Автореферат и диссертация по медицине (14.00.13) на тему:Клиническое значение накопления аутоантител к глутаматным рецепторам головного мозга при эпилепсии

РГ6 од

1 1 НОЯ 1936

На правах рукописи

ТОРОПОВ Игорь Сергеевич

КЛИНИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ НАКОПЛЕНИЯ АУТОАНТИТЕЛ К ГЛУТАМАТШ! РЕЦЕПТОРАМ ГОЛОВНОГО МОЗГА ПРИ ЭПИЛЕПСИИ

14.00.13 - нервные болезни

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Санкт-Петербург 1996

Работа выполнена в Военно-медицинской академии

Научный руководитель:

- доктор медицинских наук профессор и. М.Одинак Научный консультант:

- доктор биологических наук профессор С.А.Дамбинова

Официальные оппоненты:

- доктор медицинских наук профессор С.А.Громов

- доктор медицинских наук профессор О.А.Стыкан

Ведущее учереадение:

- Санкт-Петербургский Государственный медицинский Университет имени И.П.Павлова

заседании диссертационного совета Д 106.03.10 при Военно-медицинской академии по адресу (194044, Санкт-Петербург. ул.Лебедева, 6).

С диссертацией можно ознаком'ться в фундаментальной библиотеке Военно-медицинской академии.

Защита состоится

Автореферат разослан

1996 г.

Ученый секретарь диссертационного совета доктор медицинских наук профессор

С. В. Литвинцев

- г -

ОЬЦАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность исследования. Ранняя диагностика эпилепсии является одной из наиболее актуальных проблем современной неврологии. Широкая распространенность заболевания, характерность многих клинических проявлении создают ложное представление о простоте диагностики эпилепсии. Между тем, заболевание зачастую не распознается в начальном периоде у каждого второго-третьего больного, поскольку в 42-53 У. случаев дебютирует в виде бессудорожных и атипичных припадков, не проявляется в этот период характерными личностными изменениями, а в 20-35Х случаев - и специфическими изменениями на ЭЭГ [Болдырев А.И., 1984, 1990; Громов С.А., 1993; Каменская В.М., 1972; Карлов В.А., 1990; Mai-kowski J., 1986]. Не менее врчен социальный аспект данной пооб-лемы - болезнь развивается внезапно, часто без видимой причины и в подавляющем большинстве случаев в детском или в активном трудоспособном возрасте. При отсутствии адекватных методов ранней диагностики, своевременно начатого лечения заболевание часто приводит к инвалидизации больных, что заставляет искать новые пути в изучении патогенеза эпилепсии. В последнее время большое значение придается изучению нейрохимических аспектов патогенеза эпилепсии. Так, получены убедительные доказательства вовлечения глутаматных рецепторов в формирование эпилептического очага СДамбинова С.А., 1983, 1989; Погодаев К.И., 1988; Поздеев В.К., 1981, 1983; Meister А., 1973; Meldrum В.S., 1981, 19823. Многочисленные экспериментальные исследования показали, что дисфункция рецепторов глутаминовой кислоты является одним из важных механизмов появления судорожной активности. Было.обнаружено, что повреждение глутаматергических нейронов при эпилепсии тесно "свя-

зано с накоплением аутоантител к гдутаматным рецепторам не-NMDA типа [Дамбинова С.А., 1983, 1989]. Для определения в крови уровня этих аутоантител в лаборатории молекулярной нейробиологии Института мозга человека профессором С.А.Дамбиновой с сотрудниками был создан специальный диагностический набор - так называемый "РА - тест"(paroxismal activity test). Обследование большой группы здоровых лиц показало, что уровень иммунноглобулинов -аутоантител к компонентам глутаматного рецептора (УаАЬ к КР) обычно не превышает у них 110 условных единиц (у.е.) - его средняя величина у здоровых лиц принята за 100 условных единиц, а при эпилепсии может значительно повышаться. Специфичность и диагностическая значимость РА-теста при эпилепсии ещё окончательно не определены. В литературе практически отсутствуют данные обследования на уровень аутоантител к глутаматным рецепторам у лиц с неэпилептической неврологической патологией, при различной картине эпилепсии и в динамике заболевания. Не изучена сравнительная информативность тестирования и традиционных диагностических методик. Все это определяет необходимость в проведении комплексного репрезентативного исследования при эпилепсии и другой неврологической патологии с использованием новой биохимической методики - анализа крови пациентов на содержание уровня ау-■ тоантител к глутаматным рецепторам

Сель исследования. Установление клинического значения накопления аутоантител к субъединицам квисквалатсвязыващего мембранного белка головного мозга человека при эпилепсии с помощью нового биохимического теста.

Задачи исследования.

1. Установить информативность и специфичность теста при эпилепсии, а также определить достоверный уровень повышения тит-

ра аутоантител характерный для эпилептического процесса.

2. Проанализировать результаты тестирования у больных с другой неврологической патологией и у здоровых лиц.

3. Провести комплексное клиническое, электроэнцефалографическое, нейрореь ггенологическое обследование и сопоставить полученные данные с результатами тестирования на аутоантитела к ней-рорецепторам глутамата у больных эпилепсией.

4. Изучить возможности использования теста для контроля за эффективностью применяемых медикаментозных средств в процессе лечения эпилепсии.

5. Выяснить возможности использования экспресс-РА-теста в массовых обследованиях и для решения экспертных вопросов.

Научая новизна. Настоящая работа первая, в которой сопоставлены результаты тестирования на аутоантитела к нейрорецепто-рам глутамата у большой группы лиц с эпилепсией и другой неврологической патологией, а также группы здоровых добровольцев. Для диагностики эпилепсии впервые использовано сравнение данных ЭЭГ и РА-теста в комплексе с другими традиционными исследованиями. Впервые установлен уровень аутоантител к нейрорецепторам глутамата, специфичный для пароксиэмальных расстройств сознания эпилептической природы. Впервые показана возможность объективизации состояния больных эпилепсией в ходе лечения путем мониторинга данных РА-теста.

Практическая значимость. Использование результатов исследования в клинике нервных болезней позволяет существенно улучшить выявление эпилептической природы пароксизмальных расстройств сознания. Применение РА-теста в широкой клинической практике может оказаться полезным для выявления групп "риска", имеющих высокий титр аутоантител к глутамагным рецепторам, способствовать

- 5 - 1

сокращению.и удешевлению диагностического периода у больных эпилепсией, проведению целенаправленной и адекватной терапии, объективному контролю за ее ходом, оптимизации лечения и улучшению исходов заболевания. Применение биохимического метода определения аугоантител к глутаматным рецепторам в комплексе с электроэнцефалографией обосновано в качестве высокоинформативного метода для ранней диагностики заболевания, а также для решения экспертных вопросов у лиц некоторых категорий специальностей.

Основные положения, выносимые на защиту.

1. Более половины дебютов эпилепсии проявляются клинически бессудорсжными и атипичными формами припадков. Для проведения дифференциального диагноза с пароксизмальными расстройствами сознания неэпилептической природы требуется проведение дополнительных клинико-биохимических исследований.

2. Определение уровня аутоантител к нейрорецепторам глут^-мата в крови пациентов является принципиально новым методом патогенетической диагностики эпилепсии. РА-тест, позволяющий определить уровень аутоантител к нейрорецепторам глутамата, дает возможность подразделить пациентов на 3 группы: здоровых, группу риска или группа пароксизмалькых состояний, и группа больных эпилепсией.

3. Титр аутоантител к глутаматным рецепторам в группе здоровых лиц не превышал 110 у.е. Повышение титра аутоантител в крови более 140 у.е. специфично для эпилепсии и практически не встречается при другой неврологической патологии. Уровень аутоантител к нейрорецепторам глутамата в пределах 110-140 у.е. не специфичен для эпилепсии и часто определяется у лиц с пароксизмальными состояниями головного мозга неэпилепти^ской природы (ишемическая болезнь головного мозга, вегето-сосудистая дистония

и Др.).

4. Определение уровня аутоантител к нейрорецепторам глута-мата, в комплексе с ЗЭГ, способствует совершенствованию диагностики эпилепсии на ранних сроках заболевания и позволяет установить эпилептичео<<ую природу пароксизмальных расстройств сознания в большем проценте случаев, чем при использовании одной ЗЭГ.

5. Динамика результатов повторных определений уровня, аутоантител к нейрорецепторам глутамата является критерием оценки эффективности противосудорожной терапии. Отсутствие эпилептических припадков в течение полугода и более сопровождается снижением уровня аутоантител к нейрорецепторам глутамата до "буферной зоны". При сохранении припадков независимо от их частоты уровень аутоантител к нейрорецепторам глутамата практически не меняется.

6. Тестирование крови пациентов на содержание аутоантител к нейрорецепторам глутамата целесообразно использовать в качестве экспресс-метода выявления лиц группы риска с возможной предрасположенностью к развитию эпилептических припадков, а также для решения экспертных вопросов и профессионального отбора при некоторых специальностях, в том числе у военнослужащих.

Внедрение резулътагов работы. Результаты исследования используются в учебном процессе и практической деятельности кафедры и клиники нервных болезней Военно-медицинской академии, неврологическом и нейрохирургическом отделениях Института мозга человека РАН в диагностическом процессе и при контроле за эффективностью лечения больных згялепсией.

Апробация работы. Результаты диссертационной работы доложены на заседаниях Санкт-Петербургской Ассоциации неЕрологов '(февраль и ноябрь 1994 г.), международном симпозиуме "Физиологические и биохимические основы деятельности мозга" (май 1994 г.),

международной конференции "Нейроиммунология, нейроинфекции, ней-роимвдж" (май 1995 г.), VII Всероссийском Съезде Невропатологов (октябрь 1995 г.), научно-практической конференции 3 Центрального военного клинического госпиталя им. А.А.Вишневского (Дс-кабрь 1995 г.).

Публикации. По теме диссертации опубликованы шесть научных работ.

Объем и структура диссертации. Диссертация представлена в одном томе, состоит из введения, четырех глав, заключения, выводов, указателя литературы, включающего 153 работа отечественных и 67 зарубежных авторов, двух приложений. Диссертация содержит 7 рисунков и 12 таблиц. Общий объем диссертации 119 печатных листов.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материалы и методы исследования. Обследовано 170 больных с эпилепсией и 114 человек (64 пациента с патологией нервной системы незпилептической природы и 50 здоровых лиц) в двух . контрольных группах.

Значительное (77,1%) большинство больных находилось в активном трудоспособном возрасте (от 20 до 50 лет); распределение по полу оказалось примерно одинаковым. Длительность заболевания больных эпилепсией и частота возникновения у них эпилептических припадков находились в широком диапазоне. Почти в половине случаев (у 46,5 X пациентов) время, прошедшее от развития первого эпилептического припадка до нашего исследования, не превышало одного года. Хотя частота возникновения припадков у 19,4 7. больных была реже одного раза в год, в целом она была высокой (у

- b -

54,1 Z больных чаще i раза в месяц).

В I контрольной группе было обследовано 64 пациента с другой неврологической патологией. Особое внимание при обследовании пациентов данной группы обращалось на больных с пароксизмальными нарушениями созьания и заболеваниями, связанными с пароксизмами болей. В группу больных с пароксизмальными расстройствами сознания неэпилептической природы мы включили пациентов, имевших в анамнезе синкопзльные состояния неврогенного, соматогенного или полифакторного генезз (согласно классификации, предложенной. О.А.Стаканом, 1989). Распределение пациентов данной группы по возрасту и полу примерно соответствовало группе больных с эпилепсией.

Вторая контрольная группа представлена 50 клинически здоровыми лицами в возрасте 18-25 лчт.

В комплексном обследовании больных нами использованы клинический, электрознцефалографический, нейроренггенологический методы исследования и методика определения в крови аутоантител к компонентам глутаматного рецептора - "РА-тест".

Клиническое исследование больных с эпилептическими припадками проводилось по общепринятой методике в клинике нервных болезней Военно-Медицинской Академии (A.B.Триумфов, 1971) и включало изучение жалоб, анамнеза заболевания, характера эпилептических припадков, неврологического статуса, клинических и биохимических исследований крови и ликвора, а также проводимого лечения и его эффективности.

Изучение анамнеза предусматривало выявление и анализ этиологических факторов, способствующих развитию заболевания (антеи перинатальная патология, общеинфекционные заболевания, черепно-мозговая травма, воспалительные и сосудистые заболевания го-

довного мозга, фебрильные судороги в анамнезе, наличие сопутствующих заболеваний). Учитывался наследственный фактор.

В оценке характера эпилептических припадков нами использована классификация, принятая Международной лигой по борьбе с эпилепсией на конгрессе в г. Нью-Дейли (США) в 1989 году [Roger J., 19923. Согласно ее положениям, эпилептические припадки с фокальным компонентом расценивались как парциальные с вторичной генерализацией, а при отсутствии Фокальных проявлений - как генерализованные (судорожные или бессудорожные). При определении частоты припадков использовались как данные анамнеза, так и собственные наблюдения больных в период их пребывания е стационаре.

Инструментальное исследование включало выполнение электроэнцефалографии, обзорной краниографии, компьютерной и/или магнитно-резонансной томографии.

Электроэнцефалография в наших исследованиях была выполнена всем больным с эпилепсией, более чем половине пациентов I контрольной группы и выборочно во II контрольной группе. В основной группе ЭЭГ выполнялась в процессе динамического наблюдения неоднократно.

Анализ электроэнцефалограммы осуществлялся визуально на основе принятой в России единой классификации характера биоэлектрической активности головного моз^ч в норме и при патологии, предложенной Е.А.Жирмунской (1963).

Наряду с определением типа биоэлектрической активности головного мозга, проводился анализ различных показателей электроэнцефалограммы, позволявши установить предполагаемую локализацию патологического процесса. Результаты злектрознцефалографи-ческого исследования анализировати у больных с разл:тчным характером припадков V. сопоставляли с данными клинического, нейро-

- ю -

рентгенологического л биохимического методов исследования.

Обзорная рентгенография черепа выполнена у 69 обследованных. Пневмоэнцефалографическое исследование выполнено у 36 больных по методике замедленной и направленной ПЭГ. Параллельно проводилось исследование ли^ора. Компьютерная томография и/или ядерно-магнитно-резонансная томография головного мозга выполнялись у 108 больных до или в процессе проводимого обгяедования, причем у 8 человек было проведено оба вида томографии.

При изучении каждого из обнаруженных с помощью нейрорентге-нологических и электрофизиологических методов исследования патологических процессов определяли частоту его выявления, характер и локализацию.

В основу работы было положено использование нового иммуняо-ферментного метода определения в крови уровня аутоантител к компонентам глутаматного рецептора. Метод разработан профессором С.А.ДамбиноБой с сотрудниками лаборатории молекулярной нейробио-логии НИИ мозга человека РАН и предложен для диагностики парок-сизмальных состояний (Авторское свидетельство на изобретение N 1316110 от 8.02.87.). На основе этого метода был создан специальный диагностический набор - так называемый "РА-тест" (paroxismal activity test), предназначенный для полуколичественного определения в сыворотке крови больных с пароксизмальными расстройствами функции головного мозга содержания аутоантител к глу-таматсвязывающему мембранному белку (ГМБ). Этот белок является иммунноактивным компонентом квисквалатного рецептора (КР), одного из фрагментов глутаматного рецептора (ГР), нарушение функции которого приводит к патологическим изменениям в ЦНС. Этот компонент использовался е качестве антигена при сорбции ГМБ на поверхность полистиролового планшета, что позволяло избирательно

извлекать аутоантитела к ним из сыворотки крови. Образовавшийся комплекс "антиген-антитело" выявлялся с помощью вторых антител против иммунноглобулинов человека, коньюгированных с пероксида-зой. Содержание аутоантител к KP оценивали по изменению окраски субстратной смеси, регистрируемой с помощью спектрофотометра вертикального сканирования при длине волны 492 нм.

Суть диагностического теста заключается в том, что 100 мкл (одна капля) сыворотки крови пациента наносится в ячейку иммун-нологической планшеты с предварительно иммобшшзированным антигеном - фрагментом глутаматного рецептора. Цветную реакцию на выявление аутоантител, проводят стандартным иммунноферментным методом (ELISA). Количественное определение проводят в соответствии со шкалой условных 'единиц, вычесленных по формуле относительно уровня аутоантител в сыворотке крови здоровых доноров. Все анализы были выполнены в условиях лаборатории молекулярной нейробиологии НИИ мозга человека РАН.

V ,

Результаты тестирования сопоставлялись с данными клинического исследования, частотой и характером изменений, выявленных при рентгенографии черепа, ПЭГ, KT и ШР-томографии и, в особенности с данными злектрознцефалографического исследования.

Статистическую обработку полученных результатов проводили на ПЭВМ IBM PC AT с помощью прикпдного \ ракета статистических "SuperCalc" (4-ая версия) с использованием общепринятых методов общей статистики, корреляционного анализа и 'метода сравнения двух величин по критерию Стыодента (^лавин М.В., 1939).

Результаты исследования и их обсуждение. Основной и самой первой запачей нашей работы было установить специфичность теста для эпилепсии, выявить уровень его информативности при этой патологии. Для этогс проанализированы результаты тестирования на

уровень аутоантител к компонентам глутаматного рецептора (УаАЬ к КР) у 284 человек в трех группах. Результаты исследования по величине УаАЬ к КР и количество обследованных представлены в таблице 1.

Таблица 1

УаАЬ к КР в обследуемых группах лиц.

Группы УаАЬ к КР Количество наблюдений

< 110 у.е 110-140у.е > 140 у.е Всего (абс)

М + м абс. 7. абс. % абс. X

Эпилепсия 169,9 + 2,9 32 18,8 30 17,7 108 63,5 170

Другая невро-

логическая

патология 119,4 + 3,8 28 43,7 33 51,6 3 4,7 64

Здоровыь лица 101,4 + 4,0 39 78,0 9 18,0 2 4,0 50

Средняя величина УаАЬ к КР при эпилепсии составила 169,9+2,9 у.е. и была достоверно выше аналогичного показателя у лиц контрольных групп Г и II - соответственно 119,4+3,8 у.е. и 101,4+4,0 у.е., р < 0,01. УаАЬ к КР более 140 у.е. определялся при эпилепсии у 63,5% , а в контрольных группах I и II - только у 4,7% и 4,0% больных (р < 0,01). Достоверные различия по средней величине УаАЬ между I и II контрольными группами объяснялись неодинаковой частотой определения УаАЬ в пределах 110-140 у.е. Полученные данные свидетельствуют о том, что УаАЬ к КР при эпилепсии достоверно повышается, причем повышение более 140 у.е. специфично только для эпилепсии и крайне редко встречается при другой неврологической патологии и у здоровых лиц.

Показатели титра аутоантител от 110 до 140 у.е. нами выде-

лены в так называемую "буферную зону". В ходе исследований выяснилось, что УаАЬ к КР в этих пределах определяется примерно с одинаковой частотой как при эпилепсии, так и у здоровых людей. Особенно высокой оказалась частота выявления показателей титра аутоантител {110-140 у.еЛ в группе больных с неэпилептической неврологической патологией - более половины результатов.

Величина УаАЬ к КР достоверно зависела от частоты и типа припадков (таблица 2).

Таблица 2

УаАЬ к КР при различных типах и частоте припадков.

Тип припадков УаАЬ к КР Количество больные с УаАЬ к КР>140у.е

М + м абс. %

Генерализованные судорожные: •

- частые 188,0 ± 2,8 21 77,8

- редкие 167,5 + 4,0 7 58,3

Абсансы:

- частые 171,4 + 3,2 21 65,6

- редкие 142,3 + 5,4 3 50,0

Парциальные без вторичной

генерализации судорог:

- частые 142,1 + 3,8 9 42,9

- редкие 141,2 £ 5,3 3 42,9

Парциальные с вторичной

генерализацией судорог:

- частые 179,9 + 3,0 40 70,2

- редкие 149,2 + 5,2 4 50,0

- 14 -

Наиболее высокий титр аутоантител был получен при частых генерализованных судорожных, частых парциальных припадках со вторичной генерализацией судорог и частых абсансах: Уровень аутоантител более 140 у.е. определялся в среднем более, чем у двух третей этих больных. Пациенты, с аналогичными, но редкими припадками имели достоверно более низкий уровень титра, а его повышение более 140 у.е. встречалось в среднем ^олько в половине случаев. У лиц с парциатьными припадками без вторичной генерализации уровень титра аутоантител оказался достоверно ниже независимо от частоты припадков. Показатель более 140 у.е. встречался здесь только в 42,9Х случаев как ^ри частых, так и при редких припадках. Таким образом, тестирование на уровень аутоантител к нейрореце^торам глутамата наиболее информативно при частых судорожных припадках и абсансах. При аналогичных, но редких припадках, достоверное повышение уровня аутоантител более 140 у.е. встречалось с меньшей частотой, однако даже при этом условии уровень аутоантител выше 140 у.е. определялся более, чем в половине случаев. По нашим данным, эта закономерность наблюдается, как правило, у больных с редкими припадками на фоне длительной терапии антиконвульсантами, сопровождающейся стойким и выраженным лечебным эффектом.

При сопоставлении результатов тестирования' и клинического обследования установлена достоверная корреляция УаАЬ к КР и продолжительности заболевания. Величина УаАЬ к КР составила при ( продолжительности заболевании менее 5 лет 178,4+3,0 у.е., от 5 до 10 лет - 176,5+3,1 у.е., 10 лет и более - 145,9+3,8 у.е. (р < 0,01). УаАЬ к КР более 140 у.е. был выявлен у 76,5Х. больных с • продолжительностью заболевания менее 5 лет и только у 32,5% больных, страдавших эпилепсией в течение 10 лет и более. Таким

образе«, выявляется достаточно четкая тенденция к ослаблению иммунной реакции к компонентам глутаматного рецептора у больных с более длительным течением заболевания. Причиной более низкого УаАЬ у лиц с длительным течением заболевания, по-видимому, является развитие выраженных нейродегенеративных изменений в глута-мат-продуцирующих клетках головного мозга с истощением систем, продуцируюшлх аутоантитела к КР.

Полученные результаты свидетельствуют о том, что определение УаАЬ к КР в крови пациентов, в отличие от большинства традиционных диагностических методик, особенно информативно в начальный период заболевания и может быть с успехом использовано для ранней диагностики эпилепсии.

Другие клинические проявления эпилепсии не оказывали достоверного влияния на содержание УаАЬ к КР. Не отличался уровень аутоантител у пациентов с различной этиологией заболевания (черепно-мозговая травма, нейроинфекция, перинатальная патология, наследственный фактор и др.). Не обнаружено корреляции между УаАЬ и неврологической симптоматикой, наличием и выраженностью личностных изменений, сопутствующими заболеваниями. Также не выявлено взаимосвязи между результатом тестирования и характером морфологических изменений в головном мозге. Все это, на наш взгляд, подтверждает современно'- представление о многообразии этиологических факторов, приводящих к единому патогенетическому

Л - .

механизму развития эпилепсии в виде повреждения глутаматных рецепторов.

Сопутствующая патология в наших исследованиях обнаружена у 42 (24,7 7.) больных с эпилепсией. Наиболее часто встречались болезни внутренних органов, ЛОР-органов и сосудистые заболевания. Достоверной коррекции между наличием сопутствующих заболеваний

- 16 -

и результатами тестирования не получено.

Повторно провести исследование УаАЬ к КР удалось у 79 больных эпилепсией. Из них у 21 человека тест был выполнен 3 и более раз в течение 12 - 24 месяцев. Наблюдения, полученные при обследовании именно отой группы больных позволили получить некоторые предварительные результаты, позволяющие говорить о возможности использования теста на УаАЬ к КР не только при диагностике эпилепсии, но и в процессе ее лечения.

Результаты повторного тестирования через 6 месяцев с помощью РА-теста у больных с эпилепсией в зависимости от эффективности проведенного наш лечения приведены в таблице 3.

Таблица 3

УаАЬ к КР у больных эпилепсией в зависимости от эффекта проводимой терапии

Эффективность проводимого лечения УаАЬ у через 6 КР мес Количество наблюдений

< 110 у.е 110-140уе > 140 у.е Всего (абс)

М + м абс. % абс. % абс. %

- Исчезновение

припадков 143,8 ± 4,1 2 14,2 6 42,9 6 42,9 14

- Урежение

припадков 165,7 ± 3,1 6 13,3 15 33,3 24 53,4 45

- Отсутствие

эффекта 167,1 + 3,4 2 10,0 6 30,0 12 60,0 20

При анализе результатов повторного тестирования больных с эпилепсией было выявлено, что отсутствие эпилептических припадков в течение полугода и более сопровождается снижением уровня аутоантител к нейрорецепторам глутамата практически до "буферной

зоны". При сохранении припадков независимо от их частоты уровень аутоантител к нейрорецептораы глутамата существенно не менялся.

При повторных тестированиях не выявлено зависимости между степенью изменений УаАЬ к КР и видом применяемых антиконву^ьсан-тов, их дозировкой и схемой лечения.

Нами проводился сравнительный анализ результатов тестирования на содержание УаАЬ к КР в крови пациентов и таких инструментальных методов исследования как электроэнцефалография к нейро-рентгенологические исследования, так как они практически повсеместно доступны к наиболее широко применяются в клинической практике. Эти исследования, наряду с биохимическим тестированием, были проведены в том или ином объеме практически всем обследованным больным с эпилепсией. *

При сопоставлении результатов, полученных с помощью РА-теста и ЭЭГ-исследования выявлена положительная корреляция между накоплением аАЬ к КР и эпилептической активностью (таблица 4).

Таблица 4

УаАЬ к КР и результаты ЗЭГ-исследования.

Эпилептическая активность на ЭЭГ УаАЬ к КР Количество больных с УаАЬ к КР

< 140 у.е. > 140 у.е.

М + м абс. 7. абс. 1

Выявляется 175,2 ± 3,4 34 20 76 45,7

Отсутствует 158,5 + 3,6 28 16,5 32 13,8

Содержание аАЬ к КР в крови больных в группе без эпилептической активности на ЭЭГ оказалось достоверно ниже, чем у пациентов с проявлениями эпилептической активности на ЭЭГ. Отрицательный или сомнительный результат тестирования (УаАЬ менее 140

- 1о -

у.е.) получен при наличии эпилептической активности у 20% больных. В то же время у 18,8% пациентов УаАЬ к КР оказался повышенным, несмотря на отсутствие эпилептической активности. Проведение тестирования на УаАЬ к КР совместно с ЭЭГ позволило установить или подтвердить эпилептическую природу пароксизмальных расстройств сознания у 83,5% больных, что оказалось достоверно Быше чувствительности каждого из этих исследований, выполненных в отдельности.

Го или иное нейрорентгенологическое исследование было выполнено подавляющему большинству больных с эпилепсией (157 пациентам - 92,4 %). Частота и характер изменений,выявленных при рентгенографии черепа, ПЭГ, КГ и ЯМР-томографии, сопоставлялись с данными РА-теста и электроэнцефалографического обследования. При изучении каждого из обнаруженных с помощью нейрорентгеноло-гических методов исследования патологических'процессов определяли частоту его выявления, характер, а также локализацию. Полученные данные также сопоставляли с данными РА-теста.

Хотя в целом УаАЬ к КР у больных эпилепсией с выявленной нейрорентгенологически церебральной патологией несколько превышал средний по группе, достоверной зависимости результатов тестирования от степени морфологических изменений мозговой ткани не обнаружено. Только при наличии очаговой церебральной патологии (11,5 % случаев -18 человек) наблюдалось повышение уровня ауто-антител к нейрорецепторам глутамата в среднем на 15,8 у.е. В большинстве случаев это быта эпилепсия посттравматического или постапоплексического генеза.

Ко1тлексное исследование позволило всесторонне и адекватно оценить клиническую"значимость биохимического теста, предусматривающего определение уровня аутоантител к субъедикицам квисква-

латсвязывающего мембранного белка головного мозга человека, а также оценить его возможности в диагностике и лечении эпилепсии.

ВЫВОДЫ

1. Начальные формы эпилепсии более чем в 50 % случаев представлены бессудорожными и атипичными формами припадков. Для проведения дифференциального диагноза с пароксизмадьными расстройствами сознания незпилепгической природы требуется проведение обследования больного, включащего весь комплекс известных методов дополнительных исследований.

2. Определение уровня аутоантител к нейрорецепторам глута-мата представляет собой принципиально новую высокоинформативную методику патогенетической диагностики эпилепсии. Повышение титра аутоантител более 140 условных единиц специфично для эпилепсии л практически не встречается при неэпилептической неврологической патологии, а также у здоровых лиц. Титр аутоантител в пределах 110-140 условных единиц является "буферной зоной", отражает па-роксизмальные состояния головного мозга и определяется примеоно с одинаковой частотой как при эпилепсии, так и у больных с неэпилептической неврологической патологией.

3. Включение РА-теста, определяющего уровень аутоантител к нейрорецепторам глутамата в комплекс диагностических мероприятий способствует совершенствованию ранней диагностики эпилепсии независимо от ее этиологии при эпилептических припадках большинства типов.Тестирование особенно информативно у пациентов с генерализованными судорожными, бессудорожными, парциальными припадками со вторичной генерализацией судорог. Чувствительность РА-теста достоверно ниже у больных с эпилепсией с продолжитель-

ностью заболевания оолее 10 лет и парциальных припадках без вторичной генерализации независимо от продолжительности заболевания.

4. Сопоставление данных, полученных с помощью РА-теста и электроэнцефалографии позволяет установить или подтвердить эпилептическую природу пароксизмальных нарушений сознания у 83,5 % больных, причем у больных с отсутствием эпилептической активности по данным электроэнцефалографии - в половине случаев. Чувствительность комплексного обследования, включающего биохимическое тестирование и проведение электроэнцефалографии, достоверно выше чувствительности каждого из ?тих исследований, проведенных в отдельности.

5. Дчнамика результатов повторных определений уровня ауто-антител к нейрорецепторам глу^чмата является контрольным критерием оцеьки эффективности противссудорожной терапии. Отсутствие эпилептических припадков в течение полугода и более сопровождается снижением уровня аутоантител к нейрорецепторам глутамата до "буферной зоны". При сохранении припадков независимо от их частоты уровень аутоантител к нейрорецепторам глутамата практически не меняется.

6. Применение РА-теста, измеряющего уровень аутоантител к нейрорецепторам глутамата целесообразно проводить в процессе диспансерного обследования и решения экспертных вопросов у военнослужащих и лиц некоторых специальностей. Повышение титра аутоантител более 140 условных единиц у клинически здоровых лиц является показанием к углубленному неврологическому обследованию и динамическому наблюдению.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

- 21 -

1. РА-тест на УаАЬ к КР целесообразно включить в комплекс диагностических мероприятий при всех видах пароксизмальных расстройств сознания.

2. На ранних стадиях заболевания, а также при пров^дент дифференциальной диагностики между пароксизмальными расстройствами сознания эпилептической и неэпилептической природы проведение РА-теста целесообразно как дополнительный способ диагностики, а также для решения вопросов экспертизы. Повышение УаАЬ * КР более 140 условных единиц можно рассматривать у лиц с пароксизмальными расстройствами сознания как достаточно достоверны* критерий подтверждения эпилептической природы заболевания.

3. Тестирование крови пациентов на содержание аутоантител V нейрорецепторам глутамата целесообразно использовать в качестве экспресс-метода выявления лиц группы риска с возможной предрасположенностью к развитию эпилептических припадков, а также д^л профессионального отбора при некоторых специальностях, в тои числе у военнослужащих. Повышение УаАЬ к КР более 140 условных единиц можно рассматривать у клинически здоровых лиц как показание к углубленному обследованию и динамическому наблюдению.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Способ дифференциальной диагностики бессудорожных пароксизмальных расстройств сознания // Усовершенствование методов и аппаратуры, применяемых в учебном процессе, медико-биологических исследованиях и клинической практике : Сборник изобретений и рационализаторских предложений. - СПб : ВМедА, 1994. - вып.25. -С. 34 (соавт. Дыскин Д.Е., Савинов А.Ю., Черепанов А.А., Дамби-нова С.А.).

- и -

2. Epilepsy diagnostic kit being- tested in Military medical academy // Physiological and biochemical basis of brain activity : Abstracts of the international symposium is dedicated to 70-th anniversary of academician Natalia P. Bechtereva.- St. Petersburg : Russian Academy of Sciences, ¡june 22-24, 1994. - P.74-75. (соавт. Дыскин Д.Е., Савинов А.Ю., Черепанов А.А.).

3. Аутоантитела к нейрорецепторам г ^утамата при эпилепсии // Нейроиммунология, нейроинфекщш, нейроимидж : Материалы 4-ой научной конференции 25-27 мая 1995 г. - СПб : Лики России, 1995. - С. 88-91 (соавт. Одинак М.М., Дамбинова С.А., Дыскин Д.Е., Скулябин Д.И.).

4. Использование "эпилептического теста" в комплексной диагностике эпилепсии // Тезисы докладов на VII Всероссийском Съезде Неврологов 10-12 октября ^995 г. - Нижний Новгород : Всероссийское общество неврологов, 1995. N 430 (соавт. Дыскин Д.Е., Дамбинова С.А., Одинак М.М., Мкхайленко А.А.).

5. Использование нового иммунноферментного метода в диагностике эпилепсии // Актуальные проблемы совершенствования специализированной' медицинской помощи в многопрофильном госпитале: Тезисы докладов XXVI научной конференции: 3 ЦВКГ, 1996. - С. 232-234. (соавт. Одинак М.М., Дыскин Д.Е., Дамбинова С.А.).

6. Диагностика эпилепсии с помощью анализа крови на содержание аутоантител к нейрорецепторам глутамата // Журн. неврологии и психиатрии. - 1996. - Т. 96, вып. 2. - С. 45-48. (соагт. Одинак М.М., Дыскин Д.Е., Ек"олин А.Ю., Черепанов А.А., Дамбинова С.А.).