Автореферат и диссертация по медицине (14.00.14) на тему:Клиника, диагностика и лечение волосатоклеточного лейкоза

)ССИЙСКАЯ АКАДЕМИЯ МЕДИЦИНСКИХ НАУК

ОНКОЛОГИЧЕСКИЙ НАУЧНЫЙ ЦЕНТР им H.H. Блохина

Р ^ ^ ^й На правах рукописи

1 з um ж уДк616Л55-392-03бЛ1085

ЛЕПКОВ Сергей Владиславович

КЛИНИКА ДИАГНОСТИКА И ЛЕЧЕНИЕ ВОЛОСАТОКЛЕТОЧНОГО ЛЕЙКОЗА (Специалоность 14.00.14- "Онкология")

АВТОРЕФЕРАТ диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Москва -1996

Работа выполнена в отделение химиотерапиии гемобластозов (заведующий - кандидат медицинских наук Ю.В. Червонобаб) О Онкологический наукный центр РАМН ( Генеральный директор -академик РАМН, профессор H.H. Трапезников).

Научный руководитель - доктор медицинских наук профессор М.А. Волкова

Офицальные оппоненты - доктор медицинских наук профессор Л.А. Махонова доктор медицинских наук А.Е. Баранов

Ведущее предприятие , давшее отзыв о научно-практической ценности диссертации - Московский Государственный Медицинский Университет им Н.И. Пирогова.

Зашита диссертации состоится " " ................................ 1996 г

в 14 часов на заседании специализированного совета К.00.17.01 при Онкологическом научном центре РАМН ( ! 15478), Москва, Каширское шоссе. 24

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Онкологического научного центра РАМН им. H.H. Блохина

Автореферат разостан " ".......................................... 1996 г.

специализированного

Ученый секретарь

совета, доктор медицинских наук B.C. Турусов.

общая характеристика работы

АКТУАЛЬНОСТЬ

Волосатоклеточный лейкоз - редкий вариант хронического лимфопро-лиферативного заболевания В-клеточной природы. Он составляет 2-5% от всех лейкозов. Впервые волосатоклеточный лейкоз как отдельная нозологическая единица был выделен более 30 лет назад Воигопк1е В. В течение многих лет основным лечебным мероприятием являлась симптоматическая спленэктомия. Увеличивающееся часто уже в первые дни после операции количество лейкоцитов, тромбоцитов, гемоглобина приводит к заметному улучшению состояния пациентов. Однако у 10% оперированных больных этого улучшения не наступает, а у 90% из тех, у кого оно имеет место, в различные сроки после операции наступает дальнейшее прогрессирование процесса, обусловленное нарастающей инфильтрацией костного мозга патологическими клетками.В лечении волосатоклеточного лейкоза за последние 10 лет достигнут огромный прогресс. В настоящее время стало возможным получение длительных полных ремиссий. Непосредственная эффективность лечения больных с волосатоклеточный лейкозом составляет в настоящее время от 75 до 95%.Это стало возможным благодаря внедрению в практику препаратов альфа-интерферонового ряда и производных аденозина.Изучение клинических, морфологических и иммунологических особенностей волосатоклеточного лейкоза показало, что заболевание является гетерогенным. Накопленный в мире к настоящему времени опыт терапии волосатоклеточного лейкоза препаратами альфа-интерферонового ряда и производными аденозина (пентостатин, 2-хлордезоксиаденозин, флюдарабин), показал, что существуют различные клинические, морфологические, иммунологические прогностические факторы, определяющие продолжительность полученной ремиссии. Однако, эти факторы не систематизированы и не определена удельная значимость каждого из них. Остается нерешенным вопрос об этапности терапии волосатоклеточного лейкоза, а также продолжительности поддерживающей терапии (консолидирующего лечения). В литературе нет единого мнения по этим вопросам, а опыт применения альфа-интерферона и пентоста-тина в нашей стране еще мал.Задачей в лечении волосатоклеточного лейкоза является определение эффективности, последовательности и

продолжительности терапии разными препаратами, а также выделение благоприятных и неблагоприятных прогностических фг торов, влияющих на эффективность терапии.

Цель настоящей работы: выявить клинические, морфологические иммунологические особенности волосатоклеточного лейкоза, влия щие на эффективность терапии препаратами альфа-интерфероновс ряда и производными аденозина; определить оптимальную продс жительность индукционнойя и поддерживающей терапии.

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ

В соответствие с целью работы в ней поставлены следующие задачи

1 Оценить эффективность альфа-интерферона при волосатоклеточн лейкозе (частота и продолжительность ремиссий у первичн больных и при рецидивах заболевания).

2 Определить оптимальную продолжительность поддерживаю щей ■ рапии альфа-интерфероном.

3 Оценить эффективность пентостатина при лечении резистентны? альфа-интерферону форм волосатоклеточного лейкоза.

4 Изучить значение клинических, морфологических и иммунологи' ских факторов, влияющих на продолжительность ремиссий п терапии волосатоклеточного лейкоза альфа-интерфероном.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА

Настоящая работа является первой в нашей стране, в которой про! дится анализ эффективности терапии волосатоклеточного лейке препаратами альфа-интерферонового ряда и пентостатином. Определена продолжительность и интенсивность курса индукции ] миссии альфа-интерфероном и продолжительность поддерживают терапии, позволяющая получить эффект у 95% больных. Показа! что включение в терапию пентостатина позволяет получить ремисс у больных с первичной резистентностью к альфа интерферонам. больных с нейтрализующими антителами к. альфа-интерферону п рецидиве заболевания терапия пентостатином также вызвает полн ремиссии.

Впервые выявлен ряд клинических, морфологических и иммунофено-типических прогностических факторов, определяющих продолжительность эффективности терапии волосатоклеточного лейкоза. Результаты данной работы показали необходимость длительной поддерживающей терапии альфа-интерфероном после достижения ремиссии.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЦЕННОСТЬ

В результате применения препаратов альфа-интерферонового ряда и пентостатина удалось получить полные и частичные ремиссии у большинства больных волосатоклеточным лейкозом. Это позволило подавляющему числу больных вернуться к профессиональной деятельности.

Опыт применения данных препаратов показал их высокую эффективность при относительно невысокой токсичности. Разработанные в настоящей диссертации подходы к программному лечению волосатоклеточного лейкоза с использованием препаратов альфа-интерферонового ряда и производных аденозина могут быть рекомендованы к использованию в практическом здравоохранении. АППРОБАЦИЯ ДИССЕРТАЦИИ

Основные положения работы были доложены:

1 На заседании Московского научного общества гематологов и . трансфузиологов . Москва, октябрь 1988 г.

2 На международном конгрессе " Интерферон -90 " Ленинград октябрь .1990 г.

3 На конференции " Интерферон , индукторы интерферона и другие иммуномодуляторы в лечении вирусных и онкологических заболеваний" Киев .октябрь, 1990 .

4 На 2 Дальневосточном международном симпозиуме " Иммуномодуляторы в лечении онкологических заболеваний " Владивосток, сентябрь 1994 г.

5 На школе гематологов Сибирского региона " Трансплантация костного мозга и лечение лейкозов " Новосибирск, январь, 1995 г.

6 Конгресс " человек и лекарство" Секция N23 " Интерфероны и индукторы интерферонов " Москва .апрель 1995 г

7 На совместной конференции отделения детской гематологии , химиотерапии гемобласгозов, химиотерапии, клинико-диагностической лаборатории, иммунологической лаборатории,

кафедр онкологии ЦОЛИУв и Медицинской Академии, ою 1995 г.

ПУБЛИКАЦИИ. По материалам диссертации опубликован научных работ. Объем и структура диссертации: Диссре-изложена на 160 страницах машинописного текста , состо: введения, обзора литературы, материалов и методов изучен* глав собственных исследований , заключения , выв Иллюстративный материал к диссертации представлен 23 рису* и 30 цифровыми таблицами в тексте. Библиографический указ включает 8 отечественных работ и 193 работы иностранных авт Диссертационная работа выполнена в отделении химиоте* гемобластозов ( зав.- кандидат мед. наук Ю.В.Червон Онкологического научного центра РАМН (Генеральный дир - академик РАМН профессор H.H. Трапезников,

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

В настоящее исследование были включены 43 больных волоса! точным лейкозом, которые с апреля 1987 г по октябрь 1994 г по ли лечение в отделении химиотерапии гемобластозов ОНЦ Р^ Всем больным диагноз был установлен на основании следуюхщ тодов исследования: клинического анализа крови, морфоцито: ческого исследования , костномозгового пунктата, иммунофено рования волосатых клеток крови и костного мозга, трепаноби< подвздошной кости, биопсии опухолевых образований. Помимс обследований всем больным выполнялись: рентгенография ор грудной клетки, ультразвуковое скеннирование. органов брю полости, биохимическое исследование крови и клиренса креатив Среди больных было 6 женщин и 37 мужчин. Медиана возрг мужчин и женщин была одинаковой - 48.7 лет. Возрастные кс ния составили 30-70 лет. В возрасте от 40 до 60 лет было 72% ных. В возрасте моложе 40 лет было 9 больных - 21% и старше i - 3 пациента. До обращения в поликлинику ОНЦ 17 больных m ту жительства получали различную цикловую моно- и/или поли;

миотерапию, а также лечение стероидными гормонами. Указанная терапия у всех больных была неэфективной.

Спленэктомия в различные сроки после установления диагноза была выполнена 6 больным. После операции у всех больных отмечалось временное улучшение показателей гемограммы. Продолжительность симптоматического эффекта после спленэктомии колебалась от 3 до 24 месяцев и в среднем составляла 11 месяцев, после чего вновь у всех больных развилась панцитопения.

У всех 37 больных, не подвергнутых спленэктомии, селезенка была увеличена, выступая от 1-2 см до 27 см из-под края реберной дуги. Помимо увеличения размеров у 30% больных при УЗИ-скеннирова-нии удалось выявить очаговые изменения в селезенке. Размеры очагов колебались от 0.5 до 2.5 см в диаметре.

У 15 больных (34%) при установлении диагноза было выявлено увеличение размеров печени.Кроме увеличения печени и селезенки у 9 больных было выявлено увеличение различных групп лимфатических узлов.

Диагноз волосатоклеточного лейкоза считался установленным тогда, когда количество волосатых клеток в миелограмме было не менее 10%. Одновременно с этим у больных имелись признаки подавления одного или более ростков кроветворения, увеличение селезенки. Морфологическое и цитохимическое исследования опухолевых клеток костномозгового пунктата при было выполнено у всех 43 больных.

Количество волосатых клеток в миелограмме колебалось от 14 до 97,8%. В среднем их количество в костномозговом аспирате составило 44,2%.

Опухолевые клетки характеризовались выраженным полиморфизмом. Было выделено два морфологических типа волосатых клеток: "отростчатый" и "фестончатый". "Отросчатый" тип волосатых клеток имел обрывчатую, "многоворсинчатую" цитоплазму. "Фестончатый" тип клеток имел четкий край цитоплазмы,и цитоплазматические выросты были видны только в фазовоконтрастном микроскопе. У одного больного могли встречаться оба морфологических типа опухолевых клеток. У 12 больных основную массу опухолевых клеток (более 80%) составили отросчатые клетки, у 14 больных в подавляющем большинстве были фестончатые клетки. У остальных 17 больных морфологический фенотип опухолевых клеток был смешанным.Ци

тохимически волосатые клетки характеризовались наличием е тартрат-резистентной кислой фосфатазы. В анализах крови в момент поступления в клинику уровень гем( бина колебался от 4.4 до 15,5 г/дл.У 75% больных отмечалась ан различной степени тяжести. У 7 больных (16% ) анемия носил рожающий жизни характер, и требовалась немедленная гемозам тельная терапия.

У 39 из 43 больных в момент установления диагноза отмеч; тромбоцитопения различной степени выраженности. У 32 бол (75%) количество тромбоцитов было в два раза меньше нижней ницы нормы (180х109/л). Нормальное количество тромбоцитов только у 4 больных, которым ранее была выполнена спленэктом! У 30 из 43 больных (70%) имелась лейкопения. Число лейкоци' этих больных колебалось от 0.9х109/л до 3.5х109/л. У 2 больных вариантный подтип волосатоклеточного лейкоза, и число леш тов было выше 30х109/л.У всех больных в момент установления, ноза был абсолютный и относительный агранулоцитоз. Ни у о; больного даже с нормальным количеством лейкоцитов не было таточного количества гранулоцитов, их число всегда было 1 1.5х109/л. У всех больных была моноцитопения. Количество волосатых клеток в анализе крови колебалось от 99%. Более чем у половины больных процент волосатых клеток I коцитограмме был низким. Это порой затрудняло диагностику левания. Только у 7 больных относительное количество волос клеток было высоким- выше 50%. Абсолютное число волосаты? ток в анализе крови колебалось в широких пределах: от 0.1х109 40x109/л.

Клеточность костного мозга, по данным миелограмм, колебал широких пределах: от 1 Ох 109/л до 150х109/л миелокариоцитов/м 70% больных костный мозг был низкоклеточный. Ни у одного из 43 больных не было выявлено гиперклеточного ного мозга. У 63 % больных количество волосатых клеток в м грамме колебалось от 40 до 60 %. У одинакового числа больны ло высокое и низкое относительное количество волосатых кле-миелограмме. Несмотря на относительно высокий процент опу вых клеток в миелограмме (у 33 больных количество волосаты? ток было больше 30%) их абсолютное число не превышало 78x10 Всем больным до начала терапии проводилось исследование им* фенотипа опухолевых клеток костного мозга. Проведенный анах

показал, что у всех больных опухолевые клетки экспрессировали антигены CD-19, CD-20, CD-22. Прогностически важный, по данным литературы, антиген CD-5 обнаруживался только у 5 больных. Антиген CD-10 выявлен на опухолевых клетках 9 больных. У 12 больных до начала лечения был исследован интерфероновый статус. Количество свободного интерферона в плазме крови колебалось от 200 до 4000 ЕД/мл. При добавлении индуктора интерферона было выявлено, что способность синтезировать альфа-интерферон лейкоцитами крови снижена в среднем на80%, а гамма-интерферон - на 95%.

РЕЖИМ ЛЕЧЕНИЯ БОЛЬНЫХ ВОЛОСАТОКЛЕТОЧНЫМ ЛЕЙКОЗОМ

Всем 43 больным волосатоклеточным лейкозом проводилась терапия по единой программе.В период индукции первой ремиссии у всех больных использовался один из препаратов альфа -интерферонового ряда. Консолидация ремиссии или, как это чаще называется в литературе, поддерживающая терапия, проводилась тем же препаратом интерферонового ряда.

Для лечения больных применялись 4 препарата альфа-интерферона. Три препарата были генно-инженерного типа производства (Реафе-рон, Реальдирон, Берофор) и один - природный (Веллферон). Все препараты вводились подкожно или внутримышечно в дневное время суток.

Лечение больных волосатоклеточным лейкозом можно условно разделить на 2 этапа: индукция ремиссии и поддерживающая терапия Курс индукции ремиссии проводился в следующем режиме: альфа-интерферон вводился по 3 млн ME ежедневно внутримышечно. Продолжительность курса - не менее 4 недель. Суммарная доза альфа-интерферона в курсе индукции ремиссии была от 90 до 120 млн ME. В процессе индукции ремиссии всем больным проводился контроль показателей гемограммы и биохимии крови.

Эффективность лечения оценивалась после 4 недель индукционной терапии. Результаты лечения оценивались по четырем категориям, по принятым в настоящее время критериям (Англия, 1992 г., 2 Рабочее совещание по лечению волосатоклеточного лейкоза: полная ремиссия, частичная ремиссия, минимальный эффект и без эффекта). Полная ремиссия (ПР) считается достигнутой тогда, когда в гемограмме и аспирате костного мозга количество волосатых клеток не

превышает 5%. При этом уровень гемоглобина не должен быть 12 г/дл, эритроцитов - не менее 3.5x101 '/л, тромбоцитов - не 1 100х109/л, лейкоцитов - не менее 2х109/л и количество грануло1 - не менее 1,5х109/л. Клеточность костного мозга должна быть * нее 30x109/л. Печень и селезенка при физикальных методах обе вания должны иметь нормальные размеры. Частичная ремиссия (ЧР) считается достигнутой тогда, когда в а; зе крови и аспирате костного мозга число волосатых клеток у шилось более, чем на 50%, уровень гемоглобина не ниже 10 г/а гемотрансфузий, эритроцитов не менее 2,5хЮи/л, тромбоцитов 1 нее 75x109/л, лейкоцитов не менее 1,5х109/л, при количестве гра цитов не менее 1х10'/л, клеточность костного мозга составляет V нее 20x109/л. Печень и селезенка при физикальном методе обсле ния по сравнению с исходными размерами сократились более, ч 50%.

Категория "минимальная чувствительность" (МЧ) при лечении сатоклеточного лейкоза определена таким образом: после пров ного курса индукции ремиссии не менее одного показателя гемо: мы должно становиться равным стандартам, принятым для пс ремиссии. При этом количество волосатых клеток может не няться, а печень и селезенка оставаться прежних размеров. К категории больных, "леченных без эффекта", относятся те па ты, у которых курс индукции ремиссии альфа-интерфероном не водит к уменьшению количества волосатых клеток в крови и кос мозге и нормализации показателей крови. Дальнейшее поэтапное ( каждые 4 недели) повышение разовой интерферона до б и до 9 млн МЕ также не приводит к уменыи лейкемической инфильтрации костного мозга и нормализации зателей крови.

После окончания курса индукции ремиссии все больные , у кот в результате его проведения получена полная ремиссия , част] ремиссия или минимальный эффект без перерыва про дох получать поддерживающее лечение.

В режиме поддерживающей терапии интерферон вводился 3 р неделю по 3 млн МЕ в течение 6-12 месяцев. Всем больным после окончания поддерживающей терапии конт ные исследования пунктата костного мозга и гемограммы про лись с частотой 1 раз в 3-6 месяцев.

У 4 больных 4-х недельное индукционное лечение интерферном оказалось неэффективным, поэтому последующие 4 недели эти больные получали лечение альфа интерфероном в повышенной в два раза разовой дазе - по б млн МЕ ежедневно. После 4 недель такой терапии эффект был достигнут еще у одного больного. В дальнейшем лечение ему было продолжено в стандартном поддерживающем режиме - по 3 млн МЕ 3 раза в неделю. У 3 больных повышение дозы альфа интерферона в два раза также оказалось безрезультатным, поэтому этим 3 больным было продолжено лечение альфа интерфероном в режиме 9 млн МЕ внутримышечно ежедневно в течение последующих 4 недель. После такой эскалации разовой дозы интерферона еще у одного больного был получен эффект. В дальнейшем этому больному продолжалось лечение в поддерживающем режиме - по 3 млн МЕ 3 раза в неделю.

Двое больных, у которых повышение разовой дозы интерферона до 9 млн МЕ не привело к достижению эффекта, признаны резистентными к терапии интерферонами.

В рецидиве заболевания независимо от сроков его развития всем больным вновь назначалось лечение препаратами интерферонового ряда в режиме индукции первой ремиссии.

В качестве второй линии терапии у больных,первично резистентных к терапии интерфероном и у больных с резистентным к интерферону рецидивом заболевания, проводилось лечение пентостатином (2-де-зоксикоформицин). Пентостатин вводился в/в по стандартной схеме 1 раз в две недели из расчета 4 мг/м2 при клиренсе креатинина не менее 120 мл/мин. В курсе индукции ремиссии производилось 4 таких введения. После окончания курса индукции ремиссии проводилось 1-2 консолидирующих введения препарата с интервалом 4 недели в той же дозе. В случае возникновения рецидива возобновлялась терапия пентостатином.

АНАЛИЗ РЕЗУЛЬТАТОВ ТЕРАПИИ БОЛЬНЫХ ВОЛОСАТО! ЛЕТОЧНЫМ ЛЕЙКОЗОМ

ТЕРАПИЯ ИНДУКЦИИ РЕМИССИИ ИНТЕРФЕРОНОМ

Из 43 больных волосатоклеточным лейкозом, включеных в наст щее исследование, полный курс индукции ремиссии интерферон получили 38 пациентов.

В оценку результатов терапии 5 из 43 больных не включены. Эт больных в течение первых 2-3 недель индукционного лечения пог: ли от инфекционных осложнений.

В процессе проведения индукционного лечения при волосатоклет ном лейкозе был выявлен ряд закономерностей изменения показа лей гемограммы, изменения размеров селезенки и печени в зависи; сти от полученной суммарной дозы интерферона. После начала индукционной терапии интерфероном у всех больь отмечалось увеличение числа лейкоцитов на 20-25% от исходного уровня. Повышение количества лейкоцитов было кратковременн и продолжалось не более 1-3 дней. Вслед за этим начиналось сни: ние их уровня. К окончанию 2 недели при суммарной дозе интер рона 60-70 млн МЕ у всех больных развивалась лейкопения. Ни в ном случае лейкопения не явилась причиной отмены терапии. Г достижении суммарной дозы интерферона 90-120 млн МЕ у в больных, леченных с эффектом, количество лейкоцитов начинало вышаться. К окончанию индукционного курса число лейкоцитов ( ло более 2.5x1О'/л.

Таким образом ,при лечении волосатоклеточного лейкоза продол ние терапии интерфероном не препятствует выходу больного из стояния лейкопении, развившейся или углубившейся в начале л« ния.

У больных на первой неделе терапии одновременно с повышен] числа лейкоцитов происходит увеличение и количества волосат клеток. К окончанию 3 недели лечения их количество в анализе кр< уменьшаясь до уровня 5-7% при достижении суммарной дозы иш ферона 40-60 млн МЕ. Это происходит одновременно со снижен! общего количества лейкоцитов.

После первой недели терапии при суммарной дозе интерферона 21-25 млн МБ, у всех больных отмечается снижение количества тромбоцитов без усиления геморрагического диатеза.Ко 2-й-З-й неделе терапии при суммарной дозе интерферона 40-60 млн МЕ количество тромбоцитов достоверно увеличивается в 1,5-2 раза в сравнении с исходным уровнем. К окончанию курса индукции ремиссии у всех больных количество тромбоцитов было более 90x109/л.

При изучении динамики изменений уровня гемоглобина также была выявлена дозозависимая закономерность. Достоверное повышение гемоглобина происходит к окончанию курса индукционного лечения при суммарной дозе интерферона более 100 млн МЕ К окончанию первой недели терапии при суммарной дозе интерферона 21-25 млн МЕ начиналось заметное уменьшение размеров селезенки. После 3 недель терапии при суммарной дозе препарата 65 млн МЕ у больных с незначительным увеличением селезенки ее пальпировать не удавалось, а к окончанию курса индукции ремиссии ее не удавалось пальпировать, ни у одного больного, леченного альфа-интерфероном с эффектом.

В процессе индукционного лечения удалось выделить три дозозависимые временные точки.

Первая точка - окончание первой недели курса индукции ремиссии, когда суммарная доза интерферона составляет 21-24 млн МЕ; происходит достоверное сокращение размеров селезенки, начинает уменьшаться количество тромбоцитов, а также после некоторого первоначального увеличения количество лейкоцитов и волосатых клеток. Вторая точка - окончание 3-й недели индукционной терапии, когда суммарная доза интерферона составляет 45-60 млн МЕ: число тромбоцитов увеличивается в 1,5-2 раза, количество волосатых клеток уменьшается не менее, чем в 2 раза в сравнении с их исходным уровнем. В это время число лейкоцитов самое низкое. Селезенка при исходном небольшом увеличении перестает пальпироваться. Третья точка - окончание индукции ремиссии, когда суммарная доза интерферона составляет 90-110 млн МЕ: количество тромбоцитов увеличивается не менее чем на 50 % от нижней границы нормы (90x109/л), количество гранулоцитов составляет не менее 1х109/л, количество лейкоцитов - не менее 1х109/л. Гемоглобин обычно стабилен и не ниже 10 г/дл. Курс индукции ремиссии альфа-интерфероном оказался эффективным у 34 из 38 больных - 89%. Таким образом к окончанию курса

индукционной терапии основную долю эффективно леченных ( ных составили пациенты с частичными ремиссиями - 76%.. Таким образом, после проведения полного курса индукционной пии, включая больных с эскалацией дозы интерферона, против« холевый эффект был отмечен у 36 из 38 пациентов, что соста] 94,7%. Оба резистентных к интерферону больных страдали вар! ным подтипом волосатоклеточного лейкоза.

ПОДДЕРЖИВАЮЩАЯ ТЕРАПИЯ ИНТЕРФЕРОНОМ

Независимо от глубины полученного эффекта (ПР, ЧР, МЭ ) по недельного индукционного лечения всем больным проводилась < типная поддерживающая терапия. Альфа-интерферон вводился млн МЕ 3 раза в неделю. После окончания индукционного ле1 полные ремиссии достигнуты только у 4 больных. У 32 больных получена частичная ремиссия или минимальный эффект. Во время проведения поддерживающей терапии за 6 месяцев ле« число больных с полной ремиссией увеличилось с 4 до 25. У 101 ных сохранялась частичная ремиссия и у 1 больного минимал эффект. Результаты поддерживающей терапии отражены в табл. Основное количество полных ремиссий было получено после 2-месяцев поддерживающей терапии. Суммарная доза альфа-инт рона к этому времени составила 250-300 млн МЕ. За эти 3 месяца держивающей терапии было получено 76 % всех полных реми Только у 2 больных полные ремиссии были получены после 4-х цев поддерживающей терапии. Ни у кого из больных, получа поддерживающую терапию непрерывно в течение 12 месяцев, пс месяцев ее проведения не было получено полной ремиссии. Всеп месяц индукции ремиссии и 4 месяца поддерживающей терапии получено 92 % всех полных ремиссий.

Анализ результатов индукционного лечения и поддерживающс рапии у больных волосатоклеточным лейкозом позволил вы: следующие тенденции и закономерности. 1 Установлены минимальная и максимальная суммарные дозы и ферона, достаточные для достижения полной ремиссии.

2 Минимальная суммарная доза интерферона составляет 100 млн МЕ.

3 Максимальная суммарная доза составляет 340 млн МЕ альфа-интерферона.

4 У больных с эскалацией разовой дозы интерферона до 6-9 млн МЕ максимальная суммарная доза препарата, необходимая для получения полной ремиссии, может достигать 500 млн МЕ.

5 Если после суммарной дозы интерферона 500 млн МЁ полная ремиссия не достигнута, то шанс на ее достижение становится минимальным.

В наших наблюдениях полные ремиссии были получены у 25 из 43 больных.

При достижении полных ремиссий сроки последующей поддерживающей терапии у 10 больных составили 6 месяцев, у 15 - 8-12 месяцев. В группе, больных, получавших короткую поддерживающую терапию, медиана безрецидивного течения составила 15 месяцев и оказалась почти в 2 раза короче, чем в группе больных с длительной поддерживающей терапией - 28 месяцев (р<0,05). Больные с частичными ремиссиями волосатоклеточного лейкоза (10) получали поддерживающую терапию не менее 6 месяцев. После ее отмены медиана безрецидивного течения у этой группы больных составила всего 10 месяцев. Ни у одного больного частичная ремиссия не продолжалась более 18 месяцев.

ТЕРАПИЯ РЕЦИДИВОВ ВОЛОСА ТОКЛЕТОЧНОГО ЛЕЙКОЗА

У 21 из 25 больных с полными ремиссиями развились рецидивы заболевания , у 4 из них - ранние, в периоде поддерживающей терапии у 17- поздние .рецидивы, развившиеся после прекращения поддерживающей терапии.

При развитии раннего рецидива больным вновь назначалась терапия альфа интерфероном в режиме индукции ремиссии, однако у всех этих больных это лечение оказалось неэффективным. При поздних рецидивах все больные получали лечение альфа-интерфероном по программе индукции первой ремиссии: по 3 млн МЕ в/м ежедневно до суммарной дозы препарата 90-120 млн МЕ с последующим проведением поддерживающего лечения.Общая эффективность терапии поздних рецидивов составила 70%.

Закономерность, выявленная во время курса индукции первой рем!-сии, увеличение количества полных ремиссий в процессе поддерж вающей терапии, сохранялась и при терапии рецидивов заболевай^ Проведение поддерживающей терапии позволяет в 2,5 раза увеличи количество повторных полных ремиссий по сравнению с их количес вом непосредственно после 4-х- недельной реиндукционной терапи Длительность второй полной ремиссии волосатоклеточного лейко оказалась короче первой и медиана составила 18 месяцев. При терапии поздних рецидивов волосатоклеточного лейкоза у бол ных с полными ремиссиями выявлены следующие закономерности:

1 В 70% случаев реиндукционный курс терапии теми же препарата?, оказывался эффективным.

2 Поддерживающая терапия после реиндукционного лечения при р цидиве заболевания так же важна, как и после индукции первой р миссии,

3 Неэффективность терапии рецидивов заболевания может быть св зана с выработкой нейтрализующих антител к альфа-интерферонам высоком титре.

4 Длительность повторной ремиссии оказалась во всех случаях кор< че первой.

Всем 10 больным при рецидивах после частичной ремиссии бьи вновь назначена терапия интерфероном в режиме индукции первс ремиссии: по 3 млн МЕ в/м ежедневно до суммарной дозы 90-120 мл МЕ. Повторная частичная ремиссия достигнута только у 6 больны Им проводилась поддерживающая терапия интерфероном по 3 мл МЕ 3 раза в неделю.Такая терапия позволила у этой группы больнь поддерживать состояние частичной ремиссии в течение 15-24 месяце: Проведенные исследования и анализ результатов позволяют сделат следующие выводы:

1 Если у больных с волосатоклеточным лейкозом после достижени суммарной дозы альфа-интерферона 500 млн МЕ достигнута тольк частичная ремиссия необходимо проводить в дальнейшем постоя! ную , пожизненную поддерживающую терапию.

2 Для поддержания состояния частичной ремиссии достаточно ал! фа-интерферон вводить по 1-2 млн МЕ 2-3 раза в неделю.

ПОБОЧНОЕ ДЕЙСТВИЕ ИНТЕРФЕРОНОВ

При проведении терапии препаратами интерферонового ряда у 100% больных развивались побочные явления: гипертермия, миалгии, ос-салгии, транзиторная энцефалопатия. У 4 из 7 больных с более длительным периодом лихорадки от начала лечения (более 10 дней) в различные сроки - через 3-15 месяцев от начала лечения интерферо-нами, выявлялись нейтрализующие антитела к интерферону в высоком титре. Образование этих антител привело к полной неэффективности терапии альфа-интерфероном генно-инженерного типа.

ЛЕЧЕНИЕ БОЛЬНЫХ ВОЛОСАТОКЛЕТОЧНЫМ ЛЕЙКОЗОМ, РЕЗИСТЕНТНЫХ К АЛЬФА-ИНТЕРФЕРОНАМ

Под нашим наблюдением было 12 больных, у которых на разных этапах лечения выявилась резистентность к альфа интерферону. Шести из 12 резистентных больных нам удалось провести лечение пентоста-тином. У 1 больного с вариантной формой волосатоклеточного лейкоза была первичная резистентность к альфа-интерферону. У 5 больных резистентность к интерферонам была выявлена во время рецидивов заболевания. У всех 6 больных было высокое количество волосатых клеток в крови и костном мозге. Селезенка была значительно увеличена у 4-х из них. Пентостатин вводился из расчета 4 мг/м2 в/в 1 раз в две недели. Суммарная доза препарата на курс индукции ремиссии для каждого больного составила 30-32 мг. После каждого введения пентостатина у всех больных развивалась лейкопения. Уровень гемоглобина и тромбоцитов оставался стабильным. После 4-х введений препарата у всех 6 больных была зафиксирована полная клинико-гематологическая ремиссия.

После одного курса терапии пентостатином у 4-х больных сохраняется полная клинико-гематологическая ремиссия в течение 20-46 месяцев. У 2 больных через 31 и 26 месяцев после окончания лечения развились рецидивы заболевания. Обоим больным был проведен реин-дукционный курс терапии пентостатином. У обоих пациентов после 4 введений была получена повторная полная клинико-гематологиче

екая ремиссия. Продолжительность второй ремиссии у этих бол была 25 и 8 месяцев.

ОЦЕНКА ПРОГНОСТИЧЕСКОЙ РОЛИ НЕКОТОРЫХ ИС. НЫХ КЛИНИКО-ГЕМА ТОЛОГИЧЕСКИХ ПРИЗНАКОВ ПРИ ВОЛОСА ТОКЛЕТОЧНОМ ЛЕЙКОЗЕ

Период соматического благополучия , а подчас и продолителы жизни больных волосатоклеточным лейкозом во многом опре ются длительностью первой ремиссии.

Рецидивы заболевания труднее поддаются терапии и продолжи ность повторных ремиссий, как правило, короче первой. Изучение прогностической значимости некоторых исходных к: ко-гематологических признаков, отдельных иммунофенотипич маркеров, а также возраста при волосатоклеточном лейкозе вьи определенные закономерности.

Анализ влияния возраста на длительность первой ремиссии во токлеточного лейкоза показал, что у пациентов моложе 40 лет м на безрецидивного течения составила всего 12 месяцев. У болы возрасте от 40 до 50 лет этот же показатель составил 18 месяцев, циентов в возрасте старше 50 лет - 30 месяцев. Различия в для ности безрецидивного течения в первой и третьей группах оказ статистически достоверными (р<0.05). Таким образом, анализ ставленных данных по продолжительности безрецидивного те1 волосатоклеточного лейкоза в зависимости от возраста, вь следующее: возраст моложе 40 лет является прогностически неб приятным признаком и предвещает скорое развитие рецидива. В литературе большое внимание уделяется прогностическому з нию степени увеличения селезенки. В нашем исследовании ме; безрецидивного течения у больных, у которых селезенка выст; из-под края реберной дуги не более, чем на 8 см, составила 18 цев. В случаях, когда селезенка выступала из-под края реберной на 8-12 см медиана была равна 24 месяцам, на 12-16см - 12 месяи

В наших исследованиях выявленные различия оказались статистически недостоверными (р>0.05) Таким образом, по нашим данным достоверной зависимости между сроком безрецидивного течения и степенью увеличения селезенки не выявлено.

Анализ влияния морфологического варианта заболевания на продолжительность первой ремиссии выявил, что в группе больных у которых цитоплазма волосатых клеток имела отросчатые очертания медиана безрецидивного течения составила 12 месяцев, а в группе с фестончатым фенотипом волосатых клеток медиана не достигается, и кривая безрецидивного течения выходит на плато к 18 месяцам (р<0,05). Отросчатый морфологический фенотип волосатых клеток является прогностически неблагоприятным признаком. На продолжительность безрецидивного течения волосатоклеточного лейкоза влияет наличие или отсутсвие в иммунофенотипе опухолевых клеток антигена СБ-10. Медиана безрецидивного течения у больных с СБ-Ю-позитивным иммунофенотипом волосатых клеток составила 7 месяцев, а в группе с СБ-Ю-негативным иммунофенотипом - 29 месяцев (р<0.01).Это показывает ,что СБ-Ю позитивный иммунофе-нотип волосатых клеток является прогностически неблагоприятным признаком.

Анализ влияния показателей гемограммы на продолжительность безрецидивного течения выявил следующее. У больных с исходным количеством лейкоцитов менее 2х109/л медиана безрецидивного течения составила 18 месяцев; в группе с количеством лейкоцитов 2-4х109/л -30 месяцев; у пациентов с числом лейкоцитов больше 4х109/л -10 месяцев. Различия в длительности безрецидивного течения во второй и третьей группах оказались статистически достоверными (р<0.05). Таким образом, прогностически неблагоприятным признаком при волосатоклеточном лейкозе является исходный уровень лейкоцитов выше 4х109/л. Период безрецидивного течения у этих больных оказался самым коротким.

Медиана безрецидивного течения у больных с исходным числом тромбоцитов менее 50x109/л составила 12 месяцев, с количеством тромбоцитов 51-100х109/л - 25 месяцев , у пациентов с числом тромбоцитов более 100х109/л медиана не достигается, и кривая выходит на плато после 12 месяцев. Различия между второй и первой и между третьей и первой группами оказались статистически достоверными (р<0.05).Таким образом, прогностически неблагоприятным призна

ком при волосатоклеточном лейкозе является исходный уровень тромбоцитов менее 50x109/л.

Проведенный анализ влияния исходного уровня гемоглобина на пр должительность безрецидивного течения волосатоклеточного лейк за показал следующее.Медиана безрецидивного течения у больны> исходным уровнем гемоглобина 8-10 г/дл составила 17 месяцев, уровнем гемоглобина 10-12 г/дл - 22 месяца, у пациентов с уровн< гемоглобина свыше 12 г/дл - 23 месяца. Различия между всеми гру пами оказаолись статистически недостоверными (р>0,05). Таким о разом, в наших наблюдениях исходный уровень гемоглобина не им достоверного прогностического значения и не влиял на длительное первой ремиссии.

Нами проведен анализ влияния исходного числа миелокариоцитов абсолютного количества волосатых клеток в костном мозге на пр должительность безрецидивного течения заболевания. У больных с исходным количеством миелокариоцитов менее 20x10' медиана безрецидивного течения составила 18 месяцев; с количес вом миелокариоцитов 21-40х109/л - медиана не достигается и крив выходит на плато после 24 месяцев. У пациентов с числом миелок риоцитов больше 41х109/л медиана безрецидивного течения состав ла 8 месяцев. Различия в безрецидивном течении волосатоклеточно: лейкоза между второй и третьей группами больных оказались стат стически достоверными (р<0.05). Таким образом, прогностически и благоприятным признаком при волосатоклеточном лейкозе являет исходный уровень миелокариоцитов в миелограмме выше 41x109/ Срок безрецидивного течения у этих больных оказался самым к ротким.

Медиана безрецидивного течения у больных с исходным абсолю нымчисломволосатых клеток в миелограмме менее 10х9/л 10 состав ла 30 месяцев, с числом волосатых клеток 10-30х109/л - 18 месяцев, пациентов с числом волосатых клеток свыше 31х109/л - 8 месяце Различия между третьей и первой и между третьей и второй грушш оказались статистически достоверными (р< 0.05).Таким образом, в] сокое абсолютное число волосатых клеток в миелограмме являет прогностически неблагоприятным признаком. У больных с абсолю ным числом волосатых клеток в миелограмме свыше 31х109/л меди на безрецидивного течения оказалась самой короткой и составила 8 месяцев

Кривая выживаемости всех 43 больных волосатоклеточным лейкозом, включенных в настоящее иследование представлена на рис 1. Пятилетняя выживаемость в наших наблюдениях составила 73%. Как показывает опыт лечения многих онкологических заболеваний, расширение терапевтического арсенала позволяет уменьшить или полностью нивелировать значение некоторых неблагоприятных прогностических признаков. Возможно, использование производных аденозина в качестве первой линии терапии для больных с волосатоклеточным лейкозом с неблагоприятными прогностическими признаками позволит, и в этой группе больных получить результаты, не уступающие тем, которые получены в группе больных с благоприятным прогнозом. Уже сейчас ясно, что волосатоклеточный лейкоз заболевание, которое еще 10-15 лет назад было практически недоступно эффективным лечебным воздействиям, изменило свое течение под влияниям современной терапии, позволившей не только продлить жизнь пациентам, но и вернуть их к полноценной индивидуальной и социальной жизни.

ВЫВОДЫ

1 Терапия альфа-интерфероном эффективна у 95% первичных больных волосатоклеточным лейкозом.

2 Терапия альфа-интерферном у всех больных с волосатоклеточным лейкозом вызывает закономерные изменения гемограммы, выражающиеся во временном развитии лейко- и тромбоцитопении при суммарной дозе альфа-интерферона 20-60 млн МЕ. Лечение интерфероном в этот период не должно прерываться, так как при достижении дозы 90-120 млн МЕ наступает восстановление нормального гемопое-за.

3 Для увеличения продолжительности безрецидивного течения после курса индукции ремиссии необходима поддерживающая терапия аль-фа-нтерфероном не менее 10-12 месяцев (проведение такой поддерживающей терапии позволяет получить 70% полных ремиссий с медианой безрецидивного течения, равной 26 месяцам, по сравнению с медианой безрецидивного течения равной 18 месяцам при менее длительной поддерживающей терапии альфа- интерфероном).

4 Больные, у которых после курса индукции ремиссии и подцеря вающей терапии, при суммарной дозе интерферона не менее 500 м МЕ, достигается только частичная ремиссия , должны получать п< держивающую терапию альфа-интерфероном непрерывно и пож! ненно.

5 Лечение рецидивов волосатоклеточного лейкоза по той же щ грамме, на которой была достигнута полная ремиссия, позволяет г лучить повторные ремиссии у 70% больных.

6 Анализ эффективности альфа-интерферона у больных волосатою точным лейкозом позволяют выделить благоприятные и неблагопр ятные прогностические факторы, определяющие длительность по; ченной ремиссии.

7 Прогностически благоприятными факторами, определяющими щ. тельную ремиссию (26 месяцев),являются: возраст больных старше лет, фестончатая цитоплазма опухолевых клеток, СБ-Ю-отрицате; ный иммунофенотип опухолевых клеток, количество лейкоцитов о: до 4х109/л, количество тромбоцитов не менее 50x109/л, клеточное костного мозга от 20x109/л до 40x109/л, абсолютное количество вот. сатых клеток в миелограмме менее 10х109/л.

8 Прогностически неблагоприятными факторами, определяющи! непродолжительную ремиссию (18 месяцев), являются: возраст бо; ных моложе 40 лет, отростчатая цитоплазма опухолевых клеток, С. 10-положительный иммунофенотип опухолевых клеток, количест лейкоцитов более 4х109/л, количество тромбоцитов менее 50x104 клеточность костного мозга выше 41х109/л,абсолютное количест волосатых клеток в миелог

рамме более 30х109/л.

9 Терапия пентостатином при волосатоклеточном лейкозе, резистином к лечению альфа-интерфероном, оказалась высокоэффективн и позволила получить полные ремиссии у 100% больных.

10 Применение последовательной терапии альфа-интерферонами пентостатином увеличивает продолжительность жизни и востанавл вает трудоспособность больных волосатоклеточным лейкозом. (Е тилетняя выживаемость в наших наблюдениях составила 73%).

СПИСОК ОППУБЛИКОВАННЫХ РАБОТ

Юпыт лечения больных волосатоклеточным лейкозом

отечественным генно-инженерным альфа -интерфероном Тер. Архив 1989. 7 т 61 ст 136-139 Лепков С.В. Круглова Г.В. Волкова М.А. Демина Е.А.

2.Волосатоклеточный лейкоз ( обзор литературы и собственные данные) Тер.архив т 66 , 7 , 1994, N7. с.43-49 Волкова М.А., Лебедева Н.Б. Тупицын Н.Н., Френкель М.А.

3.Реаферон в лечении волосатоклеточного лейкоза Лепков С.В. Волкова М.А. Малиновская В.В.Москва 1991, Министерство Здравоохранения СССР 1991 ,Тезисы докладов III Всесоюзного Съезда Гематологов и Трансфузи ологов, октябрь 1991 г .Киров т1 ст 211-212

4.Влияние терапии реафероном на патогенез и течение олосатоклеточного лейкоза . Лепков С.В. , Волкова М.А. Тупицин Н.Н. Щукин И.Г. Темичева Е.В. Денисов Л.А. Академия Мед. Наук СССР, Москва 1990 г Современные аспекты применение интерферонов и других иммуномодуляторов ст 65-67

5.Современная терапия терапия волосатоклеточного лейкоза. Лепков С.В. Волкова М.А. Новое в онкологии 1990 г.Выпуск N1 Сборник научных трудов под редакцией И.В.Паддубной и Н.А. Огнерубовой. Издат. Воронежские университет ст 51-54

6.Веллферон в терапии онкологических заболеваний Алкеран,лейкеран,милеран,6-меркаптопурин, 6-тиогуанин, веллферон,зовиракс в онкологической практике. Москва 1994, ИПО "Полигран" под редакцией проф. М.А.Волковой ст 80-92

7.The Thtrapy of the Hairy Cell Leukemia Russia, Lepkov S.V. Volkova M.A.Vladivostok 1994, The Abstract Book. The 2nd Far-Eastern International Symposium Multimodality Treatment of Cancer p-109 N 74

8.Treatment of hairy cell leukemia with recombinant interferon and 2-deoxicoformicin. Lepkov S.V. Volkova M.A. Abstract N 667 from book of abstract of Meeting of the European Hematology Association Brussels june 2-5,1994 p.1023

9.Hairy Cell Leukemia Prognostic signs and therapy ressult Lepkov S.V. Volkova M.A. Tupitsyn N., Frencel M. Abstract N 841 from book of abstract of XIII Meeting of the International Hematology society Istambul, sept 3-8, 1995 p.1023

10 Treatment of hairy cell leukemia with recombinant interferon and 2-deoxico formicin Volcova M.,Lepkov S.V Tupitsyn N., Frencel M.

Lebedeva N Abstract N PSCT$-2From book of abstract of XYI Meeti of the International Cancer Congress Delhi India oct30-nov5 1994 p.2"/

11 Wellferon in therapi of hairy cell leukemia Lepkov, S Volkova M.A from Abstract N57 book of abstract-1 of II Meeting of the Internation Congress of Limfoblastoid alfa interferon 1994 Brselonap.62

12 Веллферон в терапии волосатоклеточного лейкоза, Лепков С Волкова М.А. 2 том материалов Конгресса " Человек и лекарств! Москва 1995 г ст 431 ,N 1028

ТАБЛИЦА 2

ПРОДОЛЖИ ТЕЛЬНОСТЬ ПОДДЕРЖИ БАЮЩЕЙ ТЕРАПИИ КОЛИЧЕСТВО БОЛЬНЫХ С ПОЛНЫМИ РЕМИССИЯМИ КОЛИЧЕСТВО БОЛЬНЫХ С ЧАСТИЧНЫ МИ РЕМИССИЯМИ КОЛИЧЕСТВО БОЛЬНЫХ С МИНИМАЛЬ НЫМ ЭФФЕКТОМ

Начало 4 31 1

подцерживающ

ей терапии

2 месяца 11 24 1

3 месяца 21 14 1

4 месяца 23 12 1

5 месяцев 25 10 1

6 месяце^ 25 10 1

Иидухиня ремиссии интерфероном 4-в недель

Увеличение дозы интерферон* до б млн МЕ на 4 недели

Поддерживающая терапия 24-48 недель

лечение с эффектом

лечение без аффекта

лечение е эффеетом

Поддерживающая терапия

ОБЩАЯ ВЫЖИВАЕМОСТЬ БОЛЬНЫХ ВОЛОСАТОКЛЕТОЧНЫМ ЛЕЙКОЗОМ