Автореферат и диссертация по медицине (14.00.09) на тему:Клинико-бактериологическая и иммунологическаяэффективность пробиотиков Бифидумбактерина форте и Бифиформа при лечении острых кишечных инфекций у детей раннего возраста

РГБ ОД

1 8 МАР 2002

На правах рукописи

Климовицкая Елизавета Генриховна

Клинико-бактериологическая и иммунологическая эффективность пробиотиков Бифидумбактерина форте и Бифиформа при лечении острых кишечных инфекций у детей

раннего возраста.

14.00.09 - педиатрия

Автореферат

диссертации на соискание учёной степени кандидата медицинских наук

Иваново 2002

Работа выполнена на кафедре детских инфекций Ярославской государствен! медицинской академии.

Научный руководитель:

Кандидат медицинских наук, доцент

В.П. Киселев

Научный консультант:

Доктор медицинских наук, профессор

В.А. Романов

Официальные оппоненты:

Доктор медицинских наук, профессор В.В. Чемоданов

Доктор медицинских наук, профессор М.О. Гаспарян

Ведущая организация -

Московский Медико-стоматологический университет.

Защита состоится «20» февраля 2002г. в часов на заседании диссертационнс совета Д 208.027.01 в Ивановской государственной медицинской академии по адрес 153462, г. Иваново, пр. Энгельса, д.8.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке академии Автореферат разослан « » Лл-^ял? 2002г.

Учёный секретарь диссертационного совета

доктор медицинских наук, профессор Л.А. Жданова

РПъ. 5!Ч, / -

АКТУАЛЬНОСТЬ НАУЧНОГО ИССЛЕДОВАНИЯ. Острые кишечные инфекции (ОКИ) занимают одно из ведущих мест в инфекционной патологии у детей. В Российской Федерации они по-прежнему находятся на 2-3 месте среди всех инфекционных заболеваний (Н.И. Нисевич и соавт., 1999; А.Г. Боковой и соавт., 1999: В.Ф. Учайкин и соавт., 2001). Уровень заболеваемости острых кишечных инфекций повсеместно остаётся высоким. По введениям Федерального центра Госсанэпиднадзора МЗ РФ за последние 2 года заболеваемость ОКИ в России возросла в 1,5 раза и в 2000 году составила у детей до 14 лет при бактериальной дизентерии 225,28 на 100 тысяч населения, сальмонеллёзе -75,24; ОКИ, вызванных установленным возбудителем - 232,92; не установленным возбудителем - 1365,25. Высокой остаётся и летальность детей от кишечных инфекций, особенно в раннем возрасте (Л.И. Чернышова и соавт., 1990; В.В. Иванова, 1998; В.Ф. Учайкин и соавт.. 2001).

Установлено, что острые кишечные инфекции часто ведут к развитию воспалительных и дистрофических процессов в желудочно-кишечном тракте, дисбактериозу кишечника, способствуют формированию хронических заболеваний и дискинезий органов пищеварительной системы (И.Т. Щербаков и соавт., 1995; М.О. Гаспарян и соавт., 1999; Н.М. Грачёва и соавт., 1999; Ю.Г. Мухина, 1999).

Широко применяемые для лечения острых кишечных инфекций антибиотики и химиопрепараты нередко вызывают побочные эффекты: токсическое воздействие на органы и ткани, развитие тяжёлых аллергических реакций, формирование дисбактериозов кишечника и антибиотикоустойчивых штаммов микроорганизмов, подавление клеточного (главным образом Т-хелперного звена) иммунитета и т.д. (Л.В. Феклисова и соавт., 1995; А.Г. Боковой и соавт., 1998; A.A. Новокшонов и соавт., 1999). На современном этапе отношение к антибактериальной терапии кишечных инфекций пересматривается во всём мире в сторону её ограничения, отмечается тенденция к отходу от широкого применения химиотерапевтических средств, особенно антибиотиков (В.А. Новокшонова и соавт., 1998; Н.М. Грачёва и соавт., 1999; В.Ф. Учайкин и соавт., 2001). В последние годы появились работы, свидетельствующие о возможности лечения острых кишечных инфекций у детей без назначения антибактериальных препаратов (Л.В. Феклисова и соавт., 1998: A.A.

Новокшонов и соавт., 1999). Как показали клинические исследования М.О. Гаспарян и соавт., 1999; Н.И. Нисевич и соавт., 1999 наиболее перспективными оказались бифидосодержащие пробиотики в повышенной ударной дозе. Отмечена клиническая эффективность различных ударных доз Бифидумбактерина форте (105, 120, 150 доз) и Пробифора (15 доз) при лёгких и среднетяжёлых формах ОКИ у детей в возрасте от 1 до 7 лет (В.Ф. Учайкин и соавт., 2001). Однако в литературе отсутствуют данные об использовании Бифидумбактерина форте и других пробиотиков при лечении тяжёлых форм острых кишечных инфекций, данные препараты не применялись у детей грудного возраста. Сведений об использовании Бифиформа в высоких дозах при лечении острых кишечных инфекций у детей в доступной литературе нами не обнаружено.

ЦЕЛЬ НАУЧНОГО ИССЛЕДОВАНИЯ: дать комплексную оценку клинической, бактериологической и иммунологической эффективности высоких доз пробиотиков Бифидумбактерина форте и Бифиформа и разработать новые подходы к этиотропной терапии острых кишечных инфекций у детей раннего возраста.

ЗАДАЧИ НАУЧНОГО ИССЛЕДОВАНИЯ:

1. Установить клиническую эффективность высоких доз Бифидумбактерина форте и Бифиформа при острых кишечных инфекциях различной этиологии и тяжести у детей раннего возраста.

2. Определить динамику состава микрофлоры кишечника при лечении острых кишечных инфекций высокими дозами Бифидумбактерина форте и Бифиформа.

3. Оценить влияние пробиотиков на некоторые показатели иммунитета (спонтанная и стимулированная хемилюминесценция нейтрофилов, фагоцитарная активность и фагоцитарное число нейтрофилов, циркулирующие иммунные комплексы, сывороточные иммуноглобулины класса А, М, G,) в остром периоде острых кишечных инфекций, реконвалесценции и на этапе реабилитации.

4. Разработать оптимальные схемы лечения пробиотиками Бифидумбактерином форте и Бифиформом острых кишечных инфекций различной чтиологии и тяжести у детей раннего возраста.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА ИССЛЕДОВАНИЯ. Установлена высокая клиническая, бактериологическая и иммунологическая эффективность пробиотиков

Бифидумбактерина форте и Бифиформа и показано их преимущество перед традиционными (антибиотики и химиопрепараты) средствами при лечении острых кишечных инфекций различной этиологии и тяжести у детей раннего возраста.

Впервые в качестве единственного средства этиотропной терапии использован пробиотик Бифиформ в высоких дозах и доказана его эффективность при оегрых кишечных инфекциях различной этиологии и тяжести у детей раннего возраста.

Выявлена эффективность высоких доз Бифидумбактерина форте при лечении тяжёлых форм острых кишечных инфекций у детей первого года жизни.

Доказана необходимость поддерживающих доз пробиотиков в профилактике постинфекционных дисбактериозов кишечника.

Показано, что терапия острых кишечных инфекций у детей раннего возраста высокими дозами пробиотиков с последующим переходом на поддерживающую обеспечивает стабильный клинический и санирующий эффекты, полное восстановление нормальной микрофлоры кишечника и активацию клеточного и гуморального звеньев иммунитета.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ ИССЛЕДОВАНИЯ. Результаты исследования позволили рекомендовать высокие дозы пробиотиков Бифидумбактерина форте и Бифиформа при лечении острых кишечных инфекций различной этиологии и тяжести у детей раннего возраста без применения антибиотиков и химиопрепаратов.

Предложены эффективные дозы и курсы этиотропной терапии острых кишечных инфекций в зависимости от их тяжести и возраста больных высокими дозами Бифидумбактерина форте и Бифиформа с последующим переходом на поддерживающие, что способствует восстановлению адаптивных возможностей организма и профилактике постинфекционных дисбактериозов кишечника.

ОСНОВНЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ

1. Применение высоких доз пробиотиков Бифидумбактерина форте и Бифиформа в качестве единственного средства этиотропной терапии острых кишечных инфекций различной этиологии и тяжести у детей раннего возраста обеспечивает более высокую клиническую, бактериологическую и иммунологическую эффективность по сравнению с антибактериальной ¡ерапией антибиотиками и химиопрепаратами, что проявляется в быстром исчезновении

симптомов интоксикации и желудочно-кишечных расстройств, активации клеточного и гуморального звеньев иммунитета, санации детей с бактериологически подтверждёнными кишечными инфекциями и восстановлении нормальной микрофлоры кишечника.

2. С целью получения стабильного клинического и санирующего эффектов, профилактики постинфекционного дисбактериоза кишечника целесообразен переход по окончании лечения высокими дозами Бифидумбактерина форте и Бифиформа на поддерживающую терапию пробиотиками.

АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ. Основные положения доложены и обсуждены на больнично-кафедральных конференциях инфекционной клинической больницы №1 г Ярославля (2000, 2001), на XVII научно-практической конференции «Совершенствование первичной медико-санитарной помощи населению г. Ярославля» (2000), на обществах педиатров и инфекционистов (2000, 2001).

ВНЕДРЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ РАБОТЫ. По теме диссертации опубликовано 10 научных работ. Предложенные схемы лечения острых кишечных инфекций различной этиологии и тяжести у детей раннего возраста пробиотиками Бифидумбактерином форте и Бифиформом с учётом клинических, бактериологических и иммунологических данных апробированы и внедрены в работу кишечного отделения инфекционной клинической больницы №1, в областном доме ребенка, в детских поликлиниках и специализированных отделениях ЛПУ г. Ярославля и области; используются в цикле лекций для студентов и курсантов факультета постдипломной подготовки специалистов здравоохранения Ярославской государственной медицинской академии.

На базе IV отделения ИКБ №1 г. Ярославля осуществляется клинико-бактериологический и иммунологический контроль эффективности лечения острых кишечных инфекций у детей раннего возраста пробиотиками Бифидумбактерином форте и Бифиформом. Разработаны и изданы массовым тиражом памятка для родителей «Реабилитация детей после перенесенных кишечных инфекций» (2001), инструктивные письма «Новые подходы к этиотропной терапии острых кишечных инфекций различной этиологии и тяжести у детей с использованием пробиотика «Бифиформ» (2001) и «Этиотропная терапия острых кишечных инфекций различной

этиологии и тяжести у детей с использованием пробиотика «Бифидумбактерин форте» (2001).

Новые схемы лечения острых кишечных инфекций различной этиологии н тяжести у детей раннего возраста пробиотиками Бифидумбактерином форте- п Бифиформом рекомендуется внедрить в работу детских поликлиник, инфекционных стационаров и в учебный процесс на кафедрах педиатрии медицинских вузов РФ.

ОБЪЕМ И СТРУКТУРА ДИССЕРТАЦИИ. Диссертация состоит из введения, обзора литературы, 4 глав собственных исследований, заключения, указателя литературы, включающего отечественных и иностранных источников. Диссертация

изложена на_страницах машинописного текста, содержит 2 выписки из историй

болезни,_таблиц и рисунков.

МЕТОДЫ И ОБЪЕМ НАУЧНОГО ИССЛЕДОВАНИЯ.

Клинические и катамнестические наблюдения за больными проводились в 1999-2001 годах на кафедре детских инфекций Ярославской государственной медицинской академии (зав. кафедрой - заслуженный врач РФ, доцент В.П.

Киселёв) и в кишечном отделении (зав. - М.С. Петрова) инфекционной клинической больницы №1 г. Ярославля (главный врач - A.A. Шошин).

Бактериологические и серологические исследования осуществлялись в бактериологической лаборатории инфекционной клинической больницы №1 г. Ярославля (зав. - С.И. Монахова), иммунологические - на кафедре микробиологии, иммунологии и вирусологии Ярославской государственной медицинской академии (зав. - д.м.н., профессор В.А. Романов).

Обследовано 146 детей раннего возраста с острыми кишечными инфекциями

ч

различной этиологии и тяжести. Материалом клинико-бактериологических и иммунологических наблюдений и исследований послужили следующие группы детей:

I группа (56 больных) - получала в качестве единственного средства )тиотропной терапии Бифидумбактерин форте (АО «Партнёр», г. Москва); II группа 46 больных) - Бифиформ («Ферросан», Дания);. III группа - сравнения (44 больных) -гечилась традиционными антибактериальными препаратами без пробиотиков. Все руппы больных были сопоставимы по возрасту, фоновой патологии, этиологии и тепени тяжести острых кишечных инфекций. Больные наблюдались в один и тот же

период времени, находились в одинаковых условиях, соответствующую этиотропную терапию получали с первого-второго дня заболевания.

Клиническое наблюдение включало изучение медицинской документации, ежедневный объективный осмотр больных в динамике заболевания и катамнестическое обследование через 3 месяца после первичного осмотра. Составлена «Карта наблюдения за больным», которая достаточно полно отражает клинико-анамнестическую характеристику больных с параллельной регистрацией данных дополнительных методов исследования. Бактериологическое исследование фекалий проводилось у каждого больного при поступлении в стационар двукратно и спустя 2-3 дня после этиотропного лечения (при бактериологическом подтверждении). Микробиоценоз кишечника исследовался у 62 больных до лечения и через 3 недели после окончания курса этиотропной терапии. Независимо от выбора препарата до начала курса лечения, через 7 дней от начала этиотропной терапии, а также через 21 день после её окончания проводились исследования некоторых показателей иммунитета.

Перечень лабораторных методов, количество обследованных больных и

проведённых исследований представлены в таблице 1. Полученные данные были обработаны параметрическим методом вариационной статистики на персональном компьютере Pentium III 800, с помощью статистического пакета анализа данных процессора электронных таблиц Microsoft Excel Office 97.

Статистическая значимость полученных результатов оценивалась с помощью параметрических критериев Стъюдента.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

Среди обследованных больных детей первого года жизни было 66 (45,2%); преимущественно болели мальчики - 82 (56,2%). Острые кишечные инфекции чаще регистрировались у детей с отягощенным преморбидным фоном. Среди матерей больных всех групп довольно часто отмечались токсикозы (76,7%) и угроза прерывания (15,7%) беременности, патологические роды (19,9%). Основная масса детей находилась на раннем смешанном и искусственном вскармливании (78,1%). Подавляющее большинство больных (70,4%) одновременно имели 2 и 3 отягощающих фактора таких, как рахит (31,5%), анемия (26,1%), паратрофия (19,9%), гипотрофия (10,9%),

энцефалопатия (14,4%), увеличение вилочковой железы (14,4%). У 36,3% больных кишечная инфекция протекала на фоне атопического дерматита, у 32,9% - гастроэнтерологической патологии (дисбактериоз кишечника - у 17,1%, хронические гастродуодениты и эзофагиты - у 11,0%, дискинезии желчевыводящих путей - у 4,8%). В анамнезе у 33,5% больных имелись указания на перенесенные ранее частые острые респираторные вирусные инфекции, у 12,3% - кишечные инфекции.

Таблица 1

Перечень лабораторных методов, количество обследованных больных и проведенных исследований.

Методы исследования Количество обследованных больных Количество проведенных исследований

Общий анализ крови; 146 284

Общий анализ мочи 146 266

Копрологические 146 262

Бактериологические 146 254

Микрофлоры кишечника 62 124 ;

Серологические (РНГА, РА с дизентерийными и сальмонеллезными диагностикумами) 38 1 72

Вирусологические (ИФА: определение АГ ротавируса в копрофильтратах ) 23 23

Иммунологические (спонтанная и стимулированная хемилюминесценция нейтрофилов, фагоцитарная активность и фагоцитарное число нейтрофилов, циркулирующие иммунные комплексы, сывороточные иммуноглобулины класса А, М, О. 62 186 |

Этиология кишечных инфекций была лабораторно расшифрована у 74,7% детей: сальмонсллёз - у 18,5%, шигеллёз - у 13,7%, кишечная колиинфекция - у 6,2%, ротавирусная инфекция - у 8,9%, кишечные инфекции, обусловленные УПМ - у 27,4%. У 25,3% больных этиологию кишечных инфекций расшифровать не удалось. Сальмонеллёз и шигеллёз преимущественно диагностированы у больных в возрасте от 1 до 3 лег; кишечная колиинфекция и кишечные инфекции, вызванные УПМ - у детей первого года жизни. Ротавирусная инфекция и кишечные инфекции неустановленной этиологии выявлялись примерно с одинаковой частотой во всех возрастных группах наблюдавшихся больных. Это согласуется с данными Г.А. Тимофеевой и соавт., (1984), А.Г. Бокового (1989), Н.В. Воротынцевой и соавт., (1995), Л.Н. Милютиной и соавт., (1999).

Среди наблюдавшихся больных превалировали среднетяжёлые (63,0%) и тяжёлые (30,1%) формы ОКИ. Тяжёлые формы наиболее часто встречались при кишечных инфекциях, вызванных УПМ (34,1% больных), КИНЭ (25,0%) и при сальмонеллёзе (20,5%).

В клинической картине у 136 (93,2%) больных выявлялось острое начало с подъёма температуры до фебрильных цифр, у 10 (6,8%) - постепенное. Симптомы интоксикации в виде снижения аппетита, вялости, реже беспокойства были отмечены у всех детей. У 21,9% больных выявлен токсикоз с эксикозом, у 8,2% -энцефалическая реакция, у 11,7% - выраженная ацетонемия. У 73,3% больных отмечалась рвота, у 51,4% - боли в животе, у 76,7% - метеоризм. У всех детей выявлялось нарушение стула в виде его учащения и наличия примеси слизи, у 69,9% стул был с зеленью, у 26,0% - с кровью.

В первый день поступления в стационар после забора материала для бактериологических и иммунологических исследований больным были назначены в качестве единственного средства этиотропной терапии пробиотики Бифидумбактерин форте (I группа) и Бифиформ (II группа).

При выборе доз и курсов лечения Бифидумбактерином форте мы исходили из данных литературы. В работах Н.И. Нисевич и соавт., (1999), М.О. Гаспарян и соавт., (1999), В.Ф. Учайкина и соавт., (2001) показана клиническая эффективность высоких суточных доз (105,120, 150) Бифидумбактерина форте за 2-3 приёма при лечении ос грых кишечных инфекций у детей от 1 года до 7 лет. Учитывая пероральный способ

применения и возможные потери пробиотика при рвоте и диарее, мы решили увеличить кратность приёма препарата до 4 раз в сутки и за счёт этого уменьшить суточную дозу до 100. У первых же больных, лечившихся по этой методике, была отмечена высокая клиническая, бактериологическая и иммунологическая эффективность, что позволило нам остановиться на выбранной дозировке: детям старше года -100 доз (по 25 доз х 4 раза), детям в возрасте до года - по 50 доз в сутки за 4 приёма (15,15,10 и 10 доз). Перед употреблением 1 пакетик ББФ растворяли в 10 мл кипячёной воды (2-3-5 пакетиков - в 20-30-50 мл соответственно). При наличии рвоты разовую дозу пробиотика давали дробно по 5-10 мл в течение 10-15-25 минут. Сроки лечения высокими дозами Бифидумбактерина форте определялись тяжестью кишечных инфекций и динамикой клинических симптомов. При лёгких и среднетяжёлых формах ОКИ достаточной оказалась продолжительность в течение 2-3 дней, при тяжёлых формах и торпидной клинической симптоматике - 3-5 дней. Однако из первых 10 больных, лечившихся только высокими дозами ББФ, санирующий эффект был получен у 8 детей, у 3 больных в связи с сохраняющимся дисбактериозом отмечалась лёгкая дисфункция кишечника. Это побудило нас после окончания лечения высокими дозами препарата назначить поддерживающую терапию Бифидумбактерином форте по 5 доз 2 раза в течение 10-12 дней.

Что касается пробиотика Бифиформа, то сведений об использовании его в высоких дозах при лечении ОКИ различной этиологии и тяжести у детей в доступной литературене обнаружено. В течение 1998-1999годов мы изучали эффективность Бифиформа при лечении дисбактериозов кишечника различной этиологии. Учитывая высокую клиническую и бактериологическую эффективность данного препарата, отсутствие побочных эффектов, мы решили применить пробиотик Бифиформ при лечении острых кишечных инфекций. Для этого было получено разрешение компании «Ферросан Интернейшнл» (от 22.09.00) о возможности использования препарата в высоких дозах детям раннего возраста: по 2 капсулы 4 раза в день. Принимая во внимание ранний возраст наблюдавшихся больных, капсулы вскрывались и их содержимое растворялось в 10-20 мл кипячёной воды. При наличии рвоты разовую дозу пробиотика давали дробно по 5 мл в течение 10 - 15-20 минут. Продолжительность лечения высокими дозами препарата и поддерживающей терапии

(по 1 капсуле 2 раза в день) были такими же, как и при лечении Бифидумбактерином форте.

Больные III группы получали традиционную антибактериальную терапию. У 10 больных с лёгкими и среднетяжёлыми формами ОКИ был назначен фуразолидон в дозе 5-8 мг /кг массы; у 16 больных, преимущественно с тяжёлыми формами -антибиотики (полимиксин, ампициллин, цефазолин, гентамицин и др.). 18 детей получали специфическую фаготерапию в комбинации с антибиотиками (10 больных) и химиопрепаратами (8).

Клиническая эффективность лечения у больных I, II и III групп оценивалась по выраженности и длительности общетоксического синдрома и желудочно-кишечных расстройств. Анализ клинической эффективности показал, что у больных I и II групп средняя продолжительность лихорадки и интоксикации была достоверно короче (1,87 ±0,19; 1,91 ± 0,17 и 1,96 ±0,17; 2,08 ± 0,21 соответственно), чем у больных III группы (3,36 ± 0,19; 4,07 ± 0,13 соответственно), р < 0,05. На фоне терапии пробиотиками у больных I и II групп достоверно быстрее, чем в III группе, прекращались рвота (1,90 ± 0,23; 1,83 ± 0,15 и 2,93 ±0,18 соответственно), купировался эксикоз (2,38 ± 0.29; 2,18 ± 0,25 и 4.12 + 0,16 соответственно) и наступала нормализация стула (3,01 ± 0,39; 2,73 + 0,19 и 5,26 соответственно), р< 0,05. Явления метеоризма проходили достоверно быстрее в I и II группах больных (3,18 ± 0,20 и 2,76 ± 0,25 соответственно), нежели в III группе (5,71 ± 0,22), р< 0,05. При лечении Бифидумбактерином форте продолжительность лихорадки и интоксикации была короче, чем при лечении Бифиформом (р>0,05). При терапии Бифиформом быстрее прекращались рвота, диарейный синдром, эксикоз и явления метеоризма (р>0,05), что, по-видимому, обусловлено наличием в препарате не только анаэробной (Bifidobacterium longum), но и аэробной (Enterococcus faecium) микрофлоры, что позволяет купировать патологический процесс не только в толстом, но и в тонком кишечнике.

Сравнительный анализ клинической эффективности показал, что наилучшие результаты получены при лечении острых кишечных инфекций Бифиформом (у 80,4% больных отмечена отличная клиническая эффективность, когда основные симптомы исчезли в первые 2 дня терапии, у 19,6% - хорошая, эффект получен на 3-5 день от начала терапии) и Бифидумбактерином форте (у 57,1% больных - отличная клиническая эффективность, у 41,1% - хорошая, у 1,8% - удовлетворительная,

когда основные симптомы исчезли на 6 - 7 день от начала лечения). При лечении пробиотиками клинически неэффективных случаев среди наблюдавшихся больных не было. Пробиотики были одинаково эффективны при острых кишечных инфекциях различной этиологии и не вызывали побочных эффектов, в том числе аллергических реакций даже у детей с поливалентной (пищевой и лекарственной) аллергией. При лечении традиционными антибактериальными препаратами отличный эффект имел место только у 4,5% больных, хороший - у 54,5%, удовлетворительный - у 22,7%. У 18,2% больных клинический эффект был неудовлетворительным, так как интоксикация, диарея и другие клинические симптомы сохранялись более недели. Во время терапии антибактериальными препаратами у 3 больных отмечались тошнота и рвота, у 9 - аллергические реакции в виде сыпи (4 больных) и обострения атопического дерматита (5).

Полученные нами данные по клинической эффективности высоких доз Бифидумбактерина форте при лечении ОКИ в основном совпадают с результатами исследований М.О. Гаспарян и соавт., (1999), JI.B. Феклисовой и соавт., (2000), В.Ф. Учайкина и соавт., (2001), хотя они не использовали этот пробиотик при лечении тяжёлых форм острых кишечных инфекций и у детей первого года жизни.

У всех больных I и II групп после окончания лечения пробиотиками нормализовалась копрограмма; у 18,2% больных III группы после окончания лечения традиционными антибактериальными препаратами копрограмма была без существенной динамики.

При бактериологическом обследовании больных через 2 дня после окончания терапии высокими дозами Бифидумбактерина форте и Бифиформа на фоне поддерживающих доз пробиотиков санирующий эффект получен у 86,8% больных I группы и 79,3% II группы (р> 0,05); после окончания полного курса этиотропной терапии - у 100% больных обеих групп с бактериологически подтверждёнными кишечными инфекциями. В III группе больных при лечении традиционными антибактериальными препаратами санирующий эффект был получен у 68,9% больных (р<0,05).

Микробиоценоз кишечника исследовался у 62 больных до лечения и через 3 недели после окончания курса этиотропной терапии. Из числа обследованных 22 больных лечились Бифидумбактерином форте (I группа), 20 - Бифиформом (И

группа) и 20 больных получали традиционную антибактериальную терапию (III группа). Группы были сопоставимы по возрасту больных, фоновой патологии, этиологии и степени тяжести острых кишечных инфекций. Исследование микрофлоры включало количественное определение в 1 трамме фекалий бифидобактерий, лактобактерий, кишечной палочки, энтерококков и условно-патогенных микробов.

Исследование микрофлоры кишечника в первый - второй день от начала заболевания (до назначения этиотропной терапии) показало, что уже на самых ранних стадиях острых кишечных инфекций происходят существенные изменения микробиоценоза кишечника. Дисбактериоз кишечника (ДБК) был выявлен у всех обследованных больных: у 22,6% - I степени, у 77,4% - II степени. Исследование микрофлоры кишечника через 3 недели после окончания этиотропной терапии показало, что наиболее выраженная динамика микрофлоры отмечена у больных I и II групп: микрофлора полностью восстановилась у 81,8% и 75,0% детей соответственно (р>0,05). Ни у одного из больных, лечившихся пробиотиками, не было ДБК II степени; значительно уменьшилось число больных с ДБК I степени (с 22,7% до 18,2% в I группе и с 30,0% до 25,0% во II группе больных). У всех больных I группы нормализовалось содержание бифидобактерий, у больных И- группы -бифидобактерий и энтерококков. У 86,4% детей I группы и у 80,0% II группы отмечалось повышение уровня лактобактерий. При лечении ОКИ Бифидумбактерином форте из кишечника элиминировались грибы, протей, еинегнойная палочка, клостридии, гафнии, эдвардсиеллы; частично - стафилококки, клебсиеллы, лактозонегативные и гемолитические кишечные папочки. У больных, лечившихся Бифиформом, элиминация отмечена в отношении протея, синегнойной палочки, клостридии, гафний; другие условно-патогенные микробы (стафилококки, |рибы, клебсиеллы, лактозонегативные и гемолитические кишечные палочки) выделялись в меньших количествах. В III группе больных динамика микрофлоры кишечника была менее выраженной: она полностью восстановилась только у 20,0% больных (р<0,05). Число больных с ДБК II степени уменьшилось на 50,0%, а I степени увеличилось на 30,0% за счёт перераспределения части больных с ДБК II степени в группу больных с ДБК I степени. После лечения традиционными антибактериальными препаратами количество бифидобактерий увеличилось у 45,0%

больных, лактобактерий у 20,0%, кишечной палочки и энтерококков - у 40,0%. Из условно-патогенных микробов положительная динамика отмечена в отношении стафилококков и клебсиелл, гемолитических кишечных и синегнойных палочек, клостридий. Уровень других УПМ (лактозонегативные кишечные палочки, грибы рода Кандида, протеи, цитробакгера) оказался без существенной динамики или имел тенденцию к росту, у некоторых больных высевались новые представители условно-патогенных микробов.

Таким образом, сравнительный анализ бактериологической эффективности различных средств этиотропной терапии ОКИ показал, что лечение высокими дозами пробиотиков Бифидумбактерином форте и Бифиформом с последующим переходом на поддерживающие обеспечивает 100% санирующий эффект у больных с бактериологически подтверждёнными кишечными инфекциями и в 81,8% и 75,0% -полное восстановление нормальной микрофлоры кишечника. При терапии традиционными антибактериальными препаратами санирующий эффект отмечен у 68,9% больных, а восстановление нормальной микрофлоры кишечника - у 20,0%.

Иммунологические исследования проведены у 62 больных ОКИ: до лечения, через 7 дней от начала этиотропной терапии, а также спустя 21 день после её окончания. У обследованных детей определяли показатели спонтанной и стимулированной хемилюминесценции нейтрофилов, фагоцитарной активности и фагоцитарного числа нейтрофилов, уровень циркулирующих иммунных комплексов (ЦИК), сывороточных иммуноглобулинов класса G, М, А. В качестве возрастной нормы использованы данные кафедры микробиологии, иммунологии и вирусологии ЯГМА (зав. - д.м.н., профессор В.А. Романов).

Проведенные исследования показали, что уже в самом начале развития острых кишечных инфекций у обследованных больных выявлялись существенные иммунологические нарушения (таблица 2). Так, у всех больных отмечалось достоверное (р< 0,05) снижение показателей спонтанной, стимулированной хемилюминесценции и фагоцитарной активности нейтрофилов, уровня иммуноглобулинов класса М по сравнению с контролем. Полученные нами данные согласуются с результатами исследований, выполненных Михайловой З.М., (1988); Фоминым В.В. и соавт., (1988); Дубовцевым А.И. и соавт., (1990); Черновой И.В. и соавт., (1990); Абдуллиным И.М., (2000). Отсутствие адекватного ответа

Таблица 2. Иммунологические показатели у больных острыми кишечными инфекциями до начала лечения

Обследуемые больные Исследуемые показатели

ХЛСп имп/мин х10" ХЛСт имп/мин х104 ФА % ФЧ ЦИК ус. Ед. IgG г/л IgM г/л IgA г/л

I. Больные, получавшие Бифидумбакте-рин форте(п - 22) 0,42±0,28 3,45±3,05 49,16±6,86 7,1±1,41 35,3±11,73 11,4±2,3 0,41±0,05 1,92±0,52

И.Больные, получавшие Бифиформ (п -20 0,47±0,27 2,89±3,05 47,16±7,6 7,1*1,26 33,3±11,65 12,95±2,01 1,21±0,43 2,72±1,23

III. Больные, получавшие традиционную антибактериальную терапию (п-20) 0,32±0,2 4,52±1,16 48,5±3,41 6,5±2,08 55,25±33,7 11,85±4,26 0,48±0,03 1,56±0,27

IV. Контроль 1,59±0,22 9,82±0,19 72,2±4,45 5,71±1,09 38,3±8,17 13,14±1,94 1,18±0,32 1,63±0,38

Статистическая достоверность различия между данными у детей различных групп.

1 и 4 Р<0,05 Р<0,05 Р<0,05 Р<0,05 Р>0,05 Р>0,05 Р<0,05 Р>0,05

2 и 4 Р<0,05 Р<0,05 Р<0,05 Р<0,05 Р>0,05 Р>0,05 Р<0,05 Р>0,05

3 и 4 Р<0,05 Р<0,05 Р<0,05 Р<0,05 Р>0,05 Р>0,05 Р<0,05 Р>0,05

1 и 2 Р>0,05 Р>0,05 Р>0,05 Р>0,05 Р>0,05 Р>0,05 Р>0,05 Р>0,05

1 иЗ Р>0,05 Р>0,05 Р>0,05 Р>0,05 Р>0,05 Р>0,05 Р>0,05 Р>0,05

2 и 3 Р>0,05 Р>0,05 Р>0,05 Р>0,05 Р>0,05 Р>0,05 Р>0,05 Р>0,05

нейтрофильных фагоцитов на стимуляцию (низкие показатели стимулированной ХЛ). очевидно связано с истощением микробицидного потенциала нейтрофилов крови под действием избыточной бактериальной нагрузки.

При иммунологическом исследовании через 7 дней после назначения пробиотиков Бифидумбактерина форте и Бифиформа на фоне поддерживающих доз препаратов отмечалось достоверное повышение (р <0,05) исходно сниженных показателей фагоцитарной активности нейтрофилов и ЦИК (таблица 3). Показатели спонтанной и стимулированной хемилюминесценции нейтрофилов. иммуноглобулинов класса М по-прежнему были достоверно ниже показателей группы контроля (р< 0,05). При лечении ОКИ традиционными антибактериальными препаратами отмечалось достоверное повышение (р<0,05) исходно сниженных показателей спонтанной хемилюминесценции и фагоцитарной активности нейтрофилов. Показатели стимулированной хемилюминесценции нейтрофилов. иммуноглобулинов класса М оставались на прежнем, сниженном уровне. Повышение уровня ЦИК, снижение сывороточных иммуноглобулинов класса М, вероятно, связано с наличием у больных компенсированного или субкомпенсированного воспалительного процесса в желудочно-кишечном тракте. Это согласуется с результатами исследований Харченко Г.А., (1997) и Корвяковой Е.Р., (2000), которые также установили достоверное повышение уровня ЦИК, как в остром периоде ОКИ. так и в периоде реконвалесценции (уровень ЦИК в периоде реконвалесценции был в 2-3 раза выше, чем у здоровых детей).

Статистически достоверная разница в иммунологических показателях \ больных всех 3 групп затрагивала только один показатель - сиошашто хемилюминесценцию нейтрофилов, которая была существенно выше в группе больных, получавших традиционные антибактериальные препараты, чю. но-видимому, может быть связано со стимуляцией нейтрофилов продуктами распада микроорганизмов под влиянием проводимой терапии.

Наиболее выраженная динамика иммунологических показателей отмечена на 21 день после окончания курса лечения пробиотиками (таблица 4). Было выявлено достоверное повышение (р<0,05) показателей фагоцитарной активности и спонтанной хемилюминесценции нейтрофилов с восстановлением

Таблица 3. Иммунологические показатели у больных острыми кишечными инфекциями через 7 дней от начала

этиотропной терапии

Обследуемые больные Исследуемые показатели

XJICn имп/мин х104 ХЛСт Имп/мин х104 ФА% ФЧ ЦИК ус. Ед. IgG г/л IgMr/л IgAr/л

I. Больные, получавшие Бифидумбакте рин форте (п-22) 0,58±0,53 4,9±4,3 61,16±4,81 6,4±1,67 67,8±24,37 13,0±1,85 0,51±0,17 1,72±0,62

II. Больные, получавшие Бифиформ (п-20) 0,50±0,51 4,12±4,29 58,16±9,88 6,16±1,6 69,2±22,25 12,2±2,35 0,52±0,15 1,77±0,56

III. Больные, получавшие традиционную антибактериальную терапию (п-20) 1,62±1,16 5,22±3,46 61,5±8t22 б,25±1,89 74,8±44,99 12,93±4,82 0,51±0,10 1,51±0,35

IV. Контроль 1,59±0,22 9,82±0,19 72,2±4,45 5,71±1,09 38,3±8,17 13,14±1,94 1,18±0,32 1,63±0,38

Статистическая достоверность различия между данными у детей различных групп.

1 и4 Р<0,05 Р<0,05 Р<0,05 Р<0,05 Р<0,05 Р>0,05 Р<0,05 Р>0,05

2 и 4 Р<0,05 Р<0,05 Р<0,05 Р<0,05 Р<0,05 Р>0,05 Р<0,05 Р>0,05

3 и4 Р<0,05 Р<0,05 Р<0,05 Р<0,05 Р<0,05 Р>0,05 Р<0,05 Р>0,05

1 и 2 Р>0,05 Р>0,05 Р>0,05 Р>0,05 Р>0,05 Р>0,05 Р>0,05 Р>0,05

1 иЗ Р<0,05 Р>0,05 Р>0,05 Р>0,05 Р>0,05 Р>0,05 Р>0,05 Р>0,05

2 и 3 Р<0,05 Р>0,05 Р>0,05 Р>0,05 Р>0,05 Р>0,05 Р>0,05 Р>0,05

их функций по сравнению с исходными данными и через 7 дней после назначения Бифидумбактерина форте и Бифиформа. Достоверно повысилось (р<0,05) и содержание сывороточных иммуноглобулинов классов в, М, А. Более эффективно пробиотики влияли на содержание иммуноглобулинов класса в. Это согласуется с данными Фомина В.В. и соавт., (1999), также отметившими у больных с дисбактериозом кишечника нарастание иммуноглобулинов класса М и в (р <0,001) после проведённого курса лечения Бифиформом.

При иммунологическом исследовании через 21 день после окончания курса традиционной антибактериальной терапии было выявлено достоверное повышение (р<0,05) уровня ЦИК по сравнению с исходными данными и через 7 дней после назначения этиотропной терапии (таблица 4). Показатели спонтанной хемилюминесценции достоверно снизились (р<0,05) и приблизились к исходно низкому уровню. Снижение спонтанной хемилюминесценции произошло, по-видимому, в результате «срыва функций» нейтрофилов, так как через 7 дней от начала лечения традиционными антибактериальными препаратами их функция была повышена. Показатели стимулированной хемилюминесценции, фагоцитарной активности и фагоцитарного числа нейтрофилов сохранялись на прежнем, сниженном уровне. Достоверно повысилось (р<0,05) содержание сывороточных иммуноглобулинов класса М и в.

Таким образом, лечение пробиотиками приводит к активации клеточного (повышение показателей спонтанной хемилюминесценции и фагоцитарной активности нейтрофилов) и гуморального (нарастание сывороточных иммуноглобулинов классов в, М, А) звеньев иммунитета, что по срокам совпадает с получением 100% санирующего эффекта у больных с бактериологически подтверждёнными кишечными инфекциями и полным восстановлением микрофлоры кишечника у 81,8% больных, лечившихся Бифидумбактерином форте, и у 75,0% -Бифиформом. Лечение традиционными антибактериальными препаратами сопровождается усилением лишь гуморального звена иммунитета (нарастание уровня сывороточных иммуноглобулинов класса б, М, А). Санирующий эффект при использовании традиционных антибактериальных препаратов был получен только у 68,9% больных, а восстановление нормальной микрофлоры кишечника - у 20,0%.

Таблица 4.Иммунологические показатели у больных острыми кишечными инфекциями через 21 день после

окончания этиотропной терапии

Обследуемые больные Исследуемые показатели

ХЛСп имп/мин х104 ХЛСт имп/мин х104 ФА % ФЧ ЦИК ус. Ед IgG г/л IgM г/л IgA г/л

I. Больные, получавшие Бифидумбактер ин форте (п -22) 1,52±0,12 5,41±0,77 70±6,78 5,6±0,54 121,6±35,13 17,4±2,39 1,38±0,22 2,47±0,41

II. Больные, получавшие Бифиформ(п-20) 1,53±0,17 4,04±2,91 69,4±б,54 5,8±0,44 123,6±39,9 18,95±2,01 1,21 ±0,43 1,77±0,56

III. Больные, получавшие традиционную антибактериальную терапию (п-20) 0,57±0,33 4,17±0,77 62,8±7,95 5,2±0,44 154,2±26,3 18,04±1,98 1,04±0,34 2,09±0,8

IV. Контроль 1,59±0,22 9,82±0,19 72,2±4,45 5,71±1,09 38,3±8,17 13,14±1,94 1,18±0,32 1,63±0,38

Статистическая достоверность различия между данными у детей различных групп.

1 и 4 Р>0,05 Р<0,05 Р>0,05 Р>0,05 Р<0,05 Р<0,05 Р>0,05 Р<0,05

2 и 4 Р>0,05 Р<0,05 Р>0,05 Р>0,05 Р<0,05 Р<0,05 Р>0,05 Р>0,05

3 и 4 Р<0,05 Р<0,05 Р<0,05 Р>0,05 Р<0,05 Р<0,05 Р>0,05 Р>0,05

1 и2 Р>0,05 Р>0,05 Р>0,05 Р>0,05 Р>0,05 Р>0,05 Р>0,05 Р>0,05

1 иЗ . Р<0,05 Р>0,05 Р>0,05 Р>0,05 Р>0,05 Р>0,05 Р>0,05 Р>0,05

2 иЗ Р<0,05 Р>0,05 Р>0,05 Р>0,05 | Р>0,05 I Р>0,05 Р>0,05 1 Р>0,05

Наблюдение в катамнезе в течение 3 месяцев после выписки из стационара показало, что все реконвалесценты ОКИ, лечившиеся пробиотиками, были здоровы. Среди реконвалесцентов ОКИ, лечившихся химиопрепаратами и антибиотиками, у 6 детей отмечалась дисфункция кишечника в связи с имеющимся у них дисбактериозом кишечника, у 3 повторно диагностирована кишечная инфекция и у 4 детей - ОРВИ. Отсутствие за отмеченный период времени заболеваний среди реконвалесцентов I и II групп косвенно свидетельствует о стойком иммуномодулирующем эффекте пробиотиков.

ВЫВОДЫ

1. Лечение острых кишечных инфекций высокими дозами Бифидумбактерина форте и Бифиформа сопровождается достоверно более быстрым исчезновением симптомов интоксикации, диарейного синдрома, чем при терапии традиционными антибактериальными препаратами. Пробиотики эффективны при острых кишечных инфекциях различной этиологии и не вызывают побочных эффектов.

2. Применение высоких доз пробиотиков Бифидумбактерина форте и Бифиформа с последующим переходом на поддерживающие обеспечивает более высокий санирующий эффект у больных с бактериологически подтверждёнными кишечными инфекциями (100%) по сравнению с традиционными антибактериальными препаратами (68,9%).

3. Лечение острых кишечных инфекций пробиотиками у подавляющего большинства больных сопровождается восстановлением нормальной микрофлоры кишечника за счёт повышения уровня бифидо-, лакгобактерий, кишечной палочки, энтерококков и снижения содержания условно-патогенных микроорганизмов. Традиционная антибактериальная терапия приводит к полному восстановлению нормальной микрофлоры кишечника лишь у 20,0% больных; содержание условно-патогенных микробов остаётся без существенной динамики или имеет тенденцию к увеличению.

4. С целью получения стабильного клинического и санирующего эффектов, профилактики постинфекционного дисбактериоза кишечника целесообразен 'переход по окончании лечения высокими дозами Бифидумбактерина форте и Бифиформа на поддерживающую терапию пробившими.

5. Лечение пробиотиками активирует клеточное (повышение показателей спошанной хемилюминесценции и фагоцитарной активности нейтрофилов) и гуморальное

(нарастание уровня сывороточных иммуноглобулинов классов А, М, в) звенья иммунитета. Наибольшая активация иммунологических показателей отмечена на 21 день после окончания курса лечения пробиотиками, совпадая по срокам с полным восстановлением нормальной микрофлоры кишечника у большинства больных. Лечение традиционными антибактериальными препаратами сопровождается усилением лишь гуморального звена иммунитета и не обеспечивает полную санацию кишечника от патогенных и условно-пашгенных микроорганизмов.

6. Предложенные дозы и курсы пробиотиков Бифидумбактерина форте и Бифиформа обеспечивают высокую клиническую, бактериологическую и иммунологическую эффективность терапии и могуТ'бьпъ рекомендованы в качестве единственного этаогропного средства при лечении острых кишечных инфекций различной этиологии и тяжести у детей раннего возраста.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. При лечении острых кишечных инфекций различной этиологии и тяжести у детей раннего возраста в качестве единственного средства этиотропной терапии целесообразно применение пробиотиков Бифидумбактерина форте и Бифиформа.

2. Бифидумбактерин форте рекомендуется назначать детям в возрасте до года по 50 доз в сутки за 4 приёма (15, 15, 10 и 10 доз), старше года - 100 доз (по 25 доз х 4 раза); Бифиформ - независимо от возраста по 2 капсулы 4 раза в день.

3. Высокие дозы пробиотиков следует назначать от 2-3 (при лёгких и среднетяжёлых формах) до 5 дней (при тяжёлых формах и торпидной клинической симптоматике) с последующим переходом на поддерживающую терапию Бифидумбактерином форте (по 5 доз 2 раза в день) и Бифиформом (по 1 капсуле 2 раза в день) в течение 10-12 дней.

4. Бифидумбактерин форте рекомендуется перед употреблением растворять в кипячёной воде (1-2-3-5 пакетиков в 10- 20-30-50 мл соответственно). Содержимое капсулы Бифиформа следует растворять в 10-20 мл воды. При наличии рвоты разовую дозу пробиотиков целесообразно давать дробно по 5 мл в течение 1015-25 минут.

5. С целью выявления санирующего эффекта Бифидумбактерина форте и Бифиформа необходимо проведение бактериологического исследования фекалий через 2 дня после окончания полного курса пробиотиков. Для определения уровня восстановления нормальной микрофлоры кишечника исследование фекалий следует проводить не раннее 21 дня после отмены этиотропной терапии.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. 1 .Эффективность пробиотика Бифиформ при лечении дисбакгериозов кишечника различной этиологии. //Сборник научных трудов. «55лет Ярославской государственной медицинской академии». - 1999. - 261-263 (соавт. Киселёв В.П., Хохрунова Е.К., Монахов И.Г., Киселёв Д.В.).

2. Эффективность Бифидумбактерина форте в лечении острых кишечных инфекций у детей. //Материалы VI Российско- Итальянской научной конференции «Инфекционные болезни: диагностика, лечение, профилактика». - Санкт-Петербург. - 2000. - с.110. (соавт. Киселёв В.П., Ситников И.Г., Мацулевич Т.В., Петрова М.С., Акентьева С.А.).

3. Использование высоких доз препарата Бифидумбатерин форте в терапии острых кишечных инфекций у детей. //Материалы VIII Российского национального конгресса «Человек и лекарство». - Москва. - 2001. - с.245. (соавт. Ситников И.Г., Киселёв В.П., Ситникова Е.П.).

4. Лечение острых кишечных инфекций у детей высокими дозами Бифиформа. //Материалы VIII Российского национального конгресса «Человек и лекарство». - Москва. - 2001. - с.230. (соавт Киселёв В.П., Ситников И.Г., Монахов И.Г., Петрова М.С., Свиакаури М.З.).

5. Клинико-иммунологическая и бактериологическая эффективность некоторых пробиотиков в лечении дисбактериозов кишечника у детей раннего возраста. //Сборник трудов «Современные проблемы аллергологии, иммунологии и иммунофармакологии». - том И. - Москва. - 2001. - с.279. (соавт. Романов В.А., Киселёв В.П.).

6. Клинико-бактериологическая и иммунологическая эффективность пробиотика «Бифиформ» при лечении острых кишечных инфекций у детей. //Материалы международной конференции «Естествознание на рубеже столетий», том II. - Дагомыс. - 2001. - с.115. (соавт. Романов В.А.. Киселёв В.П.).

7. Этиотропная терапия острых кишечных инфекций различной этиологии и тяжести у детей с использованием пробиотика Бифидумбактерин форте. //Материалы научно-практической конференции педиатров России «Фармакотерапия инфекционных болезней у детей». Москва. - 2001. - с.36. (соавт. Киселёв В.П.. Ситников И.Г., Власенко O.E.).

8. Новые подходы к этиотропной терапии острых кишечных инфекций различной этиологии и тяжести у детей с использованием пробиотика Бифиформ. // Материалы первой Международной конференции «Клинические исследования лекарственных средств». - Москва. - 2001. - с. 128. (соавт. Киселёв В.П., Петрова М.С., Свиакаури М.З.).

9. Этиотропная терапия острых кишечных инфекций различной этиологии и тяжести с использованием пробиотика Бифидумбактерин форте. //Инструктивное письмо. - Ярославль. - 2001. - 5с. (соавт. Киселёв В.П., Ситников И.Г.).

10. Новые подходы к этиотропной терапии острых кишечных инфекций различной этиологии и тяжести у детей с использованием пробиотика Бифиформ. //Инструктивное письмо. - Ярославль.-2001.-4с. (соавт. Киселёв В.П.).