Автореферат и диссертация по медицине (14.00.09) на тему:Состояние иммунной системы при НР - ассоциированных гастродуоденитах у детей старшего возраста и возможности коррекции ее нарушений с помощью пробиотика бифиформа

На правах рукописи

ХАЗНЕХ ВАЭЛЬ

СОСТОЯНИЕ ИММУННОЙ СИСТЕМЫ ПРИ ОТ - АССОЦИИРОВАННЫХ ГАСТРОДУОДЕНИТАХ У ДЕТЕЙ СТАРШЕГО ВОЗРАСТА И ВОЗМОЖНОСТИ КОРРЕКЦИИ ЕЕ НАРУШЕНИЙ С ПОМОЩЬЮ ПРОБИОТИКА БИФИФОРМА

14.00.09-Педиатрия

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Москва 2005

Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Ярославская государственная медицинская академия министерства здравоохранения Российской Федерации».

Научный руководитель: доктор медицинских наук, профессор

Урывчиков Геннадий Алексеевич

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук, профессор

Бельмер Сергей Викторович

доктор медицинских наук, профессор Виноградов Федор Анатольевич

Ведущая организация: Ивановская Государственная Медицинская

Академия

Защита диссертации состоится « »_2005 года в_часов

на заседании диссертационного совета Д.208.072.02 в Российском государственном медицинском университете по адресу: 117997. Москва, ул. Островитянова, 1.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО РГМУ Минздрава России.

Автореферат разослан « »_2005 года.

Ученый секретарь диссертационного совета доктор медицинских наук, профессор

Котлукова Н.П.

Актуальность научного исследования

Хронические воспалительные заболевания желудочно-кишечного тракта -одна из наиболее частых форм патологии у детей. Частота заболеваний органов пищеварения возросла за последние годы и составляет 100-150 на 1000 детей [Баранов А.А, 2005]. Увеличился удельный вес тяжелых форм гастродуоденитов и язвенной болезни (у 40,8% детей регистрируются множественные и хронические язвы), а у 6,3% детей патология проксимальных отделов желудочно-кишечного тракта не поддается консервативной терапии [Самсыгина ГА. и со-авт. 1997].

Представления об этиологии и патогенезе хронических заболеваний желудка и двенадцатиперстной (ДПК) кишки значительно изменились после открытия Helicobacterpylori (Up) [Marshall В., Warren I., 1983] и обоснования его роли в возникновении этой патологии [Goodwin C.S., и соавт., 1989; Аруин Л.И, 1997 - 1999; Бельмер СВ. 1997; Fan X. et al. 1998 и др.].

В настоящее время доказано наличие связи между нарушениями в иммунной системе, в частности, в гуморальном звене иммунитета, состоянием имму-норегуляции в лимфоидных образованиях желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), в фагоцитарном звене и развитием патологии в различных органах пищеварительный системы, включая желудок и двенадцатиперстная кишка [ Оболенская Н.Г. и соавт. 1983; Логинов А.С. и соавт. 1986; Копанев Ю.А, 2002; Душимова З.Д. и соавт. 2003]. Нр-инфекция, протекающая, как известно, хронически, сопровождается системным иммунным ответом (Lohoff M. 2000), более того, изменение иммунной реактивности тесно связано с патогенезом заболеваний, вызываемых Нр [Корсунский А.А., Выхристюк О.Ф., 2004]. В этой ситуации лечебно-реабилитационные мероприятия при хроническом гастродуодените (ХГД) у детей должны быть направлены и на восстановление функциональной активности иммунной системы.

С Н. pylori - ассоциированными воспалительными заболеваниями ЖКТ неразрывно связана проблема дисбактериоза. Появившиеся в последние годы данные о иммуномодулирующем действии пробиотиков, в частности при острых кишечных инфекциях [Климовицкая Е. Г., 2002], позволяют расширить показания для их использования, не ограничиваясь лишь коррекцией дисбиоза при заболеваниях желудка и ДПК [Григорьев П.Я. и соавт. 2000; Хреников Б.Н. с со-авт. 2003; Пучинина О.Н., 2003; Горелов А.В, 2003; Цветкова Л.И., 2003; Бараева Т.П. с соавт. 2004]. Наше внимание привлек пробиотик бифиформ, так как в его состав входят натуральные и наиболее биологически активные бифидобак-терии (Bifidobakterium longum) и энтерококки (Enterococcusfaecalis). Капсулы бифиформа покрыты оболочкой, устойчивой к действию желудочного сока. Ан-тибиотикорезистентность и выраженный конкурентный антагонизм по отношению к патогенной и условно-патогенной флоре делают этот препарат уникальным.

Однако в • литературе мы не нашли работ относительно клинико-бактериологической и иммунологической эффективности включения бифифор-ма в лечение геликобактер-ассоциированных хронических гастродуоденитов у детей. Решение этой задачи, на наш взгляд, является актуальным и имеющим важное научно-практическое значение для педиатрии.

Цель научного исследования

Установление характера иммунной дисфункции.и дисбиотических нарушений в толстом кишечнике при хроническом Нр-ассоциированном гастродуо-дените{у детей старшего, возраста, а также динамика состояния иммунной сис. темы этих детей при использовании общепринятых методов лечения, а также комплексной терапии с включением бифиформа.

Задачи научного исследования

1. Исследовать состояние иммунного статуса и микрофлоры толстого кишечника у детей старшего школьного возраста, страдающих хроническим гастро-дуоденитом.

2. Оценить эффективность действия эрадикационной терапии на некоторые показатели иммунного статуса при хроническом Нр-ассоциированном гастродуо-дените у детей старшего возраста.

3. Изучить влияние эрадикационной терапии в комплексе с применением бифи-форма на некоторые показатели иммунной системы у этих детей.

4. Определить показания для использования пробиотика у детей с заболеваниями желудка и двенадцатиперстной кишки.

Научная новизна

Установлено, что присутствие Нр при хроническом гастродуодените у детей усугубляет не только тяжесть клинических и морфологических изменений слизистой оболочки желудка, но и сопровождается отклонением со стороны иммунной системы и биоценоза кишечника.

Выявлено, что традиционная эрадикационная терапия способна усугубить как иммунологические, так и дисбиотические изменения. Определена высокая клиническая эффективность применения пробиотика бифиформ в комплексной терапии хронических Нр-ассоциированных гастродуоденитов у детей.

Впервые показано позитивное влияние препарата на показатели фагоцитоза и сывороточных иммуноглобулинов.

Практическая значимость Продемонстрирована целесообразность включения пробиотика бифифор-ма в лечение хронических Нр-ассоциированных гастродуоденитов у детей старшего школьного возраста с целью улучшения переносимости эрадикацион-ной терапии, повышения её эффективности, сокращения длительности диспеп-

тического и болевого синдромов и коррекции иммунного статуса. Разработаны клинические рекомендации по использованию пробиотика.

Внедрение результатов исследования

Результаты исследования используются в практической работе детских отделений стационара и поликлиники МУЗ ДКБ им. 8 Марта, Областной клинической больницы г. Ярославля, включены в лекционный курс для студентов 5 и 6 курса лечебного факультета ЯГМА, а также внедрены в практику работы лаборатории кафедры микробиологии с вирусологией и иммунологией ЯГМА.

Апробация

Основные положения диссертации доложены на научно - практической конференции студентов и молодых ученых ЯГМА (Ярославль, 2004), VIII национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2004), Десятой Российской Гастроэнтерологической неделе (Москва, 2004), III Российском конгрессе «Современные технологии в педиатрии и детской хирургии» (Москва, 2004), международной конференции молодых учёных (Анталия, 2004), XII конгрессе детских гастроэнтерологе России (Москва, 2005). По материалам диссертации опубликовано 7 работ.

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 122 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, главы «Методы исследования и клиническая характеристика больных», 2 глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций. Содержит 2 выписки из историй болезни, 17 таблиц и 15 рисунков. Указатель литературы включает 79 отечественных и 79 иностранных источников.

Методы исследования и клиническая характеристика больных Клинические и катамнестические наблюдения за больными проводились в 20032004 годах на кафедре детских болезней лечебного факультета Ярославской государственной Медицинской академии (зав. кафедрой д.м.н., проф. Урывчиков

ГА) и в гастроэнтерологическом отделении (зав. Разборова Л.А.) ДКБ им. 8 Марта (главный врач - Тайницкая Э.В.).

Гистологические исследования проводились на кафедре патологической анатомии Ярославской государственной медицинской академии (зав. д.м.н., проф. Панченко К.И., асс, к.м.н. Надёжин А.С.), иммунологические - на кафедре микробиологии, иммунологии и вирусологии Ярославской государственной медицинской академии (зав. д.м.н., проф. Романов В.А.); бактериологические исследования осуществлялись в бактериологической лаборатории инфекционной клинической больницы №1 г. Ярославля (зав. Монахова СИ.), исследования на ДНК микроорганизма методом полимеразной цепной реакции выполнялись бактериологической лабораторией Госсанэпиднадзора г. Ярославля.

Обследовано 60 детей старшего школьного возраста (от 11 до 15 лет), из них 34 девочки и 26 мальчиков, с хроническим гастродуоденитом (ХГД). Для дальнейшего клинико-бактериологического и иммунологического наблюдения и исследования дети были разделены на 3 группы: 50 детей с Нр- ассоциированным ХГД [ХГД Нр (+)] и 10 детей с Нр-неассоциированным ХГД [ХГД Нр (-)], причем дети с ХГД Нр (+) подразделены методом случайной выборки на 2 группы в зависимости от использования бифиформа. Таким образом, в I группу вошли 25 детей с ХГД Нр (+), получавших на фоне диетического питания, режимных моментов симптоматическую и эрадикационную терапию (омез, де -нол, флемоксин, фуразолидон) с учетом рекомендаций IX съезда педиатров РФ. II группа составила 25 детей с ХГД Нр (+), которые помимо вышеуказанного получали дополнительно бифиформ. В III группу - 10 детей с ХГД Нр (-), лечение которых ограничивалось диетическим питанием, организацией режима и использованием медикаментов: омеза и вентера.

Клиническое наблюдение включало ежедневный осмотр в динамике заболевания и катамнестаческое обследование через 30 дней после прекращения эрадикационной терапии. Составлена «карта наблюдения за больным», которая

отражает клинико - анамнестическую характеристику больных с параллельной регистрацией данных дополнительных методов исследования. При поступлении в стационар всем детям наряду с общим осмотром проводили ФГДС с прицельным взятием биопата в 3-х участках для микроскопического исследования, гис-тобактериоскопии, ПЦР и уреазного теста. Через 30 дней после прекращения эрадикационной терапии у 50 детей с ХГД Нр (+) ФГДС проведена повторно.

Микробиоценоз кишечника исследовался у всех 60 детей до начала лечения. Независимо от выбора терапии до лечения и через 30 дней после окончания терапии проводились исследования некоторых показателей иммунитета (уровень иммуноглобулинов класса G, М, А, спонтанная и индуцированная хеми-люминесценция и ЦИК).

Перечень лабораторных методов, количество обследованных больных и проведенных исследований представлены в таблице 1. Полученные данные были обработаны методами параметрической и ненараметрической статистики на персональном компьютере Pentium 4 с помощью программ Microsoft Excel Office 97, Statistica 5.5, включающие критери Стыодента, критерий хи-квадрат, точный метод Фишера, критерий Манна-Уитни.

Все дети были одного возраста (от 11 до 15 лет), наблюдались в один и тот же период времени, находились в одинаковых условиях, соответствующую терапию получали с первого-второго дня поступления в стационар.

Обращает на себя внимание высокий процент семейной отягощенности по заболеваниям желудочно-кишечного тракта у 52 детей (86,6 %). У 50% больных хронический гастродуоденит протекал на фоне тревожных расстройств. У 78,3% пациентов отмечена еда всухомятку, у 56,6% - злоупотребление жирными, у 55% - острыми блюдами, у 53% - жареными продуктами. У 53% детей нарушения диеты ограничивались нерегулярным питанием.

Таблица 1

Перечень лабораторно-инструментальных методов, количество обследованных больных и проведенных исследований

Методы исследования Количество обследованных больных Количество проведенных исследований

ФГДС 60 100

Биопсия 60 180

ПЦР-ДНК Нр 60 100

Уреазный тест 60 100

РН-метрия 52 52

УЗИ органов брюшной полости 60 60

Иммунологические (сХЛ, иХЛ, ^ А,М, О, ЦИК) 60 100

Микрофлора кишечника 60 60

[Сопрограмма 60 60

Обозначение: сХЛ - спонтанная хемилюминесцснция, иХЛ - индуцированная хемилюминес-ценция.

Все дети предъявляли жалобы на боли в животе с локализацией в гастро-дуоденальной зоне, у 23 больных - одновременно вокруг пупка. С меньшей частотой боль локализовалась в правом подреберье, в правой подвздошной области, в левой подвздошной области. Боль имела резкий характер у 41 ребенка, умеренный - у 15 детей и слабо выраженный - у 4 детей. Диспепсический синдром был разнообразен: отрыжка пищей встречалась у 34 детей, у 27 детей -воздухом, у 7 детей - горьким и у 6 детей - кислым. На тошноту жаловались 39 детей, жалобы на изжогу предъявляли 34 ребенка, на метеоризм -16 детей, рвоту - 11 детей. У 42 детей выявлено снижение аппетита, у 3 детей он был повышен и у 2 аппетит был избирательным.

При проведении ФГДС у всех обследованных обнаружены явления хронического гастродуоденита, в т. ч. с поражением антрума, сочетающимся с хроническим воспалением слизистой оболочки тела желудка (у 45 детей), с эле-

ментами гиперплазии (у 35 детей), фолликулярным бульбитом (у 12 детей), эрозиями антрума (у 5 детей) и луковицы (у 3 детей). Кроме того, у 32 детей выявлены признаки эзофагита и у 19 детей - дуоденально-гастральный рефлюкс.

П. pylori-диагаостика проводилась с помощью экспресс-теста, ПЦР диагностики и микроскопии биоптата слизистой оболочки желудка и ДПК; наличие Н. pylori было выявлено у 50 детей и у 10 детей Н. pylori не был обнаружен ни одним методом.

При оценке кислотообразующей функции желудка с помощью РН-метрии, проведенной у 52 детей, установлено преобладание гиперацидности у 39 (75%). Сниженное кислотообразование отмечено у 19,2 %, а в 5,7% случаев РН желудочного сока был в пределах нормы.

Результаты исследования и их обсуждение

Клинические проявления заболевания варьировали у детей разных групп. При ХГД Hpl- они характеризовались более частой встречаемостью чувства перенасыщения и ранних болей, локализацией их не только в эиигастрии, но и вокруг пупка, в правом подреберье и в левой подвздошной области. По характеру они чаще, чем у детей с ХГД без геликобактсриоза были тянущими и тупыми, беспокоили ребенка на нро1яжснии дня и были более выражены по интенсивности. У каждого 4-го боли сопровождались тошнотой. Отклонения со стороны нервной системы в виде повышенной возбудимости, раздражительности и периодических головокружений также чаще встречались в этой группе.

Обнаруживаемые по нашим данным клинические особенности геликобак-тернегативного ХГД, связаны, вероятно, с меньшей распространенностью воспалительного процесса в стенке желудка и двенадцатиперстной кишки, его изолированным характером в слизистой оболочке, а также меньшей заинтересованностью в формировании ответа со стороны иммунной и нервной системы. Последнее подтверждается и меньшим, по сравнению с соответствующими по-

казателями иммунного ответа у детей с ХГД Нр (+), снижением общего уровня сывороточных ^ G.

При изучении микробиоценоза кишечника у 55 из 60 детей до лечения выявлен дисбактериоз различной степени (рис. 1), а именно: I степени у 28 (46,6%) детей, II степени у 21 (35%) ребенка, III степени у 6 (10%) детей и только у 5 (8,3%) детей микрофлора кишечника была в пределах нормы. Причем у каждого второго ребенка с ХГД Нр (+) имел место дисбактериоз III и II степени (у 12% и у 38% детей соответственно), у остальных 50% детей -I степени. Тогда как у детей с ХГД Нр (-) изменение дисбиоза имело место только у 50% детей и было менее выражено (дисбактериоз I степени у 30% детей, II степени у 20% детей и у 50% детей микрофлора была нормальной).

1 группа

3 группа'

2 группа 1ст.

Рисунок 1. Состояние микробиоценоз кишечника у детей с ХГД

Проблема дисбиоза неразрывно связана с проблемой • Нр-ассоциированных воспалительных заболеваний органов ЖКТ. Сложные процессы, происходящие в организме, не позволяют со всей очевидностью судить о первичности или вторичности дисбактериоза в генезс хронических заболеваний

верхних отделов пищеварительного тракта, ассоциированных с Нр. Но при этом хорошо известно и описано в работах Щербакова П.Л. и соавторов (19971999), Копанева Ю.А. и соавторов (2002), Корсунского А.А. и Выхристюка О.Ф. (2004) и др., что Н. pylori - инфекция сопровождается нарушением имму-нореактивности, антимикробной активности, что, вероятно, следует считать ключевым моментом патогенеза заболевания. По данным этих же авторов применение антибактериальной терапии для эрадикации Нр усугубляет дисбиоти-ческие сдвиги.

При проведении иммунологических исследований (определении уровня иммуноглобулинов класса G, М, А, спонтанной и индуцированной хемилюми-несценции) установлено (табл. 2), что у детей с хроническим гастродуоденитом до начала терапии независимо от наличия геликобактера происходит снижение ряда факторов гуморального и фагоцитарного звеньев иммунитета. Так, у всех больных детей независимо от наличия Нр отмечалось достоверное снижение уровня IgM (Р<0,05). Содержание IgG у детей с ХГД Нр (+) было достоверно ниже, чем у детей с ХГД Нр (-), р<0,05. А уровень IgA у детей с ХГД Нр (+) не отличался от контроля, в то время как у детей с ХГД Нр (-) он был даже выше нормы.

Также отмечалось достоверное снижение показателей спонтанной и индуцированной хемилюминесценции нейтрофилов (табл. 2). При хроническом га-стродуодените Нр (+) было более выражено снижение функций фагоцитов по сравнению с детьми, у которых хронический гастродуоденит Нр (-), Р<0,05. Именно недостаточность фагоцитарной активности, усиливающаяся при эради-кации, может способствовать увеличению периода циркуляции иммунных комплексов, содержащих в основном комплемент-связывающие IgM и IgG, и тем самым повышать вероятность повреждения тканей при Нр-ассоциированном гастрите [Корсунский А. А., Выхристюк О.Ф., 2004].

Таблица 2

Иммунологические показатели у больных детей с хроническим гастродуоденитом, до лечения __(М±т)_

Обследуемые группы Иммунологические показатели

1яОг/л 1еМ г/л 1&Ат/л сХЛ имп/мин. х104 иХЛ имп/мин.х104 ЦИК ЕД

1. ХГД Нр+(1 группа) 14,30±3,70 0,65±0,20 1,65±0,60 0,76+0,50 2,59±1,21 55,40±4,60

2. ХГД Нр + (2 группа) 14,40±3,20 0,69±0,30 1,60±0,50 0,90+0,70 3,00±1,80 55,00±5,20

3. ХГД Нр-(Згруппа) 17,27±3,00 0,63±0,23 1,86±0,48 1,11±0,66 5,04±1,61 44,00±5,70

4. Группа контроля (п=30) 13,14±1,94 1,18±0,32 1,63±0,38 1,59±0,22 8,26±2,10 38,30±8,10

Статистическая достоверность различия между данными у детей различных групп.

1 и4 Р> 0,05 Р< 0,05 Р< 0,05 Р< 0,05 Р< 0,05 Р< 0,05

2и4 Р> 0,05 Р< 0,05 Р< 0,05 Р< 0,05 Р< 0,05 Р< 0,05

3 и4 Р< 0,05 Р< 0,05 Р> 0,05 Р< 0,05 Р< 0,05 Р< 0,05

1 и2 Р> 0,05 Р> 0,05 Р> 0,05 Р< 0,05 Р> 0,05 Р> 0,05

1 иЗ Р< 0,05 Р> 0,05 Р< 0,05 Р> 0,05 Р< 0,05 Р< 0,05

2иЗ Р< 0,05 Р> 0,05 Р> 0,05 Р> 0,05 Р< 0,05 Р< 0,05

В результате проведенного корреляционного анализа при ХГД Нр (-) установлена обратная корреляционная связь между уровнем и спонтанной хе-милюминесценцией (г=-0,76, Р<0,05), а также между уровнем ^М и индуциро- -ванной хемилюминесцсндией (г=-0,71, Р<0,05). Эти данные могут свидетельствовать о стимуляции хсмилюминссценции через Бс рецепторы фагоцитов. При ХГД Нр (+) отмечался иной характер корреляционной связи, в частности корреляция между индуцированной хсмилюминссценцисй и уровнем ЦИК (г=0,73, Р<0,05). Т.о. активация фагоцитов при ХГД Нр (+) носит ЦИК - опосредованный характер.

При выполнении исследований выявлена зависимость иммунологических нарушений от морфологических критериев ХГД (табл. 3): активности воспаления (снижение уровня ЦИК с увеличением активности), выраженности воспаления (нарастание сХЛ с увеличением выраженности воспалительного процесса), степени атрофии СО желудка (возрастание сХЛ на фоне снижения уровня ЦИК при атрофическом гастрите), а также пенсии обсемененности Нр (повышение показателя иХЛ у пациентов с высокой степенью обсемененности).

Детям с ХГД Нр (+) сразу же после забора материала для бактериологических и иммунологических исследований была назначена эрадикационная терапия: флемоксин-солютаб, фуразолидон, де-нол и омез. Дети II группы, помимо вышеуказанных препаратов, получали пробиотик бифиформ. Препарат давали по 1 капсуле 3 раза в день в течение 14 дней, при наличии диареи, в т.ч. на фоне эрадикационной терапии, больные получали препарат по 2 капсулы 3 раза в день. После достижения клинического эффекта ограничивались дозой -1 капсула 3 раза в день.

Таблица 3

Иммунологические показатели у детей при хроническом геликобактерном гастродуодените в зависимости от морфологического состояние слизистой оболочки желудка М±m

Обследуемые группы Иммунологические показатели

г/л 1ЕМ г/л 1цА г/л сХЛ имп/мин.хЮ4 иХЛ имп/мин.хЮ4 ЦИК Ед

1. ХГД Нр (-) активный (п=38) 14,8=^3,51 0,72±0,30 1,77±0,60 0,98=0,60 2,86±1,91 58,2±4,11

2. ХГД Нр (-) умеренно активный (п=9) 12,5=2,71 0,65±0,30 1,63±0,60 0,6=0,41 1,99±1,10 68,6±5,60

3. ХГД Нр (-) выраженный (п=33) 14.7=3,41 0,72±0,30 1,8±0,71 1,03=0,60 3,17±2,10 56,7±4,10

4. ХГД Нр (—) умеренно выраженный (п=14) 13,6=3,50 0,65±0,30 1,59=0,30 0,62=0,30 1,56±0,70 68,5±4,80

5. ХГД Нр (-) средная степень обсемененно-сти Нр (п=14) 13,1=3,41 0,66±0,30 1,8±0,60 1,13±0,60 1,13±0,80 64,1=4,30

6. ХГД Нр (-) высокая степень обсемененно-сти Нр (п=32) 15,1=3,31 0,71=0,30 1,7=0,60 0,92=0,51 3,4±1,91 62,4=4,41

7. ХГД Нр (-) атрофия - (п=14) 13,6=3,5 0,65±0,3 1,59±0,50 0,62=0,42 1,56±0,90 68,5=4,80

8. ХГД Нр (-) атрофия+ (п=30) 14,5=3,2 0,73=^0,3 1,8=0,60 0,87±0,78 2,9=1,80 62,9±4,70

Статистическая достоверность различий между данными различных групп.

1 и 2 Р > 0,05 Р > 0,05 Р > 0,05 Р > 0,05 Р > 0,05 Р <0,05

3 и4 Р > 0,05 Р > 0,05 Р > 0,05 Р <0,05 Р > 0,05 Р <0,05

5 и 6 Р > 0,05 Р > 0,05 Р > 0,05 Р > 0,05 Р < 0,05 Р> 0,05

7 и 8 Р > 0,05 Р > 0,05 Р > 0,05 Р > 0,05 Р < 0,05 Р <0,05

При этом отмечено, что назначение эрадикационной терапии у ряда детей с ХГД Нр (+) сопровождалось ухудшением клинической картины на 2-й день лечения в виде присоединения тошноты, снижения аппетита, появления метеоризма. У 60% детей изменился характер стула: он стал кашицеобразным, что может подтвердить ухудшение микробиоценоза кишечника. Подобные данные получены и другими авторами [Корсунским А.Л. и Выхристюком О.Ф., 2004].

Сравнение клинической картины заболевания у детей трех групп на фоне лечения показало следующее (табл. 4): в группе детей с отсутствием геликобак-тера средняя продолжительность жалоб на боли в гастродуоденальной зоне была достоверно короче, чем у детей I группы (6,3±0,22 и 7,86±0,22 дней, соответственно; Р<0,05). Достоверно быстрее у них исчезали: отрыжка (5,5±0,21 и 8,26+0,19 дней; Р<0,05), тошнота (5,5±О,1 и 8,48±0,22 дней, соответственно; Р<0,05), изжога (5,4±0,21 и 9,56±0,29 дней, соответственно; Р<0,05), болезненность в гастродуоденальной зоне при пальпации (6,5±0,32 и 9,17±0,22 дней, соответственно; Р<0,05) и улучшился аппетит (6,4±0,31 и 8,27±0,17 дней, соответственно; Р<0,05). Необходимо отметить, что у детей с наличием Нр, имевших метеоризм и изменение стула при поступлении, вздутие живота исчезло на 9,08±0,22, а стул нормализовался на 8,9+0,18 сутки.

При сравнении влияния на клиническую картину включения в комплексную терапию бифиформа отмечено, что у детей, получавших его, средняя продолжительность жалоб на боли в гастродуоденальной зоне была достоверно короче (5,48±0,21 дня), чем у больных I группы (7,86±0,22 дня; Р<0,05). Достоверно быстрее исчезли отрыжка (5,12±0,18 и 8,26±0,19 дней, соответственно; Р<0,05), тошнота (5,12±0,1 и 8,48±0,22 дней, соответственно; Р<0,05), изжога (6,41±0,41 и 9,56±0,29 дней, соответственно; Р<0,05), болезненность в гастро-дуоденальной зоне при пальпации (6,96±0,26 и 9,17±0,22 дней, соответственно; Р<0,05), быстрее улучшился аппетит (4,89±0,25 и 8,27±0,17 дней, соответствен-

но; Р<0,05) и нормализовался стул (5,21+0,36 и 8,9±0,18 дней, соответственно; Р<0,05). Метеоризм также достоверно быстрее исчез у больных II группы (4,96+0,15), чем в I группе (9,08+0,22; Р<0,05).

Таблица 4

Продолжительность по дням основных клинических симптомов при хроническом Нр-ассоциированном гасгродуодените у больных I и II групп и

Нр-неассоциированном (Ш группа) в результате лечения

Клинические симптомы Продолжительность вднях (М±m)

I группа (П-25) II группа (П-25) III группа (П-10)

Жалобы на боли в гастродуодснальной зоне 7,86+0,22** 5,48+0,21* 6,3+0,22

Диспептический синдром:

- отрыжка 8,2610,19** 5,1510,18* 5,510,21

- тошнота 8,4810,22** 5,1210,1* 5,5+О,1

- изжога 9,5610,29** 6,4110,41* 5,4+0,21

- метеоризм 9,08&0,22** 4,96+0,15* -

- улучшение аппетита 8,27+0,17** 4,89+0,25* 6,4+0,31

- болезненность при пальпации в гастродуоденальной зоне 9,17+О,22** 6,9610,26* 6.3+0.32

- нормализация характера стула 8,9+О,18** 5,21+0,36* -

Примечание:

*- статистически достоверное различие данных I и II группы (р <0,05) **- статистически достоверное различие данных I и III группы (р <0,05)

Такое более быстрое купирование клинических симптомов при включении в комплексную терапию бифиформа, по-видимому, обусловлено наличием в препарате не только анаэробной (БИМоЬасйспиш 1ощ;иш), но и аэробной (Еп-1егососсиз 1аеса11з), микрофлоры, что позволяет воздействовать на патологический процесс не только в толстом, но и в тонком кишечнике.

Сравнительный анализ клинической эффективности показал, что наилучшие результаты в лечении больных детей с хроническим гастродуоденитом Нр (+) получены при включении в комплексную терапию, наряду с антибиотиками и кислотоп'одавляющими препаратами, пробиотика бифиформ. Улучшение

аппетита у 2/3 больных, исчезновение метеоризма, явлений тошноты, отрыжки, изжога, нормализация стула отмечены на 4 - 5 день от начала лечения. Боль в гастродуоденальной области и болезненность при пальпации в гастродуоде-нальной зоне исчезла на седьмой - восьмой день (рис. 2).

При использовании в лечении лишь эрадикациониых препаратов клиническое улучшение у большинства детей происходило лишь на 8-9 день. И только у 1/3 детей жалобы на боль в гастродуоденальной области исчезли на 6-7 день, отрыжку - у 1/5, тошноту - у каждого шестого, а аппетит улучшился к этим срокам только у каждого десятого ребенка. У оставшихся детей лишь на 10-11 день исчезли жалобы болевого и дисиситического характера (рис. 3).

Для оценки эффективности лечения хронических Нр-ассоциированных гастродуоденитов был проведен анализ эндоскопических и бактериологических данных через 4 недели после завершения лечения. У детей I и II группы (табл. 5) после эрадикациошюй терапии отмечалось уменьшение выраженности воспалительных изменений слизистой оболочки желудка (отечность, диффуз -ность гиперемии; Р<0,01, Р<0,001, соответственно), а у 7 (14%) детей они вообще не были выявлены. После лечения произошла эиителизация эрозий антрума и луковицы ДГ1К,. особенно выраженная в II группе. В I группе отмечается эпи-телизация эрозий, но на их месте у 2 (4%) детей сохранилась гиперемия.

После проведенной эрадикационной терапии у детей I группы ДГР встречался чаще, чем до лечения (7 против 11, Р> 0,05), в то время как у детей II группы при подключении бифиформа ДГР отмечался реже (8 против 3), однако различие показателей недостоверное.

При определении Пр в слизистой оболочке желудка быстрым уреазным тестом и ПЦР было установлено, что через 4 недели после завершения лечения в детей, получавших дополнительно бифиформ отмечалась более значи-

тельная эрадикация Нр (90%). У детей, получавших только эрадикационные препараты, отсутствие Нр было подтверждено в 79% случаев.

4 5 день лечения б 7 день лечения 8-9 день лечения 1011 день лечения

О жалобы наболи в живо гс И отрыжка И тшнотя Пижша

■ мсгсоризм Р улучшение ашкпита ■ болезнешюеи» мри ппн.п. Яиормллимшияаула

Рисунок 2 Динамика основных клинических симптомов у детей

II группы

4-3 день лечения 6-7 день лечения 8-9 лень лечения 10-11 лень лечении

□ жалобы на болы» животе Вофыжка Пюшнош Пимсош

■ мсгсориш □ улучшение аппетита Вболсзиоппоаи ири шыыишииВ нормали тиия оу ю

Рисунок 3 Динамика основных клинических симптомов у детей I группы

Таблица 5

Клинико-эндоскопичсскис показатели у детей с хроническим Нр-ассоциированиым гастритом до и через 4 нед после завершения

эрадикационной терапии

Эндоскопические показатели I группа (п-25) N % II группа (п-25) N %

Отек СО желудка До лечения После лечения 14 56 4 16 р<0,01 14 64 1 4 р<0,01

Диффузность гиперемии До лечения После лечения 18 72 2 6 р< 0,001 15 68 1 4 р< 0,001

Зернистая До лечения После лечения 16 68 2 12 р<0,001 17 72 р< 0,001

ДГР До лечения После лечения 7 28 11 44 р> 0,05 8 32 3 12 р> 0,05

Согласно результатам проведенного исследования, включение пробиоти-ка бифиформ в комплексную терапию ХГД Нр (+) является обоснованным. Препарат улучшает переносимость антигеликобактерной терапии и ее клиническую эффективность и значительно снижает дисфункции реакции со стороны желудочно-кишечного тракта. Бифиформ удобен в применении и не вызывает побочных эффектов, в том числе аллергических реакций.

При повторном иммунологическом исследовании у детей I группы (через 30 дней после окончания курса эрадикационной терапии) было выявлено еще большее снижение уровня иммуноглобулина класса М, снижение уровня иммуноглобулинов класса О, А по сравнению с исходным уровнем (табл. 6). Показатели спонтанной хемилюминесценции нейфофилов снизились по сравнению с

низким исходным уровнем, а показатели индуцированной хемилюминесценции нейтрофилов сохранялись на прежнем сниженном уровне. Показатели ЦИК ещё больше снизились.

Мы полагаем, что сама борьба между патогеном и клетками макроорганизма сопровождается освобождением не только продуктов, секретируемых патогеном, фагоцитами, но и эндотоксинами, освобождаемыми в процессе эра-дикационного лизиса бактерий.

При повторном иммунологическом исследовании у детей с геликобакте-риозом, которые получали дополнительно бифиформ (II группа), отмечалось несущественное повышение содержания иммуноглобулинов класса М и А и достоверное повышение содержания иммуноглобулина класса G (табл. 7). Также было констатировано достоверное повышение показателей спонтанной хе-милюминесценции нейтрофилов с восстановлением их функций по сравнению с исходными данными и тенденция к увеличению индуцированной хемилюми-несценции нейтрофилов. Уровень ЦИК повысился.

Известно, что структурной основой гуморального и местного иммунитета является лимфоидная ткань, ассоциированная со СО (MALT). MALT лимфоциты постоянно мигрируют, заселяя характерные для каждой популяции зоны обитания - хомминг-эффект. Следствием этого является одновременное включение иммунного ответа во всех СО, вне зависимости от очага антигенного стимула. Предполагается возможность получения Тп2-опосредованного ответа и повышения реактивности ИССО через раздражение специфических в отношении "старых знакомых" рецепторов. "Знакомство" же с бифидофлорой не только заложено в геноме человека, но и "закреплено" преимущественным заселением просвета его кишечника на самом раннем этапе постнатального периода - но-ворожденности и младенчества.

Таблица 6 Иммунологические показатели у детей с ХГД Нр+, получавших эрадикационную терапию

(п=25). М±т

Обследуемые группы Иммунологические показатели

1еО г/л 1яМ г/л IgA г/л сХЛ иХЛ имп/мин.х104 имп/мин.х104 ЦИК Ед

1. До лечения 14,30±2,70 0,65±0,20 1,65±О,6О 0,7б±0,50 2,59±1,21 55,40±4,60

2. После лечения 12,80±4,00 0,43±0,20 1,10±0,40 0,40±0,20 2,80±1,40 34,20+5,20 |

3. Группа контроля (п=30) 13,14±1,94 1,18±0,32 | 1,63±0,38 1,59±0,22 8,26±2,10 38,30±8,00

Статистическая достоверность различия между данными в различные периоды заболевания

1 иЗ Р> 0,05 Р< 0,05 Р< 0,05 Р< 0,05 Р< 0,05 Р< 0,05

2иЗ Р> 0,05 Р< 0,05 Р< 0,05 Р< 0,05 Р< 0,05 Р< 0,05 |

1 и2 Р> 0,05 Р< 0,05 Р< 0,05 Р< 0,05 Р> 0,05 Р< 0,05

Таблица 7 Иммунологические показатели у детей с ХГД Нр+, получавших дополнительно бифиформ (п=25). М±т

Обследуемые группы Иммунологические показатели

1еО г/л 1еМ г/л 1яАг/л сХЛ имп/мин.х104 иХЛ имп/мин.х104 ЦИК Ус.Ед

1. До лечения 14,40±3,20 0,69±0,30 1,60±0,50 0,90±0,71 3,0±1,82 55,0±5,20

2. После лечения 16,17±4,30 0,74±0,30 1,67±0,50 2,94+1,20 5,10±1,30 62,0±4,90

3. Группа контроля (п=30) 13,14+1,94 1,18±0,32 1,63±0,38 1,59±0,22 8,26±2,10 38,30±8,10

Статистическая достоверность различия между данными в различные периоды заболевания

1иЗ Р> 0,05 Р> 0,05 Р> 0,05 Р< 0,05 Р< 0,05 Р< 0,05

2 и З Р< 0,05 - Р< 0,05 Р< 0,05 Р< 0,05 Р< 0,05 Р< 0,05

1иЗ Р> 0,05 Р< 0,05 Р< 0,05 Р< 0,05 Р< 0,05 Р< 0,05

Именно бифиформ, содержащий наиболее "старые", знакомые кишечнику, местной иммунной системе бактериальные антигены с "привычным" рецеп-торным раздражителем, способен осуществлять эффективный тренинг иммунной системы с формированием или восстановлением иммунной памяти и местной защиты эпителия слизистой оболочки на протяжении всего желудочно-кишечного тракта. Это, по нашему мнению, может привести к ускорению репа-ративных процессов, замедляющих окислительный метаболизм нейтрофилов, макрофагов.

Таким образом, у детей с ХГД Пр (-1), получавших только эрадикацион-ную терапию, отмечалось более выраженное изменение иммунных показателей как клеточного, так и гуморального звеньев иммунитета, что выражалось в дальнейшем снижении уровня иммуноглобулина М, уменьшении иммуноглобулинов G, А, достоверном снижении спонтанной и индуцированной хемшиоми-несценции нейтрофилов, что, по - видимому, обусловлено замедлением клинического улучшения. У детей с ХГД Нр (н), получавших дополнительно к эради-кационной терапии бифиформ, в процессе клинического улучшения состояния иммунологические показатели как клеточного, так и гуморального звеньев иммунитета, в т.ч. хемилюминесценция нейтрофилов, приближались к уровню здоровых детей.

Выводы

1. У детей старшего школьного возраста с хроническим Нр-ассоциированным гастродуоденитом отмечается более выраженное, чем у детей с хроническим Нр-неассоциированным гастродуоденитом нарушение микробиоценоза кишечника, которое усугубляется при традиционной эрадикационной терапии.

2. У всех детей с хроническим гастродуодеиитом наблюдается снижение ряда факторов гуморального (иммуноглобулинов класса М и G) и клеточного (показателей спонтанной и индуцированной хемилюминесцснции пейтрофилов)

звеньев иммунитета более выраженное при Нр-ассоциированном гастродуо-дените.

3. Использование эрадикационных препаратов в лечении хронического Нр-ассоциированного гастродуоденита у детей приводит к ухудшению показателей как клеточного (снижение показателей спонтанной и индуцированной хемилюминесценции нейтрофилов), так и гуморального (снижение иммуноглобулинов класса М, в, А) иммунитета.

4. Включение в комплексную терапию детей с хроническим Нр-ассоциированным гастродуоденитом бифиформа приводит к улучшению иммунологических показателей: как клеточного (повышение показателей спонтанной и индуцированной хемилюминесценции нейтрофилов), так и гуморального (увеличение уровней иммуноглобулинов классов М, в, А) звеньев иммунитета.

5. Включение пробиотика бифиформ в комплексное лечение хронического га-стродуоденита Нр-ассоциированного улучшает переносимость антигелико-бактерной терапии и ее клиническую эффективность, значительно снижает побочные функциональные реакции со стороны желудочно - кишечного тракта.

6. Использование у детей старшего возраста семидневной схемы квадротера-пии с использованием коллоидного субцитрата висмута, омеза, амоксицил-лина, фуразолидона с включением пробиотика бифиформ при лечении хронических заболеваний верхнего отдела пищеварительного тракта ассоциированных с Нр приводит к полному исчезновению клинических симптомов заболевания в течение 5-7 дней, эндоскопической ремиссии в 95% случаев, эрадикации И.ру1ог1 у 90% больных к 30 дню.

Практические рекомендации

1. Антибактериальная терапия является безусловным показанием к включению бифидосодержащих пробиотиков в комплексное лечение хронических гастродуоденитов у детей.

2. Сочетание бифиформа с антигеликобактерной терапией улучшает клиническую эффективность последней, снижает дисфункциональные реакции со стороны желудочно-кишечного тракта и обеспечивает более выраженный эффект эрадикационной терапии.

3. Детям с хроническим гастродуоденитом Нр-ассоциированным бифиформ рекомендуется по 1 капсуле 3 раза в день за 20 минут до еды в течение 2-х недель со 2-го дня назначения антибактериальной терапии. При развитии диареи препарат рекомендуется по 2 капсулы 3 раза в день, переходя после получения клинического эффекта на 1 капсулу 3 раза в день до 14 дней.

4. Лечение, включающее семидневный прием коллоидного субцитрата висмута, омеза, двух антимикробных препаратов, одним из которых является антибиотик - амоксициллин, а другим - препарат нитрофуранового ряда -фуразолидон, и дополнительно пробиотик - бифиформ, является у детей старшего возраста оптимальным методом лечения заболеваний верхних отделов пищеварительного тракта, ассоциированных с Нр.

Список опубликованных работ но теме диссертации

1. Хазнех Ваэль, ГЛ. Урывчиков, ВА Романов, В.В. Сережина. Влияние терапии на иммунологические показатели у детей больных хроническим гели-кобактериозным гастродуоденитом. Материалы XI Российского национального конгресса «Человек и лекарство. Москва. 2004; с. 485.

2. Хазнех Ваэль, ГА Урывчиков, ВА Романов, В.В. Сережина. Клинико-иммунологическая эффективность бифиформа при хроническом гастродуо-

дените у детей, ассоциированном с Нр. Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии и проктологии. Материалы Десятой Российской Гастроэнтерологической недели, Москва. 2004; 5 (14): с. 118.

3. Хазнех Ваэль, Г.А. Урывчиков, В.А. Романов, В.В. Сережина. Показатели клеточного и гуморального иммунитета при хроническом гастродуодените у детей, ассоциированном с Helicobacter pylori. Материалы III Российского конгресса «Современные технологии в педиатрии и детской хирургии» Москва, 2004; с. 624.

4. Хазнх Ваэль, Г.А. Урывчиков. Состояние клеточного и гуморального иммунитета у детей, больных хроническим геликобактериозным гастродуодени-том. Сб. научных трудов студентов и молодых ученых ЯГМА "60 лет ЯГ-MA". Ярославль, 2004; с. 42.

5. Хазнех Ваэль. Состояние иммунной системы при Нр-ассоциированных гаст-родуоденитах и коррекция сё изменений у детей старшего школьного возраста. 58-я научная студенческая конференция ЯГМА. Ярославль, 2004; с. 73.

6. Хазнех Ваэль. Состояние клеточного и гуморального иммунитета у детей, больных хроническим геликобактериозным гастродуоденитом. Конференция студентов и молодых ученых "Научное студенческое сообщество и современность". "Фундаментальные исследования". Турция. 2004; 2: с. 162.

7. Хазнех Ваэль, Г.А. Урывчиков, Л.А. Разборова. Клиническая эффективность сочетания схем эрадикационной терапии с пробиотиком бифиформом при Нр-зависимых состояниях. Материалы XII конгресса детских гастроэнтерологов России. «Актуальные проблемы абдоминальной патологии у детей». Москва. 2005; с. 269-270.

УСЛОВНЫЕ ОБОЗНАЧЕНИЯ И СОКРАЩЕНИЯ

аХЛ - спонтанная хемилюминесценция ДГР - дуодено-гастральный рефлюкс ДПК - двенадцатиперстная кишка ЖКТ- желудочно-кишечный тракт ГЩР - полимеразно-цепная реакция СО - слизистая оболочка иХЛ - индуцированная хемилюминесценция ФГДС - фиброгастродуоденоскопия

ХГД Нр (+) -хронический гастродуоденит Ир - ассоциированный

ХГД HP (-) - хронический гастродуоденит Нр - пассоциированный

ЦИК - циркулирующий иммунный комплекс

Нр - Helicobacter pylori

Ig A - иммуноглобулин А

IgM - иммуноглобулин М

Ig G - иммуноглобулин G

Лицензия ПД 00661. Подписано в печать 10105 Обьем 1 п л. Заказ 668 Т. 100

Отпечатано в типографии Ярославского государственного технического университета

150000, г. Ярославль, ул. Советская, 14а. Тел.30-56-63

07 МАЙ 200!

2202