Автореферат и диссертация по медицине (14.00.09) на тему:Клиническое значение нарушений детоксицирующей функции печени при хроническом гепатите у детей и их терапевтическая коррекция

'ЛШШТЕРСТВО ЗДРАВСЮХРАШШ Ю'.СР КАЗАНСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ ОРДЕНА ТРУДОВОГО КРАСНОГО ЗНАМЕНИ МЕДИЦИНСКИЙ ИНСТИТУТ лм. С. В.КУРАДЮВА

На правах рукописи

ВЛАСОВА Своглгла Шшолаевна

КЛИНИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ НАРУШЕНИЙ ЖЮтШ}ТПЩ2 ОУНКЦИИ ПЕЧЕНИ ПВ1 ХРОНИЧЕСКОУ ГЕПАТИТЕ У ДЕТЕЛ И IOC ТЕРАПЕВТИЧЕСКАЯ КОРРЕКЦИЯ

14.00.09 - подаатрхч

АВТОРЕФЕРАТ диссертация на соискание ученой стс2о:з кандидата 1гэлЕцянсюхх науг

Казань,1991

Работа выполнена в Нижегородском научио-исследозатольскс:: педиатрическом кксткгуте Минздрава гС ССР.

Научный руководитель доктор мздицьнскпх-нау^ А.И.Болюса

Научный консультант

доктор издацинскпх наук И.А.Пераслегпна

0|шциаяышо оппоненты?

доктор медицинских кар:, правое сор А.Ы.Запрудаон да.^ор медицинских наук,профессор В.И.Булатоз

Ведущее учреждение;

Московский ордена рудового Красного Знамени научно-исследовательский институт педиатрии п детскоЗ хирургии 153 КЗФС?

на заседании специализированного совета К 084.29.02 в Казанском ордена Трудового Красного Знаьзэни медицинской институте ш» С.И. Куразоза С420012,г.Ка^ань.ул.Бутлерова,д.49).

С диссертацией кожко ознакомятся в научной библиотеке института (ул.Бутлерова,д.496).

1992г. в

Ученый секретарь совета доцент

Р.Ы.Газизов

Актуальность проблемы.Проблема хронического гепатита до настоящего времени привлекает пристальное внимание исследователей.Этот интерес связан с высокой распространенность!) заболевания, слопаюстью прогнозирования его течения,а также недостаточной эффективностью используемой медикаментозной тера-

ГСШ.

Согласно современны.! представлениям,течение и исход пато-.логического процесса в печени во многом зависят от характера изменений иммунного гсмеостаза,повреждения мембранных структур метки .нарушений энергетического обмена (Л.В.Чистова,1282; С. Д.Подшова,1984;А. Н.Дунаева, 1985; А. А. Волкова, Е.П.Шабунина и др.,1987).Однако,терапия,направленная на коррекцию этих основных патогенетических звеньез.не всегда обеспечивает стойкое купирование процесса.Более у половины больных хроническим активным гепатитом отмечается рецидивировшше и прогрессирова-цле заболевания,нередко с исходом в цирроз печени,несмотря на проводимое лечсш:е(Л.В. Чистова,1981; Н.И.Нисевпч.В.Ф.Учайкнк п.др. 1982.1984; Г^егл£с1,1984; &. Мм^'юге. ,1984). Это определяет актуальность дальнейшего изучения патогенетических механизмов хронического гепатита,разработки новых прогностических критериев течения болезни и поиска эффективных методов лечения. •

Важнейшей функцией'.печени является ее способность обезвреживать эндогенные и экзогашке токсические вещества ,в том число лекарственные средства.

При хронических гепатитах детоксицирутадая функция печени существенно нарушена (А.А.Волкова, 1971;Т.В.Почине::, 198-1 ; 6. C02z0ii.no ,1983).В -то же время .при проведе1ШИ медикаментозной терапии этот факт часто не учитывается,что,на наш взгляд,может способствовать дальнейшему угнетению детокси-

цнрующей функции печени ,рецидивировали» и прогрессировали!) болезни.

Арсенал способов.обеспечивающих оценку процессов биотрансформации в клинических условиях .невелик.Однако возможности даже существующих способов в полной мере не реализованы.В единичных работах проводят оценку детоксицирувдей функции печени на основе нагрузочных проб,характеризующих активность ферментов первой фазы биотрансформациз ксенобиотиков (А.С.Логинов.Э.А.Бецциков и др.,1982; Э.С.ГорштеЙн.Я.Д.Кейш и др.,1987; Л.Б.Заводаик .П.И.Лукиенко и др.,1989).Активность второй фазы биотрансфорг.ации ,а также соотношение обеих фаз практически не исследованы.

Логично предположить, что улучшая детоксицируюцую функцию печени,можно повысить эффективность лечения хронического ге-патита.Болыпинство использующихся с этой целью в зарубежной и отечественной практике лекарственных препаратов не ыогут быть использованы у больных хроническим гепатитсал из-за их гепато-токсичности.Поэтому представляется важной разработка немедикаментозных способов коррекции нарушений антитоксической функции печени при ее заболеваниях у детей с учетои состояния первой и второй фаз детоксикчции и их сбалансированности.Наиболее физиологичным способом воздействия является использование продуктов лечебного питания.

Цель исследования. На основе оценки патогенетической роли нарушений дет оксид ирующей функции печени при хроническом гепатите у детей'разработать прогностические критерии течения заболевания и повысить эффективность лечения за счет использования немедикаментозной терапии.

Задачи исследования:

I. Выявить особенности функционирования монооксигеназной

системы печени при хроническом гепатите у детей в зависимости от формы и фазы заболевания по параметрам антипиринового теста.

2. Установить клиническое значение изменения активности глутатионовоЗ редокс-системы (глутатион-з -трансиоразы ,глута-тионредуктазы.глутатиокперксидазы) в крови и пищеварительных секретах (слюне,желчи) при хроническом персистиругсем к активном гепатите у детей.

3. Разработать прогностические критерия течения хронического гепатита на основе показателей детоксицируидой <|унк-ции печени.

4. Обосновать и оценить эффективность использования в лечении хронического гепатита у „-егоЯ овощного наплтк.) "Здоровье".

Работа выполнена на базе клинического отдела (руководитель - канд.мед.наук Е.И.Шабунина),лабораторного отдела (руководитель - доктор мед.наук Л.Г.Комарова) Нижегородского научно-исследовательского педиатрического института I£3 РСФСР.

Научная новизна работн. Установлена патогенетическая роль нарушений детсксгциррщеЗ функции печени при хроническом гепатите у детей с учетом изменений показателей первой и второй фаз биотраясфорыации ксенобиотиков.Показано,что отсутствие стабилизации патологического процесса в печени у детей с хроническим гепатитом связало с нарушением обоих фаз детоксици-рувдей функции печс::и в виде замедления первой фазы биотрансформации ксенобиотиков и недостаточной активации второй ,что приводит к дисбалансу ме~лу имт с преобладанием нарушений первой 4азы над нарупенндак второл.

Впервые проведено коюшег.сное исследование редокс-системы глутатиона в крови и пищеварительных секретах.Выявлено диагностическое и прогностическое значение .низкой активности

глутатион-У -трансферазы хелчи при хроническом активном гепатите у детей.

Обоснованы и разработаны принципы немедикаментозного улучшения антитоксической Зушодш печени при хроническом гепатите у детей.

Практическая значимость работы. В практику здравоохранения предложены информативные критерии диагностики и оценки эффективности лечения хронического гепатита у детей.

Предложено использование антишринового теста для прогнозирования течения хронического персистирующего гепатита , определение активности глутатион- я -трансферазы желчи - для прогнозирования течения активной форм гепатмта.В качестве критерия стабилизлции патологического процесса в печени при хроническом перснстируицем и активном гепатите рекомендовано определение показателя сбалансированности между первой и второй фазами биотрансформации ксенобиотиков по отношению периода полувыведения антипирина к активности глутатион-.? -трансферазы плазмы.

Предложен немедикаментозный метод лечения хронического гепатита с использованием овощного напитка "Здоровье".позволяющий предупредить прогрессирование заболевания и сократить число рецидивов в 2,3 раза.

Основные положения .выносимые на защиту :

I. При хроническом гепатите у детей отсутствие стабилизации патологического процесса в печени связано с нарушением детоксицирувдей функции печени в виде замедления первой фазы биотрансформации ксенобиотиков »недостаточной активации второй фазы и дисбаланса между ними с преобладанием нарушений первой 6

фазы над нарушениям: второй.

2. Период полувнведения антипирина , активность глутатион- л -трансферазы яолчи и показатель сбалансированности иая-ду фазана бнотрансформации являются прогностическими критериями стабилизации патологического процесса в печени у детей с хронически,; гепатит си.

3. Немедикаиентозпшз методы воздействия на дотоксициру-ющув фунхции печени (овощной яг-диток "Здоровье") способствует стабилизации хронического гепатита у детей.

Апробация работ;;. Результаты работы внедрены в клиническом и лабораторном отделах Новгородского НИИ педиатрии МЗ ГС2СР,областной детской больнице г.Низного Новгорода,ис-, пользованы при оценке состояния здоровья детей из эколога-чески неблагоприятных районов страны.

Результаты работы докладывались ка ;:ауч::э-пракг пч о с*: с,1 конференции для врачей Волго-Вятского региона { Горький, 1988).всероссийском рабочем совещании по детскому питанию ( Шгашй Новгород ,1991), конференциях молодых ученых Горь-ковского медицинского института и Горьковского НИИ педиатрии ( 1587.1988).

Материалы работы включены в методические рекомендация "Оценка состояния порекислого окисления липидоз и антиок^ сидантной защити при гастроэнтерологических заболеваниях у дете:1 и пути коррекции их нарушений" (1991).

По материалам работы подана заявка па изобретение "Способ прогнозирована течения хронического активного гепатита" (приоритет И 492813ГУ14 от 17.04.91).

По теме диссертации опубликовано II научных работ.

Объём и структура работы. Диссертация состоит из введения .обзора литературы ,6 глав собственных исследований , заключения,выводов, практических рекомендаций к указателя литературы,включающего 159 отечественных и 94 зарубежных источников литературы.Изложена на Г65 страницах тайнописного текста, содержит 25 таблиц и 6 рисунков.

СОДЕРЕАНИЕ РАБОШ ОБЪЕМ II МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

а настоящей работе проведено обследование 122 детей с хроническим гепатитом в возрасте от 5 до 14 лет ,из них 59 детей - с хроническим лерсистирующим гепатитом и 63 хроническим активным гепатитом. Контрольную группу составили 20 здоровых детей.

Среда обследованных детей преобладали мальчики (67%).

Длительность заболевания составляла в среднем 3-5 лет.

Анамнез большинства больных был отягощен ранее перенесенными заболеваниями : у &7% детей наблвдаллсь частые простудные габолевания,хронические заболевания носоглотки ;

острый вирусный гепатит отмечался почти у всех больных (94%);

1

у 72$ обследованных детей в сыворотке крови был обнаружен КЗГ -антиген.

Сопутствующая, патология гастродуоденальноЗ зошг и т~ лкарного тракта отмечалась у всех наблюдаемых больных. При постановке диагноза использовалась Международная классифи-1сация -хронических заболеваний печени,пр1шятая Европейской ассоциацией гепатологсв е подразде.аяющая хронический гепатит па две основные форды: хронический ь'ерсистируодий (ШГ) и хрйшгческий активный гепатит (ХАГ) ^.З.ВеСшЛе^ХЭбЗ). 8

Применялась такяе рабочая классификация хронически! заболеваний печеш у детей.разработанная в Нижегородском НИИ педиатрии МЗ РСОСР с ¿{¿делением степени активности и характера течения патологического процёсса (A.A.Волкова,1982).

Всем детям проводился ¿хЗщопринятый комплекс клинико-лабо-раторных исследований .включа: :ций клинические,биохимические, ишунол огич е с ки е и инструментальнйе методы.По показаниям для уточнения диагноза 25 больным проведено морфологическое исследование бкоптатов печеночной ткани.

Для оценки первой фазы биотрансформации ксенобиотиков использовался антипириновый тест.Концентрацию антипирина в слюне определяли методом тонкослойной хроматографии (Э.А.Бендиков и, др.,1990) с последующим расчетом периода полувыведения антшш-рина (Tj/тАП ; час).клиренса антипирина (CI АП; мл/кг час.), очевидного объема распределения ( iVcL ;д/кг).

Состояние второй фазы биотрансформации ксенобиотиков оценивали по активности ферлентов глутатчоновой редокс-системы : глутатион-s -трансферазы (ГГ) ( W. tt. Uitug, ГАЛ-Pabit и др., 1974),глутатионпероксидазы (Ш) (Пахомова В.А. и др. , а.с. 922637.Ш1 & 01 А/ 33/48),глутатионредуктазы (ГР) (iL Е Pints, V (Uity, 1969).Исследование активности глутатионзависимых ферментов проводилось в эритроцитах,плазме, слюне,желчи.Ыатериалы для исследования забирали натощак : забор крови' проводили из вены , слюну собирали в течение 10 минут .гелчь получали методом фракционного зондирования и для исследования использовали порции "В" и "С".Активность ферментов в эритроцитах рассчитывали на г гемоглобина,в пищеварительных секретах и плазме-на г белка.

Оценка эффективности лечения овощным напитком '"Здоровье" проведена у 29 детей с хроническим пёрсистирувдим и актив-

шш гепатитом. Контрольную труппу составили 24 больных хроническим гепатитом,получавших базис-терапию.

Статистическая обработка полученных данных осуществлялась методом вариационной статистики с использованием критерия Стъвдента (Е.В.Гублер,1978), непараыетрического метода (Е.В.Гуйлер,1970) , корреляционного анализа (Л.С. Каминский ,1964).Математический анализ проводился на ЭВМ "СМ-4".Для сценки клинической эффекп ности налитка "Здоровье" использовали «етод .разработанный С.Н.Макеевым (1985).

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Проведанные исследования показали ,что при хроническом гепатите у детей происходит замедление первой фазы био-трансфориации ксенобиотиков, о чем свидетельствует увеличение периода полувыведения антипирина и снижение его клиренса. У половины оольных хроническим персистирупцим тепатитш и у 77% детей с активной формой гепатита Т- '2АП удлинен соответственно на. 35? (р <0,05) и 101? <р < 0,001) (табл.1).Одной из причин выявленных изменений может-служить уменьшение количества ферментов монооксигеназной системы гепатоцитов в результате нарушения белковообразовательной функции печени, на что указывает обратная коррелятивная зависимость периода полувыведения антипирина к содержания сывороточного альбумина ( ч= -0,51 р<0,05).

Степень увеличения периода полувыведения антипирина зависит от клинической формы и давности хронического гепатита: чем тяжелее и длительнее протекает заболевание ,тем больше замедляется инактивация ксенобиотиков.

Таблица I *

Фаршкоклнетшса антяпприйа при разданных фор.\ах хронического гепатита у детей

Т Показатели" " 'Г^Л " Й™^®?^! I Г " I V " 'I

1 Д,, ащ гепатит ! гепатит ! *1-2 ! ?1-3 ! р 2-3 1

I , Л а ! . .п I . . ,

• | /I • «и ; А | л. =47 ! | ! 1

! !

Период полувккде-

Н-уа^фина 0.25 ¿0,40 ИД ±0,80 16,6 ± 1,30 <0,01 <0,001 <0,01

55,0 ±2,0 40,3 ± 1,79 , 38,3 ± 2,28 <0,001 <0,001 . >0,05

Клирено антшш-

?м^кг.час.) Очевидный объем

распределения 0,66 ± 0,02 0,61 ± 0,04 0,80± 0,06 >0,05 >0,05 >0,05

антипирина

л. а число наблюдений

Р,5 - степень достоверности различий показателей иезду различными • группами детей

Установлено,что замедление метаболизма антипирина имеет место не только в активную фазу хронического гепатита, но и при отсутствии лабораторных признаков активности.Так,в неактивную фазу хронического нерсистирующего гепатита тто показателям антширинового теста больные разделились на 2 группы : у 2/3 детей Т^д, АП не отличался от показателей здоровых детей ,а у 1/3 - он был увеличен более ,чем в 2 раза. Дальнейшее катамнесткческое наблюдение показало,что у больных с нормальным периодом полувыведения антипирина рецидивирующее течение заболевания отмечалось в 29$ случаев ,а у детей с замедленным метаболизмом антипирина - в 12% случаев. Следовательно,замедление лекарственно-метаболизирувдей функции печени способствует рецвдивированию хронического гепатита, а увеличение периода полувыведения антипирина в неактивную ф*азу хронического персистирующего гепатита мохно использовать как прогностический признак неблагоприятного течения этой формы заболевания.

Исследование ферментов редокс-системы глутатиона выявило разнонаправленный характер их изменений (табл.2).Ак-тивность глутатион--трансферазы в эритроциту увеличивалась параллельно тяжести клинических симптомов болезни,выраженности функциональных проб и структурных изменений в печени.Так, при хроническом персистарувдем -гегатяте уровень ГТ не отличался от показателей -здоровых детей ,а у рольных, хроническим активным гепатитом активность фермента возрастала почти в 2 раза ( р <0,01).Зависимость ГТ эритроцитов от тянести патологического процесса в печени.подтверждалась наличием обратной корреляции с биохимическими критериями гепатопривного синдрома: протромбиновым индексом (ч= -0,40

* г

р< 0,05) и -глобулином (ч= -г0,46 р < О.ОП.Взаимо-

связь с активностью процесса проявлялась прямой'корреля-12

Таблица 2

Показатели активности ферментов редскс-системы глутатиона различных биологических объектов при хроническом гепатите у детей

"показатели¡Здоровые дети ---1-

I ХПГ | Ни' Т

т

§

° I

р. !

а

СО I

ГТ , ¡2,40 ± 0,21

ККМЛЯЩ'Г }

ГР , {

мкМ/мин.г |2,85 ± О,II

Ш , ;

мкД/мин.г [538,0^5,30

"Г

2,51 х 0.17

3,51 ± 0,23

} 398,5±23, 9™ 1415,1±25,2®"

3,45 ±0,34 !

т

ххз!

4,40 ± 0,26 !

о £

ГТ нкМ/мин. г! ГР ккМД!ин.г| .ГО мкЦ/мин.г!

42,6±2,60

19,(^3,0

3589,5^405,0

зг.б+г.бо** зз.а&г.го**3

54,0±2,Ю 50,6±3, бСГ5^

3589,7±280,0 ¡3719,3±423,2 \

! ! Г !

а

ГТ.ккМ/мин.г[ 5,48+0,17 ГР мгЛ1/мин.г(15,1 ±1,80

ГП мкЦ/мин • г' Т984, 0±226,0

'■ .!

в.бад.И3®! 5,96±0,59 19,4±2,Ю !20;2±3,30х |

1148, 0±133 1312, 0±204, 0х | _ ;_|

о.ег^.оз*** 1 0,б0£0,04Хзас!

0,48±0,04 ! 0,51±р,03 !

! ? !

21,&0±2,С^а ¡26,90±3,60Хх

хх ххх

- степень достоверности различий с показателями здоровых детей 1 р < 0,05)

- р< 0,01 - р< 0,001

избной зависимостью активности фермента с показателя^*. иезен хпулльного воспаления : тимоловой пробой (ч= 0,43 р<,£Ц0Г) и Г-глобулином (ч = 0,48 р < 0,01).

При исследовании ГТ в плазме ?акае отмечалась активаций фермента относительно уровня здоровых детей. Однако , в отла-чии от изменений в эритроцитах,степень увеличения активности глутатион-5 -трансферазн не зависела от клинической формы заболевания и составляла 194? (р< 0,001) при хроническом пе] систирующем гепатите и 183? (р <0,001) у больных активной формой.По мере нарастания активности патологического процесса в печени активность ТТ снижалась : при минимальной активности хронического активного гепатита степень увеличения ГТ составляла 209? ( р< 0,001), при высокой - 169? (р< 0,001). Индукция фермента .по-видимому, связана с изменением конце» рации средних молекулярных пептидов ( ч = 0,66 р < 0,001), Снижение ГТ по мере нарастания активности хронического акта ного гепатита мокно объяснить феноменом ингибирования ферме та билирубином и гелчншш кислотами .известным из литературы ( КА. и др.,1990), и подтвераденным в нашем иссл довании обратной коррелятивной связью меяду ГТ и концентраций билирубина ( ч = -0,45 ^рО,05).

В салоне активация ГТ была наиболее вырааена при перси с тирующей форме гепатита .степень увеличения составляла 15£ (р<0,001) .У детей с хроническим активным гепатитом увелкче ние данного фермента наблвдалось только при высокой степеш активности процесса и составляло 149? ( р < 0,01) относите; но показателей здоровых детей.

Изменения активности глутатион-з -трансферазы аехчи В1 рахались в снижении уровня ГТ на 30? (р < 0,01) у больных И

постепенном увеличении фермента параллельно нарастанию степени активности и тяжести заболевания с последупции ингиби-рованием в фазе высокой активности у детей с ХАГ.На зависимость уровня ГТ желчи от активности и тяжести патологического процесса в печени указывали прямая корреляция с показателями цитолиза: АлАт (ч= 0,46 р<0,05 ) н АсАт (ч = 0,40 р<0»05), мезенхимального воспаления : Г-глобулином (ч = 0,55 р < 0,001) и общим белкш (ч = 0,74 р< 0,01), а также обратная связь с показателями .характеризующими функциональное состояние гвпатсцита : восстановленной фракцией глутатиона ( ч = -0,44 р < 0,05) «протромбиновым индексом (ч = -0,51 р<0,05) ,содержанием альбумина (ч= -0,40 р < 0,05) а холестерина (ч= -0,42 р < 0,05).

Повышение уровня глутатион-^ -трансферазы желчи при активации патологического процесса мы радсттркваем как компенсаторно-приспособительную реакцию в условиях накопления в организме токсических соединений,что подтверждается выявленной прямой корреляцией меаду уровнем фермента в желчи а средними молекулярнымг пептидами (ч = 0,56 р < 0,01).

Отсутствие повышения ГТ желчи ь фазе высокой активности, по нашему мнению .характеризует состояние дазадаптации .наступившее при истощении компенсаторно-приспособительных реакций. Бальные хроническим активным гепатитом с высокой активностью и низким уровнем глутагион-5-трансферазы аелта в нашем исследовании составляли 80% , и лишь у 20$ детей уровень фермента 'бил вищз показателей здорова дстсй.Прп послздугдга днкзш-ческом наблвдении сказалось ,что у больных высокоактивным хроническим гепатитом при отсутствии ахтивации ГГ желчи заболевание имело прогрессирующей характер »течения. 5тст признак составил оснозу способа прогнозирования течения хрони-

ческого активного гепатита «состоящего в геи,что у больного, определяют активность гдутатион- $ -трансферазы хелчи "С" и

при ее значениях ниже 51,1 юшоль/ыин- г прогнозируют прогрес-

»

сирупцее течение заболевания,а при на-лчии активности фермента вше данного значения - прогнозируют клинико-лабора-торную стабилизацию процесса.

Низкая активность и хелчи монет быть обусловлена инги-бираванием фермента ,а также уменьшением его выхода из клет-. ки. Первый фактор, по-видимому, связан с действием билирубина и желчных кислот ,о чем упоминалось выше.З нашем исследовании эта связь подтверадалась высокой обратной корреляцией фермента с билирубином хелчи (ч = -0,70 р<0,001) как при персистирувдей , так и активной форме гепатита.

Данные литературы о снижении объема хелчи при хроничес7 ш заболеваниях печени (С.Д.Подымова ,А.А.Кириченко, 1977; К.Б.Бавддаров.И.Р.Ыурадкасымсв я др. ,1982) дают основание для предположения о снижении выхода ГТ из клетки как одной из причин низкой активности фермента.

Функция глутатион-$-трансферази тесно связана с действием .другкх ферментов редскс-системы глутатиона : глута-тионредуктазсД в глутатишпероксидаз ой.

Глутатионредуктаза характеризовалась увеличением активности во всех объектах с максимальной выраженностью в хелчи. (табл.2).Следует отметить ,что в эритроцитах и хелчи степень прироста фермента зависела от форьш хронического гепатита: в эритроцитах активность ГР при хроническом пврсисти-,

*

рующем гепатите увеличивалась на 22% (р < 0,05) , у детей с активной формой - на 55? (р < 0,01). В хелчи ГР повышалась в 1,8 раза у больных ХПГ и в 2,7 раза при ХАТ (р < 0,001) 3 слюне и плазма активность фермента не зависела от тяжести

16

патологического процесса.

Активность глутатиогшероксидазы ,в отличии от глутата-он- 5 -трансферазы и глутатионрвдуктазы.прд хроническом гепатите изменялась во всех объектах практически едина ово и характеризовалась умеренным снижением .составляющем в среднем 30-40/5 (р < 0,05) независимо от форш болезни.

Лдя оценки сбалансированности фаз бистрансфсркации нами был предложен коэффициент ,расчнташшй в виде соотношения периода полувыведения антипирина и активности глутг^исн-5 -трансферазы эритроцитов ,зелчи,слюны,плазмы, взятых в процентах от нормы.Ьыявлен дисбаланс мевду фазами.Степень дисбаланса уменьшалась в направлении : эритроциты > к'елчь > > с.юка> плазма.У больных хроническим перскстирувдим гепатитом состояние дисбаланса наблюдалось на клеточном (в эритроцитах) и органнсм (в яелчи) уровнях с компенсацией на системном (в слюне) и организменном (в плазме) уровнях.При хроническом активно;.! гепатите дисбаланс имел место на клеточке;.*, органном несистемном уровнях с компенсацией на уровне целого организма.Степень дисбаланса на всех уровнях организации системы детоксикации была вша,чем у больных персп-стирующей формой.Клинический анализ показал, ло если дисбаланс имеет место на клеточном,органнсм и системном уровнях, но отсутствует на уровне целого организма ,то течение заболевания - благоприятное.И только в тех случаях .когда к дисбалансу на клеточном .органном и системном уровнях добавляется дисбаланс на организменном уровне,течение хронического гепатита независимо от клинической формы - рецядивирупзее (при ХПГ) или 1!рогрессярующее (у детей с ХАГ). Такал образом,показатель сбалансированности на организменном уровне

(T 1/2&R / плазмы) мскно использовать как прогностический критерий неблагоприятного течения хронического перск-стирущего и активного гепатита.

На основании полученных результатов были сформулированы п^шцнпы терапевтической коррекции нарушений дет оксидирующей функции печени у детей с хроничес-чим гепатитам, которые включает активацию первой и второй фаз биотрансформации ксенобиотиков ,а такхе уменьшение дисбаланса иезяу шми.При хроническом гепатите наиболее физиологичным путем управления выявленных изменении является использование немедикаментозной терапии,в частности.продуктов лечебного ir-тания.

Указанные принципы бшш -реализованы при лечении больных с персистирующей и активной формаш хронического гепатита овощным напитком "Здоровье" ,представляющим собой смесь соков капусты,моркови и свеклы .заквашенную лактобактерня-ыи и содержащую .помимо легкоусвояемых белков,минеральных веществ и комплекса витаминов .спектр глутатионовых ферментов (H.H. Сильванова.И.А.Переслегина и др.,1988).Овощной калиток назначался по 50-100 мл 3 раза в день в течение 3-х недель.Контролем служила группа больных .получавпшх базис-терапию. ■ ' . ■

Исследование показало,что овощной напиток "Здоровье" оказывает положительный эффект на обо фазы биотрансформации ксенобиотиков.Применение налитка у большинства больных вызывало снижение Tj/j^ • в го время .как на базг^-терашш высокий уровень периода пслувыведения практически сохранял-ся.При этом действие напитка на глутатионовие ферменты наиболее выражено на органном уровне .что проявлялось увеличе-

нием юс активности в желчи.Активность глутатион--трансфе-разы желчи на фоне лечения продуктом лечебного питания повышалась, достигая уровня здоровых детей.В контрольной группе, напротив,регистрировалось дальнейшее снижение фермента.Овощной напиток оказывает положительное влияние и на-состояние сбалансированности мовду первой и второй фазами детоксика-ции: у детей отмечалась ликвидация дисбаланса,в то время как в результате традиционной обменной терапии наблюдалось увеличение числа бальных с дисбалансом в 1,5 раза , а у 1/4 детей хроническим гепатитом с исходным отсутствием дисбаланса регистрировалось его появление.

Улучшение детоксицирующей функции печени отразилось на эффективности проводимого лечения.Клиническ, .£ эффективность в виде уменьшения астенизации,болевого и диспепсического синдромов,сокращения размеров печени и селезенки при использовании продукта лечебного питания "Здоровье" была в 1,5 раза выше,чем'в контрольной группе

При отдаленном катамнестическом наблюдение в течение 3-18 месяцев после лечения овощным напитком у 2/3 больных отмечалась стабилизация заболевания.Более того, у 1/3 больных через 3-6 месяцев наблюдали нормализации клинических и лабораторных результатов .сохранявшуюся в течение 2-3 лет. В то не время в контроле клинико-ллб ораторная ремиссия не отмечалась,стабилизация патологического процесса имела место только у 1/3 детей.

Таким образом.проведенные исследования позволили установить роль нарушений процессов бпотрансформации ксенобиотиков в механизме формирования неблагоприятного течения хронического гепатита, обосновать и разработать принципы коррекции этих нарушений и повысить эффективность лечения за счет

пользования продукта лечебного питания,улучшающего детокси-цирувдую функции печени.

ВЫВОДЫ

1. При хроническом гепатите у детей отсутствие стабилизации патологического процесса в печени связано с нарушением дегоксицирующей функции печени в виде замедления первой дазы биотрансформации ксенобиотиков,недостаточной активации второй фазы и дисбаланса между ними с преобладанием нарушений первой фазы над нарушениями второй.

2. Замедление первой фазы би©трансформации при хроническом гепатите у детей характеризуется изменением параметров ' антипиринового теста в виде увеличения периода иолувыведения антипирина и снижения клиренса антипирина.Наи^олее информативным параметром является увеличение периода полувыведения ан-типирина.Степень его увеличения зависит от тяжести и давности заболевания,прогрессивно нарастая ог умеренных у больных хроническим персистирующш гепатитом до значительных при хроническом активном гепатите.

3. Нарушение второй $азы биотрансформации ксенобиотиков при хроническо;; гепатите у детей характеризуется изменением активности фюрментов редокс-систеш глутатиона.При этом активность глутатионперсгссидазы снижена ,а активность глутатиок -редуктазы увеличена как в крови ,так и в пищеварительных секретах. Активность глутатион- -транс^еразы в крови и слюне возрастает ,а в желчи изменения фермента разнонаправленны в зависимости от тяжести и активности заболевания.

4. Параметры первой и второй саз биотранс^орулцш: ксено-ииотпков являются информативными критериями прогнозирования 20

течения хронического гепатита.К ним' относ ятсягув сличение периода полувыведения антипирина в неактивную фазу хронического персистирующего гепатита,характерное для неблагоприятного течения этой формы заболевания; отсутствие активации глута-тион-5 -трансферами в желчи у больных хроническим ак: .тным гепатитом в фазе высокой активности,свигэтельствующее о прогрессирующем течении патологического процесса в печени; нарушение сбалансированности между первой и второй фазами биотрансформации ксенобиотиков .оцениваемое по отношению периода полувыведепия антипирина к активности тлутатион- 5 --трансферазы плазмы .которое является прогностически.! признаком неблагоприятного течения как хронического персистиру-ющего.так и хронического активного гепатита.

5. Использование в терапии хронического гепатита у детей овощного напитка "Здоровье" оказывает стимулирующее действие на активность первой и второй фаз детоксикации и умень-сает дисбаланс мезду ними.что способствует стабилизации патологического, процесса в печени в 67$ случаев и сокращает число рецидивов в 2,3 раза.'

.ПРА1СШЧЕХЖИЕ 1ЕК0МЕНДАЦШ

/ ?

1. Определепио периода полувыведения антислрина предложено для прогнозирования характера течения хронического персистирующего гепатита..

2. Предложен способ прогнозирования течения хронического активного гепатита по исследованию активности глутатион-5 -трансферазы желчи "С".Отсутствие активации этого фермента у больных хроническим активным гепатитом в фазе высокой активности является прогностическим признаком прогрессировзяия засодевания.

3. Определение показателя сбалансированности между перво и второй фазами биотрансформацйи ксенобиотиков по величине со отношения периода полувыведения антипирина к активности глута тион-í -трансферазы плазмы рекомендуется в качестве критерия неблагоприятного течения хронического персистирувдего и актив ного гепатита,

4. С-целью снижения числа рецидивов хронического гепатит у детей рекомендуется включение в терапию средств, улучшавдш детоксицируыцую функцию печени. Эффективным средством повыше; активности ферментов биотрансформации ксенобиотиков является продукт лечебного питания - овощной налиток "Здоровы", приы< нение которого по 50 - 100 мл три раза в день в течение 3-х недель способствует стабилизации патологического процесса в печени.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО КИЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Клинико-патогенетическое значение некоторых показате лей иммунитета к окислительно-восстановительных процессов пр хроническлх гепатитах у детей /И.З.Горбунова, С.Н.Влассва, Е.И.Шабушша, А.А.Волкова //Рукопись депонирована во ВПИШИ Ш СССР.-Д-12577.-1987.-публ.736.

2. Изменение показателей иммунитета, окислительно-воссэ новотельных процессов и их коррекция при хронических гелатмз у детей /Е.И.Шабунина, И.В.Горбунова, А.А.Волкова, С.'Н.Влас /Механизмы формирования и новые методы лечения хронических заболеваний органов пищеварения у детей /Под ред. А.З.Абол»

г. ей: Сбор.н^гта.рйбот.-Горьгей!; Л.И,1967.-0.79-83.

3. Прзканенпо продуктов лечебного питания, обсггслг;'..':: .таит:: тем у дот ей, большее хроническим rsnsrii?c?i /2Л!,Глоу;г.г.:."., И.В.Горбунова, А.А.Волкова, С.П.Власова //1ечобноз пите®:^ в терапии и профилактике гастроэнтерологических заболеваний у доте;! /Под рзд.А.В.Абол5нс..юй:Сбор.каучв.работ.-Горький: ЕЛ1, ISS8.-C.87-93.

4. Горбуноса Л.В., В.тассза G,П., Ашкеназя В.И. Иммунологические и метаболические нг:.:енекги пря хроническом гьаатптз под влиянием хшпллкслоа яерапрт» с включением .-.итамина Е //Сб. научн. работ МОШКИ. -IS88. -С. 132-13?.

5. Ислазх-асзазша продуктов лечебного питания в тераягл хронического гепатита у детей /И.Б.Горблена, Е.И.Еабуяшг?, А.А.Волкова, С.Н.Влассва //Функциональная диагностика и рй -фзктавность лечения заболеваний органов пищеварения:Тез.дскл. Рэспубл.кгаф.ЧЗилынсс, ISB8. -С. 331-332.

6. Измог->шю антитоксической §уккхш печени у детой с фоническим гепатитом в динашко наблюдения /С.Н.Власова, В.И.Ша-бунша, И.Л.Переслогяна, Ы. В.Бриолина .//Тез.докл.Пленума пра-членпя ВНОГ.-Смоленск, 1988.-0.468-463.

7. Власова С.Н., Шабунина Е.И., Ермолина ILB. Клиническое значение антипиринового теста у детей, больных хроническим гепатитом //Тез.докл.Ш съезда врачей УзССР,Танкент,1983.-С.319-320.

ffi Власова С.Н., Шабунина Е.И., Пересдэгина И.А. Активность глутатноязавзскшх ферментов эритроцитов при хронических заболеваниях печени у детей //Лаб.дело.-1990.-£8.-С.19-22.

9. Власова С.Н. Клиническое значеннз антиштрпнозого теста з активности глугатисн- 5 -трансферазы зрнтрсцигсз при xeuîcts-

скок заболеваниях печени у детой //Тез.докл. 1У Всесоазн.съезда гастроэнтерологов.-Ленинград,1990.-С.50-51.

10. Использование нового лечебного продукта на основе со-кса овощей дая коррекции шкроб^оцвноза кшечншеа у детей с гастроэнтерологическими заболеваниями /А.Ю.Лихачева, Н.Н.Свль-вансва, С.Н.Власова, К.Я.Соколова //Регуляция биологических слоте;.': Ыегвуз. сборн.научн. трудов.-Горький: ГГУ,1990.-С. 47-51.

11. Комплексная терапия в профилактике црогр-'ссированпя хрозсгчоского гепатита у детей /И.В.Горбунова, Е.И.Шабушша, А.Л.Волкова, С.Н.Власова // Ранняя диагностика и профилактика гастроэнтерологических заболеваний /Под рад.А.И.Всш;ова:Сбор. научн. работ. -Н.Новгород :ГШ, 1990. -С. 129-133.