Автореферат и диссертация по медицине (14.00.37) на тему:КЛИНИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ МИОГЛОБИНЕМИИ У БОЛЬНЫХ ГЕМОБЛАСТОЗАМИ В ПРОЦЕССЕ ИНТЕНСИВНОЙ ХИМИОТЕРАПИИ

На правах рукописи

ЛЯНГУЗОВ Алексей Владимирович

КЛИНИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ МИОГЛОБИНЕМИИ У БОЛЬНЫХ ГЕМОБЛАСТОЗАМИ В ПРОЦЕССЕ ИНТЕНСИВНОЙ ХИМИОТЕРАПИИ

14.00.37 - анестезиология-реаниматология 14.00.29 - гематология и переливание крови

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

2 2 ОКТ 2":э

Санкт-Петербург 2009

003480893

Работа выполнена в ФГУ «Кировский научно-исследовательский институт гематологии и переливания крови Федерального медико-биологического агентства».

Научные руководители:

кандидат медицинских наук, доцент Колотилов Леонид Вадимович кандидат медицинских наук, доцент Загоскина Тамара Павловна

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Гордеев Владимир Ильич доктор медицинских наук, профессор Бессмельцев Станислав Семенович

Ведущая организация

ГОУ ВПО «Санкт-Петербургский государственный медицинский университет имени академика И.П. Павлова Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию».

Защита состоится 2009 г. в часов на заседании диссерта-

ционного совета Д 208.087.02 при ГОУ ВПО «Санкт-Петербургская государственная педиатрическая медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» (194100, Санкт-Петербург, ул. Литовская, д. 2).

С диссертацией можно ознакомиться в фундаментальной библиотеке ГОУ ВПО «Санкт-Петербургская государственная педиатрическая медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» (194100, Санкт-Петербург, ул. Кантемировская, д. 16).

Автореферат разослан « » ^ с' $2009 года.

Ученый секретарь диссертационного совета,

доктор медицинских наук, профессор Мазур В.Г.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы. Интенсивная терапия при гемобластозах -новое развивающееся направление гематологии и реаниматологии, связанное с успехами современной химиотерапии, которая позволяет излечивать многие заболевания системы крови, считавшиеся ранее фатальными.

Повышение эффективности лечения во многом достигнуто благодаря применению интенсивной полихимиотерапии и трансплантации стволовых гемопоэтических клеток, что, однако, сопровождается ростом угрожающих жизни осложнений. Спектр осложнений многообразен, но наиболее тяжелыми являются сепсис, септический шок, геморрагический синдром, дисфункция/недостаточность одного или нескольких органов [Bahammam A.S. et al., 2005; Poutsiaka D.D., 2007]. Серьезную проблему у гематологических больных при критических состояниях создает синдром полиорганной недостаточности (СПОН), при котором нарушаются функции таких жизненно важных органов как легкие, почки, печень, мозг, сердце. Однако, до настоящего времени не изучена степень участия в нем скелетной мускулатуры. Между тем, мышцы составляют более 1/3 массы тела, и есть основания полагать, что мышечные повреждения могут играть роль пускового или дополнительного отягощающего фактора в развитии СПОН.

В настоящее время клинический и биохимический синдром повреждения скелетной поперечно-полосатой мускулатуры, при котором нарушается целостность мембраны мышечной клетки и происходит выброс ее содержимого в плазму, расценивают как рабдомиолиз (РМ). Причины развития РМ разнообразны, список веществ и лекарственных препаратов способных вызвать его превышает двести наименований [За-угольников B.C., Теплова H.H., 2002; Chatzizisis Y.S et al., 2008]. Наиболее вероятными причинами непрямых мышечных повреждений в гематологической клинике являются химиопрепараты [Truica C.I., 2002; Cibeira М.Т. et al., 2007], инфекции (вирусные, бактериальные, грибковые) [Nicolas X. et al., 2007], водно-электролитные нарушения (гипокалемия, гипо-фосфатемия, гипомагниемия, гипернатриемия, гиперосмолярные состояния) [Goto А., 2009], ацидоз, гипертермия, препараты сопроводительной терапии (азолы, амфотерицин, калийвыводящие диуретики и др.) [Ruiz-Contreras J. et al., 2003].

Токсическое воздействие свободного миоглобина (МГ) на ткани многообразно, но особенно оно выражено в отношении эндотелия и эпителия проксимальных канальцев почек. Выявлена роль МГ как вазоконст-риктора [Reeder B.J., Wilson М.Т., 2005]. Кроме того, его появление в крови указывает на поступление и других биологически активных и агрессивных субстратов в результате разрушения клеток.

В литературе имеются единичные сообщения о развитии РМ при лечении больных гемобластозами [Nozoe М. et al., 2003; Cibeira М.Т. et al., 2007]. К сожалению, до сих пор остается неизученной роль продуктов распада мышечной ткани в патогенезе эндотоксикоза, полиорганной дисфункции и недостаточности у этой категории больных. Вместе с тем, интенсификация курсов полихимиотерапии требует системного подхода к оценке тяжести состояния больных в процессе лечения. Изучение процессов, происходящих в мышечной ткани, может способствовать выявлению дополнительных критериев ранней диагностики полиорганной недостаточности (дисфункции) и обоснованию необходимости медикаментозной коррекции этих расстройств.

Таким образом, оценка повреждений скелетных мышц у больных гемобластозами в комплексе органных дисфункций в условиях эндотоксикоза является актуальным и малоизученным направлением, что и определило цель настоящей работы.

Цель исследования - улучшить качество диагностики органных дисфункций у больных гемобластозами на основе изучения роли миог-лобинемии в процессе интенсивной химиотерапии. Задачи исследования:

1. Определить уровень миоглобинемии у больных гемобластозами до, в процессе и после интенсивной химиотерапии.

2. Выявить частоту развития синдрома системного воспалительного ответа и охарактеризовать спектр инфекционных осложнений в процессе интенсивной химиотерапии у больных гемобластозами.

3. Оценить возможность использования шкал APACHE II, SAPS II и SOFA в процессе лечения больных гемобластозами для оптимизации оценки тяжести их состояния.

4. Изучить связь миоглобинемии с наличием синдрома системного воспалительного ответа, выраженностью органных дисфункций и тяжестью состояния больных.

5. Определить прогностическую значимость сывороточного миогло-бина у больных онкогематологическими заболеваниями. Научная новизна и практическая значимость. Получены новые

данные оценки повреждений скелетных мышц в комплексе органных дисфункций у больных острыми лейкозами и неходжкинскими лимфо-мами в процессе интенсивной химиотерапии. Выявлено прогностическое значение свободного миоглобина как дополнительного критерия полиорганной дисфункции и предиктора неблагоприятного прогноза. Установлена частота развития синдрома системного воспалительного ответа и охарактеризован спектр инфекционных осложнений в процессе интенсивной химиотерапии у больных гемобластозами. Оптимизирована персонифицированная оценка тяжести состояния больного с помо-

щью шкал APACHE II, SAPS II и SOFA в процессе интенсивной химиотерапии у больных онкогематологическими заболеваниями.

Положения, выносимые на защиту:

1. У больных острыми лейкозами и неходжкинскими лимфомами в процессе интенсивной химиотерапии имеются повреждения поперечно-полосатой мускулатуры, проявляющиеся повышением уровня миоглобина.

2. Ухудшение состояния и инфекционные осложнения, возникающие у гематологических больных, сопровождаются увеличением степени миоглобинемии. Имеется прямая корреляция между показателями шкал APACHE II, SAPS II и SOFA и уровнем миоглобинемии.

3. Повышенное содержание миоглобина в сыворотке крови может рассматриваться как дополнительный критерий неблагоприятного прогноза течения острых лейкозов и неходжкинских лим-фом.

Реализация в практическом здравоохранении. Результаты исследований внедрены в практику клиники ФГУ «Кировский научно-исследовательский институт гематологии и переливания крови Федерального медико-биологического агентства», а также в учебный процесс кафедры анестезиологии и реаниматологии с курсом скорой медицинской помощи НПО ГОУ ВПО «Кировская госудаственная медицинская академия Росздрава», курса гематологии и трансфузиологии при кафедре хирургических болезней медико-профилактического факультета ФПК И ППС ГОУ ВПО «Пермская государственная медицинская академия имени академика А.Е. Вагнера Росздрава».

Апробация работы. Основные положения работы доложены и обсуждались на III Всероссийской университетской научно-практической конференции молодых ученых и студентов по медицине (Тула, 2004), научно-практической конференции молодых ученых «Вопросы трансфузиологии и клинической медицины» (Киров, 2007); на заседаниях областного общества гематологов и трансфузиологов (Киров, 2005, 2007, 2009); региональной научно-практической конференции «Актуальные вопросы анестезиологии, реаниматологии и аритмологии» (Киров, 2008); межрегиональной научно-практической конференции, посвященной 10-летию института последипломного образования Кировкой ГМА «Последипломное образование сегодня — успехи и перспективы» (Киров, 2008).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 10 печатных работ, из них 1 статья в журнале, рекомендованном ВАК.

Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 122 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литера-

туры, материалов и методов, главы собственных исследований, обсуждения результатов, выводов, практических рекомендаций и указателя литературы. Работа иллюстрирована 32 рисунками и 14 таблицами. Библиографический указатель литературы включает 36 отечественных и 153 иностранных источника.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материал и методы исследования.

Работа выполнена на базе клиники ФГУ «Кировский научно-исследовательский институт гематологии и переливания крови Федерального медико-биологического агентства».

Материалом данного исследования послужили результаты обследования и лечения 70 больных гемобластозами, получивших интенсивную химиотерапию в период с 2003 по 2007г. и 30 здоровых первичных доноров Республиканской станции переливания крови ФГУ «КНИИГиПК ФМБА России». Распределение больных по характеру основного заболевания представлено таблице 1.

Таблица 1

Распределение больных по характеру основного заболевания

Клинический диагноз Количество больных

Острый миелобластный лейкоз 40 (57,2%)

Острый лимфобластный лейкоз 8(11,4%)

Неходжкинская лимфома 22 (31,4%)

Всего 70(100%)

Среди пациентов было 34 мужчины и 36 женщин. Распределение больных по полу и возрасту представлено в таблице 2.

Таблица 2

Распределение больных по полу и возрасту

Возраст (в годах) Количество больных Всего

Мужчин Женщин

20-29 7(10%) 6 (8,6%) 13 (18,6%)

30-39 4 (5,7%) 7(10%) 11 (15,7%)

40-49 8(11,4%) 7(10%) 15(21,4%)

50-59 10(14,3%) 9(12,9%) 19 (27,2%)

60-69 5 (7,1%) 7 (10%) 12 (17,1%)

Итого 34 (48,5%) 36 (51,5%) 70 (100%)

Нормальные значения миоглобина в сыворотке крови установлены на основании его определения у 30 здоровых лиц.

Для лечения больных острыми лейкозами и неходжкинскими лимфомами использовались различные протоколы интенсивной химиотерапии с присущими им побочными эффектами и разной степенью влияния на показатели гомеостаза. Учитывая это, больные были условно разделены на две группы. В первую группу включены больные острым миелобластным лейкозом, вторую группу составили больные с опухолями лимфатической системы (острый лимфобластный лейкоз, В-клеточные неходжкинские лимфомы высокой степени злокачественности).

При использовании протоколов высокодозной химиотерапии предполагалось развитие IV класса гематологической токсичности по CTC-NCIC и развитие глубокой нейтропении (4 степень по классификации ВОЗ).

Во время проведения лечения все больные получали стандартную инфузионную терапию кристаллоидами в объеме 2-3 л/м2. Коррекция анемии проводилась заместительной терапией эритоцитными средами для поддержания гематокрита на уровне 30%, тромбоцитопении -трансфузией концентрата тромбоцитов до безопасного уровня. Расстройства коагуляционного гемостаза купировались заместительной терапией свежезамороженной плазмой. Восстановление электролитных расстройств осуществлялось с помощью общепринятых методов расчета. При развитии у больных синдрома недостаточности питания проводилась энтеральная нутритивная поддержка (сиппинг). При невозможности питания через рот из-за тяжелого мукозита и энтеропатии больным назначали полное парентеральное питание. В случае развития дыхательной недостаточности проводились мероприятия респираторной поддержки, начиная с увеличения концентрации кислорода во вдыхаемом воздухе, заканчивая проведением различных режимов ИВЛ.

Для оценки наличия и степени выраженности РМ использовали определение содержания МГ в сыворотке крови. После забора крови пробу центрифугировали при 3000 об/мин в течение 5 минут и замораживали сыворотку при - 30 °С до исследования. Концентрацию МГ определяли после оттаивания образца иммунохимическим методом в реакции пассивной гемагг-лютинации с использованием тест-систем «Скринмио-Н» (г. Нижний Новгород). Чувствительность метода - 1 нг/мл. Реакцию проводили в 96-луночных планшетах для иммуноанализа с "U''-образным профилем дна лунки (производство Ленмедполимер). Результаты оценивали через 3040 минут.

Анализ показателей гемограммы осуществляли при помощи гематологического анализатора Sysmex КХ-21 (Япония). Изменения кислотно-основного состояния исследовали на анализаторе газов крови AVL «Compact» (Швейцария - ФРГ-Австрия). Контроль уровня электролитов

производили при помощи анализатора электролитов AVL 9180 (Швейцария — ФРГ-США). Биохимические показатели определяли на биохимическом анализаторе Hitachi 902 (Швейцария - ФРГ).

При развитии лихорадки для выявления возбудителя проводили бактериологическое исследование крови, мочи, отделяемого зева, носа или материала из очага инфекции с использованием системы «BactAlert».

Диагностика синдрома системного воспалительного ответа (ССВО) проводилась по критериям, предложенным согласительной конференцией Американского колледжа пульмонологов и общества специалистов критической медицины - ACCP/SCCM в 1992 году.

Оценку тяжести состояния больного осуществляли по шкалам APACHE II (Acute Physiology And Chronic Health Evaluation) и SAPS II (Simplified Acute Physiology Score). Степень выраженности органных дисфункций оценивали, используя шкалу SOFA (Sequential Organ Failure Assessment). Оценку клинических данных, лабораторных показателей и расчеты баллов по шкалам тяжести состояния и органных дисфункций проводили в 4 контрольных точках: до начала лечения, в процессе проведения интенсивной химиотерапии (на 3-5 сутки лечения), в период развития миелотоксического агранулоцитоза (нейтропении) и в конце курса лечения.

Статистическую обработку данных проводили с помощью принятых в биологии и медицине методов, изложенных в «Медико-биологической статистике» С. Гланца с использованием программы Sta-tistica 6.0. Учитывая то, что данные не поддавались параметрам нормального распределения, использованы непараметрические методы анализа. Результаты исследования представлены в виде медианы, 25 и 75 процентилей. Статистическая достоверность оценивалась с помощью непараметрических критериев Манна-Уитни и Уилкоксона (для зависимых сравнений). При сравнении более чем двух групп применялся непараметрический тест Крускала-Уоллиса. Для корреляционного анализа использовали коэффициент Спирмена.

Результаты и их обсуждение.

Разработка высокочувствительных и специфических методов выявления МГ в биологических жидкостях позволила определять его концентрацию у практически здоровых людей [Бердиев У.Г. с соавт., 1990]. По данным ряда исследователей в сыворотке крови содержится крайне незначительное количество МГ - от 7 до 85 нг/мл.

Нами изучено содержание свободного МГ в сыворотке крови у здоровых первичных доноров Республиканской станции переливания крови г. Кирова. Уровень МГ в группе здоровых лиц составил 40 (40-80) нг/мл, что согласуется с литературными данными.

При исследовании уровня МГ у больных гемобластозами, которым проводилась интенсивная химиотерапия, повышенный его уровень выявлялся во всех контрольных точках исследования с различной частотой, достигая максимума (76,4%) в период индуцированной нейтропении. Частота выявления повышенного уровня миоглобина представлена на рис. 1.

Рис.1. Частота выявления повышенного уровня миоглобина (%) у больных гемобластозами в процессе лечения. 1 - до начала химиотерапии; 2 - химиотерапия;

3 - индуцированная нейтропения; 4 - этап восстановления показателей крови

Медиана уровня МГ до начала проведения химиотерапии составила 80 (80-320) нг/мл. В процессе проведения химиотерапии содержание МГ оказалось выше по сравнению с 1-й контрольной точкой - 240 (160320) нг/мл (р=0,0001). В период нейтропении уровень МГ был равен 320 (160-320) нг/мл, что также достоверно превышало его уровень в 1-й контрольной точке (р=0,0009). На этапе восстановления показателей крови уровень МГ снизился до 120 (80-640) нг/мл (р=0,083 по сравнению с 1-й контрольной точкой).

Следует отметить, что повышение уровня сывороточного МГ не сопровождалось повышением активности фермента креатинфосфокива-зы (КФК). Уровень КФК определялся как близкий к нижней границе физиологической нормы (в норме 0 - 170 ме/л): медиана уровня КФК до начала проведения химиотерапии составила 51,0 (39,0-91,0) ме/л, в процессе проведения химиотерапии 31,0 (17,0-36,5) ме/л. В период нейтропении 26,5 (15,0-71,0) ме/л. На этапе восстановления показателей крови 24,5 ме/л (16,0-38,5) (р>0,05).

Это объясняется особенностями гомеостаза у пациентов с онкологическими заболеваниями. Больные острыми лейкозами и неходжкин-

сними лимфомами вследствие диссеминированного опухолевого процесса в костном мозге, периферической крови и, реже в висцеральных органах, а также проводимой химиотерапии постоянно находятся в состоянии оксидативного стресса. Его развитие обусловлено повышением образования кислородных радикалов и/или недостаточностью физиологических механизмов антиоксидантной защиты. Как указывает Мап-tovani G. (20Ö3), подобные процессы сопровождаются значительным снижением содержания глутатиона в биологических жидкостях. На наш взгляд в условиях недостатка глутатиона существующие лабораторные методы оценки КФК не работают, что подтверждают исследования Gunst J.J. (1998). Таким образом, изменение активности КФК не может являться маркером повреждения мышечной ткани у больных гемобла-стозами.

Учитывая полиэтиологичность развития миолиза, для установления его причин параллельно с исследованием уровня миоглобина сыворотки крови были изучены показатели гемограммы, кислотно-основного состояния (КОС) и водно-электролитного баланса (ВЭБ).

Цитостатические лекарственные препараты, за редким исключением, не обладая особой специфичностью, прерывают деление клеток или нарушают внутриклеточный гомеостаз. Этим объясняется их токсическое действие не только на опухолевые элементы, но и на все клетки организма.

Как показали наши исследования, интенсивная химиотерапия, сопровождавшаяся миелотоксическим эффектом, приводила к снижению показателей периферической крови, которые достигали критических значений в 3-й контрольной точке (индуцированная нейтропения). Уровни лейкоцитов, тромбоцитов и гематокрита у больных гемобла-стозами в контрольных точках исследования представлены в таблице 3.

Таблица 3

Показатели гемограммы у больных гемобластозамн в процессе лечения

Показатели Контрольные точки исследования

1 2 3 4

Лейкоциты тыс. в мкл 5,8 (4,0-11,7) 2,8 (1,9-5,0) 0,55* (0,3-0,8) 1,4 (1,4-5,0)

Гематокрит % 29,0 (26,2-33,6) 26,5 (24,0-31,3) 23,8* (21,0-26,0) 24,5 (22,2-27,7)

Тромбоциты тыс. в мкл 151 (113-200) 149 (90-200) 40* (20-60) 60* (35-130)

Примечание: * - различия достоверны по сравнению с 1-й контрольной точкой (р<0,05).

Проведение корреляционного анализа с помощью коэффициента Спирмена (г5) показало отсутствие взаимосвязи между уровнем МГ и показателями периферической крови. При оценке взаимосвязи МГ и ге-матокрита были выявлены следующие показатели: г5=-0,01, I (N-2)=-0,389, р=0,69; взаимосвязи МГ и лейкоцитов г5 составил -0,129 (р=0,171); взаимосвязи МГ и тромбоцитов г5 был -0,148 (р=0,109). Эти данные не могли объяснить наличие миоглобинемии в процессе лечения больных гемобластозами, и это послужило поводом к дальнейшим поискам раскрытия причин миолиза.

Хорошо известно, что критическое снижение количества лейкоцитов (абсолютная нейтропения) приводит к тому, что бактериальные и грибковые возбудители могут беспрепятственно размножаться, формировать локальный очаг, распространяться и вызывать быстротекущий сепсис. Ведущим механизмом патогенеза септического процесса является синдром системного воспалительного ответа.

В исследуемых группах мы выявили высокий процент развития ССВО, который во многом зависел от этапа лечения. До начала проведения химиотерапии ССВО был выявлен у 6 (8,5%) больных. Во время проведения химиотерапии отмечался незначительный рост выявления ССВО, п=9 (12,85%). Наибольшая частота выявления ССВО была отмечена в период развития нейтропении при присоединении инфекционных осложнений, п=39 (55,7%). При этом проявления ССВО обнаруживались как при наличии, так и в отсутствии локализованного очага инфекции. Проводимая антибактериальная, противовирусная и противогрибковая терапия в сочетании с восстановлением показателей периферической крови приводили к купированию ССВО у основной части больных, но у 9 (12,85%) пациентов признаки системного воспаления сохранялись.

Развитие ССВО у обследованных больных было связано с инфекционными агентами, что подтверждено данными бактериологического исследования биологических субстратов. В результате было выявлено , что грамположительные аэробы обнаружены у 66% больных, грамотри-цательные микроорганизмы - у 9% пациентов, а грибковая микрофлора - у 25%. Спектр инфекционных осложнений представлен в таблице 4.

Анализ результатов исследования показал, что повышенный уровень миоглобина с достоверно большей частотой выявлялся при наличии у больных признаков ССВО (^2=11,53; р=0,0007).

Таблица 4

Спектр инфекционных осложнений у больных гемобластозами в процессе лечения

Инфекционные осложнения Количество больных (%)

Пневмония 13 22,8

Сепсис 8 14

Стоматит 6 10,5

Инфекции мочевых путей 6 10,5

Гайморит 4 7

Катетерная инфекция 4 7

Эзофагит 3 5,2

Гингивит 2 3,5

Тонзиллит 2 3,5

Энтеропатия 2 3,5

Аспергиллез легких 2 3,5

Фарингит 1

Мукозит 1 * > *

Обострение хр. бронхита 1

Абсцесс легкого 1 * > '

Остеомиелит 1 * 9 '

По данным литературы [Kishore В., 2007], распространенными причинами миолиза являются нарушения ВЭБ. Определение электролитных расстройств у больных острыми лейкозами и неходжкинскими лимфомами в процессе лечения является важной составляющей оценки гомеостаза организма в условиях проведения жестких режимов химиотерапии. Количественный и качественный состав водных секторов организма и электролитов может изменяться под воздействием гормоно- и химиотерапии злокачественного новообразования. Водно-электролитный дисбаланс является следствием как прямого токсического влияния лечения, так и побочного действия большого количества продуктов распада опухолевых клеток [Arrambide К. et al., 1993; Cheson B.D., 2009].

Наши исследования также показали, что проведение интенсивной химиотерапии сопровождалось изменениями электролитного обмена, хотя и не столь выраженными. Изменения электролитного обмена на этапах исследования представлены в таблице 5.

Таблица 5

Показатели обмена электролитов у больных гемобластозами в процессе лечения

Показатели Контрольные точки исследования

1 2 3 4

Натрий ммоль/л 145,0 (143,0-148,0) 144,0 (139,0-148,0) 142,0* (136,0-144,4) 142,0 (139,0-145,8)

Калий ммоль/л 4,15 (3,83-4,45) 4,20 (3,93-4,48) 4,04 (3,7-4,59) 4,03 (3,3348)

Примечание: * - различия достоверны по сравнению с 1-й контрольной точкой (р<0,05).

Литературные данные указывают на то, что основная часть хими-опрепаратов и препаратов сопроводительной терапии вызывает развитие повышенных потерь калия с мочой [Blanco J.R., 2002]. В исследованной группе пациентов проводилось своевременное возмещение потерь калия. Это достигалось парентеральным введением значительного количества хлорида калия (до 350 ммоль/сутки). Поэтому только у 18 % пациентов отмечался сниженный уровень калия.

В результате проведенных исследований, также были выявлены изменения концентрации натрия. В целом в обследованной группе пациентов отмечалась гипернатриемия, однако в процессе лечения происходило снижение содержания натрия к 3-й контрольной точке (р=0,0001).

Наряду с этим, было изучено влияние изменений электролитного обмена на выраженность миолиза. Результат исследования выявил значимую корреляцию выраженности миоглобинемии и уровня калия в 3-й контрольной точке исследования (rs=-0,370, t(N-2)=-2,259, р=0,03). Анализ показал отсутствие статистически достоверной взаимосвязи между уровнем миоглобина и колебаниями натрия (rs=-0,14, t (N-2)=-l,514, р=0,133).

В процессе работы нами было отмечено, что у пациентов с гемобластозами часто встречаются расстройства КОС. Установленный факт согласуется с данными литературы [Dogan Е. et al., 2005]. Как известно, у этой категории больных существует немало причин для развития подобных расстройств. Это инфекции, использование химиопрепаратов и средств сопроводительной терапии, а также развитие различных нарушений микроциркуляции. Изменения КОС у обследованных больных гемобластозами представлены в таблице 6.

Таблица 6

Показатели кислотно-основного состояния у больных гемобластозами в процессе лечения

Показатели Контрольные точки исследования

1 2 3 4

рн 7,41 ' (7,37-7,44) 7,39 (7,38-7,46) 7,43 (7,39-7,46) 7,43 (7,39-7,46)

Бикарбонат ммоль/л 24,2 (22,6-25,8) 22,9 (21,0-24,9) 21,6* (20,0-23,8) 22,4 (20,6-24,2)

РаС02 мм рт. ст. 38 5 (35,4-40,8) 37,5 (33,8-40,7) 32,8* (30,0-36,2) 35,6 (33,2-37,1)

Ра02 мм рт. СГ. 76,0 (64,5-81,0) 80,0* (71,3-89,9) 77,8 (69,0-83,8) 74,0 (67,0-96,5)

Примечание: * - различия достоверны по сравнению с 1-й контрольной точкой (р<0,05).

Как видно из таблицы 6, в ходе исследования было выявлено достоверное снижение уровня бикарбоната к 3 контрольной точке. До химиотерапии уровень бикарбоната составил 24,2 (22,6-25,8) ммоль/л, в период нейтропении - 21,9 (20,2-23,9) ммоль/л, (р=0,0003). Данный факт подтверждает наличие метаболического компонента расстройств гомеостаза у больных онкогематологическими заболеваниями в процессе лечения.

Как показано выше, в 3-й контрольной точке отмечалась наибольшая частота развития ССВО, который по данным литературы в подавляющем большинстве случаев сопровождается гипервентиляцией и снижением парциального напряжения углекислого газа в артериальной крови (РаС02). Анализ динамики РаС02 на этапах лечения подтверждает эти данные.

Отмечено достоверное снижение РаС02 с 38,1 (35,4-40,0) мм рт. ст. в 1-й контрольной точке до 32,8 (30,0-36,2) мм рт. ст. в 3-й контрольной точе (р=0,0013). В результате купирования ССВО и инфекционного процесса происходило восстановление показателей РаС02 в 4-й контрольной точке до нормальных цифр - 35,6 (33,2-37,1) мм рт. ст. При проведении анализа взаимосвязи уровня МГ и изменений КОС статистически достоверная обратная корреляция была выявлена в отношении уровня бикарбоната сыворотки (г5=-0,28, I (Н-2)=-3,07, р=0,002) и РаС02 (г5=-0,23, I (Ы-2)=-2,29, р=0,023).

Вариабельность физиологических параметров функционирования систем и органов у больных гемобластозами, сочетание специфического опухолевого поражения с наличием хронической патологии обусловило

необходимость применения шкал оценки тяжести состояния больных. Для объективной оценки тяжести состояния онкогематологических больных в процессе лечения использованы шкалы APACHE II и SAPS II. Выраженность органных дисфункций определяли с помощью шкалы SOFA. Изменения показателей тяжести состояния у больных гемобла-стозами в процессе лечения по шкалам APACHE II, SAPS II и органных дисфункций по шкале SOFA представлены в таблице 7.

В процессе проведения интенсивной химиотерапии состояние больных значительно ухудшалось, что являлось следствием критического снижения показателей крови, развитием инфекционных осложнений и ССВО, нарастанием расстройств гомеостаза.

Таблица 7

Изменения показателей тяжести состояния и органных дисфункций у больных гемобластозами в процессе лечения

Показатели Контрольные точки исследования

шкал 1 2 3 4

APACHE II 9 9 16,5* 9

(баллы) (7-1I) (7-14) (13-19) (7-11)

SAPS II 24 24 35* 26

(баллы) (23-26) (21-29) (29-40) (23-34)

SOFA 2 2 4* 3

(баллы) (0-3) (0-3) (4-5) (2-5)

*р<0,05 по сравнению с 1 контрольной точкой

Использование шкал APACHE II, SAPS II и SOFA в оценке статуса больных гемобластозами в динамике лечения подтвердило их диагностическую и прогностическую ценность. Достоверное увеличение тяжести состояния к 3-й контрольной точке с 9 (7-11) баллов до 14 (1319) баллов (р=0,0001) подтверждалось увеличением степени органных дисфункций, оцененных по шкале SOFA с 2 (0-3) баллов до начала лечения до 4 (3-5) баллов в период нейтропении (р=0,0001).

Шкала SAPS II также в полной мере отражала происходящие изменения. Отмечено достоверное ухудшение состояния с 24 (23-26) баллов в 1-й контрольной точке до 35 (29-40) баллов в 3-й контрольной точке (р=0,001).

Кроме того, был проведен анализ взаимосвязи уровня миоглоби-немии и тяжести состояния больных, оцененной по шкале APACHE II (см. рис. 2).

Вариабельность баллов шкалы APACHE II

Рис. 2. Корреляция уровня миоглобина и тяжести состояния, оцененной по шкале APACHE II у больных гемобластозами в процессе лечения (rs=0,36, р=0,001).

Представленные на рис. 2 данные указывают на высокую степень корреляции изучаемых показателей (rs=0,36, р=0,001). Это полностью согласуется с исследованиями последних лет, которые демонстрируют развитие миопатии при критических состояниях у различных категорий больных [Hermans G. et al., 2008].

Вариабыъность баллов шкалы SAPS II

Рис. 3. Корреляция уровня миоглобина и тяжести состояния по шкале SAPS 11 у больных гемобластозами в процессе лечения (rs=0,274, р=0,005).

Оценка взаимосвязи уровня миоглобина и тяжести состояния с использованием шкалы SAPS II также показала статистически значимую зависимость (rs=0,274, t (N-2)=2,9, р=0,005), которая представлена на рис. 3.

Развивающиеся органные дисфункции, которые мы оценивали по шкале SOFA, имели однонаправленный характер с повышением уровня МГ. Доказательством этому послужило выявление достоверной взаимосвязи (rs=0,259, t (N-2)=2,9, р=0,004) миоглобинемии с показателями шкалы SOFA (рис.4).

Вариабельность баллов шкагы SOFA

Рис. 4. Корреляция уровня миоглобина и тяжести состояния, цененной по шкале SOFA у больных гемобластозами в процессе лечения (rs=0,259, р=0,004).

Суммируя вышеизложенное, следует отметить, что содержание МГ в крови имеет отчетливую прямую корреляционную связь с тяжестью состояния больных и степенью органных дисфункций. На наш взгляд, этот факт указывает на целесообразность внесения уровня МГ в структуру существующих систем оценки тяжести состояния и органных дисфункций у гематологических больных. Необходимы дальнейшие исследования для определения дискриминационной способности усовершенствованной шкалы в различных отраслях медицины, использующих интенсивные методы лечения.

Учитывая различную природу опухолевого процесса и спектр применяемых цитостатических препаратов, был проведен сравнительный анализ показателей тяжести состояния и органных дисфункций у больных острыми миелобластными лейкозами и пациентов с опухолями лимфатической ткани. Установлено, что заболевание протекало одинаково тяжело в обеих группах. Не выявлено достоверных отличий показателей тяжести состояния по шкалам APACHE II и SAPS II в зависимости от варианта опухоли во всех контрольных точках (р>0,05). Между тем, по шкале SOFA отмечена большая выраженность органных дис-

функций до начала химиотерапии в группе больных острыми миелобла-стными лейкозами (р=0,002).

В ходе исследования было установлено, что среди больных, у которых течение заболевания закончилось летальным исходом был зарегистрирован стабильно высокий уровень МГ, достигавший максимальных значений в 4-й контрольной точке. У выживших пациентов уровень МГ составил 80 (20 - 320) нг/мл, у умерших - 640 (640 - 640) нг/мл (р=0,002). Учитывая данный факт, мы применили анализ множественной регрессии для определения роли МГ как независимого фактора неблагоприятного прогноза. За зависимый показатель был принят процент летальности, определенный по шкале APACHE И. В качестве независимых переменных были взяты показатели гемограммы, КОС и ВЭБ, уро-

% легальное™ no SOFA

шкале Apache II

Рис. 5. Взаимосвязь уровня миоглобина и выраженности органных дисфункций по шкале SOFA с % летальности по шкале APACHE II.

Выявлено, что повышенный уровень МГ является независимым фактором неблагоприятного прогноза у онкогематологических больных 0=0,343; В= 1,462; р=0,003) наряду с показателями баллов шкалы SOFA (Р=0,46; В=1,993; р=0,000) (рис.5).

На основании полученных данных следует заключить, что повреждение мышечной ткани является проявлением полиорганной дисфункции и может быть одним из ключевых звеньев развития порочного круга патогенеза СПОН. По нашему мнению, продукты РМ могут играть существенную роль в развитии эндотоксемии. Высокий уровень МГ свидетельствует о неблагоприятном прогнозе течения острых лейкозов и неходжкин-ских лимфом. Полученные результаты указывают на необходимость раз-

работки мер по предупреждению или уменьшению степени рабдомиолиза у больных с заболеваниями системы крови. Оценка мышечных повреждений как компонента СПОН повышает точность прогноза у этой категории пациентов.

ВЫВОДЫ

1. Частота возникновения миоглобинемии у больных гемобластоза-ми составляет 44,9% до начала лечения, 74,5% во время проведения химиотерапии, 76,4% в период нейтропении, 48,8% по окончанию лечения. Наибольшая выраженность миоглобинемии зарегистрирована в период нейтропении (медиана 320 нг/мл).

2. Частота выявления синдрома системного воспалительного ответа у больных гемобластозами увеличивается с 9% до начала лечения до 55% в период нейтропении, что обусловлено развитием инфекций. Наиболее частая причина инфекционных осложнений - грам-положительная кокковая флора (66%).

3. Использование шкал APACHE II, SAPS II и SOFA в динамике при лечении больных гемобластозами позволяет объективно оценивать степень дисфункции органов и систем пациента, а также тяжесть течения патологического процесса.

4. Повышенный уровень миоглобина в сыворотке крови коррелирует с развитием синдрома системного воспалительного ответа (х2=11,53, р=0,0007), нарастанием тяжести состояния по шкале APACHE II (rs=0,36, р=0,00061) и SAPS II (rs=0,273, р=0,005), а также выраженностью органных дисфункций по шкале SOFA (rs=0,259, р=0,004).

5. Повышение уровня миоглобина более 640 нг/мл является неблагоприятным прогностическим критерием течения заболевания системы крови.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. У больных гемобластозами для оценки выраженности рабдомиолиза в процессе химиотерапии необходимо определение содержания миоглобина сыворотки крови в динамике.

2. Для объективной оценки степени выраженности органных дисфункций у больных гемобластозами в процессе интенсивной хи-

миотерапии целесообразно использовать шкалу SOFA и прогностические шкалы APACHE II, SAPS II.

3. Уровень миоглобина можно использовать в качестве дополнительного показателя эндотоксикоза и прогностического критерия исхода курса интенсивной химиотерапии у больных острыми лейкозами и неходжкинскими лимфомами.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Лянгузов, A.B. Изменение сывороточного миоглобина на фоне полихимиотерапии у больных гемобластозами / A.B. Лянгузов, Л.В. Колотилов, Т.П. Загоскина // III всероссийская университетская научно - практическая конференция молодых ученых и студентов по медицине: Сборник материалов под общ. ред. проф. В.Г. Сапожнико-ва. - Тула, 2004. - С. 30-31.

2. Лянгузов, A.B. Непрямые мышечные повреждения на фоне полихимиотерапии у больных гемобластозами / A.B. Лянгузов, Л.В. Колотилов // Вестник интенсивной терапии. - 2004. - №4. - С. 86.

3. Рабдомиолиз в процессе полихимиотерапии у больных гемобластозами / A.B. Лянгузов, Л.В. Колотилов // Тезисы докладов / девятый съезд Федерации анестезиологов и реаниматологов. - 27-29 сентября 2004 года, Иркутск. - 2004. - С. 185-186.

4. Рабдомиолиз у больных гемобластозами на фоне полихимиотерапии / A.B. Лянгузов, Л.В. Колотилов, Т.П. Загоскина, Т.А. Коряковцева // Материалы Межрегиональной научно-практической конференции «Методы восстановительной медицины и рефлексотерапии при мультифакторной патологии и стрессовых воздействиях». - Киров, -2005. - С. 24-26.

5. Изучение рабдомиолиза у больных гембластозами / A.B. Лянгузов, Л.В. Колотилов, Т.П. Загоскина, Т.А. Коряковцева // Актуальные вопросы трансфузиологии и клинической медицины. - Киров. - 2005. -С. 268-270.

6. Рабдомиолиз у больных гемобластозами на фоне полихимиотерапии / A.B. Лянгузов, Л.В. Колотилов, Т.П. Загоскина и др. // Вятский медицинский вестник. -Киров. -2006. -№1. - С. 10-16.

7. Лянгузов, A.B. Нарушения гомеостаза и прогностическая оценка тяжести состояния у больных гемобластозами при химиотерапии / A.B. Лянгузов, Л.В. Колотилов, Т.П. Загоскина // В сб. материалов Все-

го

российской конференции с международным участием «2-й Беломорский симпозиум». - Архангельск, 2007. - С. 26-27.

8. Лянгузов, A.B. Прогностическая оценка тяжести состояния при нарушениях гомеостаза у больных с гемобластозами во время химиотерапии / A.B. Лянгузов, Л.В. Колотилов // Материалы межрегиональной научно-практической конференции, посвященной 10-летию института последипломного образования Кировской ГМА «Последипломное образование сегодня - успехи и перспективы». - Киров. -

2008.-С. 68.

9. Лянгузов, A.B. Прогностическая оценка тяжести нарушений гомеостаза во время химиотерапии у больных гемобластозами / A.B. Лянгузов, Л.В. Колотилов, Т.П. Загоскина // Сборник материалов Всероссийского конгресса анестезиологов и реаниматологов, XI съезда федерации анестезиологов и реаниматологов (23-26 сентября 2008 г., Санкт-Петербург). - С. 548-549.

10. Лянгузов, A.B. Клиническое значение рабдомиолиза у больных гемобластозами в процессе интенсивной химиотерапии / A.B. Лянгузов, Л.В. Колотилов, Т.П. Загоскина // Общая реаниматология. -

2009. - Т. V. - №4. - С. 60-65.

ЛЯНГУЗОВ Алексей Владимирович

КЛИНИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ МИОГЛОБИНЕМИИ У БОЛЬНЫХ ГЕМОБЛАСТОЗАМИ В ПРОЦЕССЕ ИНТЕНСИВНОЙ ХИМИОТЕРАПИИ

14.00.37 - анестезиология-реаниматология 14.00.29 - гематология и переливание крови

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Подписано в печать 21.09.2009. Усл. печл. 1.0 Отпечатано в типографии Кировской ГМА, г. Киров, ул. К. Маркса, 112. Тираж 100 экз. Заказ 598.

Интенсивная терапия при гемобластозах — новое развивающееся направление гематологии и реаниматологии, связанное с успехами современной химиотерапии, которая позволяет излечивать многие заболевания системы крови, считавшиеся ранее фатальными.

Повышение эффективности лечения во многом достигнуто благодаря применению высокодозированной химиотерапии и трансплантации стволовых гемопоэтических клеток, что, однако, сопровождается ростом угрожающих жизни осложнений. Спектр осложнений многообразен, но наиболее тяжелыми-являются сепсис, септический шок, геморрагический синдром, дисфункция/недостаточность-одного или нескольких органов [127, 125]. Серьезную проблему у гематологических больных при критических состояниях создает синдром полиорганной недостаточности (СПОН): известны нарушения функций жизненно важных органов - легких, почек, печени, мозга, сердца. Однако, до настоящего времени не изучена степень участия в нем скелетной мускулатуры. Между тем мышцы составляют более 1/3 массы тела, и есть основания полагать о том, что мышечные повреждения могут играть роль пускового* или дополнительного' отягощающего фактора в развитии СИОН.

Рабдомиолизом (РМ) называют клинический и биохимический синдром повреждения скелетной поперечно-полосатой мускулатуры, при котором нарушается целостность мембраны мышечной клетки и происходит выброс содержимого ее в плазму.

До сих пор в отечественной реаниматологии рабдомиолиз считается редким осложнением. Вероятнее всего это связано с недостаточным пониманием патофизиологии тяжелых органных повреждений при критических состояниях, проводимой агрессивной терапии, её последствий, и как результат отсутствием настороженности в отношении мышечных повреждений. Существуют также определенные сложности и ограничения диагностики и мониторинга данной патологии в клинической практике. В последние годы интерес к мышечным повреждениям возрос в связи с разработкой более точных методов количественного определения миоглобина (МГ) в биологических жидкостях [28, 164]. При травматическом и нетравматическом рабдомиолизе в системный кровоток поступают кислые продукты анаэробного гликолиза, олиго- и полипептиды, гис-тамин, серотонин, брадикинин, лизосомальные ферменты, миоглобин и другие биологически активные вещества, которые могут запускать целый каскад патологических реакций.

Причины развития рабдомиолиза разнообразны, список веществ, и лекарственных препаратов способных вызвать его превышает двести наименований [85,12]. Наиболее вероятными причинами непрямых мышечных повреждений в гематологической клинике могут являться химиопрепараты [113, 180], инфекции (вирусные, бактериальные, грибковые) [159], водно-электролитные нарушения (гипокалемия, гипофосфатемия, гипомагниемия, гипернатриемия, гипе-росмолярные состояния) [108], ацидоз, гипертермия, препараты сопроводительной терапии (азолы, амфотерицин, калийвыводящие диуретики и др.) [141, 170,168].

Токсическое воздействие свободного миоглобина на ткани многообразно, но особенно оно выражено в отношении эндотелия [78] и эпителия проксимальных канальцев-почек [133]. Выявлена роль МГ как вазоконстриктора [147]. Кроме того, его появление в крови указывает на поступление и других биологически активных и агрессивных субстратов в результате разрушения клеток.

В литературе имеются единичные сообщения о развитии рабдомиолиза при лечении больных гемобластозами [110, 41, 180; 101]. Однако остается неизученной роль продуктов распада мышечной ткани в патогенезе эндотоксико-за, полиорганной дисфункции и недостаточности у этой категории больных. Интенсификация химиотерапии требует системного подхода к оценке тяжести состояния больных в процессе лечения. Изучение состояния мышечной ткани может способствовать выявлению дополнительных критериев ранней диагностики полиорганной недостаточности (дисфункции) и обоснованию необходимости медикаментозной коррекции этих расстройств.

Таким образом, изучение повреждений скелетных мышц у больных гемобластозами в комплексе органных дисфункций в условиях эндотоксикоза является актуальным и малоизученным направлением, что и определило цель настоящей работы.

Цель работы:

Улучшить качество диагностики органных дисфункций у больных гемобластозами на основе изучения роли миоглобинемии в процессе интенсивной химиотерапии.

Задачи исследования:

1. Определить уровень миоглобинемии у больных гемобластозами до, в процессе и после интенсивной химиотерапии.

2. Выявить частоту развития синдрома системного воспалительного ответа и охарактеризовать спектр инфекционных осложнений в процессе интенсивной химиотерапии у больных гемобластозами.

3. Оценить возможность использования шкал APACHE II, SAPS II и SOFA в процессе лечения больных гемобластозами для оптимизации оценки тяжести их состояния.

4. Изучить связь миоглобинемии с наличием синдрома системного воспалительного ответа, выраженностью органных дисфункций и тяжестью состояния больных.

5. Определить прогностическую значимость сывороточного миоглобина у больных онкогематологическими заболеваниями.

Объект исследования

70 больных гемобластозами, получивших интенсивную химиотерапию.

Методы исследования

Клинические, лабораторные, биохимические, морфологические, бактериологические и статистические. Изучаемые явления

Эндотоксикоз, миоглобинемия, изменения кислотно-основного, электролитного баланса. Используемые средства

Гематологический анализатор, биохимический- анализатор; анализаторы кислотно-основного состояния и водно-электролитного'баланса, центрифуга лабораторная, «BactAlert», лабораторное оборудование для постановки' реакции непрямой гемагглютинации с реактивом «Скринмио-Н».

Научная новизна^ и практическая значимость

Получены новые данные оценки повреждений,скелетных мышц в комплексе органных дисфункций у больных острыми лейкозами* и неходжкинскими лимфомами в -процессе интенсивной ^ химиотерапии. Выявлено прогно стическое значение свободного миоглобина' как дополнительного критерия^ полиорганной' дисфункции и- предиктора* неблагоприятного прогноза. Установлена частота развития синдрома системного воспалительного- ответа, и охарактеризован-спектр инфекционных осложнений в процессе интенсивной химиотерапии у. больных гемобластозами. Оптимизирована персонифицированная оценка тяжести состояния больного- с помощью шкал APACHE II, SAPS II и SOFA в процессе интенсивной химиотерапии у больных онкогема-тологическимизаболеваниями. Уровень и=формы внедрения

Отраслевой; региональный уровни: Публикации в центральной и.региональной печати, выступления* на научно-практических конференциях. Область применения

Медицина;- практическое здравоохранение; гематология, анестезиология и реаниматология. I !

Положения, выносимые на защиту:

1. У больных острыми лейкозами и неходжкинскими лимфомами в процессе интенсивной химиотерапии имеются повреждения поперечно-полосатой мускулатуры, проявляющиеся повышением уровня миоглобина.

2. Ухудшение состояния и инфекционные осложнения, возникающие у он-когематологических больных, сопровождаются увеличением степени ми-оглобинемии. Имеется корреляция между показателями шкал тяжести состояния (APACHE И, SAPS II, SOFA) и уровнем миоглобинемии.

3. Повышенное содержание миоглобина в сыворотке крови может рассматриваться как дополнительный критерий неблагоприятного прогноза течения острых лейкозов и неходжкинских лимфом.

Выводы:

1. Частота возникновения миоглобинемии у больных гемобластозами составляет 44,9% до начала лечения, 74,5% во время проведения химиотерапии, 76,4% в период нейтропении, 48,8% по окончанию лечения. Наибольшая выраженность миоглобинемии зарегистрирована в период нейтропении (медиана 320 нг/мл).

2. Частота выявления синдрома системного воспалительного ответа у больных гемобластозами увеличивается с 9% до начала лечения до 55% в период нейтропении, что обусловлено развитием инфекций. Наиболее частая причина инфекционных осложнений — грамположи-тельная кокковая флора (66%).

3. Использование шкал APACHE II, SAPS II и SOFA в динамике при лечении больных гемобластозами позволяет объективно оценивать степень дисфункции органов и систем пациента, а также тяжесть течения патологического процесса.

4. Повышенный уровень миоглобина в сыворотке крови коррелирует с о развитием синдрома системного воспалительного ответа (% = 11,53, р=0,0007), нарастанием тяжести состояния, оцененным по шкале APACHE II (rs=0,36, р=0,00061) и SAPS II (rs=0,273, р=0,005), а также выраженностью органных дисфункций, оцененных по шкале SOFA (rs=0,259, р=0,004).

5. Повышение уровня миоглобина более 640 нг/мл является неблагоприятным прогностическим критерием течения заболевания системы крови.

Практические рекомендации

1. У больных гемобластозами для оценки выраженности рабдомиолиза в процессе химиотерапии необходимо определение содержания миоглобина сыворотки крови в динамике.

2. Для объективной оценки степени выраженности органных дисфункций у больных гемобластозами в процессе интенсивной химиотерапии целесообразно использовать шкалу SOFA и прогностические шкалы APACHE II, SAPS II.

3. Уровень миоглобина можно использовать в качестве дополнительного показателя эндотоксикоза и прогностического критерия исхода курса интенсивной химиотерапии у больных острыми лейкозами и неход-жкинскими лимфомами.