук, профессор В.В. ТЮТИКОВ

Ведущая организация:

Российский Университет Дружбы Народов Министерства Образования Российской Федерации (г.Москва)

Защита состоится «_»_2002 г.

в_часов на заседании диссертационного совета

Д 208.062.04 при Новосибирской государственной медицинской академии МЗ РФ адресу: 630091, г. Новосибирск, Красный проспект, 52.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Новосибирской государственной медицинской академии МЗ РФ.

Автореферат разослан «_»_2002 г.

Ученый секретарь

диссертационного совета Д 208.062.04

доктор медицинских наук, профессор А.Р.АНТОНОВ

рЧЮ'Я/9, О

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы. Несмотря на то, что оценке влияния HBV-инфекции на состояние сердечно-сосудистой системы посвящено достаточное количество научных работ, в большинстве из них затрагиваются лишь отдельные аспекты вопросов диагностики или констатации тех или иных сердечно-сосудистых нарушений (Крель П.Е., Апросина З.Г. и др., 1989; Игнатова Т.М. и др., 1998; Hosoda К. et al., 1990; Olinde К. et al., 1994; Matsumori A. et al., 1995; Matsumori A. et al., 1996; GeissHLC. et al., 1996).

В этой связи, комплексная оценка отсроченных HBV-индуцированных сердечно-сосудистых расстройств является достаточно актуальной проблемой (Апросина З.Г., Крель П.Е., 1989; Федоскин В.Н., 1998).

При этом остается невыясненной роль персистенции вируса гепатита В в возникновении и прогрессировании таких распространенных сердечно-сосу-дистых заболеваний, как ишемическая болезнь сердца. Тем более, что среди причин женской заболеваемости и смертности ишемическая болезнь сердца занимает одно из ведущих мест, и прогноз у женщин, больных ишемической болезнью сердца, по сравнению с пациентами мужского пола хуже -смертность выше не только в остром периоде, но и в последующем, особенно в случаях, когда ишемическая болезнь сердца у женщины возникает преждевременно в возрасте до 65 лет (Доборджгинидзе JI.M. и др., 1999; Kannel W., 1997; Franzoci M. et al., 1997; Gottlieb S. et al., 1998; Bodadilla J. et al., 1998).

Более того, демографическая ситуация в России такова, что женщины составляют большую часть населения среднего возраста, поэтому ясность в вопросе какие нарушения являются ведущими у женщин с преждевременной

ишемической болезнью сердца, позволит более целенаправленно проводить профилактику ранней ишемической болезни сердца среди основной части взрослого населения страны (Доборджгинидзе Л.М. и др., 1996,1999).

В связи со сказанным цель работы - изучить влияние НВУ-инфекции на процессы атерогенеза и оценить ее влияние на формирование повышенного коронарного риска у женщин с преждевременной ишемической болезнью сердца.

Для достижения цели поставлены следующие задачи:

1. Дать комплексную оценку метаболических нарушений ассоциируемых с преждевременной ишемической болезнью сердца у женщин, в возрасте до 55 лет.

2. Оценить особенности липидного обмена, гемостаза, углеводного обмена и инсулина в крови у женщин с преждевременной ишемической болезнью сердца имеющих и не имеющих в анамнезе НВУ-инфекцию.

3. Исследовать влияние НВУ-инфекции на патогенетические механизмы и метаболические факторы риска атерогенеза.

Научная новизна. Впервые, дана разносторонняя оценка влияния НВУ - инфекции на патогенетические механизмы и основные метаболические факторы риска атерогенеза. Показано, что у женщин с преждевременной ишемической болезнью сердца и НВУ-инфекцией имеются признаки эндотелиальной дисфункции, проявляющиеся адаптивным повышением концентрации гепатоцит-зави-симого фактора роста в сыворотке крови, изменением ПГ12-разрушающей способности эритроцитов.

Анализ метаболических нарушений показал, что преждевременная ишемическая болезнь сердца у женщин 45 -55 лет, не имеющих в анамнезе НВУ-инфекцию ассоции-

руется с более высоким уровнем триглицеридов, адо-(, низким содержанием ЛПВП (являющихся косвенным признаком преобладания мелких, обедненных холестерином частиц ЛПНП), абдоминальным типом распределения жировой клетчатки (что более характерно для лиц мужского пола) в сравнении с женщинами без признаков ише-мической болезни сердца.

Установлено, что перечисленные выше нарушения, рассматриваемые как компоненты метаболического синдрома, включающие в себя, в том числе инсулинорезистент-ность и гиперинсулинемию, имеют более выраженные и ранние патологические изменения (в возрасте 40-45 лет) у больных женщин с преждевременной ишемической болезнью сердца имеющих в анамнезе НВУ-инфекцию.

Практическая значимость. В результате проведенных исследований дана не только разносторонняя характеристика дисметаболических нарушений при ишемической болезни, но и показано, что, динамика роста компонентов так называемого «метаболического синдрома» у женщин с преждевременной ишемической болезнью сердца, возникшей до 55 лет, ассоциируется с наличием у них в анамнезе НВУ-инфекции.

Показано прогностическое значение определения показателей оксида-тивного статуса, концентрации в сыворотке крови гепатоцит-зависимого фактора роста (НЮР), уровня 6-кето-ПГР1(, ПГ12 для уточнения выраженности эндотелиальной дисфункции и оценки компенсаторно-приспособительных возможностей сердечно-сосудистой системы, у женщин с преждевременной ишемической болезнью сердца имеющих в анамнезе НВУ-инфекцию.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Наличие в анамнезе НВУ-инфекции у больных ишемической болезнью сердца клинически проявляется не

только более ранними патологическими изменениями липидного обмена, но и более выраженными метаболическими нарушениями, являющимися составляющими повышенного коронарного риска у женщин с преждевременной, возникшей до 55 лет, ишемической болезнью сердца

2. Преждевременная ишемическая болезнь сердца у женщин 45 - 55 лет характеризуется признаками «метаболического синдрома» - увеличением по сравнению с женщинами без признаков ишемической болезни сердца концентрации триглицеридов, апо-р, сниженным уровнем ХС ЛПВП, наличием более мелких по размеру частиц ЛПНП, более атерогенным андроидным типом распределения подкожной жировой клетчатки.

3. При оценке риска возникновения и прогрессирова-ния атеросклеротического процесса у женщин с преждевременной ишемической болезнью сердца, имеющих в анамнезе НВУ-инфекцию, важное прогностическое значение имеет не только динамическая оценка компонентов «метаболического синдрома», но и исследование показателей оксидативного статуса, определение гепатоцит-за-висимого фактора роста.

Апробация работы. Материалы диссертации доложены на IV-й Южно-Сибирской региональной научной конференции «Экология Южной Сибири - 2001 г.» (Абакан, 2001), на 1-й Всероссийской конференции «Развитие научных исследований на медицинских факультетах университетов России» (Москва, 2001).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 4 работы, в том числе 1 препринт.

Структура диссертации. Диссертация изложена на 114 страницах текста, состоит из введения, обзора литературы (1 глава), характеристики клинических наблюдений и

методов исследования (1 глава), результатов собственных исследований (3 главы), обсуждения (1 глава), выводов и списка литературы (252 работы). Текст иллюстрирован таблицами и рисунками.

Весь материал собран, обработан и проанализирован лично автором.

ХАРАКТЕРИСТИКА КЛИНИЧЕСКИХ

НАБЛЮДЕНИЙ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Всего обследовано 180 больных ишемической болезнью сердца женского пола в возрасте 45 - 55 лет, из них 80 (44.4%) в возрасте 45 - 49 лет, 100 (55.5%) в возрасте 50 -55 лет. Средний возраст составил 49.3 года.

У 60 женщин диагноз ишемическая болезнь сердца впервые был установлен в возрасте до 45 лет, у 90 - в 45 -49 лет, у 30 - в возрасте 50 - 55 лет.

120 женщин перенесли инфаркт миокарда, из них 80 -крупноочаговый и 40 - мелкоочаговый. 56 больных страдали лишь типичными приступами стенокардии напряжения и/или покоя.

В целом стенокардия на момент обследования была выявлена у 90 (50%) больных, из них у 45 женщин - стенокардия напряжения и покоя.

Так как целью исследования является оценка влияния НВУ-инфекции на основные метаболические факторы риска развития преждевременной ишемической болезни сердца, дополнительно у наблюдаемых больных проводился скрининг серологических маркеров вирусной инфекции - НВэАд, а также маркеров репликации: НВеАд, анти-НЬс^М, и маркеров сероконверсии: анти-НВе, анти-НВс^О. Всего под наблюдением находилось 48 женщин с ишемической болезнью сердца, имеющие в анамнезе

подтвержденный диагноз (клинико-лабораторными исследованиями) о перенесенном вирусном гепатите В сроком до 10 лет, средний возраст 43.2±3.6 лет.

В качестве группы сравнения из 86 женщин, больных преждевременной ишемической болезнью сердца, были отобраны 30 женщин без признаков ишемической болезни сердца, соответствовавших больным основной группы по возрасту (средний возраст 48.6 года±5.6 лет).

Обследование проводилось не ранее чем через 1 мес. после стабилизации состояния нестабильной стенокардии или через 3 мес. после острого инфаркта миокарда.

Характеристика физического состояния проводилась на основании соматометрических, соматоскопических и фи-зиометрических признаков.

В качестве факторов риска рассматривали: наличие дис-липидемии (гиперхолестеринемии и/или гипербеталипоп-ротеинемии, и/или гиперглицеридемии, и/или гипоальфа-холестеринемии), артериальной гипертонии, курение на момент обследования, избыточность массы тела, абдоминальный тип распределения жировой клетчатки, наличие диабета и/или нарушение толерантности к углеводам.

У всех включенных в исследование женщин артериальное (систолическое и диастолическое) давление измеряли методом Н.С.Короткова. В последующем по формуле рассчитывали среднее артериальное давление.

Кардиоинтервалографию (КИТ) проводили с помощью шестиканального электрокардиографа «Kartizer 3300» фирмы «NEC» (Япония) имеющего программу автоматического R-R анализа и построения гистограмм.

Дозированную физическую нагрузку (ФН) осуществляли на велоэргометре (ВЭМ) «Meditronic М700» фирмы «Hellige» (Германия) в соответствии с рекомендациями ВОЗ (Бровкович Э.Д. и др., 1987; Громов В.Л. и др., 1988; Долабчян 3.J1. и др., 1988; Преварский Б.П., Буткевич Г.А.,

1995).

Для косвенной оценки потребности миокарда в кислороде вычисляли «двойное произведение», равное произведению максимально достигнутой в процессе нагрузки ЧСС на максимально зарегистрированное систолическое давление, уменьшенное в 100 раз.

Для проведения биохимических и иммунологических исследований пробы крови из локтевой вены брали в утренние часы строго натощак (после 12-часового голодания).

Клинико-биохимические показатели липидного, углеводного обмена исследовали на биохимическом автоматическом анализаторе «HITACHI-911E» фирмы «Boenringer Mannheim» (Австрия) в клинико-биохимичес-кой лаборатории Алтайского диагностического центра (г.Барнаул) (заведующий - к.м.н. Селиванов Е.В.).

Концентрацию общего холестерина и триглицеридов определяли энзиматическим методом (Warnick J.R., 1986; Rifai N., Warnick J.R., 1991) с использованием набора реактивов фирмы «Human» (Германия). Концентрацию ли-попротеидов высокой плотности определяли энзиматическим методом (Warnick J.R., 1986; Rifai N., Warnick J.R., 1991) после фракционирования по M.Bursteian с использованием стандартного набора реактивов фирмы «Human» (Германия). Содержание холестерина липопротеидов низкой плотности определяли расчетным методом.

Концентрацию фибриногена, антитромбина, антиплаз-мина, плазминогена определяли с помощью готовых коммерческих наборов фирмы «Boenringer Mannheim» (Австрия).

Определение поверхностного заряда эритроцитов проводили в горизонтальной микрокамере цитоферометра «Organon» с устройством для поддержания постоянной температуры при 370 С в клинической лаборатории Алтайского диагностического центра (г.Барнаул) (заведую-

щая - Зорькина A.B.).

Экскреторная функция поджелудочной железы изучалась с помощью методики, предложенной Lundh L. (1962) в модификации Ц.Г.Масевича с соавт. (1981).

Все исследования проводились на базе эндоскопического отделения Алтайского диагностического центра (заведующий д.м.н. Федоровский А.Ф.) и эндоскопического отделения Городской больницы № 8 (заведующий Селин-ский А.И.)

Уровень глюкозы определяли глюкозооксидазным методом, с использованием коммерческого набора «Eco-Med-Pol» (Австрия) на полуавтоматическом фотометре «Epoll-20» (Австрия).

Исследование содержания уровня иммунореактивного инсулина проводили с помощью иммуноферментного анализа на автоматическом иммунологическом анализаторе «Cobas Mira» фирмы «Roche» (Франция) с использованием готовых коммерческих наборов данной фирмы в Алтайском диагностическом центре (г.Барнаул). О нарушении чувствительности к инсулину судили по отношению глюкоза/инсулин.

Общая оксидантная активность (ООА), рассматриваемая как показатель суммарной концентрации всех проок-сидантов и свободно-радикальных метаболитов в плазме, оценивалась по накоплению в модельной системе мало-нилдиальдегида (Галактионова Л.П., Ельчанинова С.А., 1998). Малоновый диальдегид определялся фотометрически (Галактионова JI.П., Ельчанинова С.А., 1998).

Концентрацию гепатоцит-зависимого фактора роста в сыворотке крови определяли методом иммунофлуоресцен-тного анализа с использованием готовых коммерческих наборов Wako (Австрия).

Статистическая обработка полученных данных выпол-

нена на IBM совместимом компьютере, оснащенном операционной системой MS WINDOWS 98 посредством стандартного ICS, с помощью пакета статистического анализа входящего в Excel 2000. Первым шагом при анализе результатов исследования было статистическое описание переменных. Для этой цели использован специализированный пакет для работы с базами данных - Excel 2000. При этом был определен набор числовых характеристик для всех переменных.

Для получения коэффициентов корреляции факторов, имеющих различные виды распределения, использовали непараметрический метод коэффициентов Спирмена. Для факторов, имеющих биноминальное распределение, были рассчитаны 95%-ные доверительные интервалы.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Проведенный сравнительный анализ оценки частоты выявления маркеров НВ V-инфекции у больных с различной соматической патологией (табл. 1) свидетельствует о более высокой частоте выявления поверхностного антигена HBV и антител к поверхностному антигену вируса гепатита В (HBsAg, анти-HBsAg) изолированного или в сочетании с антителом к ядерному антигену вируса гепатита В (коровскому белку) (анти-НВс) у пациентов с патологией сердечно-сосудистой системы по сравнению с другими соматическими патологиями.

Кроме того, установлено, что среди больных женщин ишемической болезнью сердца значительно выше частота латентных и субклинических форм хронического вирусного гепатита, В, чем среди больных мужчин ишемической болезнью сердца.

Таблица 1. Частота выявления (в %) маркеров НВ-вирусной инфекции при различных соматических заболеваниях

Заболевания Маркеры НВ-вирусной инфекции

НВ;1А£ HBsAg + анти-НВс1ЁС НВвАв + анги-НВс1§М Всего Анти-НВБ и/или анти-НВс-1(>0 Всего

Органов мочевой 4.8* 11.1 5.7 20.4 36.3* 56.7

системы (п=142)

Бронхолегочной 4.0* 6.9* 2.9* 13.8 12.0* 25.8

системы (п=72)

Сердечно-сосу- 9.9 14.5 9.7 34.1 48.7 82.8

дистой системы

(п-180)

Нервной системы 5.2* 3.5* 2.0* 10.7 10.1* 20.8

(п-70)

Примечание. * - р<0.05 по сравнению с заболеваниями сердечно-сосудистой системы.

НЬэАб - поверхностный антиген НВУ; анти-НВс-1!>0 - антитела к ядерному антигену вируса гепатита В из класса иммуноглобулинов в; анти-НВс-^М - антитела к ядерному антигену вируса гепатита В из класса иммуноглобулинов М.

HbsAg - поверхностный антиген НВУ; анти-НВс-1дО -антитела к ядерному антигену вируса гепатита В из класса иммуноглобулинов О; анти-НВс-^М - антитела к ядерному антигену вируса гепатита В из класса иммуноглобулинов М.

На основании полученных данных выдвинуто предположение, что о возможном участии НВ-инфекции в генезе преждевременной ишемической болезни сердца у женщин.

В этой связи проведенный анализ параметров из числа изучаемых наиболее тесно связанных с развитием преждевременной ишемической болезни сердца, позволил выявить их значительные изменения у женщин с ишемической болезнью сердца.

Установлено, что преждевременная ишемическая болезнь сердца у женщин 45-55 лет ассоциируется с нарушениями липидного и липопротеиного состава крови, а

также с отклонением антропометрических характеристик. Так, у больных женщин с ишемической болезнью сердца по сравнению с женщинами без этого заболевания выше уровни ТГ, апо-р и ниже концентрация ХС ЛПВП в сыворотке крови, на фоне сопоставимых значений общего ХС иХСЛПНП.

Проведенная нами оценка антропометрических показателей выявила достоверно большую долю среди больных с ишемической болезнью сердца лиц с повышенными значениями отношения ОТ/ОБ, что может свидетельствовать о преобладании «андроидного» типа распределения жировой клетчатки, более характерного для лиц мужского пола (р<0.05). Отметим, что отношение ОТ/ОБ как индекс «центрального» ожирения, но не масса тела, достоверно предсказывает развитие фатального инфаркта миокарда (гауагот Ь. е1 а1., 1999).

Кроме того, следует отметить, что проведенный корреляционный анализ выявил статистически значимую связь базального уровня инсулина с антропометрическими характеристиками, уровнями гемостазиологических и ли-пидных показателей у женщин с преждевременной ишемической болезнью сердца.

Более того, при проведении многофакторного анализа установлено, что триглицериды являются единственным фактором, независимо от других показателей, в том числе антропометрических и гемостазиологических, связанным с базальным уровнем инсулина и наличием преждевременной ишемической болезни сердца у женщин 45-55 лет.

Следовательно, женщины с преждевременной ишемической болезнью сердца отличаются от своих сверстниц более высокими уровнями триглицеридов, апо-р, низким содержанием ЛПВП, абдоминальным типом распределения подкожной жировой клетчатки. Отметим, что все перечисленные нарушения принято рассматривать как компоненты метаболического синдрома (гауагот Ь. ег а1.,

1995; Уатаёа N. е1 а1., 1997; Коопег 3. & а1., 1998; Мит^ие I. е1 а1., 1998; Найпег 8. ег а1., 1999).

Между тем, проведенный нами анализ динамики изменения компонентов метаболического синдрома у женщин с преждевременной ишемической болезнью сердца, имеющих в анамнезе НВУ-инфекцию, показал, что эти изменения имеют более выраженный характер в сравнении с женщинами с ишемической болезнью сердца без НВУ-инфекции.

У таких больных уровни ТГ, апо-р, концентрации ХС ЛПВП имеют не только достоверно значимые отличия от показателей женщин с ишемической болезнью сердца не имеющих в анамнезе НВ-инфекции (табл. 2), но и патологические изменения у них определяются в более ранний возрастной период, в 40-45 лет, а не 45-50 лет, соответственно.

Таблица 2. Показатели липидтранспортной системы у женщин с преждевременной ишемической болезнью сердца и без нее, имеющих и не имеющих в анамнезе НВУ-инфекцию

Показатель Женщины с Женщины с ИБС, Р

ИБС+НВУ но без НВУ

Общий ХС, мг/дл 232.4±11.8 225±12.4 -

ХС ЛПНП, мг/дл 152.2±9.7 146±10.6 -

ТГ, мг/дл 215.3±б.8 188±8.9 0.05

ХС ЛПВП, мг/дл 33.8±4.4 41±5.б -

Апо-р, мг/дл 177.3±6.5 141±7.2 0.05

Общий 6.86+1.2 5.5±1.5 -

ХС/ХС+ЛПВП

ХС ЛПНП/апо-р 0.85±0.37 1.2±0.4 0.05

Липопротеин (а), 16.4±0.5 19±0.7 -

мг/дл

Примечание. Общий ХС - общий холестерин; ХС ЛПНП - холестерин

липопротеидов низкой плотности; ТГ - триглицериды; ХС ЛПВП - холестерин липопротеидов высокой плотности; Апо-Р - аполипопротеин р.

Отметим, что отношение ОТ/ОБ как индекса «андро-идного» ожирения или атерогенного риска, среди боль-

ных с ишемической болезнью сердца имеющих в анамнезе НВУ-инфекцией составляет 90% случаев к 58.8% случаев среди женщин с преждевременной ишемической болезнью сердца не имеющих в анамнезе НВУ-инфекции.

Кроме того, помимо с липидных и антропометрических показателей эти больные отличались от своих сверстниц с ишемической болезнью сердца, не имеющих в анамнезе НВУ-инфекции базальным уровнем инсулина. Превышение его более 12.5 мкЕд/мл (80 пмоль/л) встречается в 85% случаев у женщин с преждевременной ишемической болезнью сердца имеющих в анамнезе НВ-инфек-цию (р<0.05).

Нарушение толерантности к глюкозе (уровень глюкозы через 2 ч после нагрузки более 7.8 ммоль/л, но менее 11.1 ммоль/л) обнаруживается в 96% случаев больных женщин с ишемической болезнью сердца и НВУ-инфекцией.

Показано, что у женщин с преждевременной ишемической болезнью сердца и НВУ-инфекцией имеется поражение поджелудочной железы проявляющееся нарушением экскреторной и инкреторных функций, что также способствует более раннему формированию метаболических нарушений (табл. 3).

Таблица 3. Состояние интрадуоденальной амилоли-тической и протеолитической активности у женщин с ишемической болезнью сердца имеющих и не имеющих в анамнезе НВУ-инфекцию (мкг/ч)

Группы больных ИАА ИПА

ИБС 415.2±Зб.З 612.9±54.7

ИБС + НВУ 278.2±36.3* 417.6±36.5*

Контроль 478.2+26.3 669.4±46.8

Примечание. * - р<0.05, по отношению контролю; ИБС - женщины с

преждевременной ишемической болезнью сердца; ИБС + НВУ - женщины с преждевременной ишемической болезнью сердца, имеющие в анамнезе НВУ-инфекцию.

Таким образом, установлено, что для женщин с преждевременной ишемической болезнью сердца и НВ-инфек-цией характерны, более выраженные патологические метаболические изменения, в сравнении с женщинами с ишемической болезнью сердца не имеющих в анамнезе HBV-инфекцию.

В этой связи нами была предпринята попытка оценить роль HBV-ин-фекции в активизации атерогенных процессов в организме.

Известно, что атеросклероз - полиэтиологическое заболевания в формировании и прогрессировании которого играет роль масса факторов. Так по данным некоторых авторов число их доходит до 246 (Hopkins P.N., Williams R.R., 1981). Однако в настоящее время показано, что в основе патогенеза может лежать дислипопротеидемия ате-рогенного характера и изменение функционального состояния артериальной стенки (Климов А.Н., 1987; Ross R., 1990; Hajjar D.P., 1995).

Данный факт подтверждают и научные изыскания последних лет, благодаря которым установлено, что одним из основных патогенетических звеньев в развитии атеросклероза может являться дисфункция сосудистого эндотелия (Елисеев О.М., 1994, Dzaur V.J. et al., 1991; Barry S. et al., 1995;Nakamura Y.et al.,1996).

Кроме того, предполагается, что вирусная инфекция может являться одним из инициаторов продукции активных форм кислорода и приводить к возникновению ок-сидантного стресса, который в свою очередь ведет к вас-кулярной дисфункции и дисфункциональному состоянию сосудистого эндотелия (Lockette W.et al., 1986; Diedrich D. et al., 1988; Panza J. et al., 1990; Cohn J. et al., 1992). При этом, в ответ на возникающую дисфункцию, эндотелий может отвечать повышенным образованием биологически активных веществ, в том числе факторов роста (Паль-

цев М.А., Иванов А.А., 1995; Б^а Э. & а1., 1992; Втш УЛ., 1993; Какатига У. е1 а1., 1996; Ма^иггкЛо К., а а1., 1998).

Проведенная оценка состояния оксидантного статуса у больных с ишемической болезнью сердца и НВУ-инфек-цией позволила установить, что плазменные уровни как общей прооксидантной активности, так и концентрации малонового диальдегида были достоверно выше относительно уровня, наблюдаемого в контрольной группе (табл. 4).

Таблица 4. Показатели оксидаитиого статуса больных с ишемической болезнью сердца имеющих или не имеющих в анамнезе НВУ-инфекцию (М±ш)

Группы Уровень трансаминаз Общая Малоновый

АБАТ (мккат/л) А1.АТ (мккат/л) прооксидан тная активность (%) диальдегид (мкмоль/л)

Контроль 0.2±0.01 0.3±0.02 6.0 ±0.4 4.4 + 0.3

ИБС Без НВУ 0.3+0.01 0.3+0.02 12.4+1.8* 7.9 + 0.9*

+ НВУ. 1.3±0.11 2.0±0.18 27.0 ±2.4* 18.3 ± 1.7*

Примечание. * - достоверность различий по сравнению с показателями

контрольной группы, р<0.05.

Отметим, что рост общей прооксидантной активности плазмы крови, отражающей активность свободно-радикальных метаболитов, а также плазменной концентрации малонового диальдегида - основного продукта пере-кисного окисления липидов, свидетельствуют о выраженном оксидативном стрессе у женщин с преждевременной ишемической болезнью сердца и вирусной инфекцией.

Следовательно, результаты клинических наблюдений указывают на возможность активации атерогенных сдвигов в оксидативном гомеосгазе под влиянием НВУ-инфекции.

Учитывая, что оценка состояния эндотелия является

достаточно сложной задачей и требующей морфологических исследований, то об эндотелиальной дисфункции можно судить косвенно по уровню продуцируемых эндотелием медиаторов, одним из которых является гепатоцит-зависимый фактор роста.

Исследование сывороточной концентрации гепатоцит-зависимого фактора роста показало, что у женщин с преждевременной ишемической болезнью сердца и НВУ-ин-фекцией уровень ЬЮБ в плазме хотя и был значительно ниже относительно больных с острой формой вирусного гепатита В, но достоверно превосходил контрольные величины и отличался от показателей у женщин, не имеющих в анамнезе НВ-инфекцию (0.49+0.03 и 0.39±0.02 мг/ мл, соответственно, р<0.05).

В публикациях последних лет показано, что ЬЮБ может играть важную роль в регенерации тканей (БЫИ У. е1 а1., 1991; Ко Т. ее а1., 1993; К^а1(1аК. е!а1.,1994; МопэЬЦа Я. е1 а1., 1997). При этом выдвигается гипотеза, что НОБ может способствовать защите восстановлению поврежденных эндотелиальных клеток (Какатига У., 1996; МопэЫга Ы. & а!., 1997).

Анализ результатов обследования женщин с преждевременной ишемической болезнью сердца и НВУ-инфекцией позволил установить не только прямую корреляционная зависимость между концентрацией гепатоцит-зави-симого фактора роста в крови и высоким систолическим артериальным давлением, но и предположить, что данное повышение носит, по-видимому, защитный характер и направлено на борьбу с эндотелиальной дисфункцией (рис. 1).

Кроме того, обращает на себя внимание тот факт, что для больных женщин с ишемической болезнью сердца характерно достоверное снижение содержания 6-кето-ПГТ1( в крови, особенно выраженное у больных с ишемической болезнью сердца и НВУ-инфекцией, при этом

среди них увеличивается относительно число лиц с повышенной ПГ12-разрушающей способностью эритроцитов, сниженной трансформирующей способностью тромбоцитов и стабилизацией ПГ12 белками плазмы (р<0.05).

То есть, у женщин с ишемической болезнью сердца и имеющих в анамнезе НВУ-инфекцию имеются все признаки эндотелиальной дисфункции.

120 140 160 180 Систолическое АД (мм.рт.ст.)

220

с 0,8 Т

I.

£ 0,7 ■■ и*

8 0,6-я

§ 0,5 ■• Я

Э- 0,4-

ы

8 0,3 - •

я

о

« 0,2 - -

• • • « • * •

• •

-1

Л-1-1-1-1-1-1-1-■-1->-1-1-

50 60 70 80 90 100 110 120 130

Диастолическое АД (мм.рт.ст.)

Рис. 1. Взаимосвязь между сывороточной концентрацией гепатоцит-зависимого фактора роста и уровнем систолического и диастолического давления.

Таким образом, на основании вышеизложенного можно сделать следующие заключения:

Во-первых, метаболические факторы коронарного риска у женщин с преждевременной ишемической болезнью сердца, рассматриваемые как компоненты метаболического синдрома, имеют более выраженные изменения и являются зависимо связанными с наличием у этих женщин вирусного гепатита В;

Во-вторых, в развитии инсулинорезистентности и ги-перинсулинемии лежащей в основе метаболических нарушений при преждевременной ишемической болезни сердца у женщин важное патогенетическое место принадлежит вирусу гепатита В, репликация которого возможно ведет к снижению чувствительности рецепторов на тканевом уровне, а также уменьшению ответной секреции инсулина поджелудочной железой на повышение содержания глюкозы в крови.

ВЫВОДЫ

1. Наличие в анамнезе НВУ-инфекции у женщин с преждевременной ишемической болезнью сердца клинически проявляется выраженными патологическими метаболическими нарушениями (более высокими уровнями триглицеридов, апо-р, низким содержанием ЛПВП, абдоминальным типом распределения подкожной жировой клетчатки) по сравнению с женщинами без признаков вирусной инфекции, а также патологическим смещением дислипидемии с возрастной группы 45-50 лет, в возрастную группу 40-45 лет.

2. Более раннему формированию метаболических нарушений у женщин с преждевременной ишемической болезнью сердца ведет поражение поджелудочной железы, наблюдаемое при репликации вируса гепатита В в организме и проявляющееся в виде нарушения ее экскреторной и инкреторных функций.

3. НВУ-инфекдия вызывает в организме формирование океидантного стресса, с развитием дисфункционального состояния сосудистого эндотелия.

4. Для больных с ишемической болезнью сердца и гипертонической болезнью в сравнении с другими патологическими состояниями сердечно-сосудис-той системы характерна значительная частота латентных и субклинических форм ишемической болезни сердца. Наиболее высокий уровень инфицирования НВ-вирусом отмечен у женщин с ишемической болезнью сердца, чем у мужчин с данной патологией.

5. Преждевременная ишемическая болезнь сердца у женщин 45 - 55 лет характеризуется признаками так называемого «метаболического синдрома»: увеличенными по сравнению с женщинами без признаков ишемической болезни сердца концентрациями триглицеридов и апоп-ротеина р , сниженным уровнем ХС ЛПВП и наличием более мелких по размеру частиц ЛПНП, более атероген-ным «андроидным» типом распределения подкожной жировой клетчатки.

6. Персистенция вируса гепатита В в организме женщин с преждевременной ишемической болезнью сердца, возникшей до 55 лет, может расцениваться как биологический фактор активации атерогенеза.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Выявление и контроль за НВУ-носительством среди больных женщин с преждевременной ишемической болезнью являются мерой профилактики ранней ишемической болезни сердца среди основной части взрослого населения страны.

2. В качестве косвенного теста отражающего зависимость между чувствительностью к инсулину и выражен-

19 -К

ностью атеросклероза, независимо от уровней традиционных факторов риска, целесообразно использовать отношение глюкоза/инсулин, являющееся маркером нарушения чувствительности тканей к инсулину.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Физическая реабилитация больных с заболеваниями сердечно-сосудистой системы различной этиологии путем длительных тренировок методом «Свободного выбора нагрузки» на поликлиническом этапе // Тезисы докл. научно-практ. конф. - Белокуриха - Томск, 1993. - 71.

2. Определение органоспецифических аутоантител у больных с НВУ-инфекцией //Клиническая лабораторная диагностик. - Санкт-Петербург, 1996. - С. 129 - 130.

3. Клинико-электрокардиографическая характеристика поражений сердца у больных с НВУ-инфекцией //Вопросы вирусной патологии Урала: Тезисы научно-практ. конф. - Екатеринбург, 1998. - С. 105.

4. Клинико-инструментальные характеристики пора. жения сердца при остром вирусном гепатите В // Современные диагностические технологии: Тезисы докл. научно-практ. конференции. - Ставрополь, 1999. - С. 94-95.

5. Участие гепатоцит-зависимого фактора роста в реализации компенсаторно-приспособительных реакций сердечно-сосудистой системы при НВУ-инфекции // Материалы 3-й Южно-Сибирской региональной науч.конф. «экология Южной Сибири-2000». - Абакан, 1999. - С. 105.

6. Боль и висцеральная афферентация. - Препринт. -Новосибирк, НГМА МЗ РФ, 2001. - 45 с.

Соискатель И.В.Солнцева