Автореферат и диссертация по медицине (14.00.13) на тему:Клинико-иммунологические, биохимические критерии и прогноз парциальной эпилепсии

На правах рукописи

Р Г Б ОД О 4 MAP 2004

Дзугаева Фатима Казбековна

КЛИНИКО - ИММУНОЛОГИЧЕСКИЕ, БИОХИМИЧЕСКИЕ КРИТЕРИИ II ПРОГНОЗ ПАРЦИАЛЬНОЙ ЭПИЛЕПСИИ.

14.00.13 - нервные болезни

Автореферат диссертации на соискание ученой степени докторамедицинских наук

Москва, 2003

Работа выполнена на кафедре неврологии и нейрохирургии Российского государственного медицинского университета Научный консультант: академик РАМН, профессор Е.И, Гуссв

Официальные оппоненты: Член-корреспондент РАМН, доктор медицинских наук, профессор Ганнушкина Ирина Викторовна

Член - корреспондент РАМН, доктор медицинских наук, профессор Карлов Владимир Алексеевич

Доктор медицинских наук, профессор Петрухин Андрей Сергеевич

Ведущая организация -Московская Медицинская Академия имени И.М. Сеченова

Защита диссертации состоится «...». . . 2004 г. в 14 часов на заседании диссертационного совета Д.208.072.01 в Российском государственном медицинском университете по адресу: 117997, Москва, ул. Островитянова, д.1.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке РГМУ. Автореферат разослан«...». . . . 2003 г. Ученый секретарь диссертационного совета доктор медицинских наук, профессор П.Х. Джанашия

РЕШАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ.

Актуальность проблемы.

Проблема эпилепсии является одной из наиболее актуальных в современной неврологии и психиатрии (Гусев Е.И., Бурд Г.С., 1995; Гехт А.Б., 1999; Карлов В.А., 1990, 1998; Петрухин A.C., 2000, Hauser W.A., 1995; Berto ,2002). Заболеваемость эпилепсией составляет 50-70 человек на 100 000 населения, распространенность-5-10 человек на 1000, у 20-30 % больных заболевание является пожизненным (Hauser W.A., 1995; Kwan P., Brodi, 2000).

Одним из приоритетных направлений в эпилептологии является изучение влияния противоэпилептических препаратов на качество жизни пациента, которое, в свою очередь, является критерием эффективности терапии. Понятие «качество жизни» включает в себя субъективную оценку многих физических, психологических и социально-экономических аспектов существования пациента (Карлов В.А.,1998, 1999; Петрухин A.C., 1998; Гусев Е.И., Гехт А.Б., 2000,2002,2003; Damiano I., Jenkinson F., 1999; Baker, 2001; Jakobson,2002; Cramer J., 2000, 2003). Исследователи считают, что включение стандартизированных оценок качества жизни в терапевтические и клинические испытания значительно расширяют понимание эффективности противоэпилептической терапии. Это важно для оценки эффективности оптимизированной противоэпилептической терапии у больных с тяжелым течением эпилепсии и возможным развитием фармакорезистентности, которые, в свою очередь, характеризуются прогрессирующими неврологическими, познавательными дефицитами и психо-социальными проблемами (Wiebe S.,2001; Andelman F., 2001; Arroyo S., Brodie M., 2002; Polkey, 2003 ).

В последние годы уделяется большое внимание изучению влияния дисбаланса медиаторного метаболизма, а именно, возбуждающего

нейромедиатора глутамата и тормозного ГАМК на тяжесть течения эпилептического процесса. При этом глутамату придается более существенная роль в процессах возбуждения и формирования эпилептогенного очага (Крыжановский Г.Н., 1997; Meldrum, 1995; Ingram Е., 2001, Jlijang D.,2000; Mantegazza R., 2002; Tanaka J., 2003). Однако до сих пор дискутируется вопрос о возможной роли аутоантител к глутаматным АМРА- рецепторам в прогнозе течения заболевания и ,особенно важно, в развитии фармакорезисгентности (Дамбинова С.А., 1999; Громов С.А., 2003; Levit М., 1999; Blumke I., 2000; Lang В., 2003). В последнее время все большее внимание уделяется участию единой нейро-иммунологической сети в генезе многих аутоиммуных заболеваний (Гусев Е.И. , Бойко А.Н., 2001; Banisadr, 2002; Avcin , 2003). Центральное место в этой сети занимают монокины ИЛ -1, ИЛ-6, ФНО -альфа и некоторые другие цитокины (Paciffici, 1995; Verrotti F., 2001; Patel H.C.,2003). Иммунологические аспекты эпилепсии широко дискутируются в современной литературе (Aarli А., 1992, 2000; Eriksson К., 2001; Eeg-Olofsson О., 2003). Обсуждение включает изучение характера и роли нейро-иммунологического диалога при эпилепсии , и выявления дополнительных возможных «иммуно-биохимических» маркеров для оценки эффективности оптимизированной терапии и прогнозирования течения заболевания (Kanemoto, 2000; 2003; Yoshimura, 2001; Peltova J., 2002; Ganon G., 2003).

Актуальность и обоснованность проблемы определяет необходимость дальнейшей разработки новых подходов к изучению иммунологических, биохимических расстройств при эпилепсии, их роли в эпилептогенезе, а также оценки качества жизни больных эпилепсией.

Цель работы: Изучение клинико-нейрофизиологических, иммунологических и биохимических нарушений у больных парциальной

эпилепсией, а так^же установление иммуно-биохимических факторов, определяющих прогнозирование течения заболевания.

Задачи исследования:

1.Клинико-неврологический анализ течения заболевания, адекватности терапии в репрезентативной популяции больных эпилепсией в г. Москве.

2.Анализ качества жизни с оценкой наиболее значимых клинических и социальных факторов, влияющих на качество жизни у больных парциальной эпилепсией.

3.Изучение степени выраженности иммуно-биохимического дефекта (уровень хемокина RANTES , титра аутоантител к глутаматным АМРА-рецепторам) у больных парциальной эпилепсией.

4. Изучение и оценка наиболее значимых факторов, влияющих на иммуно-биохимические нарушения у больных парциальной эпилепсией.

5.Оценка изменений уровня хемокина RANTES , титра аутоантител к глутаматным AMP А- рецепторам у больных парциальной эпилепсией в качестве возможного прогностического критерия течения заболевания и эффективности противоэпилептического лечения.

Научная новизна:

В результате проведенного исследования выявлено, что наиболее значимыми факторами риска развития симптоматической локально-обусловленной эпилепсии являются врожденные аномалии развития (41,67% больных), в том числе: мезиальный темпоральный склероз-(51,43% больных), дисплазии коры - (20,0% больных), кисты- (28,57% больных); нейроинфекция - (8,92% больных); травма- (17,27% больных) ; сосудистые заболевания - (12,5%) больных; опухоли (low grad glioma -

глиома без признаков роста)- (2,98% больных); алкоголизм- (4,78% больных).

В результате проведенного исследования установлено, что неблагоприятное течение заболевания характерно для пациентов с парциальной эпилепсией, с частыми (более 12 в год) эпилептическими припадками. Показано, что наиболее частой причиной неэффективности фармакотерапии больных эпилепсией являлась неадекватная терапия. Установлено, что среди пациентов, получавших ранее лечение, ремиссии удалось добиться у достоверно меньшего количества больных - 36,8% , чем в группе пациентов, не лечившихся ранее и получавших сразу адекватную противоэггалептическую терапию - 91,84% . В результате коррекции терапии, согласно международным стандартам, прекращение припадков удалось добиться у 59 % больных....

Впервые проведена комплексная оценка качества жизни больных с парциальной эпилепсией (по двум специфическим шкалам С?ОЫЕ-31, <301ЛЕ-10 и общему опроснику- визуальной аналоговой шкале). Показано, что качество жизни является важным критерием эффективности оптимизированной противоэпилептической терапии. Выявлено, что качество жизни больных парциальной эпилепсией зависит от частоты, тяжести эпилептических приступов, выраженности эмоциональных нарушений, длительности заболевания, эффективности оптимизированной противоэпилептической терапии, социальных параметров.

Впервые проведен анализ, оценка иммунологических и

биохимических нарушений (определение титра аутоантител к глутаматным АМРА-рецепторам, уровень хемокина КАШЕБ) при парциальной эпилепсией. Впервые установлены «диапазоны» уровней аутоантител к глутаматным АМРА - рецепторам у больных парциальной эпилепсией с различным ответом на оптимизированную противоэпилептическую терапию. Впервые установлены «диапазоны» уровней хемокина ЯАЖЕБ

«определенные диапазоны» уровней аутоантител к глутаматным рецепторам и хемокина RANTES. Установлено, что увеличение уровня титра аутоантител более 200% и хемокина RANTES более 100 нг / мл свидетельствует о тяжелом течении эпилепсии с возможным развитием фармакорезистентности. Исследована роль иммунологических и биохимических нарушений в эпилептогенезе, что позволило внести уточнение, а также определение степени вовлеченности в этот процесс иммунных и нейротрансмиггерных систем.

Основные положения, выносимые на защиту.

1. В качестве критериев эффективности противоэпилептической терапии могут быть использованы показатели частоты эпилептических припадков, доля ремиссии, а также качество жизни. Возможность достижения ремиссии при наличии неадекватной противоэпилептической терапии в анамнезе значительно снижается.

2.Качество жизни больных эпилепсией зависит от частоты, тяжести эпилептических приступов, длительности заболевания, степени выраженности эмоциональных нарушений и социальной адаптации.

3. Иммунологические и биохимические расстройства при эпилепсии зависят от длительности заболевания, тяжести и частоты эпилептических припадков, наличия эпилептической активности на ЭЭГ, наличия структурных изменений на МРТ головного мозга, режима оптимизированной противоэпилептической терапии.

4.В качестве дополнительных прогностических «иммуно-биохимических» критериев течения заболевания , эффективности противоэпилептического лечения могут служить показатели титра аутоантител к глутаматным АМРА_-рецепторам и уровни хемокина RANTES. Тяжелое течение с возможным развитием фармакорезистентности характеризовалось

максимальным «диапазоном» титра аутоангител к глутаматным АМРА-рецепторам и уровней хемокина RANTES; при регрессе показателей титра аутоантител к АМРА-рецепторам более 55% возможно прогнозировать развитие ремиссии у больных парциальной эпилепсии, а при приросте титра аутоантител к глутаматным AMP А- рецепторам более 58% - развитие фармакорезистентности. Минимальные " диапазоны" титра аутоантител к глутаматным АМРА- рецепторам и уровней хемокина RANTES соответствовали медикаментозной ремиссии.

5.Иммунологические и биохимические изменения могут быть вовлечены в процесс эпилептогенеза и они, возможно, не связаны с применением противоэпилептических препаратов, и свидетельствуют о характере течения заболевания. Тяжелое течение парциальной эпилепсии с возможным развитием фармакорезистентности характеризуется

стойкими, выраженными иммунологическими и биохимическими нарушениями.

Внедрение результатов работы.

Результаты исследования внедрены в клинике нервных болезней Российского государственного медицинского университета, в неврологических отделениях 1-ой Городской клинической больницы им. Н.И. Пирогова, используются для лекций на кафедре неврологии и нейрохирургии.

Апробация работы.

Материалы диссертации доложены и рекомендованы к защите на научной конференции кафедры неврологии и нейрохирургии РГМУ и ЦНИЛ «Нарушения мозгового кровообращения» от 24.12.2002 года. Основные положения диссертации доложены и обсуждены на ВосточноЕвропейской конференции «Эпилепсия и клиническая нейрофизиология»

(Гурзуф,2000), конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2000, 2003), конференции «Фармакоэкономика на рубеже третьего тысячелетия» (Москва, 2002,2003), на Конгрессе Эпилептологов (Мадрид,2002,Вена 2004), на 5 -ом Ежегодном Европейском конгрессе (Роттердам, 2002).

Публикации. По теме диссертации опубликовано печатных

работ.

Объем и структура диссертации".

Диссертационная работа изложена на страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, 5 глав результатов собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций, библиографического указателя, включающего публикации отечественных авторов и зарубежных авторов.

Диссертация иллюстрирована таблицами и рисунками.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ.

Общая характеристика больных, методов исследовании.

В течение 3 лет в динамике наблюдалось 242 больных эпилепсией 120 мужчин (49,6%) и 122 женщины (50,4%) в возрасте от 18 до 70 лет, средний возраст составил 35,86±7,56 года. Средняя длительность заболевания - 9,74 ±3,12 лет.

В работе использованы следующие методы исследования:

-Детальный сбор анамнеза у больных и их родственников с оценкой эффективности ранее назначенной прогивоэпилептической терапии, а также клинико-неврологическое обследование по общепринятой схеме (Е.И. Гусев, 1988).

-Тип эпилептических приступов определялся согласно Международной Классификации эпилептических припадков (1981).

Диагноз устанавливался в соответствии с международной классификацией эпилепсии (ILAE 1989).

-Комплекс нейрофизиологических, нейровнзуализационных методов включал электроэнцефалографическое исследование (ЭЭГ), магнитно-резонансную и компьютерную томографию.

-Электроэнцефалографическое обследование проводилось на универсальном нейрофизиологическом компьютерном

электроэнцефалографе «МБН-Нейрокартограф» (Россия). Для этого использовались две основные системы отведений ЭЭГ: международная система «10-20» (Jasper Н., 1957), а также модифицированные схемы с уменьшенным количеством электродов (Gibbs F., Gibbs Б., 1950; Jung J.J., 1939). Регистрировалась фоновая биоэлектрическая активность, использовались функциональные пробы: гипервентиляция, фотостимуляция, аудиостимуляция. Все обследования проводились неоднократно в динамике в зависимости от клинической эффективности проводимой терапии.

Проводилось проспективное исследование качества жизни непосредственно до и через 1 год после назначения оптимально эффективной терапии. Для этого использовались специфические шкалы качества жизни больных эпилепсией QOLIE-31 (Cramer J.А., 1998), являющийся модификацией шкалы качества жизни больных эпилепсией QOL1E-89 (Devinsky О. et al., 1995), QOLIE-IO (Cramer J.A., 1996), общий опросник качества жизни - «визуальная аналоговая шкала». QOLIE-31 состоит из 31 вопроса, которые группируются в семь подразделов (субшкал) и оценивают такие проблемы, как ощущение (боязнь) припадков (seazure worry), общее качество жизни (overall quality of life), эмоциональное благополучие (emotional well-being),

энергичность/утомленность (energy/fatigue), когнитивные функции

(cognitive functioning), влияние противоэгшлептических препаратов (medication effects) и социальное функционирование (social functioning). QOLIE-IO состоит из 10 вопросов, что позволяет получить представление о факторах, связанных с заболеванием (влияние медикаментозного лечения на физическое и психическое состояние больного, память), о психическом состоянии больного (энергичность, утомляемость, субъективная оценка общего качества жизни) и о функциональном состоянии больного (боязнь припадков, работа, социальные ограничения). Визуальная аналоговая шкала - общий опросник, примененный в работе, является частью опросника QOLIE -31, в виде градуированной шкалы для комплексной, субъективной оценки уровня общего качества жизни пациентов.

-Тяжесть приступов оценивалась по Национальной Госпитальной шкале тяжести припадков NHS3 (Q Donoghue M.F., Duncan J.S., Sander J.W., 1996). Эта шкала создана британскими учеными , и является совмещенным и усовершенствованным вариантом двух шкал -Шалфонтской (Duncan J. S., Sander J. W. A. S, 1991) и Ливерпульской (Baker G.A.,Jacoby A., Smith D. F., 1994). Отсюда и ее название -Национальная госпитальная шкала тяжести приступов- National Hospital Seizure Severity Scale- NHS 3. NHS 3 (Q Donoghue M. F., Duncan J. S., Sander J.W.A.S.,1996) имеет внутриклассовый корреляционный коэффициент -0,90. Эта шкала заполняется врачом после беседы с пациентом н свидетелем припадкаГ'Она состоит из 8 вопросов, на каждый из которых приведено несколько ответов, которые описывают события, происходящие в припадке. На каждый вопрос пациенты выбирают только один ответ. Оцениваются припадки, произошедшие за последние месяцы или со времени последнего визита к эпилептологу.

-Диагностические критерии депрессии. МКБ-10. В МКБ-10 в 5-подразделе «Психические расстройства в общей медицинской практике» выделены десять критериев депрессии. Основными являются первые два:

пониженное настроение и утрата интересов или чувства удовольствия. Для верификации депрессии в клинической симптоматике больного должны занимать ведущее место два основных проявления депрессии, которые длятся не менее двух недель и сочетаются не менее , чем с двумя дополнительными симптомами. Шкала депрессии Бека (Beck А.Т., Ward С.Н., Mendelson M.,Mock J., 1961). Опросник депрессии Бека - одна из шкал, разработанных для качественной и количественной оценки депрессии, применялась в нашей работе с целью возможного выявления депрессии у больных эпилепсией и возможного влияния депрессии на показатели качества жизни. Опросник включает в себя 21 категорию симптомов и жалоб. Каждая категория состоит из 4-5 утверждений, соответствующих специфическим проявлениям депрессии. Эти утверждения ранжированы по мере увеличения удельного вклада симптома в общую степень тяжести депрессии. В соответствии со степенью выраженности симптома, каждому пункту присвоены значения от 0 до 3 (максимальная выраженность симптома). Показатель по каждой категории рассчитывается следующим образом: каждый пункт шкалы оценивается от О до 3 в соответствии с нарастанием тяжести симптома. Суммарный балл составляет от 0 до 62 и снижается в соответствии с улучшением состояния. Beck установил соотношение между показателем (± стандартное отклонение) и согласованной экспертной оценкой тяжести депрессии: 11±8-отсутствие депрессии, 19±10- легкая депрессия, 26±10- умеренная депрессия, 30+10- тяжелая депрессия.

-С целью оценки побочных эффектов противоэпилептического лечения, определялся уровень антиконвульсантов в плазме крови. Взятие крови производилось по стратегии "пик-спад": утром натощак перед очередным приемом препарата (т.е. на минимуме концентрации) и через 2-3 часа после приема лекарств.

-KT и МРТ головного мозга.

-Количественное определение человеческого хемокина RANTES в плазме у 56 больных с парциальной эпилепсией. Исследование проводилось иммуноферментным твердофазным методом (ELISA), используя фирменные наборы Quantikine Human RANTES Immuasay ( R&D,USA) согласно прилагаемым к ним инструкциям; однократно: на этапе подбора оптимизированной противоэпилептической терапии.

-Биохимический метод определения аутоантител к глутаматным AMP А- рецепторам. В работе использовалась тест-система для анализа крови разработанная в лаборатории молекулярной нейробиологии НИИ мозга человека под руководством профессора Дамбиновой С.А. и используемая для диагностики пароксизмальных состояний. На основе этого теста был создан специальный диагностический набор-тест пароксизмальной активности, который предназначен для полуколичественного определения в сыворотке крови больных с пароксизмальными состояниями содержания аутоантител к глутаматсвязывающему мембранному белку головного мозга человека. Взятие крови проводилось натощак из кубитальной вены, трижды на фоне подбора (коррекции) оптимизировайной терапии. Табл»ца№1. Обьем исследований.

Методы Ко-во больных Неврологический Осмотр N=242 NHS3 N=242 QOLIE-31 N=139 QOL1E-10 N=139 Общий Опросник N=139

Ко-во исследований 405 617 278 278 278

Уровень МРТ и

Методы препарата в KT Уровень Уровень

Ко-во крови N=174 хемокина аутоантител

больных N=242 N=242 N=54 N=107

Ко-во

исследований 515 701 174 66 219

Анализ полученных показателей проводился на IBM-совместимом компьютере с помощью пакета программ «SPSS for Windows» фирмы SPSS Inc. (1999) и «STATISTICA» фирмы «StatSoft» (1999) с обработкой материала по группам с помощью методов вариационной статистики, включающих вычисление средних значений, стандартных отклонений, ошибок средних и других параметров . Для определения факторов риска вычислялось отношение OR (относительный риск) и его 95 % доверительный интервал. При анализе непараметрических данных использовался chi-square test, Mann-Whitney test коэффициент корреляции Спермана, Достоверность различий средних оценивалась на основе критерия Стьюдента при 95% доверительном интервале. Для определения зависимости дихотомической качественной переменной от других использовался метод логистической регрессии. В случае выявления связи между двумя и более количественными переменными использовался метод множественной линейной регрессии.

Результаты исследования.

Из обследуемых 242 больных эпилепсией 98 пациентов (40,5%) ранее не получали противоэпилептические препараты, а 144 пациента (59,5%) были направлены с ранее установленной эпилепсией и сохраняющимися эпилептическими припадками , несмотря на терапию .

Симптоматическая локально - обусловленная эпилепсия была диагностирована у 214 (88,40%) пациентов, идиопатическая генерализованная эпилепсия - у 28 больных (11,6%). Из 214 больных у 168 (78,50%) симптоматическая локально-обусловленная эпилепсия являлась следствием структурной патологии головного мозга, криптогенная локально - обусловленная эпилепсия (парциальная эпилепсия при отсутствии структурной патологии головного мозга) - у 46 больных (21,50%). Потенциальными факторами риска симптоматической локально-обусловленной эпилепсии явились врожденные аномалии развития- 70 (41,67%) больных, в том числе: мезиальный темпоральный склероз- 36 больных (51,43%) , дисплазии коры - 14 больных (20,0%), кисты-20 больных(28,57%); нейроинфекция - 35 больных (20,80%); травма-29 больных (17,27%); сосудистые заболевания - 21 больной ( 12,5%); опухоли (low grad glioma - глиома без признаков роста)- 5 человек ( 2,98%); алкоголизм- 8 больных (4,78%).

Согласно полученным данным, на момент первого визита припадки были ежедневными у 62 больных (25,61%), с частотой от 1 до 6 раз в неделю у 78 больных (32, 24%), 2-3 раза в месяц - 47 больных (19,42%), 712 раз в год- 30 больных (12,4%), 3-6 раз в год - 25 больных (10,33%). В целом, доля больных с частотой припадков более 12 в год составила 77,27% (187 больных).. При первом визите среднее значение тяжести эпилептических припадков по шкале NHS3 составило-16,9±5,6 баллов.

Назначенная ранее противоэпилептическая терапия была либо не эффективна, либо недостаточно эффективна. Наиболее частой причиной неэффективности фармакотерапии этих больных являлась неадекватная терапия, и только у 6 больных причиной неэффективности терапии послужили побочные эффекты противоэпилептических препаратов. Продолжительность приема последней противоэпилептической терапии (клинически неэффективной!) у больных, продолжавших лечение на момент первого визита, колебалась от полугода до 36 лет. Вместе с тем, у большей части этих пациентов нельзя говорить о фармакорезистентности, так как они получали неадекватную противоэпилептическую терапию.

В таблице №2 представлены данные нейроимиджинга у больных с симптоматической локально-обусловленой эпилепсией. Таблица №2. Данные компьютерной или магнитно-резонансной томографии у больных с симптоматической локально - обусловленной эпилепсии.

Регистрируемые изменения Число наблюдений

Наружная и внутренняя гидроцефалия 33 (18,97%)

Кисты 20 (11,49%)

Мезиальный темпоральный склероз 36 (20,69%)

Нет изменений 66 (37,93%)

Дисплазии коры 14 (8,04%)

Опухоли (low grad glioma - глиома без признаков роста) 5 (2,88%)

Проведено исследований 174 (100%)

Противоэпилептическая терапия назначалась и корректировалась с учетом формы эпилепсии, типа эпилептических-приступов, эффективности, переносимости и взаимодействия противоэпилептических препаратов. В случае неэффективности первой терапии, лечение корректировалось, и назначалась вторая терапия. Недостаточный эффект второй адекватной терапии, как правило, указывал на возможность фармакорезистентной

эпилепсии у данного больного. Прекращения припадков после назначения первой адекватной противоэпилептической терапии удалось добиться у 52,07% (126 больных), после второй терапии - у 22,85% (16 больных) и после третьей терапии только у 2,63% (1 больной), что, в целом, совпадает с литературными данными (Kwan M.D., Brodie M.J., 2000, Arroyo S. et al. 2002). В целом, в результате проведенной коррекции терапии, из 242 больных удалось добиться ремиссии у 59%, 15% пациентов были признаны фармакорезистенгаьши. Часть из-них (6 человек), было направлено на хирургическое лечение. 26% пациентов были исключены на разных этапах подбора клинически эффективной терапии т.к. их устраивал полученный результат, и они отказались от дальнейшей коррекции терапии (у всех этих пациентов наблюдалось уменьшение частоты и тяжести приступов). Среднее значение тяжести припадков по шкале NHS3 на фоне оптимизированной терапии составило- 6,06^3,3. В результате коррекции противоэпилептической терапии было выявлено, что среди больных, получавших ранее лечение, ремиссии удалось добиться у достоверно меньшего количества больных - 36,8%,чем в группе пациентов, получавших сразу адекватную противоэпилептическую терапию - 91,84% (OR = 30,45, 95% CI: 4,24 -218,66, р<0,01,х2 =23.05, р<0,001).

Рис Л Результаты_лечения_больных эпилепсией.

Исследование титра аутоантител к глутаматным АМРА - рецепторам проводилось у 87 больных с парциальной эпилепсией в динамике трижды на фоне подбора оптимизированной терапии. Из них у 12 пациентов проводилось изучение титра аутоантител к глутаматным АМРА-рецепторам до и после эпилептического приступа в течение 1 часа после купирования. Среди 87 больных парциальной эпилепсией 45 мужчин (51,72%) и 42 женщины (48,28%).Средний возраст - 34,82+7,16 года. Средняя длительность заболевания - 9,18 ±3,42 лет. Среднее значение тяжести эпилептических припадков по шкале ЫШЗ -16,78±5,56 баллов.

Из 87 больных парциальной эпилепсией 21 (24,14%) ранее не получали противоэпилептические препараты, 66 (75,86%) пациентов с ранее установленной парциальной эпилепсией и с сохраняющимися эпилептическими припадками на фоне терапии.

Исследование титра аутоантител к глутаматным АМРА-рецепторам у больных парциальной эпилепсией проводилось в зависимости от эффективности гтротивоэпилептической терапии (ремиссия, снижение припадков более 50%, снижение припадков менее 50%, фармакорезистентность), длительности заболевания, частоты и тяжести эпилептических припадков, наличия, режима и характера предшествующей противоэпилептической терапии, наличия эпилептиформной активности на ЭЭГ, амплитуды пароксизмального фокуса, режима и характера оптимизированной терапии, наличия структурных изменений на МРТ головного мозга. Контрольные группы составили здоровые (п=12) и больные с дисциркуляторной энцефалопатией 1-2 стадии (п=18), сопоставимые по возрасту и полу.

В результате проведенного- исследования было показано, что у больных парциальной эпилепсией среднее суммарное значение титра аутоантител к глутаматным АМРА - рецепторам достоверно более высокое , чем у пациентов двух контрольных групп, соответственно: (п=87) 198,06+70,63% и (п=12)141,30+42,5%,(р=0,008);(п=87) 198,06+70,63% и (n=18) 115,28±35,03%,(р<0,0001). Исходно было выявлено максимальное увеличение титра аутоантител к глутаматным АМРА - рецепторам у больных с последующим развитием фармакорезистентяости 266,33±82,61 % (п=12). Исходные минимальные значения титра аутоантител к глутаматным АМРА- рецепторам отмечались у больных парциальной эпилепсией с последующим развитием ремиссии-172,09+53,05 % (п=35).Следует отметить, что значения титров аутоантител к глутаматным АМРА- рецепторам у этих групп больных достоверно отличались р<0,001.

Таблица №3. Титры аутоаитнтел к глутаматным АМРА- рецепторам у больных с парциальной эпилепсией в зависимости от ответа на протавоэпнлептическую терапии (с %).

Средний показатель аутоантител Клнинческпе Группы 1 - визит, (исходный показатель) А1 И - визит (па фойе подбора терапии) А2 Ш-ВИЗИТ (на фоне оптимизированном терапии) АЗ р

1. Ремиссия 172,09±53,05 (п=35) 164,75+36,38 (п=21) 129,93+31,96 (п=30) Р(А1-3)<0,0001 Р(А2-А3)<0,01

2. Уменьшение частоты ирниадков более 50% 187,79±58,25 (11=19) 174,20±44,95 (п=10) 146,90±57,39 (п=19) Р(А1-А3)<0,01

З.Умеиьшешше частоты припадков менее 50% 211,62±74,74 (п=21) - 198,10±68,42 (п=21)

4. Фармакорсзистентные 26633182,61 (п=12) 235,85+49,40 (п=П)

5. Здоровые (контрольная группа) 141,3±42,5 (п=12)

6.ДЭ 1-й «-.(контрольная группа) 115,28+35,03 (п=18)

Р1-6 Р<0,0001 Р<0,01

Р 2-5 Р<0,05

Р 2-6 Р<0,0001 р<о,ео1

Р 1-4 Р<0,001 Р<0,001

РЗ-5 Р<0,01 Р<0,05

РЗ-б Р<0,0001 Р<0,0001

Р 4-5 Р<0,0001 Р<0,0001

Р4-6 Р<0,00(Н Р<0,0001

Таким, образом, еще на ранних этапах (исходные показатели) подбора противоэпилептической терапии удалось выявить «свой, определенный» диапазон титра аутоантител к глутаматным АМРА - рецепторам у больных парциальной эпилепсией с различным последующим ответом на противоэпилептическую терапию. Установлено, что значимыми факторами, влияющими на титр аутоантител к глутаматным АМРА-рецепторам , являлись длительность заболевания, частота и тяжесть эпилептических припадков, наличие эпилептиформной активности и амплитуда пароксизмального фокуса , наличие структурных изменений, характер и режим оптимизированной противоэпилептической терапии.

Методом корреляционного анализа выявлена взаимосвязь между титрами аутоантител к глутаматным АМРА- рецепторам и длительностью заболевания г=+0,43 (р<0,01, а так же частотой эпилептических припадков г=+0,34 ,(р<0,01) . Только в группе больных парциальной эпилепсией в последующем фармакорезистентных удалось выявить взаимосвязь титра аутоантител к глутаматным АМРА-рецепторам:

- с тяжестью эпилептических припадков г=+0,39, р<0,01;

- с наличием эпилептиформной. активности (методом логистической регрессии) 13=+0,49,B=+0,56, р<0,01;

- с амплитудой пароксизмачьного фокуса на ЭЭГ -г=+0,36,р<0,01;

-1 наличием структурных изменений на МРТ головного мозга (методом

логистической регрессии) В=+0,42,В=+0,б1, р<0,001. Исходные показатели титра аутоантител к глутаматным АМРА-рецепторам у больных парциальной эпилепсией достоверно не отличались в зависимости от режима получаемой противоэпилептической терапии (поли-имоно-): 188,46+69,17 % , 207,42±б8,54%. При этом следует отметить, что титры аутоантител к глутаматным • АМРА-рецепторам достоверно (р>0,05) не отличались у больных парциальной эпилепсией принимавших ранее

противоэпилептические препараты и ранее не лечившихся : 191,51±37,5% и 183,71+69,50%.

Титр аутоантител к глутаматным AMP А- рецепторам до эпилептического приступа был достоверно выше , чем те же показатели обеих (р<0,0001, р<0,05) контрольных групп. После эпилептического приступа отмечалось достоверное снижение титра аутоантител к глутаматным AMP А- рецепторам, по сравнению с этими значениями до эпилептического приступа: 187,49+59,61% (п=15) и 62,93 +21,71% (п=15) (р <0,0001).

На фоне оптимизированной терапии было выявлено достоверное снижение среднего значения титра аутоантител к глутаматным АМРА-рецепторам, соответственно: 198,06+70,63% (п=87) и 161,06159,55% (п=81), (р=0,0003). Уровень титра аутоантител к глутаматным АМРА- рецепторам на фоне оптимизированной терапии сохранялся достоверно (р<0,01) более высокий, чем уровень титра аутоантител в контрольной группе (больных с дисциркуяяторной энцефалопатией 1 -2 стадии). Следует отметить, что на фоне окончательной коррекции оптимизированной противоэпилептической терапии низкие показатели титра аутоантител к глутаматным рецепторам сохранялись в группе больных эпилепсией в медикаментозной ремиссии-129,93±31,96%(п=30), а высокие - в группе больных с фармакорезистентной эпилепсией -235,85 ±49,40% (n=l 1), при этом эти значения достоверно отличались (р<0,001).

На фоне оптимизированной противоэпилептической терапии сохранялась и становилась более значимой положительная корреляционная взаимосвязь показателей титра аутоантител к АМРА-глутаматным рецепторам :

- с длительностью заболевания г=+0,53, р<0,01;

- с частотой эпилептических припадков г=+0,43, р<0,01.

У больных с развитием фармакорезистентной эпилепсии становится более значимой достоверная корреляционная взаимосвязь титра аутоантител к глутаматным АМРА - рецепторам:

- с тяжестью эпилептических припадков г=+0,41, р<0,01;

- с наличием эпилептиформной. активности (методом логистической регрессии) В=+0,51,В=+0,59, р<0,01;

- с амплитудой фокуса лароксизмалыюй активности г=+0,52 ,р<0,01, р<0,001;

- с наличием структурных изменений на МРТ головного мозга В=+0,49,В=+0,76, jXO.OOl.

Методом множественной линейной регрессии с применением пошагового анализа удалось выявить наиболее тесную взаимосвязь титра аутоантител к глутаматным АМРА-рецепторам : с уровнем хемокина RANTES Ra=l, 00, В=+0,84, В=+0,44,р<0,001, с тяжестью эпилептических припадков Ra=0,889 ,В=+0,49, В=+3,15,р<0,001, с частотой эпилептических припадков Ra=0,858 ,В=+0,85, В=+4,84,р<0,001.

Важно отметить, что на фоне окончательной коррекции оптимизированной противоэпилептической терапии получены более высокие показатели титра аутоантител к глутаматным АМРА- рецепторам у больных получавших противоэпилептические препараты в режиме поли- , чем моно-: 142,10145,52% (п=39) и 178,67+53,88%(п=48) (р=0,001). Установлено ,что титры аутоантител к глутаматным АМРА- рецепторам достоверно не отличались в группах больных принимавших вальпроаты или карбамазепины (р>0,05).

Значимыми факторами для увеличения титра аутоантител к глутаматным рецепторам более 200 % явились :

- развитие фармакорезистентности (OR=6,42,95%CI:3,98-24,13,p<0,01,%2=

3,36, р<0,001);

- длительность заболевания более 7 лет (011=13,45,95% С1:6,42-54,66 р<0,001,х2= 19,68, р<0,001);

- частота эпилептических припадков более 2 раз в месяц ( 011 =15,40 , 95% С1:4,29 -70,66 ,р<0,001,х2= 29,36, р<0,001);

- более 1-2 типов эпилептических припадков (011=6,21, 95% С1:3,06 -12,6 р<0,001,х2= 4,46, р<0,001);

- тяжесть эпилептических припадков - балл по шкале тяжести припадков более 11 баллов (011 =7,40,95% С1:3,19-17,13, р<0,01,х2=16,10, р<0,001);

- политерапия (ОК = 19,65,95% С1:7,26-42,57, р<0,001,х2= 13,27, р<0,001). Значимым «иммуно-биохимическим» фактором развития возможной ремиссии на фоне оптимизированной терапии является регресс титра аутоантител к глутаматным АМРА-рецепторам более 55% (ОЯ = 12,65 , 95% С1: 10,58 -34,13, р<0,01 ,у2= 15,29, р<0,001). Было выявлено, что прирост титра аутоантител к глутаматным АМРА-рецепторам на фоне оптимизированной терапии более 58% (011=6,03,С1: 5,05-13,94 ,р<0,001,х2= 5,18, р<0,001) являлось фактором возможного развития фармакорезистентности.

Исследование хемокина ЕАЖЕБ проводилось однократно, на фоне подбора противоэпилептической терапии , у 44 больных с парциальной эпилепсией. Из них у 12 пациентов проводилось изучение уровня хемокина ЯАМТЕБ до и после эпилептического приступа в течение 1 часа после купирования. Из 44больных 20 мужчин (45,46%) и 24 женщин (54,54%). Средний возраст -36,71±17,74 года. Средняя длительность заболевания -9,68 ±3,42 лет. Среднее значение тяжести эпилептических припадков по шкале ЫШЗ -16,98±4,77 баллов. 'Контрольную группу составили 10 здоровых пациентов, сопоставимых по возрасту и полу.

Из 44 больных парциальной эпилепсией 5 (11,36%) ранее не получали противоэпилептические препараты, 39 (88,64%) с ранее установленной

парциальной эпилепсией с сохраняющимися эпилептическими припадками, несмотря на терапию.

Исследование уровня хемокина ЛЛМТЕ5 у больных парциальной эпилепсией проводилось в зависимости от эффективности противоэпилептической терапии (ремиссия, снижение припадков более 50%, фармакорезистентность), длительности заболевания, частоты и тяжести эпилептических припадков, режима и характера предшествующей противоэпилептической терапии.

Среднее значение хемокина НАКТЕБ у исследуемых больных парциальной эпилепсией составлял 88,49±35,55 нг/мл (п=44), что достоверно было выше, чем у здоровых пациентов: 88,49 ±35,55 нг/ мл (п=44) и 52,38 ±29,76 нг/ мл (п=10) (р<0,005).

Таблица №4.Уровни хемокина RANTES у больных парциальной эпилепсией в зависимости от отпета на противоэпилептическую терапиюСнг/мл).

Группы больных Показатели (нг/мл)

1.Ремиссия (п=15) 71,97+30,20

2.Уменьшенне частоты приступов более 50% (п=13) 83,25±29,90

З.Фармакорезистентные (п=13) 111,94136,20

4. Контрольная группа (п=10) 52,38±29,76

Р 1-2 , -

Р1-3 <0,01

Р 2-3 < 0,05

Р 2-4 < 0,05

Р 3-4 < 0,001

Показатели хемокина RANTES у больных эпилепсией до и после приступа достоверно не отличались: 111,25+51,93 нг/мл и 121,17±31,39 нг/мл.

В группе больных с последующей ремиссией показатели хемокина составляли 71,97 +30,20нгУмл(п=15) и были самые минимальные, а в группе с последующей фармакорезистентностыо показатели хемокина были максимальные и составляли - 111,94±36,20 нг/мл (п=13). Таким, образом, еще на раннем этапе (исходные показатели) подбора противозпилептической терапии удалось выявить «свой, определенный» диапазон уровня хемокина RANTES у больных парциальной эпилепсией с различным последующим ответом на противоэпилептическую терапию.Не выявлено достоверной взаимосвязи между длительностью заболевания и уровнем хемокина RANTES у больных парциальной эпилепсией. Не установлено достоверного различия между уровнем хемокина RANTES у больных принимавших противоэпилептическое лечение ( в режиме моно-или поли-) и у больных ранее не принимавших противоэпилептическое лечение. Выявлено,что уровень хемокина RANTES достоверно не отличался у больных парциальной эпилепсией, получавших вальпроаты или карбамазепины.

Установлено, что наиболее значимыми факторами, влияющими на уровень хемокина RANTES у больных парциальной эпилепсией , являлись частота и тяжесть эпилептических припадков, титр аутоантител к глутаматным AMP А- рецепторам. Выявлена достоверная положительная корреляционная взаимосвязь между уровнем хемокина RANTES :

- тяжестью припадков (оцениваемой по шкале NHS3) г=+39, р<0,01;

- частотой эпилептических припадков г=+41, р<0,01.

Методом множественной линейной регрессии с применением пошагового анализа также удалось выявить наиболее выраженную и значимую связь уровня хемокина RANTES:

- с частотой эпилептических припадков Яа=0,990, 13=+0,99, В=+29,41,р<0,001;

- тяжестью эпилептических припадков Я3 =0,859, 13=+0,89, В=+26,35,р<0,001;

- титром аутоантител к глутаматным АМРА- рецепторам Яа =0,91, В=+0,79, В=+12,35,р<0,001.

Наиболее значимыми факторами для увеличения уровня хемокина более 100 нг/мл являлись:

- возможное развитие фармакорезистентности ((Ж = 23,97 , 95% С1: 21,71 -72,96 р<0,01,%2= 12,03, р<0,001);

- тяжесть эпилептических припадков - балл по шкале тяжести припадков более 11 баллов ((Ж =23,16, 95% С1: 1,74 -28,53, р<0,01д2= 17,01, р<0,001);

- частота эпилептических припадков более 2-х в месяц (СЖ. = 13,65 , 95% С1: 12,98 -44,13 р<0,01,х2= 33,36, р<0,001).

Проведено проспективное исследование качества жизни больных парциальной эпилепсией с применением комплекса шкал качества жизни: специфических (20ЫЕ-31 и С?01ЛЕ-10 , общего опросника - визуальной аналоговой шкалы. Для более адекватной, достоверной оценки качества жизни, а так же выявления значимых факторов , влияющих на результаты оптимизированного противоэпилептического лечения было выделено 139 больных с парциальной эпилепсией имевших равнозначно исходные баллы качества жизни. Из них 69 мужчин (49,64%) и 70 женщин (50,36%) в возрасте от 18 до 70 лет, средний возраст составил 35,9+10,46 года. Средняя длительность заболевания - 9,44 +3,02 лет. Среднее значение тяжести эпилептических припадков по шкале ИШЗ -16,78+5,56 баллов. Из 139 больных эпилепсией 30 (21,58%) ранее не получали

противоэпилептические препараты, 109 пациентов (78,42%) с ранее

установленной эпилепсией и сохраняющимися припадками на фоне терапии.

Качество жизни больных парциальной эпилепсией анализировалось в зависимости от эффективности противоэпилептической терапии (ремиссия, снижение припадков более 50%, снижение припадков менее 50%, фармакорезистентные), длительности заболевания, частоты и тяжести эпилептических приступов, степени выраженности эмоциональных расстройств, характера и режима оптимизированной терапии, наличия предшествующей терапии, социальных параметров.

Средний балл качества жизни у больных парциальной эпилепсией по шкале QOLIE-31 составлял 42,13±4,14 балла, по шкале QOLIE-IO -22,71±5,22 балла, по визуальной аналоговой шкале -45,64±11,28 балла.

При оценке показателей качества жизни на фоне оптимизированной терапии общий суммарный балл качества жизни по шкале QOLIE-31 терапии составлял 49,9±5,4 балла, по шкале QOLIE-IO -16,62±6,60 балла, по визуальной аналоговой шкале -66,32±16,38 балла. Максимальный балл по шкале QOLIE-31 отмечался у пациентов с медикаментозной ремиссией -52,71±3,46. Минимальный балл - у больных с фармакорезистентной эпилепсией -42,5±4,36, что достоверно не отлеталось от исходного показателя качества жизни у этих больных. Определен диапазон показателей качества жизни для больных эпилепсией по шкале QOLIE-31, который составил 40-60 баллов, что согласуется с данными зарубежных авторов (Cramer J., 2000,2003).

Таблица №5. Качество жизин у больных парциальной эпилепсией по шкале 001ЛЕ-31 в зависимости.от ответа на противоэпнлептическую терапию.

эуппы >ЛЫ1ЫХ 1.ремиссия (п=60) 2.умепьшеш1е частоты припадков 5олсе 50% (и=33) З.умепьшечне частоты припадков менее50% (п=21) 4.фармако-резнстеитные (п=37) Р

сходный жазатель 42,69± 5,04 42,68± 3,47 40,5+ 3,16 40,5± 3,16

птимизнро-¡шная терапия 52,71+ 3,46 48,07+ 4,77 44,7+ 5,17 42,5± 4,36 Р1-4<0,0001 Р1-2 <0,0001 Р1-3<0,0001 Р2-3<0,05 Р2-4<0,0001

Р<0,0001 Р<0,0001 Р<0,005

Установлено, что факторами, влияющими на качество жизни больных парциальной эпилепсией, являлись длительность заболевания, частота и тяжесть эпилептических припадков, степень выраженности эмоциональных расстройств (наличие или отсутствие депрессии).Выявлена достоверная взаимосвязь (методом корреляционного анализа) между длительностью заболевания и качеством жизни по специфическим шкалам С>ОЫЕ-31 г=-0,46 (р<0,001), по ООЫЕ-Ю г=+0,34 (р<0,01) , по визуальной аналоговой шкале г=-0,39 (р< 0,01).Установлена достоверная взаимосвязь между абсолютным числом припадков за последние 2 месяца и средним показателем качества жизни по шкале РОЫЕ-31 г=-0,51 (р<0,01), по шкале ООЫЕ-Ю г=+0,49 (р<0,01), по визуальной аналоговой шкале г=-0,38 (р<0,01). Показано, что качество жизни больных даже с редкими припадками (1-2 в год) на фоне оптимизированной терапии достоверно ниже, чем качество жизни больных в медикаментозной ремиссии-47,47±5,27 (п=11) и 52,71 ±3,43 (п=60) (р<0,001).

Выявлена достоверная, корреляционная взаимосвязь между средним значением тяжести припадков по шкале НШЗ и показателями качества жизни по шкале С>01ЛЕ-31- г=- 0.65 (р<0.001), по шкале С?01ЛЕ-Ю г= +0,65(р<0.001), по аналоговой визуальной шкале г=-0,33 (р<0,001). Методом множествешюй линейной регрессии с применением пошагового анализа удалось выявить наиболее выраженную и значимую связь качества жизни (средний балл) у больных парциальной эпилепсии :

- с частотой эпилептических припадков (абсолютное количество припадков за последние 2 месяца) 11° =- 0, 713, В =-0,23, В--0,71, р<0, 01;

- с тяжестью эпилептических припадков (оцениваемой по национальной госпитальной шкале тяжести припадков) И3 =- 0, 938 , В=-51,03, В=-0,99, р<0, 002;

- с выраженностью депрессии К3 =- 0, 760, В=-8,33,13—0,76, р< 0,01;

- с длительностью заболевания Я3 =-0, 88, В=-0,45, Б=-0,77, р<0, 01. Также удалось установить значимую взаимосвязь (методом множественной линейной регрессии) качества жизни , оцениваемое по общему опроснику , (визуальная аналоговая шкала), и частотой эпилептических припадков (абсолютное количество припадков за последние 2 месяца) = -0,651, В=-1,03±0,42, 13=-0,65, р<0, 01 . Анализ качества жизни по субшкалам (201ЛЕ-31 на фоне оптимизированной терапии у больных парциальной эпилепсии в медикаментозной ремиссии выявил высокую чувствительность всех субшкал и наименее чувствительную субшкалу «эмоциональная сфера». У фармакорезистентных больных наиболее чувствительными оказались субшкалы: социальные функции, когнитивные функции.

Выявлена (методом корреляционного анализа) достоверная, корреляционная взаимосвязь между длительностью заболевания и качеством жизни больных парциальной эпилепсией по следующим

:убшкалам: энергичность -г=- 0,46 (р<0,01);медицинский эффект- г=- 0,43 'р<0,0! ^социальные функции -г=- 0,45 (р<0,01); общее качество жизни- г=-0,47 (р<0,01).Установлена достоверная взаимосвязь между тяжестью эпилептических припадков и качеством жизни по следующим

субшкалам: энергичность -г=- 0,56 (р<0,01);медицинский эффект- г=- 0,43 (р<0,01);социальные функции -г=- 0,59 (р<0,01); общее качество жизни- г=-0,61 (р<0,01);когнитивные функции- г=- 0,50 (р<0,01); ощущение припадка-г=-0,39(р<0,01). Выявлена достоверная корреляционная взаимосвязь между частотой эпилептических припадков и качеством жизни по следующим субшкалам: -ощущение припадка- г=- 0,49 (р<0,01); общее качество жизни-г=- 0,53 (р<0,01);энергичность- г=- 0,52 (р<0,01); когнитивные функции -г=-0,57 (р<0,01);медицинский эффект г=- 0,60 (р<0,01); социальные функции г=- 0,59 (р<0,01).

Таблица №6. Качество жизни у больных с парциальной эпилепсией по субшкалам шкалы 001ЛЕ-31 в зависимости от эффективности

противоэпплептнческой терапии.

группы больных субшкалы 1. ремиссия (п=60) 2.уиеиьшение частоты припадков более 50% (п=33) З.уменьшение частоты припадков менее 50% (п=21) 4. фармакоре-зистентные (п=37) Р

1. боязнь припадка 46,0916,13 43,00+6,77 47,51+5,32 47,1315,12

1. общее качество жизни 36,58±7,4б 37,99+6,62 33,34±6,05 37,9816,18

3. эмоциональная сфера 38,24±7,64 40,87+5,27 38,54±5,31 40,215,04

4. энергичность 43,39+6,95 45,17+5,21 41,72±4,27 44,6115,84

5. когнитивные функции 47,24±8,01 45,87±6,52 44,3115,30 45,1616,52

6. медицинский эффект 54,40+8,88 54,33+7,72 54,25±6Д8 55,40+8,27

7. социальные функции 40,37+6,18 37,99+5,09 37,7513,70 38,2714,20

Оптнмизиро -Ванная терапия N=60 N=33 N=21 N=37 Р

8. боязнь припадка 52,49+ 5,75- 46,04+ 6,11 47,25± 6,23 46,63+ 6,63 Р1-2<0,0001 Р1-3<0,001 Р1-4<0,005

9. общее качество жизни 54,03+ 9,22 48Р39± 7,40 42,02± 9,31 43,39± 8,22 Р1-2<0,005 Р1-3<0,0001 Р2-3<0,01 Р1-4<0,0001 Р2-4<0,01

10. эмоциональная сфера 38,24± 7,64 40,98± ..5,36 38,57 5,32 40,04+ 5,0

11.энергичность 55,56+ 5,27 51,30±5, 86 4736+ 8,61 47,90± 6,23 Р1-2<0,001 Р1-3<0,0001 Р1-4<0,0001 Р2-3<0,05 Р2-4=0,02

12. когнитивные функции 58,65± 6,04 52,52+ 8,24 48,07± 7,81 49,87± 8,0 Р1-2=0,0001 Р1-3<0,0001 Р1-4<0,0001 Р2-3=0,05

13. медицинский эффект 65,53± 6,68 63,49± 9.68 58,17+ 7,66 59,12± 8,75 Р1-3=0,0001 Р1-4=0,0001 Р2-3<0,«5 Р2-4=0,05

14. социальные функции 49,15± 3,91 44,41± 4,93 41,50+ 6,95 41,29± 5,98 Р1-2<0,0001 Р1-3<0,0001 Р1-4<0,0001 Р2-4=0,02

Р Р1- 8<0,0001 Р2- 9<0,0001 Р4-11<0,0001 Р5-12<0,0001 Р6- 13<0,0001 Р7- 14<0,0001 Р2-9<0,0001 Р4-11<0,0001 Р5-12<0,001 Г6-13=0,001 Р7-14<0,0001 Р2-9<0,001 Р4-11=0,01 Р5-12<0,01 Р7-14<0,01

Методом множественной линейной регрессии с применением пошагового анализа выявлена наиболее выраженная взаимосвязь длительности заболевания и качества жизни по следующим субшкалам: энергичность - Яа =- 0, 91 , В=-5,03, 6=-0,97, р<0,01; медицинский эффект-Ка =- 0,75 , В=-1,03, Г5=-0,99, р<0, 01; социальные функции =- 0, 90 , В=-9,03, Б=-0,96, р<0, 01; общее качество жизни- 11а =- 0, 99 , В=-7,03,13=+0,99, р<0, 01. Получена наиболее выраженная взаимосвязь между тяжестью заболевания и качеством жизни по следующим субшкалам: энергичность -Яа=-0, 89,В=-1,05, 13=-0,78, р<0,001; медицинский эффект- Яа=-0,99 , В=-1,02, 13=-0,76, р<0,001; общее качество жизни- Яа=-0,79 ,В=-0,95, В=-0,68, р<0,001; когнитивные функции- К>-0,86 ,В=-0,89, 6=-0,79, р<0,001 ;ощущение припадка- 11а =-0,76 ,В=-1,03, й=-0,97, р<0,001.

Также получена значимая "взаимосвязь (множественная линейная регрессия) между частотой эпилептических припадков и качеством жизни по следующим субшкалам: ощущение припадка- = -0, 85, В=-0,84, В=-0,77, р<0,001;общее качество жизни- К* =-0,73,В=-1,12, В=-0,99, р<0,01 энергичность- ГГ =-0,88 ,В=-0,89, В=-0,67, р<0,01;когнитивные функции - Яа=-0,87, В=-1,04,13=-0,78, р<0,01;медицинский эффект- 11а=-0,92 ,В=-0,89, Б=-0,99, р<0,00^социальные функции - Яа=-0,91 ,В=-0,85,13=-0,78, р<0,001.

У 10 (4,13%) больных выявлена депрессия на основание критериев МКБ10 и результатов шкалы депрессии Бека. В этой группе пациентов суммарный балл качества жизни по шкале С>01ЛЕ-31 -составил 44,5±4,3; тогда как у больных без депрессии- 49,9+5,4 (р<0,05). На фоне оптимизированной терапии нами были выявлены значимые изменения по следующим субшкалам:

- эмоциональная сфера-41,13±4,5 (больные без депрессии- 47,8+5,2, (р<0,05);

- социальные функции- 40,78+4,2 (больные без депрессии - 48,5±5,2 (р<0,001);

- боязнь припадков - 40,05±4,7 (больные без депрессии - 48,9±4,5 (р<0,001). Полученные данные согласуются с проведенными исследованиями, указывающими на факт, что, появление эмоциональных расстройств, их характерная стойкость, значительно ухудшает качество жизни пациентов (Карлов 1998; Varga D., 2002; Mayo N.E., Wood-Dauphinee S., 2002).

Между показателями качества жизни (средний балл) шкалы QOLIE-31 и QOLIE-IO отмечалась отрицательная корреляция г=-0,66 (р<0,001), т. к. данные шкапы являются разнонаправленными по своей структуре; получена достоверная положительная корреляционная взаимосвязь (методом корреляционного анализа) между показателями качества жизни ( средний балл) по QOLIE-31 и визуальной аналоговой шкалы т=0,44 (р<0,001).

В ходе оптимизированной терапии 56 больных парциальной эпилепсией получали монотерапию карбамазепинами, 20 - вальпроатами. При сравнении клинической эффективности монотерапии карбамазепинами с монотерапией вальпроатами не было получено достоверных различий, как в показателях качества жизни по шкале QOLIE-31 (49,49±5,75 и 49,4116,56), так и в баллах по шкале тяжести припадков по шкале NHS3 6,3+3,14 и 5,412,87. Однако, необходимо отметить, что пациенты, принимавшие вальпроаты, имели при первом визите более тяжелые приступы и характеризовались достоверно более высоким баллом (р<0,001) по шкале тяжести припадков NHS3 - 19,714,25, чем больные с парциальной эпилепсией, получающие карбамазепины - 14,215,56. На фоне оптимизированной терапии отмечалось более высокое качество жизни у больных эпилепсией на монотерапии (п=81),чем у больных на политерапии (п=58): 50,9814,87 и 45,8614,81(р<0,0001).

Наличие у больных парциальной эпилепсией таких факторов, как начало заболевания до 20 летнего возраста (СЖ = 29,45 , 95% С1: 4,27 -38,53,р<0,01;х2 = 15,92, р<0,001),частота приступов (более 2х в месяц) (011 = 19,55 , 95%С1:16,33-61,23,р<0,001 ;х2=6,61 ,р<0,001), уменьшение частоты и тяжести эпилептических припадков менее 50% после оптимизации терапии (ОЯ = 7,12 95% С1: 3,12 -47,11 ,р<0,01;х2 = 16,10, р<0,001), длительная неадекватная противоэпилептическая терапия от 3-х лет (011 = 23,14 , 95% С1: 20,02 -39,11 ,р<0,01;х2 = 18,10, р<0,001) позволяет прогнозировать развитие фармакорезистентности и,соответственно , снижение показателей качества жизни менее 45 балла по специфической шкале СЮЫЕ- 31. Методом логистической регрессии была выявлена взаимосвязь качества жизни и наличия инвалидности -В=-0,84, 13=-0,77, р<0,001, отсутствия работы -В=-1,23, 13=-0,79, р<0,001, семейного положения- В=-1,04, В=-0,79, р<0,002.

ВЫВОДЫ:

1. В результате проведенного исследования установлено, что неблагоприятное течение заболевания характерно для пациентов с парциальной эпилепсией с частыми (более 12 в год) эпилептическими припадками. Медикаментозной ремиссии у больных эпилепсией при назначении оптимизированной фармакотерапии , согласно международным стандартам, удалось добиться у 59 % больных. Установлено, что среди пациентов, принимавших противоэпилептическое лечение, ремиссии удалось добиться у достоверно меньшего количества больных - 36,8%о, чем в группе пациентов, не лечившихся ранее и получивших сразу адекватную терапию- 91,84%.

2. Качество жизни больных с парциальной эпилепсией зависит от частоты и тяжести эпилептических приступов, длительности заболевания, от

степени выраженности эмоциональных нарушений, эффективности противоэпилептической терапии, социальных параметров - инвалидности, семейного положения, трудоустройства. Наиболее значимыми факторами, влияющими на качества жизни больных парциальной эпилепсией, явились частота и тяжесть эпилептических припадков, уровень депрессии, социальные параметры. Наиболее значимым фактором, влияющим на общее качество (общий опросник визуальная аналоговая шкала) больных парциальной эпилепсией , явилась частота эпилептических припадков.

3.Медикаментозная ремиссия обусловливает оптимальное качество жизни при эпилепсии. Наличие у больных эпилепсией таких факторов : дебют заболевания в возрасте до 20 летнего возраста, частота (от 4 припадков в 2 месяца) и тяжесть эпилептических приступов (более 11 баллов по шкале NHS3), уменьшение частоты и тяжести припадков менее 50% после оптимизации терапии, длительная неэффективная терапия (более 3 лет), позволяет прогнозировать развитие фармакорезистентности и снижение качеству жизни по специфической шкале QOLIE -31 менее 45 балла.

4. Иммуно- биохимический дефект при эпилепсии характеризуется значительным повышением почти в 2 раза уровня аутоантител к глутаматным AMP А - рецепторам и хемокина R ANTES. Титры аутоантител к глутаматным АМРА-рецепторам у больных парциальной эпилепсией зависят от длительности заболевания, частоты и тяжести эпилептических припадков, амплитуды пароксизмального фокуса, наличия структурных изменений на МРТ головного мозга, уровня хемокина RANTES , режима оптимизированной терапии. Наиболее значимыми факторами, влияющими на уровень аутоантител к глутаматным АМРА-рецепторам, явились тяжесть и частота эпилептических припадков, а такоке уровень хемокина RANTES.

Наиболее значимыми факторами, влияющими на уровень хемокина RANTES у больных парциальной эпилепсией явились частота и тяжесть эпилептических припадков, а также титр аутоантител к глутаматным АМРА - рецепторам. Уровень хемокина RANTES у больных парциальной эпилепсии не зависел от длительности заболевания.

5.Значимыми факторами для увеличения более 200% титра аутоантител к глутаматным АМРА- рецепторам у больных парциальной эпилепсией могут быть длительность заболевания более 7 лет , частота эпилептических припадков более 2-х в месяц , полиморфные припадки , тяжесть эпилептических припадков более 11 баллов, режим

противоэпилептической терапии (политерапия) , возможное развитие фармакорезистентности. Значимыми факторами для увеличения более 100 нг/мл уровня хемокина RANTES у больных парциальной эпилепсией могут быть тяжесть более 11 .баллов и частота более 2-х в месяц эпилептических припадков, возможное развитие фармакорезистентности. На уровень титра аутоантител к глутаматным АМРА- рецепторам и хемокина RANTES у больных парциальной эпилепсии не влиял тип препаратов первого выбора (вальпроаты и карбамазепины). 6. Показатели титра аутоантител к глутаматным АМРА- рецепторам , уровень хемокина RANTES при эпилепсии являются дополнительными прогностическими «иммуно-биохимическими» критериями течения заболевания и эффективности противоэпилептической терапии. Медикаментозная ремиссия характеризовалась минимальными « диапазонами» титра аутоантител к глутаматным АМРА- рецепторам и уровней хемокина RANTES. Тяжелое течение с возможным развитием фармакорезистентности характеризовалось максимальным «диапазоном» титра аутоантител к глутаматным АМРА- рецепторам и уровней хемокина RANTES; при регрессе показателей титра аутоантител к АМРА-рецепторам более 55% возможно прогнозировать развитие ремиссии у

больных парциальной эпилепсии, а прирост титра аутоантител к глутаматным АМРА-рецепторам более 58%-развитие фармако-

резистентности.

7.Иммуно-биохимические расстройства являются одним из звеньев сложного многоступенчатого процесса эпилептогенеза. Эти изменения синергичны течению заболевания, и соответственно} эффективности противоэпилептической терапии и обусловлены, в частности, взаимозависимыми нарушениями нейротрансмиттерных систем и иммунорегуляции. У больных парциальной эпилепсией с тяжелым течением заболевания и возможным развитием фармакорезистентности иммуно-биохимические расстройства носят более выраженный и стойкий характер.

Практические рекомендации.

1. Для больных парциальной эпилепсией с частыми эпилептическими припадками (более 12 в год) характерен неблагоприятный прогноз. Длительная неэффективная противоэпилептическая терапия в анамнезе больного достоверно снижает возможность достижения ремиссии и ухудшает прогноз, что свидетельствует о необходимости соблюдения международных стандартов ведения больных эпилепсией.

2.В качестве одного из основных критериев эффективности терапии могут быть использованы показатели качества жизни, полученные в результате комплексного применения специфических и общих шкал. Для более глубокого изучения качества жизни предпочтительно использование шкалы

Q0LIE-31, содержащей отдельные субшкалы, характеризующие подробно каждую из составляющих общего качества жизни.

3. Сохраняющиеся редкие (1-2 в год) эпилептические приступы достоверно ухудшают качество жизни и требуют дальнейшего проведения противоэпилептического лечения до достижения ремиссии.

4.Максимальные «диапазоны» уровня титра аутоантител к АМРА-глутаматным рецепторам и хемокина RANTES у больных парциальной эпилепсией могут свидетельствовать о возможном развитии тяжелого течении заболевания с развитием фармакорезистентности, а минимальные - о возможном развитии ремиссии.

5. Определение титра аутоантител к AMP А- глутаматным рецепторам и уровня хемокина RANTES являются дополнительными, надежными методами для адекватной оценки прогноза течения заболевания.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ.

1.Применение ультразвуковой допплерографии у больных в острейшей фазе церебрального инсульта. Сосудистые заболевания нервной системы.-Архангельск, 1989.-С.57-60 (соавт Гусев Е.И., Богомолова М.А., Левтова В.Б., Пышкина Л.И., Спасенников Б.А., Тлапшокова Л.Б.).

2.Состояние центральной и церебральной гебмодинамики у больных с окклюзирующими поражениями магистральных артерий головы в остром

периоде ишемического инсульта. Журнал неврологии и психиатрии , 1991.8, с. 1121-1127.(соавт. Гусев Е.И., Пышкина Л.И., Тлапшокова Л.Б.).

3.Результаты картирования ЭЭГ у больных с сосудистыми заболеваниями головного мозга. Тезисы докладор 1 Всесоюзной конференции по картированию мозга. Москва,1991 (соавт. Гусев Е.И., Богомолова М.А., ЛевтоваВ.Б.).

4.Состояние церебральной, центральной гемодинамики и функциональной активности мозга у больных с окклюзирующими поражениями магистральных артерий головы. В сборнике «100- летие основания В.М.Бехтеревым Казанского общества невропатологов».-Казань,1992,(соавт. Гусев Е.И.,Бурд Г.С.,Пышкина Л.И., Гехт А.Б.и др.).

5.Церебральная и центральная гемодинамика у больных с вертебрально-базилярным инсультом. Журнал , невропатологии и психиатрии, 1992.7, 1134-1145. (соавт. Гусев Л.И., Пышкина Л.И., Кабанов A.A.).

6.Влияние препарата пикамилон на церебральную гемодинамику у больных с ишемическим инсультом. Тезисы докладов конференции молодых ученых России «Здоровье и болезни человека на рубеже XXI века» - Москва, 1993.

7.0пыт применения препарата тиклид для лечения больных с вертебрально- базилярным инсультом средней тяжести. Тезисы докладов конференции молодых ученых России «Здоровье и болезни человека на рубеже XXI века».- Москва, 1993.(соавт. Ясаманова А.Н., Кабанов A.A.).

8. Exploration of ticlid in acute and early rechabilitation perodes of ishemik stroke -Materials of congress «Risk Faktors and Epidemiology of Vasculars Disease» Grieswald . 1996 (соавт. Gusev E.I. , Yasamanova A.N. , Kabanov A.A.).

9.Evoked potentials (EP) in post-stroke epilepsy (PSE) patients.Epilepsial999,v 9 suppl.2, p .201-202. (соавт. Gusev E.I., Guekht A.B., Lebedeeva A.V.h др).

10.Клнническая и фармакоэкономическая оценка терапии симптоматической парциальной эпилепсии. Тезисы докладов VII Российского национального конгресса "Человек и лекарство". Москва, 2000, с. 630. (соавт. Гехт А.Б., Куркина И.Ю., Лебедева A.Í3.).

11. Парциальные эпилепсии (ПЭ): эпидемиология, диагностика, лечение социальные аспекты. Тезисы докладов VII Российского национального конгресса "Человек и лекарство". Москва, 2000, с. 630. (соавт. Гехт А.Б., Куркина И.В., Лебедева A.B.).

12. Вызванные потенциалы у больных фармакорезистентными формами эпилепсии. Материалы 2 Восточно-европейской конференции « Эпилепсия и клиническая нейрофизиология». Крым. Гурзуф.2000, с.193-194.(соавт. Гехт А.Б., Митрохина Т.В. и др.).

13.Клинико-нейрофизиологические и иммуно-биохимические особенности больных с фармакорезистентными формами эпилепсии. Материалы 2 Восточно-европейской конференции «Эпилепсия и клиническая нейрофизиология». Крым. Гурзуф.2000, с. 194-196.(соавт.Гехт А.Б.,Лебедева A.B.,Митрохина Т.В. и др.).

М.Исследование церебральной гемодинамики и функциональной активности мозга у пациенток получающих заместительную гормональную терапию после пангистерэктомии.Сборник-1 Российской конгресс по менопаузе.«Медицинский научный реферативный журнал Российской федерации по менопаузе» М.,2000,стр.12-15.(соавт. Хашукоева А.З., Броженко В.В., Бекузаров А.Р.).

15. Newly diagnosed epilepsy in the elderly: epidemiology , prognosis and treatment. Epilepsia 2000, vol .21, suppl.p 126-128. (соавт. Gusev E.I., .Guekht A.B. и др).

16. Epidemiology and quality of epilepsy in Moscow . Europ. Journal of Neurology 2000, v 7 suppl 3 p 13.( соавт. Gusev E.I., Guekht A.B., Lebedeeva A.V.n др).

17. Качество жизни больных эпилепсией. В сборнике научных трудов: Психо-социальная реабилитация и качество жизни, СПб: Санкт-Петербургский научный исследовательский психо-неврологический институт им. В.М. Бехтерева; 2001, Т.137, 277-283(соавт. Гехт А.Б., Лебедева А.В., Локшина О.Б.).

18.Трехмерная локализация эквивалентных дипольных источников спонтанной биоэлектрической активности у больных симптоматической локально обусловленной фармакорезистентной эпилепсией. Рабочее совещание «Дипольные источники ритмов ЭЭГ в нейрофизиологии и клинике». 17-18 июня 2002 г. (соавт. Гехт А.Б.,Локшина О.Б, Павлов Н.А., Ковалева И.Ю.).

19. Quality of life (QOL) in patients with symptomatic localization-related epilepsies (SLE). From the 4th European Congress of Epileptology Madrid, 6-10 October 2002. J. Epilepsia,2002, Vol. 43, Suppl. 8, р.199-201.(соавт. Gusev E.I., Guekht A.B.).

20.Quallity of life (QOL) and farmakoeconomicai aspects in patients with symptomatic localization-related epilepsies (SLE) in Moscow : Rotterdam , Ispor 5 th Annual European Congress 2002 . (соавт. Gusev E.I., A.Guekht А.В.и др.).

21. Эпилепсия: факторы стресса и качество жизни больных. Сборник Российской Академии наук "Руководство по реабилитации лиц, подвергшихся стрессорным нагрузкам" (изд. "Медицина"). 2004.С. 123-127 (соавт. Гусев Е.И., Гехт А.Б., Мильчакова Л.Е.).

22.Исследование уровня хемокина RANTES у больных эпилепсией. Материалы докладов X Российского национального конгресса « Человек

и лекарство » 7-12 апреля 2003 г., с.164, Москва (соавт. Гусев Е.И., Гехт А.Б., Ковалева И.Ю. и др.).

23.Фармакоэкономичческие аспекты эпилепсии в Москве. Материалы докладов X Российского национального конгресса «Человек и лекарство » 7-12 апреля 2003 г., с.75,Москва (соавт.Белоусов Ю.Б., Гусев Е.И., Гехт А.Б., Мильчакова JI.E).

24.Эпилепсия: проспективное качество жизни и фармакоэкономика. Тезисы докладов конференции «Фармакоэкономика на рубеже третьего тысячелетия», 1-3декабря 2003г. (соавт. Гусев Е.И., Гехт А.Б., Мильчакова JI.E. и др.).

25 .Исследование хемокина RANTES у больных эпилепсией. Журнал "Нейроиммунология" ,2004 .№ 2, стр. 10-13 (соавт. Гусев Е.И., Гехт А.Б., Бойко А.Н., Фаворова О.А., Мильчакова Л.Е.И др.).

26. The level of Chemokine Rantes in patients with symptomatik /cryptogenik partial epilepsy. Abstracts from the 5lh European Congress of Epileptology Vienna, 2004. (соавг. Gusev E. I., Guekht А. В.и др.).

27.Фармакоэкономический анализ терапии эпилепсии , оптимизированной в соответствии со стандартам Международной противоэпилептической Лиги. Материалы докладов XI Российского национального конгресса «Человек и лекарство» 19-24 апреля 2004 г., с.75,Москва (соавт.Гехт А.Б., Гусев Е.И., Белоусов Ю.Б., Мильчакова Л.Е).

28. The level of the autoantibodies to AMPA-receptors in patients w8ith partial epilepsy. Abstracts from the 5th European Congress of Epileptology Vienna, 2004. (соавт. Guekht A.B., Kovaleva 1.и др.).

29. Опыт применения конвульсофина в лечении больных парциальными эпилепсиями. Журнал "Лечение нервных болезней".В печати.

Актуальность проблемы.

Проблема эпилепсии является одной из наиболее актуальных в современной неврологии и психиатрии (Гусев Е.И., Бурд Г.С., 1995; Гехт А.Б., 1999; Карлов В.А., 1990, 1998; Петрухин А.С., 2000; Hauser W.A., 1995; Berto , 2002). Заболеваемость эпилепсией составляет 50-70 человек на 100 000 населения, распространенность - 5-10 человек на 1000, у 2030 % больных заболевание является пожизненным (Hauser W.A., 1995; Kwan P., Brodi, 2000).

Одним из приоритетных направлений в эпилептологии является изучение влияния противоэпилептических препаратов на качество жизни пациента, которое, в свою очередь, является критерием эффективности терапии. Понятие «качество жизни» включает в себя субъективную оценку многих физических, психологических и социально-экономических аспектов существования пациента (Карлов В.А.,1998, 1999; Петрухин А.С., 1998; Гусев Е.И., Гехт А.Б., 2000, 2002, 2003; Damiano I., Jenkinson F., 1999; Baker, 2001; Jakobson,2002; Cramer J., 2000, 2003). Исследователи считают, что включение стандартизированных оценок качества жизни в терапевтические и клинические испытания значительно расширяют понимание эффективности противоэпилептической терапии. Это важно для оценки эффективности оптимизированной противоэпилептической терапии у больных с тяжелым течением эпилепсии и возможным развитием фармакорезистентности , которые характеризуются прогрессирующими неврологическими, познавательными дефицитами и психо-социальными проблемами (Wiebe S.,2001; Andelman F., 2001; Arroyo S., Brodie M., 2002; Polkey , 2003 ).

В последние годы уделяется большое внимание изучению влияния дисбаланса медиаторного метаболизма, а именно, возбуждающего нейромедиатора глутамата и тормозного ГАМК на тяжесть течения эпилептического процесса. При этом глутамату придается более существенная роль в процессах возбуждения и формирования эпилептогенного очага (Крыжановский Г.Н., 1997,200 l;Meldrum, 1995; Ingram Е., 2001, Jlijang D.,2000; Mantegazza R., 2002; Tanaka J., 2003). Однако до сих пор дискутируется вопрос о возможной роли аутоантител к глутаматным АМРА - рецепторам в прогнозе течения заболевания и ,особенно важно, в развитии фармакорезистентности (Дамбинова С.А., 1999; Громов С.А., 2003; Levit М., 1999; Blumke I., 2000; Lang В., 2003). В последнее время все большее внимание уделяется участию единой нейро-иммунологической сети в генезе многих аутоиммунных заболеваний (Ганнушкина И. В., 1998; Гусев Е.И., Бойко А.Н., 2001; Banisadr, 2002; Avcin , 2003). Центральное место в этой сети занимают монокины ИЛ -1, ИЛ-6, ФНО -альфа и некоторые другие цитокины (Paciffici, 1995; Verrotti F., 2001; Patel H.C.,2003). Иммунологические аспекты эпилепсии широко дискутируются в современной литературе (Aarli А., 1992, 2000; Eriksson К., 2001; Eeg-Olofsson О., 2003). Обсуждение включает изучение характера , роли нейро-иммунологического диалога при эпилепсии , выявление дополнительных возможных «иммуно-биохимических» маркеров для оценки эффективности оптимизированной терапии , прогнозирования течения заболевания (Kanemoto, 2000; 2003; Yoshimura, 2001; Peltova J., 2002; Ganon G., 2003).

Актуальность и обоснованность проблемы определяет необходимость дальнейшей разработки новых подходов к изучению иммунологических, биохимических расстройств при эпилепсии, их роли в эпилептогенезе, и качества жизни больных эпилепсией.

Цель работы: Изучение клинико-нейрофизиологических, иммунологических и биохимических нарушений у больных парциальной эпилепсией, установление иммуно-биохимических факторов, определяющих прогнозирование течения заболевания.

Задачи исследования:

1 .Клинико-неврологический анализ течения заболевания, адекватности терапии в репрезентативной популяции больных эпилепсией в г. Москве.

2.Анализ качества жизни с оценкой наиболее значимых клинических и социальных факторов, влияющих на качество жизни у больных парциальной эпилепсией.

3.Изучение степени выраженности иммуно-биохимического дефекта (уровень хемокина RANTES , титра аутоантител к глутаматным АМРА-рецепторам) у больных парциальной эпилепсией.

4. Изучение и оценка наиболее значимых факторов, влияющих на иммуно - биохимические нарушения у больных парциальной эпилепсией.

5.Оценка изменений уровня хемокина RANTES , титра аутоантител к глутаматным АМРА - рецепторам у больных парциальной эпилепсией в качестве возможного прогностического критерия течения заболевания и эффективности противоэпилептического лечения.

Научная новизна:

В результате проведенного исследования выявлено, что наиболее значимыми факторами риска развития симптоматической локально-обусловленной эпилепсии являются врожденные аномалии развития (41,67% больных), в том числе: мезиальный темпоральный склероз-(51,43% больных), дисплазии коры - (20,0% больных), кисты- (28,57% больных); нейроинфекция - (8,92% больных); травма- (17,27% больных) ; сосудистые заболевания - (12,5%) больных; опухоли (low grade glioma -глиома без признаков роста)- (2,98% больных); алкоголизм- (4,78% больных).

В результате проведенного исследования установлено, что неблагоприятное течение заболевания характерно для пациентов с парциальной эпилепсией, с частыми (более 12 в год) эпилептическими припадками. Показано, что наиболее частой причиной неэффективности фармакотерапии больных эпилепсией являлась неадекватная терапия. Установлено, что среди пациентов, получавших ранее лечение, ремиссии удалось добиться у достоверно меньшего количества больных - 36,8% , чем в группе пациентов, не лечившихся ранее и получавших сразу адекватную противоэпилептическую терапию - 91,84% . В результате коррекции терапии, согласно международным стандартам, прекращение припадков удалось добиться у 59 % больных.

Впервые проведена комплексная оценка качества жизни больных с парциальной эпилепсией (по двум специфическим шкалам QOLIE-31, QOLIE-IO и общему опроснику - визуальной аналоговой шкале). Показано, что качество жизни является важным критерием эффективности оптимизированной противоэпилептической терапии. Выявлено, что качество жизни больных парциальной эпилепсией зависит от частоты, тяжести эпилептических приступов, выраженности эмоциональных нарушений, длительности заболевания, эффективности оптимизированной противоэпилептической терапии, социальных параметров.

Впервые проведен анализ, оценка иммунологических и биохимических нарушений (определение титра аутоантител к глутаматным АМРА-рецепторам, уровень хемокина RANTES) при парциальной эпилепсии. Впервые установлены «диапазоны» уровней аутоантител к глутаматным АМРА - рецепторам у больных парциальной эпилепсией с различным ответом на оптимизированную противоэпилептическую терапию. Впервые установлены «диапазоны» уровней хемокина RANTES у больных парциальной эпилепсией с различным ответом на адекватную противоэпилептическую терапию. Установлена взаимосвязь уровня титра аутоантител к глутаматным АМРА-рецепторам у больных парциальной эпилепсией с эффективностью противоэпилептической терапии, длительностью заболевания, тяжестью и частотой эпилептических припадков, наличием эпилептической активности на ЭЭГ, амплитудой пароксизмального фокуса, наличием структурных изменений на МРТ головного мозга, уровнем хемокина RANTES, режима оптимизированной терапии. Впервые выявлены «диапазоны» титра аутоантител к глутаматным AMP А- рецепторам у больных парциальной эпилепсией до и после эпилептического приступа.

Установлена взаимосвязь уровня хемокина RANTES у больных парциальной эпилепсией с частотой, тяжестью эпилептических припадков, а также эффективностью противоэпилептической терапии,, уровнем титра аутоантител к глутаматным АМРА - рецепторам. Установлены «диапазоны» уровня хемокина RANTES у больных парциальной эпилепсией до и после эпилептического приступа. Выявлены значимые факторы, влияющие на значительное увеличение (более 200%) титра аутоантител к глутаматным АМРА-рецепторам, уровня хемокина RANTES (более 100 нг/ мл) у больных парциальной эпилепсией. Установлено, что вид препарата (карбамазепины, вальпроаты) не влиял на степень иммуно-биохимических нарушений у больных парциальной эпилепсией. Обнаружена значимая взаимосвязь и взаимообусловленность иммуно-биохимических расстройств при эпилепсии.

Научно-практическая значимость работы.

Проведенное исследование позволило изучить факторы , влияющие на эффективность адекватной противоэпилептической терапии. Показана роль соблюдения международных стандартов ведения больных эпилепсией. Исследование качества жизни у больных парциальной эпилепсией позволяет адекватно оценить эффективность оптимизированной противоэпилептической терапии и является объективным показателем течения заболевания. Изучено влияние частоты и тяжести эпилептических припадков, длительности заболевания^ характера и режима терапии, степени эмоциональных расстройств, степени социальной адаптации на качество жизни.

Применение в клинической практике сочетания специфической шкалы и общего опросника позволяет оптимально оценить качество жизни у больных парциальной эпилепсией. Установлено, что качество жизни больных парциальной эпилепсией, достоверно не отличается при назначении в режиме эффективной монотерапии карбамазепина (тегретол, финлепсин) и вальпроатов (депакин, депакин-хроно, конвулекс, конвульсофин). Полученные результаты могут быть использованы для обоснования стандартов ведения больных эпилепсией.

Проведено изучение иммунологических, биохимических нарушений у больных парциальной эпилепсией. Изучено влияние длительности заболевания, тяжести и частоты эпилептических припадков, уровня хемокина RANTES, наличия эпилептиформной активности, амплитуды пароксизмального фокуса, наличия структурных изменений на МРТ головного мозга, эффективности противоэпилептической терапии на уровень титра аутоантител к глутаматным АМРА - рецепторам. Изучено влияние тяжести и частоты эпилептических припадков, уровня титра аутоантител к глутаматным АМРА-рецепторам, эффективности противоэпилептической терапии на уровень хемокина RANTES.

Показана роль значимых факторов в увеличении титра аутоантитнл к глутаматным АМРА- рецепторам, уровня хемокина RANTES .Показано, что одним из дополнительных прогностических критериев течения эпилепсии и, соответственно , эффективности противоэпилептической терапии являются «определенные диапазоны» уровней аутоантител к глутаматным рецепторам и хемокина RANTES. Установлено, что увеличение уровня титра аутоантител более 200% и хемокина RANTES более 100 нг/мл свидетельствует о тяжелом течении эпилепсии с возможным развитием фармакорезистентности. Исследована роль иммунологических и биохимических нарушений в эпилептогенезе, что позволило внести уточнение, а также определение степени вовлеченности в этот процесс иммунных и нейротрансмиттерных систем.

Основные положения, выносимые на защиту.

1. В качестве критериев эффективности противоэпилептической терапии могут быть использованы показатели частоты эпилептических припадков, доля ремиссии, а также качество жизни. Возможность достижения ремиссии при наличии неадекватной противоэпилептической терапии в анамнезе значительно снижается.

2.Качество жизни больных эпилепсией зависит от частоты, тяжести эпилептических приступов, длительности заболевания, степени выраженности эмоциональных нарушений и социальной адаптации.

3. Иммунологические и биохимические расстройства при эпилепсии зависят от длительности заболевания, тяжести и частоты эпилептических припадков, наличия эпилептической активности на ЭЭГ, наличия структурных изменений на МРТ головного мозга, режима оптимизированной противоэпилептической терапии.

4.В качестве дополнительных прогностических «иммуно-биохимических» критериев течения заболевания , эффективности противоэпилептического лечения могут служить показатели титра аутоантител к глутаматным АМРА -рецепторам и уровни хемокина RANTES. Тяжелое течение с возможным развитием фармакорезистентности характеризовалось максимальным «диапазоном» титра аутоантител к глутаматным АМРА-рецепторам и уровней хемокина RANTES; при регрессе показателей титра аутоантител к АМРА-рецепторам более 55% возможно прогнозировать развитие ремиссии у больных парциальной эпилепсии, а при приросте титра аутоантител к глутаматным АМРА- рецепторам более 58% - развитие фармакорезистентности. Минимальные " диапазоны" титра аутоантител к глутаматным АМРА- рецепторам и уровней хемокина RANTES соответствовали медикаментозной ремиссии.

5.Иммунологические и биохимические изменения могут быть вовлечены в процесс эпилептогенеза и они, возможно, не связаны с применением противоэпилептических препаратов, и свидетельствуют о характере течения заболевания. Тяжелое течение парциальной эпилепсии с возможным развитием фармакорезистентности характеризуется стойкими, выраженными иммунологическими и биохимическими нарушениями.

Внедрение результатов работы. Результаты исследования внедрены в клинике нервных болезней Российского государственного медицинского университета, в неврологических отделениях 1-ой Городской клинической больницы им. Н.И. Пирогова, используются для лекций на кафедре неврологии и нейрохирургии.

Апробация работы.

Материалы диссертации доложены и рекомендованы к защите на научной конференции кафедры неврологии и нейрохирургии РГМУ и ЦНИЛ «Нарушения мозгового кровообращения» от 24.12.2002 года. Основные положения диссертации доложены и обсуждены на ВосточноЕвропейской конференции «Эпилепсия и клиническая нейрофизиология» (Гурзуф,2000), конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2000, 2003), конференции «Фармакоэкономика на рубеже третьего тысячелетия» (Москва, 2002,2003), на Конгрессе Эпилептологов (Мадрид,2002,Вена 2004), на 5 -ом Ежегодном Европейском конгрессе (Роттердам, 2002).

ВЫВОДЫ:

1.В результате проведенного исследования установлено, что неблагоприятное течение заболевания характерно для пациентов с парциальной эпилепсией с частыми (более 12 в год) эпилептическими припадками. Медикаментозной ремиссии у больных эпилепсией при назначении оптимизированной фармакотерапии, согласно международным стандартам, удалось добиться у 59 % больных. Установлено, что среди пациентов, принимавших длительно противоэпилептическое лечение, ремиссии удалось добиться у достоверно меньшего количества больных - 36,8% , чем в группе пациентов, не лечившихся ранее и получивших сразу адекватную терапию - 91,84% .

2. Качество жизни больных с парциальной эпилепсией зависит от частоты и тяжести эпилептических приступов, длительности заболевания, от степени выраженности эмоциональных нарушений, эффективности противоэпилептической терапии, социальных параметров - инвалидности, семейного положения, трудоустройства. Наиболее значимыми факторами , влияющими на качества жизни больных парциальной эпилепсией, явились частота и тяжесть эпилептических припадков, степень депрессии, социальные параметры. Наиболее значимым фактором, влияющим на общее качество (общий опросник визуальная аналоговая шкала) больных парциальной эпилепсией, явилась частота эпилептических припадков.

3.Медикаментозная ремиссия обусловливает оптимальное качество жизни при эпилепсии. Наличие у больных эпилепсией таких факторов : дебют заболевания в возрасте до 20 летнего возраста, частота (от 4 припадков в 2 месяца) и тяжесть эпилептических приступов (более 11 баллов по шкале NHS3), уменьшение частоты и тяжести припадков менее 50% после оптимизации терапии, длительная неэффективная терапия (более 3 лет), позволяет прогнозировать развитие фармакорезистентности и снижение качества жизни по специфической шкале QOLIE -31 менее 45 балла. 4.Иммуно-биохимический дефект при эпилепсии характеризуется значительным повышени, почти в 2 раза , уровня аутоантител к глутаматным АМРА - рецепторам и хемокина RANTES. Титры аутоантител к глутаматным АМРА-рецепторам у больных парциальной эпилепсией зависят от длительности заболевания, частоты и тяжести эпилептических припадков, амплитуды пароксизмального фокуса, наличия структурных изменений на МРТ головного мозга, уровня хемокина RANTES , режима оптимизированной терапии. Наиболее значимыми факторами, влияющими на уровень аутоантител к у глутаматным АМРА-рецепторам, явились тяжесть и частота эпилептических припадков, уровень хемокина RANTES. Наиболее значимыми факторами, влияющими на уровень хемокина RANTES у больных парциальной эпилепсией, явились частота и тяжесть эпилептических припадков, титр аутоантител к глутаматным АМРА -рецепторам. Уровень хемокина RANTES у больных парциальной эпилепсии не зависел от длительности заболевания.

5.Значимыми факторами для увеличения более 200% титра аутоантител к глутаматным АМРА - рецепторам у больных парциальной эпилепсией могут быть длительность заболевания более 7 лет, частота эпилептических припадков более 2-х в месяц , полиморфные припадки , тяжесть эпилептических припадков более 11 баллов, режим противоэпилептической терапии (политерапия) , возможное развитие фармакорезистентности. Значимыми факторами для увеличения более 100 нг/мл уровня хемокина RANTES у больных парциальной эпилепсией могут быть тяжесть эпилептических припадков более 11 баллов и частота эпилептических припадков более 2-х в месяц, развитие фармакорезистентности. На уровень титра аутоантител к глутаматным АМРА- рецепторам и хемокина RANTES у больных парциальной эпилепсии не влиял тип препаратов первого выбора (вальпроаты и карбамазепины).

6. Показатели титра аутоантител к глутаматным АМРА - рецепторам , уровень хемокина RANTES при эпилепсии являются дополнительными прогностическими «иммуно-биохимическими» критериями течения заболевания и эффективности противоэпилептической терапии. Медикаментозная ремиссия характеризовалась минимальными « диапазонами» титра аутоантител к глутаматным АМРА - рецепторам и уровней хемокина RANTES. Тяжелое течение с возможным развитием фармакорезистентности характеризовалось максимальным «диапазоном» титра аутоантител к глутаматным АМРА - рецепторам и уровней хемокина RANTES; при регрессе показателей титра аутоантител к АМРА-рецепторам более 55% возможно прогнозировать развитие ремиссии у больных парциальной эпилепсии,а прирост титра аутоантител к глутаматным АМРА-рецепторам более 58% - развитие фармакорезистентности.

7.Иммуно-биохимические расстройства являются одним из звеньев сложного многоступенчатого процесса эпилептогенеза. Эти изменения синергичны течению заболевания, и,соответственно, эффективности противоэпилептической терапии ,и обусловлены, в частности, взаимозависимыми нарушениями нейротрансмиттерных систем и иммунорегуляции. У больных парциальной эпилепсией с тяжелым течением заболевания и возможным развитием фармакорезистентности иммуно-биохимические расстройства носят более выраженный и стойкий характер.

Практические рекомендации.

1. Для больных парциальной эпилепсией с частыми эпилептическими припадками (более 12 в год) характерен неблагоприятный прогноз. Длительная неэффективная противоэпилептическая терапия в анамнезе больного достоверно снижает возможность достижения ремиссии и ухудшает прогноз, что свидетельствует о необходимости соблюдения международных стандартов ведения больных эпилепсией.

2.В качестве одного из основных критериев эффективности терапии могут быть использованы показатели качества жизни, полученные в результате комплексного применения специфических и общих шкал. Для более глубокого изучения качества жизни предпочтительно использование шкалы QOLIE-31, содержащей отдельные субшкалы, характеризующие подробно каждую из составляющих общего качества жизни.

3. Сохраняющиеся редкие (1-2 в год) эпилептические приступы достоверно ухудшают качество жизни и требуют дальнейшего проведения противоэпилептического лечения до достижения ремиссии.

4.Максимальные «диапазоны» уровня титра аутоантител к АМРА-глутаматным рецепторам и хемокина RANTES у больных парциальной эпилепсией могут свидетельствовать о возможном развитии тяжелого течении заболевания с развитием фармакорезистентности, а минимальные - о возможном развитии ремиссии.

5.Определение титра аутоантител к АМРА - глутаматным рецепторам и уровня хемокина RANTES являются дополнительными, надежными методами для адекватной оценки прогноза течения заболевания.