Автореферат и диссертация по медицине (14.01.20) на тему:Клиническое значение определения в моче нейтрофильного желатиназа-ассоциированного липокалина у пациентов с острым почечным повреждением

На правах рукописи

Минболатова Наталья Михайловна

Клиническое значение определения в моче нейтр офил ь ного жел атиназа-ассоциир ов анного липокалина у пациентов с острым почечным повреждением.

14.01.20- анестезиология и реаниматология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

2 8 0КТ 2015

Москва - 2015

005563965

Работа выполнена в Федеральном государственном бюджетном научном учреждении «Российский Научный Центр хирургии имени академика Б. В. Петровского» в отделении реанимации и интенсивной терапии-2 и отделении трансплантации почки.

Научный руководитель: Еременко Александр Анатольевич - доктор медицинский наук, профессор, заведующий отделением реанимации и интенсивной терапии-2

Научный консультант: Каабак Михайл Михайлович - доктор медицинских наук, профессор, заведующий отделением трансплантации почки

Официальные оппоненты:

Ярустовский Михаил Борисович - доктор медицинских наук, профессор, Федеральное государственное бюджетное учреждение «Научный центр сердечнососудистой хирургии им. А.Н. Бакулева» Минздрава РФ, руководитель отделения гравитационной хирургии крови и эндоскопии.

Хорошилов Сергей Евгеньевич - доктор медицинских наук, профессор, Федеральное государственное бюджетное научное учреждение «Научно-исследовательский институт общей реаниматологии имени В. А. Неговского», ведущий научный сотрудник.

Ведущая организация:

Федеральное государственное бюджетное учреждение «Федеральный научный центр трансплантологии и искусственных органов имени академика В. И. Шумакова» Минздрава РФ

Защита состоится 8 декабря 2015 г в 15:00 на заседании диссертационного совета Д.001.027.01 при Федеральном государственном бюджетном научном учреждении «Российский научный центр хирургии им. академика Б. В. Петровского» по адресу: 119991 г. Москва, ГСП 2 , Абрикосовский пер, 2.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГБНУ «Российский Научный Центра Хирургии им. академика Б. В. Петровского» и на сайте www.med.ru.

Ученый секретарь Диссертационного Ученого совета доктор медицинских наук

У

В. В. Никода

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность. Острое почечное повреждение (ОПП) относится к числу наиболее распространенных проблем, встречающихся у пациентов отделений интенсивной терапии. Согласно данным литературы, это довольно частое осложнение, связанное с тяжелой заболеваемостью и высокой частотой летальных исходов. Смертность среди пациентов, находящихся в ОРИТ с послеоперационным ОПП, нуждающихся в экстренной заместительной почечной терапии, варьирует от 40% до 60% [Uchino S, 2005]. Выжившие пациенты имеют более высокий риск последующего развития хронической болезни почек [Coca S.G., 2007].

Операция трансплантации почки представляет собой клиническую модель острого ишемического повреждения трансплантата, особенно при пересадке органа от донора с установленной смертью мозга. Длительная ишемия донорской почки приводит к нарушению ее функции и развитию постгрансплантационного острого почечного повреждения. Ранняя дисфункция трансплантированной почки - серьезное осложнение, которое может привести к преждевременной потере пересаженного органа [Cowland J.B, 1997; Cruz D.N, 2010]. Известно, что общепринятые показатели креатинина и мочевины крови в раннем постгрансплантационном периоде имеют невысокую диагностическую ценность. Это обусловливает актуальность поиска маркеров для ранней диагностики ОПП [de Ceus H.R., 2011].

Острое почечное повреждение относится к числу серьезных осложнений, возникающих у кардиохирургических больных. Частота возникновения ОПП после кардиохирургических операций составляет от 3,5 до 30%, а необходимость в проведении заместительной почечной терапии возникает у 0,3 - 1% оперированных 6o.ibiiux[Astiz М.Е., 2011]. Наиболее тяжелое течение и высокая летальность наблюдаются в случаях, когда ОПП является компонентом синдрома полиорганной недостаточности. Большое значение почечной дисфункции в патогенезе СПОН подчеркивается многими исследователями. Летальность при послеоперационном ОПП составляет 20%, а у больных, которым проводят гемодиализ, - 75%. Даже после восстановления функции почек у 25% пациентов через три года после операции развивается терминальная хроническая почечная недостаточность [Doi К., 2011]. Результаты лечения синдрома полиорганнои недостаточности и ОПП можно улучшить за счет своевременной диагностики и интенсивной терапии, прежде всего, использования методов экстракорпоральной детоксикацин [Ярустовский М Б., 2006].

Это обусловливает необходимость поиска новых маркеров ОПП с целью определения показаний к заместительной почечной терапии на ранних стадиях развития полиорганной дисфункции[ Ьатс^е N.. 2004].

В повседневной клинической практике «золотым стандартом» в диагностике ОПП является оценка динамики креатинина крови. К сожалению, этот показатель не информативен в первые часы развития ОПП и его повышение зависит от многих факторов. В настоящее время изучаются новые биомаркеры ОПП, такие, как молекула почечного повреждения (Кпп-1), цистатин — С. Особое место среди них занимает нейтрофильный желатиназа-ассоциированный липокалин (ЫСАЬ), который является ранним маркером острого повреждения проксимальных канальцев почек и в ряде клинических исследований были показаны его преимущества перед общепринятыми показателями.

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ

Оценка клинической значимости определения желатиназа - ассоциированного липокалина в моче (и-ИОАЬ) при остром почечном повреждении у больных после аллотрансплантации почки и у пациентов с синдромом полиорганной недостаточности после кардиохирургических операций.

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ.

1. Изучить частоту ишемического острого повреждения почек у больных после аллотрансплантации почки от живого родственного донора и донора с установленной смертью мозга и определить диагностическую ценность \j-NGAL и других лабораторных показателей почечной функции для выявления пациентов с быстрым и отсроченным восстановлением функции трансплантата.

2. Определить клиническую значимость ОПП в структуре синдрома иолиорганной дисфункции у кардиохирургических больных и оценить диагностические возможности маркера использования и-МйАЬ у данной категории пациентов.

3. Выявить критерии ранней диагностики ОПП после кардиохирургических операций и оценить влияние раннего начала продленной вено-венозной ультрагемодиафильтрации (УГДФ) на исходы лечения.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА.

Данная работа является комбинированным проспективно-ретроспективным научным исследованием, которое посвящено оценке диагностической и прогностической значимости нового биомаркера- и-КйАЬ для раннего распознавания

острого почечного повреждения у больных после аллотрансплантации почки и после кардиохирургических вмешательств.

Проведенные исследования показали, что у больных с пересадкой почки от донора с установленной смертью мозга динамика u-NGAL, в отличие от общепринятых биохимических показателей, уже в первые сутки после операции позволяет определить пациентов, которые нуждаются в проведении заместительной почечной терапии на ранних сроках посттрансплантационного периода. У пациентов, которым выполняют пересадку почки от живого родственного донора, в связи с отсутствием ишемических и реперфузионных повреждений и небольшим сроком консервации, значения u-NGAL, как правило, не выходят за пределы нормы. Незначительное повышение u-NGAL после трансплантации почки и быстрая его нормализация свидетельствуют об отсутствии значимых ишемических повреждений и благоприятном прогнозе, что подтверждается отсутствием необходимости в проведении заместительной почечной терапии в посттрансплантационном периоде.

Прогрессирующее нарушение почечной функции при СПОН у кардиохирургических больных является признаком неблагоприятного прогноза. Показатели u-NGAL при ОПП у кардиохирургических пациентов с летальным исходом имеют крайне высокие значения уже в первые сутки послеоперационного периода и имеют тенденцию к прогрессирующему увеличению.

Раннее начало вено - венозной УГДФ (на стадии повреждения по шкале RIFLE) позволяет значительно улучшить результаты лечения больных с СПОН, уменьшить вероятность стойкой утраты почечной функции и снизить госпитальную летальность.

ПРАКТИЧЕСКОЕ ЗНАЧИМОСТЬ.

Биомаркер u-NGAL, определяемый в динамике, является высокоинформативным показателем, позволяющим диагностировать ОПП, обусловленное некрозом канальцев, на ранних стадиях. Наряду с другими биохимическими и клиническими данными, и оценочными шкалами его необходимо включать в комплексные протоколы диагностики ОПП, а также использовать для определения показаний к заместительной почечной терапии, оценки эффективности и прогнозирования исходов интенсивной терапии.

РЕАЛИЗАЦИЯ РЕЗУЛЬТАТОВ РАБОТЫ

Результаты проведенных исследований внедрены в отделении реанимации и интенсивной терапии и отделении трансплантации почки в ФГБНУ «РНЦХ имени академика Б. В. Петровского».

АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ.

Результаты работы доложены на восьмой и девятой международной конференции "Актуальные аспекты экстракорпорального очищения крови в интенсивной терапии" - Москва, 31 мая-1 июня 2012 года и 22-23 мая 2014 года и на XIV сессии МНОАР в Голицино в 2013 г.

ПУБЛИКАЦИИ

По теме диссертации опубликовано 5 печатных работ, из них 3 - в ведущих рецензируемых научных медицинских журналах, рекомендованных ВАК РФ.

ОБЪЕМ И СТРУКТУРА ДИССЕРТАЦИИ

Диссертация изложена на 88 страницах машинописного текста и состоит из введения, 4 глав, выводов, практических рекомендаций, списка изученной литературы, включающего 15 отечественных и 126 иностранных источника. Работа иллюстрирована 7 рисунками и 14 таблицами.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Характеристика пациентов и методов исследования.

В исследование включены 248 пациентов, оперированных в РНЦХ имени академика Б. В. Петровского в период с 2011 по 2014 год.

Группа больных с трансплантацией почек представлена 80 пациентами. Основной причиной, приведшей к хронической почечной недостаточности, был хронический гломерулонефрит (у 41 пациента), поликистоз почек встречался - у 23, нефротический синдром - у 13, а гипоплазия почек - у 3 больных.

Трансплантацию почки выполняли по методике И. Кивв, а также с использованием нативных мочеточников в тех случаях, когда причиной нефропатии не было их заболевание [Каабак М.М., 2002] и с применением вертикально краниально-каудальной инверсии трансплантата. [КаабакМ.М.,2003]. Больные были разделены на 2 группы: 50 пациентам выполнена трансплантация почки от живого родственного донора (1 гр.), а 30 пациентам выполнена трансплантация почки от донора с установленной смертью мозга (2 гр.). Пациенты 2 группы были подразделены на группу 2а, представленную 20 пациентами, которым заместительная почечная терапия в постгрансплантационном периоде не проводилась и группу 26 (10 пациентов), которым в связи с признаками постишемического повреждения трансплантата проводились сеансы гемодиализа.

Группа кардпохирургнческнх больных состояла из 168 пациентов и была разделена на 6 подгрупп (рис. 1). Контрольную, третью группу составили 74 пациента с неосложненным течением послеоперационного периода. В 4-ю группу вошли 43 пациента с полиорганной недостаточностью. В зависимости исходов лечения СПОН больные разделены на выживших (33 пациента, группа 4а) и умерших (10 больных, группа 46).

Рис. 1. Распределение кардиохирургнческих больных по группам.

В таблице 1 представлены особенности оперативных вмешательств у пациентов с неосложненным течением послеоперационного периода и с СПОН.

Таблица 1

Распределение кардпохирургнческнх больных 3 и 4 групп по особенностям оперативного вмешательства.

Показатели 31рунна (контроль) ( п = 74) 4 группа (СПОН) ( п = 43 ) Р

Операция Дэвида 10(13,5%) 7(14,%) 0.905

Протезирование восх. аорты 34 (45%) 9(18%) 0.406

Протезирование нисх. аорты 26(35%) 15(31%) 0.898

Операция Бентала-де Боно 18(24.3%) 17(35%) 0.434

Возраст (лет) 57.2± 1.247 54.3±14.21 0.802

Длительность ПК, (мин) 95.3±5.9 170±7.1 0.001

Длительность ИМ. (мин) 64.4±4.18 103±7.2 0.001

Кровопотеря, мл 1676±86.29 2824±120.6 0.001

Оценка эффективности ЗПТ в зависимости от сроков ее начала изучена у 51 пациента. В 5-й группе (28 больных) УГДФ начинали в первые 24 часа, в 6-ой группе (23 больных) - после 24 часов от постановки диагноза СПОН. В этих группах достоверных различий по видам выполненных оперативных вмешательств не отмечалось (таблица 2)

Таблица 2.

Распределение больных 5 и 6 групп по видам оперативного вмешательства.

Тип операции 5-я группа (п=28) 6-группа (п=23)

Протезирование аорты и магистральных сосудов 15(52.9%) 13(54.4%)

Протезирование и пластика клапанов 7(23.5%) 5(21.1%)

Коронарное шунтирование 3(9,9%) 2(9.6%)

Протезирование клапанов +коронарносшунтирвоапие 2(7.8%) 2(9.2%)

Реконструкция левого желудочка/трансплаитация сердца 1(5.9%) 1(5.7%)

Биохимические анализы крови и мочи выполняли на аппарате Konelab Prime 60 (Thermo Fisher Scientific, USA).MapKep u-NGAl (норма 130 нг/мл) определяли в порции мочи на аппарате ARCHITECT -ilOOOsr фирмы Abbot, США.

После трансплантации почки больным с отсроченным восстановлением функции трансплантата проводили бикарбонатный ГД на аппаратах «Fresenius 4008» («Fresenius», Германия) с применением половолоконных синтетических мембран на основе полисульфона. Средняя продолжительность сеанса 4,5 часа. Сосудистый доступ осуществлялся посредством артериовенозной фистулы или центрального венозного катетера. Скорость кровотока составляла 250-300 мл/мин, скорость потока диализирующего раствора — 300-500 мл/мин. Дозированную гепаринизацию проводили нефракционированным гепарином по времени активированного свертывания (в

пределах 220-250 с), измеряемому на аппарате «Hemochron», «DRG Instruments», Германия.

У кардиохирургических больных заместительную почечную терапию проводили на аппаратах PRISMA и PRISMAFLEX (фирмы («Гамбро», Швеция), по схеме предилюции через двухпросветный катетер 8 F установленный в яремную вену. В качестве диализнрующей жидкости и жидкости возмещения использовали стандартные растворы фирмы «HOSPAL». Антикоагуляцию проводили со скоростью 500-1000 Ед гепарииа/час, ориентируясь на время активированного свертывания крови. Скорость перфузии составляла в среднем 140 мл/час, диализата - 2500мл/час, замещающего раствора -1500 мл/час, объем днафильтрата варьировал от 50 до 100 мл/час.

Статистическую обработку полученных данных выполняли с помощью программы Biostat 2009 и STATISTIKA 2007. Полученные данные представлены в виде средней арифметической (М), стандартной ошибки средней арифметической (ш). Использовали критерий Стьюдента, U-критерий Манна —Уитни и точный критерий Фишера для малых выборок. Результаты считали статистически достоверными при р<0,05.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ

Нейтрофпльный желатиназа - ассоциированный липокалнн (u-NGAL) в оценке почечной функции у больных после аллотрансплаптацни почки.

Результаты, полученные у пациентов с родственной трансплантацией и трансплантацией от донора с установленной смертью мозга, представлены в таблице 3.

Сравниваемые группы различались по возрасту, поскольку родственная трансплантация чаще выполнялась у детей. В первой группе средний возраст составил 21.4±2.1 лет, во второй - 35.9±3.6 лет (р=0.001). Срок ишемии (консервации) при трупных трансплантациях составил в среднем 836.8±47.4 мин, а при родственных - в среднем 90.5±2.9 мин, т.е. был в 9 раз меньше (р=0.001).

В 1-е сутки в обеих группах показатель мочевины крови значительно превышал норму, и у больных 2-й гр. он был в среднем в 1.5 раза выше (р=0.001), чем в 1-й. У пациентов 1-й группы среднее значение мочевины крови постепенно снижалось, а во второй группе все время оставалось высоким, и к пятым суткам в 2.5 раза (р=0.06) превышало таковой в первой группе.

Азот мочевины у больных с трансплантацией почки от трупа уже в первые сутки был выше в 2 раза. В дальнейшем в группе с аллотрансплантацией трупной почкп отмечено его незначительное снижение, и к пятым суткам среднее значение этого

показателя во второй группе был в 2 раза выше, чем в первой (р=0.006), в то время как после пересадки почки от родственного живого донора азот мочевины постепенно снижался до нормальных величин.

Уровень креатинина крови в первые сутки был повышен в обеих группах, причем этот показатель во второй группе был в 3 раза выше, чем в первой (3±0.3 н 9±1, р=0.001). На 2 сутки креатинин крови в группе 2 был выше в 1.2 раза, на 3 и 4 п/о сутки в 3 раза, а на 5 сутки в 5 раза выше, чем в группе 1. У пациентов после родственной трансплантации нормализация среднего показателя креатинина крови произошла к пятым суткам, в то время как после пересадки трупной почки он оставался высоким в течение всего исследования (различия между группами статистически достоверны на всех этапах исследования).

Наиболее яркие различия между сравниваемыми группами наблюдались по уровню и-МСАЬ. У пациентов с трансплантацией от родственного донора среднее значение этого маркера было близки к верхней границе нормы в первые сутки, затем к 5-м суткам снижалось в 2.4 раза. Во второй группе показатель и-ЫСАЬ был достоверно выше, чем в первой группе: в первые сутки в 8 раз, на вторые сутки в 8.3 раза, на 3 сутки в 9 раз, на 4 сутки в 10 раз, и на 5 сутки - в 18 раз.

В группах с быстрым (2а) и отсроченным восстановлением функции трансплантата (26) после трупной пересадки мочевина крови с первых суток достоверно не различались в обеих группах, но затем на 3 и 4 сутки этот показатель был выше в 3 раза в группе 26 (р=0.001). В группе 2а уровень мочевины крови к третьим суткам снизился до субнормальных значений, затем отмечена тенденция к некоторому его увеличению.

Средний показатель азота мочевины крови на 1 сутки достоверно не различался в обеих группах, однако отмечено его повышение в группе 26 более чем в 2 раза на третьи и 4 сутки (75±11 и 21±5 мг%, р=0.001). К 5-м суткам этот показатель в группе 2а составил в среднем 38±21, а в группе 26-7Ш0 мг%(р= 0.286 ).

В первые сутки креатинин крови в группе 26 уже был выше в 2,5 раза, чем в группе 2а. На 2 сутки у больных группы 26 креатинин крови был выше в 3.7 раз, на 3 сутки - 5 раз, на 4 сутки - 7.1 раз, на 5 сутки -10 раз выше, чем во группе 2а (р=0.001). Нормализация среднего показателя креатинина крови в группе 2а произошла на 3 п/о сутки.

Наиболее выраженные различия между группами сравнения были обнаружены по уровню \i-NGAL. В группе 2а в 1-е сутки этот маркер был незначительно выше нормы,

но в дальнейшем, начиная со вторых суток, отмечено его снижение до нормальных значений. В группе 26 уже с первых суток его среднее значение было выше в 8 раз, чем в группе 2а. В дальнейшем отмечено его нарастание и на 2 сутки этот показатель был в 16 раз, на 3 сутки - 26 раз, на 4 сутки - в 40 раз, а на 5 сутки - 80 раз выше, чем в группе 2а (р=0.001).

Проведение заместительной почечной терапии в первую неделю потребовалось 10 пациентам с отсроченным восстановлением функции трансплантата, во 2 неделю - 9 пациентам, на 3 и 4 неделю - 5 пациентам, а на пятую - 3 больным.

Таким образом, у пациентов, которым выполняли родственную трансплантацию почки, отмечалась более благоприятная картина исследуемых лабораторных показателей, чем у больных, перенесших пересадку почки от донора с установленной смертью мозга. Поскольку в обеих группах трансплантация почки выполнялась пациентам с терминальной стадией ХПН, высокие значения шлаков крови в первые посттрансплантационные сутки отражали исходное состояние.

Таблица 3.

Показатели, полученные при родственной (1 гр.), трупной трапенлантацин (2 гр.) почки п у больных с ранним (2а) и отсроченным восстановлением функции трансплантата(2б).

Исследуемые показатели 1 гр. N=50 2гр. N=30 Р 1-2 гр. 2а гр. N=20 26 гр. N=10 Р 2а-2б

Длительность ишемии, мни 91±3 836±47 0.001 819±85 902±86 0.314

Мочевина крови, Мг% 1 сутки 62±5 91±6 0.001 60±15 104±13 0.075

2 сутки 57±5 86±6 0.001 53±13.5 108±13 0.016

3 сутки 55±6 9±10 0.001 50±11 139±20 0.001

4 сутки 49±5 91±11 0.001 44±11 150±21 0.001

5 сутки 46±5 111±27 0.003 80±45 163±21 0.219

Азот мочевины, Мг% 1 сутки 28±3 53±6 0.001 34±10 49±6 0.325

2 сутки 26±3 42±4 0.001 24±6 51±6 0.012

3 сутки 25±3 4б±6 0.001 26±6 65±9 0.001

4 сутки 22±2 44±6 0.001 20±5 75±10 0.001

5 сутки 21±2 50±12 0.006 38±21 71±9 0.286

Креатинпн крови, Мг% 1 сутки 3±0.3 9±1 0.001 3±1 8±1 0.001

2 сутки 5±3 6±0.5 0.77 2±1 7±1 • 0.001

3 сутки 2±0.3 6±0.5 0.001 2±0.5 8±1 0.001

4 сутки 2±0.1 5±0.6 0.001 1±0.3 8±1 0.001

5 сутки 1±0.1 7±0.6 0.001 0.8±0.2 9±1 0.001

^АЬ, иг/мл 1 сутки 128±30 1037±27 0.001 285±108 2275±594 0.001

2 сутки 117±27 1016±267 0.001 146±66 2428±638 0.001

3 сутки 91±17 787±260 0.001 77±35 2024±617 0.001

4 сутки 62±6 617±258 0.001 52±20 2093±591 0.001

5 сутки 54±7 968±309 0.001 30±10 2356±711 0.001

У пациентов с родственной трансплантацией положительную динамику шлаков крови можно объяснить восстановлением адекватной функции трансплантата в послеоперационном периоде. Что касается показателя \i-NGAL, то в этой группе он был нормальным с 1-х суток послеоперационного периода.

Средняя продолжительность ишемии трансплантата при пересадке почки от трупа была в 9 раз более длительной, чем при родственной трансплантации. То, что

столь длительный период ишемии сопровождался повреждением эпителия почечных канальцев, подтверждается крайне высокими значениями \j-NGAL, превышающими таковые у больных группы сравнения в десятки раз, и не снижавшийся к 5 суткам посттрансплантационного периода. Это объясняет отсутствие положительной динамики мочевины, креатинина и азота мочевины крови, средние значения которых оставались высокими в течение всего периода наблюдения. Таким образом, наше исследование показало, что при родственной трансплантации почки, отсутствуют ишемические повреждения трансплантата за счет небольших сроков его консервации, что сопровождается снижением частоты послеоперационных осложнений.

Наблюдения за пациентами после трупной трансплантации почки показали, что динамика и-ИОЛЬ уже с первых суток посттрансплантационного периода позволяет определить больных, которые нуждаются в проведении заместительной почечной терапии. У пациентов с отсроченным восстановлением функции почек средний уровень маркера и-КОАЬ в 14 раз превышал нормальные значения, в то время как в группе 2а -только в 2 раза. Уже в первые сутки среднее значение и-ИОЛЬ во 2а группе снизилось до нормального, в то время как при отсроченном восстановлении почечной функции они оставалось крайне высоким (более 2000 нг/мл) в течение всех 5-ти суток. По времени ишемии (консервации) почки сравниваемые группы значимо не отличались. Однако следует отметить, что выраженность ишемии почки при трупной трансплантации оценить довольно сложно, поскольку она зависит не только от срока консервации, но и состояния гемодинамики донора перед забором органа, использования вазопрессоров и их дозы, уровня гемоглобина, состояния кислородтранспортной функции крови и многих других факторов. Определенную роль в развитии ОПП при трансплантации почки могут играть реперфузионные повреждения органа. Учитывая тот факт, что и-ЫОАЬ позволяет выявить больных с отсроченным восстановлением функции трансплантата уже в первые часы после операции, этот маркер может быть рекомендован к использованию в раннем посттрансплантационном периоде, а, возможно, и у донора перед забором органа для определения риска трансплантации.

Острое повреждение почек у больных с синдромом полнорганной недостаточности в раннем периоде после карднохнрургическнх операций.

В таблице 1 представлены особенности оперативных вмешательств у пациентов с неосложнённым течением послеоперационного периода и с СПОН. В 4 группе объем кровопотери была выше в 1, 5 раза, чем в контрольной (р=0,001), длительность ИК в 1,7 раза(р=0,001), а пережатия аорты - в 1,6 раза (р=0,001). Таким образом, основными факторами развития в послеоперационном периоде СПОН были массивная кровопотеря, длительное ИК и ишемия миокарда.

В таблице 4 представлены лабораторные показатели, полученные в контрольной группе и при СПОН. По основным биохимическим параметрам на дооперационном уровне эти группы не различались. Вместе с тем, в 4 группе к 3-суткам п/о периода показатели ACT крови был в 3 раза, AJIT в 2,3 раза, а ГГТ крови в 1,4 раз по сравнению с 3-й группой, что свидетельствует о признаках печеночного цитолиза.

С первых послеоперационных суток уровень билирубина в группе 4 по сравнению с контрольной был выше в 2,6 раза, на 3 сутки выше уже в 10 раз (р=0.001). Средние значения ГГТ, ACT и АЛТ к третьим суткам у больных с СПОН были выше в 1.4, 3 и 3 раза соответственно. Таким образом, показатели печеночной функции в 4 группе значимо ухудшались к третьим суткам п/о периода.

Почечная функция в 4 группе была нарушена уже в первые сутки послеоперационного периода. Средний показатель мочевины крови был выше в 6 раз, креатинина крови в 1.5 раза, a u-NGAL в 2 раза по сравнению с контрольной группой. К 3 суткам наблюдалось прогрессирующее ухудшение этих показателей: по сравнению с контролем мочевина крови была выше в 3.2 раза, креатинин в 1.4 раза, a u-NGAL в 3 раза. Учитывая кратность возрастания по сравнению с другими параметрами отражающими функцию почек, можно заключить, что этот параметр является наиболее чувствительным в диагностике ОПП.

По основным биохимическим показателям, полученные в группе выживших (4а) и умерших (46) при СПОН показано, что в первые сутки п/о в группе 46 уровень ACT был выше в 2 раза, креатинина крови в 1.5 раза и u-NGAL в 4.4 раза, чем в группе 4а (различия достоверны). К 3 суткам нарушение почечной и печеночной функции в группе 46 прогрессировали. В этой группе уровень ACT был в среднем выше в - 2 раза, АЛТ в 1.9 раз, ЩФ в 1,5 раза. Показатели общего, прямого билирубина и альбумина достоверно не различались. Что касается показателя почечной функции, то уровень креатинина в группе 46 на 3 сутки был достоверно выше в 1.4 раза, а мочевины

в 1.6 раз. Наиболее значимы были различия по уровню КвАЦ который в группе умерших был выше в 7 раз, чем в группе сравнения (р=0.001).

Таблица 4.

Биохимические показатели, полученные у больных с неосложненным течением послеоперационного периода (Згр.), CIIOII (4 гр.), выживших (4а гр.) и умерших (46 гр.) от СПОИ. _____

Показатель (норма) Группа 3 контроль 74 б-х Группа 4 СПОН 43 б-х Р 3-4 гр. Группа 4а СПОН 33 б-х Группа 46 СПОН 10 б-х Р 4а-4б гр.

Билирубин общий, (<20 мкмоль/л) Исход 11±1 13±5 0.620 11±5 16±1 0.569

1 сутки 15±1 31±8 0.001 24±4 37±8 0.133

3 сутки 9±1 70±18 0.001 55±1 85±18 0.004

Билирубин прямой, (<3.4мкмоль/л) Исход 2±0.2 2.5±0.5 0.666 2,5±1 2±1 0.795

1 сутки 3±0.1 27±0.5 0.084 25±0.7 28±5 0.316

3 сутки 4±0.3 37±0.9 0.001 30±0.4 43±11 0.034

Общий белок, (67-87 г/л) Исход 70±2 67±2.3 0.344 68±1.9 67±2.4 0.979

1 сутки 57±2 47±2 0.56 50±2 45±2 0.175

3 сутки 60±2 49±2 0.001 55±2 42±2 0.001

Альбумин, (34-50 г/л) Исход 40±2 44±1 0.146 45±1.2 43±1.3 0.391

1 сутки 63±4 37±2 0.167 39±1 33±2 0.170

3 сутки 66±3 31±1 0.076 32±2 29±2 0.361

ГГТ (<50 е/л) Исход 40±2 35±1.4 0.081 36±1 35±1 0.603

1 сутки 63±4 100±4 0.001 69±5 133±7 0.001

3 сутки 66±3 92±6 0.001 79±6 106±3 0.02

ЩФ (<306 е/л) Исход 150±10 143±7 0.342 148±7 138±7 0.459

1 сутки 170±14 181±8 0.259 162±8 199±8 0.020

3 сутки 161±11 247±9 0.004 190±9 300±9 0.001

АЛТ (<40 е/л) Исход 25±1 22±7 0.565 23±2 21±4 0.640

1 сутки 37±3 70±4 0.001 42±6 97±8 0.001

3 сутки 38±3 89±37 0.075 61±9 117±37 0.04

ACT (<40 е/л) Исход 22±1 30±4 0.017 26±2 33±4 0.107

1 сутки 39±4 102±16 0.006 68±9 137±32.3 0.006

3 сутки 45±3 137±54 0.028 88±14 186±49 0.01

Креатинин крови (63-132 мкмоль/л) Исход 44±4 71±5 0.001 53±11 88±18 0.121

1 сутки 115±9 168±11 0.001 133±10 203±35 0.01

3 сутки 133±9 174±14.1 0.001 141 ± 12 205±36 0.034

Мочевина крови Исход 2±0.1 3.2±0.6 0.075 3±0.4 3±1 0.737

(1.7-8.3 ммоль/л)

u-NGAL (<130 нг/мл)

1 сутки 3 сутки Исход 1 сутки 3 сутки

2±0.3 4±0.3

26±7 54±10

68±13

12±3 18±1 32±15 160±16 279±72

0.001 0.001 0.663 0.001 0.001

10±1 12± 1.2

26±9 59±14

70±22

15±2 20±1 39±5 262±35

487±54

В таблице 5 представлено распределение больных в зависимости от характера поражения органов и систем у выживших и умерших больных с СПОН. При одинаковой частоте дыхательной недостаточности наблюдалась тенденция к большей частоте сердечно-сосудистой, почечной и печеночной недостаточности. Средний балл по шкале Глазго в группе больных с летальным исходом был в 1.3 раза выше (р=0.001). В целом более выраженную тяжесть СПОН у умерших пациентов отражал средний балл по шкале MODS, который был в 1.3 раза выше, чем в группе выживших (р=0.001). Кроме того, пациенты значимо различались по шкале RIFLE. У 12% пациентов группы 4а почечная функция была нормальной, 61% больных был отнесен к группе риска, а 27 % - повреждения. Больные группы 46 распределялись между стадией повреждения и недостаточности, частота которых составляла по 50% (различия по частоте стадии недостаточности в группах 4а и 46 статистически достоверны - р=0.003). Таким образом, можно заключить, что при более выраженной тяжести СПОН больных с летальным исходом отмечалась более тяжелая степень острого почечного повреждения.

Таблица 5.

Распределение больных в зависимости от поражения органов и систем при СПОН п исхода лечения в первые 3 суток после операции.

Органы повреждения Группа 4а (выжившие) N=33 Группа 46 (умершие) N=10 Р

Дыхательная недостаточность, 33(100%) 10(100%) 0.378

Сердечно-сосудистая недостаточность 30(75%) 10(100%) 0.943

Печеночная недостаточность, 20(60%) 10(100%) 0.495

ЦНС(шкала Глазго), баллы 11.53±0.3 8.7±0.69 0.001

Почечная недостаточность 29(88%) 10(100%) 0.764

Нарушение толерантности к глюкозе 27(81%) 9(90%) 0.751

ШкалаМ008-2 12.3±0.23 15.9±0.45 0.001

Шкала RIFLE:

Норма 4(12%) - 0.654

Риск 20 (61%) - 0.448

Повреждение 9(27%) 5(50%) 0.569

Недостаточность - 5(50%) 0.003

Результаты измерения u-NGAL у больных с СПОН при различных стадиях ОПП по шкале RIFLE, представлены в таблице 6. В группе больных, имевших стадию повреждения, среднее значение этого маркера было выше верхней границы нормы (130 нг/мл) и составило 170±46 нг/мл, тем не менее, летальность у этих пациентов составила 36%. У пациентов, умерших на фоне СПОН и имевших стадию недостаточности, средние значения u-NGAL были в 19 раз выше (среднее значение — 3245 нг/мл), чем в стадии повреждения. Летальность в этой группе составила 100%. У больных с СПОН и нормальной функцией почек, а также у пациентов, имевших стадию риска, полученные цифры u-NGAL были невысокими и составили в среднем 16±5 и 30±7 нг/мл. Летальных исходов в этих группах не было.

Таблица 6.

Значения u-NGAL п показатель летальности, полученные у больных с СПОН на разных стадиях ОПП по шкале RIFLE.

Шкала RIFLE u-NGAL(Hr/wi) Летальность

Норма N =4 16±5 * -

Риск N=20 30±7 ** -

Повреждение N=14 170±46 *** 5(36%)

Недостаточность N =5 3245±1055 5(100%)

Примечание: * - Норма - риск р=0.169

** - Риск - повреждение р=0,001

*** - Повреждение - недостаточность р=0 001

Проведенное исследование показало, что основными факторами, способствующим развитию полиорганной недостаточности в ранние сроки после операции у кардиохирургических больных являются длительный период ИК, ишемии миокарда и большой объем кровопотери, что соответствует данным, полученным другими авторами. Однако в нашем исследовании при сравнении групп выживших и умерших больных с СПОН достоверных различий по этим показателям получено не

было. Таким образом, длительность ИК, пережатие аорты и объем кровопотери определяют риск развития СПОН, но не влияют на летальность. В делом, тяжесть СПОН у умерших пациентов была более выраженной и средний балл по шкале MODS-2 у них был в 2 раза выше, чем у выживших больных.

Изучение структуры полиорганной недостаточности у выживших и умерших пациентов с СПОН показало, что достоверные различия у них наблюдаются по степени выраженности ОПП по шкале RIFLE. Известно, что возрастание тяжести ОПП по шкале RIFLE соответствуют увеличению летальности больных. Наши данные подтверждают мнение других исследователей о том, что появление выраженного ОПП у больных с СПОН свидетельствует о неблагоприятном прогнозе.

При развитии синдрома полиорганной недостаточности у умерших пациентов отмечалось прогрессирующее повышение показателей мочевины и креатинина крови, в то время как у выживших эти маркеры оставались в пределах нормальных значений. Динамика u-NGAL у больных, умерших от синдрома полиорганной недостаточности, характеризовалась неуклонным повышением, и этот маркер был наиболее сильным показателем тяжести острого почечного повреждения и неблагоприятного исхода лечения у данной категории пациентов. У пациентов, умерших на фоне СПОН и имевших стадию недостаточности по шкале RIFLE, средние значения u-NGAL были близки к полученным у больных после трупной пересадки почки, при длительной ишемии трансплантата.

Таким образом, проведенные исследования продемонстрировали важность раннего определения динамики u-NGAL для диагностики и оценки тяжести клинического течения ОПП и СПОН у кардиохирургических пациентов.

Влияние времени начала заместительной почечной терапии на результаты лечения СПОН у кардиохирургических больных.

При сравнительном анализе в группах больных с ранним и отсроченным началом ЗПТ обнаружено, что исследуемые группы достоверно не различались по возрасту, тендерным характеристикам, объему периоперационной кровопотери, времени искусственного кровообращения, а также степени тяжести состояния и количеству пораженных органов. Однако перед началом процедуры выявлены различия в стадии острого почечного повреждения при позднем начале ультрагемодиафильрации. Эти данные представлены в таблице 7.

Таблица 7.

Клииическая характеристика больных с ранним и отсроченным началом УГДФ.

Параметр 5-я группа N=28 6-я группа N=23 Р

Средний возраст 55.7±2.2 60.1±1.7 0.1

APACHE, баллы 23.2±0.6 23±0.8 0.8

MODS, баллы 12.3±0.6 12.4±0.3 0.9

Количество пораженных систем 4.5±0.1 4.6±0.1 05

Кровопотеря, мл 2814±326 2974±403 0.8

Время ИК, мин 177.9±14.7 147.7±8,4 0.1

Время ИМ, мин 99.5±8.7 96.8±6.7 0.8

Стадия «повреждения» по классификации RIFLE 24(85.7%) 10(43.5%) 0.1

Стадия «недостаточность» по классификации RIFLE 4(14.3%) 13(56.5%) 0.03

При анализе имеющихся данных выявлена тенденция к сокращению продолжительности искусственной вентиляции легких и времени пребывания в отделении интенсивной терапии, а также достоверное (р=0.03) снижение показателя 28-ми дневной летальности, который при раннем начале ЗПТ составил 14%, а при отсроченном проведении УГДФ - 57%. Кроме того, при отсроченном начале экстракорпоральной детоксикации частота развития хронического заболевания почек и необходимости в длительном гемодиализе была в 5.6 раз больше (р~0.044). Таблица 8.

Анализ основных причин смерти пациентов сравниваемых групп продемонстрировал преобладание вторичных инфекционных осложнений в группе с поздним началом УГДФ, что привело к прогрессированию СПОН.

Учитывая существенные различия в результатах лечения, полученные в сравниваемых группах, можно заключить, что шкала RIFLE может использоваться в комплексной оценке показаний к ЗПТ, которую необходимо начинать на стадии повреждения.

Таблица 8.

Основные результаты лечения больных с СПОН в зависимости от времени начала ЗПТ

Параметр 5-я гр. N=28 6-я гр. N=23 Р

28-Дневная летальность 4(14%) 13(57%) 0.03

«Потеря» функции почки по ШРЬЕ(потребность в длительной ЗПТ) 2(7%) 9(39%) 0.044

Койко-день в ОРИТ 15.2±3 23.5±4.1 0.1

Продолжительность ИВЛ, час 75±12.2 116.4±19.5 0.07

Таким образом, комплексный подход с использованием лабораторных и клинических данных позволяет определять показания к проведению заместительной почечной терапии, а своевременное ее начало способствует значимому улучшению результатов лечения.

ВЫВОДЫ

1. Определение содержания в моче нейтрофльного ассоциированного с желатиназой липокалина (и-ЫСАЬ) является высоко информативным маркером ишемического повреждения почки при ее трансплантации. В связи с длительной ишемией органа при трансплантации почки от донора с установленной смертью мозга уровень и-ЫСАЬ у этих пациентов значимо выше, чем при трансплантации почки от живого родственного донора.

2. Динамика и-КвАЬ у пациентов после трансплантации почки от донора с документированной смертью мозга и у пациентов с отсроченным восстановлением функции трансплантата позволяет определить необходимость проведения заместительной почечной терапии уже на ранних сроках послеоперационного периода.

3. Длительное ИК, пережатие аорты и большой объем периоперационной кровопотери у кардиохирургических больных определяют риск развития СПОН в раннем послеоперационном периоде, но не влияют на его исход. На фоне развития СПОН средний балл по шкале \10DS-2 в группе умерших был значительно выше, чем у выживших пациентов. При одинаковой частоте дыхательной недостаточности в группе больных с летальным исходом наблюдалась более выраженная степень

поражения ЦНС и тенденция к большей частоте сердечно-сосудистой и печеночной недостаточности.

4. Шкала нарушений почечной функции RIFLE и определение u-NGAL у кардиохирургических больных с СПОН могут использоваться в комплексной оценке показаний к заместительной почечной терапии, которую необходимо начинать на стадии повреждения.

5. Проведение заместительной почечной терапни в течение 24 часов от развития СПОН позволяет улучшить результаты лечения, о чем свидетельствует тенденция к сокращению продолжительности ИВЛ, пребывания пациентов в отделении интенсивной терапии, и достоверное снижение вероятности развития хронической почечной недостаточности и показателя 28-дневной летальности.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Биомаркер u-NGAL, определяемый в динамике, является высокоинформативным показателем, позволяющим диагностировать у пациентов ОРИТ острое почечное повреждение на ранних стадиях.

2. Наряду с другими биохимическими и клиническими данными значения u-NGAL, следует включать в комплексные протоколы диагностики ОПП и в оценку эффективности ее лечения и прогнозирования исходов интенсивной терапии.

3. Определение u-NGAL в первой порции мочи после трансплантации почки позволяет выделить пациентов высокого риска отсроченного восстановления функции трансплантата. Полученные данные дают возможность рекомендовать использование шкалы RIFLE и результатов анализа u-NGAL при определение показаний к проведению заместительно-почечной терапии.

4. Прогрессивно возрастающее значение u-NGAL у кардиохирургических больных с СПОН является показателем неблагоприятного прогноза.

5. Шкала нарушений почечной функции RIFLE и определения u-NGAL у кардиохирургических больных с СПОН необходимо использовать в комплексной оценке показаний к заместительной почечной терапии, которую следует начинать на стадии повреждения, превышающих верхнюю границу нормы (130 нг/мл).

Список научных работ, опубликованных по теме диссертации: 1. Еременко А. А., Павлов М. В., Колпаков П. Е., Бунятян К. А., Минболатова Н.М.. Инвияева Е В. Влияние времени начала продленной вено-венозной гемодиафильтрации на результаты лечения СПОН у кардиохирургических больных. Анестезиология и реаниматология. 2013; 2:63-66.

2. Бабаев M. А., Еременко А.А, Дземешкеевич C.JI, Минболатова Н.М. Синдром полиорганной недостаточности у больных после операций в условиях искусственного кровообращения. Журнал им. Н.И. Пирогова. 2013;2:119-123.

3. Еременко А.А., Минболатова Н.М.. Каабак М.М., Бабенко Н.Н. Нейтрофильный желатиназа-ассоциированный липокалин (u-NGAL) в оценке почечной функции у больных после аллотрансплантации почки. Анестезиология и реаниматология. 2014;59(5):10-15.

4. Еременко А.А., Минболатова Н.М.. Каабак М.М., Бабенко Н.Н., Марченко Т В. Ранняя диагностика ОПП с помощью u-NGAL у больных после аллотрансплантации родственной (АРП) и трупной почки (АТП). Девятая международная конференция «Актуальные аспекты экстракорпарального очищения крови в интенсивной терапии». 2014:16-17

5. Еременко А.А., Минболатова Н.М.. Ямщиков С.Н. Ранняя диагностика острого повреждения почек. Альманах анестезиологии и реаниматологии. Материалы XIV сессии МНОАР 2013: 16.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ЗПТ- заместительно-почечная терапия ИВЛ- искусственная вентиляция легких ИК- искусственное кровообращение ИМ- ишемия миокарда Шкала RIFLE - risk, mjury./ailurc, /oss. Шкала AKI-acute kidney injury

ОРИТ- отделение реанимации и интенсивной терапии ОПП - острое почечное повреждение СПОН- синдром полиорганной недостаточности ССВО -синдром системной воспалительной реакции ЗПТ - заместительная почечная терапия

Шкала APACHE- Acute Physiologyand Chronic Health Evaluation NGAL-нейтрофильный желатиназа-ассоциированный липокалин

Подписано в печать 16.10.2015 г. Формат А5 Бумага офсетная. Печать цифровая. Тираж 50 Экз. Заказ № 47282-15-КЦ Типография ООО "Ай-клуб" (Печатный салон МДМ) 119146, г. Москва, Комсомольский пр-кт, д.28 Тел. 8-495-782-88-39