Автореферат и диссертация по медицине (14.00.09) на тему:Диагностика и лечение левостороннего варикоцеле у подростков

НА ПРАВАХ РУКОПИСИ

МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ РОССИЙСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ МЕДИЦИНСКИЙ УНИВЕРСИТЕТ

ЗАДЫКЯН СУРЕН СУРЕНОВИЧ

ДИАГНОСТИКА И ЛЕЧЕНИЕ ЛЕВОСТОРОННЕГО ВАРИКОЦЕЛЕ У

ПОДРОСТКОВ

14.00.09. - педиатрия 14.00.40. - урология

АВТОРЕФЕРАТ ДИССЕРТАЦИИ

НА СОИСКАНИЕ УЧЕНОЙ СТЕПЕНИ

КАНДИДАТА МЕДИЦИНСКИХ НАУК____________________

МОСКВА 2002

На правах рукописи

РГБ Ом

ЮЛДАШЕВА Нодира Эргашевна С ......_

ТУБЕРКУЛЕЗ У БОЛЬНЫХ ГЕМОБЛАСТОЗАМИ

14.00.29- гематология и переливание крови 14.00.26 - фтизиатрия

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Москва - 2002

г

Работа выполнена в Государственном учреждении - Гематологический научный центр Российской академии медицинских наук и Андижанском Государственном медицинском институте.

Научные руководители:

доктор медицинских наук, профессор Пивник Александр Васильевич

доктор медицинских наук, профессор Карачунскии Михаил Александрович

Официальные оппоненты:

Доктор медицинских наук профессор Голенков Анатолий Константинович

Доктор медицинских наук профессор Мишин Владимир Юрьевич

Ведущая организация:

Московская медицинская академия им. И.М. Сеченова

Защита состоится «_»_2002 г. в часов

на заседании диссертационного совета Д001.042.01 при Государственном учреждении - Гематологический научный центр Российской академии медицинских наук по адресу: Москва, Новозыковский пр., д. 4а

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Государственного учреждения - Гематологический научный центр Российской академии медицинских наук

Автореферат разослан «_»_2002 г.

(/, ' , ?

!■> ' " г'-■

Ученый секретарь диссертационного совета кандидат биологических наук

В.Д. Ре'

Общая характеристика работы

ктуальность проблемы. Туберкулез продолжает ставить множество проблем ;ред здравоохранением различных стран мира. По данным ВОЗ одна треть аселения мира инфицирована микобактериями туберкулеза. Ежегодно им )болевают восемь миллионов человек. Умирают три миллиона: т.е. больше эльных, чем от всех остальных инфекционных заболеваний вместе взятых, роблема туберкулеза стала особенно актуальной в настоящее время, когда tiOBb произошло нарастание туберкулезной эпидемии, прежде всего в нашей фане (А.Г. Хоменко 1996 г., М.А. Карачунский 1996 г., B.C. Гавриленко, Т.С. 'рулева 1997 г.). В странах Европы и в США соотношение впервые ыявленных больных легочным и внелегочным туберкулезом 2:1, а в России 0:1. С 1990 г. по 1998 г. в структуре впервые выявленного внелегочного уберкулеза возрос удельный вес больных туберкулезом периферических имфоузлов (В.И. Литвинов, П.П. Сельцовский и др. 1999 г.). Актуальность уберкулеза растет параллельно с ростом факторов риска по отношению уберкулезной инфекции. На фоне дестабилизации социально экономических словий жизни населения стремительно растет заболеваемость туберкулезом, в ом числе в активной форме. Проблема терапии туберкулеза усложнилась с аспространением резистентных штаммов микобактерий туберкулеза к овременным препаратам (Hosburg Jr CR 1991 г., Wolinskye 1992 т., £аразтпвили Д.В., Пивник А.В 1998 г.). Особую значимость, проблема уберкулеза приобретает в последнее время, в силу частой ассоциации ето с ШЧ инфекцией (А.М. Вильдсрман 1991 г,С.Н.Радюк и соавт. 1998 г. .) Туберкулез у больных СПИДом выявляется в 500 раз чаще, чем у остального гаселения, причем клинические и рентгенологические характеристики ТШЧ [ссоциированного туберкулеза часто атипичны. С ростом частоты хронических :опутствующих заболеваний, в том числе токсикоманий, изменяется юрфологичсская картина туберкулеза (Б.В.Норейко и соавт 1991 г., 1П.Соловьева 1998 г.).

К группе повышенного риска туберкулеза относятся также и больные •емобластозами (ГБ). В последнее время в литературе часто встречаются бликации о таких сочетаниях (Drent М., W agennaar S.S и соавт 1994г,

Назарова И.Н. Калинина М.В. 1995г, Ра1е1 Б1.,.11е18еу Р.Я. 1996 г, Вцте11у., 8еЬЬас£ Н., и соавт 1996г, КшоБЬка Т., и соавт 1997г, Рехтина И.Г. Щекочихин С.М. 1998г, Кравченко С.К. и соавт 1998г. Оиес1гас^о М, и соавт 2000с, Воробев А.И. Кременецкая А.М. 2001 г, и другие..).. Однако обобщающие исследования по данной проблеме отсутствуют. Проблемы диагностики туберкулеза у больных гемобластозами усугубляются также высокой частотой атипичных проявлений туберкулеза. Тем не менее, анализ данных литературы свидетельствует о том, что гиподиагностика туберкулеза обусловлена не столько атипичностью клинической картины, сколько неадекватным обследованием больных.

В этих случаях туберкулез, как правило, диагностируется позже гемобластоза и обычно после нескольких курсов химиотерапии, отличается тяжелым течением и высоким уровнем летальности.

Цель исследования: Особенности клиники, диагностики и лечения туберкулеза у больных гемобластозами. Задачи исследования:

1. Изучить частоту сочетания туберкулеза с разными формами гемобластозов;

2. Определить информативность современных методов диагностики туберкулеза у больных разными формами гемобластозов.

3. Изучить особенности клинических проявлений туберкулеза у больных разными формами гемобластозов;

4. Изучить эффективность химиотерапии различных вариантов туберкулеза у больных разными формами гемобластозов при различных .клинических сочетаниях (в ремиссии и в активных периодах гемобластозов).

Научпая новизна:

1. Установлена частота развития туберкулеза у больных разными формами гемобластозов в современных условиях.

2. Выявлена информативность современных методов диагностики туберкулезг у больных разными формами гемобластозов.

3. Установлена особенность клинических проявлений туберкулеза у больные разными формами гемобластозов;

4. Определена эффективность химиотерапии различных вариантов туберкулез

у больных разными формами гемобластозов при различных клинических сочетаниях гемобластозов.

Практическая значимость работы:

1. В результате выполнения работы установлена частота развития 'беркулсза в современных условиях у больных разными формами :мобластозов. Отмечено что чаще всего туберкулез развивается у больных ГМ чаше чем при других гемобластозах, Это нацеливает гематологов на ;лснаправленную диагностику этой инфекции.

2. Уточнена диагностика туберкулеза у больных гемоблаетозами. становлена диагностическая информативность бактериологического, дологического и клинического методов исследования. Подчеркнута особая тчимость клинических методов исследования. Разработана тактика ранней иагностики туберкулеза у больных гемоблаетозами.

3. Установлена необходимость и эффективность интенсивной ротивотуберкулезной терапии у больных гемоблаетозами. Разработана тактика ;дение туберкулеза у больных разными формами гемобластозов при азличных клинических сочетаниях (в ремиссии и в активных периодах .-мобластозов).

Положения, выносимые на защиту. .Больные лимфопролиферативными заболеваниями представляют собой эуппу повышенного риска развитая туберкулеза. Чаше всего туберкулез нам юс: ируется при лимфогранулематозе и лимфосаркоме. .Важное значение при диагностике туберкулеза у больных гемоблаетозами, аряду с бактериологическими, гистологическими исследованиями имеет эмплек клинико-рентгенологических обследований и диагностика "ех-

.Клиническими особенностями туберкулеза у больных гемоблаетозами вляются относительная частота внелегочных и генерализованных форм оражения, наряду с этими доминируют легочные локализации инфекции у 77. % больных.

4.Своевременная интенсивная терапия туберкулеза дает хорошие результаты и может проводится одновременно с противоопухолевой терапией.

Внедрение в практику.

Предложенные практические рекомендации по ведению и лечению больных туберкулезом сочетанным с гемобластозами внедрены (январь 2000 г.) в отделении гематологии и интенсивной терапии Гематологического научного центра Российской академии медицинских наук. Материалы работы включены (сентябрь 1999 г.) в цикл лекций по усовершенствованию врачей в Российской медицинской академии последипломного образования. Основные положения диссертации доложены на гематологических декадниках в ГНЦ РАМН (1999 -2001 г.).

Апробация работы. Диссертация апробирована на проблемной комиссии ГНЦ РАМН. «Опухоли лимфатической системы, патология красной крови Порфирии. (январь 2002 г.)

Публикации. По теме работы опубликовано 4 научных работ е центральной печати Российской Федерации.

Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 106 страница? машинописного текста, иллюстрирована 8 рисунками и 20 таблицами. Работ; состоит из обзора литературы, 4 глав, содержащих материалы, методы i результаты собственных исследований, заключения и выводов Библиографический указатель включает 123 литературных источника: 5: отечественных и 70 зарубежных.

Работа выполнена в Гематологическом научном центре РАМН (директо| академик А.И. Воробьев) в отделении гематологии и интенсивной тералш (ГиИТ) в научпом и практическом содружестве с другими лабораториями i отделениями ГНЦ РАМН: анестезиологии и реанимации (рук. чл.-корр В.М.Городецкий), высокодозной химиотерапии гемобластозов i трансплантации костного мозга (рук. проф. В.Г. Савченко), хирургическо] гематологии и трансфузиологии (рук. д.м.н. С.Р. Караполян), неотложно! гематологической помощи (рук. д.м.н. Н.Р. Панченков), паолого-анотомическо

Моратории (рук. проф. Г. А. Франк, зав. отд.И. Б. Капланская). 1атериалы и методы. Для решения первой из поставленных задач -тределсчше частоты сочетания гемобластозов и туберкулеза - были изучены атериалы в отношении всех больных, госпитализированных в отделение ГнИТ 1Щ РАМН в период 1990 1999г. (2321 человек). Развернутое обследование озволило выявить активные формы туберкулеза у 63 из них (2,6%). Подробный лализ этого контингента больных приведен в 3 главе диссертации.

Вопросы диагностики, клинической симптоматики и течение туберкулеза больных гемобластозами были изучены у 79 больных; в том числе у 63 роходивших обследование и лечение в отделении ГиИТ и у 16 наблюдавппгхся разных отделениях ГНЦ РАМН за тот же период времени.

Для удобства и наглядности анализа все формы гемобластозов были азделены на 3 группы. В первую группу сгшесепы лимфопролиферативные 1болевания (ЛПЗ). Это были больные лимфогранулематозом (ЛГМ)-27 гловек, лимфосаркомой (ЛС)-13, лимфомами, лимфоцитомами (ЛФ, ЛТТ)-7 ациентов, волосатоклеточным лейкозом (ВкЛ)-2, хроническим лимфолейкозом <ЛЛ)-9 и миеломной болезню (МБ)-.З. Вторую группу составили больные стрыми лейкозами (ОЛ). К их числу отнесены лимфобласшые-2, нелобластные-2 формы острых лейкозов. В третью группу вошли больные роническими миелонролиферативными заболеваниями (МПЗ). Среди них ыли больные хроническим миелолейкозом-6 человек, миелодисплазиями характерная анемия с избытком бластов)-2, сублейкемическим лсйкозом-3. ритремией-2 и хроническим мегакариоцитарным лейкозом-1 пациент.

Больные ЛГМ, ЛС, ЛФ, ЛЦ, сочеташшми с туберкулезом, страдали ЛПЗ в азных стадиях, в основном встречались 3-4 стадии лимфобластозов. У 27 ольных туберкулезом, сочетавшимся с ЛГМ, встречались гистологические арианты - смешанно-клеточный - 14, нодулярный склероз - 9, лимфоидное стощение - 3, лимфоидное преобладание - 1. Туберкулез у больных ЛГМ динаково часто встречался при рецидиве и в ремиссии при всех вариантах

:гм.

При отборе больных учитывались следующие моменты: наличие полного

архива клинических и рентгенологических, гистологических, цитологически: данных, проведите систематических бактериологических исследований включая ПЦР - диагностики и проведение иммуноферментного анализа /ИФА по выявлению туберкулезной инфекции.

Таблица

Распределение больных по формам ГБ и продолжительности

наблюдения

№№ п/п Формы гемобластозов Продолжительность наблюдения (годы)

От 1 до 3 месяцев От 3 до 6 месяцев От 6 месяцев до 1 год От 1 до 2 лет Всего:

1 ЛПЗ 17 36 4 2 59(78,7%)

2 ОЛ 1 3 — — 4(5,3%)

3 МПЗ 2 8 2 — 12(16%)

Всего 20(26,6%) 47 (62,6%) 6 (8%) 2 (2,8%) 75(100%)

Продолжительность периода наблюдения за больными в клинике и амбулаторных условиях колебалась от 1 мес. до 2 лет, с учетом повторны госпитализаций и амбулаторного лечения. Большинство больных - 67 челове (89,2%) наблюдались до 6 месяцев, у 8 больных (10,5%) удалось проследить з результатами лечения от месяцев до 2 лет. Наблюдение за амбулаторным больными в периоды ремиссии гемобластозов проводилась в туберкулезны диспансерах, а также больных вызвали на обследование в ГНЦ РАМН.

В течение указанного времени больные подвергались полному клинике рентгенологическому и лабораторному обследованию. По поводу туберкулез исследования проводились при поступлении больных в клинику до начал противопухолевон химиотерапии и в последующем повторялись ежемесячш Систематические обследования больных, находившихся под наблюдение-диспансера, проводились в соответствии с группой их диспансерного учета. Те; не менее, взятые под наблюдение больные проходили полное клинике рентгенологическое обследование не реже 1 раза в квартал. Кроме того, пр появлении каких либо жалоб, назначались внеочередные обследования.

В ГНЦ РАМН все больные проходили клиническое, лабораторное, специальное обследование по протоколам исследования гемобластозо

ключая биопсии органов и тканей: двухсторонная трепанобиопсии, пределение уровня гормонов щитовидной железы, надпочечников и половых эрмонов, эхокардиография. С помощью ультразвукового исследования. (УЗИ) пределялись конгломераты лимфатических узлов в средостении, проводились ГЗИ органов брюшной полости, почек надпочечников. 13 больным проведепа пленэктомия (4 - ЛГМ, 2 - ЛС, 3 - ЛЦ, 4 - МПЗ) с диагностической и лечебной слыо. Веем больным проводились обзорная рентгенография грудной клетки, ольным миеломной болезнью проводилась рентгенография всех костей келета, кроме дистальных отделов конечностей. Все больные проходили омгаотерную томографию грудной клетки и брюшной полости с целью иагностики и исключения рецидива гемобластоза, и с целью ифференциальной диагностики при подозрении на туберкулез.

Диагностика туберкулеза, проводилась у всех больных, наряду с бычными исследованиями в объеме обязательного диагностического шнимума (общий анализ крови, мочи, рентгенологические исследования рудной клетки). Кроме того, проводили гистологические, цитологические [сследования, компютерную томографию грудной клетки и брюшной полости. 'ЗИ грудной клетки и брюшной полости, проводились в ГНИ, РАМН по ходу ыявления и дифференциальной диагностики гемобластозов. Проводились специальные исследования по диагностике туберкулеза: как мявление ДНК МБТ, определение противотуберкулезных атпигел и антигенов, тандартные методы бактериоскопии, фибробронхоскопия с последующим ¡ронхоальвеолярным лаважом, посев патологического материала на обычные питательные среды, реакция Мату с 2 ТЕ, которые проведены на базе НИИ Е>тизиопульмонологии. Бактериологические методы исследования проведены в ПШ Фтизиопульмонологии и на базе КП1Д борьбы с туберкулезом города Лосквы.

Гистологическое и цитологическое исследование проведено на органах: [егкие (49 биоптатов), периферические лимфоузлы (37 биоптатов), (нутригрудные лимфоузлы (4 биоптатов), абдоминальные лимфоузлы (8 иоптатов), печень (9 биоптатов), селезенки (13 биоптатов), плевры (4

биоптатов) и .прочие (4 биоптатов). У 9 больных гистологически изучень кусочки из органов и тканей после смерти.

Бактериологические исследования для выявления микробакгерш туберкулеза провели всем больным. В качестве диагностического материал; использовали мокроту - 99, промывные воды бронхов - 38, плевральные экссудат - 8, спинномозговую жидкость - 6, мочу 4, прочие - 5. Been исследовано: 252 образца диагностического материала, от - 79 (100%) больны; гемобласгозами, сочетавшимися с туберкулезом. У 59 (74,7%) больны: проведено исследование ДНК микобактерий туберкулеза методо(> полимеразной цепной реакции (ПЦР): в том числе при ЛПЗ - 48 (60,8%), npi OJI - 3 (3,8%), и при МПЗ - 8 (10,1%). Выделение ДНК из диагностической материала проводили по методике описанной в работе Т. Маниатис и соавт.

При диагностике туберкулеза приходилось применять, также мето, пробной противотуберкулезной терапии - «ex juvantibus», в случая; неэффективности ПХТ и широкоспекторной антибактериальной противогрибковой и противовирусной терапии. Противотуберкулезная терапи; проводилась в активном периоде гемобластозозов на фоне полихимиотерапии MOPP, MOPP -ABVD, proMACE- citoBOM, Stanford V, ESHAP, BACOP. Курсь с флюдраабином, L -аспарагиназа в сочетании с другими химиопрепаратами курсы с интерфероном - альфа в сочетании с цитозаром, циклоспорином А Курсы ПХТ назначались по стандартному режиму соответственно форме ] стадии гемобластозов. Дозировка цитостатиков расчитывались по поверхносп тела больных.

Частота сочетания гемобластозов и туберкулеза.

Первая задача нашей работы состояла в изучении частоты сочетанно] патологии - гемобластозов и туберкулеза - в современных условиях. Наряду < этим предстояло уточнить, какие из форм гемобластоза чаще- всеп осложняются развитием туберкулезной инфекции. С этой целью быш подвергнуты анализу истории болезни всех больных, госпитализированных i отделение гематологии и интенсивной терапии (ГиИТ)' Гематологической Научного Центра РАМН на протяжении последних 10 лет (1990 - 1999).

Частота обнаружения тубер^леза у больных каждой из выделенных груп

гемобластозов приведена в таблице 2.

Таблица 2

Частота обнаружения туберкулеза при разных формах гемобластозов по отделению ГиИТ ГНЦ РАМН

Формы Гемобластозов Всего больных Из них имелось сочетание с Туберкулезом

ЛПЗ 1778 56 3%р<0,01

ол 329 3 1%р<0,01-

МПЗ 214 4 2% р<0,1

Всего 2321 63 2,7%

Как видно из приведенных в таблице 2 данных, абсолютное большинство больных с сочетанной патологией были выявлены среди больных первой группы, страдавших лимфопролиферативными заболеваниями (р<0,01). В то же время туберкулез присоединялся к острым лейкозам и к хроническими миелопролиферативным заболеваниям лишь в единичных случаях. Отмеченное преобладание туберкулезной инфекции у больных первой группы проявлялось не только в абсолютных цифрах, но и в относительных показателях. Так, при лимфопролиферативных заболеваниях сочетанная патология установлена у 3% всех госпитализированных больных, в то время как при остром лейкозе она имела место у 1%, а при миелонролиферативных заболеваниях - у 2% больных. Статически достоверные различия отмечены между первой и второй группами больных (1 =2,2; р<0,01).

Привлекало внимание, что распределение частоты сопутствующей инфекции внутри группы больных с ЛПЗ было весьма неравномерным. Об этом говорят данные, приведенные в таблице 3.

Как видно из приведенных в таблице 3 данных, чаще всего туберкулез развивался у больных лимфогранулематозом. Это преобладание проявлялось не только в абсолютных цифрах, но и в процентных показателях по отношению к общему количеству больных с соответствующей гематологической патолог ией. а=1,3;р<0,1).

Таблица 3

Частота обнаружения туберкулеза среди группы больных с лимфопролиферативными поражениями

Формы Всего больных Из них сочетание

лимфопролиферативных гсмобластозами с туберкулезом

заболеваний

Лимфогранулематоз 657 27(4%)

Лимфосаркома 389 13 (3%)

Лимфома и лимфоцитома 277 7 (2%)

Волосатоклеточный лейкоз 47 1 (2%)

Хронический лимфолейкоз 253 5 (2%)

Миеломная болезнь 155 3 (2%)

Всего 1778 56 (3%)

Таким образом, суммируя сведения по частоте туберкулезной инфекции среди больных разными формами гемобластозов, можно отметить следующие основные положения:

Во-первых, сочетание гемобластоза и активного туберкулеза в настоящее время нельзя отнесга к редким явлениям. Подобное сочетание выявлено у 2,7% всех гематологических больных, госпитализированных в отделение гематологии и интенсивной терапии.

Во-вторых, распределение больных туберкулезом среди основных форм гемобластозов оказалось весьма неравномерным. Наиболее часто туберкулез обнаруживался у больных лимфопролиферативными заболеваниями и значительно реже - среди больных острыми лейкозами и миелопролиферативными заболеваниями.

В-третьих, частота туберкулеза среди больных различными формами лимфопролиферативных заболеваний также была неравномерной. Чаще всего туберкулез развивался у больных лимфогранулематозом и относительно реже -у больных лимфоцитомой, лимфомой, волосатокл сточным лейкозом, хроническим лимфолейкозом и миеломной болезнью. Эти сведения о преимущественной частоте развития сопутствующей патологии могут иметь значение при выявлении и диагностике туберкулеза у больных с соответствующими формами гемобластозов.

Сопоставление результатов различных методов, позволивших установить или подтвердил, диагноз туберкулеза, проведено у 79 больных разными

юрмами гемобластозов. Соответствующие сведения приведены в таблице 4.

Таблица 4

Информативность методов диагностики туберкулеза у больных разными формами гемобластозов

Бактериология* Клиника-

Формы ¡мобластозов Число больных МБТ+ в т.ч. ПЦР+ Гистология ЛТ,ЛГк МВТ ретпг. и"ех Аутопсия

* ^уапйЬиБ" лечение

лпз 61 8 2 9 10 28 6

ОЛ 4 1 1 3

МПЗ 14 3 1 1 9

Всего 79 15 ** 3 11 10 40" б

(100%) (19%) (3,8%) (13,9%) (12,6%) (50,6%) (7,6%)

* - у 3 больных диагноз туберкулеза был подтвержден как ¡актериологически, так и гистологически (2 - ЛГМ, 1 - ОЛ).

** Статическая достоверная различия (1=3,3%; р<0,01) по акгериологическим и клинико -рентгенологическим методам исследования, Ц 3,9; рР < 0,01) по гистологическим и клинико-рентгенологическим методам сследовани.

Как видно из приведенных в таблице 4 данных, основные доказательные 1Стоды прижизненной диагностики туберкулеза - бактериологический и пстологический - оказались информативными лишь у сравнительно-[еболыиого числа наблюдавшихся больных. Так, микобактерии туберкулеза далось обнаружить всего у 19% больных, в том числе у 3,8% - только методом ЩР. Точно также гистологические и цитологические исследования юлучснного патологического материала выявили характерные для туберкулеза юрфологические изменения всего у 13,9% больных с сочетанной патологией. 1ри этом положительные ответы обоих основных методов диагностики уберкулеза - бактериологического и гистологического - были отмечены всего ' 3 пациентов (3,8%).

Следовательно, с помощью обоих доказательных методов диагностики уберкулезную природу присоединившейся инфекции можно было юрифицироватъ всего у 23 больных или у 29,1%.

Дополнительные методы лабораторной диагностики, а именно, »пределение специфических антител и антигенов в крови больных играли

незначительную роль, так как дали положительные результаты всего у 12,6% больных с сочетанной патологией.

У половины всех обследованных больных (50,6%) диагноз туберкулеза был заподозрен на основании комплексного клинико-рентгенологического обследования и затем подтвержден "ех .¡иуапйЬш" в результате эффекта назначенной им противотуберкулезной химиотерапии. Тем не менее, у 6 (7,6%) больных гемобластозом диагноз развившегося туберкулезного процесса был установлен лишь на секции. Диагноз туберкулеза чаще всего (67% случаев) устанавливался на основании клинико-рентгенологических данных и подтверждался "ех ^уапйЬиз" после назначенной специфической химиотерапии.

Представлялось необходимым провести детальный анализ диагностической информативности разных методов верификации туберкулезной природы присоединившейся инфекции не только у больных разными клиническими формами гемобластозов, но и в зависимости от органной локализации туберкулезного процесса. Соответствующие данные приведены в таблице 5.

Таблица 5

Информативность методов диагностики туберкулеза в зависимости от преимущественной его органной локализации

Локализация Туберкулезного поражен. Число больных Бактериология* Гистология* АГ, АТк МВТ Клинико-рентген. в т.ч. "ех ^уапйЬш" лечение Аутопсия

МБТ+ в т.ч. ПЦР+

Органы дыхания 61 (100%) 12 (19,6%) 3 (4,9%) 3 (4,9%) 8 (13,1%) 39 (63,9%)

Генерализованный 8 (100%) 2 (25%) 6 (75%)

Внелегоч-ный 10 (100%) 3 (30%) 6 (60%) 2 (20%) 1 (10%)

Всего 79 (100%) 15 (19%) 3 (3,8%) 11 (13,9%) 10 (12,6%) 40 (50,6%) 6 (7,5%)

' *- подтверждение диагноза как бактериологическими, так к гистологическими методами получено у 1 больного легочным туберкулезом у у 2 больных внеяегочным туберкулезом.

Как видно из приведенных в таблице 5 сведений, при наиболее частой локализации туберкулезного поражения - при туберкулезе органов дыхания -четко прослеживалась уже описанная выше закономерность. Наиболее убедительные методы подтверждения туберкулезной этиологии инфекции позволяли поставить диагноз лишь у. небольшой части больных (у 19,6% бактериологическим методом, у 4,9% - гистологическим, а тем или другим методами - всего у 22,9%). Самым результативным способом диагностики легочного туберкулеза у больных гемобластозами оказался комплекс клинико-рентгенологических методик. Именно они позволяли заподозрить туберкулезную природу присоединившейся инфекции и подтвердить правильность данного подозрения выраженным эффектом от назначенной противотуберкулезной химиотерапии. Высокая степень настороженности в отношение туберкулеза позволила установить правильный диагноз у 63,9% больных гемобластозами при легочной локализации присоединившейся туберкулезной инфекции.

Наибольшие трудности представляла диагностика генерализованных форм туберкулеза, который у 75% всех больных был обнаружен лишь на секции. Это не является случайностью, так как именно генерализованный туберкулез у больных гемобластозами протекает наиболее остро, не оставляя времени для проведения развернутых диагностических мероприятий (100).

При верификации диагноза внелегочного туберкулеза основная роль принадлежала гистологическому методу исследования, позволившему подтвердить специфическую этиологию заболевания в 60% случаев при соответствующей локализации процесса. Аналогичные особенности неоднократно подчеркивались в современной литературе, посвященной диагностике туберкулеза у больных гемобластозами.

Таким образом, при диагностике туберкулеза в сочетании с ЛГМ, в ремиссии и в рецидиве невозможно ориентироваться на показатели периферической крови: Туберкулез маскируется на фоне ЛГМ или дает впечатлите о рецидиве ЛГМ. Аналогичная тенденция изменений

периферической картаны крови прослеживалась при других формах гемобластозов, однако не многочисленность этих наблюдений не позволило провести корректную обработку данных. Туберкулез у больных гемобластозами чаще всего поражал легкие.

Таблица 6

Преимущественная локализация туберкулезного процесса у больных разными формами гемобластозов

Формы ГБ Органы дыхания Генерализованный Внелегочный Всего

ЛПЗ 46 7 8 61 (77,2%)

ОЛ 4 - - 4(5,1%)

МПЗ 11 1 2 14 (17,7%)

Всего 61 (77,2%) 8(10,1%) 10 (12,7%) 79 (100%)

Как видно из данных таблицы 6, легочная локализация выявлена у 61 из 79 наблюдавшихся больных (77,2%). Преимущественно внелегочные локализации отмечались у 10 (12,7%) больных и у остальных 8 пациентов (10,1%) туберкулез с момента выявления был генерализовованным, поражая помимо легких, многие другие органы.

Анализ клинических форм туберкулеза легких представлялся особенно важным, прежде всего, в связи с наибольшей частотой данной локализации инфекционного процесса и представительностью соответствующего материала. Как видно из приведенных в таблице 7 данных, инфильтративные формы туберкулеза легких абсолютно доминировали у больных всеми формами гемобластозов.

, . Таблица 7

Клинические формы туберкулеза легких у больных разными формами

гемобластозов

Клинич: формы туберкулеза ЛПЗ ОЛ МПЗ Всего

Инфильтратиышй 24 (52,18%) 2 (50%) 8 (72,7%) 34 (55,7%)

Диссеминированный 3 - 1 4 (6,6%)

Милиарный 1 - 1 (1,6%)

Очаговый 5 (10,8%) 1 1 7(11,4%)

Туберкулома 3 1 1 5 (8,2%)

Плеврит 4 - 4 (6,6%)

Туб-з внутригрудных л.у. 5 - - 5 (8,2%)

Кавернозный 1 - - 1 (1,6%)

Всего 46 (100%) 4 (100%) И (100%) 61 (100%)

Именно ннфильтративный туберкулез легких развивался у большей половины всех наблюдавшихся больных (55,7%). На втором по частоте стоял очаговый туберкулез легких (11,4%), за ним следовал туберкулез внутригрудных лимфоузлов, возникавший только у больных с относительно благоприятно протекавшими лимфопролиферативными формами гемобластозов, и туберкуломы. Особо внимание привлекала относительная частота диссеминированного и милиарного ту беркулеза легких (6,6% и 1,6% соответственно, вместе - 8,2%). Эти формы туберкулеза отражали характерную для больных гемобластозами наклонность к развитию гематогенной диссеминации и генерализованных поражений. Плевриты, диагностированные у 4 (6,6%) больных ЛПЗ, были проявлениями перифокальной реакции плевры на внутрилегочные поражения. Приведенные законамерности в частоте отдельных клинических форм туберкулеза легких прослеживались при всех формах гемобластоза и были в одинаковой степени выражены как при ЛПЗ, ОЛ, так при МПЗ.

Локализация патологических изменений в легких была типичной для туберкулеза (табл. 14). Обычно поражались верхние отделы легких (в среднем - у 55,7% больных) и значительно реже - нижние (11,5%). Привлекало внимание отсутствие поражения средней доли легкого. Ни у одного из наблюдавшихся больных не было отмечено ни синдрома средней доли, ни преимущественной локализации туберкулезного процесса в ней.

Внелегочный туберкулез был установлен у 10 больных гемобластозами. Несмотря на небольшое количество таких больных, не позволявшее проводить корректную статистическую обработку, можно было отметить выраженную тенденцию к развитию туберкулезного поражения в органах, непосредственно связанных с функцией кроветворения. Так, туберкулезные изменения в селезенке, периферических лимфоузлах и в костном мозге установлены у 6 из 10 соответствующих больных.

Противотуберкулезная химиотерапия назначалась всем 73 больным с установленным при жизни диагнозом туберкулеза или при подозрении на него. Это был стандартный режим интенсивного лечения, предусматривавший ежедневный прием четырех противотуберкулезных препаратов: изониазида (5 -

10 мг/кг), рифампицина (10 мг/кг), пиразинамида (1,0 гр) и этамбутша (15мг/кг) или стрептомицина (1,0 г). У остальных 6 пациентов диагноз туберкулеза был установлен на вскрытии и сколько-нибудь длительной противотуберкулезной терапии они не получали. Сведения о продолжительности противотуберкулезной химиотерапии у больных разными формами гемоблазов приведены в таблице 8.

Таблица

Сроки проведения противотуберкулезной химиотерапии у больных разными формами гемобласозов.

Формы ГБ Сроки лечения Всего

До 1 месяца 1 - 3 месяца Более 3 месяцев

ЛПЗ 4(7,3%) 10(18,2%) 41 (74,5%) 55 (100%%)

ОЛ 1 3 4

МПЗ 1 5 (35,7%) 8 (57,2%) 14 (100%)

Всего 5 (6,8%) 16 (21,9%) 52 (71,2%) 73 (100%)

. Как видно из представленных в ней данных, каких-либо различий между больными с разными формами гемобластозов не было. Подавляющее большинство пациентов получали противотуберкулезные химиопрепараты в течение 3 и более месяцев.

Аналогичные цифры были получены при анализе продолжительности лечения в гематологическом центре больных с разными локализациями туберкулезного процесса (таблица 9).

Таблица

Сроки противотуберкулезной химиотерапии у больных при разной локализации процесса

Локализация Туберкулеза Сроки лечения Всего

до 1 месяца 1 - 3 месяца более 3 месяцев

Органы дыхания 5(8,2%) 11 (18%) 45 (73,8%) 61 (100%)

Генерализованный 2 2

Внелегочный 5(50%) 5 (50%) 10 (100%)

Всего 5 (6,8?/») 16 (21,9%) 52 (71,2%) 73 (100%)

Как видно из представленных в ней данных, подавляющее большинство больных с легочными и внелегочными локализациями туберкулеза и все больные с генерализованными поражениями получали интенсивную комбинированную химиотерапию в течение 3 и более месяцев. Несколько более короткие сроки противотуберкулезной химиотерапии в условиях

гематологического центра имели место у небольшого числа больных внелегочными формами туберкулеза. Эта терапия продолжалась в гематолопгческом центре на протяжение периода, необходимого для проведения программных курсов ПХТ но поводу I Б. Прием противотуберкулезных препаратов продолжался в последующем под наблюдением противотуберкулезных диспансеров но месту жительства.

Проведенные исследования показали, что больные гемобластозами являются конгангентами высокого риска развитая туберкулезной инфекции. Так, среди 2321 пациентов, госпитализированных по поводу разных форм гемобластозов Гематологическом Центре на протяжение 1990 - 1999 гг, у 63 (2,7%) был обнаружен активный туберкулезных процесс. За этот же период времени среди больных, поступивших в отделение гематологии и интенсивной терапии (ГиИТ), туберкулез был обнаружен у 3% среди всех пациентов, страдавших ЛПЗ, у 2% - МПЗ и у 1 % - ОЛ.

Частота обнаружения туберкулеза была неравномерной в наиболее многочисленной группе больных с ЛПЗ формами гемобластозов. Чаще всего туберкулез развивался у больных лимфогранулематозом (в 4% случаев), относительно реже - у больных лимфосаркомой (в 3% случаев), лимфоцитомой, лимфомой, волосатоклеточным лейкозом, хроническим лимфолейкозом (по 2% при каждой их этих форм ГБ) и миеломной болезнью (2% случаев). Эти сведения о преимущественной частоте развития сопутствующей патологии могут иметь значение при выявлении и диагностике туберкулеза у больных с соответствующими формами гемобластозов.

Установление диагноза туберкулеза у больных гемобластозами было сопряжено со значительными трудностями. Прежде всего, это было обусловлено снижением диагностических возможностей и информативности бактериологического и гистологического методов исследования - основных и доказательных методов подтверждения диагноза туберкулеза. Оба эти метода оказались информативными лишь у сравнительно небольшого числа наблюдавшихся больных. Так, микобакгерии туберкулеза удалось обнаружить

всего у 19% больных, в том числе у 3,8% - только методом ПЦР. Точно также гистологические и цитологические исследования полученного патологического материала выявили характерные для туберкулеза морфологические изменения всего у 12,6% больных с сочетанной патологией. При этом положительные ответы обоих основных методов диагностики туберкулеза бактериологического и гистологического - были отмечены всего у 3 пациентов (3,8%). Наибольшее значение в установлении диагноза туберкулеза у больных разными типами гемобластозов имел комплекс клинико-рентгенологических исследований. Именно он заставлял заподозрить присоединение туберкулеза и назначить противотуберкулезную химиотерапию, выраженный эффект которой подтвердил верность этого диагноза "ех ]иуапНЬш". С помощью данного способа диагностики туберкулезный процесс был распознан более, чем у половины, всех больных ГБ (у 50,6% больных).

Клинические проявления туберкулеза у больных ГБ имели ряд характерных особенностей. Прежде всего, это относительная частота внелегочных и генерализованных форм поражения. Хотя доминировала преимущественно легочная локализация процесса (у 77,2% больных), но внелегочные (12,7%) и генерализованные формы (10,1%) туберкулеза наблюдались у больных ГБ гораздо чаще, чем среди обычных контингентов туберкулезных больных. Отмеченная тенденция в органном распределении туберкулеза была в одинаковой степени типична для всех форм ГБ, за исключением очень небольшого числа наблюдавшихся больных ОЛ. Она отражала склонность к гематогенному рассеиванию инфекции и должна была расцениваться как одна из особенностей проявления туберкулеза у больных гемобластозами.

Интенсивная противотуберкулезная химиотерапия по стандартному режиму, рекомендованному ВОЗ, назначенная всем больным с установленным при жизни или только заподозренным диагнозом туберкулеза, не только предотвращала летальный исход, но давала высокий непосредственный эффект. Уже на раннем этапе её проведения прекращалось выделение

микобактерий, ликвидировались общая интоксикация и лихорадочный синдром. На рентгенограммах легких отмечалось уменьшение и частичное рассасывание воспалительных изменений. Заметное улучшение наблюдалось также со стороны локальной симптоматики у больных с внелегочны.ми локализациями туберкулеза. Уменьшались размеры увеличенных лимфатических узлов, закрывались свищи, прекращались боли в пораженных костях и суставах, ликвидировались менингиальные симптомы. Ни у одного из наблюдавшихся и лечившихся от туберкулеза пациентов не отмечено ухудшения состояния. Летальные исходы имели место только у б больных с недиагноеттфованным при жизни туберкулезом, не получавших противотуберкулезных препаратов. Непосредственный эффект от этого лечения был выражен в одинаковой степени при всех формах ГБ. Подобная реакция на противотуберкулезные препараты отражала не только их высокое лечебное действие, но и служила важным подтверждением правильности клинического диагноза туберкулезной инфекции, развившейся у больных ГБ. Изучение более отдаленных результатов полного курса противотуберкулезной химиотерапии у больных разными формами ГБ должно быть предметом отдельного и специально ориентированного исследования. ВЫВОДЫ:

1. Больные гемобластозами являются контингентом высокого риска развития

туберкулеза. Сочетание туберкулеза с гемобластозами выявлено у 2,6" о пациентов: в том числе у 1,0% больных острыми лейкозами, у 2,0% миелопролиферативнымй заболеваниями, 3,0% больных

лимфопролиферативными заболеваниям. Среди пациентов

лимфопролиферативными заболеваниями туберкулез чаше всего диагностируется при лимфогранулематозе - 4,0% и при лимфосаркоме -3,0% случаев.

2. Информативность бактериологического метода диагностики туберкулеза у больных гемобластозами составляет - 19,0%, гистологического метода -13,9%. Этими методами туберкулез в органах дыхания выявлен у 24,5%,

внелегочные локализации определены у 90% больных гемобластозами.

3. Комплекс клинико-рентгенологаческих обследований с пробной противотуберкулезной терапией подтвердил диагноз туберкулеза у 50,6% больных гемобластозами, в том числе у 63,9% пациентов туберкулезом органов дыхания.

4. Туберкулез часто развивается в период рецидива гемобластозов (45,5%), а при лимфогранулематозе развивается в ремиссии (37,0%). Одновременное выявление туберкулеза у больных гемобластозами составляет - 37,9%, из них во время первичных курсов противоопухолевой терапии у13,9% случаев.

5. Легочные поражения выявлены 77,2% больных; они отличаются распространенностью инфильтратов, гематогенной диссеминацией, редким формированием полостей распада (37,7% случаев). Внелегочные локализации туберкулеза выявлены у 12,7%, генерализованные - у 10,1% больных гемобластозами.

6. Внелегочные и генерализованные формы туберкулеза у больных всеми формами гемобластозов отличаются гематогенной диссеминацией преимущественно в кроветворные органы (костный мозг, селезенка, лимфатические узлы). Особенности клинических и рентгенологических проявлений туберкулеза в одинаковой степени выражены при всех формах гемобластозов.

7. Своевременно назначенная противотуберкулезная терапия дает одинаковый эффект при всех формах гемобластозов. Лечение должна начинаться немедленно после диагностики туберкулеза, до начала противоопухолевой терапии, или одновременно с ней; это определяется формой, стадией и активностью гемобластоза.

Практические рекомендации: На основании проведенных исследований по изучению клиники, диагностики, течения и лечения туберкулеза у больных гемобластозами предлагаются следующие рекомендации:

1. У больных гемобластозами длительна протекаюшая лихорадка

гсясного генеза, часто может быть единственным симптомом трисоединениия туберкулезной инфекции. При длительной лихорадке после <урсов или во время курса цитостатической терапии, необходимо исключить ;вязь лихорадки с проводимой противоопухолевой терапией. Токсические ипертермические реакции характерны при использовании блеомецина (6030%), L - аспарагиназы, цитозара, реже этопозида, адриамнцина, митомицина -фторурацила. Температура тела быстро нормализуется после отмены препарата и не служит поводом для отмены лечения. При гепатотоксических реакциях проводится коррекция дозы противотуберкулезных препаратов, FCypc противоопухолевой терапии откладывается до снижения лабораторных показателей.

2. Диагноз рецидива лимфогранулематоза при дифференциальной диагностике с туберкулезом устанавливается только гистологически .

3. У больных гемобластозами при лихорадке неясного генеза: при неэффективности противоопухолевой терапии поражениями легких и внутригрудных лимфоузлов показан БАЛ. Жидкость БАЛ одновременно исследуется на грибы, нневмоцитм и на МБТ. При выявлении грибковой, пневмоцистной и цитомегаловирусной инфекции провести соответствующую терапию на фоне антибактериальной терапии с продолжением противоопухолевой - цитостатической терапии. В течении недели, если не наступает клинический эффект: спадение лихорадки, не ожидая результата выявления МБТ (даже при отрицательном результате) необходимо начать противотурбекулезпую терапию. При рано начатом лечении снижение температуры тела больного начинается в первые 1-2 недели, рентгенологическое улучшение начинается через 2-3 недели.

4.При выявлении ТЕС у больных гемобластозами необходимо немедленно начинать противотуберкулезную терапию одновременно 4 препаратами:

Изониазид (5-10мг на кг), не более 0,6 г в сутки. Рифамшщин 0,6г в/в в глюкозе, в сутки.

Пиразинамид по 1-1,5г в один прием или в три приема внутрь в день. Этамбутол 1,2г в день или стрептомицин по 1г .

5. Противотуберкулезная терапия должна начинаться до начала

противоопухолевой химиотерапии, или одновременно с ней; это определяется формой, стадией и активностью гемобластоза.

Основной курс противотуберкулезной терапии может быть закончен не менее, чем через 6 месяцев после затихания процесса. Минимальный срок основного курса при эффективном лечении больных деструктивным и бацилярным ТБС должен быть не менее 12 месяцев, а при малом процессе, отсутствии микобактерий ТБС и деструкций - не менее 9 месяцев. 6. Больным со стабилизацией ТБС вне зависимости от давности перенесенного заболевания необходимо провести профилактическую противотуберкулезную терапию изониазидом в дозе 0,3-0,6г в день во время курсов ПХТ и лучевой терапии.

Список опубликованных работ по теме диссертации:

1. Карачунский М.А., Юлдашева Н.Э., Пивник A.B., «Туберкулез у больных лейкозом», Проблемы туберкулеза, 2001 г. 8 с. 57-60.

2. Юлдашева Н.Э., Пивник A.B., Карачунский М.А., «Современные подходы к диагностике туберкулеза у больных гемобластозами», Поллиативная медицина и реабилитация, 2001 г., 2-3 с.73.

3. Юлдашева Н.Э., Карачунский М.А., «Особенности подхода к диагностике туберкулеза у больных гемобластозами» Террапевтический архив 2002 г. 4, с. 53-62.

4. Юлдашева Н.Э., Пивник A.B., Карачунский М.А., ((Лечение туберкулеза у больных гемобластозами», Поллиативная медицина и реабилитация, 2002 г., 4, с.69.

Глубоко признательна и выражаю искреннюю благодарность, за предоставление возможности провести и завершить данную диссертационную работу директору ГНЦ РАМН Академику А.И.Воробьеву, всем сотрудникам отделения ГиИТ, сотрудникам паталого-анатомической лаборатории ГНЦ РАМН, бактериологической и иммунологической лабораторий НИИ Фтизиопульмонологии. Директору научно-практического центра борьбы с туберкулезом г. Москвы, член. корр. АМН РФ проф. В.И.Литвинову и сотрудникам этого центра. А так же академику АН Узбекистана С.М.Бахрамову и проф. Х.К. Фарманкулову.