Патогенетическое обоснование терапии хронических вирусных и токсических гепатитов у детей

Садовникова, Ирина Вячеславовна

Диссертации по медицине → Педиатрия

Автореферат и диссертация по медицине (14.01.08) на тему:Патогенетическое обоснование терапии хронических вирусных и токсических гепатитов у детей

ДИССЕРТАЦИЯ

АВТОРЕФЕРАТ

Садовникова, Ирина Вячеславовна Нижний Новгород 2010 г.

Ученая степень: доктора медицинских наук

ВАК РФ: 14.01.08

Автореферат диссертации по медицине на тему Патогенетическое обоснование терапии хронических вирусных и токсических гепатитов у детей

004609138

На правах рукописи

САДОВНИКОВА Ирина Вячеславовна

ПАТОГЕНЕТИЧЕСКОЕ ОБОСНОВАНИЕ ТЕРАПИИ ХРОНИЧЕСКИХ ВИРУСНЫХ И ТОКСИЧЕСКИХ ГЕПАТИТОВ У

ДЕТЕЙ

14.01.08 - педиатрия

Автореферат диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

-9 СЕН 2010

Нижний Новгород - 2010

004609138

Работа выполнена в ГОУ ВПО Нижегородской государственной медицинской академии «Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»

Научные консультанты:

Доктор медицинских наук, профессор И.Г.Шиленок Заслуженный деятель науки,

доктор медицинских наук, профессор С.Д.Подымова

Официальные оппоненты:

Д.м.н., профессор Корочкина Ольга Владимировна, Нижегородская государственная медицинская академия, г. Нижний Новгород

Д.м.н., профессор Хавкин Анатолий Ильич, «Московский НИИ педиатрии и детской хирургии Росмедтехнологий», г. Москва

Д.м.н. Волкова Елена Альбертовна, Институт ФСБ России, г. Нижний Новгород

Ведущее учреждение: Российский государственный медицинский университет, г.Москва

Защита диссертации состоится «_30_»_сентября_2010 г. в часов На заседании диссертационного совета Д 208.061.02 при ГОУ ВПО «Нижегородская государственная медицинская академия Росздрава» по адресу: 603005, г.Нижний Новгород, пл. Минина, д.1/10. С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Нижегородской Государственной медицинской академии (ул. Медицинская, д.4).

Автореферат разослан «_» _2010 г.

Ученый секретарь диссертационного совета кандидат медицинских наук,

Ю.А.Орлова

Актуальность проблемы. Ухудшение экологической обстановки, несоблюдение здорового образа жизни, наличие многочисленных вредных привычек (курение, алкоголизм, токсикомания, наркомания) способствуют широкому распространению в последние годы токсических гепатитов среди взрослого и детского населения (Альтшулер P.A., 2001; Белова М.В. с соат., 2002, 2005; Гусевич К.Г., 2003; Забродский П.Ф. с соавт., 2002, 2005; Зимина Л.Н.,Павленко Е.Ю., Ильяшенко H.H., 2005; Калянова H.A.,2002; Кинзирская Ю.А. с соавт. 2003; Ковальчук A.C., Лужников Е.А., Муходолова Г.Н. и др. 2002, Коваленко Л.П., 2004; Ильченко Л.А.,2005; Волынец Г.В. с соавт.,2009; Огурцов , 2004; Hanif M.,Raza S.,Quresti H.et al.,2004; Kuntz E„ Kuntz H.-D..2006; Ian D.D.Agata,Willians F.Balister,2007;). Одно из ведущих мест в современной гепатологии продолжает занимать хронический вирусный гепатит. Частота его распространенности, недостаточная эффективность медикаментозной терапии, сложность прогнозирования клинического течения, неблагоприятные последствия перенесенного заболевания с утратой трудоспособности, инвалидизацией и смертностью привлекают внимание клиницистов к проблеме совершенствования патогенетической терапии хронических вирусных гепатитов (Баранова И.П. с соавт., 2001, 2004; Белоусова И.Э., 2004; Блохина Н.П., 2008; Никитин И.Г., 2008, 2009; Воинова Л.В.,2000; Журкин А.Т. с соавт, 2002; Каира А.Н. с соавт., 2001, 2002; Лобзин Ю.В. с соавт., 2004; Лопаткина Т.Н., 2004; Маевская М.В. с соавт., 2005; Цинзерлинг В.А., Комарова Д.В.,Карев В.Е. и др.,1999; Горелов A.B., 2008; Подымова С.Д., 2005, 2008; Ивашкин В.Т. с соавт., 2009; Ситников Н.Г. с соавт., 2009).

При хронических вирусных заболеваниях печень подвергается негативному воздействию многочисленных патогенных детерминант эндогенного

происхождения, что приводит к нарушению ее детокскцирующей функции с последующим развитием эндотоксикоза (Румянцев О.Н. с соавт., 1996, 1999; Усманова Л.П. с соавт., 1996; Фисун A.M., Куликов Т.Н., 2005; Лазебник Л.В., Звенигородская Л.А., 2009). Широкий спектр патогенетических детерминант инфекционного гепатита затрудняет поиск адекватных медикаментозных средств, эффективно блокирующих механизмы развития эндогенной интоксикации организма. Малоизучен патогенез эндотоксикоза у детей при токсических гепатитах неинфекционной природы (отравления лекарственными препаратами, грибами, индуцированных механической и ожоговой травмами, укусах ядовитых змей, асфиксией новорожденных).

Организм человека, его органы, ткани, клетки обладают эволюционно закрепленным свойством - сохранения постоянства внутренней среды. Устойчивость метаболической, иммунологической, структурной составляющих гомеостаза обеспечивается многочисленными разноуровневыми механизмами, среди которых особое внимание в последнее время уделяется процессам пероксидации липидов (Глебов А.Н., Зинчук В.В., 2006; Калянова H.A., 2002; Катикова О.Ю. с соавт., 2001, 2003; Кухарчук В.В., 2003; Рык А.Д., Давыдов Б.В., Мусселиус С.Г. и др., 1998; Stephen A.Harrison, 2009). Их интенсификация при воспалительных поражениях печени приводит к избыточному образованию оксидантов. Недостаточное образование антиоксидантов нарушает сбалансированность в системе ПОЛ-АОЗ с нарушением перекисного гомеостаза и развититем эндотоксикоза. Представляется перспективным рассмотрение динамики взаимоотношений в детском организме компонентного состава системы перекисного гомеостаза, изучению которой не уделяется должного внимания. Изучение этого вопроса способствует формированию представлений о компенсаторных возможностях детского организма при воспалительных поражениях печени различного генеза и механизмов их мобилизации.

Вышеизложенное определяет актуальность данного клинико-экспериментального исследования.

Цель исследования: Повышение эффективности патогенетической терапии воспалительных заболеваний печени у детей путем направленного воздействия на механизмы развития эндотоксикоза посредством мобилизации метаболической защиты организма.

Задачи исследования:

1. Определить характер метаболических нарушений при гепатитах различной этиологии у детей и установить их влияние на выраженность эндогенной интоксикации организма.

2. Изучить особенности клинических проявлений и течения лекарственного (при применении противосудорожного препарата депакин) и токсических поражений печени различной этиологии у детей: при отравлении грибами, укусах змей, ожоговой болезни, механической травме печени, асфиксии новорожденных.

3. Изучить характер воздействия продуктов пероксидациии липидов на структуру метаболизма и морфологию печени при моделировании токсических и лекарственного поражений печени на экспериментальных животных и в клинике у детей с различными формами гепатита.

4. Определить уровень метаболической, иммунной защиты организма в эксперименте и клинике у детей, больных различными формами воспалительных и токсических поражений печени.

5. Изучить в эксперименте эффективность коррегирующего воздействия на структуру метаболизма и морфологический статус печени используемых в современной клинической практике медикаментозных средств (гептрала, галстены, урсосана, гормоносодержащих препаратов).

6. Провести клиническую оценку лекарственных и немедикаментозных (импульсного магнитного поля) средств и определить устойчивость достигнутого терапевтического эффекта по результатам отдаленных наблюдений.

Научная новизна работы: Установлена зависимость проявлений эндогенной интоксикации от характера нарушений структурно-метаболического гомеостаза при \ токсических, лекарственном, травматическом, постгипоксическом, хронических вирусных гепатитов у детей.

Впервые выявлены механизмы формирования эндотоксикоза при воспалительных поражениях печени у детей, определяемые масштабностью патологического процесса в пищеварительной и транспортных системах организма.

Доказана значимость состояния сбалансированности начальных и конечных фаз биотрансформации ксенобиотиков в обеспечении эффективной метаболической защиты организма.

В качестве компенсаторных механизмов нарушенного гомеостаза зарегистрировано упрочение взаимодействия метаболической, структурной и гуморальной составляющих гомеостаза.

Доказано полимодальное воздействие используемых лекарственных препаратов, которое выражается в блокировании механизмов развития эндотоксикоза, стимулировании процессов репаративной регенерации и иммунной защиты организма.

Впервые получены морфо-функциональные эквиваленты токсического гепатита, сформировавшегося под влиянием противосудорожного препарата депакин.

Экспериментально обоснованы механизмы стимуляции репаративных процессов, нормализующие обменные процессы в печени под воздействием препаратов урсодезоксихолиевой кислоты, галстены, гептрала.

Впервые разработаны способы стимуляции регенерационных процессов в печени у детей при хронических вирусных, токсических, лекарственном, травматическом и

поятипоксическом гепатитах с использованием импульсного магнитного поля и гепатопротекторов: урсосана, галстены, гептрала.

Дано патогенетическое обоснование применения гепатопротекторов и импульсной магнитотерапии и доказана клинико-метаболическая и иммунологическая эффективность их применения при хронических гепатитах у детей.

Получены новые данные о мембраностабшшзирующем, антиоксидантком действии апробируемых видов коррегирующего лечения, их способности улучшать детоксицирующую функцию печени и снижать проявления эндогенной интоксикации организма.

Практическая значимость работы: Определены маркеры функционального состояния печени у детей при хроническом вирусном, токсическом, лекарственном, травматическом и постгипоксическом гепатитах. Предложены клинико-метаболические, иммунологические и гемодинамические параметры для применения гепатопротекторов и импульсного магнитного поля.

Показана целесообразность использования показателей перекисного

гомеостаза (содержание МДА в эритроцитах и уровень их механического гемолиза), выраженности детоксицирующей функции печени (антипиринового теста), эндогенной интоксикации (среднемолекулярных пептидов в сыворотке крови и моче), иммунного статуса (теста с нигросиним тетразолием) в качестве критериев рационального выбора патогенетической терапии различных форм гепатитов с использованием ИМП, препаратов: урсосан, галстена и гептрал и оценки эффективности проводимого лечения.

- прием капсул рег оз в течение 15 дней; при хроническом вирусной гепатите В

- импульсная магнитотерапия аппаратом «АМИТ-01», рекомендованным к серийному производству для лечения больных гастроэнтерологическими заболеваниями. Индуктор располагается контактно над областью печени. На курс лечения - 8-10 процедур ежедневно в утренние часы. Биотропные параметры ИМП зависят от тяжести патологического процесса: индукция магнитного поля при ХГВиУ соответственно - 15 мТл, 12 Гц, длительность процедуры 8-12 минут; при ХГМ соответственно -15 мТл, 8-10 Гц, 7-8 минут. Форма импульса экспоненциальная, длительность импульса 3,5 сек.; при хроническом вирусном гепатите С - прием галстены 7-10 капель за 30 минут до приема пищи 3 раза в день в течение трех недель; при цитомегаловирусном гепатите - прием галстены 5-7-10 капель (в зависимости от возраста) за 30 минут до приема пищи 3 раза в день в течение трех недель.

Разработаны показания к назначению и схемы проведения повторных курсов лечения хронического гепатита у детей различного генеза, обеспечивающих клинико-биохимическую стабилизацию патологического процесса в печени в 2,5-3 раза чаще, чем на фоне базис-терапии.Результаты исследований внедрены в Государственном центре «Нижегородская областная детская клиническая больница», Городской детской

клинической больнице №1, в городской детской клинической больнице №27; включены в учебный курс для чтения лекций по детской гастроэнтерологии при проведении циклов усовершенствования врачей на базе Республиканского гастроэнтерологического центра, а также врачам-интернам, клиническим ординаторам и студентам медицинских ВУЗов.

Материалы диссертации включены в методические рекомендации «Новые методы лечения хронических гепатитов у детей», Н. Новгород, 1992, «Физические методы лечения гастродуоденальных заболеваний у детей», Москва, 1995; информационное письмо «Импульсная магнитотерапия при хроническом гепатите у детей Н. Новгород, 1994; учебно-методическое пособие «Новое в лечении хронических гепатитов», Н. Новгород, 2000; учебное пособие «Основы функциональной диагностики и диетотерапии при гастроэнтерологических заболеваниях у детей» (рекомендовано УМО по медицинскому и фармацевтическому образованию вузов России в качестве учебного пособия для студентов), Н.Новгород, 2007; учебное пособие «Основы физиотерапии в педиатрии», рекомендовано УМО в качестве учебного пособия для студентов, Н.Новгород, 2009; методические рекомендации «Болезни органов пищеварения у детей», Н.Новгород, 2009.

По материалам работы получено 4 патента на изобретения (№ 2128531, от 10. 04. 99. бюл. № 10, с.46; №2134582 от 20. 08. 99. бюл. № 23: с. 164; № 2185835 от 27. 07. 02. бюл. № 21; № 2190416 от 10. 10.02. бюл. 28).

Получена премия за лучшую научную работу в области гастроэнтерологии среди молодых ученых на 1-ом конкурсе им. Акад. А. С. Логинова, Москва, 2003, поощрительная премия в конкурсе «Медицина - 2002», Москва, 2003; премия на конкурсе научно-исследовательских работ в области фундаментальной и практической гастроэнтерологии и гепатологии в ПФО, Н. Новгород 2006.

Основные положения, выносимые на защиту.

2. На основании проведенных экспериментальных и клинических исследований установлены различные механизмы формирования эндогенной интоксикации: при лекарственном и токсическом гепатите, индуцированным отравлением грибами, укусами змей, механической травме печени - продуктивно-реперфузионый; при хронических вирусных гепатитах и гепатитах, ивдуцированных ожоговой травмой, укусами ядовитых змей, асфиксией новорожденных - реперфузионно-резорбционный механизм эндотоксикоза.

3. Теоретически обоснована патогенетическая терапия хронических вирусных, лекарственного и токсических гепатитов у детей с использованием изучаемых медикаментозных средств и импульсного магнитного поля, обладающих выраженным полимодальным действием.

Внедрение и апробация результатов работы. Материалы диссертации представлены и обсуждены на Всероссийском симпозиуме «Лазерная и магнитная терапия в экспериментальных и клинических исследованиях», Обнинск, 1993; Всероссийской научно-практической конференции «Актуальные вопросы теории и практики физической медицины», Иваново, 1993; научной конференции молодых ученых России «Здоровье и болезнь человека на рубеже XXI века», Москва, 1994; научно-практической конференции «Достижения отечественной гастроэнтерологии в диагностике и терапии заболеваний органов пищеварения у детей», Н.Новгород, 1994; VII Конгрессе педиатров, Москва, 1994, 2007; Международном съезде педиатров, Каир, Египет, 1995; IV съезде Ассоциации врачей УЗ диагностики в перинатологии и гинекологии, Н.Новгород, 1997;

IV Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Экология и здоровье человека», Самара, 1997; Российской научно-практической конференции «Экология, здоровье и природопользование в Поволжье», Н.Новгород, 1997; Пленуме Научного общества гастроэнтерологов России «Инструментальные методы в гастроэнтерологии», Москва, 1997; Всероссийских съездах АГЭ: Тюмень, 1998; Н.Новгород, 1998, 1999; Всероссийских национальных конгрессах «Человек и лекарство», Москва, 1998-2002; VIII съезде педиатров России, Москва, 1998; Пленуме Научного общества гастроэнтерологов России, Москва, 1998; Фальк-симпозиуме «New aspects of hepatology and gastroenterology», Тбилиси, 1998; Российских гастроэнтерологических Неделях, Москва, 1998-2001, 2005-2008; Фальк-симпозиуме «Регенерация печени», Германия, 1999; Врачебном семинаре «Неотложная помощь в педиатрии», Зальцбург, Австрия, 1999; конференциях молодых ученых Поволжья и Северного Кавказа, Н.Новгорода, 2000; V съезде врачей УЗ диагностики в акушерстве, гинекологии и педиатрии, Красноярск, 2000; VIII Европейской гастроэнтерологической неделе, Брюссель, Бельгия, 2000; VI, VU Российских конференциях «Гепатология сегодня», Москва, 2001, 2002, 2007-2009,2010; XXX научной сессии ЦНИИ гастроэнтерологии и Пленуме Научного общества гастроэнтерологов России, Москва, 2003; X, XI, ХП, XV, XVI, XVII Конгрессах детских гастроэнтерологов России, Москва, 2003-2005, 2008, 2009, 2010; II Европейской гастроэнтерологической неделе, Мадрид, 2003; Ш Международной конференции «Клинические исследования лекарственных средств», Москва, 2003; XXXI сессии ЦНИИГ, Москва, 2003; IV съезде Научного общества гастроэнтерологов России, Москва, 2003-2009. Результаты работы используются при постдипломной подготовке врачей-педиатров на курсах по гастроэнтерологии, при обучении клинических ординаторов и аспирантов.

Объем и структура диссертации. Диссертация написана на русском языке, состоит из введения обзора литературы, описания объема и методов исследования 3 глав собственных результатов, заключения, выводов, практических рекомендаций, указателя литературы; иллюстрирована 94 таблицами, 14 рисунками. Основной текст изложен на 307 страницах машинописного текста и приложения. Библиографический указатель включает 441 литературный источник: 256 отечественных и 185 зарубежных.

Методы и объем исследования.

Работа выполнена на базе кафедры госпитальной педиатрии ГОУ ВПО НижГМА РОСЗДРАВА, гастроэнтерологического отделения ДГКБ № 1 г. Нижнего Новгорода.

Комплексное клинико-лабораторное и инструментальное обследование проведено у 391 ребенка в возрасте от 1 месяца до 14 лет. Среди них: 219 больных хроническим вирусным гепатитом: гепатитом В - 163, гепатитом С - 22, цитомегаловирусным - 34, 110 - токсическим гепатитом разного генеза, 42 -лекарственным гепатитом, 20 - здоровые дети. Отдаленные динамические наблюдения в сроки от 3 месяцев до 1,5 лет проведены у 161 пациента основных (лечебных) и контрольных групп.

Проведение исследования одобрено локальным этическим комитетом Нижегородской медицинской ассоциации (протокол №8 от 03.11.2009 г.)

Для обеспечения надежности сбора медицинской информации обследование всех больных проводилось с использованием современного клинико-лабораторного комплекса по единой диагностической программе, принятой в Нижегородском НИИ детской гастроэнтерологии, с соблюдением унификации схем и методов.

Особое значение уделялось тщательно собранному анамнезу жизни и заболевания. Уточнялись особенности наследственности, неблагоприятные факторы в течение беременности, родов, периода новорожденности, а также характер

вскармливания, переносимость продуктов питания, характер ранее перенесенных заболеваний. Детально анализировались жалобы, время появления первых симптомов и особенности течения заболевания, эффективность ранее проводимой дието-медикаментозной терапии.

При объективном осмотре оценивалось общее состояние ребенка, выраженность синдрома эндогенной интоксикации, физическое и нервно-психическое развитие. Для оценки массы и роста были использованы перцентильные стандарты физического развития детей и подростков, разработанные специалистами Нижегородского НИИ ДГ. Обращалось внимание на состояние кожи, видимых слизистых оболочек, тургор мягких тканей, мышечный тонус, изменения костной системы, форму и размер живота, наличие метеоризма, псевдоасцита, зон лальпаторной болезненности, размеры печени, селезенки, состояние органов дыхания, сердечно-сосудистой системы, а также характер и кратность стула.

Обследование проводилось как по основному, так и сопутствующим заболеваниям. При необходимости привлекались узкие специалисты: отоларинголог, аллерголог, невропатолог, эндокринолог, ортопед, генетик.

Лабораторно-инструментальный комплекс для верификации диагноза заболевания включал методики, применяемые в клинической педиатрии, биохимии, микробиологии, иммунологии, морфологии, лучевой диагностике. Исследования проводились совместно с сотрудниками подразделений лабораторно-диагностической службы ДГКБ №1 и Нижегородского НИИ детской гастроэнтерологии, отдела морфологии, биохимии и электронной микроскопии центральной научно-исследовательской лаборатории (ЦНИЛ - заведующая, д.б.н., И.В. Мухина) ГОУ ВПО НижГМА Росздрава.

Всем больным выполнялись общеклинические анализы крови, мочи, а также расширенная {сопрограмма для оценки пищеварения и всасывания в кишечнике. Для определения функционального состояния кишечника использовались специальные методы исследования.

Проведено ультразвуковое сканирование органов брюшной полости и почек на аппарате SSD-680 фирмы «ALOKA» и «LOGIK-7» с конвексными датчиками с частотой* 3,5-5,5 МГц, работающими в режиме реального времени по общепринятой методике. Моторная функция желчного пузыря по показаниям оценивалась по результатам эходинамического ритма его сокращения после дачи холекинетического завтрака с измерением объема желчного пузыря каждые 10 минут в течение одного часа у 275 больных (зав. отделом лучевой диагностики ННИИ детской гастроэнтерологии, к.м.н. Е.В.Смотрина).

Для оценки процессов желчеобразования и холереза проводилось многофракционное дуоденальное зондирование по A.M. Ногаллеру с микроскопическим, бактериологическим и биохимическим анализом пузырной и печеночной порций желчи у 310 больных.

Содержание в желчи холевой кислоты исследовали методом J.G.Reinchold et D.W.Wilson, билирубина - методом Иендрашика и Граффе, холестерина - методом Илька. Кроме того, в желчном секрете определялась активность щелочной фосфатазы (метод Бессея-Лоури-Брока с 4-нитрофенил-фосфатом при помощи стандартных химических реактивов фирмы «Lachema» (Чехия), а также содержание продукта перекисного окисления липидов - малонового диальдегида (МДА) методом М. Ishihara (1978).

Изучали типы секреции и рассчитывали показатели часового дебита основных компонентов печеночной порции дуоденального содержимого, а также суммарного дебита желчи и ее компонентов, выделившихся в 12-перстную кишку за 1 час после введения раздражителя. За нормальный дебит основных компонентов желчи были взяты данные с учетом массы тела больного, предложенные В.А.Максимовым с соавторами.

Состояние местного иммунитета пищеварительного тракта оценивалось по уровню иммуноглобулинов IgG, IgA, IgM методом простой радиальной иммунодиффузии по Maneini G. et al. и активности лизоцима нефелометрическим способом В.Г. Дорофейчук в секрете ротовой полости и порциях дуоденального содержимого. Кроме того, у больных исследовалась колонизационная резистентность слизистых оболочек по состоянию естественной колонизации буккального эпителия с помощью метода, разработанного А.Н.Маянским (1999). Микрофлору толстой кишки исследовали методом В.Г.Дорофейчук, А.В.Паничева.

Для оценки функционального состояния печени исследовали ряд биохимических показателей: определение общего белка рефрактометрическим способом, белковых фракций с помощью электрофореза на бумаге, аланин- и аспартатаминотрансфераз по методу Френкеля в модификации Райтмана, тимоловой пробы по методу Маклагана, уровня билирубина и его фракций по Иендрашику, активности щелочной фосфатазы (ЩФ) реакцией Бессея-Лоури-Брока с 4-нитрофенилфосфатом и у-глутамилтранспептидазы (у-ГТП) с использованием Био-Лахема-теста (Чехия); содержание общего холестерина - модифицированным методом Илька, триглицеридов (ТГ) - энзиматическим колориметрическим методом при помощи набора реагентов для определения ТГ «Витал-Европа» Vital diagnostics SPb (С.-Петербург) липидного обмена по уровню ЛПВП, ЛПНП, ЛПОНП, ТГ в сыворотке крови.

Выраженность эндогенной интоксикации выявляли у 350 больных по показателям, характеризующим среднемолекулярный пул веществ. Традиционным способом Н.И.Габриэлян и В.И.Липатовой (1984) определяли в сыворотке крови содержание молекул средней массы при длине волны 254 нм (СМП)) и 280 нм (СМПг). Подход с исследованием двух фракций среднемолекулярных пептидов (СМП1 и СМП2) позволил судить об особенностях функционирования двух детоксикационно-элиминирующих органов: почек и печени. Результаты выражали в условных оптических единицах (опт.ед.).

Параллельно в эритроцитах, плазме и моче определяли вещества низкой и средней молекулярной массы (ВНСММ) методом М.Я.Малаховой (1995) и олигопептиды (ОП) по методу Лоури. Расчет конечного результата ВНСММ производили путем интегрального измерения площади фигуры, образованной осью абсцисс и полученными значениями экстинций для каждого типа определения (плазмы, эритроцитов, мочи). Результаты выражали в единицах условной площади (у.е.).

Особенности накопления в биологических средах и выведения продуктов эндогенной интоксикации нашли отражение при вычислении соответствующих коэффициентов. Расчет индексов токсемии (ИТ) плазмы, эритроцитов, мочи производила по следующим формулам:

ИТ плазмы = ВНСММ плазмы * ОП плазмы ИТ эритроцитов = ВНСММ эритроцитовх ОП эритроцитов ИТ мочи = ВНСММ мочи х ОП мочи

Рассчитывали интегральный показатель - индекс интоксикации крови: ИИ крови = (ВНСММпл хОП пл) + (ВНСММзр х ОП эр) Определяли коэффициент степени эндогенной интоксикации (КСЭИ): ВНСММпл + ВНСММ эр

КСЭИ =-------------------------------------- и коэффициент степени выведения токсинов

ВНСММ мочи

(КСВТ): КСВТ = -----------------------

ВНСММ пл+ВНСММ эр КСЭИ и КСВТ показывают, насколько имеющиеся в крови ВНСММ выводятся почками.

Интенсивность процессов перекисного окисления липидов (ПОЛ) у обследованных детей оценивали по содержанию малонового диальдегида (МДА), который является одним из конечных продуктов данной цепи метаболизма. Количество МДА в эритроцитах и плазме исследовали методом M.Ishihara (1978) у 137 больных. Потенциальная способность к ПОЛ регистрировали путем измерения уровня ХЛ по методу Е.И.Кузьминой (1985) у 110 больных.

Стабильность клеточных мембран характеризовала величина механического гемолиза эритроцитов по методу В.В.Банковой, Ю.А.Юркова (1986) у 137 детей.

Выраженность процессов детоксикации оценивали по активности ферментов I и II фазы биотрансформации по данным активности монооксигеназной (исследование антипиринового теста) и глутатионовой редокс-систем, а также уровню ферментных и неферментных компонентов антирадикальной и антиперекисной защиты у 250 детей. Активность монооксигеназной активности печени исследовали методом тонкослойной хроматографии. Состояние второй фазы биотрансформации и антиоксидантной ферментативной активности изучали путем исследования уровня глутатион-8-трансферазы (ГТ) эритроцитов и плазмы методом W.H. Habig et al., (1974), глутатионпероксидазы (ГП) эритроцитов методом В.А.Пахомой с соавт., (1985), глутатионредуктазы (ГР) эритроцитов методом R.E. Pinto, V. Bartley (1969), супероксиддисмутазы (СОД) методом С.Чевари с соавт. (1985) и P.Kakkar et al., (1984), каталазы методом R.F.Beers, I.W. Sizer, (1952), церулоплазмина по Ревину.

Неферментные компоненты антирадикальной и антиперекисной защиты включали в себя определение в крови SH-групп у 187 больных. Исследованию был подвергнут также уровень сывороточного железа. Содержание сульфгидрильных групп (SH-групп) цельной крови определяли методом Х.М. Рубиной и Л.А. Романчук (1961) у 137 больных.

В соответствии с поставленными задачами изучалось состояние системного иммунитета у 330 больных. Исследования проведены сотрудниками группы клинической иммунологии лабораторно-диагностического отдела института под руководством к.б.н. И.В. Маянской. Состояние гуморального звена иммунитета оценивалось по содержанию в сыворотке крови иммуноглобулинов класса G, А, М\ методом простой радиальной иммунодиффузии в геле по Mansini G. et al., (1965) с применением диагностических моноспецифических сывороток против IgG, IgA, IgM (НИИЭМ, г.Н.Новгород) и уровню циркулирующих иммунных комплексов (ЦИК), определяемых при помощи реакции с полиэтиленгликолем по методу В.Гашковой в модификации Б.А. Молотилова с соавт. (1982). Функциональную активность нейтрофилов к фагоцитозу изучали с помощью теста восстановления нитросинего тетразолия (НСТ-теста), характеризующего активность различных ферментных систем на стадии инициации респираторного взрыва. Реакцию восстановления нитросинего тетразолия нейтрофилами цельной крови проводили по методу М.Е. Виксмана, А.Н. Маянского (1979) в двух вариантах: спонтанном и индуцированном, В индуцированном НСТ-тесте в качестве стимулятора использовали инактивированную микробную взвесь Serracia marcescens, St. epidermidis 178 M, опсонизированным зимозаном, латексом (Маянская И.В.). Функциональный резерв нейтрофилов (ФРН) определяли по разности между показателями индуцированного и спонтанного гестов. Состояние

неспецифической гуморальной защиты изучали по уровню лизоцимной активности сыворотки крови и пищеварительных секретов нефелометрическим способом по В.ПДорофейчук (1968).

Большую часть клинических, биохимических, иммунологических исследований проводили при поступлении ребнка в стационар и перед выпиской, а также в отдаленной динамике наблюдения.

С целью верификации характера поражения выполняли прицельную биопсию ткани печени. По показаниям больным проводилось прижизненное морфологическое

изучение ткани печени с помощью игловой пункционной биопсии при использовании световой микроскопии и морфометрии биоптата в отделе функциональной и морфологической диагностики ННИИ детской гастроэнтерологии.

Для оценки эффективности патогенетической терапии хронических гепатитов у всех детей, наряду с клиническими параметрами определяли возможность нормализации нарушенных показателей метаболического гомеостаза и состояния цитомембран.

У 148 больных основной группы изучена клинико-метаболическая, иммунологическая и гемодинамическая эффективность комплексного лечения с применением импульсной магнитотерапии (77 больных) и препаратов: урсосан, галстена и гептрал (71 больной) на фоне общепринятых обменных средств, входящих в «базис». Всем детям лечение осуществлялось в условиях стационара.

Воздействие ИМП проводили аппаратом «АМИТ-01», рекомендованным к серийному производству для лечения больных гастроэнтерологическими заболеваниями. Индуктор располагали контактно над областью печени. На курс лечения отпускали 8-10 процедур ежедневно в утренние часы. Биотропные параметры ИМП зависели от тяжести патологического процесса и были подобраны опытным путем с учетом принципа достижения наибольшего эффекта минимальными дозами. Индукция магнитного поля при ХГВиУ соответственно - 15 мТл, 12 Гц, длительность процедуры 8-12 минут; при ХГМ соответственно - 15 мТл, 8-10 Гц, 7-8 минут. Форма импульса экспоненциальная, длительность импульса 3,5 сек. Контрольную группу составили 42 больных ХГВиУ и 40 ХГМ. Они получали общепринятое базисное лечение витаминами группы В: В], Bj, Вб, В12, фолиевой и аскорбиновый кислотами в возрастных дозировках в течение 30 дней на фоне диеты №5 по Певзнеру и щадящего режима дня.

Препарат урсодезоксихолиевой кислоты - урсосан назначали детям в течение 1 месяца из расчета 10 мг/кг массы тела один раз в сутки вечером. Лечение гептралом проводили 2 курса: первый - внутривенное струйное введение ежедневно в течение 14 дней, второй -прием капсул в течение 15 дней из расчета 20 мг/кг один раз в сутки. Препарат галстена назначали детям в течение трех недель по5-7-10 капель (в зависимости от возраста ребенка) за 30 минут до приема пищи 3 раза в день.

Контрольную группу составили 100 больных хроническим вирусным и токсическим гепатитами, которые получали общепринятое базисное лечение витаминами группы В, фолиевой и аскорбиновой кислотами в возрастных дозировках в течение 30 дней на фоне диеты № 5 по Певзнеру и щадящего режима дня.

Отдаленные динамические наблюдения в сроки от 3 месяцев до 1,5 лет проведены у 161 ребенка: из них 127 больных - основной и 34 ребенка - контрольной группы. Сравниваемые лечебные группы были близкими между собой по форме и активности заболевания, а также возрасту и полу больных.

При изучении эффективности действия ИМП на внутриорганную гемодинамику в печени и селезенке использовали метод доплерографии сосудов органов брюшной полости с помощью эхографического аппарата «ALOKA-680» у 74 больных.

Экспериментальные исследования выполнены на 530 белых беспородных крысах массой 150-180 г. Биологическое действие препаратов урсосана, галстены, гептрала, эссенциале, преднизолона, экстракта свиных надпочечников изучено на модели регенерирующей печени при токсическом лекарственном гепатите, индуцированным пероральным введением противосудорожного препарата депакин в лечебных дозах в течение месяца; посттравматическая регенерация печени изучалась после операции резекции 30% ткани органа.

Модель холестатического гепатита создавали перевязкой общего желчного протока вблизи фатеровой ампулы; моделирование состояния гипобарической гипоксии осуществляли при подъеме животных на высоту 9000 метров в проточной камере со скоростью 1000 м/мин., продолжительностью 40 минут. Затем животных опускали на

землю с той же скоростью. Во время сеанса гипоксии изучали поведенческие реакции крыс. Забор тканей для биохимических и морфометрических исследований проводили сразу после возвращения животных в условия нормального атмосферного давления. Изучено влияние гипоксии на структурные и метаболические процессы в ткани печени при коррекции их гормоносодержащими препаратами. Для выполнения поставленной задачи животным подкожно в утренние часы вводили раствор гидрокортизона на физиологическом растворе из расчета 10 мг/кг массы животного в количестве двух инъекций: первую за сутки (24 часа) и вторую - за 30 минут до моделирования состояния гипобарической гипоксии.

В работе использованы гистологические (окраска гематоксилином и эозином, по Ван-Гизон, по Форсгрену), морфометрические с помощью сеток, предложенных С.Б.Стефановым, электронномикроскопические, биохимические методы исследования.

Пролиферативную активность гепатоцитов оценивали по величине митотического индекса в промиллях. Методами морфометрического анализа, основанного на принципах стереологии /А.А. Глаголев, С.А. Салтыков, 1976/, подсчитывали количество нормальных и дистрофических гепатоцитов, суммарный и средний объем ядер позволяющий судить об их гипертрофии, число двуядерных гепатоцитов. Вычисляли коэффициент нормализации паренхимы печени - отношение нормальных гепатоцитов к дистрофически измененным. Биохимические исследования проведены в тканях печени, сердца, головного мозга с определением активности ЛДГ (в прямой и обратной реакциях), индуцированной хемилюминесценции, количества общих липидов, диеновых и триеновых конъюгатов, двойных связей. Об энергетическом статусе гепатоцитов судили по содержанию в ткани адениловых и гуниаловых нуклеотидов микрохроматографическим методом с вычислением энергопотенциала.

Анализ материала производился с применением системного подхода и положений теории функциональных систем. В настоящей работе использовался стандартный статистический подход для анализа данных медицинских исследований, при котором принимается вероятностная точка зрения на происхождение полученных данных, то есть путем случайного выбора. И все дальнейшие суждения, основанные на этих данных, имеют вероятностный характер.

Результаты исследований были обработаны на персональном компьютере методами описательной статистики с использованием пакета программ параметрического и непараметрического анализа. Для обработки данных использовался табличный процессор Excel из пакета Microsoft Office. При статистической обработке обработке параметрическим методом вычисляли величину средней арифметической (М), средней ошибки средней арифметической (гаР) для оценки существенности различий средних использовали параметрический критерий [ t] (коэффициент Стьюдента) для независимых и зависимых выборок и вероятность различия (достоверность - р ) по распределению Стьюдента. Различия считались статистически значимыми при р менее 5% (р<0,05). Выборочные характеристики представлены в таблицах в виде средней ± ошибка средней (М±т).

Анализ динамики изучаемых признаков проводили на основе частот их проявлений в исследуемых группах в виде вычисления частости признаков в процентах с их ошибками (р±т %) с последующей попарной проверкой статистической достоверности различий значений с помощью критерия t. При этом учитывали принцип центральной предельной теоремы, в соответствии с которым при достаточно большом объеме выборки форма выборочного распределения близка к нормальному. Для разрешения проблем «малых выборок» использовали специальные таблицы и поправочные коэффициенты.

Для установления тесноты связи между изучаемыми параметрами применяли корреляционный анализ с вычислением парных коэффициентов корреляции. Использовали параметрический критерий - коэффициент корреляции Пирсона (г) с рассчетом его средней ошибки (m), оценкой значимости (t), а также непараметрический

коэффициент ранговой корреляции Спирмена (р). На основе линей корреляции Пирсона рассчитывали коэффициент детерминации (г2), с помощью которого определяли долю влияния анализируемого факторного признака на результативный признак.

Цифровой материал обработан с определением линейных корреляционных связей с дифференцировкой их характера: с 0,1 - 0,5 расцениваются как слабые взаимосвязи, 0,5 -0,8 - средней прочности, выше 0,8 - сильные. Для оценки клинической эффективности использован метод С.М. Макеева (1986).

Результаты исследования и их обсуждение

Клинико-метаболическая характеристика гепатитов различной этиологии у детей.

Изучены особенности преобразований метаболизма, структуры печени и клинических проявлений воспалительно-диффузных поражений органа у детей различного возраста, возникающих под влиянием токсикантов органического и неорганического происхождения. Под их воздействием происходит изменение энергетического обмена, вызванное нарастающими запросами организма. Различные патогенетические механизмы детерминируют формирование эндотоксикоза в условиях снижения метаболической защиты детского организма, что связано с разбалансированностью фаз биотрансформации ксенобиотиков. Результаты обследования детского контингента представлены тремя группами, отличающимися механизмами развития эндогенной интоксикации.

В первую группу вошли лекарственный гепатит, отравление грибами, механическая травма с продуктивно-реперфузионным механизмом ЭИ. В ответ на возрастающие энергетические потребности организма происходит мобилизация потенциала углеводного обмена и активация амилазы при неизменной активности ЛДГ. Причиной отсутствия мобилизации липидов становится неустойчивость пигментного обмена, обусловленная холестазом. Нарастает общий билирубин и его свободная фракция. Это происходит в результате нарушения структурной целостности биомембран гепатоцитов с изменением их проницаемости. О масштабности патологического процесса свидетельствует выраженность мезенхимально-воспалительных изменений с клиническим проявлением диспептического, болевого, астено-вегетативного синдромов и гепатомегалии. Нарастает ИИ в результате концентрации в крови ВНСММ и ОП - активных токсикантов. Однако, мобилизация защитных сил организма обеспечивает состояние субкомпенсации ЭИ.

На модели лекарственного гепатита, вызванного длительным приемом противосудорожного препарата депакин, показано его токсическое влияние на структуру и метаболизм печени, а также выявлены возможности метаболической защиты организма при использовании в лечебных и профилактических целях изучаемых гепатопротекторов. В результате интенсификации процессов перекисного окисления липидов возрастает концентрация первичных (ДК) и вторичных (ОШ) продуктов ПОЛ в печени соответственно до 1,37±0,03 опт.пл. и 24,5± 0,9 опт.пл., в плазме - 1,75±0,03 опт.пл. и 17,0±0,01 опт.пл.. Оксидативный стресс оказывав негативное влияние на обмен углеводов. Активность ЛДГ, стимулирующая гликолиз в печени, снижается до 64,0±1,3 мккат/л по сравнению с контролем -373,9±30,06 мккат/л (Р=0,009), а активность ЛДГ, стимулирующая

глюконеогенез, до 30,0±0,5мккат/л против 672,0±174,2мккат/я в контроле (Р=0,009).

Негативное влияние ПОЛ на структуру гепатобилиарной системы характеризовалось вакуолизацией цистерн ГрЭР, уплотнением матрикса митохондрий, признаками белковой дистрофии гепатоцитов с явлениями холестаза, возникающими на фоне застоя в кровеносных сосудах. Изменения метаболизма и состояния структуры печени детерминированы эндогенной интоксикацией в условиях повышения потенциальной способности к ПОЛ (соотношение I тах/ЭХЛ

увеличивается до 0,47±0,04). К снижению компенсаторных возможностей АОЗ приводит дисбаланс между фазами биотрансформаци ксенобиотиков. У детей, страдающих ЛГ, содержание веществ низкой и средней молекулярной массы (ВНСММ) в эритроцитах значительно увеличено - до 34,8±1,8 усл.ед. (Р=0,04 по сравнению с нормой) с выходом за пределы клеточных структур. Отмечено стойкое повышение ВНСММ в плазме до 14,2±1,3 усл.ед. (Р=0,0007 по сравнению с нормативными данными) и в моче до 44,63+5.81 усл.ед. (Р=0,003 в сравнении с показателями нормы). Это диагностирует системный характер ЭИ. Содержание наиболее активных компонентов «эндогенного субстрата» - олигопептидов - повышено в эритроцитах до 0,339±0,034 усл.ед. и в плазме до 0,339±0,032 усл.ед., а также до 2,01±0,28 усл.ед., достоверно отличаясь от нормы (Р=0,009, Р=0,009, Р=0,04). Значительно увеличивается ИИ до 13,9б±1,74 (при норме 4,94±0,08, Р=0,003). В результате нарушения целостности цитомембран гепатоцитов и эритроцитов в крови нарастает содержание альбуминов до 58,8±1,4%, Р-липопротеидов до 34,0±1,5 ед. (при норме 12-35 ед). Наличие телеангиоэктазий, незначительное увеличение размеров печени у большинства больных указывали на вовлеченность кровеносной системы в патологический процесс.

Доминирование реперфузионных механизмов эндотоксикоза определяет выраженность цитотоксического, болевого, астено-вегетативного синдромов, а также гепатомегалии. Метаболическая защита у больных ЛГ характеризовалась нарастанием активности Г-S-T в эритроцитах до 2,32±0,37 мкмоль/минт (Р=0,003) и до 3,02±0.25 мкмоль/минт в плазме на фоне замедления уровня T'A антипирина до 20,85±1,бЗ час. (Р=0,007 с показателями нормы), что диагностировало снижение компенсаторных возможностей системы детоксикации за счет разбалансированности фаз биотрансформации. В результате компенсаторно-приспособительных преобразований уменьшается активность клинического течения ЛГ у подавляющего большинства (в 90%) наблюдаемых детей.

При гепатите, вызванном отравлением грибами, метаболизм изменяется в результате нарушений пигментного обмена, обусловленных застойными явлениями желчи, концентрацией в крови общего билирубина (до 43,8±14,9 мкмоль/л) (его свободной*, фракции), формирующих обменно-реперфузионный механизм эндогенной интоксикации.

Умеренную активацию ПОЛ констатирует концентрация ДК до 0,12±0,02 опт.пл.. Увеличение содержания олигопептидов в эритроцитах до 0,44±0,02 усл.ед., в плазме до 0,48±0,02 усл.ед. и более отчетливое в моче — до 4,00,83 (Р=0,04) происходит в результате активации резорбционного и реперфузионного механизмов эндотоксикоза с увеличением ИИ до 11,27±2,62 (при норме 4,94±0,08, Р=0,04). Нарастающая активность аминотрансфераз приводит к повышению в системе кровотока содержания липопротеидов до 8,95±5,0 ммоль/л, альбуминов до 49,8±0,12%. Изменение проницаемости кровеносных сосудов подтверждается у большинства больных наличием телеангиоэктазий, пальмарной эритемы. Нарастание активности Г-S-T в эритроцитах до 4,15±0,10 мкмоль/минт (Р=0,009), концентрация связанного билирубина до 17,2 ±5,3 мкмоль/л (Р=0,04), глюкозы до 6,8±1,9 ммоль/л, нейтрофильного лейкоцитоза детерминированы мобилизацией ресурсов на клеточном и тканевом уровнях. Результатом недостаточной эффективности метаболической защиты становится высокая и умеренная активность клинических проявлений данной формы гепатита с доминированием диспептического синдрома с первых дней заболевания. При моделировании в эксперименте травматического повреждения печени (резекция печени) выявлено снижение энергопотенциала гепатобилиарной системы, что приводит к развитию деструктивных изменений в паренхиме печени. На усиление внутриклеточной регенерации указывает увеличение количества двуядерных гепатоцитов. При посттравматическом гепатите у детей возрастает концентрация в

крови общего белка до 80,34±6,54 г/л с нарастанием фракции альбуминов до 61,2±4,9%, что обусловлено разрушением целостности гепатобилиарной системы. Уровень общего билирубина возрастает до 20,45±0,5 мкмоль/л за счет его свободной фракции (до 7,0±0,5 мкмоль/л). Увеличение содержания СМП в эритроцитах до 36,64±3,26 усл.ед., а в плазме до 27,5±8,0 усл.ед. вызвано преобладанием резорбционного механизма ЭИ над реперфузионным и продуктивным. Компенсаторная реакция организма представлена повышением содержания мочевины до 8,67±0,54 ммоль/л, глюкозы до 6,51±0,02 ммоль/л, связанного билирубина до 18,31 ±3,37 мкмоль/л. У большинства больных детей формируется малоактивная форма посттравматического гепатита. Метаболическая защита при травматическом гепатите в виде активации детоксицирующей функции печени, мобилизации углеводных источников энергии, усиления гуморального иммунитета повышает энергопотенциал гепатобилиарной системы с признаками репаративной регенерации.

Таким образом, формирование эндотоксикоза при лекарственном гепатите детерминировано продуктивно-реперфузионным механизмом, осуществляющим избыточное образование в печени свободных радикалов, которые поступают в системный кровоток. Доминирующее положение в генезе эндотоксикоза при гепатите, вызванном отравлениями грибами, занимает перфузионный механизм. Каждый из механизмов обладает неодинаковой продуктивностью, на что указывает различная концентрация в крови ВНСММ и ОП. Максимально она представлена при укусах змей и умеренно - при отравлении грибами и ЛГ.

Метаболическая защита организма представлена усилением биотрансформации ксенобиотиков (АОЗ), повышением углеводного обмена, усилением обменных процессов, а также мобилизацией иммунитета. Оценивалась она по выраженности (высокая, умеренная, слабая) клинических проявлений диффузно-воспалительных поражений печени. Усиление фазы конъюгации при биотрансформации продуктов ПОЛ в сочетании с мобилизацией гуморального иммунитета и устойчивостью метаболизма позволяет достичь состояния субкомпенсации, обеспечивая минимальную активность патологического процесса при ЛГ. Усиление гликолиза и глюконеогенеза направлены на восстановление энергопотенциала гепатобилиарной системы, а также внутриклеточной регенерации, не достигающей, однако, выраженного репаративного эффекта. Усиление обеих фаз биотрансформации в сочетании с усиленным образованием мочевины, повышением содержания в системном кровотоке глюкозы, гомеостазированием углеводного и жирового обменов в меньшей степени купируют продуктивно-реперфузионный механизм при гепатите, вызванном отравлением грибами, на что указывает умеренная активность патологического процесса в печени. Механизмы компенсации представлены сбалансированностью фаз биотрансформации, отражающей восстановление перекисного гомеостаза, повышенным расходом углеводов и мобилизацией потенциала компонентов системного кровотока и структуры печени.

Вторую группу воспалительных поражений печени составили хронические гепатиты, возникающие под действием различных видов антигенов. Для них характерно включение в энергообеспечение организма углеводного и жирового обменов на фоне понижения концентрации билирубина в крови, свидетельствующего о ликвидации застоя желчи в билиарном тракте. Выраженность мезенхимально-воспалительного синдрома способствует нарастанию

гепатомегалии. Наличие застойных явлений в печени вследствие замедления линейного кровотока приводит к повышению проницаемости сосудов и увеличению содержания общего белка в крови. Высокая концентрация альбумина, являющегося акцептором ТГ, стимулирует жировой обмен и процессы липопероксидации, результатом чего становится увеличение в кровотоке токсикантов эндогенного

происхождения (ВНСММ и ОП). Это указывает на развитие реперфузионно-резорбционного механизма ЭИ.

При анализе клинических проявлений у больных гепатитом В продолжительность заболевания составляет в среднем 3-5 лет и определяется патогенностью штамма вируса. Проявления астено-вегетативного и диспептического синдромов на фоне пальмарной эритемы в виде «сосудистых звездочек» преобладали у детей с высокой и умеренной активностью ХГ. Значительная гепатомегалия с пальпацией ее края до 4-6см из подреберья достоверно чаще встречались при высоко- и умеренно активном гепатите по сравнению с группой малоактивного ХГ - до 2,5см из подреберья (Р=0,0009). Пальмарная эритема, проявления и интенсивность геморрагического синдрома достоверно чаще встречались у детей с высокоактивным ХГ, чем при малоактивном ХГ (Р=0,009 и Р=0,009). Данное положение подтверждает и уровень тимоловой пробы - при ХГВиУ возрастает до 7,97±(?,25ед. по сравнению с ХГМ - 4,53±0,33ед. (Р=0,0007).

Нарушения функции печени отмечались при высокой и умеренной активности ХГ приводят к повышению уровня липопротеидов очень низкой плотности холестерина до 2,75±1,28 ммоль/л (при норме 0,26±1,04 ммоль/л). Существенное снижение восстановленной фракции глутатиона до 945,93±16,0б мкмоль/л (норма 1066,0±30,8 мкмоль/л, Р=0,0008) вызвано нарушением окислительно-восстановительных процессов вследствие гепатоцеллюлярной недостаточности: активность АлАТ нарастает до 2,53±0,14 ммоль/л, АсАТ — до 1,08 ммоль/л (Р=0,0009 по сравнению с ХГМ). С нарушением проницаемости клеточных мембран гепатоцитов связано увеличение содержания в крови альбуминов до 58,34±0,60%, Увеличение концентрации общего билирубина до 11,85±0,55мкмоль/л отражает затруднение оттока желчи.

На интенсификацию окислительных процессов при ХГМ указывает повышение в крови фракции восстановленного глутатиона до 1088,13±7,08 мкмоль/л при высоком содержании альбуминов - 58,5 9±0,50% и уменьшении альбумин-глобулинового коэффициента до 1,49±0,02. О нормализации оттока желчи из печени свидетельствует восстановление значений общего билирубина. Представленные данные констатируют развитие в организме эндогенной интоксикации за счет формирования реперфузионно-резорбционного механизма ее реализации. '

С повышением активности патологического процесса происходит мобилизация гуморального иммунитета с увеличением ЦИК в системном кровотоке, нарастанием фагоцитарной активности лейкоцитов, лизосомальной активности слюны. Отчетливее представлено гомеостазирование белкового обмена. На ограничение компенсаторных возможностей энергетического обмена указывает падение активности ЛДГ, стимулирующей гликолиз (2,67±0,80 нмоль НАД-Н/мин-мг белка (при норме 15,81±1,07 нмоль НАД-Н/мин'МГ белка). Недостаточность метаболической защиты с развитием состояния декомпенсации у большинства больных детей (56% наблюдений) формирует высокую и умеренную активность хронического гепатита В.

По данным нашего исследования хроническим гепатитом С чаще страдают мальчики младшего возраста. Доминирующее положение в клинических проявлениях занимают астено-вегетативный и болевой синдромы, регистрируемые у большинства больных детей на фоне умеренного увеличения размеров печени (до 2,5см из под реберного края). К сдвигу в структуре метаболизма приводит увеличение содержания в крови холестерина до 5,87±1,8 ммоль/л, глюкозы до 5,53±0,59 мкмоль/л, более выражена концентрация (5-липопротеидов - до 33,89±5,47 ед.. Отчетливее представлены изменения пигментного обмена, на что указывает повышение содержания общего билирубина до 20,47±3,71 мкмоль/л за счет обеих его фракций.

Нарастание эдцотоксикоза у подавляющего большинства больных обусловлено продукгивно-реперфузионно-резорбционным механизмом. Повышение содержания ВНСММ в эритроцитах до 31,45±1,04 усл.ед., в плазме до 17,4б± 3,28 усл.ед. (Р=0,04 по сравнению с нормой) и в моче - 3б,01±3,58 усл.ед. (Р=0,003 с показателями нормы)

указывает на наличие избытка патогенных активных метаболитов, который формирует оксидативный стресс. Наиболее повышено содержание ОП в плазме до 0,332± 0,064 усл.ед. (Р=0,009), в меньшей степени в эри1роцитах - 0,38±0,09 усл.ед. и в моче - 1,58±0,39 усл.ед.. В результате увеличения проницаемости клеточных мембран происходит элиминация токсикантов из печени в системный кровоток с последующей их резорбцией эритроцитами. Увеличение ИИ до 11,23± 1,86 (при норме 4,94±0,08, Р=0,009) указывает на катаболическую направленность обменных процессов вследствие нарастания свободных радикалов.

На фоне замедления уровня Т!4 антипирина (15,4±0,058 час. Р=0,0009 с нормой) отмечена мобилизация метаболической защиты организма в виде усиления активности Г-Б-Т в эритроцитах до 2,46± 0,28 мкмоль/мин.г (Р=0,03) при норме 1,32±0,12 мкмоль/мин г, в плазме - до 5,53± 0,76 мкмоль/мин.г (при норме 1,07±0,10, Р=0,04) с активацией ЛДГ, стимулирующей гликолиз, и гомеостазированием преимущественно гуморального иммунитета. Об этом свидетельствует повышенное содержание ^А - 5,36±3,12 г/л, ^М - 1,82±0,24 г/л, - 11,98±2,7б г/л. С увеличением продолжительности течения гепатита С его клиническая манифестация становится малоактивной.

Среди больных ЦМВ гепатитом по данным проведенного исследования преобладали мальчики первого года жизни. На фоне гепатомегалии, регистрируемой у всех больных, отсутствовали специфические для воспалительного поражения печени клинические синдромы. Сопоставление изменений в структуре метаболизма при врожденной и приобретенной формах ЦМВ гепатита выявлено более отчетливое изменение пигментного обмена при врожденной форме. На это указывает концентрация в крови общего билирубина до 51,б±31,9 мкмоль/л за счет обеих его фракций. Воспалительные изменения, регистрируемые по уровню тимоловой пробы, доминировали при приобретенной форме ЦМВ гепатита (3,91±1,26 ед. против 1,40±0,40ед.). Нарастание ИИ до 6,40±0,85 за счет концентрация в плазме ВНСММ и ОП констатирует доминирование реперфузионного механизма эндогенной интоксикации. Увеличение количества лимфоцитов до 75,8±2,7% на фоне повышения уровня связанного билирубина до 26,98±15,59 мкмоль/л при врожденной форме ЦМВ-инфекции отражает мобилизацию метаболической защиты. В итоге недостаточной мобилизации (снижение активности ФСД) активная форма ЦМВ гепатита выявлена в 59% наблюдений вследствие развития состояния декомпенсации.

Таким образом, группа хронических воспалительных поражений печени вирусной этиологии характеризуется продолжительностью течения и особенностями клинической манифестации. Это оказывает иное воздействие на структуру метаболизма и на мобилизацию метаболической защиты в условиях эндогенной интоксикации организма. Внедрение вируса стимулирует реперфузионно-резорбционный механизм. Связано это, в первую очередь, с нарушением пигментного обмена в результате развития холестаза. Нарастающая концентрация эндотоксинов, вызванная интенсификацией пероксидации липидов, сопровождается выходом их в системный кровоток, а изменение проницаемости цитомембран способствует поглощению их эритроцитами. В большей мере это свойственно гепатиту В с его рецидивирующим течением, обусловленным репликацией высоко патогенных штаммов вирусов ХГ. Мобилизация преимущественно гуморального звена иммунитета в сочетании с усилением детоксицирующей функции печени не всегда достигает эффективности. На состояние декомпенсации указывает высокая активность патологического процесса в печени, особенно выраженная при хроническом гепатите В.

В третью группу вошли поражения печени, вызванные укусами ядовитых змей, термической травмой, гипоксическим состоянием организма, характеризующиеся поражением нервной системы, кожных покровов, дыхательной и сердечнососудистой систем. В энергообеспечении организма задействованы ресурсы

углеводного обмена (сохраняется гипергликемия, повышена активность ЛДГ)-Понижение концентрации холестерина (гипохолестеринемия) вследствие гипоальбуминемии способствует развитию дегенеративных процессов с нарушением структурной целостности гепатоцитов. Дефицит кислорода при постгипоксическом гепатите стимулирует процессы пероксидации липидов, в большей степени у грудных детей. Увеличение содержания в эритроцитах ОП до 0,37±0,16 усл.ед. и в плазме до 0,26±0,09 усл.ед. с ограничением их концентрации в моче до 1,09±0,07 усл.ед., отражающим затруднение элиминации токсикантов из организма, приводит к нарастанию ИИ до 11,78±4,08. Изменение структурно-метаболического гомеостаза вызвано повышением концентрации свободного билирубина в крови у новорожденных до 70,3 ±21,3 мкмоль/л и в меньшей степени - до 51,9±12,9 мкмоль/л - у детей грудного возраста. Нарастание концентрации альбуминов в системе кровотока новорожденных до 57,6±],7% и у грудных детей до 49,3±2,7% расширяет спектр изменений структуры метаболизма вследствие гемолиза эритроцитов. Повышение содержания СМП в плазме новорожденных до 7,19±1,0 усл.ед. и у детей грудного возраста до 10,9± 2,3 усл.ед. отражает большую выраженность интоксикации у последних.

Близкие к исходным значениям содержание глюкозы и холестерина характеризуют устойчивость энергетического обмена. Метаболическая защита представлена усилением активности Г-Б-Т в эритроцитах до 2,21±0,13 мкмоль/минт при нарастании коэффициента сбалансированности фаз биотрансформации ксенобиотиов до 3,53±0,21. У новорожденных более заметно повышение содержания мочевины - до 10,92±0,71 ммоль/л, указывающее на усиление детоксицирующей функции печени. Отчетливее представлено увеличение количества эритроцитов до 3,55±0,15х1012 и гемоглобина до 110,75±5,97 г/л. Результатом мобилизации потенциала метаболической защиты становится состояние субкомпенсации, определяющее умеренную выраженность патологического процесса в печени у половины обследованных больных.

В процессе моделирования гипобарической гипоксии на животных происходит снижение концентрации АТФ в ткани печени на 68% с развитием дистрофических изменений в гепатобшшарной системе. Компенсаторное усиление гликолиза в* условиях недостатка кислорода не восполняет ее энергопотенциал, несмотря на гомеостазирование энергетического обмена в печени.

Размеры площади кожных покровов, пораженной ожогом, оказывают влияние на структуру метаболизма за счет белкового и жирового обменов. Это выражается в снижении концентрации в крови общего белка до 61,7+5,7 г/л, фракции альбуминов до 32,9+0,2%, холестерина до 3,31+0,3 мкмоль/л при размере ожоговой травмы более 20% поверхности тела. Наряду с нарушениями белкового и жирового обменов, наблюдаются сдвиги и в пигментном обмене вследствие увеличения в крови фракции свободного (5,7+1,9 мкмоль/л) и связанного (5,2+1,8 мкмоль/л) билирубина. Отчетливое повышение содержания СМП в эритроцитах до 0,43+0,07 усл. ед. способствует развитию ЭИ. Меньшая концентрация СМП в плазме до 0,33+0,05 усл. ед. опредляется усилением резорбции эритроцитами токсических веществ, циркулирующих в системном кровотоке. Это способствует формированию резорбционно-реперфузионного механизма ЭИ, связанного с массивной продукцией эндотоксинов на пораженной поверхности тела, их поступлением в системный кровоток с последующей реабсорбцией эритроцитами. В результате массивного гемолиза эритроцитов их количество уменьшается до 3,56+0,13х 1012л, а содержание гемоглобина до 109,2± 4,59 г/л с развитием анемии. О нарушении проницаемости цитомембран свидетельствует снижение концентрации калия и натрия соответственно до 3,8+0,1 и 138,2+1,8 мкмоль/л. Этому сопутствовала умеренная гепатомегалия. Мобилизация метаболической защиты у больных детей с ожоговой травмой характеризуется повышением содержания в крови мочевины до 10,28±2,59 мкмоль/л при большей

ожоговой поверхности, глюкозы до б,38±0,74 ммоль/л, фракции связанного билирубина до 5,19±1,78 мкмоль/л.

Укусы ядовитых змей увеличивают концентрацию ВНСММ в эритроцитах до 35,0±1,71 усл.ед. (Р=0,04), в плазме до 23,32±5.25 усл.ед. (Р=0,04) и в моче до 36,71±6,03 усл.ед. (Р=0,04 по сравнению с нормой). Это способствует нарастанию деструктивно-воспалительных изменений в печени, на что указывает повышение тимоловой пробы до 12,2±0,7 ед. (Р=0,0009), концентрации в крови общего билирубина до 27,0±2,7 мкмоль/л (Р=0,04) с увеличением размеров печени более 3,5см у большинства (в 67% случаев) больных детей. Доминирование обменно-продуктивного механизма ЭИ сопряжено с выходом продуктов пероксидации в системный кровоток и их резорбцией с нарастанием содержания олигопептидов в эритроцитах до 0,20±0,03 усл.ед., в большей степени в плазме до 0,22±0,03 усл.ед. и в моче до 0,65±0,2 усл.ед. ( Р=0,04 с показателями нормы). Это выявляет наличие реперфузионного механизма ее развития, увеличивающего ИИ до 11,78±1,27 при норме 1,07±0,10 (Р=0,009). Метаболическая защита осуществляется за счет усиления активности Г-Б-Т до 3,02±0,09 мкмоль/мин-г с восстановлением сбалансированности фаз биотрансформации ксенобиотиков, повышающей потенциал системы АОЗ. Это дополняется повышением концентрации в крови мочевины до 9,85± 1,6 ммоль/л, глюкозы до 10,03±4,62 ммоль/л с активацией ЛДГ и амилазы. Увеличивается количество лейкоцитов до 16,23±2,90х109/л. Перечисленные преобразования обмена веществ уменьшают активность гепатита у двух третей больных детей и только у трети больных отмечена его высокая активность, клинически проявляющаяся развитием гепатомегалии и болевого синдрома.

Усиление перекисного окисления липидов при постгипоксическом гепатите способствует формированию оксидативного стресса в результате увеличения в крови концентрации ВНСММ и доминирования реперфузионного механизма эндотоксикоза. ЭИ, имеющая место при ожоговой травме и механическом повреждении печени, обусловлена обменно-продуктивным механизмом, особенно при увеличении площади ожоговой поверхности, что приводит к нарушению белкового обмена за счет масштабного гемолиза эритроцитов. При механическом повреждении печени определяющими детерминантами становятся сдвиги в пигментном обмене с развитием в паренхиме деструктивных изменений. Это подтверждается экспериментальными данными, полученными при моделировании механической травмы печени, и сопряжено с падением энергопотенциала гепатобилнарной системы. Уровень мобилизации защитных сил в рассматриваемой группе воспалительных поражений печени определяется состоянием детского организма. Отчетливее он представлен при гепатите гипоксического генеза в виде нарастания количества эритроцитов и гемоглобина с преобладающим участием системного кровотока, коагуляционные свойства крови при этом заметно изменялись в связи с нарушением белкового спектра.

Усиление детоксицирующей функции блокирует обменно-реперфузионный механизм ЭИ. У половины детей, страдающих постгипоксическим гепатитом, регистрируется слабая активность клинических проявлений, а у остальных - умеренная выраженость. При ожоговом генезе гепатита доминирует усиление детоксицирующей функции печени на фоне мобилизации гуморального иммунитета.

Сопоставление изменений структуры метаболизма при воспалительных поражениях печени различного генеза позволило выявить отличия в механизмах развития эндотоксикоза. В группе гепатитов, характеризующихся первичным поражением пищеварительной системы, доминирует обменно-продуктивный механизм, связанный с интенсификацией липопероксидации. Это приводит к нарушению перекисного

гомеостаза печени, а затем и организма. При инфекционном поражении печени с системным нарушением перекисного гомеостаза доминирует реперфузионно-

резорбционный механизм развития ЭИ. Отличительным признаком воспалительных поражений печени в третьей группе становится изначальная генерализация патологического процесса, обусловленная масштабным гемолизом эритроцитов.

На восстановление перекисного гомеостаза направлено увеличение антиоксидантов в системе АОЗ, потенциал которой в детском возрасте ограничен развившимся дисбалансом фаз биотрансформации ксенобиотиков. Отчетливее это представлено при развитии ожоговой болезни и менее отчетливо - при ЛГ. Компенсаторную функцию выполняют мобилизация углеводного обмена и гуморального иммунитета, особенно при хроническом инфекционном гепатите. Повышение энергопотенциала печени отчетливее представлено в первой и третьей группах.

Экспериментальное обоснование применения изучаемых лекарственных препаратов на различных моделях патологии печени.

Коррекция нарушений обмена веществ и структурного статуса гепатобилиарной системы выполнена на белых беспородных крысах с моделированием лекарственного поражения печени, гипербарической гипоксии, механической травмы. На 5 группах экспериментальных животных с лекарственным гепатитом, вызванным продолжительным приемом препарата депакин, проведено исследование механизма реализации коррегирующего воздействия ряда лекарственных средств (гепатопротекторов и гормон осодержащих), приводящих к исчезновению ЭИ. Ведущим компонентом данного механизма является блокирование начальных этапов процессов липопероксидации, являющихся основным источником образования оксидантов при нарушении перекисного гомеостаза. Отчетливее он выражен у преднизолона и препарата галстена. Повышается энергопотенциал гепатобилиарной системы за счет усиления процессов гликолиза и глюконеогенеза. Данный компонент в равной мере свойственен обеим группам изучаемых лекарственных веществ. Стимулирующее воздействие на белковый обмен и обмен нуклеотидов приводит к усилению процессов внутриклеточной регенерации гепатоцитов с восстановлением их структурной целостности. В большей степени этими качествами ч обладают гепатопротекторы галстена и урсосан, увеличивая количество НГ и ' снижая число ДГ. Восстановлению значений КНП способствует и экстракт свиных надпочечников.

Использование препарата гептрал в лечении ЛГ приводит к блокированию пусковых механизмов липопероксидации, снижая концентрацию в печени конечных продуктов ПОЛ до 32,0±1,5 опт.пл.. Гепатотропное действие данного препарата отражает нарастание содержания ДК в плазме до 1,87±0,05 опт.пл. Уменьшение в два раза соотношения I тах/ЭХЛ происходит за счет блокирования продуктивного механизма ЭИ в пораженном органе. Это приводит к ослаблению зависимости морфологического статуса печени от воздействия продуктов липопероксидации. Снижение соотношения Ьпах/ЭХЛ в печени до 15,82±1,75 и уменьшение концентрации 8ХЛвплазмедо38,15±0,61 имп/мин. ограничивают потенциальную способность к ПОЛ (3,23±0,12). Мобилизация механизмов системы АОЗ обеспечивает устойчивое состояние перекисного гомеостаза. Восстановление концентрации АТФ в ткани печени до 3,12±0,13 мкмоль/г, АДФ до 2,1б±0,18 мкмоль/г происходит в результате мобилизации глюконеогенеза с восстановлением углеводного и нуклеотидного обменов. Усиление влияния энергопотенциала на структуру гепатобилиарной системы характеризует коррегирующее воздействие данного гепатопротектора на продуктивный механизм развития эндотоксикоза с формированием состояния компенсации.

О стимуляции внутриклеточной регенерации свидетельствует увеличение количества двуядерных гепатоцитов до 15,6±1,1%о, появление митозов (МИ=0,5±0Д%о), уменьшение числа гепатоцитов с одним ядрышком до 46,8±1,4% с формированием зависимости количества НГ от содержания нуклеотидов, выраженности углеводного

обмена (Таблица 1). Эти данные констатируют блокирование реперфузионного механизма ЭИ с восстановлением структурной целостности гепатобилиарной системы.

Таблица 1

Морфологические показатели клеточного состава паренхимы печени у животных с токсическим лекарственным гепатитом при использовании различных стимуляторов регенерации печени (М±т)

Группа НГ, у.е. ДГ, у.е. кнп Двуяд., Средний объем ядра, у.е. Число ядер с одним цдрышком, % Митозы,

Шнтактные 15,91±0,44 3,89*0,12 4,11*0,15 20,33*0,34 0,27*0,002 88,70*1,07 —

II.Токсический гепатит (депакин), п=5 10,71±0,21 6,03*0,09 1,80*0,05 15,74*2,53 0,33*0,01 63,21*3,88 --

Ш.Дспакин+ преднизолон, п=7 12,83*0,43 Рзч-0,04 7,14±0,36 1,84*0,13 Рз-5-0,0009 Рз-4-0,0009 Рз-8-0,0009 Рз-6-0,0009 Рз-7-0,0009 Р1-3-0.0009 13,0*0,84 Рз-в-0,0009 Рз-9-0,0009 Рз-7-0,009 Ры-0,009 0,32*0,01 66,75*1,29 Рэ.5-0,0009 Рз-6-0,0009 Рз-9-0,009 Рз-4-0,0009 Pl.3-0.0009 р1-9-0.04 0,94*0,45

1У.Депакин + свиные надпочечники, п=8 14,25*0,44 p4.7-0.009 4,69±0,12 3,09*0,08 р4-5-0,009 р4-8-0.009 p4.2-0.0009 p4.9-0.0009 P4.l-0.0009 р4-7-0,009 15,31*0,76 р4-8-0.0009 р4-6-0.04 Р4-1-0.009 P4.7-0.0009 0,35*0,01 р4-7-0.009 57,76*4,09 р4-5-0.04 р4-6-0.04 р4-К0.001 р4-8-0.04 4,52*2,2

У.Депакин+ гептрал, п=10 14,73±0,44 6,1=1=0,2 2,50*0,1 р5-8-0.009 р5-6-0.0009 Рз-9-0.009 р5-2-0.009 Ps.i-0.0009 15,6*1,1 p5.8-0.0009 Р5-1-0.009 р5-7-0,0009 0,38*0,01 р5-8-0.0009 46,87*1,44 р5-6-0.0009 Ps.5-0.009 р5-1-0.0009 Р5-7-0.0009 0,5*0,1 Ps.6-0.009

У1.Депакин + галстена, п=10 14,72*0,19 4,84*0,09 3,21*0,08 Рб-9-0,0009 Рб.2-0,0009 Рб-7-0,0009 Рб-7-0,0009 17,19*0,39 Рб-1-0,0009 Рб-7-0,0009 0,34*0,01 Pi.7-0.0009 55,02*0,76 1,32*0,20 Рб-з-0,0009 Рб-5-0,0009

УИДеиакин + урсосан лечение,, п=11 13,0*0,11 Р7-8-Ю.0009 4,90±0,И Р7-8=0,0009 2,68*0,05 Р7-8=0,0009 23,75*0,24 Р7-8=0,0009 0,30*0,01 Р7-а-0,04 69,5*2,3 Р7-8-0.009 ...

ХШ.Урсосан профилактика, п=9 15,01*0,23 4,14*0,08 3,66*0,06 Р8-7-0.009 Р8-9-0.0009 Р1-2<0,001 р8-К0.001 29,96*0,91 р8-6-0.0009 Р8-9-0.0009 Р8-2-0.04 р8-1-0.009 0,27*0,01 50,58*3,74 р8-1-0.001

1Х.Спонтанная обратимость 11,58*0,28 6,31*0,08 1,92±0,05 15,74*2,53 0,34*0,02 59,95*2,20 ...

Препарат галстена снижает содержание первичных продуктов ПОЛ в ткани печени до 1,67±0,05 опт.пл. на фоне увеличения концентрации ДК и ОШ в плазме, ограничивая пусковые механизмы липопероксидации в пораженном органе. Падение уровня показателя I тах/БХЛ до 0,05 ±0,002 характеризовало угнетение потенциальной способности ткани печени к пероксидации липидов. Нарушение перекисного гомеостаза наступает в результате нарастания АОА в печени и плазме. Увеличение активности ЛДГ, стимулирующей гликолиз в ткани печени (23 7,0± 1,6 нмольНАД-Н мин.мг бежа) по сравнению с нелеченным ЛГ, направлено на восстановление энергопотенциала. В результате происходит восстановление балочной структуры паренхимы печени —

КНП достигает 3,21±0,08 с компенсаторной гипертрофией ядер, 45% которых содержат два и более ядрышек. Доля двуядерных гепатоцитов достигает 17,2±0,4%о. Наблюдается усиление лизосомальной активности в гепатоцитах, расширение просветов желчных капилляров. Выраженность репаративных процессов нарастает за счет усиления биосинтеза белка, способствуя восстановлению структурной целостности, и отражает действие реперфузионного и резорбционного патогенетических механизмов.

Препарат урсосан использовали при ЛГ в двух аспектах - с лечебной целью и с целью профилактики. Выявлен различный эффект его воздействия на структуру метаболизма и мобилизацию защитных сил организма. Его коррегирующий эффект проявляется в блокировании пусковых механизмов липопероксидации в результате снижения концентрации ДК в пораженном органе до 1,88±0,05 опт.пл. на фоне незначительного повышения содержания ОШ до 25,55±0,65 опт.пл. Однако, выраженность окислительного стресса остается высокой, что подтверждается повышенным содержанием продуктов ПОЛ в плазме (ДК - 1,99±0,03 опт.пл.). Более отчетливо воздействие УДК на процессы липопероксидации при профилактическом применении. Уменьшению содержания ДК в плазме до 0,24±0,02 опт.пл. сопутствует значительное (более чем в три раза) снижение потенциальной способности ткани печени к липопероксидации (I max падает до 1,18±0,10) на фоне нарастания АО А, что нарушает состояние перекисного гомеостаза. На восстановление энергопотенциала гепатобилиарной системы направлено усиление глюконеогенеза. Этим достигается состояние компенсации с участием УДК. Интенсивность пролиферативных процессов в печени при лечении ЛГ детерминирована гепатопротекторным и холеретическим действием данного препарата.

Таким образом, рассматриваемая группа лекарственных препаратов оказывает дифференцированное воздействие на патогенетические механизмы. Их блокирующее влияние приводит к снижению активности процессов липопероксидации и формированию состояния компенсации. Препарат гептрал блокируют конечные этапы данного процесса, а препараты галстена и урсосан - его пусковые механизмы в пределах пораженного органа. О гепатотропном действии препаратов свидетельствует высокая концентрация в плазме первичных и конечных продуктов пероксидации., Эффект стимуляции репаративных процессов с восстановлением структурной' целостности гепатобилиарной системы более выражен у гептрала. Положительное влияние рассматриваемых лекарственных препаратов на структуру метаболизма выражается в восстановлении энергопотенциала гепатоцитов за счет усиления углеводного обмена. Снижение потенциальной способности к ПОЛ и повышение концентрации антиоксидантов во всех вариантах использования гепатопротекторов приводят к нарушению перекисного гомеостаза. В качестве компенсаторной реакции следует рассматривать взаимодействия составляющих метаболизма.

Во вторую группу лекарственных веществ, оказывающих коррегирующий эффект на изменения метаболизма и стимулирующих метаболическую защиту, вошли гормонсодержащие препараты - преднизолон, гидрокортизон, экстракт коры свиных надпочечников. Изучение их направленного полимодального воздействия проведено на моделях лекарственного гепатита, гипобарической гипоксии и регенерирующей печени после частичной гепатэктомии. Преднизолон ограничивает пусковые механизмы липопероксидации в пораженном органе, уменьшая содержание ДК до 0,96±0,11 опт.пл. на фоне повышения концентрации ОШ до 62,0±0,5 опт.пл. Выраженность ПОЛ на уровне целостного организма остается достаточно высокой (повышение содержания ДК в плазме до 1,31±0,07 опт. пл., ОШ до 23,28±1,38 опт.пл.). Снижение содержания антиоксидантов в плазме до 38,50±6,32 формирует дисбаланс в системе ПОЛ-АОЗ. Этому сопутствует мобилизация перекисного гомеостаза. В ткани печени увеличивается концентрация АМФ до 0.63± 0,06 мкмоль/г, АДФ до 23,0±0,1б мкмоль/г с упрочением их взаимодействия.

Обращает внимание нарушение балочного строения печени. Слабо выражена митотическая активность гепатоцитов (МИ=0,94±0,45%о), резко увеличено число дистрофически измененных клеток (7,14±0,3б у.е. по сравнению с интактными -3,89±0,12 у.е. (Р=0,0009) при достаточно высоком проценте ядер гепатоцитов с одним ядрышком (бб,75±1,29 против интактных - 88,70±1,07, Р=0,0009), что свидетельствует о стимуляции белкового синтеза. Гипертрофию и гиперплазию митохондрий следует рассматривать как компенсаторную реакцию органелл при нарушении оттока желчи. Активация лизосомальной системы усиливает выведение токсических продуктов желчи из гепатоцита. Репаративные процессы в гепатобилиарной системе выражены недостаточно, что приводит к формированию дисбаланса составляющих гомеостаза за счет снижения содержания антиоксидантов.

При использовании экстракта свиных надпочечников наблюдалось уменьшение содержания ДК в печени до 1,78±0,05 опт.пл. на фоне увеличения ОШ до 23,0±1,6 опт.пл., что характеризовало только тенденцию к блокированию пусковых механизмов пероксидации липидов с упрочением взаимосвязи параметров липопероксидации со структурными компонентами гепатобилиарной системы. Синхронное нарастание концентрации в плазме ДК до 1,54±0,03 опт.пл., ОШ до 17,33±2,47 опт.пл. усиливает выраженность ПОЛ в пределах системного кровотока с нарастанием масштабов оксидативного стресса.

Снижение показателя I тах/8ХЛ до 0,08±0,01 вызвано увеличением содержания в плазме АО до 78,83±11,44, отражающим неустойчивость в системе ПОЛ-АОЗ. Усиливается взаимодействие компонентов перекисного гомеостаза с морфологическими параметрами гепатобилиарной системы. Снижение уровня АТФ в ткани печени до 2,35±0,09 мкмоль/г уменьшает энергопотенциал до 0,80±0,02. Причиной этого становится ослабление ПОЛ и ограничение усвоения организмом углеводов. Активность ЛДГ, стимулирующая гликолиз и глюконеогенез в печени понижается до 82,9б±4,58 нмоль НАД-Н мин.мг белка и 44,70±13,90 нмоль НАД-Н мин.г белка. Представленные данные характеризуют блокирующее воздействие экстрактов свиных надпочечников на продуктивный механизм ЭП. Более отчетливое их влияние на резорбционный механизм связано с активацией репаративных процессов, увеличивающей МИ до 4,52±2,3%о, КНП - до 3,09±0,08 при сохранении количества двуядерных гепатоцитов до 15,31±0,76%о.

При сравнении коррегирующего эффекта изучаемых гормонсодержащих препаратов при лечении ЛГ обнаружены различия. Преднизолон в большей мере блокирует пусковые механизмы липопероксидации в пораженном органе, ограничивая потенциальную способность к ПОЛ. Экстракты свиных надпочечников стимулируют выработку антиоксидантов на фоне повышения потенциальной способности к пероксидации, ограничивая энергопотенциал гепатобилиарной системы. Гормональные препараты оказывают различной степени стимулирующее воздействие на репаративные процессы. В большей мере оно свойственно экстрактам свиных надпочечников. В равной мере изучаемые гормональные препараты мобилизуют структурно-метаболический гомеостаз в печени и на уровне организма, ограничивая нарастающее расходование углеводов.

Эффективность применения экстрактов коры свиных надпочечников объясняется следующими факторами:

1. Присутствием в клетках печени специфических рецепторов с различным сродством к кортикостероидам и наличием в спиртовых экстрактах свиных надпочечников ансамбля гормонов в физиологических концентрациях, которые активируются при низких концентрациях гормонов. С ними сопряжена анаболическая направленность в обмене веществ. Высокие концентрации кортикостероидов при лечении преднизолоном, напротив, активируют специфические рецепторы, имеющие низкое сродство к гормонам, экспрессируют катаболическую направленность в обмене веществ, свойственную стрессовым ситуациям.

2. Пермиссивными эффектами кортикостероидов, зависящими от их концентрации. Присутствие в экстрактах свиных надпочечников других лиганд /гормонов/ усиливает или ослабляет сродство специфических рецепторов к кортикостероидам , тем самым изменяя скорость синтеза специфических белков /ферментов/. Пермиссивный эффект при низких концентрациях кортикостероидов распространяется на инсулин и через его посредников активируются ферментные системы анаболической направленности /синтез гликогена, жирных кислот и др./. При высоких концентрациях кортикостероидов пермиссивные эффекты опосредуются адреналином и через посредников усиливается активность ферментов катаболической направленности /распад гликогена, липолиз и др./.

Таким образом, обнаружены ранее неизвестные свойства экстрактов коры свиных надпочечников - повышать содержание высокоэнергетических молекул АТФ и поддерживать высокий уровень регенерации в печени. Однако, при высоких концентрациях полусинтетических кортикостероидов /преднизолон/, происходит снижение содержания АТФ и угнетение регенерации в тканях, формирующих катаболическую направленность адаптивных преобразований обменных процессов.

При изучении эффекта воздействия полусинтетических кортикостероидных препаратов в эксперименте /после резекции печени/ отмечено ухудшение состояния ее структуры и метаболизма. Проявлялось оно в угнетении пролиферативной активности и энергетических процессов гепатобилиарной системы, несмотря на компенсаторную активацию глюконеогенеза.

Полученные результаты обусловлены высокой концентрацией глюкокортикоидов, поступающих в организм через специфические рецепторы, имеющие низкое сродство к гормонам. Это приводит к экспрессии генов, отвечающих за катаболическую направленность обмена веществ, свойственную стрессовым ситуациям. Обеспечиваются адаптационные процессы преимущественно свободной энергией восстановительных эквивалентов НАДН и ФАДН2,40% энергии которых аккумулируется при синтезе АТФ. Остальная часть свободной энергии восстановительных эквивалентов превращается в тепло, усиливающее ферментативный катализ. В результате адаптивных изменений наблюдалось угнетение пролиферации гепатоцитов, снижение выработки АТФ в гепатоцитах.

Эффект коррегирующего воздействия гидрокортизона на структурно-метаболический статус печени при гипобарической гипоксии определяется величиной и кратностью его применения. Однократное использование данного препарата в дозе, 2,6 мкмоль повышает концентрацию АМФ до 0,72±0,14 мкмоль/г, а АДФ до 1,2±0,14 мкмоль/г в печени с упрочением структурно-метаболического взаимодействия с компонентами липидного обмена и морфологическими параметрами, что отражает мобилизацию структурно-метаболического гомеостазирования вследствие усиления гликолиза (активность ЛДГ нарастает на 38%). Об ограничении потенциальной способности к ПОЛ свидетельствует снижение соотношения ¡гаах/БХЛ до 0,22±0,05. В ткани печени сохраняются деструктивные изменения паренхимы с уменьшением количества нормальных гепатоцитов. Повторное введение гидрокортизона оказывает угнетающее воздействие на обмен нуклеотидов (концентрация АМФ, АДФ и АТФ падает ниже контроля), выявляя дефицит энергоресурсов гепатобилиарной системы, несмотря на активацию гликолиза. Менее устойчивыми становятся механизмы гомеостаза, что приводит к угнетению репаративной регенерации печени.

Применение гидрокортизона после нанесения механической травмы не достигает выраженного положительного влияния на энергопотенциал, несмотря на усиление активности ЛДГ, стимулирующей гликолиз. Снижается содержание адениловых нуклеотидов относительно контроля и нарастают дистрофические изменения в паренхиме печени в результате угнетения пролиферативных процессов.

Таким образом, использование гормональных препаратов при ЛГ, гипобарической гипоксии, механической травме печени не всегда достигает ожидаемого результата.

Максимальный коррегирующий эффект отмечен у экстракта свиных надпочечников, блокирующего пусковые механизмы процесса пероксидации, что приводит к повышению концентрации АМФ и АДФ и активации обмена нуклеотидов. Нарастание процессов гликолиза не обеспечивает восстановления контрольного уровня АТФ в ткани печени. Повышение активности пролиферативных процессов блокирует резорбционный механизм ЭИ. В меньшей степени выражено коррегирующее воздействие на обменные процессы преднизолона.

Использование гидрокортизона в малых дозах на модели постгипоксического гепатита способствовало активации начальных звеньев синтеза белка. Наблюдается усиление гликолиза и мобилизация метаболических процессов. Увеличение дозы препарата при повторном применении блокирует синтез нуклеотидов с ограничением энергопотенциала гепатобилиарной системы и менее выраженной активацией гликолиза. Снижение активности пролиферативных процессов приводит к нарастанию деструктивных изменений в паренхиме печени. Гидрокортизон не оказывает существенного влияния на патогенетические механизмы при данной клинической форме поражения печени, хотя и способствует снижению потенциальной способности к ПОЛ, частично блокируя обменно-продуктивный механизм ЭИ. Использование гидрокортизона при травматическом повреждении печени не достигает выраженного влияния ни на обменно-продуктивный, ни на резорбционный механизмы ЭИ.

Таким образом, использование полусинтетических кортикостероидов при токсических, травматических и пшоксических поражениях печени приводит к экспрессии генов, отвечающих за катаболическую направленность обменных процессов. В результате наступает угнетение пролиферации гепатоцитов, снижение синтеза АТФ с изменением структуры метаболизма гепатобилиарной системы и разбалансированность в системе ПОЛ-АОЗ.

При использовании экстрактов коры свиных надпочечников, содержащих кортикостероиды в низкой концентрации, по-вилимому, происходит связывание специфических рецепторов типа II с высоким сродством к гормонам, отвечающих за анаболическую направленность обменных процессов. Доказательством этого

становится усиление пролиферации гепатоцитов, высокий уровень АТФ с нормализацией метаболических процессов и функциональных взаимосвязей морфологических и метаболических параметров. Это позволяет использовать экстракты коры

надпочечников в лечебной практике при токсических поражениях печени. Однако, необходимо учитывать отрицательное влияние используемых в клинической гепатологии доз синтетических кортикостероидных гормонов на регенерацию печени и ее энергетическое обеспечение.

Полимодальное воздействие иследуемых гепатопротекторов и

гормональных препаратов при повреждении печени имеет черты сходства и различия.

Общим для сравниваемых групп становится ослабление оксидативного стресса, преимущественно в печени, с восстановлением структуры метаболизма в результате ограничения пероксидации липидов. Гепатопротекторы и гормоны снижают потенциальную способность к ПОЛ, блокируя обменно-продуктивный механизм развития ЭИ. Объединяющим признаком для обеих групп лекарственных препаратов является и усиление репаративных процессов за счет повышения энергопотенциала гепатобилиарной системы. Следствием этого становится восстановления структурной целостности гепатоцитов.

Различия касаются диапазона коррегирующего воздействия на структуру метаболизма и уровень мобилизации метаболической защиты организма. Среди гепатопротекторов первый аспект терапевтического воздействия отчетливее представлен у эссенциале, а среди гормонов - у преднизолона. Экстракт свиных надпочечников обеспечивает масштабную выработку антиоксидантов.

Гептрал и галстена блокируют пусковые механизмы, а эссенциале и урсосан лимитируют деятельность конечных этапов процесса пероксидации. Различия касаются и степени мобилизации углеводного обмена - блокирование при гормонотерапии и нарастание при использовании гепатопротекторов.

Эффективность патогенетической терапии токсических и вирусных гепатитов у детей.

Внедрение в клинику изученных в эксперименте лекарственных препаратов, обладающих полимодальным воздействием, выявило различную их эффективность, обусловленную разными патогенетическими механизмами эндотоксикоза. Для блокирования продуктивно-реперфузионного механизма (ЛГ) использовали препарат урсосан и комбинацию препаратов преднизолона и гептрала. Сопровождалось это ослаблением мезенхимально-воспалительного синдрома, ликвидацией болевого, диспептического синдромов, уменьшением гепатомегалии, снижением в крови содержания эндогенных токсикантов с развитием стадии субкомпенсации. Препарат галстена при лечении гепатитов С и ЦМВ блокирует реперфузионно-резорбционный механизм, снижая концентрацию в крови глюкозы, холестерина, билирубина с мобилизацией иммунитета. Исчезают клинические синдромы - болевой, диспептический, уменьшаются размеры печени, отсутствуют внепеченочные знаки. Препараты урсосан, гептрал использованы при лечении гепатитов, вызванных укусами ядовитых змей, асфиксией новорожденных.

При сопоставлении терапевтического эффекта от их применения выявлено более отчетливое коррегирующее воздействие на биохимические параметры и клинические проявления препарата гептрал, обеспечивающего нормализацию и устойчивость обменных процессов в организме больных детей токсическим гепатитом.

Эффект использования в комплексном лечении хронического гепатита В ИМП выражался в стимулировании белкового обмена, специфического и неспецифического иммунитета, упрочении метаболических взаимосвязей в пределах целостного организма.

Применение в клинической практике изучаемых лекарственных и нелекарственных средств выявило их неравнозначный терапевтический эффект, что обусловлено вариативностью компонентного состава механизма реализации коррегирующего эффекта с одной стороны и различным потенциалом метаболической защиты детского организма, определяемой, в частности, возрастным и тендерным факторами - с другой.

Использование препарата урсосан в лечении ЛГ заметно снижает концентрацию ВНСММ в эритроцитах, плазме и моче, ограничивая выраженность ЭИ. Отчетливее это проявляется в плазме — до 7,00±0,38 усл.ед., менее выражено в эритроцитах - (22,66± 1,15 усл.ед.) и моче (17,28±1,37 усл.ед.). В итоге ИИ снижается до 4,94±0,03, что соответствует значениям в контрольной группе.

Падение уровня T'A антипирина до 7,95±0,66 час. наступает вследствие угнетения первой фазы биотрансформапии ксенобиотиков. Снижение активности Г-S-T в эритроцитах до 2,14±0,39 мкмоль/мин., в плазме до 1,62±0,06 мкмоль/мин, обеспечивает сбалансированность фаз биотрансформации с нормализацией их функционирования в системе АОЗ. На повышение устойчивости цитомембран указывает снижение активности АсАТ до 0,34б±0,037 мккат/л. Коррегирующее воздействие на липидный обмен подтверждается снижением содержания в крови холестерина до 3,69±0,11 ммоль/л, ЛПОНП - до 0,314±0,031 мкмоль/л.

Уровень общего билирубина остается в пределах 9,08±0,59 мкмоль/л. Полученные данные констатируют блокирующее воздействие урсосана

преимущественно на реперфузионный механизм ЭИ и в меньшей степени на резорбционный и обменно-продуктивный. Об ослаблении воспалительных процессов

свидетельствует падение содержания в крови у-глобулинов до 14,5±1,5% и уровня тимоловой пробы до 1,55±0,21 ед. Заметно уменьшаются размеры печени, менее выражены внепеченочные знаки (активность ЩФ-зы снижается до 6,31±1,16 мккат/л). Полностью исчезает болевой и астено-вегетативный синдромы. Использование преднизолона и гептрала в лечении гепатита, вызванного отравлением грибами, достигает положительного эффекта. Введение гормонального препарата снижает концентрацию ОП в эритроцитах до 0,44±0,18 усл.ед. и более отчетливо в плазме - до 0,27±0,04 уел, ед., ограничивая проявления ЭИ за счет блокирования в основном реперфузионного механизма ее развития. Происходит это на фоне увеличения содержания холестерина до 1,52±0,08 ммоль/л, ТГ до 1,82±0,10 мкмоль/л, -липопротеидов до 44,5±2,7ед., изменяющих структуру метаболизма за счет нарастания активности липидного обмена. К дисбалансу в системе АОЗ приводит неравномерное снижение уровня ТА антипирина до 15,9±3,5 час и активности Г-в-Т в эритроцитах до 2,13± 0,12 мколь/мин/г и в плазме до 3,25±0,31 мкмоль/мин/г, что отражает ослабление компенсаторных возможностей биотрансформации, преимущественно в клеточных структурах периферической крови. Мобилизация липидного обмена сочетается с усилением расходования углеводных источников энергии (содержание глюкозы увеличено до 6,80±0,98ммоль/л). Очевидно, слабое изменение активности трансфераз сохраняет проницаемость цитомембран с нарастанием концентрации в крови общего белка до 71,63±3,б9г/л и увеличением фракции альбуминов до 54,9± 2,5%, что отражает устойчивость резорбционного механизма ЭИ. Достаточно высокий уровень свободной фракции билирубина (13,95±3,35 мкмоль/л) в сочетании со снижением концентрации мочевины до 4,72±0,59 ммоль/л детерминировано ослаблением детоксицярующей функции печени. Об угнетении гуморального звена иммунитета свидетельствует уменьшение количества сегментоядерных нейтрофилов (до 8,6±8,9%).

Представленные данные отражают незначительную коррекцию структуры метаболизма в результате ослабления защитных сил организма, что не приводило к положительной динамике клинических проявлений Г (уменьшению размеров пораженного органа) я указывало на необходимость применения в лечении данного заболевания препарата гептрал. Использование гептрала заметно уменьшает проявления ЭИ. На это указывает уменьшение ОП в плазме до 0,11± 0,03 усл.ед., а в эритроцитах до 0,21±0,03 усл.ед. ЙИ составил 4,97±1,24, почти достигая нормальных значений. Восстановление содержания холестерина до 1,1б±0,07 мкмоль/л, ТГ до 0,98±0,05 мкмоль/л, р-лшюпротеидов до 19,97±3,47 ед. характеризует стабилизацию жирового обмена. Повышенной остается концентрация общего белка (78,8±0,8 г/л) с увеличением фракции альбуминов до 64,3± 1,2%. О блокирующем воздействии данного гепатопротектора на продуктивно-обменный механизм ЭП свидетельствует снижение концентрации в крови общего билирубина до 11,5<Ш,99 мкмоль/л, и его фракций с равным участием. Скоординированное падение уровня Т'А антипирина до 7,4±0,5 час. и активности Г-Э-Т в эритроцитах до 1,17±0,91 мкмоль/мин/г плазме до 1,32±0,12 мкмоль/мин/г восстанавливает сбалансированность фаз биотрансформации. В результате происходит ослабление воспалительных явлений (активность ЩФ-зы падает до 3,04±0,27 мккат/л, уровень тимоловой пробы до 1,3±0,5 ед.), уменьшение размеров пораженного органа, исчезновение болевого и диспептического синдромов и внепеченочных знаков поражения кровеносной системы.

Использование в лечении посгтравматического гепатита препарата галстена способствовало ликвидации нарушений пигментного обмена (содержание общего билирубина уменьшалось до 10,27±1,68 мкмоль/л за счет обеих фракций) с ограничением воспалительных проявлений. Снижение активности аминотраясфераз до 0,38±0,04 мккат/л, тимоловой пробы до 1,11±0,32 ед. отражает блокирование обменно-продуктивного механизма. Ограничение энергетического обмена в системе АОЗ

вызвано падением концентрации глюкозы до 2,86±0,11 ммоль/л и отчетливым снижением активности амилазы до 12,97±1,32 г/ч/л.

Таким образом, коррегирующее воздействие гепатопротекторов и гормонального препарата на дистрофические изменения печени обусловлены блокированием обменно-продуктивного патогенетического механизма развития эндотоксикоза в

рассматриваемой группе гепатитов. Нормализация структуры метаболизма, наступающая в результатесбалансированного включения в обменные процессы жировых и углеводных источников энергии, приводит к восстановлению равновесия между фазами биотрансформации АОЗ. К нормативным значениям приближается и уровень гуморального иммунитета в условиях восстановления проницаемости цитомембран.

Применение препарата урсосан в лечении постгипоксического гепатита оказывает существенное воздействие на содержание ОП. Его снижение наблюдалось в эритроцитах (до 0,10±0,02 усл.ед) и менее выражено в плазме - до 0,17±0,07 усл.ед. и в моче - до 0,50±0,10 усл.ед., характеризуя неоднозначность воздействия данного препарата на патогенетические механизмы. Это касается реперфузионного механизма развития ЭИ. Уменьшение исходно повышенного содержания общего билирубина до 2б,62± 6,0 мкмоль/л за счет его обеих фракций отражает воздействие препарата урсосан и на обменно-продуктивный механизм ЭИ. ИИ снижается до 6,2±0,57. Однако, высокая концентрация в крови свободной фракции билирубина у новорожденных (до 23,42±0,94 мкмоль/л) и у детей грудного возраста (до 17,36±5,54 мкмоль/л) указывает на выраженность гемолиза эритроцитов. Это подтверждается нарастанием концентрации в крови общего белка соответственно до 71,2±6,3 г/л и до 62,9±2,0 г/л., что отражает устойчивость продуктивного механизма ЭИ. Об изменении структуры метаболизма в сравниваемых группах больных свидетельствует гипогликемия (содержание глюкозы уменьшается до 2,45+0,08 ммоль/л и до 2,3±0,6 ммоль/л) и гипохолестеринемия (концентрация холестерина падает до 2,67±0,5б лшоль/л и до 3,48±0,18 ммоль/л) в результате угнетения энергетического обмена.

Компенсаторная реакция системного кровотока, характеризующаяся

увеличением содержания гемоглобина, отчетливее выражена в группе новорожденных -до 137,25±9,22% и менее - в группе грудных детей - до 128,85±10,96%. Снижение сегментоядерных нейтрофилов (соответственно до 28,5±5,1% и до21,57±3,55%/) лимитирует потенциал иммунной защиты организма. В результате ослабления воспалительных проявлений (тимоловая проба- до 1,65±0,57 ед.) происходит уменьшение размеров печени, снижается иктеричность кожных покровов.

Применение препарата гептрал в лечении гепатита, вызванного укусами ядовитых змей, уменьшает признаки ЭИ. На это указывает падение концентрации ОП в плазме до 0,15±0,02 усл.ед., а ВНСММ до 14,33±2,7 усл.ед. ИИ остается повышенным, составляя 9,05±2,38. Разбалансированность в системе АОЗ вызвана более отчетливым снижением активности Г-Э-Т в плазме до 1,22±0,29мкмоль/мин.г по отношению к ее активности в эритроцитах (2,70± 0,02 мкмоль/мин.г). Отчетливее выражено уменьшение содержания ТА антипирина до 12,5±1,8 час. при сохранении коэффициента сбалансированности (3,00±0,17).

Восстановление структуры энергетического обмена свидетельствует о нормализации содержания в крови холестерина и глюкозы. Концентрация общего белка нарастает до 3,74±0,3 г/л, отражая повышение биосинтетических процессов. Менее выражены дистрофические явления в печени, о чем можно судить по снижению активности тимоловой пробы до 1,8±0,4 ед. и аминотрансфераз (до 0,35±0,10 мккат/л АлАТ и 0,23±0,05 мккат/л АсАТ). Полученные данные отражают блокирование продуктивного и реперфузионного механизмов развития ЭИ. Восстановлению иммунного статуса организма способствует снижение количества лейкоцитов до 7,07±1,14х109л и доли палочкоядерных нейтрофилов до 2,7±1,3%.

Таким образом, эффект использования гепатопротекторов в лечении воспалительных поражений печени с масштабными изменениями структуры метаболизма, достигается блокированием реперфузионного и продуктивного механизмов ЭИ с восстановлением энергетического гомеостаза и иммунного статуса организма. Ослабление функционального напряжения АОЗ связано с разбалансированностью фаз биотрансформапии ксенобиотиков.

Использование препарата галстена в лечении ХГС снижает ЭИ организма от третьей до второй фазы в результате значительного уменьшения содержания ВНСММ в плазме (до 6,59±1,39 усл.ед) и в меньшей степени - в эритроцитах (до 21,78±5,31 усл.ед.). Элиминация из организма ОП уменьшает их содержание в моче до 0,63 ±0,54 усл.ед. В итоге ИИ остется выше контрольных значений - 5,14±0,42. Это сопряжено с падением уровня T'A антипирина до 7,2± 0,43 час. в результате угнетения системы АОЗ. Изменяет структуру метаболизма неравнозначное падение концентрации холестерина до 3,7± 0,2 ммоль/л, ТГ до 0,89± 0,05 мкмоль, глюкозы до 3,1± 0,02 ммоль/л, р- липопротеидов до 22,54± 1,35 ед., а также общего билирубина до 7,4±1,3 мкмоль/л. Восстанавливается проницаемость цитомембран за счет снижения активности трансфераз, тимоловой пробы до 1,б±0,5 ед.. Нормализуются размеры печени - (до 2,5 см из под реберного края), почти полностью исчезают внепеченочные знаки. Исчезают астено-вегетативный и диспептический синдромы. Происходит это в результате блокирования в большей степени реперфузионного механизма ЭИ.

Препарат галстена использовали при лечении врожденной и приобретенной формах ЦМВ инфекции. Более выражен коррегирующий эффект при врожденной форме гепатита и представлен 4- кратным снижением содержания общего билирубина, преимущественно за счет несвязанной фракции. Это связано с блокированием продуктивного механизма ЭИ. В результате ИИ уменьшается до 5,7±0,4. Достигнутый эффект носил неустойчивый характер. Однако, через 3 месяца после проведенного лечения содержание общего билирубина возрастало до 22,52±8,65 мкмол/л. Коррегирующее воздействие на пигментный обмен было на порядок ниже и носило стойкий характер. Об ослаблении дистрофических явлений свидетельствует снижение тимоловой пробы до 2,55±0,52 ед. с падением активности аминотрансфераз, отражающих нормализацию проницаемости цитомембран. Сокращаются размеры печени с ликвидацией истеричности кожных покровов, а также проявлений астено-вегетативного, болевого и диспептического синдромов. Таким образом, препарат галстена, используемый при лечении гепатитов инфекционного генеза, направлен преимущественно на купирование

преимущественно реперфузионного механизма развития ЭИ. Перестройка структуры метаболизма снижает напряженность энергетического обмена и нормализует пигментный обмен.

Применение в комплексном лечении хронического вирусного гепатита В ИМП оказывает полимодальное воздействие на обменные процессы на системном уровне. Об угнетении ПОЛ свидетельствовало уменьшение содержания МДА в эритроцитах до 35,38±3,09 мкмоль/л, в желчи (порция В) до 9,б5±0,99 мкмоль/л. в порции С до 5,09± 0,77 мкмоль/л. Полученные данные констатируют блокирование обменно-продуктивного и реперфузионного механизмов ЭИ. Нормализация содержания T'A антипирина до 8,25± 0,40 час. и активности Г-S-T в плазме до 4,96±0,63 мкмоль/мин/г уменьшает дисбаланс фаз биотрансформации ксенобиотиков у больных ХГ высокой и умеренной активности до 1,33±0,58, а у больных с малой активностью патологического процесса - до 0,68±0,17, увеличивая компенсаторные возможности системы АОЗ в условиях ограничения потенциальной способности к ПОЛ.

На это указывает уменьшение величины SXJI при ХГВиУ до 9770,00±876,97 имп/мин, при ХГМ - до 9050,72±570,67 имп/мин. Восстановление структуры метаболизма обеспечивает нормализацию содержания в крови холестерина и глюкозы при напряженности механизмов координации гомеостаза энергетического обмена.

Снижение активности АлАТ до 1,49±0,19 мкмоль/л/ч, активности АсАТ до 0,76±0,08 мкмоль/л/ч в сочетании с уменьшением размеров печени констатируют коррегирующее влияние ИМП на резорбционный механизм ЭИ. О мобилизации гуморального иммунитета судили по снижению концентрации в крови ЦИК до 163,23±13,83 мкг/мл с улучшением функциональной активности нейтрофилов по HCT тесту.

Коррегирующее влияние ИМП на внутриорганную гемодинамику печени отчетливее представлено в артериальном русле. Выражалось оно в повышении линейной и объемной скорости кровотока до 0,213±0,011 м/с при ХГВиУ и до 0,200±0,012 м/с при ХГМ в результате понижения сосудистого тонуса. Отмечается мобилизация ресурсов метаболической защиты, исчезают внепеченочные знаки, ослабевает болевой и астено-вегетативный синдромы и проявления дистрофического процесса в печени.

Устойчивость достигнутого терапевтического эффекта.

Катамнестическое наблюдение за больными ЛГ детьми, леченными препаратом урсосан, проведено на протяжении года по окончании лечения. Учитывалась стабильность обменных процессов, отсутствие клинических проявлений заболевания, выраженность защитных сил организма, отсутствие проявлений ЭИ. Возобновление клинических проявлений лекарственного гепатита спустя 6 месяцев по окончании первого курса урсосанотерапии послужило основанием для повторного курса, положительный эффект которого поддерживался на протяжении последующих 6 месяцев. Более продолжительным был эффект ИМТ при комплексном лечении хронического гепатита В, сохраняющийся до полутора лет у 2/3 больных детей. Это регистрировали по отсутствию клинических проявлений заболевания и по положительной гемодинамике в печени. Ослабление достигнутого терапевтического эффекта у 1/3 детей послужило основанием для проведения повторного курса ИМТ, обеспечивющего сохранность положительного результата в течение последующих 12 месяцев катамнестического наблюдения.

Устойчивость коррегирующего эффекта урсосанотерапии при лечении ЛГ прослежена у детей на протяжении 3 и 6 месяцев. Повышение концентрации ВНСММ в крови и моче и ОП приводит к возрастанию ИИ к первому сроку катамнестических наблюдений, что свидетельствует о нарастании ЭИ. Снижение содержания ДК до 0,08±0,02 опт.пл. через 3 месяца и до 0,05± 0,03 через 6 месяцев на фоне снижения потенциальной способности к ПОЛ указывает на развитие дисбаланса в системе ПОЛ-АОЗ. Нарастает расбалансированность фаз АОЗ в результате увеличения периода полувыведения антипирина до \4,5±4.6 час. и повышения активности Г-S-T до 2,23±0,33 мкмоль/мин/г. Через 6 месяцев отмечено усиление активности АлАТ ммоль/л/ч до 0,59±0,07 ммоль/л/ч, АсАТ - до 0,42±0,07 ммоль/л/ч, ЛДГ, стимулирующей гликолиз, до 45,27±26,10 ммоль/л/ч, что отражает активацию цитолиза и гликолиза с изменением структуры метаболизма. Снижается количество лейкоцитов с тенденцией к усилению гипокоагуляции. Появляются жалобы на тошноту, утомляемость, боли в подреберье после физической нагрузки. Нарастание эндотоксикоза по мере увеличения сроков наблюдения послужило основанием для повторного курса УРТ. Через 3 месяца после его проведения отмечено снижение ВНСММ в эритроцитах до 22,77±1,6 усл.ед., в моче до 20,39±2,1усл.ед. Тенденцию к снижению приобретает и ИИ, составляя 6,54±0,92 к первому сроку катамнестических наблюдений и 7,0±1,5 ко второму сроку, что отражает снижение ЭИ. Сопутствует этому формирование сбалансированности фаз АОЗ вследствие сокращения периода полувыведения антипирина и ослабления активности Г-S-T с уменьшением коэффициента разбалансированности фаз биотрансформации до 2,14±0,14 в плазме идо 0,50±0,10 в эритроцитах. Содержание ДК через месяц составляло 0,09±0,07 опт.пл. на фоне увеличения соотношения I шах/ЭХЛ до 47,54^5,58 за счет повышения содержания антиоксидантов. Через б месяцев после повторного курса УРТ наблюдается дальнейшее

понижение Т'А антипирина до 2,12±0,33 час. с активацией Г-S-T до 5,7±05 мкмоль/мин/г, что отражает стабилизацию системы детоксикации. Снижение количества лейкоцитов в системном кровотоке в сочетании с повышением содержания ЦИК указывает на масштабную мобилизацию гуморального звена иммунитета по мере увеличения сроков катамнестического наблюдения.

Таким образом, назначение повторного курса УРТ способствует восстановлению сбалансированности фаз биотрансформации ксенобиотиков и повышает гуморальный иммунитет детского организма.

Продолжительное наблюдение за терапевтическим эффектом ИМП в комплексном лечении хронического вирусного гепатита В позволило констатировать устойчивый характер его воздействия. Восстанавливаются контрольные значения уровня МДА в эритроцитах и дуоденальном содержимом на протяжении трех месяцев после курса ИМТ. Только спустя б месяцев выявляются признаки активации процессов липопероксидации в дуоденальном содержимом. На снижение потенциальной способности к ПОЛ указывает уменьшение ХЛ эритроцитов до 6900,69±451,13 имп/мин у больных ХГВ и У и до 6504,88±471 имп/мин при ХГМ. Через 3 месяца после ИМТ сохраняется сбалансированность в системе ПОЛ-АОЗ в результате снижения уровня механического гемолиза эритроцитов до 1,61±0,3%. Спустя б месяцев, данный показатель возрастал при ХГВиУ до 3,72±0,60% и до 3,13±0,285% при ХГМ, констатируя нарушение структурной целостности эритроцитов за счет патогенного воздействия свободных радикалов. Контрольные значения V/% антипирина 6,94±0,80 час при ХГВ и У и 5,40±0,46 час. при ХГМ, выявляемые через 3 месяца наблюдений, указывали на устойчивость монооксигенной функции печени, реализующей биотрансформацию ксенобиотиков при сохранении сбалансированности ее фаз. Ухудшение состояния монооксигенной системы наступало спустя 6 месяцев при нарастании активности воспалительного процесса в печени до И, III степени с повышением содержания SH-групп до 78,0±284 мкмоль/л у больных ХГВ и У. Иммуностимулирующий эффект на фагоцитарную активность нейтрофилов сохранятся только на протяжении 3 месяцев. Снижение функционального резерва нейтрофилов происходит спустя б месяцев. Состояние внутриорганной гемодинамики характеризовалось сбалансированностью функционирования венозного и артериального звеньев на протяжении первых трех месяцев катамнестического наблюдения и только через б месяцев выявлены нарушения гемодинамики в виде снижения скорости линейного кровотока и расбалансированности артериального и венозного звеньев внутриорганной гемоциркуляции. Это сопровождалось возобновлением болевого и диспептического синдромов. Ослабление терапевтического эффекта ИМТ спустя б месяцев послужило основанием для проведения повторного курса у трети больных хроническим гепатитом В. в результате которого наблюдается снижение содержания МЩА в эритроцитах до 29,83±3,22 мкмоль/л до 11,30±1,70 ед. у больных ХГВиУ, а у больных ХГМ соответственно до 33,64±1,66 мкмоль/л и до 9,75±1,38 мкмоль/л, что отражает ослабление эндогенной интоксикации организма при нарастании сбалансированности фаз биотрансформации ксенобиотиков. Улучшается венозный и артериальный кровоток в результате снижения тонуса кровеносных сосудов. Сохранение достигнутого терапевтического эффекта на стабилизацию липидного и белкового обменов, а также на сохранение гуморального иммунитета отмечено на протяжении года по завершению повторного курса ИМТ.

ВЫВОДЫ

русло и выражается клинически в виде проявлений астено-вегетативного, диспептического, болевого синдромов и гепатомегалии, функционально -повышением веществ низкой и средней молекулярной массы (ВНСММ) в крови и моче.

2. Развитие эндотоксикоза под действием продуктивно-реперфузионного механизма приобретает системный характер при лекарственном гепатите, отравлении грибами и механической травме печени; при хронических вирусных гепатитах и токсических, индуцированных укусами ядовитых змей, ожоговой травмой и асфиксией новорожденных - эндотоксикоз развивается под влиянием реперфузионно-резорбционного механизма.

3. При лекарственном гепатите, развившемся в результате длительного введения животным противосудорожного препарата депакин, выявлено выраженное цитотоксическое воздействие продуктов пероксидации на тканевые и клеточные структуры с нарушением проницаемости биомембран. В печени регистрируется белковая дистрофия гепатоцитов с альтеративными изменениями ультраструктур и лимфоидной инфильтрацией стромы органа.

Развитие гипоксического состояния после частичной гепатэктомии приводит к уменьшению энергопотенциала гепатоцитов. При моделировании гипербарической гипоксии выражено ослабление биосинтетических и пролиферативных процессов. Дефицит кислорода оказывает стимулирующее действие на механизмы координации метаболического гомеостаза и обмен углеводов.

4. Метаболическая защита детского организма ослаблена разбалансированностью I и II фаз биотрансформации ксенобиотиков, снижением фагоцитарной активности нейтрофилов, изменением физикохимических свойств в системе гемостаза. Увеличение содержания гаммаглобулинов, ЦИК при хронических вирусных гепатитах отражает аутосенсибилизацию под воздействием продуктов липопероксидации.

5. Проведенные на экспериментальных животных исследования показали, что кортикостероиды, содержащиеся в микродозах в экстрактах свиных надпочечников, повышают концентрацию АТФ в ткани печени, стимулируя энергетический " обмен и внутриклеточную регенерацию гепатоцитов. Прочные координационные связи между структурными и метаболическими параметрами печени характеризуют устойчивость органного гомеостаза в отличие от преднизолона, содержащего в высоких концентрациях полусинтетические кортикостероиды, введение которого формирует катаболическую направленность обменных процессов - на фоне выраженной белковой дистрофии паренхимы печени слабо представлены репаративные процессы. В клинике преднизолонотерапия в лечебных дозах при токсическом гепатите, вызванном отравлением грибами, ликвидирует цитолитические и воспалительные проявления, стимулирует обмен липидов и углеводов, улучшая пигментный обмен и белковосинтетическую функцию печени.

6. Применение урсосана в лечении токсических гепатитов и в комплексной терапии постгипоксического гепатита основано на его полимодальном действии, оказывающим стимулирующий эффект на липидный и углеводный обмены с восстановлением структурной целостности липопротеиновых биомембран, повышая клеточный иммунитет, нормализуя систему гемостаза, блокируя механизмы развития эндотоксикоза.

галстена в комплексной терапии хронического вирусного гепатита С, ЦМВ и постгравматического гепатитов. Использование препарата гептрал в лечении токсического гепатита, индуцированного укусами змей, отравлением ядовитыми грибами основано на блокировании механизмов развития эндогенной интоксикации и стимуляции механизмов метаболического гомеостазирования, восстанавливающих измененную структуру обменных процессов.

8. Применение в комплексной терапии хронических вирусных гепатитов В импульсного магнитного поля основано на мембраностабилизирующем действии, иммуномодулирующем влиянии данного физического фактора, восстанавливающего проницаемость цитомембран, нормализующего клеточный состав Т-зависимости иммунитета и неспецифической защиты организма.

9. Катамнестическое наблюдение за достигнутым терапевтическим эффектом от применения используемых гепатопротекторов, гормональных средств и импульсного магнитного поля выявило его устойчивость на протяжении от нескольких месяцев до полугода по окончании курса лечения. Возобновление клинико-функциональных проявлений заболевания становится показанием для проведения повторного курса лечения.

Практические рекомендации

1. В практику детского здравоохранения внедрена информативная программа оптимизации дифференцированной терапии хронических гепатитов у детей в зависимости от этиологии заболевания: вирусной, токсической, лекарственной, посггравматической и постгипоксической с определением маркеров функционального состояния печени и использованием дифференцированных подходов к системе диспансерного наблюдения.

2. Разработаны способы стимуляции регенерации печеночной ткани:

2.1. основанный на использовании экстрактов вытяжки коры свиных или фетальных (человеческих) надпочечников (патент №2134582 от 20 августа 1999 года);

2.2. заключающийся во введении комплекса препаратов, содержащих 0,5 мл пиридоксина гидрохлорида, 2 мкг цианкобаламина, 0,5 мг витамина РР на 1 мл экстракта вытяжки свиных или фетальных надпочечников человека, курсом 10 инъекций. Способ повышает темпы регенерации, приводит к нормализации паренхимы печеночной ткани (патент № 2185835 от 27 июля 2002 года). Необходимо учитывать отрицательное действие используемых в клинической гепатологии доз синтетических кортикостероидных гормонов на регенерацию печени и ее энергетическое обеспечение, ограничивая их длительное использование.

3. Показатели перекисного гомеостаза - содержание МДА в эритроцитах и уровень их механического гемолиза; детоксицирующей функции печени - период полувыведения антипирина и иммунного статуса - спонтанного и индуцированного НСТ-теста предлагаются как информативные тесты, определяющие эффективность проводимой терапии и прогноз течения хронических гепатитов у детей.

4. Для оценки тяжести состояния, адекватности используемой терапии и выбора путей ее коррекции на этапах медицинского наблюдения у детей с хроническим гепатитом различного генеза рекомендуются параметры накопления субстратов эндогенной интоксикации в крови и моче (олигопегггиды эритроцитов, плазмы и мочи, индекс интоксикации).

5. Предложен способ лечения гастроэнтерологических заболеваний у детей (патент № 2128531 от 10 апреля 1999 года), заключающийся в воздействии на область печени импульсным магнитным полем с частотой импульса 8-12 Гц, индукцией магнитного поля 30-40 мТл, длительностью магнитного импульса треугольной формы 3,5-4 мс, продолжительностью воздействия 7-12 мин. В течение

8-10 дней. Способ позволяет достичь атравматичности и отсутствия побочных эффектов путем коррекции детоксицирующей функции печени. 6. Лечебно-профилактическая программа с использованием средств поливалентного действия - урсосана, галстены, гептрала в возрастных дозах результативно воздействует на устранение патологических нарушений в системе защиты организма при хронических вирусных, лекарственных и токсических гепатитах у детей, способствует повышению в 1,5 раза эффективности терапии, предупреждению рецидивирования и формирования тяжелых форм заболеваний, повышает качество жизни у 98% больных детей. Разработаны показания к назначению и схемы повторных курсов лечения.

Предложенные практические рекомендации могут быть использованы в детских лечебно-профилактических учреждениях любого уровня. Список опубликованных работ по теме диссертации:

1. Корреляция структурных изменений ганглиев солнечного сплетения и патологически измененной печени при репаративных процессах / В.В.Садовникова, А.Г. Гретен, И.В. Садовникова, З.Г.Лобко// «Российские морфологические ведомости». - М., 1994. - С.60.

2. Шабунина, Е.И. Способ лечения гастроэнтерологических заболеваний у детей /Е.И. Шабунина, И.В.Садовникова, И.А. Переслегина// Патент № 212831 от 10.04.99.

3. Новые методы лечения хронических гепатитов у детей / Г.В.Римарчук, С.А.Ивушкин, И.В.Садовникова [и др.] //Методические рекомендации. - Н.Новгород - Москва. - 1995. - 25 с.

4. Способ стимуляции регенерации печеночной ткани / И.Г. Шиленок, И.М.Солопаева, В.В.Садовникова, И.В.Садовникова [и др.] //Патент на изобретение № 2134582. 1997. .

5. Нейрогенные механизмы репаративных процессов в патологически измененной печени /

B.В.Садовникова, А.Г.Гретен, И.В.Садовникова, З.ГЛобко // Материалы IV Съезда АГЭ. -Ижевск.- 1999. -С.68.

6. Закономерности морфогенеза и регуляции тканевых процессов в нормальных, экспериментальных и патологических условиях / В.В.Садовникова, А.Г.Гретен, З.Г.Лобко, И.В.Садовш1кова [и др.] // Материалы Всероссийской конференции. АГЭ.-Тюмень. - 1998. -

C. 133-134.

7. Влияние геомагнитного возмущения на перекисное окисление липидов в нормальной и патологически измененной печени и его коррекция / З.ГЛобко, В.В.Садовникова, А.Г.Гретен, И.В.Садовникова // Тезисы Всероссийской научно-практической конференции «Экология, здоровье и природопользование в Поволжье». - Саратов. - 1997. - С. 68-69.

8. Биологически активные вещества - стимуляторы репаративных процессов в патологически измененной печен /

И.Г.Шиленок, И.В.Садовннкова, В.В.Садовникова, Н.А.Панина [и др.] // Тезисы докладов IV Международной научно-практической конференции с международным участием «Экология и здоровье человека». - Самара. - 1997. - С. 97.

9. Обоснование патогенетической терапии при хроническом гепатите у детей / Е.И.Шабунина, И.В.Садовникова, Ю.П.Ипатов, С.Н.Власова [и др.] // Материалы Международного съезда педиатров. - Каир, Египет. - 1995,- С.86.

10. Садовникова, И.В. Коррекция детоксицирующей функции печени при хронических гепатитах у детей / И.В.Садовникова, Ю.П. Ипатов, Е.И. Шабунина // Матер.УШ Всеросс. съезда педиатров России. - 1998. - № 347. -С.152.

11. Экспериментальное обоснование применения биологически активных веществ надпочечников для регенерации печени / И.Г Шиленок, И.В.Садовникова, В.В Садовникова, В.А.Журавлев [и др.]//Материалы VIII съезда педиатров России. - 1998.-№578.- С. 253 -254.).

12. Экспериментальное обоснование применения экстрактов надпочечников для усиления регенерации поврежденной печени / И.Г.Шиленок, И.В.Садовникова, В.В.Садовникова, В.А.Журавлев [и др.] // Тезисы докладов V Российского национального Конгресса «Человек и лекарство». - Москва. -1998,- С.638.

13. Влияние экстрактов коры надпочечников на метаболизм в тканях при токсическом гепатите / И.Г.Шиленок, И.В.Садовникова, В.В.Садовникова, Ю.В.Зимин, М.В.Баландина [и др. ] // Тезисы докладов V Российского национального Конгресса « Человек и лекарство»,- Москва. -1998.-С.638-639.

14. Экспериментальное обоснование применения экстрактов коры надпочечников при гипоксических состояниях / И.Г.Шиленок, И.В.Садовникова, Н.А Панина, Ю.В. Зимин [и др.] // Материалы Ш Международной конференции «Гипоксия в медицине». - Москва. -1998. -Hypoxia Medical Journal. - 1990. - Vol. 6. - № 2. - C.72.

15. Влияние кортикостероидных препаратов на морфометрические и биохимические показатели печени при токсическом гепатите / И.Г.Шиленок, И.В.Садовникова, В.В.Садовникова В.В., Ю.В.Зимин [и др.] // Сборник научных трудов под редакцией профессора И.Г.Шиленка и доцента С.Л.Нестерова « Вопросы клинической и экспериментальной педиатрии». - Н. Новгород. - Изд-во НГМА. - 1999. - С. 116-122.

16. Биологически активные вещества - стимуляторы репаративных процессов / И.Г.Шиленок, И.В.Садовникова, В.В.Садовникова, Н.А.Панина [и др.] // Сборник научных трудов под редакцией профессора И.Г.Шиленка и доцента С.Л.Нестерова «Вопросы клинической и экспериментальной педиатрии». -Н. Новгород. - Изд-во НГМА. - 1999. - С. 122-130.

17. Теоретическое обоснование использования экстрактов коры надпочечников при патологии печени / И.Г.Шиленок, И.В.Садовникова, В.В.Садовникова, Н.А.Панина, В.А.Журавлев // Российский гастроэнтерологический журнал. - 1998. - №2. - С.93.

18. Садовникова, И.В. Диагностическая ценность допплерографии органов брюшной полости при хронических заболеваниях печени у детей / И.В. Садовникова, А.Б. Сенюткин., Ю.П.Ипатов, // Российский гастроэнтерологический журнал. - 1998. - №2. - С.90.

19. Воздействие биологически активных веществ на регенерацию печени при моделировании токсического гепатита /И.Г.Шиленок, И.В. Садовникова, В.В Садовникова, Н.А.Панина [ и др.] // Материалы 4 Всеросс. гастроэнтерологической недели.-Москва. - 1998.-№673.

20. Морфологические аспекты регенерации патологически измененной печени / В.В.Садовникова, И.М.Солопаева, И.В. Садовникова, Н.А. Бобылева, НЛ.Иванова, Е.М.Смирнова // Морфология. -1998. - т.113. - №3. - С.105.

21. И.В. Садовникова. Стимуляция регенерации патологически измененной печени / И.В. Садовникова И.Г.Шиленок, В.В.Садовникова // Тезисы докладов VI Российского национального Конгресса «Человек и лекарство». - Москва.. - 1999. - С.65.

22. Влияние длительного введения кортикостероидных препаратов на морфометрические показатели у животных /И.Г.Шиленок, И.В. Садовникова, И.В.Мухина, Ю.В.Зимин [и др]. // Тезисы докладов VI Российского национального Конгресса. «Человек и лекарство». - Москва. -1999,- Москва, - 1999.-С.76.

23. Влияние экстрактов надпочечников на метаболизм в тканях в условиях гипоксической гипоксии /И.Г. Шиленок, И.В. Садовникова, И.В Мухина, Ю.В. Зимин [и др.] // Тезисы докладов VI Российского национального Конгресса «Человек и лекарство».- Москва, 1999. - Москва. -1999.-С.76..

24. Стимуляция репаративных процессов в патологически измененной печени биологически активными веществам /И.Г.Шиленок, И.В. Садовникова, В.В.Садовникова, В.А.Журавлев // Сборник научных трудов НИИ детской гастроэнтерологии МЗ РФ, посвященный 70-летию НИИ. Н.Новгород « Детская гастроэнтерология и проблемы педиатрии вчера, сегодня, завтра». - 1999. -С.143-144.

25. Нейрогенные механизмы репаративных процессов в патологически измененной печени /

B.В.Садовникова, И.В. Садовникова, А.Г.Гретен, З.Г.Лобко [и др.] //Материалы IV Всероссийского съезда АГЭ. - «Российские морфологические ведомости». - 1999. - №1-2. -раздел 2.- С. 128.

26. Садовникова, И.В. Сравнительное исследование показателей эндогенной интоксикации при токсических и вирусных поражениях печени в педиатрической практике /И.В.Садовникова, М.А.Масеткина, Е.ПЛазарева) // Материалы научной конференции молодых ученых. - Н.Новгород. - 1999,- С. 123-125.

27. Экспериментальное изучение эффективности урсодезоксихолиевой кислоты при патологии печени / И.В. Садовникова, И.Г. Шиленок, В.В. Садовникова, И.С.Шульженко [и др.]. // Тезисы докладов VII Российского национального Конгресса «Человек и лекарство». - Москва. - 2000.-

C.542.

28. Способ стимуляции регенерации печеночной ткани / И.Г.Шиленок, И.В. Садовникова, В .В .Садовникова, ИВ.Мухина [и др.] // Патент № 2185835,27.07.2002.

29. Современные возможности оценки синдрома эндогенной интоксикации в детской гепатологии / И.В. Садовникова, М.А. Масеткина, Е.П.Лазарева, С.Н.Зайцева [и др.] // Депонирована в ГЦНМБ, № Д-26461 от 24.04.2002.

30. Садовникова, И.В. Эндогенная интоксикация при токсических и вирусных поражениях печени в педиатрической практике /И.В.Садовникова, М.А. Масеткина, Е.П. Лазарева // Материалы студенческой конференции. - Владивосток. - 2000,- С.64

31. Иванченко, Е.Ю., Новое в лечении хронических гепатитов / Е.Ю. Иванченко, И.В.Садовникова // Учебно-методическое пособие. - Н.Новгород. - 2000,- 40 С.

32. Садовникова, И.В. Экспериментальное изучение эффективности препарата галстена при патологии печени / И.В.Садовникова, И.Г. Шиленок, В.В. Садовникова // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. Москва. - 2000. - т.Ю. - №5. - С.87. - №328.

33. Sadovnikova I.V. The treatment of toxical medicamental hepatitis in pediatric practice. Я .V. Sadovnikova, I.G. Shilenok, V.V.Sadovnikova // 8-th United European Gastroenterology Week. - Brussels, Belgium. - 2000. - P. 171.

34. Садовникова, И.В. Теоретическое обоснование патогенетической терапии токсических гепатитов/ И.В.Садовникова, В.В .Садовникова, Н.А.Бобылева, Н.Л. Иванова [ и др.] // Тезисы докладов VIII Российского национального Конгресса «Человек и лекарство». - Москва.-2001,-С.613-614..

35. Садовникова, И.В. Опыт применения препарата галстена при токсическом медикаментозном гепатите в педиатрической практике // Российский, журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. - 2001. - т.Х1. - №1. - приложение № 12.- С. 50. - № 165. (6-я Российская конференция «Гепатология сегодня». - Москва. -2001).

36. Садовникова, В.В. Морфологические изменения в печени крыс при токсическом медикаментозном гепатите и стимуляции репаративных процессов / В.В. Садовпикова, И.В. Садовникова, НЛ. Иванова // Морфология. - Санкт-Петербург. - 2001. - том 120. -№6. - С. 63 - 65.

37. Садовникова, И.В. Теоретические аспекты использования новых подходов к патогенетической терапии в детской гепатологии / И.В.Садовникова, В.В. Садовникова // Депонирована в ГЦНМБ № Д- 26821 от 3.07.2001.

38. Садовникова, И.В. Влияние препарата Галстена на регенерацию печени при токсическом гепатите / И.В.Садовникова, В.В. Садовникова // Материалы конкурсных работ «Медицина-2001». - М., Битгнер. - 2002,- С.55-56..

39. Садовникова, И.В. Морфологическая оценка репаративного эффекта препарата галстена при токсическом медикаментозном гепатите / И.В.Садовникова, В.В. Садовникова // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии, 2001. - №5 - Приложение №15,- С.86.

40. Садовникова, И.В. Клиническое обоснование использования препарата галстена в детской гепатологии // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. - 2002. -№1. - Приложение №16. - С.49. ( Материалы 7-й Российской конференции «Гепатология сегодня»),

41. Садовникова, В.В. Новые аспекты регенерационной терапии при патологии печени / В.В. Садовникова, И.В.Садовникова, Н.Л.Иванова, И.Е.Скворцова [и др.] // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. - 2002. - №1.- Приложение №16. - С.41.

42. Средство, повышающее энергетические процессы в печени /И.Г. Шиленок, И.В.Садовникова, И.В. Мухина, H.A. Панина // Материалы IX Российского национального Конгресса « Человек и лекарство». Москва. - 2002. -.С.726.

43. Применение экстракта вытяжки коры свиных фетальных надпочечников в качестве средства для нормализации энергетических процессов в тканях организма в условиях гипоксии / И.Г.Шиленок, И.В.Садовникова, И.В.Мухина, Н.А.Панина // Заявка на изобретение №2001113028/14 приоритет от 12.03.02,- положительное решение.

44. Садовникова, И.В. Обоснование применения новых способов регенерационной терапии при токсическом медикаментозном гепатите / И.В.Садовникова, В.В. Садовникова // Рукопись депонирована в ВИНИТИ РАН. - №817 от 13.05.02.

45. Садовникова, И.В. Роль препарата Галстена в коррекции процессов детоксикации при хронических гепатитах у детей / И.В.Садовникова, В.В. Садовникова // Материалы конкурсных работ «Медицина-2002».-М. Битгнер-2003.- С.9-11.

46. Садоввикова, И.В. Особенности эндогенной интоксикации при токсических и вирусных поражениях печени в педиатрической практике // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. - Москва. - 2003. -№1,- С. 131.

47. Садовникова, И.В. Современные подходы к патогенетической терапии вирусных гепатитов у детей / И.В.Садовникова, В.В.Садовникова // Депонирована в ВИНИТИ РАН. -№163.

48. Садовникова, И.В. Морфологические аспекты регенерационной терапии при токсическом медикаментозном гепатите. /И.В. Садовникова, В.В.Садовникова, Л.Б. Снопова // Нижегородский медицинский журнал. - 2003. - №1. - С. 43-46.

49. Садовникова, И.В. Морфофункциональная характеристика репаративных процессов в патологически измененной печени под действием ИМП / И.В.Садовникова, В.В Садовникова, Н.Л. Иванова // Электромагнитные поля и излучения в биологии и медицине, вестник ННГУ, 2003, выпуск 1.-С.73-76.

50. Садовникова, И.В. Экспериментальное обоснование регенерационной терапии при токсическом медикаментозном гепатите // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология , 2003, №4. - С. 98-100.

51. Садовникова, И.В. Допплерография органной брюшной полости в детской гепатологии II Русский медицинский журнал, 2003. - том 11. - №3 (175).- С.197. // Материалы юбилейного 10 Конгресса детских гастроэнтерологов России «Актуальные вопросы абдоминальной патологии у детей». - Москва. - 2003

52. Садовникова, И.В. Методология доклинических исследований в гепатологической практике/ И.В.Садовникова, В.В.Садовникова, Н.Л.Иванова // Сборник научных трудов III Международной конференции «Клинические исследования лекарственных средств». - Москва. -2003.-С.369-371.

53. Садовникова, И.В. Эффективность урсодезоксихолиевой кислоты в регенерационной терапии токсического медикаментозного гепатита // Межвузовский сборник научных трудов, посвященный 60-летию кафедры госпитальной педиатрии «Проблемы клинической педиатрии» - Изд-во НГМА. - Н.Новгород. - 2004. - С.118-126.

54. Садовникова, И.В. Влияние препарата галстена на перекисный гомеостаз при хронических гепатитах у детей / И.В.Садовникова, В.В.Садовникова //Материалы конкурсных работ «Медицина 2003». - Москва, 2004,- С.4-10.

55. Шиленок И.Г. Перспективы внедрения экстрактов коры надпочечников в регенераторной и анаболической терапии при патологии печени / И.Г.Шиленок, И.В.Садовникова, Н.А. Панина // Сборник научных трудов III Международной конференции «Клинические исследования лекарственных средств». - Москва. - 2003. - С.484-486.

56. Садовникова, И.В. Клинические исследования синдрома эндогенной интоксикации в детской гепатологии // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. - Москва. - 2003. -№5,- С.169.

57. Садовникова, И.В. Ультраструкгурные аспекты патологии печени при токсическом медикаментозном гепатите / И.В.Садовникова, Садовникова В.В. // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. - Москва. - 2003. - №112. - С.169-170.

58. Шиленок И.Г Анаболические эффекты минорных концентраций кортикостероидов, содержащихся в экстрактах коры надпочечников / И.Г.Шиленок, И.В.Садовникова, И.В. Мухина, НЛ.Панина // Межвузовский сборник научных трудов, посвященный 60-летию кафедры госпитальной педиатрии «Проблемы клинической педиатрии». - Изд-во НГМА. -Н.Новгород. - 2004. - С.72-84..

59. Садовникова, И.В. Метаболический синдром при токсическом медикаментозном гепатите / И.В.Садовникова, В.В. Садовникова // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. - Москва. - 2004. - №1.-С.88.

60. Садовникова, И.В. Принципы регуляции и управления репаративными процессами при патологии печени / И.В.Садовникова, В.В. Садовникова, Н.Л. Иванова // Материалы 19 Всероссийской конференции с международным участием «Регенерация и патология пищеварения». - Краснодар. - 2004.-С.155-156.

61. Садоввикова, И.В.Особенности перекисного гомеостаза при хроническом вирусном гепатите В у детей II Материалы Конгресса детских гастроэнтерологов России «Актуальные вопросы абдоминальной патологии у детей». - 2004.-С.386-388.

62. Садовникова, И.В. Синдром эндогенной интоксикации в детском возрасте // Гепатология. - Москва. - 2003. - № 5. - С.21-24.

63. Шиленок ИХ. Анаболические эффекты минорных концентраций кортикостероидов, содержащихся в экстрактах коры надпочечников / И.Г.Шиленок, И.В,Садовникова, И.В. Мухина, Н. А. Панина // Нижегородский медицинский журнал. - 2004. - №1. - С.92-95.

64. Садовникова, В.В. Нейрогенные механизмы в патогенезе экспериментального токсического гепатита / В.В. Садовникова, А.Г.Гретен, И.В. Садовникова, Н.Л.Иванова // Морфология, Санкт-Петербург. - 2004. - №4,- С. 109.

65. Шиленок, И.Г. Влияние экстрактов коры надпочечников на метаболические и регенеративные процессы печени / И.Г Шиленок, И.В. Мухина, Н.А Панина, И.В.Садовникова //Межвузовский сборник научных трудов «Проблемы клинической педиатрии». - 2004. - С.84-91.

66. Садовникова, И.В. Ультраструктурные аспекты патологии печени при токсическом медикаментозном гепатите / И.В.Садовникова В.В. Садовникова // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. - М. - 2004. - №4. - С.88-89.

67. Садовникова, И.В. Коррекция детокснцирующей функции печени при хроническом гепатите В у детей // Гепатология. - 2004. - №4. - С.34-38.

68. Садовникова, И.В. Клинические исследования перекисного гомеостаза в оценке эффективности новых препаратов при хронических гепатитах у детей // Материалы IV Международной конференции «Клинические исследования лекарственных средств в России». -М. - 2004. - №3-4. - С.50-56.

69. Садовникова, И.В. Клинические исследования препарата галстена в детской гепатологии // Материалы IV Международной конференции «Клинические исследования лекарственных средств в России». - Москва. - 2004 . - С. 202-203.

70. Нарушения перекисного гомеостаза и их коррекция при хронических вирусных гепатитах у детей / И.В.Садовникова, Е.И. Шабунина, И.Г Шиленок, И.А Переслегина [и др.] // Сборник научных работ «Актуальные вопросы педиатрии, перинатологии и репродуктологии». -Н.Новгород, выпуск 2. - 2004. - С. 88-94.

71. Садовникова, И.В. Клинико-патогенетические аспекты терапии хронических вирусных гепатитов у детей // Материалы выездного пленума правления НоГР « Новые горизонты в гастроэнтерологии». - Новосибирск. - 2004. - С.203.

72. Разработка эффективных способов диагностики, лечения и профилактики наиболее распространенных заболеваний у детей / О.В.Халецкая, И.Г. Шиленок, СЛ. Нестеров, Н.И. Фадеева, И.В.Садовникова [ и др.] // Нижегородский медицинский журнал. - 2005.-№1. - С. 90-99. .

73. Садовникова, И.В. Клинико-лабораторные аспекты синдрома эндогенной интоксикации в детской гепатологии // Сборник научных работ «Актуальные вопросы абдоминальной патологии у детей».-Москва. - 2005. - С. 181-183.

74. Состояние гепатобилиарной системы у детей, длительно получающих противосудорожную терапию / О.В.Халецкая, И.В.Садовникова, Т.А.Новикова, ГЛ.Шунькина, О.И. Купцоса // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. - М. - 2005. - №5. - С.105. Приложение №26..

75. Изучение состояния гепатоблиарной системы у детей, больных эпилепсией, получающих противосудорожную терапию / Т.А. Новикова Т.А., И.В.Садовникова, О.В. Халецкая, Л.В.Малышева // Сборник статей под редакцией Шахова Б.Е. «Современные решения актуальных мучных проблем в медицине». - Н.Новгород. - Изд-во НГМА. - 2007. - С.51-56.

76. Садовникова, И.В. Клинико-экспериментальное изучение метаболического синдрома при токсическом медикаментозном гепатите у детей /И.В.Садовникова, О.В. Халецкая О.В., В.В.Садовникова //Вопросы детской диетологии. - 2006. - т.4. - №1. - С.28-29.

77. Садовникова, И.В. Коррекция процессов детоксикации при хронических гепатитах у детей//Нижегородский медицинский журнал. - 2006. - №8. - С.77-81.

78. Садовникова, И.В. Основы функциональной диагностики и диетотерапии при гастроэнтерологических заболеваниях у детей // Учебное пособие, гриф УМО-733 от 07.12.2006. -Изд-во НГМА. - Н.Новгород. - 2007,- 120 с.

79. Садовникова, И.В. Патогенетические особенности токсических гепатитов в детском возрасте / И.В.Садовникова, О.В. Халецкая О.В., Л.В. Малышева // Сборник Всероссийской научно-практической конференции « Особенности гастроэнтерологических заболеваний у детей и взрослых». - Н.Новгород. - 2006. - С.107-108.

80. Лекарственные поражения печени у детей, длительно получающих противосудорожную терапию / И.В.Садовникова, О.В.Халецкая, Т.А.Новикова, Е.И.Шабунина // Сборник научных работ « Актуальные вопросы педиатрии, перинатологии и репродуктологии». - № 3 . -Н.Новгород, 2006. - С.222-226.

81. Садовникова, И.В. Клинико-экспериментальное обоснование урсосанотерапии при токсическом медикаментозном гепатите гепатите / ИЛ.Садовникова, В.В. Садовникова// Материалы XII Российской конференции «Гепатология сегодня». - Москва, 2007.

82. Патогенетические особенности постгравматических гепатитов у детей / И.В.Садовникова О.В.Халецкая, А.И.Сумин, О.В.Мишунина, М.В.Козорезова // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. М. - 2007 . Приложение №1.-С. 195.

83. Садовникова, И.В. Патогенетические особенности токсического гепатита, индуцированного отравлениями грибами у детей. // Материалы XIV Конгресса детских гастроэнтерологов России « Актуальные вопросы абдоминальной патологии у детей». - Москва. - 2007. - С.295-298.

84. Садовникова В.В. Морфофункциональные изменения в печени при токсических гепатитах на различных моделях экспериментальной патологии. / В.В.Садовникова, И.В.Садовникова // Материалы международной конференции «Структурные преобразования органов и тканей на этапах онтогенеза в норме и при воздействии антропогенных факторов. Экология и здоровье человека»,- Астраханский медицинский журнал. - 2007. - №2. - С. 161-162.

85. Садовникова, И.В. Особенности патогенеза токсических гепатитов в детском возрасте // Ремедиум Приволжье. - 2007. - С.93-95.

86. Садовникова, И.В. Особенности патогенеза хронического вирусного гепатита В в детском возрасте // Материалы 7-ой Российской научно-практической конференции с международным участием «Вирусные гепатиты - эпидемиология, диагностика, лечение и профилактика». -Москва,- 2007 .-С.226-228.

87. Садовникова, И.В. Особенности патогенеза токсических медикаментозных гепатитов в детском возрасте. / И.В.Садовникова, О.В. Халецкая, В.В.Мишукова // Материалы Российского конгресса «Современные технологии в педиатрии и детской хирургии». - Москва. - 2007. -С..88-89.

88. Садовникова, И.В. Патогенетические особенности гепатитов различной этиологии в детском возрасте // Сборник статей под редакцией профессора О.В.Халецкой «Новые подходы к диагностике и лечению заболеваний у детей». - Изд-во НГМА. - Н.Новгород. - 2008. - С. 120 -128.

89. Обоснование новых подходов к диагностике, лечению и профилактике детских болезней / О.В.Халецкая, И.Г.Шиленок, С.Л.Нестеров, И.В.Садовникова [и др.] // Сборник статей под редакцией профессора О.В.Халецкой «Новые подходы к диагностике и лечению заболеваний у детей», - Изд-во НГМА. - Н.Новгород. - 2008,-С. 26-35.

90. Садовникова, И.В. Современные аспекты диагностики и лечения хронических заболеваний печени у детей // Сборник статей под редакцией профессора О.В.Халецкой «Новые подходы к диагностике и лечению заболеваний у детей». - Изд-во НГМА.- Н.Новгород. - 2008.- С. 128135.

91. Клинико-метаболическая характеристика медикаментозного гепатита в детском возрасте / И.В.Садовникова, О.В Халецкая, И.Г.Шиленок, В.В.Малышева // Материалы XV Конгресса детских гастроэнтерологов России и стран СНГ «Актуальные проблемы абдоминальной патологии у детей». - Москва.- 2008. - С.368-370.

92. Садовникова, И.В. Влияние урсодезоксихолиевой кислоты на репаративные процессы в печени при токсическом гепатите / И.В.Садовникова, В.В. Садовникова // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопоктологии, 2008. - №5. - т.ХУШ. - С.102

93. Фадеева Н.И. Основы физиотерапии в педиатрии /Н.И. Фадеева, А.И.Максимов, И.В.Садовникова // Учебное пособие (гриф УМО). - Изд-во НГМА. - Н.Новгород. - 2009. -112 С.

94. Садовникова, И.В. Новое в патогенезе хронических вирусных и токсических гепатитов / И.В.Садовникова, С.Д. Подымова, В.В.Садовникова // Сборник научных трудов «Болезни печени в клинической практике».-Харьков.-2009.-С.149-150

95. Подымова С.Д. Патогенетические основы лекарственного гепатита у детей, вызванного приемом депакина / С.Д. Подымова, И.В. Садовникова // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. - 2009. - №8. - С.30-35.

96. Садовникова, И.В. Болезни органов пищеварения у детей. Н Методические рекомендации. - Изд-во НГМА. - Н.Новгород. - 2009,- 44 С.

97. Садовникова, И.В. Современные подходы к диагностике у детей, больных гепатитом при отравлении грибами. // Современные технологии в медицине. - 2010. -ЛИ. - С. 45-48.

98. Садовникова, И.В. Кпинико-эксперименгальные характеристики лекарственного гепатита. // «Вопросы детской диетологии»,- 2010,- №2,- т. 8.- С.54-91.

99. Острый токсический гепатит при отравлении грибами у ребенка раннего возраста. / И.В.Садовникова, О.В. Халецкая, И.Г. Шиленок, И.Ф. Воеводкина, Е.А. Рожденкин // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. - 2010. - №5. - С.83-86.

Список сокращений:

А/Г- альбумино-глобулиновый коэффициент

АМФ- аденозинмонофосфат

АДФ - аденозиндифосфат

АТФ - аденозинтрифосфат

АО - антиоксиданты

АОЗ - антиоксидантная защита

АО А - антиоксидантная активность

АлАт - аланинаминотрансфераза

АсАт - аспартатаминотрансфераза

ГП - глутатионпероксидаза

БЛК - белково-липидный комплекс

ВНСММ - вещества низкой и средней молекулярной массы

ГР - глутатионредуктаза

Г-Э-Т - глутатион-8-трансфераза

Гл - гликоген

ДНК - дезоксирибонуклеиновая кислота

ДГ - дистрофически измененные гепатоциты

Дв.Г - двуядерные гепатоциты

ЖК - жирные кислоты

ЖКТ - желудочно-кишечный тракт

ИМТ - импульсная магнитотерапия

ИМП - импульсное магнитное поле

КНП - коэффициент нормализации паренхимы

ДЦГ - лактатдегидрогеназа

Ж - лекарственный гепатит

ЛПВП - липопротеиды высокой плотности

ЛПНП - липопротеиды низкой плотности

ЛПОНП - липопротеиды очень низкой плотности

МДА - малоновый диальдегид

МИ - митотический индекс

Мх - митохондрии

НГ - нормальные гепатоциты

НСТ - тест с нитросиним тетразолием

ОБ - общий белок

ОШ - основания Шиффа

ПОЛ - перекисное окисление липидов

ПТИ - протромбиновый индекс

ПеМП - переменное магнитное поле

ПМП - постоянное магнитное поле

РНК - рибонуклеиновая кислота

С-Н - углеводородная связь

СОЭ - скорость оседания эритроцитов СОЯ - средний объем ядра Т 'А - период полувыведения антипирина ТГ - триглицериды

ФРН - функциональный резерв нейтрофилов ФСД - функциональная система детоксикации ХГВиУ- хронический гепатит высоко-и умеренной активности ХГМ - хронический гепатит малой активности ХГВ - хронический гепатит В ХГС - хронический гепатит С Хл - холестерин

ЦИК - циркулирующие иммунные комплексы

ЦП - цирроз печени

ЦМВГ - цитомегаловирусный гепатит

ЭИ - эндогенная интоксикация

ЭР - эндоплазматический ретикулум

Подписано к печати 17.06.10. Формат 60x84'/16 Бумага писчая. Печать офсетная. Гарнитура «Тайме» Усл. печ. л. 2. Тираж 100 экз. Заказ 32.

Полиграфический участок НГМА 603005, Н. Новгород, ул. Алексеевская, 1

Оглавление диссертации Садовникова, Ирина Вячеславовна :: 2010 :: Нижний Новгород

Список сокращений.

Введение.

Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Клинико-патогенетическая характеристика гепатитов различной этиологии.

1.2. Клинические проявления эндогенной интоксикации и механизмы метаболической защиты организма

1.3. Метаболический и структурный гомеостаз и механизмы его координации

1.4 Современный взгляд на комплексную терапию хронических гепатитов у детей.

Глава 2. МЕТОДЫ И ОБЪЕМ ИССЛЕДОВАНИЯ.

Глава 3. КЛИНИКО-МЕТАБОЛИЧЕСКАЯ И ИММУНОЛОГИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ГЕПАТИТОВ РАЗЛИЧНОЙ ЭТИОЛОГИИ У ДЕТЕЙ

3.1. Токсический лекарственный гепатит и его структурно-метаболическая характеристика.

3.2. Токсический гепатит при отравлении грибами.69,

3.3. Токсический гепатит при ожоговой болезни; посттравматический, и постгипоксический гепатиты.

3.4. Токсический гепатит на фоне укуса змей.

3.5. Хронические вирусные гепатиты (В,С,ЦМВ).

Глава 4. ОБОСНОВАНИЕ ЭФФЕКТИВНОСТИ ВЛИЯНИЯ

ГЕПАТОПРОТЕКТОРОВ, ГОРМОНСОДЕРЖАЩИХ ПРЕПАРАТОВ И ИМПУЛЬСНОГО МАГНИТНОГО ПОЛЯ НА РЕГЕНЕРАЦИЮ И ОБМЕННЫЕ ПРОЦЕССЫ В ПЕЧЕНИ ПРИ МОДЕЛИРОВАНИИ ПАТОЛОГИИ

4.1. Влияние гепатопротекторов на печень животных при токсическом лекарственном гепатите

4.1.1. Гептрал.

4.1.2. Галстена.

4.1.3. Урсодезоксихолиевая кислота (УДХК-урсосан).

4.2. Влияние гормоносодержащих препаратов на морфологические и метаболические изменения в печени на разных экспериментальных моделях

4.2.1. Преднизолон.

4.2.2. Экстракт свиных надпочечников.

4.2.3. Гидрокортизон.

4.3. Влияние импульсного магнитного поля на репаративную регенерацию печени.

Глава 5. КЛИНИЧЕСКИЙ ЭФФЕКТ ПРИМЕНЕНИЯ

ГЕПАТОПРОТЕКТОРОВ, ГОРМОНОСОДЕРЖАЩИХ ПРЕПАРАТОВ И ИМПУЛЬСНОГО МАГНИТНОГО ПОЛЯ В ТЕРАПИИ ГЕПАТИТОВ У ДЕТЕЙ

5.1. Лечение токсического гепатита различной этиологии гепатопротекторами (урсосан,гептрал,гал стена).

5.1.1. лекарственный гепатит.

5.1.2. токсический гепатит при отравлении ядовитыми и условно-ядовитыми грибами.

5.1.3. посттравматический гепатит.

5.1.4 постгипоксический гепатит (у новорожденных детей и детей грудного возраста).

5.1.5. гепатит на фоне укуса змей.

5.2. Лечение хронических вирусных гепатитов (В,С,ЦМВ)

5.2.1. применение импульсного магнитного поля в комплексном лечении хронического гепатита В.

5.2.2. использование препарата галстена при гепатитах С и ЦМВ.202 5.3 Результаты отдаленных клинических наблюдений за больными, токсическим и хроническим вирусным гепатитами.

Введение диссертации по теме "Педиатрия", Садовникова, Ирина Вячеславовна, автореферат

Ухудшение экологической обстановки, несоблюдение населением страны здорового образа жизни, наличие многочисленных вредных привычек (курение, алкоголизм, токсикомания, наркомания) способствуют широкому распространению в последние годы токсических гепатитов среди взрослого и детского населения (15,50,68,75,92,95,98,99). Одно из ведущих мест в современной гепатологии продолжает занимать хронический вирусный гепатит. Частота его распространенности (10,31,65,90,91), недостаточная эффективность медикаментозной терапии (12,16,18,105), сложность прогнозирования клинического течения (120,125), неблагоприятные последствия перенесенного заболевания с утратой трудоспособности, инвалидизацией и смертностью (120,137,140,241) привлекают внимание клиницистов к проблеме совершенствования патогенетической терапии хронических вирусных гепатитов.

При перечисленных выше заболеваниях печень подвергается негативному воздействию многочисленных патогенных детерминант эндогенного происхождения, что приводит к нарушению ее детоксицирующей функции с последующим развитием эндотоксикоза (22,209,234). Широкий спектр патогенетических детерминант инфекционного гепатита затрудняет поиск адекватных медикаментозных средств, эффективно блокирующих механизмы развития эндогенной интоксикации организма. Мало изучен патогенез эндотоксикоза у детей при токсических гепатитах неинфекционной природы (отравления лекарственными препаратами, грибами, индуцированных механической и ожоговой травмами, укусах ядовитых змей, асфиксией новорожденных).

Организм человека, его органы, ткани, клетки обладают эволюционно закрепленным свойством - сохранения постоянства внутренней среды. Устойчивость метаболической, иммунологической, структурной составляющих гомеостаза обеспечивается многочисленными разноуровневыми механизмами, среди которых особое внимание в последнее время уделяется процессам пероксидации липидов (40,92,94,114,212). Их интенсификация при воспалительных поражениях печени приводит к избыточному образованию оксидантов. Недостаточное образование антиоксидантов нарушает сбалансированность в системе ПОЛ-АОЗ с нарушением перекисного гомеостаза и развититем эндотоксикоза. Представляется перспективным рассмотрение динамики взаимоотношений в детском организме компонентного состава системы перекисного гомеостаза, изучению которой не уделяется должного внимания. Получение подобного рода сведений способствовало бы формированию представлений о компенсаторных возможностях детского организма при воспалительных поражениях печени различного генеза и механизмов их мобилизации.

Вышеизложенное определяет актуальность данного клинико-экспериментального исследования.

Задачи исследования:

3. Изучить характер воздействия продуктов пероксидациии липидов на метаболизм и морфологию печени при моделировании токсических и лекарственного поражений печени на экспериментальных животных и в клинике у детей с различными формами гепатита.

6. Провести клиническую оценку эффективности лекарственных и немедикаментозных (импульсного магнитного поля) средств и определить устойчивость достигнутого терапевтического эффекта по результатам отдаленных наблюдений.

Научная новизна работы: Установлена зависимость проявлений эндогенной интоксикации от характера нарушений структурно-метаболического гомеостаза при токсических, лекарственном, травматическом, постгипоксическом, хронических вирусных гепатитах у детей.

Выявлены механизмы формирования эндотоксикоза при воспалительных поражениях печени у детей, определяемые масштабностью патологического процесса в пищеварительной и транспортных системах организма.

Получены морфо-функциональные эквиваленты токсического гепатита, сформировавшегося под влиянием противосудорожного препарата депакин.

Разработаны способы стимуляции регенерационных процессов в печени у детей при хронических вирусных, токсических, лекарственном, травматическом и постгипоксическом гепатитах с использованием импульсного магнитного поля и гепатопротекторов: урсосана, галстены, гептрала.

Получены новые данные о мембраностабилизирующем, антиоксидантном действии апробируемых видов коррегирующего лечения, их способности улучшать детоксицирующую функцию печени и снижать проявления эндогенной интоксикации организма.

Показана целесообразность использования показателей перекисного гомеостаза (содержание МДА в эритроцитах и уровень их механического гемолиза), выраженности детоксицирующей функции печени (антипиринового теста), эндогенной интоксикации (среднемолекулярных пептидов в сыворотке крови и моче), иммунного статуса (теста с нитросиним тетразолием) в качестве критериев рационального выбора патогенетической терапии различных форм гепатитов с использованием ИМП, препаратов: урсосан, галстена и гептрал и оценки эффективности проводимого лечения.

На основании экспериментальных и клинических исследований разработаны показания для применения в качестве коррегирующей терапии ИМП и гепатопротекторов. Ими являются: при лекарственном гепатите — использование препарата урсосан в дозе 10 мг/кг массы тела в вечернее время в течение одного месяца; при токсическом гепатите, индуцированным приемом грибов - прием преднизолона в дозе 1 мг/кг массы тела per os в течение 10 дней, затем гептрал в дозе 20 мг/кг массы тела в два приема per os 15 дней; при- посттравматическом гепатите - прием галстены 5-7-10 капель (в зависимости от возраста) за 30 минут до приема пищи три раза в день в течение трех недель; при постгипоксическом гепатите - прием урсосана в дозе 10 мг/кг массы тела в вечернее время один раз в день в течение одного месяца; при гепатите, индуцированным укусами змей - использование двух курсов гептрала в суточной дозе 20 мг/кг массы тела: первый курс -ежедневное внутривенное струйное введение в течение 14 дней, второй курс - прием капсул per os в течение 15 дней; при хроническом вирусном гепатите В - импульсная магнитотерапия аппаратом «АМИТ-01», рекомендованным к серийному производству для лечения больных гастроэнтерологическими заболеваниями. Индуктор располагается контактно над областью печени. На курс лечения - 8-10 процедур ежедневно в утренние часы. Биотропные параметры ИМП зависят от тяжести патологического процесса: индукция магнитного поля при ХГВиУ соответственно - 15 мТл, 12 Гц, длительность процедуры 8-12 минут; при

ХГМ соответственно — 15 мТл, 8-10 Гц, 7-8 минут. Форма импульса экспоненциальная, длительность импульса 3,5 сек.; при хроническом вирусном гепатите С - прием галстены 7-10 капель за 30 минут до приема пищи 3 раза в день в течение трех недель; при цитомегаловирусном гепатите - прием галстены 5-7-10 капель (в зависимости от возраста) за 30 минут до приема пищи 3 раза в день в течение трех недель.

Результаты исследований внедрены в клиническом отделе Нижегородского НИИ детской гастроэнтерологии МЗ РФ, Государственном центре «Нижегородская областная детская клиническая больница», Городской детской клинической больнице №1, в городской детской клинической больнице №27; включены в учебный курс для чтения лекций по детской гастроэнтерологии при проведении циклов усовершенствования врачей на базе Республиканского гастроэнтерологического центра, а также врачам-интернам, клиническим ординаторам и студентам медицинских ВУЗов.

Основные положения, выносимые на защиту.

1. Патогенетической основой гепатитов различного генеза является нарушение перекисного гомеостаза с развитием эндогенной интоксикации в организме больных детей. В качестве информативного критерия при токсических и лекарственных гепатитах у детей для определения состояния печени и организма в целом предлагается использовать соотношение фаз биотрансформации ксенобиотиков, отражающих состояние детоксицирующей функции печени. 2. На основании проведенных экспериментальных и клинических исследований установлены различные механизмы формирования эндогенной интоксикации: при лекарственном и токсическом гепатите, индуцированным отравлением грибами, укусами змей, механической травме печени - продуктивно-реперфузионый; при хронических вирусных гепатитах и гепатитах, индуцированных ожоговой травмой, укусами ядовитых змей, асфиксией новорожденных - реперфузионно-резорбционный механизм эндотоксикоза.

Заключение диссертационного исследования на тему "Патогенетическое обоснование терапии хронических вирусных и токсических гепатитов у детей"

выводы

1. Клиническое течение воспалительных поражений печени определяется интенсификацией процессов липопероксидации с нарушением перекисного гомеостаза в результате снижения метаболической защиты у больных детей, что приводит к развитию эндогенной интоксикации; она приобретает системный характер вследствие поступления токсикантов из очага поражения в кровеносное русло и выражается клинически в виде проявлений астено-вегетативного, диспептического, болевого синдромов и гепатомегалии, функционально - повышением веществ низкой и средней молекулярной массы (ВНСММ) в крови и моче.

5. Проведенные на экспериментальных животных исследования показали, что кортикостероиды, содержащиеся в микродозах в экстрактах свиных надпочечников, повышают концентрацию АТФ в ткани печени, стимулируя энергетический обмен и внутриклеточную регенерацию гепатоцитов. Прочные координационные связи между структурными и метаболическими параметрами печени характеризуют устойчивость органного гомеостаза в отличие от преднизолона, содержащего'в высоких концентрациях полусинтетические кортикостероиды, введение которого формирует катаболическую направленность обменных процессов - на фоне выраженной белковой дистрофии паренхимы- печени слабо представлены репаративные процессы. В клинике преднизолонотерапия в лечебных дозах при токсическом гепатите, вызванном отравлением грибами, ликвидирует цитолитические и воспалительные проявления, стимулирует обмен липидов и углеводов, улучшая пигментный обмен и белковосинтетическую функцию печени.

7. Гепатопротекторные полимодальные свойства гептрала и галстены (мембраностабилизирующее, липотропное, желчегонное) выражаются в стимуляции репаративных процессов с участием внутриклеточных механизмов при блокировании продуктивно-резорбционных механизмов эндогенной интоксикации и мобилизации механизмов координации структурно-метаболического гомеостаза. К стойкому клинико-лабораторному эффекту приводит использование препарата галстена в комплексной терапии хронического вирусного гепатита С, ЦМВ и посттравматического гепатитов. Использование препарата гептрал в лечении токсического гепатита, индуцированного укусами змей, отравлением ядовитыми грибами основано на блокировании механизмов развития эндогенной интоксикации и стимуляции механизмов метаболического гомеостазирования, восстанавливающих измененную структуру обменных процессов.

8. Применение в комплексной терапии хронических вирусных гепатитов В импульсного магнитного поля основано > на мембраностабилизирующем действии, иммуномодулирующем влиянии данного физического фактора, восстанавливающего проницаемость цитомембран, нормализующего клеточный состав Т-зависимости иммунитета и неспецифической защиты организма.

Практические рекомендации

1. В практику детского здравоохранения внедрена информативная программа оптимизации комплексной терапии хронических гепатитов у детей в зависимости от этиологии заболевания: вирусной, токсической, лекарственной, посттравматической и постгипоксической с определением маркеров функционального состояния печени и использованием дифференцированных (индивидуальных) подходов к системе диспансерного наблюдения.

2. Разработаны способы стимуляции регенерации печеночной ткани:

2.2. заключающийся во введении комплекса препаратов, содержащих 0,5 мл пиридоксина гидрохлорида, 2 мкг цианкобаламина, 0,5 мг витамина РР на 1 мл экстракта вытяжки свиных или фетальных надпочечников человека, курсом 10 инъекций. Способ повышает темпы регенерации, приводит к нормализации паренхимы печеночной ткани (патент № 2185835 от 27 июля 2002 года). Необходимо учитывать отрицательное действие используемых в, клинической гепатологии доз синтетических кортикостероидных гормонов на регенерацию печени и ее энергетическое обеспечение, ограничивая их длительное использование.

3. В качестве информативных тестов, определяющих эффективность проводимой терапии и прогноз течения хронических гепатитов у детей, предлагаются показатели перекисного гомеостаза - содержание МДА в эритроцитах и уровень их механического гемолиза; детоксицирующей функции печени - период полувыведения антипирина и иммунного статуса - спонтанного и индуцированного НСТ-теста.

4. Для оценки тяжести состояния, адекватности используемой терапии и выбора путей ее коррекции на этапах медицинского наблюдения у детей с хроническим гепатитом различного генеза рекомендуется использование параметров накопления субстратов эндогенной интоксикации в крови и моче (олигопептидов эритроцитов, плазмы и мочи, индекс интоксикации).

6. Лечебно-профилактическая программа с использованием средств поливалентного действия - урсосана, галстены, гептрала в возрастных дозах результативно воздействует на устранение патологических нарушений в системе защиты организма при хронических вирусных, лекарственных и токсических гепатитах у детей, способствует повышению в 1,5 раза эффективности терапии, предупреждению рецидивирования и формирования тяжелых форм заболеваний,' повышает качество жизни у 98% больных детей. Разработаны показания к назначению и схемы повторных курсов лечения.

Предложенные практические рекомендации могут быть применены в детских лечебно-профилактических учреждениях любого уровня.

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2010 года, Садовникова, Ирина Вячеславовна

1. Абдурахманов Д.Т. НВУ-инфекция в патогенезе хронических заболеваний печени // РЖГТК. 2002. - № 6. - С. .31.

2. Айдыралиев Р.К., Азизов O.A., Миррахимов М.М., Лопухин Ю.М. Изменение заряда поверхности липопротеинов низкой плотности при перекисной модификации // БЭБиМ. 2001. - Т. 132. - № 8. - С. 164-166.

3. Алексеева М.Н., Демиденко Т.П., Оахманова А.Г. Хронические вирусные гепатиты в цирротической стадии //Эпид.инф.болезни. 2002 - № 4. С.- 27-30.

4. Альес В.Ф., Андреев А.Г., Ульянова Г.И. Доставка, потребление и экстракция кислорода в острый период ожоговой болезни у детей // Анест. и реан. 1998. - № 1 .-С. 4-7.

5. Алятин Ю.С.,Турьянов М.Х. Роль галавита /тамерита/ в лечении больных хроническим вирусным гепатитом//Эпид.инф.болезни 2004. - № 5.-С. 22-28.

6. Амелехина O.E., Бабаханян Р.В., Петров А.Н. Диагностика отравлений ядом гадюки обыкновенной // Токсик.вестн. 2003. - № 4. - С. 17.

7. Амрузян Л.А. Метаболический паспорт человека основа новой стратегии в фармакологии // Анест. и реаним. - 2005. - № 2. - С. 4-10.

8. Апроксина З.Г., Серов В.В. Хронические вирусные заболевания печени: пато- и морфогенез, клиническая характеристика // Тер.архив. — 1995. Т .67. - № 5. - С. 77.

9. Аруин Л.И. Апоптоз и патология печени // РЖГТК. 1998. - № 2. - С. 6.

10. Асратян A.A., Мелик-Андреасян Г.Г., Мхитарян И.Л. Динамика инфицированности вирусами гепатита В и С в Ереване // Эпид.инф.бол. -2004.-№6.-С. 8-10.

11. Бабаян Е.А., Зельман В.Л., Полушин Ю.С., Щеголев A.B. Защита мозга от ишемии: Состояние проблемы // Анест. и реаним. — 2005. № 4. - С. 4-15.

12. Баранова И.П.,Самонина C.B.,Лесная И.Н., Никольская М.В. Способ лечения вирусного гепатита С у подростков-наркоманов // Эпид.инф.бол. -2001.-№5.-С. 21-24.

13. Батоцыренов Б.В., Ливанов A.A., Пивоварова Л.П. Нарушения иммунной системы и пути коррекции у больных с острыми тяжелыми отравлениями нейротропными ядами в критических состояниях // Анест.реан. -2005. № 6. - С. 33-35.

14. Бекман Э.М., Баранова O.A.,Губарева Е.В. Оценка устойчивости к оксидативному стрессу плазмы крови по уровню окисляемости белков и липидов при металл катализируемом окислении // Бюлл.экспер.биол.и мед. -2006. Т. 142. - № 8. - С. 268-272.

15. Белова М.В., Леженина М.Ф., Голиков П.П. Изменения лабораторных показателей экзо- и эндотоксемии при токсико-гипоксической энцефалопатии, возникающей вследствие острых отравлений психофармакологическими средствами //Анест. и реан 2005.-№ 6. - С. 15-19.

16. Белоусова И.Э. Причины, механизмы и методы терапии абдоминальной боли и нарушений пищеварения при билиарной дисфункции // Фарматека. -2004. -№13. -С. 45-52.

17. Блохина Н.П., Никитин И.Г. Особенности фармакологической динамики и кинетики пенилированного интерферона «Пегасис»: новые возможности терапии хронического гепатита С // РЖГГК. 2002. - № 6. - с С. 17.

18. Бондаренко А.Л., Барамзина С.М. Неблагоприятные прогностические иммунологические и иммунопрогностические факторы формирования цирроза печени у больных хроническим гепатитом С//РЖГГК.- 2004,- № 4.-С. 54.

19. Бондаренко А.Л.,Савиных М.В., Устюжанинов В.Н.,Барамзина C.B. Особенности перекисного окисления липидов лимфоцитов приii микстининфекции В и С // Эпид.инф.бол. 2004. - № 1. - С. 33-36.

20. Буеверов А.О. Иммунологические механизмы повреждения печени // РЖГТК. 1998. - № 5,. -С. 18.

21. Буеверов А.О. Оксидативный стресс и его роль в повреждении печени // РЖГТК.-2002.-№4.- С. 21.

22. Бушма М.И., Амбрушкевич Ю.Г., Зиматкин С.М. и др. Системы ПОЛ и биотрансформации этанола в печени как маркеры предрасположенности к гепатотоксичности этанола // БЭБиМ. 2002. - № 12. - С .693-696.

23. Вавилин В.А., Щепотина Е.Г., Мананкин H.A. и др.Активность цитохрома Р 450 ЗА у детей//Бюлл. экспер. биол. и мед. 2004.- № 9. - С. 275-277.

24. Вала Д. Сосудистые поражения печени // РЖГГК. 2001. - № 4. - С. 67.

25. Васенко В.И., Плюснин С.В., Киселев A.B., Хазанов А.И. Эффективность лечения гепатита С у молодых мужчин реафероном отечественным интерфероном А2 // РЖГГК. - 2003. - № 2. - С. 51.

26. Вейкин А.К.,Мухин Е.П., Преображенский Д.В. Влияние ß-адреноблокаторов на липидный состав крови//Тер.архив. 1995. - Т.67.-№ 8.- С.30.

27. Виксман М.Е. Способ оценки функциональной активности нейтрофилов по реакции восстановления нитросинего тетразолия: методические рекомендации // М.Е. Виксман, А.Н. Маянский. Казань: Казанский мед. институт. - 1979. - 14 с.

28. Виноградов H.A. Изменение синтеза оксида азота, содержания адренокортикотропного гормона и кортизона в крови при вирусном гепатите В//Клин.мед—2001 .-№11 .-С.7-23.

29. Войнова Л.В. Этиологическая и нозологическая структура заболеванийSпечени /по данным прозектуры клиник ММА им. И.М.Сеченова за 1988-1997 гг. // Арх.пат. 2000. - Т .62. - № 2. - С. 45.

30. Волчегорский В.Н., Тишевская Н.В., Кузнецов Д.А. Влияние «средних молекул», выделенных из плазмы крови интактных и обожженных животных, на клеточный состав культур эритробластических островков костного мозга // Вестник РАМН. 2002. - № 2. - С. 33-36.

31. Воронкова Н.В., Блохина Н.П., Колли Е.И. и др. Возможности интерферонотерапии при хроническом гепатите С с нормальным уровнем трансаминаз // Тер. арх. 2002. - Т. 73. - № 11. — С. 12.

32. Габриэлян Н.И.Опыт использования показателя средних молекул в крови для диагностики нефрологических заболеваний у детей/Н.И.Габриэлян, В.И.Липатова//Лабораторное дело.- 1984.- № З.-С. 138-140.

33. Газизова И.Р., Никитина И.Л., Алехин Е.К. Антитоксические свойства нового индуктора микросомальной ферментативной системы гепазана // Экспер. и клин, фармак. 2001. - № 5. - С. 37-39:

34. Галимова С.Ф., Маевская М.В. Павлов Ч.С., Шульпекова О.Ю.,Ивашкин Т.В. Клинико-морфологическая характеристика хронического вирусного гепатита В на фоне лечения лавиломивудином //РЖГГК. -2003. -№ 1.-С. 6511.

35. Гарбузенко Д.В., Попов Т.К. Механизмы регуляции регенерации печени // РЖГПС.-2001.-№ 1.-С.21.

36. Гахраманов Ф.С., Керимов К.Т., Джажаров А.И. Показатели антиокислительного потенциала слезы, плазмы крови у кроликов с химическим ожогом 3-й степени на разных стадиях ожоговой болезни // Бюлл.экспер.биол.и мед. 2006. - Т. 142. - № 9. - С. 260-263.

37. Гильмиярова Ф.Н., Радомская В.М., Башиева Г.М. Роль гиперлактатдегидрогеназемии в индукции метаболических нарушений в организме // Вопр. мед. хим. -2001. Т. 47. - С. 469-594.

38. Глебов А.Н., Зинчук В.В. Прооксидантно-антиоксидантное состояние организма при окислительном стрессе в условиях коррекции-аргинин-НО-системы // Бюлл.экспер.биол.и мед. 2006. - № 2. - С .368-370.

39. Глушков С.И., Куценко С.А., Карпищенко А.И. Состояние системы глутатиона в ткани печени крыс при острых отравлениях циклофосфаном // Токсик. Вестник. 2003. - № 4. - С. 25.

40. Гольдберг Е.Б., Дыгай А.М., Хлусов И.А. Роль вегетативной нервной системы в регуляции гомеостаза // Томск, изд-во Томск .универ. 1997.

41. Гольдфарб Ю.С., Лужников Е.А., Ельков А.Н. Современные подходы к изучению патогенеза эндогенной интоксикации при острых экзогенных отравлениях // Анест. и реан. 2005. - № 6. - С. 19-25.

42. Горбаков В.В. Современные подходы к диагностике и лечению хронического гепатита С // РЖГТК. 1998. - № 5. - С. 61.

43. Горизонтов П.Д., Белоусова И.О., Федотова М.И. Стресс и система крови //М.Медицина. 1983.

44. Грек O.P., Шарапов В.И., Грек О.О. Влияние гипоксического стресса на метаболизм ксеноботиков и активность некоторых изоформ цитохрома Р-450 // Экспер. и клин, фармак. 2001. - № 4. - С. 42-44.

45. Грек O.P.,Ефремов A.B., Грек О.О. Уровень гормонов и метаболизм ксенобиотиков у крыс с различным фенотипом устойчивости к гипоксии // Экспер. и клин, фармак. 2002. - № 1. - С. 53-55.

46. Грязин А.Е., Буеверов А.О., Ивашкин Т.В., Шептулин A.A., Шмаров Д.А. Апоптоз мононуклеаров периферической крови при хроническом гепатите С и вирусно-алкогольном гепатите // РЖГГК. 2005. - № 4. - С .35-55.

47. Гусевич К.Г. Дискуссионные вопросы эффективности и безопасности лекарственных средств // Фарматека. 2003. - № 5. - С. 71-79.

48. Гусевич К.Г., Белоусов Ю.Б. Роль транспортных белков в режимах рационально дозирования лекарственных средств // Фарматека. 2003. - № 9. - С. 76-79.

49. Данченко Е.О. Модуляция тауроурсодезоксихолиевой кислотой пролиферации гепатоцитов ишемизированной печени // Вопр.мед.хим. -2001,- Т. 47.-С. 405.

50. Дерягина В.П. Образование свободнорадикальных соединений при действии нитрата натрия на организм животных и в условиях in vitro // Токсик. вестн. 2003. - № 6. - С. 20-25.

51. Дмитриева Е.В., Москалева Е.Ю., Северин Е.С. Роль апоптоза в патогенезе хронических вирусных гепатитов // РЖГГК. 2003. - № 5. - С. 7.

52. Дмитриева Е.В., Москалева Е.Ю., Коган Е.А. и др. Роль системы цитокинов в индукции апоптоза гепатоцитов при хронических вирусных гепатитах // Арх. пат. 2003. - Т. 6. - № 6. - С. 13-17.

53. Донская Ю.С., Осипова H.A., Якубовская Р.И., Немцова Е.Р. Состояние антиоксидантной и иммунной систем у онкологических больных на этапах хирургического лечения с интраоперационной радиотерапией // Анест. и реан. 2004. - № 3. - С.50-67.

54. Дорофейчук В.Г. Определение активности лизоцима нефелометрическим методом // Лабораторное дело. 1968. - № 1. - С. 28-30.

55. Дугиева М.З., Багдасарова 3.3. Клиническая эффективность антиоксидантной терапии в хирургической практике // Анест. и реан. 2004. - № 2. - С. 73-76.

56. Евтушенко А.Я. Разумов A.C., Разумов П.С. Липопероксидационный статус при терминальных и экстремальных состояниях // Анест. и реан. -2003. № 8. - С. 52-55.

57. Елаева Н.Л., Семенов Е.В., Иванова Т.М. Рутковский Г.В. Влияние экотоксинов на нуклеазную активность крови //Токс.вестн.-2005.-№ 1.- С.27.1

58. Жданов К.В., Гусев Д.А., Чирский B.C. Клинико-патогенетические аспекты сочетанных гепатитов В и С //Эпид.инф.бол. 2004.- № 5. -С. 19-22.

59. Журкин А.Т., Фирсов СЛ., Маркова Л.В. Влияние интерлейкина-2 на иммунологические и биохимические показатели больных хроническим гепатитом С//Эпид.инф.бол.-2001.- №5.- С. 32-35.

60. Журкин А.Т., Хомченко И.В., Цинзерлинг В.А., Фирсов С.Л. Клинико-эпидемиологическая, социальная и морфологическая характеристика больных хроническим гепатитом С в Санкт-Петербурге // Эпи. инф. бол. 2002. № 6. - С. 33-36.

61. Забродский П.Ф.Механизм токсического действия металлов и их влияние на иммунную систему // Токсик.вестн. 1998. - № 6. - С. 9.

62. Забродский П.Ф., Германчук В.Г., Киричук В.Ф., Осипов О.Н. Сравнительная оценка влияния острого отравления спиртами на неспецифическую резистентность организма//Токсик.вестн.-2002,- №2- С. 14.

63. Зайцев В.М. Прикладная медицинская статистика //В.М.Зайцев, В .Г. Лифляндский, В.И.Маринкин.-Спб.: 000 Фолиант. 2003. - 432 с.

64. Закирова А.Н., Шамаев А.Г., Мирионкова H.A. Антиоксидант «Пробукол» -влияние на свободнорадикальное пероксидное окисление липидов, реологические свойства крови и течение стенокардии // Тер.арх. -1998.- Т. 70. № 1. - С. 29.

65. Затейщиков Д.А. Проблемы безопасности статинов // Фарматека. 2005. - №8.-С. 75-78.

66. Зенков Н.В., Панкин В.З., Меньшикова Е.Б. Окислительный стресс // М.- Медицина. 2001.

67. Зимаков Ю.А., Гибадуллин Р.З., Матвеева Е.Л. Сохранение ультраструктуры и функций митохондрий печени как критерий безопасности при определении пороговых доз и при расчете допустимых уровней 2,3,7,8-ТХДД // Токсик. вестн. 2003. - № 6. - С. 25-29.

68. Зимина Л.Н., Павленко Е.Ю., Ильяшенко H.H. Морфологические аспекты острых отравлений лепониксом и фенилноксином // Анест. и реан. 2005. -№6.- С. 35-38.

69. Зимин Л.Н., Таланкина И.Е., Павленко Ю.Е. Морфолоические аспекты диагностики острых отравлений опиатами // Анест. и реан.- 2002 № 2. - С. 38-42.

70. Зимин Ю.В., Сяткин С.П., Березов Т.Т. Молекулярные механизмы метаболической адаптации патологически измененной печени при токсическом гепатите // Вопр.мед.хим. 2001.- Т.47. - С.346.

71. Зиятдинова Г.К., Лапин A.A., Погорельцев М.А., Будников H.A. Интегральная антиоксидантная емкость плазмы крови и ее взаимосвязь с содержанием микроэлементов // Пат. физ. и эксп. мед.- 2006. № 1. - С. 15.

72. Ибрагимова М.М., Крель П.Е., Абдурахманов Д.Т., Некрасова Т.П., Особенности течения НВе Ag-негативного хронического гепатита В // РЖГТК. 2004. - № 2. - С. 34-84.

73. Ивашкин Т.В., Мамаев С.Н., Буеверов А.О., Шульпекова Ю.О. Маевская Е.В., Галимова С.Ф. Механизмы иммунного «ускользания» при вирусных гепатитах // Росс, журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии.- 2000. №. - С.7.

74. Ивашкин Т.В., Буеверов А.О. Клиническая гепатология сегодня и завтра // РЖГКК. 2002. - № 1. - С.4.

75. Ивашкин Т.В., Лапина Т.Л., Бондаренко О.Ю. Процессы апоптоза и пролиферации при патологии желудочно-кишечного тракта и печени // РЖГГК. 2002. - № 6. - С.38.

76. Ивашкин Т.В., Мамаев С.Н., Лукина Е.А. и др. Система цитокинов у больных хроническим гепатитом при лечении интерфероном // Тер. архив. -2002. Т. 73.

77. Ивашкин Т.В., Иноземцев С.А., Кузьмичев С.А. Использование препарата «Урсосан» в лечении больных с гипомоторной дисфункцией желчного пузыря // РЖГГК. 2004. - № 1.- С.41.

78. Ивашкин Т.В., Широкова E.H., Маевская Е.В., Ешану B.C., Павлов Ч.С., Золотаревский В.Б. Клиника и лечение аутоиммунного перекреста -аутоиммунного гепатита и первичного билиарного цирроза // РЖГГК. 2005. - № 5. - С. 35.

79. Игнатова Т.М. Естественное течение хронической НСУ инфекции // РЖГГК. - 2002. - № 2. - С. 20.

80. Игнатьева И.Г. Современные представления об иммунитете. /Контуры общей теории // Пат.физ. 2003. - № 2, С. 2-7.

81. Ильянкова A.A., Крель П.Е. Клинико-морфологическая характеристика внепеченочных проявлений НСУ-инфекции//РЖГГК. 2001.- №3.- С.11.

82. Ильяшенко К.К., Петров С.И., Давыдова H.A. Влияние гипохлорида натрия на состояние нейрорегуляторных систем организма при острых отравлениях психотропными препаратами // Анест. и реан. — 2002 . № 2. -С. 35-38.

83. Каира А.Н., Ющенко Г.В. Вирусные гепатиты в Московской области: эпидемиология и профилактика // Эпид.инф.бол. 2001. - № 5. - С. 7-10.

84. Каира А.Н., Фролова Г.С. Контроль инфицированности вирусами гепатитов В и С доноров крови Московской области // Эпид.инф.бол. -2002.- №3.- С. 31-33.

85. Калянова H.A. Особенности нарушения процессов перекисного окисления липидов и антиоксидантной системы при острых отравлениях психотропными, снотворными препаратами // Токсик. вестн. 2002. - № 6. -С. 18-22.

86. Камильджанов А.Х., Дададжанов Ш.Н., Иноятов Ф.Ш., Мирзакамирова М.А. Некоторые показатели функционального состояния печени и репродуктивных органов при ингаляционном воздействии аммиака // Токсик. вестн. 2002. - № 3. - С. 17-96.

87. Катикова О.Ю., Костин Я.В., Ягудина Р.И. Влияние средств растительного происхождения на показатели перекисного окисления липидов при остром токсическом гепатите // Вопр. мед. хим. 2001. - Т.47. - С.593.

88. Кинзирская Ю.А., Богуш Т.А., Остапчук Н.В., Фисенко В.Н. Гепатотоксическое действие лекарственных препаратов некоторых фармакологических групп // Клин. мед. 2003.- №10.- С. 11-16.

89. Климов А.Г., Полунин Ю.С., Кошиль Ю.Е. Нарушения газообмена и их коррекция в остром периоде ожоговой болезни // Анест. и реан. 2001. - № 4. - С. 57-60.

90. Климова Е.А., Знойко О.О., Максимов C.JL, Ющук Н.Д. Хронический гепатит С рациональная противовирусная терапия // Фарматека. - 2003. -№7.- С.10-16.

91. Коваленко Л.П. Особенности оценки иммунотоксичности препаратов разных групп фармакотерапевтических средств // Токсик. вестн. 2004. -№ 3. - С.13.

92. Ковальчук A.C., Лужников Е.А., Муходолова Т.Н. и др. Сравительная характеристика подострого отравления витамином Д у детей и взрослых // Токсик. вестн. 2002. - № 6. - С. 14-18.

93. Ковеленов А.Ю., Лобзин Ю.В., Плужников H.H., Дьяков Д.Г. Влияние перфторана на течение экспериментального гепатита // Экспер. и клин, фармак. 2001.- №3.- С. 51-54.

94. Корнева Е.А. Нарушения нейрогуморальной регуляции функций иммунной системы // Вест. АМН СССР. 1990. - № 4. - С. 37-42.

95. КорочкинаО.В., СоболевскаяО.Л. Клинико-иммунологическая характеристика острого микстгепатита В+С // Эпид. инф .бол. 2004. - № 5. - С.35-37.

96. Косов М.Н., Прокопенко В.М., Опарина Т.И. Особенности адаптации, свободно-радикального окисления и антиоксидантной системы новорожденных после реанимации атмосферным воздухом // Педиатрия. -2002. № 1. - С. 19-23.

97. Кравченко-Бережная Н.О., Мороз В.В., Кожура В.Л. Коррекция лазерным излучением нарушений транспортной способности альбумина крови при тяжелой механической травме//Анест.и реан.-2002.- № 6. С.22-25.

98. Кравченко A.B. Терапия хронического гепатита С у больных ВИЧ-инфекцией // Фарматека. 2003. - № 13. - С. 10-16.

99. Красовский Г.Н., Егорова H.A., Антонова M Г. Проблема экстрапаляции результатов биотестирования на человека //Токе, вестн. -2000.- № 6.- С. 13-20.

100. Крыжановский Г.Н., Магаева C.B., Макаров C.B. Нейроиммунная патология. // М. Медицина. - 1997.

101. Крыжановская С.Ю., Сазонова E.H., Тимошин С.С. Некоторые показатели тканевого гомеостаза миокарда новорожденных белых крыс, перенесших внутриутробную гипоксию // Бюлл. экспер. биол. и мед. 2004 .- № 7. С. 29-33.

102. Кузнецов О.П., Савельева С.Ю., Елисеева С .Я. Системные пораженки при цитомегаловирусной инфекции /цитомегаловирусная болезнь // Тер. арх.- 1998.- Т. 76. № 11.- С. 33.

103. Кузнецов В.И., Ющук Н.Л., Моррисон В.В. Структурные и функциональные характеристики биомембран у больных острым гепатитом В // РЖГГК. 2004. - № 4. - С. 49.

104. Кузоватова E.E. Возможности прогнозирования исходов острого гепатита В по данным сенсибилизаций Т-лимфоцитов в HB+cAg // РЖГТК. -1996. № 3. - С.179.

105. Куликов В.А., Чиркин A.A. Особенности метаболизма липопротеинов у крыс // Пат.физ. и экс.мед.- 2004. № 1. - С. 26.

106. Кухарчук В.В. Нарушения липидного обмена: подходы к профилактике и терапии // Вестн. РАМН. 2003. -№11.- С.61-64.

107. Кушнарева М.В., Дементьева Г.М., Виноградова Т.М., Цветкова Е.И., Бобровская Т.А., Щербакова Э.Г. Особенности иммунного ответа слизистых оболочек дыхательных путей у недоношенных детей с пневмонией // Педиатрия. 2002. - № 1. - С. 131 -191.

108. Лагутина A.A., Белявский A.A., Белявский С.А. Состояние клеточных мембран при сахарном диабете и его изменение под воздействием гипербарического кислорода // Анест. и реан. 2004. - № 3. - С. 57-58.

109. Лебедев К.А., Понякина И.Д. Иммунная недостаточность // М. -Медицина. 2003.

110. Ливанов Г.А., Калмансон М.Л., Батоцыренов Б.В. Фармакологическая коррекция последствий гипоксии у больных в токсической коме вследствие острых отравлений ядами нейротропного действия // Анест. и реан. 2002. -№2.- С. 14-17.

111. Литвиненко Л.А., Данилова Л.А., Шабалов Н.П. Изменения системы антиоксидантной защиты системы крови новорожденных детей с различной патологией //Вопр. мед. хим. 2002. - Т.48. - С. 513.

112. Лобзин Ю.В., Жданов К.В., Васильев В.В. Клинико-морфологические особенности латентных форм хронических гепатитов В и С у лиц инфицированных токсоплазмозом гонди//Эпид.инф.бол.- 2004.-№ 2.-С.22-26.

113. Логинов A.C., Аруин Л.И. Клиническая морфология печени//М. Медицина.- 1985.-284 с.

114. Логинов A.C., Шарафонова Т.И., Решетняк В.И. и др. НСУ и ТТУ -новые вирусы гепатитов // Арх.тер. 2000. -№11.- С. 9.

115. Логинов A.C., Царегородцева A.M., Зотина М.М., Серова Т.И., Якимчук Г.Н. Вирусоспецифические антитела и интерферонотерапия при хроническом гепатите С // Тер.арх. 2001.- Т.73. - № 1.- С. 52.

116. Логинов A.C., Царегородцева A.M., Зотина М.М. Интерлейкины при хроническом вирусном гепатите // Тер. арх. 2001. - Т. 73. - № 2. - С. 17.

117. Лопаткина Т.Н. Прогноз противовирусной терапии у больных хроническим гепатитом С на стадии цирроза печени // Фарматека. 2004. -№ 13.- С. 23-27.

118. Лужников Е.А., Гольдфарб Ю.С., Ястребова Е.В. Механизмы детоксикационного эффекта физико-химической гемотерапии при острых экзогенных отравлениях // Токсик. вестн. 2000. - № 6. - С. 2-12.

119. Лужников Е.А., Костомарова Л.Г. Острые отравления: Руководство для врачей. СПб.-2000.

120. Лужников Е.А., Ильяшенко К.К., Голиков П.П. Нарушение процессов перекисного окисления липидов и антиоксидантной системы крови при острых отравлениях психотропными препаратами //Анест. и реан.- 2002. № 2. - С. 20-23.

121. Лужников Е.А., Леженин H.A., Гольдфарб Ю.С. Особенности формирования и течения токсико-гипоксической энцефалопатии при острых отравлениях веществами нейротоксического действия // Анест. и реан. -2005. № 6. - С. 4-9.

122. Лукина Е.А. Лимфопролиферативные синдромы у больных хроническим вирусным гепатитом С // РЖГГК. 2001. - № 4. - С. 54.

123. Лукина Е.А., Сысоева Е.П., ЛуговскаяС.А. Гематологические синдромы у больных хроническим гепатитом С // Тер.арх. 2000. - № 11.- С. 60.

124. Ляпина Е.П., Федянин Ю.П. Биохимическое прогнозирование исходов острого гепатита В // Эпид.инф.бол. 1998. - № 4. - С.28-31.

125. Маев И.В., Андреев Н.Г., Аксельрод А.Г. Никушкина И.Н. Опыт применения эднита для лечения портальной гипертонии у больных хроническим гепатитом и циррозом печени// Тер. арх., 2001, т.73, №10, с.79

126. Маев И.В., Самсонова A.A., Никушкиа И.Н. Хронический гепатит и современные методы его лечения // Фарматека. 2005. - № 7. - С. 15-22.

127. Маевская М.В. Основные принципы лечения гепатита В // РЖГТК. -2003.- №5.- С.21.

128. Маевская М.В. Клинические особенности алкогольно-вирусных поражений печени/Обзор литературы // РЖГГК. 2004.- №2.- С. 17.

129. Маевская М.В., Шарафеева О.П., Ведерникова A.B., Ивашкин В.Т. Влияние вирусного гепатита на продолжительность жизни больных алкогольным циррозом печени // РЖГГК. 2004. - № 2. - С. 22.

130. Маевская М.В. Лечение больных хроническим гепатитом С с исходно нормальным уровнем активности аланинаминотрансфераз // РЖГГК. 2005.- №2. С.21.

131. Маевская М.В., Ондос Ш.А., Ивашкин В.Т., Шарафеева О.П. Малые дозы алкоголя и эффективность противовирусной терапии гепатита С // РЖГТК. 2005.- №5.- С.41.

132. Майер К.П. Гепатит и его последствия // М. Медицина. - 1999.

133. Макаров В.К. Липидный спектр сыворотки крови у больных алкоголизмом при НВУ-инфекции / Эпид.инф.бол. 2004.-№3.-С. 39-42.

134. Макашова В.В., Токмалаева А.К., Павлова Л.В. Состояние иммунитета у больных ХГ на фоне интерферонотерапии / /Эпид.инф.бол. 2002. - № 3.- С. 36-40.

135. Максимов В. А. Дуоденальное зондирование / В.А.Максимов, А.Л. Чернышев, К.М.Тарасов. М. : ЗАО Медицинская газета. - 1998. - 192 с.

136. Малахова М.Я. Методы биохимической регистрации эндогенной интоксикации /сообщение первое) // Эфферентная терапия. 1995. - Том 1, № 1.-С. 61-64.

137. Малахова М.Я. Методы биохимической регистрации эндогенной интоксикации /сообщение второе ) // Эфферентная терапия. 1995. - Том 1, №2.-С. 61-64

138. Малышев В.Д. Острые расстройства водного и натриевого баланса // Анес. и реан. 2004. - № 2. - С.65-67.

139. Мамаев С.Н., Лукина Е.А., Шульпекова Ю.О. Механизмы иммунного «ускользания» при хроническом гепатите С // РЖГГК. 2002. - № 2. - С. 52.

140. Манне М. Вирусные гепатиты: реалии и перспективы лечения // РЖГГК. 2001.- №4.- С.47.

141. Марупов A.M., Лужников Е.А., Гольдфарб Ю.С. Эндотоксикоз при острых экзогенных отравлениях // Токсик. вестн. 2004. - № 5. - С.2-8.

142. Масиевич Ц.П. , Ермолаева Л.Г. Показатели активности процесса при хроническом гепатите // Тер.арх. 2000 . - № 2. - С. 17.

143. Массимо Пинцани. Эволюция фиброза печени от гепатита к циррозу // РЖГГК. 2002. - № 5. - С. 4.

144. Медуницын Н.В. Лечебные вакцины и иммунотерапия инфекционных болезней // Эпид. инф.бол. 2002. - № 4. - С. 52-56.

145. Меерсон Ф.З., Пшенникова М.Г. Адаптация к стрессорным ситуациям и физическим нагрузкам. // М. Медицина. - 1988.

146. Меерсон Ф.З. Адаптационная медицина: механизмы и защитные эффекты адаптации. // М. Наука, 1993. - С. 617.

147. Мельниченко Г.А., Пышкина Е.А. Ожирение и инсулинорезистентность- факторы риска и составная часть метаболического синдрома // Арх. тер.-2002 . Т .74. - № 12. - С.5.

148. Митрикова Л.Ц., Климова Е.А., Ющук Н.Д. Растворимый антиген в сыворотке крови больных острыми гепатитами С // Эпид. инф.бол. 2004. -№3.- С. 34-36.

149. Михальчук Е.В., Иванова A.B., Ануров М.В. Профилактическое и лечебное действие комплексного антиоксидантного препарата при ожоговой травме у крыс // Бюлл. экспер. биол. и мед. 2004. - № 9. - С. 299-302.

150. Мороз В.В., Молчанова В.В., Щербакова Л.Н. Показатели липидного обмена у больных в критических состояниях/УАнест.и реан.-2001.-№ 6.-С.4-7.

151. Морозов С.И., Вятлева O.A., Барчуков В.Г., Саленко Б.А. Операторская деятельность при изменении функционального состояния центральных адренергических систем /нейрофизиоогическое исследование//Экспер.и клин.-фармакол. 2001.- №4.- С.13-16.

152. Московская И.А., Шригорьева E.H., Холожняк Г.Е., Алешин И.К. Вирусные гепатиты у детей первого года жизни//Эпид. инф .бол. 2004.- № 1.- С. 32-34.

153. Мусселиус С.Г., Рык А.Х., Лебедев А.Г. К вопросу о токсичности грибов вида свинушка тонкая и толстая//Анест.и реан.- 2002. № 2. - С.30-35.

154. Нагоев Б.С., Габрилович М.И., Сажежева Л.Ф. Клинико-лабораторнаяхарактеристика вирусного гепатита С // Эпид. инф. бол. 2000.- № 1. — С. 28-30.

155. Нагоев Б.С., Абидов М.Т., Габрилович М.И. Эффективность применения галавита в комплексной терапии вирусных гепатитов В и С // Эпид. инф.бол. -2000.- №6.- С.38-42.

156. Нагоев Б.С., Коков М.Т. Состояние функциональной и метаболической ; активности нейтрофильных гранулоцитов у детей больных гепатитами А, В и ;; С // Эпид. инф .бол. 2004. - № 2. - С. 36-40.281г f

157. Нейко Е.М., Мытник З.Н. Эффективность антигипоксантов при диффузных заболеваниях печени // РЖГГК. 1996.- пр.З. - С.187.

158. Никитин И.Г. Интерферонотерапия хронического гепатита С и клеточно-опосредованный иммунитет // Клин.мед. 1999. - № 6. - С. 33-37.

159. Никулина E.H., Сюткин В.Е., Лопаткина Т.Н. Комбинированная противовирусная терапия хронического гепатита С пегелированным интерфероном альфа-21 и рибовирином с подбором дозы препаратов по массе тела // РЖГГК. 2005. - № 2. - С. .57.

160. Нисевич H.H., Гаспарян М.О. Инфекционные блезни у детей -достижения и проблемы // Эпид.инф.бол. 2001. - № 6. - С. 5-9.

161. Онищенко Г.Г. Инфекционные болезни — важнейший фактор-безопасности //Эпид .инф.бол.-2003. № 3. - С.4-16.

162. Остапенко Ю.Н., Литвинов H.H., Хонелидзе P.C. Современная токсикологическая ситуация и организация медицинской помощи при острых отравлениях в г. Москве // Токе, вестн. 2002. - № 6. - С. .2-8

163. Остапченко Д.А., Радаев С.М., Герасимов Л.В. Влияние перфторана на состояние оксидантно-антиоксидантной системы у больных с тяжелой травмой и кровопотерей // Анест. и реан. 2003. - № 6. - С. 13-15.

164. Павлова Л.Е., Макашова В.В., Токмалаев.А.К. Система интерферона при вирусных гепатитах //Эпид. инф. бол. 2000. - № 1. - С .48-51.

165. Павличенко О.В., Шатская В.А., Лузай Е.В. Молекулярный механизм адаптации злокачественных опухолей к гориональным препаратам: рольфосфатозит-3-киназы и фосфоинозитзависимых белков//Вестник РАМН, -2004. № 12. - С. 20-25.

166. Пагава К.И., Оболадзе Э.Д., Чикобаева Е.А., Сукоян Г.В. Система энергетического обеспечения и антиоксидантной защиты у новорожденных при острой и хронической гипоксии И Педиатрия. 2003. - № 1. - С.34-38.

167. Паничев К.Б., Середняк В.Г., Каржан М.В. Отравления метгемоглобинообразователями у детей // Анест. и реан. 2000. - № 1. -С.56-58.

168. Панков Ю.А., Чехранова М.К., Карпова С.К. Молекулярные и генетические исследования роли гормонов, рецепторов и ферментов в регуляции физиологических функций человека //Вестник РАМН.- 2005 -№ 9.- С. 6-13.

169. Папаян Л.П. Новое в представлении процесса свертывания крови// Трансфизиология. 2004. - Т.5. - № 1. - С .7-23.

170. Петров В.И., Попов С.А., Иноземцев A.B. Интегральная оценка функционального состояния вегетативной нервной системы//Вестник РАМН.- 2004.-№ 4.- С.14-19.

171. Петров С.И., Белова М.В., Лужников Е.А. и др. Влияние гипохлорида натрия на биотрансформацию токсикантов при острых отравлениях психотропными средствами// Анест. и реан. 2005. - № 6. - С. 29-33.

172. Пинегин Б.В. Принципы примнения иммуномодуляторов в комплексном лечении инфекционных процессов// Фарматека.- 2005. № 4/5.- С. 30-35.

173. Пирузян Л.А., Суханов В.А., Саприн А.Н. Прогностический характер риска развития патологических процессов, основанный на полиморфизме ферментов метаболизма ксенобиотиков// Физиол. чел. 2000. - № 2. - С. 115.

174. Пирузян Л.А., Михайловский Е.М. Лекарственная этническая метаболическая безопасность // Физиол.чел. 2003. - № 2. - С. 118.

175. Плюснин C.B., Ивашкин T.B. Применение гептрала в лечении холестаза у пациентов с хроническим гепатитом В и циррозом.//РЖГГК. -1996.- пр.З. С.190.

176. Плюснин C.B., Язенок Н.С. Комбинированное лечение хронического гепатита С /генотип 3 а/ отечественными противовирусными препаратами// Фарматека. 2005.- № 14.- С.81-89.

177. Подымова С.Д. Буеверов A.C. Интерфероны в лечении хронических вирусных гепатитов // Тер. арх. 1996. - №11.- С.74-78.

178. Подымова С.Д., Рачвелишвили Н.Б., Саркисян C.B. Клиническое и прогностическое значение фактов клеточного иммунитета у больных хроническими заболеваниями печени // РЖГГК. 1996. - пр.З. - С.190.

179. Подымова С.Д. Механизмы алкогольного повреждения печени// РЖГТК. 1998.-№ 5.- С. 21.

180. Подымова С.Д. Болезни печени. // М. Медицина. 1998. - 704 с.

181. Покровский В.И., Брико Н.И. Эпидемиологический подход и причинная обусловленность болезней человека // Эпид .инф.бол. 2005. - № 6. - С.4-6.

182. Потекаев С.А., Волчкова Е.В., Лопаткина A.A. Распределение НЬА антигенов класса 1 у больных гепатитом В с подтверждением генотипом НВУ // Эпид. инф .бол. 2004. - № 4. - С. 26-29.

183. Прокопенко Л.Г., Коноппля Н.А.,Утешев Б.С. Влияние эссенциале и рибоксина на иммуносупрессирующие свойства тромбоцитов и эритроцитов при токсическом поражении печени //Эксперим. и клин, фармак. 2001. - №4. - С. 37-41.

184. Пшенникова М.Г.Феномен стресс. Эмоциональный стресс и его роль в патологии // Пат. физиол. 2000. - № 2-4; - 2001. - № 1-3. - С. 28-40.

185. Пшенникова М.Г. Сходства и различия адаптации к гипоксии и физическим нагрузкам и их защитных эффектов//Гипокс. мед.- 1994. № 3. -С. 3-10.I

186. Ратникова Л.И., Мельникова И.В. Значение оксида азота в повреждении гепатоцитов при патологии печени // Эпид. инф. бол. 2002. - № 6. - С. 50-54.

187. Рахматтулоев Ф.Х., Хакимов Э.С. Активность монооксигеназной системы печени неполовозрелых крыс и кроликов при синдроме длителного сдавления и коррекция ег нарушний бензоналом // Экспер. и клин, фармак. -2001.- №2.- С. 69-71.

188. Ращи Г. Комбинированная терапия при хронических вирусных гепатитах //РЖГГК. 2003. - № 5. - С.58.

189. Рейзис А,Р., Дродина А.К., Никитина Т.С. Энтеросорбция в лечении вирусных гепатитов у детей // Эпид .инф.бол. 1997. - № 2. - С.33-37.

190. Рейзис А.Р. Нурмухаметова Е.А., Дронина А.К. Клиническая, эффективность гептрала у детей больных гепатитами В и С и токсическими поражениями печени // Эпид. инф.бол. 1997. - № 3. - С.52-55.

191. Рейзис А.Р., Нурмухаметова Е.А., Шиптулина О.Ю. Новое в противовирусной терапии хронического гепатита В у детей //Эпид .инф. бол. -2001.- №4.-С.28-31.

192. Ройт А., Бростофф Дж., Мейл Д. Иммунология //М Мир. - 2000. - 582 с.

193. Романов Е.С., Рахманова А.Г., Симбирцев A.C. Результаты лечения больных гепатитами В и С рекомбинантным интерлейкином /бета-лейкином // Эпид. инф .бол. 2000. - № 3. - С. 29-31.

194. Романов Ю.А. Общие положения теории пространственно-временной организации биологических систем//Вестник РАМН. 2002. - № 6. - С. 13-18.

195. Рослый И.М., Абрамов C.B. Особенности биохимической адаптации при вирусных гепатитах //Эпид.инф.бол. 2004. - № 4. - С.45-48.

196. Рубина Х.М. Количественное определение SH-групп в цельной и депротеинизированной крови спектрофотометрическим методом / Х.М.Рубина, Л.А. Романчук //Вопросы мед. химии. 1961.- № 6.- С.652-654.

197. Румянцев О.Н., Калинин A.B., Скворцов C.B., Васильев А.П., Полякова И.И. Частота выявления и клинические особенности хронических болезней печени, ассоциированных с сочетанной инфекцией НВУ и НСУ // РЖГГК. 1999. - № 4. - С.58.

198. Рыбакина Е.Г., Корнева H.A. Трансдукция сигнала интерлейкина -1 в процессах взаимодействия нервной и иммунной систем организма // Вестник РАМН. 2005. - № 7. - С.3-8.

199. РязанцеваН.В., Жукова О.Б., Белобородова Э.И., Новицкий В.В. Изменения цитогенетического статуса лимфоцитов периферической крови при хронических НВУ- и НСУ инфекциях // РЖГГК. 2004. - № 1. - С.37.

200. Саакян И.Р., Карапетян Т.Д., Саакян Г.Г. Митохондрии печени в реализации антигенного напряжения организма у крыс//Вопр. мед. хим. -2001.- Т.47. С. 217.

201. Савилов П.Н. Метаболизм глутатиона в печени после частичной гепатэктомии на фоне хронического гепатита//Вопр.мед .хим. 2001. - Т.48.- С. 461.

202. Савилов П.Н. Состояние аммиакобезвреживающей функции гепатоцитов после резекции печени в эксперименте // Пат.физ. и экспер.мед.- 2002.- №4.- С.11.

203. Савилов П.Н. Состояние аммиакобезвреживающей функции печени при хроническом активном гепатите//Пат.физ. и экспер.мед. 2004. - № 1. - С. 24.

204. Саноцкая Н.В., Мациевский Д.Д., Лебедева М.А. Изменения гемодинамики дыхания у крыс с разной устойчивостью к острой гипоксии // Бюлл. экспер. биол. и мед. 2004. - № 7. - С. 24-29.

205. Секамова С.М., Серов В.В., Танащук Е.Л., Попова И.В., Емоев А.П. Электронно-микроскопическое исследование печени при хроническом вирусном гепатите С в сочетании с алкогольной болезнью печени //Арх. пат.- 1998. Т. 60. - № 5. - С.52.

206. Серов В.В., Подымова С.Д., Постникова Т.Н., Крохин Н.Б., Пенигина П.Ю. Морфологическое состояние печени больных хроническим гепатитом при нормальном уровне активности аминотрансфераз//РЖГГТК. 1999.- № 4.- С.45.

207. Симбирцев A.C. Цитокины — новая система регуляции защитных реакций организма // Цитокины и воспаление. 2002. - Т.1. - № 1. - С. 9-17.

208. Симбирцев A.C. Цитокины: классификация и биологические функции // Цитокины и воспаление. 2004. - Т.З. - № 2. - С. 16-23.

209. Симоненков А.П., Федоров В.Д. Серотонин и его рецепторы в генезе стресса и адаптации // Вестник РАМН. 2002. - № 8. - С. 9-13.

210. Соловьева A.B., Галанжа Е.И., Степанова Т.В., Бриль Г.В. Изменение лимфомикроциркуляции при патологическом стрессе // БЭБиМ. 2002. - № 9.- С. 280-282.

211. Соринсон С.Н. Вирусные гепатиты. Спб., 1998, 323 С.

212. Сторожаков Г.И., Никитин И.Г., Банин В.В., Кузнецов С.Л., Строченовский А.Б. Жировая дистрофия гепатоцитов и хронический НСУ-гепатит // Арх. пат. 2000. - Т. 61. - № 6. - С. 27-32.

213. Судаков К.В. Приоритетные фундаментальные исследования интегративной деятельности нервной системы/УВестник РАМН. -2003. № 9.- С. 3-6.

214. Сулейманова З.Я. Клиническое значение эндотоксинемии при повторных острых респираторных заболеваниях у детей дошкольноговозраста : автореф. дис. . канд. мед. наук : 14.00.09 З.Я. Сулейманова ; Казанский гос. мед. университет. — Казань, 1999. 20 с.

215. Титов Т.Н., Коновалова Г.Г., Лисицина Д.М. Кинетика окисления жирных кислот в липидах липопротеинов низкой плотности на основании регистрации расхода окислителя и прироста продукта реакции // БЭБиМ. -2005. Т. 140. - № 7. - С. 45-47.

216. Учайкин В.Ф., Степанов А.И., Чуелов С.Б. Распространенность и клинические проявления вирусного гепатита В у детей // РЖГГК. 2000. -№ 4. - С.74.

217. Учайкин В.Ф., Смирнов A.B., Россина А.Л. и др. Зависимость эффективности интерферонотерапии от генотипа вируса при хроническом гепатите В у детей с соматической патологией // Эпид. инф.бол. 2004. - № 5.- С.29-32.

218. Ушкалова Е.А. Лекарственные поражения печени // Фарматека. 2003. - № 10.- С.94-103.

219. Филимонов П.Н., Гаврилова Н.И., Ольховикова Е.А., Шкурупий В.А. Сравнительная морфология хронического сочетанного вирусного гепатита В и С и моногепатитов В и С у детей // РЖГГК. 2001. - № 2. - С. 6.

220. Фисун A.M., Куликова Т.Н. Случай успешного лечения больной с тяжелым отравлением фенобарбиталом//Анест.и реан.- 2005. № 4. -С.72-74.

221. Хазанов А.И. Функциональная диагностика заболеваний печени // М. -Медицина. 1988. - 301 с.

222. Хазанов А.И. Современные проблемы вирусных и алкогольных заболеваний печени // Клин. мед. 2002.- №3,- С.14-19.

223. Хазанов А.И. Изменения и уточнения клинических оценок в дифференциальной диагностике желтух //РЖГГК. 2004. - № 2. - С.22.

224. Хаитов P.M., Пинегин Б.В. Иммуномодуляторы: классификация, фармакологическое действие, клиническое применение // Фарматека. -2004. -№7.-С. 10-15.

225. Ходосовский М.Н., Зинчук B.B. Влияние нитроглцерина на некоторые показатели прооксидантно-антиоксидантного баланса и функциональное состояние печени при ишемии-реперфузии // Бюлл. экспер. биол. и мед. -2006.- Т.142.-№12. С. 531-534.

226. Хуцтшвили М.Б., Рапопорт С.И. Свободнорадикальные процессы и их роль в патогенезе некоторых заболеваний оганов пищеварения // Клин.мед. -2002.-№ 1.-С.10-16.

227. Цинзерлинг В.А., Комарова Д.В., Карев В.Е. Частота и причины летальных исходов вирусных гепатитов//Эпид.инф.бол.- 1999.- № 6.- С.28-33.

228. Чурюканов В.В., Чурюканов М.В. Перспективы направленного поиска аналгетиков: новые «мишени» //Анест. и реан. 2003. - № 5. - С.10-13.

229. Шабалкин И.П., Ягубов A.C., Шабалкин П.И. Количественные аспекты анализа многокомпонентной системы при переходе ее в качественно новое состояние // Вестник РАМН. 2004. - № 12. - С. 46-48.

230. Шапошников A.B. Интегральный подход к оценке функций печени при циррозах и опухолях печени // РЖГГК. 2005. - № 4. - С. 88.

231. Шварц Г.Я. Анализ основных факторов риска гастротоксичности современных нестероидных противовоспалительных препаратов//Фарматека. 2005. - № 4. - С. 90-94.

232. Шевченко Ю.Л., Бойцов A.A., Новик A.A., Лядов К.В. Концепция клеточной теории аутоиммунных заболеваний //Вестник РАМН. -2004.- № 9. С.40-44.

233. Шереметьева Г.Ф., Морозова М.М., Готье C.B. Репаративная регенерация печени человека, трансплантированной от трупа и родственного донора // Вестник РАМН. 2002. - № 5. - С.33-37.

234. Шляхтенко Л.И., Мукомолова С.Н., Левакова Я.Л., Шаргородская Е.П. Вирусные гепатиты сочетанной этиологии и новые задачи по контролю за этими инфекциями // РЖГГК. 2000. - № 3. - С.28 .

235. Шмаров Д.А., Воробьева Т.И., Лапотников И.А., Козинец Г.И. Система эритрона при воздействии на организм окислов азота // Тер. арх. 2000. -№ 10. - С.57.

236. Шуппан Д. Фиброз печени: патогенез, диагностика, лечение//РЖГГК. -2001.- №4.-С.49.

237. Щербатых.А.В., Кузнецов С.М. Афанасьев С.М. Клиническое течение заболеваний органов гепатогастродуоденальной зоны // Тер. арх. 2000. -№ 2. - С.40.

238. Щербакова Л.Н., Кравченко-Бережная Н.Р., Бессекеев А.А., Молчанова Л.В. Спектр липопротеидов в плазме крови больных, перенесших тяжелую механическую травму // Анест. и реан. 2002. - № 6. - С. 19-22.

239. Ющук Н.Д., Знойко О.О., Климова Е.А., Огиенко О.Л., Говорун В.М., Гущин А.Е., Ильина Е.Н., Брагинский Д.М., Малышев Н.А. Закономерности персистенции H3V в плазме и лейкоцитах при хронической HCV-инфекции // РЖГГК. 2000. - № 4. - С.59.

240. Электронный учебник по статистике. — www. statsoft. ru /home/textbook/default, htm. 2001.

241. Ягмуров О.Д. Морфофункциональная характеристика иммунной системы человека при операционном стрессе // Арх. пат. 1999 . - Т.61. -№6.- С.10.

242. Яхонтова О.И., Шубина М.Э., Дуданова О.П. Некоторые аспекты патогенеза хронических гепатитов // РЖГГК. 1996. - пр.З. - С.206.

243. A comparison of antibodies to tissue transglutaminase with conventional serologikal tests in diagnosis of coeliac disease / S.D.Johnston et al. // Eur. J. Gastroenterol. Hepatol. 2003. -Vol. 15, №9. - P. 1001-1004.

244. Abascal J., Martin F., Abren L. et al. Atipical hepatic tuberculosis presenting as obstructive jaundice//Amer.J.Castroent.-1988.- Vol. 83.-№ 10.-P. 1083-1086.

245. Abu-Elmagd K., Selby R., Iwatsuki S. et al. Cholangiocarcinoma and sclerosing cholangitis clinical characteristic and effect on survical after liver transplantation//Transplant. Proc.- 1993.- Vol.25.- P.l 124-5.

246. Aithal GP., Thomas JA.,Kaye P. at al. A randomized, double-blind, placebo controlled trial of one year of pioglitazone in non-diabetic subjects with nonalcogolic steatohepatitis.//Hepatology. 2007;46(Suppl 1):295A.

247. Alexander G., Mondelli M., Naumov N. et al. Functional characterization of peripheral blood lymphocytes in chronic HBs Ag carriers//Clinic.exp. Immunol.- 1986.- Vol. 63.- P.498-507.

248. Almasio P., Camma C., Giunta M., Craxi A. Treatment of chronic hepatitis B:an evidence-based review. In: Evidence-based Gastroenterology and Hepatology.//JWD McDonald, A.Burroughs, Feagan (end), BMJ publ.-London.-1999.-P. 305-321.

249. Alter M.J. Transmission of hepatitis C virus-route, dose and liver (editorial)/N.Engl.J.Med.-1994.- Vol. 330.- P. 784-789.

250. Alteration in glycosaminoglycan metabolism and surface charge on human umbilical vein endothelial cells induced by cytokines, endotoxin and neutrophils / N.J.Klein et al. // J. Cell Sei. 1992. - Vol. 102. - P.821-832.

251. An immunodominant DQ8 restricted gliadin peptide activates small intestinal immune response in in vitro cultured mucosa from HLA-DQ8 positive but not HLA-DQ8 negative coeliac patients / G.Mazzarella et al. // Gut. 2003. - Vol. 52. - P.57-62.

252. Andreo P.H., Retoldini T., Nagio F. et al. Drug-induced hepatitis: diagnosis, clinical syndromes and treatment//J.Gastroenterol.Hepatol.-1999.-Vol.329.- P.862-872.

253. Bass N.M., Ockner R.K. Drug Induced Liver Disease // Hepatology. A Textbook of Liver Disease. Eds.D.Zakim, T.D.Boyer, Third Edition.- Philadelphia, London, Toronto, Tokyo. - 1996.-Vol. 2.-P.962-1015.r

254. Banko G., Zollner H. Does ornitine stimulate carbomoilphosphate syntetaze 111 Int. J. Biochem.-1985.- Vol. 17.- P. 503-507.

255. Battergay M. Immunity to Hepatitis C Virus: A Further Picce of the Puzzle//Hepatology.- 1996.- Vol. 24.- №4. P. 961-96.

256. Beckert W. Morphologische Untersuchunger zum Problem der kardial bedingten Cholestase//Z. ges. inn. Med.- 1980.- Bd 35, H 18.- S. 707-713.

257. Beers R.F. A spectrophotometric method for measuring the breakdown of hydrogen peroxide by catalase / R.F.Beers, I.W. Sizer // J. of Biol. Chem. -1952.-Vol. 195, № i p. 133-140.

258. Beuers U. Drug Insight: mechanisms and sites of action of ursodeoxycholic acid in cholestasis. //Nature Clinical Practice Gastroenterology & Hepatology (2006) 3, p. 318-328.

259. Bismuth H., Chiche L., Adán R. et al. Surgical Treatment of hepatocellular carcinoma in cirrhosis: Liver resection or transplantation ?//Transplant. Proc. —-1993.- Vol. 25.- №1.- P.1066.

260. Blumberg B.S., Alter H.J., Visnich S. A «new» antigen in leukemia sera//J.A.M.A.- 1965.- Vol.191.-P. 541-546.

261. Bortolotti F., Guido M., Bartolacci S. et al. Chronic hepatitis B in children after e antigen seroclearance: final report of a 29-year longitudinal study./ Hepatology, 2006.- 43.-556-62.

262. Boyer T.D. Portal hypertension and Bleeding Esophageal Varike. Hepatology//A Textbook of liver disease, Second edition Ed.D.Zakim, T.D.Boyer.- 1990.-Saunders Compac.-Vol.1.-P.734.

263. Boyum R. Isolation of mononuclear cells and granulocites from human blood // Scand. J. Clin. Invest. 1968. - Vol. 21, № 97. - P. 77-89.

264. Brechot G. Hepatitis B virus (HBV) and hepatocellular carcinoma HBV DN 17 status and its implications//!. Hepatol.- 1987.-Vol.4.-P.269-279.

265. Brillanti S., Carson J., Foli M et al. A Pilot Studi of Combination Therapyiwith Ribavirin Plus Interferon Alfa-Resistent Chronic Hepatitis

266. Gastroenterology.- 1994.- Vol. 107.- P.812-817.

267. Byrne J.A., Strautnieks S.S., Mieli-Vergani G. et al. The human bile salt export pump: characterization of substrate specificity and identification of inhibitors. Gastroenterology. 2002 Nov; 123(5): 1649-58.

268. Campo S., Craxi A., Di Mario V., Tringali A. Hepatitis C Virus: a Cause of criptogenic Liver Disease//! of Hepatology EASL Supplement.- 1996.- №1.-Vol. 25.- P. 79-87.

269. Casini A., Alberti A., Banchetti E. et al. Cell-mediated immuniti to HBcAg in chronic HBV infection//Amer.J. clin. Path.- 1987.-Vol.88.-P.494-498.

270. Castera L.,Forns X.,Alberti A. Non-invasive evaluation of liver fibrosis using transient elastography. J.Hepatol., 2008;48:835-847.

271. Carman W., Thomas H., Domingo E. Viral genetic variation: Hepatitis B virus as a clinical example//Lancet- 1993.- Vol.- 341.- P. 349-356.

272. Celiac disease, thyrotoxicosis and autoimmune hepatitis in child / T. Arvola et al. J. Pediatr. Gastroenterol. Nutr. 2002. - Vol. 25. - P. 90-92.

273. CFTR gene mutations and the pancreatic phenotype / P.R.Durie et al. // Pediatric Pulmonology. Supl.19. - 1999. - P. 127-128.

274. Chang TT., Gish RG., de Man R. et al. A comparison of entecavir and lamivudine for HbeAg-positive chronic hepatitis B. N Engl.J.Med.,2006;354:1001-10.

275. Chazouilleres O., Wendum D., Serfaty L., et al. Long term outcome and response to therapy of primary biliary cirrhosis-autoimmune hepatitis overlap syndrome./J. Hepatol.,2006;44:400-06

276. Chsari E.V. Pathogenesis of Viral Hepatitis//IX Triennial International Symposium on Viral Hepatitis and Liver Disease Abstract volume, April 2125.- 1996, Rome.- P.31.

277. Chen CI., Yang HI., Su J. et al. Risk of hepatocellular carcinoma across a biological gradient of serum hepatitis B virus DNA level. JAMA,2006;295:65-73.

278. Cirelli R., Tyring S.K. Major therapeutic uses of interferons//Clin. Immunother. 1995.-Vol.3.-P.28-87.

279. Colonno RJ., Rose RE., Pokornowski CI. et al. Four year assessment of entecavir resistance in nucleoside-na ve and lamivudine-refractory patients./ Hepatology, 2007;46(Suppl. 1):5294.

280. Conn H.O., Bircher J. Hepatic Encephalopathy: Syndromes and Therapies//Medi-Ed Press, Bloomington, Illinois.- 1994.- 429 p.

281. Cornel H. Characterizacion derived peptides which are biologicaily active / H. Cornel, H.Wleser, H.D. Belitz// Clinica Chimica Acta. 1992. - Vol. 213. -P.37-50.

282. Cullen SN., Rust C., Flemming K., et al. High dose ursodeoxycholic acid for the treatment of primary sclerosing cholangitis is safe and effective./J. Hepatol., 2008;48:792-800.

283. Cystic Fibrosis. Liver and biliary disease in cystic fibrosis. Edited by M.E. Hodson, Duncan M.G. 1995. - P. 282-293

284. Cystic Fibrosis. Second, edition. Ed. Hodson M.E., Geddes D.M. -Arnold, a member of the Hodder Headline Group, London, UK. 2000.- P. 447.

285. Dean M.Robinson, Lesley L.Scott, Grey L.Plosker. Entecavir. A review of its use in Chronic Hepatitis B. //Drugs. 2006. - 66(12). - P. 1605-1622.

286. De Groote J., Feveri J., Lepoutre L. Long-term follow-up of chronic hepatitis of moderate activity//Gut.- 1987.- Vol.19.- P.510-513.

287. Desmet V., Gerber M., Hoofhagle J.H. et al. Классификация хронического гепатита: диагностика, определение степени тяжести и стадии течения//Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. 1995.- №2.- С. 38-45.

288. Di Marco V., Marzano P., Lampertico P., et al. Virological and clinical events during lamivudine therapy for anti-HBE/HBV-DNA positive chronic liver disease.// Hepatology.- 2004. (in press).

289. Diseases of the Liver and Biliari Tract; Standardization of Nomenclature, Diagnostic Criteria, and Prognosis (Editorial Committee C.M. Leevy S.Sherlock, N.Tygstrup et al.//Raver Press New York.- 1994.- 205 p.

290. Docosahexaenoic acid trials in cystic fibrosis: a review of the rationale behind the clinical trials / S. Van Biervliet et al. // J. Cyst. Fibros. 2005. - Vol. 4, № 1.- P. 27-34.

291. Early inflammation in the airways of a cystic fibrosis foetus / C. Verhaeghe et al. // J. Cyst. Fibros. 2007. - Jan 11; [Epub ahead of print].

292. Eidelman R.S., Lamas G.A., Hennekens C.H. The New National Cholesterol Education Program Guidelines. Clinical Challenges for More Widespread Therapy of Lipids to Treat and Prevent Coronari Heart Diseases. Arch. Intern. Med. 2002; 162: 2033-6.

293. Effects of bilirubin ditaurate on biliary secretion of proteins and lipids: influence of hepatic visicle trasport system. / Kajihara T. et al. // J. Gastroenterol. Hepatol. 1999. - V.14. - № 6. - P. 578-582.

294. Eng R.H.K., Tecson-Tumang F., Corrado M.L. Blunt Trauma and liver abscess//Amer .J.Gastroent.-1981.- Vol.76, №3.- P.252-255.

295. Epstein M. (ed.) The kidney in liver disease.- 2nd edn.- Elsevier; New York, 1983.

296. Epstein O. The Pathogenesis of primary biliary cirrhosis//Molec. Aspects Med.- 1985.- Vol. 8.- P. 293-305.

297. Erlandsen S.L. Ultrastructural immunocytochemical localisation of lysozyme in the Paneth cells of man / S.L. Erlandsen, J.A. Parsons and T.D.Taylor //J. of Histochemistry and Cytochemistry. 1974. - № 22. - P. 401-413.

298. Essential fatty acid deficiency in relation to genotype inpatients with cystic fibrosis / B. Strandvik et al. // J.Pediatr. 2001. Vol.139. - P.650-655.

299. Fan JG., Saibara T., Chitturi S. at al. Effects of nonalcoholic fatty liver disease on the development of metabolic disorders.// J. Gastroenterol.Hepatol. 2007;22:1086-1091.

300. Farsi P., Mandos A., Coiana A. et al. Treatment of chronic hepatitis D with interferon cc-2a//N.Engl. J.Med.- 1994.-Vol.330.-P.88-94.

301. Fasano A. Systemic autoimmune disorders in celiac disease // Current. Opinion in Gastroenterology. 2006. - Vol. 22, № 6. - P. 674-679.

302. Fattovich G., Olivari N., Pasino M et al. How to predict the outcome of chronic hepatitis B. Management of patients with viral hepatitis. Paris: APHC, 2007.

303. Ferrani C., Fiaccadori F. Cell-Mediated Immune Response to HBV. IX Trienvial International Symposium in Viral Hepatitis and Liver Disease//Abstract. Volume, April.21-25.- 1996, Rome.- P.31.

304. Ferensi P. Hepatic Encephalopathy//Abstracts. New Trends in Hepatology. Falk-Symposium.- № 92.- St. Peterburg/Russia, June 21-22.- 1996.-P. 46-47.

305. Ferensi P., Gillian T.C., Gitlin J.D. et al. An international symposium on Wilsons and Menkes diseases.//Hepatology.- 1996.-Vol. 24.-P. 952-958.

306. Floreani A., Rizzotto ER., Ferrara F., et al., Clinical course and outcome of autoimmune hepatitis/primary sclerosing cholangitis overlap syndrome./ Am.J. Gastroenterol., 2005; 100:1516-22.

307. Folch J. A simple method for the isolation and purification of total lipids from animal tissues / J.Folch, M. Less, G.H.Sloane-Stanley // J.Biol.Chem. -1957.-Vol. 226.- P.497.

308. Fried M.W. The Liver in Systemic Illness.//Hepatology: A Textbook of Liver Disease. Eds. D. Zakim, T.D.Boyer. Third Edition.- Philadelphia, London, Toronto, Tokyo.- 1996.-Vol.2.-P.1706-1726.

309. Friedman S. Cirrhosis of the liver and its major seqeuelae//Cecil Textbook of Medicine. 20th Edition. Edited by T.C.Bennett, F.Plum. Philadelphia, London, Toronto, Montreal, Sydney, Tokyo.- 1996.-P.789-797.

310. Fromenty В., Grimbert S., Mansouri A. et al. Hepatic mitochondrial DNA deletion in alcoholics: Association wich microvesicular steatosis//Gastroenterol.- 1995.-Vol.108.-P. 193-200.

311. Gerbes A.L. Лечение асцита. «Новые направления в гепатологии»//Тезисы лекций. Фальк-симпозиум № 92, 21-22 июня.- 1996.-СПб., Россия.- С.38.

312. Gilloteaux J. Introduction to the biliary tract the gallbladder and gallstones //Microsc. Res. and Techn. 1997. - № 6. - P. 547-551.

313. Ghishan F.K. Inborn Errors of Metabolism that Lead to Permanent Liver Injury//Hepatology: A Textbook of Liver Disease. Eds. D. Zakim, T.D.Boyer. Third Edition.- Philadelphia, London, Toronto, Tokyo.- 1996.-Vol.2.-P. 15741630.

314. Gitlin N., Seriok M. Ischemic hepatitis: widening horizonts.//Am. J.Gastroenterol.-1992.- Vol.87.- P.831-835.

315. Glutenin is the gluten-driven mucosal T cell response / Y. van de Wal et al. //Eur. J. Immunol. 1999. - Vol. 29, № 10. - P. 3133-3139.

316. Groszmann R.J. Pathophysiology of cirrhotic portal hypertension//Liver cirrhosis. Edited by J.L. Boyer, L.Bianchi. MTP Press Limited.- 1986.- P.465.

317. Habig W.H. Glutathione S - transferases / W.H. Habig, M.J. Pabst, W.B.Jacobi // J. Biological Chem. - 1974. - Vol. 249. - P. 7130.

318. Hadziyannis S., Papatheodoridis GV. Hepatitis В e antigen-negative chronic hepatitis: natural history and treatment.Semin Liver Dis 2006; 26:130-41.

319. Hanif M., Raza S.,Qureshi H. et al./Etiology of chronic liver diseases in children.J.Pak Med. Assoc.,2004;54(3): 119-122.

320. Hansen J., Cherwitz Dl., Allen J. The role of tumor necrosis factor- a in acute endotoxin-iduced hepatotoxicty in ethanol-icd rats//Hepatol.-1994.-Vol.20.- P.461.

321. Haussinger D. Nitrogen metabolism in liver: structural and functional organisation and physiological relevance//Biochem.J.-1990.- Vol. 267.- P.281-290.

322. Harrison J., Mc Master. The role of orthotopic liver Trasplantation in the management of primary sclerosing cholangitis//Hepatology/- 1994.- Vol. 20, suppl.- P. 14-19.

323. Hempeling W. et al. "Systematic reiew unca adverse effects and drug interactious", Aliment Pharmacal, 2003, 18, 963-972.

324. Hendrick A.M., Mitchison H.C., Bird A.G. et al. Paraproteins in primary biliary cirrhosis //Quart. J.Med. (New Series).- 1986.-Vol.60, № 231.- P. 681-684.

325. High prevalense of celiac sprue among patients with primary biliary cirrhosis / W. Dickey et al.//J.Clin. Gastroenterol.- 1997. Vol. 25. - P. 328-329.

326. Hill D.B., Marsano L.S., McClain CJ. Increased plasma interleukin 8 concentrations in alcoholic hepatitis// Hepatol.- 1993.- Vol.18.- P.576.

327. Hodson M.E., Cystic Fibrosis. / M.E.Hodson, M.G. Duncan-Arnold, a member of the Hodder Headline Group, London, UK. 2000. - 477 p.

328. Hoffman R., Grewe M., Estler H. et al. Regulation of tumor necrosis factor- a-mRNA synthesis and distribution of tumor necrosis factor- a-mRNA1 synthesizing cells in rat liver during experimental endotoxemia // J.Hepatol.1994.- Vol. 20.- P.122.i298I

329. Hoffnagle J.H., Di Bisceglie A.M., Waggoner J.G., Park Y. Interferon alpha for patients with clinically apparent. Cirrhosis due to chronic hepatitis B// Gastroenterology.- 1993.- Vol.10.- P. 110-120.

330. Hypertransaminasemia and impaired liver function in a patient with oligosymptomatic celiac disease / W.Hofmann et al. // Gastroenterlogy.- 2001. -V.39. P. 1027-1032.

331. Ian D.D.Agata, Willians F.Balister./ Evalution of liver Diseases in Pediatrie Patient. Pediatric in Review.2007;20(l l):376-389.

332. Ikeda K., Saiton S.,Tsubota A., Arase V. et al. Pisk Factor for tumor recurrence and prognosis after curative resection of hepatocellular carcinoma//Cancer.- 1993.- Vol.71.- P. 19-25.

333. In vivo targeting of intestinal and extraintestinal trasglutaminase 2 by celiac antibodies / I.R. Korponay-Szabo et al. // Gut. 2004. - Vol. 53. - P. 641-648.

334. Intestinal lymphocyte responses to in vivo gluten challenge / M.N.March et al. // Coeliac disease: Proceeding of Seventh international Symposium on Coeliac Disease. Tampere, 1996.- P. 125-137.

335. Ishihara M. Studies on lipoperoxide of normal pregnant women and of patients with toxemia of pregnancy / M. Ishihara // J. Clinic. Chim. Acta.- 1978. -Vol. 84, №1-2.- P. 1-9.

336. Jennett R.B., Tuma B.J., Sorrell M.F. Effects of acetaldehyde on hepatic proteins//Prog. Liver Dis.//- 1990.-Vol.9.-P.325.

337. Jhaveri R., Grant W., Kauf TL, at al. The burden of hepatitis C virus infection in children: estimated direct medical costs over a 10-year period.//J.Pediatr.,2006.-148:353-358.

338. Jouet P., Roudot-Thoraval F., Dhumeaux D. et al. Comparative efficacy of interferon alpha in cirrhotic and non- cirrhotic patients with non-A, non-B, C hepatitis// Gastroenterology.- 1994.- Vol.106.- P. 686-690.

339. Keefle EB., Dieterich DT., Han SB. et al.A treatment algorithm for themanagement of chronic hepatitis B virus infection in the United States: Anti1.update. Clin. Gastroenterol. Hepatol.,2006;4:936-62.

340. Keefle EB., Zeuzem S., Koff RS., et al. Repot of an international workshop: roadmap for management of patients receiving oral therapy for chronic hepatitis B. /Clin. Gastroenterol. Hepatol., 2007;5:in press.

341. Kelly D.A. Disease of the liver and biliary System in Children. -Blackwell Science Ltd, Oxford, United Kingdom. 1999. - P. 141-156.

342. Kerem B. The molecular basis for disease variability in cystic fibrosis/ B. Kerem, E.Kerem // Eur. J. Hum. Genet. Vol. 4. - P. 65-73.

343. Korenman J., Baker B., Wagonner J. et al. Long-term remission of chronic hepatitis B after interferon therapy//Ann. Intern.Med.- 1991.-Vol.114.-P. 629-634.

344. Kuntz E., Kuntz H.-D. Hepatology. Principles and practice.- Berlin; Heidelberg: Springer-Verlag, 2006.- P.542-562.

345. Lapeyre-Mestre M., Rueda de Castro A.M. Non-steroidal anti-inflammatori drug-related hepatic damage in France and Spain//Fundamental & Clinical Pharmacology. 2006; 20: 391-5.

346. Lau GK., Piratvisuth T., Luo KX. et al. Durability of response and occurrence of late response to Reginterferon alfa 2a (40Kda) one year post -treatment in patients with HbeAg-positive chronic hepatitis B./ Hepatology, 2006;44(Suppl.2):53-524.

347. Lebrec D., Giuily N., Hadengue A. et al. Transjugular intrahepatic portasystemic shunts: comparision with paracentesis in patients with cirrhosis and refractory ascites: a randomized trial.//J. of Hepatology.- 1996.- Vol.25.-№2.-P. 135-144.

348. Lechmann M., Inlefeldt H.G., Braunschweider I. et al. T and B cell responses to different hepatitis C virus antigens in patients with chronic hepatitis C infection and healthy anti-HCV seropositives//Hepatology.- 1996.-Vol. 24.- P. 790-795.

349. Lee W.Drug-induced hepatotoxicity //N.Engl J.Med.- 2003 .-Vol.349.- P. 474485.

350. Lieber C. S. Alcohol and the liver: 1994 Update// Gastroenterol.-1994.-Vol.106.- P.1085-1105.

351. Limatibul S. Immunodiagnostic /S. Limatibul, A.Shore, H.M. Dosch// Clinic.exp. Immunol. 1978.- Vol. 33.- P. 503-513.

352. Lin S.M., Sheen I.S., Chien R.N., Chu C.M., Liaw Y.E. Long-term follou-up of interferon therapy in pacients with chronic hepatitis B virus infection.// Hepatology. 2007. - Vol.46. - P. 45-52.

353. Linnen J., Wages J., Zhang-Keck Z. et al. Molecular Cloning and Disease Association of Hepatitis G Virus: A Transfusion-Transmissible Agent//Hepatitis GB Virus GBV-C//Selected Bibliography, Science.- 1996.-Vol. 271.- P.43-47.

354. Lunel F., MussetL., Cacoub P. et al. Cryoglobulinemia in chronic liver disease: role of hepatitis C virus and liver damage//Gastroenterology.- 1994.-Vol. 106.- P.1291-1300.

355. Lok A., McMahon B. Chronic hepatitis B (AASLD practice guidelines)./ Hepatology, 2007;45:507-39.

356. Mancini G. Immunochemical quantation of antigen by single radial immunodiffusion/G.Mancini,O.A. Carbonara, J.F. Heremans // Immunochemistry. 1965. - V. 2, №3. . p. 235-254.

357. Marcellin P. Hepatitis C and hepatitis B in 2007. Management of patients with viral hepatitis. Paris: APHC, 2007.

358. Margin S., Craxi A.„ Fiorentino Y. et al. Is autoimmune chronic active hepatitis aHCV-related disease ?//J. Hepatol.-1991.-Vol.13.-P.56-60.

359. Marchesini G., Dioguardi F.S., Bianchi G.P. et al. Long-term oral branched chain amino acid treatment in chronic hepatic encephalopathy//!. Hepatol.- 1990.- Vol.11.-P. 92-101.

360. Marschall H.U., Wagner M., Zollner G., Fickert P. et al. Rifampicin and Ursodeoxycholic acid in Cholestatic Liver Disease. Gastroenterology. 2005 August; 129(2): pp.476-85.

361. Mazzella J., Cipolla A., Novelli V. et al. Can UDCA increase Interferon Response in Chronic Hepatitis//United European Gastroenterological Week-Oslo.- 1994.- Abstr. 1042.- P.272.

362. Mayet W.J., Hess G., Gerken G. et al. Treatment of type B hepatitis with recombinant alpha interferon//Hepatology.- 1989.-Vol.10.-P.24-29.

363. Mohan P., Colvin C.,Glymph C., et al. Clinical spectrum and histopathologic features of chronic hepatitis C infection in children.//J.Pediatr.,2007; 150:168-174.

364. Müller R. Interferons in Chronis viral Hepatitis/ZHepatogastroenterology.-1991.- Vol. 38.- P.4-9.

365. Noeje UH., Yang HI., Su J. et al.Predicting cirrosis risk based on level of circulating hepatitis B viral load./ Gastroenterol.,2006; 130:678-86.

366. Nonomura A., Ohta G., Kobayashi K. et al. Activities of lymphocytes mediating antibodi dependent cell-medianed cytotoxycity in patients with chronic active hepatitis//Tohoku J.exp. Ved.- 1981.- Vol. 135. № 1.- P. 63-77.

367. Nouri K., Hegarty J., Eddieston A.L.W.P. effective suppressor T-cell control of cell proliferation in chronic liver disease//Liver.- 1982.- Vol.2, №3.-P. 270-274.

368. Nouri Aria K.T., Sallie R., Sangar D. et al. Detection of genomic and intermediate replicative strands of hepatitis C virus in liver tissue by in situ hybridization//.!/ Clin. Invest.- 1993.- Vol. 91.- P.2226-2234.

369. Nutrition in patients with cystic fibrosis: a European Consensus / M. Sinaasappel et al.// Journal of cystic Fibrosis.- 2002.- Vol. 1.- P. 51-75.

370. Patterns of bacterial translocation in experimental biliary obstruction/ J.S. White et al. // Journal of Hepato-biliary-pancreatic Surgery.- 2001.- Vol. 8 (Supp.l). P. 46-47.

371. Paumgartner G., Beuers U. Mechanisms of action and therapeutic efficacy of ursodeoxycholic acid in cholestatic liver disease. Clin Liver Dis 8 (2004) p.67-81.

372. Piccinino F., Sagnelli E., Pasquale G. et al. Complications following percutan eous liver biopsy. A multicentre retrospective study on 68,276 biopsies/Д. Hepatol.- 1985.- Vol.2, №2.- P. 165-173.

373. Pinto R.E. The effect of age and sex on glutathione reductase and glutathione peroxidase activities / R.E. Pinto, V. Bartley // J. Biochem.- 1969,-Vol. 112.-P. 109-115.

374. Piratvisuth Т., Lau GKK., Marcellin P., et al. Association between HbeAg seroconversion and sustained HBV-DNA suppression in patients with Peginterferon alfa-2a (40KD) for HbeAg-positive chronic hepatitis В./ Hepatology, 2006;44 (Suppl. 2):523.

375. Popper H. Pathologic aspect of cirrhosis//Amer. J. Path.- 1977.-Vol. 87, № 1.-P.228-264.

376. Popper H. Changing concepts of the evolution of chronic hepatitis and the role of piccemeal necrosis// Hepatology.- 1983.-Vol. 3.-P. 758-762.

377. Popper H., Cerber M., Thung S. The relation of hepatocellular carcinoma to infection with В and related viruses in man and animals// Hepatology.-1988.- Vol. 2.-P. 1-9.

378. Poralla Т., Hutteroth Т.Н., Staritz M. et al. Cellular cytotoxicity against autologous hepatocytes in chronic hepatitis D (CH-B)-its relationship to the HbeAg (anti H Be status)(abstr.)//Hepatology.- 1984.- Vol. 4, № 4.- P. 782.

379. RatjenF. Cystic Fibrosis / F. Ratjen, G. Doering//Lancet.- 2003.-Vol. 361.- P. 681-689.

380. Reynolds T.B., Campra J.L. Portal Hypertension/ZPostgrade med. J.- 1983.-Vol. 59(Supp.4).- P. 55-63.

381. Reza Malekzadeh, Mehdi Mohamadnejad, Nasser Rakhshani et al. Обратимость цирроза печени при хроническом гепатите В.// J. Clinical Gastroenterology and Hepatology. 2009. - Vol. 2. -№3.-P. 184-187.

382. Roda E., Azzaroli F., Nigro G., Piazza F., Jaboli F., Ferrara F. et al. Improved liver tets and greater biliary enrichment with high dose ursodeoxycholic acid in early stage primary biliary cirrosis./Dig ( Liver Dis 2002;34:523-5277.

383. Roe J.H. A photometric method for determination of free pentoses in animal tissue / J.H.Roe, E.W. Rice // J. Biol. Chem. 1948. - Vol. 173, № 2. - P. 507-512.

384. Sanyal AJ., Banas C., Sargeant C. et al. Similarities and differences in outcomes of cirrosis due to nonalcogolic steatohepatitis and hepatitis С./ Hepatology. -2006;43:682-689.

385. Schaefer E., Levy R. The role of the liver in hyperlipoproteinaemia//Liver in metabolic diseases/Eds. L. Bianchi, W. Gerok, L.Lakdmana et al.-Boston, Lancaster, 1983.-P.41-47.

386. Schrier R.W., Arroyo V., Bernardi M. et al. Peripheral arterial vasodilatation hypothensis: A proposal for the itiation of renal sodium and water retention in cirrhosis//Hepatology.- 1988.-№5.-P. 1151-1157.

387. Sherlock S. Diseases of of the liver and biliary system.- 7th edn.-Oxford Blackwelt Scientif с Publications.- 1985.-82 p.

388. Sherlock S. Антивирусная терапия хронического вирусного гепатита С.Рус. мед. ж.- 1996.- Т.З.- № 12.- С. 758-762.

389. Sherman M.,Yurdaydin С., Sollano J., et al. Entecavir for treatment of lamivudine-refractory Hbe-Ag -positive chronic hepatitis В./ Gastroenterol.,2006;130:2039-49.

390. Silveria MG., Talwakar JA., Angulo P., et al. Overlap of autoimmune hepatitis and primari biliary cirrosis: longterm outcomes. Am.J. Gastroenterol., 2007;102:1244-50.

391. Simmonds P. Variability of hepatitis С virus// Hepatology.- 1995 -Vol.21.-P.570-583.

392. Simmonds P., Alberti A., Alter H.J. et al. A proposed system for the nomenclature of hepatitis С viral genothypes//Hepatology.- 1994.-Vol. 19.-P. 1321-1325.

393. Stauch S., Rosch W. Ornithin-Aspartat in der hepatischen Enzephalopathie. Eine plazebokontrollierte Doppelblindstudie/ZBehandlung der hepatischen Enzephalopathie. PM Verlag, 1992.- P. 85-93.

394. Stephen A.Harrison. Повышение активности печеночных ферментов и жировая дистрофия печени. //J.Clinical Gastroenterology and Hepatology. -2009. Vol. 2. - № 3. - P.232- 235.

395. Stieber A.C., Cordon R.D., Galloway J.R. Orthotopic Liver Transplantation// Hepatology: a Textbook of Liver Disease, edited by David Zakin, Thomas D. Boyer. 3rd ed.- 1996.- Vol. 1.- P. 1-871, Vol. II.-P. 873-1917.

396. Stoll В., McNelly S., Buscher H.P., Haussinger D. Functional hepatocite heterogenety in glutamate, aspartate and a-Ketoglutarate uptake: a histoautoradiografical study.//Hepatology.-1991/-Vol. 13,-P. 247-253.

397. Tarlow M. Reye's syndrome and aspirin//Brit. med. J.- 1986,- Vol. 292.-P.1543-1544.

398. Terneus M.V., Kiningham K.K., Carpenter A.B. et al. Comparasion of S-adenosyl-L-methionine and N-acetylcysteine protective effects on acetaminophen hepatic toxicity//! Pharmacol. Exp. Ther.-2007.-Vol.320.-P.99-107.

399. Thaler H. Leberkrankheiten: Histologie; Klinik.- Berlin, Heidelberg. New York: Springer Verlag, 1982. - 456 s.

400. The Cystic fibrosis Genetic Analysis Consortium, CFGAC. http://www.genet.sickkids. on. ca/cftr.- 2007.

401. Thomas H.C., Jewell D.P., Stevens D. Clinical gastrointestinal immunology.- Oxford, 1979.- 264 p.

402. Thomas H., Montano L., Goodall A. et al. Immunological mechanisms in chronic hepatitis B virus infection//Hepatology.- 1982.-Vol. 2.-P. 116-122.

403. Triger D.R. Primary biliary cirrhosis //Med. International, 1986.- Vol. 2, № 29.- P.l 188-1189.

404. Triger D.R Prognosis and treatment of chronic cholestatic liver disease//Acta gastroent. Belg.- 1987.- Vol. 10, № 3.- P. 354-360.

405. Valentovic M., Terneus M., Harmon R.C., Carpenter A.B. S-adenosylmethionine ( SAMe) attenuates acetaminophen hepatotoxicity in C57BL/ 6 mice // Toxicol. Lett.- 2004.- Vol.154.- P.165-174.

406. Van der Poel C.L., Cuypers T.H., Reesink H.W. Hepatitis C virus six years on//Lancet, 1994, v. 344, p. 267-269.

407. Vento S., Hegarty J.E., Bottazzo G. et al. Antigen specific suppressor cell function in autoimmune chronic active hepatitis// Lancet.- 1987.- Vol. 2.- P. 1200-1204.

408. Volta U. Celiac disease. Recent findings on its pathogenesis, diagnosis and clinical presentation//Recenti Prog. Med. 1999. - Vol. 90, № 1. - P. 37-44.

409. Yoshiba M., Okamoto H., Mishiro Sh. Detection of the GBV-C hepatitis virus denome in serum from patients with fulminant hepatitis of unknown aetiology// Lancet1995.- Vol. 436.- P. 1131-1132.

410. Wang C., Deubner H., Shuhart M. et al. High prevalence of significant fibrosis in patients with immunotolerance to chronic hepatitis B infection./ Hepatology 2005;42:573A.

411. Wieskowska A., McCullough AJ.,Feldstein AE. Noninvasive diagnosis and monitoring of nonalcoholic steatohepatitis: present and future. Hepatology, 2007;46:582-589.

412. Wiesner R.H., La Russo N.F., Ludwig G. et al. E.R.Comparison of the clinicopathologie features of primary sclerosing cholangitis and primary biliary cirrhosis // Gastroenterology.- 1985,- Vol. 88.- P. 108-114.

413. Weiland O. Screening and Confirmation Tests//In: Executive summary of a seminar on hepatitis C. Luxemburg.- 1994.-P. 5-7.

414. Witt M. Chronic pancreatitis and cystic fibrosis//Gut. 2003. - Suppl.2. -P. 1131-1141.

415. Wu I-C, Chow N-H, Cheng P-N, et al. Characterization of viral kinetics in patients with hepatitis B e antigen-positive chronic hepatitis B./J.Med. Virol, 2007;79:663-69.

416. Zaull D., Schrumpf E., Crespi C., Cassani F. et al. An autoantibody profile in primary sclerosing cholangitis//J.Hepat.- 1987.-Vol. 5, № l.-P. 14-18.

417. Zimmet P. et al. The metabolic syndrome in children and adolescents.//Lancet, 2007; 369:2059-2961.

418. Zumkley H., Zidek W. Differentialdiagnose der Komata.- Stuttgart: Thieme, 1986.