Автореферат и диссертация по медицине (14.01.08) на тему:Ранние маркеры острого повреждения почек у доношенных новорожденных в критических состояниях

На правах рукописи

ДАМИНОВА МАРИЯ АНАТОЛЬЕВНА

РАННИЕ МАРКЁРЫ ОСТРОГО ПОВРЕЖДЕНИЯ ПОЧЕК У ДОНОШЕННЫХ НОВОРОЖДЕННЫХ В КРИТИЧЕСКИХ СОСТОЯНИЯХ

14.01.08 - педиатрия

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

005556478

-л 2014

Казань-2014

005556478

Работа выполнена в Государственном бюджетном образовательном учреждении дополнительного профессионального образования «Казанская государственная медицинская академия» Министерства здравоохранения Российской Федерации.

Официальные оппоненты:

Ахмадеева Эльза Набиахметовиа - доктор медицинских наук профессор, заведующая кафедрой госпитальной педиатрии Государственного бюджетного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Башкирский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации

Фазлеева Луиза Кирамовна - доктор медицинских наук профессор кафедры госпитальной педиатрии с курсами последипломного образования и поликлинической педиатрии Государственного бюджетного образовательного учреждении высшего профессионального образования «Казанский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации

Ведущая организация: Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Российский национальный исследовательский медицинский университет имени Н.И. Пирогова» Министерства здравоохранения Российской Федерации (г. Москва)

Защита состоится 26 декабря 2014 года в 9 часов 30 минут на заседании диссертационного совета Д 208.034.03 при Государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Казанский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации по адресу: 420012, Россия, Татарстан, г. Казань, ул. Бутлерова, 49.

С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке Государственного бюджетного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Казанский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации по адресу: 420012, Россия, Татарстан, г. Казань, ул. Бутлерова, 496 и на сайте: www.kgmu.kcn.ru.

Научный руководитель:

доктор медицинских наук, профессор Сафина Асия Ильдусовна

Автореферат диссертации разослан « £{?.

»

2014 г.

Ученый секретарь Диссертационного совета

Хасанова Г.Р.

î

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. По данным проведённых исследований, частота заболеваний органов мочевой системы у новорожденных детей, перенёсших реанимационные мероприятия составляет от 30 до 36% (Чугунова О.Л., 2009; Lattanzio M.R., 2009). Особенно актуальной является проблема развития острого повреждения почек (ОПП) у новорожденных. По данным американской ассоциации нефрологов, ОПП развивается у 8-24 % новорожденных, находящихся в палатах интенсивной терапии и реанимации (Plötz F.B. et al., 2008). Однако неспецифичность клинической симптоматики, а также низкая информативность существующих методов обследования новорожденных затрудняют своевременную диагностику ОПП в неонатапьном периоде (Байбарина E.H., 2000; Drukker A. et al., 2002; Askenazi D.J. et al., 2009; Kaur S. et al., 2011). Проблема ОПП особенно актуальна в связи с высокой летальностью, которая по данным некоторых авторов может достигать 40-90 % (Adelman R.D., 2006; Mortazavi F., 2009; Ricci Z., 2013). Отсутствие адекватной диагностики и своевременной терапии заболеваний почек у новорожденных может приводить к формированию хронической болезни почек (ХБП) и инвалидизации детей, что имеет уже не только медицинское, но и социальное значение (Сафина А.И., 2012).

В большинстве случаев диагностика ОПП у новорожденных запаздывает в связи с отсутствием чувствительных диагностических тестов и определённых индикаторов повреждения почек, поскольку общепринятые диагностические параметры (повышение креатинина сыворотки, снижение диуреза и др.) у новорожденных могут носить транзиторный характер (Bellomo R. et al., 2004; Askenazi D.J., 2011). Поэтому использование современных малоинвазивных биомаркёров острого повреждения почек, таких как липокалин-2, ассоциированный с нейтрофильной желатиназой (НГАЛ), молекула повреждения почек-1 (КИМ-1) и интерлейкин-18 (ИЛ-18) в моче у новорожденных является особенно актуальным, поскольку позволяет в более ранние сроки диагностировать ОПП и своевременно провести превентивные мероприятия, направленные на предупреждение развития ОПП у детей, перенёсших реанимационные мероприятия в неонатальном периоде.

Цель работы. Оптимизировать диагностику острого повреждения почек у доношенных новорожденных в критических состояниях.

Задачи исследования:

1. Изучить частоту, предрасполагающие факторы и клиническую картину ОПП у доношенных новорожденных в критических состояниях.

2. Оценить клинико-диагностическое значение уровней НГАЛ, КИМ-1 и ИЛ-18 в моче у доношенных новорожденных в критических состояниях.

3. Установить прогностическое значение уровней НГАЛ, КИМ-1 и ИЛ-18 в моче в диагностике ОПП у доношенных новорожденных в критических состояниях.

4. Оптимизировать алгоритм ранней диагностики ОПП и тактики ведения доношенных новорожденных в критических состояниях.

Научная новизна. Получены данные о частоте развития ОПП у доношенных новорожденных в критических состояниях. Определены отягощающие факторы, способствующие развитию ОПП у данной когорты пациентов.

Показано, что одним из клинических проявлений ОПП у доношенных новорожденных в критических состояниях (учитывая, что они находятся на инфузионной терапии) является почасовой диурез <1,5 мл/кг/ч (а не <1 мл/кг/ч).

Определена диагностическая и прогностическая значимость содержания НГАЛ, КИМ-1 и ИЛ-18 в моче у доношенных новорожденных в критических состояниях.

Впервые в педиатрической практике использован метод оценки риска развития ОПП у доношенных новорожденных в критических состояниях, основанный на комплексном анализе содержания в моче НГАЛ, КИМ-1 и ИЛ-18.

Впервые предложены расчетные формулы риска развития ОПП у доношенных новорожденных в критических состояниях, основанные на изучении содержания в моче НГАЛ, КИМ-1 и ИЛ-18 на 3-5-й и 10-14-й дни жизни, обладающие высокой диагностической эффективностью, чувствительностью и специфичностью.

Впервые предложены клинико-лабораторные критерии, позволяющие выделить среди доношенных новорожденных в критических состояниях группу высокого риска развития ОПП.

На основании уровней в моче НГАЛ, КИМ-1 и ИЛ-18 разработан алгоритм ранней диагностики ОПП и тактики ведения доношенных новорожденных в критических состояниях.

Практическая и теоретическая значимость. Результаты работы внедрены в практическое здравоохранение для улучшения мероприятий по ранней диагностике ОПП у новорожденных детей, находящихся на лечении в отделении реанимации и интенсивной терапии новорожденных.

Малоинвазивные биомаркёры острого повреждения почек (НГАЛ, КИМ-1 и ИЛ-18) можно использовать в педиатрической практике для прогнозирования возможного риска развития ОПП и оптимизации тактики ведения новорожденных в критических состояниях.

Высокая диагностическая эффективность, чувствительность и специфичность расчетных формул риска развития ОПП у доношенных новорожденных в критических состояниях, основанных на изучении содержания в моче НГАЛ, КИМ-1 и ИЛ-18, позволяют на раннем доклиническом этапе диагностировать данную патологию и прогнозировать исход заболевания.

Разработан алгоритм ведения доношенных новорожденных в критических состояниях, в котором предусмотрено выделение группы риска развития ОПП на раннем доклиническом этапе, с последующим проведением превентивных мероприятий, направленных на профилактику развития ОПП.

Достоверность полученных результатов. Для получения достоверных результатов проведено достаточное количество исследований. Результаты

исследования получены на сертифицированном оборудовании. Идея работы основана на анализе практики, обобщении передового опыта с введением новых методов диагностики. Диссертация соответствует критерию внутреннего единства, что подтверждается наличием последовательного плана исследования, непротиворечивой методологической платформой, взаимосвязью выводов и поставленных задач. Статистический анализ осуществлялся с использованием программ IBM SPSS Statistics 20 и Microsoft Office Excel 2007. Материалы исследования были подвергнуты статистической обработке с использованием методов параметрического и непараметрического анализа (Гланц С., 1999; Плавинский С.Л., 2005; Зайцев В.М. и соавт., 2006; Медик В.А. и соавт., 2007; Гржибовский A.M., 2008). Полученные данные, исходя из принадлежности к определенной группе пациентов, объединялись в вариационные ряды, в которых проводился расчет средних арифметических величин (М), средних квадратических отклонений (а) и средних ошибок средней арифметической (т) по стандартным формулам. Каждая из сравниваемых совокупностей оценивалась на предмет соответствия ее распределения закону нормального распределения, для этого использовался критерий Шапиро-Уилка (при числе исследуемых менее 60) и критерий Колмогорова-Смирнова (при числе исследуемых более 60). В случае подтвержденного нормального распределения совокупностей способом оценки статистической значимости различий между ними служил t-критерий Стьюдента. Различия показателей считались статистически значимыми при уровне значимости р<0,05. В случаях, когда распределение хотя бы одной из совокупностей не являлось нормальным, для сравнения использовались методы непараметрического анализа с применением U-критерия Манна-Уитни. В тех случаях, когда число ожидаемых наблюдений в любой из ячеек четырехпольной таблицы было менее 10, для оценки уровня значимости различий использовался точный критерий Фишера. Полученное значение точного критерия Фишера р>0,05 свидетельствовало об отсутствии статистически значимых различий, значение р<0,05 - об их наличии. Для оценки связи между исследуемыми параметрами, имеющими количественное выражение, использовался метод линейной регрессии. Для построения прогностической модели использовался метод дискриминантного анализа. Статистическая значимость различий средних значений дискриминантной функции в обеих группах (центроидов) определялась при помощи коэффициента X Уилкса. Для оценки полученной прогностической модели, основанной на дискриминантной функции, рассчитывались показатели ее чувствительности и специфичности. Эффективность модели определялась как доля верно предсказанных диагнозов ОПП из общего числа проанализированных наблюдений.

Положения, выносимые на защиту:

1. Диагностика острого повреждения почек у доношенных новорождённых, находящихся в критических состояниях в раннем неонатальном периоде, возможна на основании определения в моче уровней

липокалина-2, ассоциированного с нейтрофильной желатиназой, молекулы повреждения почек-1 и интерлейкина-18.

2. Разработанный алгоритм ведения доношенных новорожденных в критических состояниях позволяет прогнозировать развитие острого повреждения почек в раннем неонатальном периоде и своевременно выделить группу риска.

Внедрение результатов исследования. Результаты исследования внедрены в лечебно-диагностический процесс отделения анестезиологии и реанимации для новорожденных №3 ГАУЗ "ДРКБ МЗ РТ" и отделения реанимации и интенсивной терапии ГАУЗ «Детская городская больница №1» города Казани. Материалы диссертации также включены в учебный процесс и используются в клинической практике сотрудниками кафедры педиатрии и неонатологии ГБОУ ДПО КГМА Минздрава России.

Апробация работы. Основные результаты диссертации были доложены и обсуждены на научно-практической конференции с международным участием «Фармакология и диетология в педиатрии» (Казань, 2011), XVI Конгрессе педиатров России с международным участием «Актуальные проблемы педиатрии» (Москва, 2012), III международной научно-практической конференции «Новые механизмы воспаления, аутоиммунного ответа и развития опухоли» (Казань, 2012), X Российском конгрессе по детской нефрологии (Ростов-на-Дону, 2012), VII Международной научной конференции молодых учёных - медиков (Курск, 2013), XI Всемирном Конгрессе по Перинатальной медицине (Москва, 2013).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 16 печатных работ, из них 4 - статьи в научных рецензируемых журналах, рекомендованных Высшей аттестационной комиссией Министерства образования и науки Российской Федерации. Издано 1 учебное пособие для врачей.

Объём и структура диссертации. Диссертация изложена на 134 страницах машинописного текста. Диссертация иллюстрирована 15 таблицами и 14 рисунками. Работа состоит из введения, обзора литературы, главы материалов и методов исследования, двух глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций, приложения и списка литературы (48 отечественных и 168 иностранных источников).

Личное участие автора. Весь объём клинических наблюдений и специальных методов исследования осуществлён при непосредственном личном участии автора. Диссертантом определены цель и задачи, выбраны методы, спланировано проведение исследования по всем разделам диссертации, проведён аналитический обзор отечественной и зарубежной литературы по изучаемой проблеме. Самостоятельно проведён набор первичных данных, в том числе выкопировка данных из медицинской документации, проведён анализ и статистическая обработка полученных данных. Формулировка выводов, практических рекомендаций, положений, выносимых на защиту, и оформление публикаций по теме диссертации принадлежат лично автору.

Материалы и методы исследования. Проведено проспективное обсервационное исследование типа «случай-контроль» доношенных

новорожденных детей, находившихся на лечении в отделении реанимации и интенсивной терапии новорожденных (ОРИТН) ГАУЗ «Детская городская больница №1» г.Казани и в отделении анестезиологии и реанимации для новорожденных №3 ГАУЗ "ДРКБ МЗ РТ" в 2011- 2013 годах.

В исследование было включено 86 доношенных новорожденных в критических состояниях, госпитализированных в отделение реанимации и интенсивной терапии новорожденных в первые дни жизни, они составили основную группу. Критерии исключения из основной группы: несогласие родителей на участие ребёнка в данном исследовании; гестационный возраст менее 37 недель; несоответствие веса при рождении гестационному возрасту; врождённые пороки развития органов мочевой системы; выявленные хромосомные аномалии, или подозрение на их наличие; инфекции органов мочевой системы; наличие генерализованной инфекции (сепсис).

Основным критерием ОПП у новорожденных, согласно неонатальной классификации AKIN (2011), является уровень креатинина > 1,5 мг/дл в возрасте не ранее 48 часов после рождения. Так, в основной группе, в соответствии с классификацией, было сформировано две подгруппы:

подгруппа I, «ОПП+» - 12 доношенных новорожденных в критических состояниях с уровнем креатинина сыворотки крови > 1,5 мг/дл в возрасте не ранее 48 часов после рождения, что составляет 14% от числа доношенных новорожденных, находившихся в ОРИТН.

подгруппа II, «ОПП-» - 74 доношенных новорожденных в критических состояниях с уровнем креатинина сыворотки крови <1,5 мг/дл в возрасте не ранее 48 часов после рождения.

Группу контроля, сформированную методом случайной выборки, составили 26 соматически здоровых доношенных новорожденных ребёнка.

Все дети родились доношенными на сроке 37-40 недель гестационного возраста. Средняя масса тела при рождении в основной группе составила 3430,58±3б,38 г., рост - 53,79±0,3 см., в группе сравнения 3356,54±45,09 г. и 52,69±0,26 см. соответственно. Анализ распределения детей по полу и весу показал, что межгрупповые весовые и гендерные различия были статистически незначимы (р>0,05). Всем детям основной группы оказывалась первичная и реанимационная помощь в родильном зале, с последующим переводом их на 1-2-е сутки жизни в отделение реанимации новорожденных и дальнейшим лечением в отделении патологии новорожденных.

Длительность госпитализации новорожденных из основной группы в ОРИТН в среднем составила 5,9±0,44 суток, в отделении патологии новорожденных (ОПН, последующий этап выхаживания) - 11,42±0,51 суток; новорожденные из I подгруппы основной группы находились в условиях ОРИТН и ОПН - 7,83±1,23 суток и 13,75±3,34 суток соответственно; новорожденные из II подгруппы основной группы находились на госпитализации в ОРИТН и в ОПН - 5,58±0,47 (3-30) и 11,04±0,3 (0-47) суток соответственно.

Оценка состояния здоровья детей включала сбор анамнеза, анализ медицинской документации, клиническое наблюдение, лабораторные и

функциональные методы исследования. Всем детям проводились лабораторные и функциональные обследования согласно стандартам оказания медицинской помощи новорожденным в отделении реанимации и интенсивной терапии. С целью выявления факторов риска развития ОПП особое внимание уделялось течению антенатального и неонатального периодов, объему реанимационной помощи, длительности искусственной вентиляции легких, оценке функции почек, наличию отёчного синдрома, синдрома олигурии, длительности применения нефротоксичных препаратов. В работе анализировались клинические, функциональные и биохимические методы исследования: общий анализ мочи, биохимический анализ мочи, клинический и биохимический анализы крови, кислотно-основное состояние крови, данные ультразвукового исследования (УЗИ) почек с оценкой морфометрических характеристик с измерением кровотока, данные ЭхоКГ, результаты нейросонографии в начале госпитализации и в завершении нахождения ребёнка в условиях стационара.

Диагностику ОПП у новорожденных проводили в динамике трёхкратно: на 3-5-й, 10-14-й и 18-21-й дни жизни. В эти дни определяли уровень креатинина и мочевины в крови, креатинина мочи. Кроме этого, оценивали показатели суточного и почасового диуреза (мл/кг/час). Величину диуреза измеряли путем прямого измерения объёма мочи в течение часа и в течение суток.

Функциональное состояние почек оценивалось на основании данных определения в плазме и в моче концентраций креатинина. Расчет скорости клубочковой фильтрации (СКФ) проводили по модифицированной формуле Шварца:

СКФ (мл/мин/1,73 м2)=0,45 • длина тела в см / креатинин плазмы в мг/дл.

Параллельно с общепринятыми методами оценки функции почек с помощью иммуноферментного анализа (ИФА) определяли в моче биомаркёры ОПП: НГАЛ, КИМ-1 и ИЛ-18.

Все постановки ИФА для определения вышеуказанных биомаркёров проводились в Центральной научно-исследовательской лаборатории ГБОУ ДПО КГМА Минздрава России.

РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ

При оценке акушерско-гинекологического анамнеза матерей в подгруппе «ОПП+» было установлено, что основными отягощающими факторами были: перенесённые во время беременности острые респираторные инфекции (ОРВИ), хронические инфекции мочевых путей (ИМВП) с обострением во время беременности, имевшая место при данной беременности угроза прерывания беременности, преждевременное отхождение околоплодных вод в родах (таблица 1).

Таблица 1 - Анте- и интранатальный анамнез новорожденных, _находящихся в критических состояниях_

Признак Новорожденные Р1-2

«ОПП+», п=12 «ОПП-», п=74

1 2

п % п %

Медицинский аборт 4 33 18 24 >0,05

Выкидыш 0 0 3 4 <0,05

Миома тела матки 1 8 4 5 >0,05

ОРВИ 8 67 30 41 <0,05

Обострение ИМВП во время беременности 5 42 12 16 <0,05

Анемия беременных 7 58 32 43 >0,05

Хроническая инфекция ОМС 5 42 9 12 <0,05

Ожирение 0 0 5 7 <0,05

Угроза прерывания беременности 7 58 21 28 <0,01

Ранний токсикоз 5 42 41 55 >0,05

Гестоз 1 степени 1 8 5 7 >0,05

Гестоз 3 степени 0 0 1 1 >0,05

ХФПН 4 42 33 45 >0,05

Слабость родовой деятельности 2 17 30 41 <0,05

Преждевременное отхождение околоплодных вод 3 25 3 4 <0,05

Частичная отслойка плаценты 0 0 23 31 <0,01

Родостимуляция 1 8 35 47 <0,01

Стремительные роды 0 0 11 15 <0,05

Внутриутробная гипоксия плода 7 58 56 74 >0,05

Кесарево сечение 4 33 42 57 >0,05

У 75% новорожденных основной группы оценка по шкале Апгар на 1 минуте жизни была менее 5 баллов (рисунок 1), тогда как дети в подгруппе «ОПП+» в 100% случаев родились с оценкой по шкале Апгар менее 5 баллов, то есть в асфиксии средней и тяжёлой степени тяжести.

У 83% детей основной группы в раннем неонатальном периоде отмечались проявления дыхательных нарушений, потребовавшие проведение респираторной поддержки, причём у детей в «ОПП+» статистически чаще, чем у новорожденных в подгруппе «ОПП-» требовалось проведение искусственной вентиляции лёгких (ИВЛ) - в 100% и 79% случаев, соответственно, р1_2<0,001. Длительность пребывания новорожденных основной группы на ИВЛ составляла от 2 до 30 суток, причём средняя длительность пребывания на ИВЛ новорожденных в «ОПП+» была достоверно выше, чем у новорожденных из подгруппы «ОПП-» (4,67±0,55 и 3,44±0,51 суток, соответственно).

О баллов

асфиксия тяясёлои степени: 0-3 балла,

73%

2%

4 ролла

Я балла

Рисунок 1 - Оценка по шкале Апгар на 1-й минуте жизни новорожденных основной группы (п=86)

Отёчный синдром разной степени выраженности, являющийся клиническим признаком нарушений функций почек, был выявлен у всех новорожденных основной группы (п=86, 100%), находившихся под наблюдением. Статистически значимой разницы в проявлениях отёчного синдрома в подгруппах «ОПП+» и «ОПП-» выявлено не было (р|.2>0,05): пастозность лица наблюдалась в 100% и 97% случаев соответственно, отёки конечностей - в 58% и 53% соответственно, отёки туловища - в 50% и 35% соответственно, общая отёчность - в 75% и 53% соответственно.

Гипоксически-ишемическое поражение ЦНС наблюдалось у всех новорожденных основной группы. Причём, церебральная ишемия 3 степени тяжести статистически чаще встречалась в 1 подгруппе (100%), чем во II (57%) (р,.2<0,01), а церебральная ишемия 1-2 степени чаще выявлялась во II подгруппе (р2.1<0,01). Статистически значимой разницы в развитии анемии, неонатальной желтухи и неонатальной пневмонии в обеих подгруппах выявлено не было (р!_2>0,05).

У новорожденных в подгруппе «ОПП+» диурез на первой неделе жизни был достоверно ниже чем у детей подгруппы «ОПП-», но более 1 мл/кг/час, то есть превышал значение, рекомендованное для диагностики олигурии у доношенных новорожденных со 2-3-х суток жизни. Поэтому такой параметр, как диурез < 1 мл/кг/час, не может быть использован в диагностике ОПП у новорожденных в критических состояниях, постоянно находящихся на инфузионной терапии. При проведении статистического анализа было установлено, что большую статистическую значимость в диагностике ОПП имеет уровень диуреза < 1,5 мл/кг/час (р1.2<0,001).

Показатели мочевины в крови также были повышены у новорожденных подгруппы «ОПП+» в течение всего периода наблюдения (р<0,05). Не было статистически значимых различий при выявлении гипопротеинемии <46 г/л, гипербилирубинемии >5 мг/дл (р1_2>0,05).

Скорость клубочковой фильтрации (СКФ) на 3-5 д.ж. и 10-14 д.ж. в подгруппе «ОПП+» была статистически ниже, чем в подгруппе «ОПП-»

(pi.2<0,001), и составляла 13,54±0,46 мл/кг/час и 24,14±1,97 мл/кг/час, соответственно (таблица 2).

Таблица 2 - Клинико-лабораторные данные новорожденных, _____находящихся в критических состояниях_

Параметр ОПП+, п=12 ОПП-, п=74 Р1-2

1 2

ДИУРЕЗ:

мл/кг/час, М±ш: 1-3 д.ж. 1,21±0,1 2,7±0,11 <0,001

5-7 д.ж. 4,0±0,58 5,1±0,18 <0,05

10-14 д.ж. 4,64±0,4 4,6±0,09 >0,05

<1,5 мл/кг/час 10 (83%) 10(14%) <0,001

<1,0 мл/кг/час 2(17%) 1 (1%) >0,05

<0,5 мл/кг/час 0 0 >0,05

Креатинин сыворотки

(мг/дл), М±ш: 3-5 д.ж 1,78±0,06 1,04±0,02 <0,05

10-14 д.ж. 1,06±0,09 0,81 ±0,02 <0,05

18-23 д.ж. 1,02±0,09 0,76±0,07 <0,05

Мочевина сыворотки

(мг/дл), М±ш: 3-5 д.ж. 30,53±5,87 20,83±0,73 <0,01

10-14 д.ж. 16,81±2,51 18,84±0,94 <0,05

18-23 д.ж. 14,74±3,13 19,84±2,55 <0,05

Протеину рия: 8 (67%) 30(41%) <0,05

(М±ш), г/л 0,22±0,03 0,15±0,02 <0,01

Микрогематурия 5 (42%) 21 (28%) >0,05

СКФ, мл/мин/1,73м'!

М±ш: 3-5 д.ж. 13,54±0,46 24,04±0,52 <0,001

10-14 д.ж. 24,13±1,97 31,09±0,68 <0,05

18-23 д.ж. 24,04±2,21 29,73±1,52 <0,05

Анализируя электролитные и метаболические нарушения у доношенных новорожденных в критических состояниях, было установлено, что снижение парциального давления кислорода менее 50 мм.рт.ст. с одинаковой частотой встречалось в обеих подгруппах, также как не было статистически значимой разницы между подгруппами «ОПП+» и «ОГ1П-» в частоте гиперкапиемии и гипокалиемии (pi.2>0,05). А нарушения баланса натрия (гипернатриемия и гипонатриемия) статистически чаще встречалось у больных с «ОПП-» (pi.2<0,05). Мочевой синдром в виде протеинурии и микрогематурии чаще встречался в подгруппе «ОПП+» (42%), чем в подгруппе «ОПП-» (28%) (Рм<0,01).

У детей из подгруппы «ОПП+» в сравнении с «ОПП-» при проведении ЭХО-КГ чаще выявлялись ДМПП (17% и 0, соответственно) и ДХЛЖ (75% и 34%, соответственно). По данным нейросонографии, статистически чаще (pi-2<0,05) у детей из подгруппы «ОПП+» в сравнении с «ОПП-» в начале

госпитализации встречались повышенная эхогенность мозгового вещества и внутрижелудочковые кровоизлияния разной степени выраженности, а в конце госпитализации реже отмечалась положительная динамика. При проведении УЗИ почек с доплерографией у детей из подгруппы «ОПП+» статистически чаще, чем у детей «ОПП-», выявлялись: повышение эхогенности паренхимы почек, снижение максимальной и минимальной скоростей кровотока в магистральных почечных артериях, а также некоторое статистически значимое повышение индекса резистентности и пульсационного индекса (р<0,05).

При анализе проведённой терапии было установлено, что новорождённые основной группы ежедневно получали в среднем 16,5±0,3 различных лекарственных средств (ЛС). В целом, за весь период госпитализации дети основной группы получали в среднем 25,6±1,8 Л С, из них 2,9±0,4 ЛС составляли антибактериальные препараты, обладающие нефротоксическим действием (аминогликозиды, цефапоспорины, карбапенемы, фторхинолоны и др.). Дети основной группы в 100% (п=86) случаев получали цефапоспорины 3 поколения (цефтриаксон, сульперазон), в 55% (п=47) - аминогликозиды (амикацин, гентамицин), в 1% (п=1) - гликопептиды (ванкомицин), в 7% (п=6) -карбапенемы (меронем, тиенам), диуретические препараты получали 57% (п=49) новорожденных. Препараты аминогликозидового ряда в подгруппе «ОПП+» назначались статистически чаще, чем в подгруппе «ОПП-» (р<0,01), также как диуретические препараты, которые назначались новорожденным подгруппы «ОПП+» чаще и дольше, чем в подгруппе «ОПП-» (в 83% и 53% случаев, в течение 4,6±1,34 и 2.84±0,49 дней, соответственно). Следовательно, одним из факторов развития ОПП в ОРИТН является терапия антибактериальными препаратами аминогликозидного ряда и назначение диуретических препаратов курсом более 4,5 дней.

Общая летальность в основной группе составила 2% (п=2). в подгруппах «ОПП+» и «ОПП-» - 8% (п=1) и 1% (п=1), соответственно (разность статистически не значима, р!.2>0,05). По данным патологоанатомического исследования смерть новорожденных наступила в связи с синдромом полиорганной недостаточности.

При исследовании уровней биомаркёров на 3-5 день жизни у новорожденных основной группы относительное значение ИОАЬ в моче, стандартизированное путём перерасчёта на мг креатинина мочи, в 16 раз превышал значение данного параметра в контрольной группе (таблица 3). В последующие возрастные периоды, уровень ЫОАЬ в моче несколько снижался, но оставался на таком же достаточно высоком уровне, относительно группы контроля, являясь при этом статистически достоверным фактом (р<0,01). В подгруппе «ОПП+» относительное содержание в моче ЫвАЬ было достоверно выше, чем в подгруппе «ОПП-» практически в 2 раза, причём к 10 дню жизни данные показатели снизились в 1,5 раза, но оставались на высоком уровне, относительно группы контроля (р<0,01). На основании полученных данных была установлена прямая связь уровня ЫОАЬ в моче с уровнем креатинина в крови (г=0,74; р<0,01). Выявление относительного уровня НГАЛ более

800 нг/мг креатинина мочи может являться ранним диагностическим маркёром ОПП у доношенных новорожденных в критических состояниях.

Таблица 3 - Значение стандартизированных уровней NGAL (нг/мг креатинина)

в моче у новорожденных контрольной, основной групп, I и II подгруппы _на 3-5-й,10-14-й,18-21-й дни жизни_

-----____День жизни Пациенты " "———____ 3-5 д.ж. 10-14 д.ж. 18-21 д.ж.

Контрольная группа (п=26) 29,79±3,62 31,7±3,06 24,72±2,96

Основная группа (п=86) 482,98±27,69 317,02±23,33 372,78±61,4

Р| <0,01 <0,01 556,62±80,33 <0,01 542,15X102,92

Подгруппа I, «ОПП+» (п=12) 872,11*52,64

Подгруппа II, «ОПП-» (п=74) 419,88±24,18 278,17±21,07 273,98±66,86

Р2 <0,01 <0,01 <0,05

Р1 - различие показателей между контрольной и основной группами р2 - различие показателей между «ОПП+» и «ОПП-» подгруппами

Исследование уровня К1М-1 в моче доношенных новорожденных в критических состояниях показало, что на 3-5 день жизни у новорожденных основной группы относительное значение К1М-1 в моче, стандартизированное путём перерасчёта на мг креатинина мочи, в 3 раза превышал значение данного параметра в контрольной группе (таблица 4). В последующие возрастные периоды уровень К1М-1 в основной группе оставался практически на том же высоком уровне, приводя к 18-21 дню жизни к повышению в 10 раз относительно основной группы (р<0,01), в то время как в группе контроля этот параметр в эти сроки снижался. В подгруппе «ОПП+» относительное содержание в моче КИМ-1 было достоверно выше в 3 раза, чем в подгруппе «ОПП-», причём к 18-21 дню жизни данная разница увеличилась в 7 раз (р<0,05). Можно предположить, что у новорожденных подгруппы «ОПП+» имело место стойкое, сохраняющееся к 18-21 дню жизни повреждение почек.

Таблица 4 - Значение стандартизированных уровней К1М-1 (нг/мг креатинина)

в моче у новорожденных контрольной, основной групп, I и II подгруппы _на 3-5-й,10-14-й,18-21-й дни жизни__

———______День жизни 3-5 д.ж. 10-14 д.ж. 18-21 д.ж.

Пациенты -——_

Контрольная группа (п=26) 0,31±0,03 0,19±0,02 0,1±0,01

Основная группа (п=86) 0,9±0,09 0,7±0,07 0,97±0,19

.....__ , <0,01 <0,01

Подгруппа I, «ОПП+» (п=12) 2,12±0,25 1,78±0,23 1,44±0,26

Подфуппа II, «ОПП-» (п=74) 0,7±0,08 0,52±0,05 0,22±0,03

Р2 <0,01 <0,01 <0,05

Р1 - различие показателей между контрольной и основной группами

Р2- различие показателей между «ОПП+» и «ОПП-» подгруппам

Исследование уровня ИЛ-18 в моче доношенных новорожденных в критических состояниях установило следующее: на 3-5-й день жизни у новорожденных основной группы относительное значение ИЛ-18 в моче, стандартизированное путём перерасчёта на мг креатинина мочи, в 8 раз превышало значение данного параметра в контрольной группе (таблица 5). В подгруппе «ОПП+» относительное содержание в моче ИЛ-18 было достоверно выше в 2 раза, чем в подгруппе «ОПП-», ив 13 раз выше, чем в группе контроля, причём к 18-21-у дню жизни уровень относительного содержания в моче ИЛ-18 оставался на таком же высоком уровне с сохранением двухкратной разности параметров с подгруппой «ОПП-» и 22-кратной разности с группой контроля (р<0,05). Учитывая тот факт, что уровень ИЛ-18 увеличивается в моче при повреждении почек, вызванном нефротоксичностью терапии, можно предположить, что немаловажную роль в развитии и прогрессировании ОПП у новорожденных в ОРИТН принадлежит именно лекарственной терапии.

Таблица 5 - Значение стандартизированных уровней ИЛ-18 (пг/мг креатинина) в моче у новорожденных контрольной, основной групп, I и II подгруппы _на 3-5-й, 10-14-й, 18-21 -й дни жизни_

"—----День жизни Пациенты —___ 3-5 д.ж. 10-14 д.ж. 18-21 д.ж.

Контрольная группа (п=26) 65,7±5,04 55,94±3,41 32,85±2,71

Основная группа (п=86) 494,08±34,9 377,07±29,05 532,21±345,5

Р> Подгруппа I, «ОПП+» (п=12) <0,01 ~945,55±122,69 <0,01 728,49±113,85 <0,05 748,64±100,66

Подгруппа II, «ОПП-» (п=74) 420,86±28,02 320,08±23,08 405,96±97,88

Р2 <0,01 <0,01 <0,05

Pi - различие показателей между контрольной и основной группами р2 - различие показателей между «ОПП+» и «ОПП-» подгруппами

При помощи метода линейной регрессии были построены модели, описывающие взаимосвязь содержания креатинина и показателей НГАЛ, КИМ-1 и ИЛ-18 в моче у пациентов основной группы. При изучении взаимосвязи относительного содержания НГАЛ в моче, определяемого на 3-5-й день жизни ребенка, и содержания креатинина в сыворотке крови, была получена регрессионная модель, которая описывается уравнением регрессии:

У*р«,т = 0,7445 + 0,0008 * Хнгал<«) (1) Укреат содержание креатинина в сыворотке крови (мг/дл); хнгал(з-5) - относительное содержание НГАЛ в моче на 3-5-й день жизни.

Коэффициент регрессии г^ для данной модели составил 0,68, что свидетельствует о наличии положительной связи средней силы. Относительное содержание НГАЛ в моче на 3-5-й день жизни определяет 45,5 % дисперсии показателя сывороточного креатинина. Статистическая значимость модели (1) характеризуется уровнем значимости pi.2<0,01.

При оценке взаимосвязи уровня сывороточного креатинина и относительного содержания НГАЛ в моче, измеренного на 10-14-й день жизни, была получена модель, описанная следующим уравнением регрессии:

Ум«« = 0,9058 + 0,0007 * ХЩ-алоо-Ы) (2)

Упреет — содержание креатинина в сыворотке крови (мг/дл); хнгал(ю-14) - относительное содержание НГАЛ в моче на 10-14-й день жизни.

Коэффициент регрессии - 0,52, что свидетельствует о наличии положительной связи средней силы, причем теснота связи меньше, чем для модели (1). Относительное содержание НГАЛ в моче, измеренное на 10-14-й день жизни определяет 26,6 % дисперсии показателя сывороточного креатинина. Статистическая значимость модели (2) также характеризуется уровнем значимости р(.2<0,01.

Далее была изучена корреляционная связь сывороточного креатинина и относительного содержания ИЛ-18 в моче, измеренного на 3-5-й день жизни новорожденного. Полученная модель описывается следующим уравнением регрессии:

Укрит = 0,8639 + 0,0006 * Хцл-18(з-5) (3)

Укреет — содержание креатинина в сыворотке крови (мг/дл); хил-18(з-5) — относительное содержание ИЛ-18 в моче на 3-5-й день жизни.

Коэффициент регрессии г^, для данной модели составил 0,58, что соответствует средней силе положительной корреляционной связи. Относительное содержание ИЛ-18 в моче, измеренное на 3-5-й день жизни, определяет 33,9 % дисперсии показателя сывороточного креатинина. Полученная регрессия в модели статистически значима (р1_2<0,01).

При оценке корреляционной связи содержания креатинина в сыворотке крови с относительным количеством ИЛ-18, измеренным на 10-14-й день жизни пациента, статистически значимой модели получено не было (р|.2>0,05), коэффициент регрессии составил менее 0,3.

Еще одним показателем, взаимосвязь которого с содержанием креатинина в сыворотке крови была изучена, явилось относительное значение КИМ-1. В результате была получена регрессионная модель, которая описывается следующим уравнением регрессии:

Укрмт = 0,9234 + 0,2447 * Хким-цз-5) (4) Укреет - содержание креатинина в сыворотке крови (мг/дл); хким-кз-5) — относительное содержание КИМ-1 в моче на 3-5-й день жизни.

Коэффициент регрессии г^ для этой модели составил 0,65, что соответствует средней силе положительной корреляционной связи. Исследуемый показатель определяет 42,3 % дисперсии показателя сывороточного креатинина. Полученная регрессия в модели определялась как статистически значимая (р!_2<0,01).

Как и в случае с ИЛ-18, не было получено статистически значимой модели, характеризующей наличие корреляционной связи относительного содержания КИМ-1 в моче на 10-14-й день жизни с показателем сывороточного креатинина.

При построении дискриминантной функции использовался метод принудительного включения, рекомендуемый при использовании небольшого числа независимых переменных (Наследов А.Д., 2011). В результате получили уравнение:

ОППмд.ж,- -2,09 + 0,0031*Хнгал + 0,0002 *Хил.18 + 0,557*хким.1, (5) где ОПП3_5ДЖ - коэффициент, определяющий риск развития острого повреждения почек у доношенных новорожденных в критических состояниях на 3-5 день жизни,

Хигал - относительное содержание НГАЛ в моче на 3-5 день жизни, Хил-18 - относительное содержание ИЛ-18 в моче на 3-5 день жизни, Хким-1 — относительное содержание КИМ-1 в моче на 3-5 день жизни.

Константа дискриминации по данному уравнению равна 0,826. То есть при значении дискриминантной функции более 0,826 у новорожденного предполагалось наличие острого повреждения почек. При расчетном значении функции менее 0,826 можно делать вывод об отсутствии признаков острого повреждения почек. Мерой объективности разделения пациентов на группы служит коэффициент корреляции, который для нашей модели составил 0,626, что свидетельствует о наличии корреляционной связи средней силы. Вероятность ошибки составила р<0,001, что свидетельствует о наличии высокой статистической значимости различий средних значений дискриминантной функции. Таким образом, наличие острого почечного повреждения можно прогнозировать, исходя из рассчитанного значения дискриминантной функции на основании относительного содержания НГАЛ, ИЛ-18 и КИМ-1.

Согласно проведенному анализу, 86% исходных сгруппированных наблюдений классифицировано правильно. Чувствительность используемой дискриминантной функции в подразделении обследуемых пациентов на подгруппы составила 83,3%, специфичность - 86,5%, что свидетельствует о несколько большей вероятности ложноотрицательных результатов при использовании данной модели для диагностики или прогнозирования острого повреждения почек (таблица 6).

Таблица 6 - Расчёт риска развития ОПП у доношенных новорожденных в критических состояниях в зависимости от относительного содержания НГАЛ, _ИЛ-18 и КИМ-1 в моче на 3-5-й день жизни новорожденного_

Показатель Факт наличия ОПП Предсказанный диагноз Итого

наличие ОПП отсутствие ОПП

Число пациентов наличие 10 2 12

отсутствие 10 64 74

Доля пациентов, % наличие 833 16,7 100,0

отсутствие 13,5 86,5 100,0

Подобная модель была построена для диагностики острого повреждения почек по тем же параметрам мочи новорожденного, но на 10-14-й день жизни: ОПП1(М4д ж. = -0,616 + 0,0049*хНГАЛ + 0,0013*хШ1_18 + З^^х^ш; , (6) где ОППю-14д.ж. — коэффициент, определяющий риск развития острого повреждения почек у доношенных новорожденных в критических состояниях на 10-14 день жизни,

хнгал - относительное содержание НГАЛ в моче на 10-14 день жизни, хил18 - относительное содержание ИЛ-18 в моче на 10-14 день жизни, Хким-1 — относительное содержание КИМ-1 в моче на 10-14 день жизни.

Константа дискриминации данного уравнения составила 1,054. Коэффициент корреляции между рассчитанными значениями дискриминантной функции и показателем принадлежности к группе составил 0,716, что указывает на сильную корреляционную связь. Вероятность ошибки составила р<0,001, что свидетельствует о наличии высокой статистической значимости различий средних значений дискриминантной функции. Таким образом, полученная модель демонстрирует большую тесноту связи между исследуемыми признаками по сравнению с предыдущей дискриминантной функцией (на сроке 3-5-й день жизни). Наличие острого повреждения почек предполагается у пациентов при значении дискриминантной функции, рассчитанной на 10-14-й день жизни более 1,054. При меньшем значении функции предполагалось отсутствие острого повреждения почек.

Диагностическая эффективность в исследовании данной модели составила 93,0 % верных прогнозов. Чувствительность используемой дискриминантной функции составила 75,0 %, специфичность - 95,9 %, что так же, как и в случае использования модели на сроке 3-5-й день жизни, свидетельствует о несколько большей вероятности ложноотрицательных результатов диагностики острого повреждения почек (таблица 7).

Таблица 7 - Расчёт риска развития ОПП у доношенных новорожденных в критических состояниях в зависимости от относительного содержания НГАЛ, _ИЛ-18 и КИМ-1 в моче на 10-14-й день жизни новорожденного_

Показатель Факт наличия ОПП Предсказанный диагноз Итого

наличие ОПП отсутствие ОПП

Число пациентов наличие 9 3 12

отсутствие 3 71 74

Доля пациентов, % наличие 75,0 25,0 100,0

отсутствие 4,1 95,9 100,0

На основании полученных данных нами был разработан алгоритм ведения доношенных новорожденных в критических состояниях (рисунок 2).

В случае повышения уровня креатинина сыворотки на 3-5-й день жизни >1,5 мг/дл мы, согласно общепринятым данным, диагностируем ОПП. Однако среди детей с уровнем креатинина <1,5 мг/дл, но имеющих повышение уровня

НГАЛ в моче > 944 нг/мг креатинина, и/или КИМ-1 в моче > 2,36 нг/мг креатинина, и/или ИЛ-18 в моче > 1060,2 пг/мг креатинина, вьщеляем группу высокого риска развития ОПП. В этой группе необходимо своевременно пересмотреть объём инфузионной терапии с коррекцией гиповолемии, уменьшить нефротоксичность лекарственной терапии. На 10-14-й день жизни всем новорожденным, находящимся в критических состояниях, необходимо контролировать уровень НГАЛ в моче, поскольку его значение отражает прогноз заболевания.

ОПП+

3-5-й день жизни: креатинин сыворотки крови >1,5 мг/дл

3-5-й день жизни: НГАЛ в моче > 944,4 нг/мг

креатинина мочи КИМ-1 в моче >2,36 нг/мг

креатинина мочи ИЛ-18 в моче >1060,16 пг/мг креатинина мочи

10-14-й день жизни: НГАЛ >850 нг/мг креатинина мочи

Группа высокого риска

Группа низкого риска

да

нет

Благоприятный прогноз

Неблагоприятный прогноз

диурез менее 1,5 мл/кг/1,73м2 аминогликозиды >4,5 дней ИВЛ >4 дней одномоментно аминогликозиды + цефалоспорины 3 поколения

Пересмотреть тактику ведения пациентов: 1) контроль объёма проводимой терапии с коррекцией гиповолемии 2) уменьшить нефротоксичность получаемой терапии

Рисунок 2 - Алгоритм ведения доношенных новорожденных в критических состояниях

выводы

1. Частота развития ОПП у доношенных новорожденных в критических состояниях составила 14%.

2. Отягощающими факторами, способствующими развитию ОПП у доношенных новорожденных в критических состояниях были: тяжёлая асфиксия с развитием церебральной ишемии 3 степени тяжести (100%) и длительностью ИВЛ > 4,5 суток; угроза прерывания беременности (58%); острые инфекционные заболевания матери в период беременности (67%), наличие хронического пиелонефрита у матери в анамнезе и обострение его во время беременности (42%).

3. Клиническими проявлениями ОПП у доношенных новорожденных в критических состояниях были: почасовой диурез менее 1,5 мл/кг/ч (100%), отёчный синдром (100%), мочевой синдром в виде протеинурии (67%) и/или микрогематурии (42%), повышение эхогенности паренхимы почек (67%), повышение индекса сосудистой резистентности и пульсационного индекса с последующим снижением максимальной и минимальной скоростей кровотока в магистральных почечных артериях.

4. Содержание НГАЛ в моче у доношенных новорожденных с ОПП на 3-5-й день жизни было в 2 раза выше (872,11±52,64 нг/мг креатинина мочи), чем у новорожденных без ОПП (419,88±24,18 нг/мг креатинина мочи), к 10-14 дню жизни оно снизилось в 1,5 раза, но оставалось достоверно выше, чем в контрольной группе (р<0,01).

5. Содержание КИМ-1 в моче у доношенных новорожденных с ОПП на 3-5-й день жизни было в 3 раза выше (2,12±0,25 нг/мг креатинина мочи), чем у новорождённых без ОПП (0,7±0,08 нг/мг креатинина мочи), а к 18-21 дню жизни данная разница нарастала до 7 раз (1,44±0,26 нг/мг креатинина мочи и 0,22±0,03 нг/мг креатинина мочи, соответственно; р<0,01).

6. Содержание ИЛ-18 в моче у доношенных новорожденных с ОПП на 3-5-й день жизни было в 2 раза выше (945,55±122,69 пг/мг креатинина мочи), чем у новорожденных без ОПП (420,86±28,02 пг/мг креатинина мочи), к 18-21 дню жизни данная разница сохранялась на том же уровне (р<0,05).

7. Повышение в моче на 3-5-й день жизни уровней НГАЛ > 944,4 нг/мг креатинина мочи, и/или КИМ-1 > 2,36 нг/мг креатинина мочи, и/или ИЛ-18 > 1060,16 пг/мг креатинина мочи, является ранним диагностическим маркёром ОПП, а сохраняющееся повышение уровня НГАЛ в моче к 10-14 дню жизни > 850 нг/мг креатинина мочи, свидетельствует о неблагоприятном прогнозе.

8. Рассчитано математическое уравнение, позволяющее предсказать наличие острого повреждения почек в зависимости от уровня НГАЛ, КИМ-1 и ИЛ-18 в моче у доношенных новорожденных в критических состояниях на 3-5-й день жизни (диагностическая эффективность 86%, чувствительность 83,3%, специфичность 86,5%) и 10-14-й день жизни (диагностическая эффективность 93%, чувствительность 75%, специфичность 95,9%).

9. Оптимизирован алгоритм ранней диагностики ОПП и тактики ведения доношенных новорожденных в критических состояниях, основанный на определении НГАЛ, КИМ-1 и ИЛ-18 в моче на 3-5-й и 10-14-й дни жизни, позволяющий выделить группу высокого риска развития ОПП и оценить прогноз ОПП в случае его развития.

Практические рекомендации

1. У доношенных новорожденных в критических состояниях рекомендуется определять показатели НГАЛ, КИМ-1 и ИЛ-18 в моче на 3-5-й и 10-14-й дни жизни.

2. В случае повышения в моче уровней НГАЛ > 944,4 нг/мг креатинина мочи, и/или КИМ-1 > 2,36 нг/мг креатинина мочи, и/или ИЛ-18 > 1060,16 пг/мг креатинина мочи на 3-5-й день жизни у доношенных новорожденных в критических состояниях с уровнем креатинина сыворотки крови < 1,5 мг/дл, следует выделить таких детей в группу высокого риска развития ОПП и своевременно пересмотреть тактику их ведения.

3. У доношенных новорожденных с ОПП показатель уровня НГАЛ в моче на 10-14-й день жизни необходим для оценки прогноза заболевания -повышение уровня НГАЛ в моче > 850 нг/мг креатинина мочи следует расценивать как предиктор неблагоприятного исхода.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. Даминова М. А. Клиническая картина ишемической нефропатии у новорождённых с очень низкой массой тела и экстремально низкой массой тела / М. А. Даминова // Материалы научно-практической конференции молодых учёных Приволжского федерального округа с международным участием «Молодые учёные в медицине». - Казань, 2011. - С. 48.

2. Даминова М. А. Ишемическое поражение почек у новорожденных детей с ОНМТ и ЭНМТ / М. А. Даминова // Материалы XV Конгресса педиатров России с международным участием «Актуальные проблемы педиатрии». -Москва, 2011.-С. 164.

3. Сафина А. И. Острая почечная недостаточность у новорожденных / А. И. Сафина, М. А. Даминова // Практическая медицина. - 2011. - № 5 (53). - С. 43-50.

4. Даминова М. А. Особенности проявления ишемической нефропатии у новорожденных с ОНМТ и ЭНМТ / М. А. Даминова, А. И. Сафина // Материалы V Поволжской межрегиональной конференции Российского диализного общества «Актуальные вопросы нефрологии и заместительной почечной терапии». - Казань, 2011. - С. 37-38.

5. Даминова М. А. Особенности мочевого синдрома у новорождённых с очень низкой массой тела и экстремально низкой массой тела / М. А. Даминова // Материалы XVI Всероссийской научно-практической конференции «Молодые учёные в медицине». - Казань, 2011. - С.41.

6. Сафина А. И. Диагностическое значение определения уровня липокалина-2, ассоциированного с нейтрофильной желатиназой, в моче у

новорожденных в критических состояниях/ А. И. Сафина, М. А. Даминова // Педиатрия (Москва). - 2012. - Т. 91, № 6. - С. 41-44.

7. Даминова М. А. Значение оценки уровня липокалина-2, ассоциированного с нейтрофильной желатиназой в моче, уровней креатинина и мочевины в крови, СКФ у новорожденных в критических состояниях / М. А. Даминова, А. И. Сафина // Материалы VI Всероссийской научно-практической конференции молодых ученых медиков. — Казань, 2012. - С. 141-142.

8. Даминова М. А. Диагностическое значение определения уровня NGAL в моче у новорожденных в критических состояниях / М. А. Даминова, А. И. Сафина // Медицинский вестник Юга России: Материалы X Российского конгресса по детской нефрологии. - Ростов-на-Дону, 2012. - С. 23.

9. Даминова М. А. Прогностическое значение определения уровня липокалина-2, ассоциированного с нейтрофильной желатиназой ( NGAL ) в моче у новорожденных в критических состояниях / М. А. Даминова, А. И. Сафина // Сборник материалов Российской конференции с международным участием «Педиатрия и детская хирургия в Приволжском федеральном округе».

- Казань: Практическая медицина. — 2012. - №7 -1 (63). - С. 35-36.

10. Daminova М. A. NGAL the urine - an early marker of acute kidney injury in critically ill newborn infants / M. A. Daminova, A. I. Safina // The IIlrtl International meeting «New concepts on the mechanisms of the inflammation, autoimmunity and tumorogenesis». - Kazan, 2012. - P. 37-41.

11. Сафина А. И. Диагностический справочник в детской нефрологии: учебное пособие для врачей / А. И. Сафина, М. А. Даминова. - Казань: «Новое знание», 2012. - 111 с.

12. Даминова М. А. Ранняя диагностика острого почечного повреждения (ОПП) у новорожденных в критических состояниях / М. А. Даминова // Материалы VII Международной научной конференции молодых учёных -медиков. - Курск, 2013. - С. 48-49.

13. Морфофукциональные особенности органов мочевой системы у детей, родившихся недоношенными и маловесными / М. А. Даминова, А. И. Сафина, М. А. Сатрутдинов, Г. А. Хамзина // Вестннк современной клинической медицины. - 2013. - Т. 6, № 2. - С. 79-86.

14. Daminova М. A. NGAL in the urine of newborn in critical condition / M. A. Daminova, A. I. Safina // Материалы XI Всемирного Конгресса по Перинатальной медицине. - Москва, 2013. - С. 148.

15. Safina A. Urinary neutrophil gelatinase-associated lipocalin (NGAL) in critically condition newborn / A. Safina, M. Daminova // XI World Congress of Perinatal Medicine. - Moscow, 2013. - P. 243.

16. Даминова M. А. Новое в классификации и диагностике острого повреждения почек у новорожденных / М. А. Даминова, А. И. Сафина, Г. А. Хамзина // Вестник современной клинической медицины. - 2013. - Т. 6, № 6.

- С. 62-69.

Список сокращений

г грамм

ГАУЗ государственное автономное учреждение здравоохранения

ИВЛ искусственная вентиляция лёгких

ИЛ-18 интерлейкин-18

ИМВП инфекция мочевыделительных путей

ИФА иммуноферментный анализ

КИМ-1 молекула повреждения почки-1

ЛС лекарственное средство

мг миллиграмм

мл/кг/час миллилитров на килограмм веса в час

нг/мл нанограмм в миллилитре

НГАЛ липокалин-2, ассоциирований с нейтрофильной желатиназой,

ОПН отделение патологии новорожденных

ОПП острое повреждение почек

ОРВИ острая респираторно-вирусная инфекция

ОРИТН отделение реанимации и интенсивной терапии новорожденных

пг/мл пикограмм в миллилитре

ППЦНС перинатальная патология центральной нервной системы

СКФ скорость клубочковой фильтрации

см сантиметр

УЗИ ультразвуковое исследование

ХФПН хроническая ф его плацентарная недостаточность

ЦНС центральная нервная система

ЭХОКГ эхокардиография

Подписано в печать 21.10.2014. Формат 60х84'/16. Усл.печ.л. 1,0. Тираж 120 экз. Заказ 14-165

Отдел оперативной полиграфии ГАУ «РМБИЦ». 420059 Казань, ул. Хади Такташа, 125