Автореферат и диссертация по медицине (14.00.10) на тему:Клиническое значение изменений активности компонентов калликреин-кининовой системы крови при затяжном течении вирусных гепатитов А и В у детей

5о

На правах рукописи

ТАРАСОВА Людмила Владимировна

КЛИНИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ ИЗМЕНЕНИЙ АКТИВНОСТИ КОМПОНЕТОВ КАЛЛИКРЕИН-КИНИНОВОЙ СИСТЕМЫ

КРОВИ ПРИ ЗАТЯЖНОМ ТЕЧЕНИИ ВИРУСНЫХ ГЕПАТИТОВ А и В у ДЕТЕЙ

14.00.10 — Инфекционные болезни

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Москва — 1996

Раоота выполнена в Московском областном научно-исследовательском клиническом институте им. М.В.Владимирского.

НАУЧНЫЕ РУКОВОДИТЕЛИ: доктор медицинских наук,профессор Феклисова Л.В., доктор медицинских наук,профессор Суровикина Н.С.

ОФИЦИАЛЬНЫЕ ОППОНЕНТЫ: доктор медицинских наук,профессор Чистова Л.В.. доктор медицинских наук,профессор Машилов В. П.

ВЕДУЩАЯ ОРГАНИЗАЦИЯ: Московская медицинская академия им.И.М.Сеченова

Защита состоится •Л» ХЛЛ-О и 1996 г. в /* часов

на заседании диссертационного соьета Д 074.1.9.01 в Центральном научно-исследовательском институте эпидемиологии ШйЗ,г.Москва,ул.Новогиреевская , д. Яа,).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ЦНИИЭ.

Автореферат разослан " сХЛ- ¿1 1У9Я Г .

Ученый секретарь диссертационного совета кандидат медицинских наук

Пименова М.Н.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. Последние десятилетия характеризуются стабильно высоким уровнем заболеваемости вирусными гепатитами (ВГ).В структуре инфекционной патологии ВГ у детей занимают по распространенности 3 место.Их значимость обусловлена продолжительностью течения болевни,формированием неблагоприятных исходов,возможностью хро-низации, огромным социально-экономическим ущербом (В.Ф.Учайкин и соавт. ,1994. ,1995; Н. И. Нисевич и соавт.,1995..В.И.Покровский,1995; А.П. Куперштейн, 1994;БейГ Е.!?. ,1992 ;Коо1з А.М., 1992.)

Большинство авторов отрицают возможность хронизации ВГА,однако в работах В.Ф.Учайкина с соавт. ,1994. ¡В.А.Станевича и Х.М.Векслера, 1991;В.А.Постовит с соавт.,1994;имеются указания о нарушении цикличности течения болезни,которое обозначается разными терминами: затяжная реконвалесценция,затяжное течение и т.д. Целенаправленных исследований, посвященных выявлению затяжных форм верифицированного ВГА у детей не проводилось,

В течение многих лет ВГВ характеризовался высокой частотой хронизации процесса, с ним связывали формирование цирроза печени.В последнее десятилетие в связи с разработкой новых медицинских технологий были лабораторно подтверждены ВГ иной этиологии (С,Д,Е и пр.),с которыми связывают неблагоприятные исходы.Основное число исследований, посвященных ВГВ,излагает особенности острого течения или хронических процессов с неблагоприятными исходами.Группе больных с затяжным течением заболевания уделяется недостаточно внимания.В литературных источниках имеются указания о том,что частота затяжного течения ВГВ колеблется в большом диапазоне - от 9 до 38,4% (Т.А.Дами-

нов,1986., А.П.Куперштейн 1993., А.М.Блюгер,1986. .В.С.Шмелева с со-авт.,1989),сохраняя эту направленность даже в случаях верифицированного ВГВ - от 2 до 24,6% (В.Ф.Баликин,1992., А.Р.Рейзис с со-авт.,1987., Н.И.Нисевич с соавт., 1989., В.А.Постовит и соавт.,1994) Специальных исследований по изучению 8атяжного течения верифицированного ВГ А и В (ЗВГА и ЗВГВ) у детей нет. Имеющиеся сведения единичны и противоречивы. В литературе нет данных об участии калликре-ин-кининовой системы крови (ККСК) в патогенезе затяжных ВГ у детей. Несмотря на большую возможность хронизации процесса при затяжном течении по сравнению с острыми формами ВГ, терапия последнего остается недостаточно разработанной.Целенаправленные исследования с учетом наличия дисбаланса в активности ККСК не проводились.

Для восполнения указанных пробелов была предпринята работа, основной целью которой являлось выявление характера нарушений активности основных компонентов ККСК, обоснование и усовершенствование терапии больных с затяжным течением ВГ А и В на основе установленных стадий нарушения кининогенеза.

Задачи исследования:

1. Представить клинико-лабораторную характеристику затяжного течения верифицированных ВГ А и В у детей.

2.Изучить активность основных компонентов ККСК в динамике ватажного течения ВГ А и В.

3. Установить связь выраженности клинических проявлений с характером нарушений кининогенеза и степенью их выраженности.

4.Оценить терапевтическую эффективность димефосфона при лечении больных с затяжными формами ВГ.

Основные положения,выносимые на защиту:

1. Особенности нарушений в активности компонентов ККСК при ЗВГ А и В заключаются в развитии 2-х фаз: усиления и ослабления кининоге-

лева,обусловленных степенью тяжести процесса вне зависимости от этиологии болезни.

2.Включение димефосфона в комплексную терапию больных с ЗВГ оказывает нормализующее влияние на активность компонентов ККСК,способствуя полноте выздоровления, сокрал?ая сроки болезни.

Научная новизна работы.

В результате наблюдения значительного числа детей .больных верифицированным ВГ А и В представлены клинико-лабораторные особенности затяжных форм болезни.При затяжном течении ВГ А и В впервые выявлен неоднозначный характер изменений активности основных компонентов ККСК,характеризующих интенсивность кининогенеза.Установлено наличие 2-х фаз нарушений кининогенеза: усиление и ослабление. Этот факт послужил обоснованием для применения кининогенезкорригирующих препаратов, к числу которых относится димефосфон.Впервые проведена клини-ко-лабораторная оценка его эффективности в терапии больных с затяжным течением ВГ А и В.Установлено положительное влияние димефосфона на клиническую симптоматику и параклинические показатели.

Практическая значимость. Представлена клинико-лабораторная характеристика затяжных форм ВГ А и В у детей.Определено наличие изменений в ККСК, которые носят разнонаправленный характер: усиление и ослабление. Тяжелая форма болезни сопровождается угнетением кининогенеза, требует коррекции лекарственными препаратами. Включение димефосфона в комплекс лечения больных с ЗВГ способствует нормализации показателей активности ККСК и функционального состояния печени.

Внедрение в практику . Основные положения диссертации внедрены в практику работы детского инфекционного отделения МОНИКИ им.М.Ф. Владимирского,Одинцовской ЦРБ.Материалы исследования используются при подготовке врачей Московской области на ФУВ МОНИКИ им.М.Ф.Влади-мирского. Опубликовано информационное письмо "Затяжное течение ви-

русного гепатита" ,1994.

Апробация работы. Основные положения диссертации доложены и обсуждены на симпозиуме по лечению болезней органов пищеварения в Душанбе (1988.),научно-практической конференции,посвященной 110-летию курорта Моршин (1989), научно-практической конференции в ДКБ N 2 Св.Владимира (1991 ), заседаниях научного общества инфекционистов Московской области (1992,1995).съезде врачей-инфекционистов в Суздале (1992).

По теме диссертации опубликовано 13 работ.Получено удостоверение на рационализаторское предложение N 339 от 24.10.86 "Спектрофо-тометрический метод определения калликреина плазмы крови" в соавторстве с М.С.Суровикиной и Е.Е.Фоминой.

Структура и объем диссертации. Диссертация состоит из введения,обзора литературы,4 глав собственных исследований,заключения,выводов, практических рекомендаций,указателя литературы,включающего

---- отечественных и ... иностранных источников.Диссертация изложена

на..... страницах машинописного текста, иллюстрирована.....таблицами и ____ рисунками.

СОБСТВЕННЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ

Материалы и методы исследований. Работа выполнена в 1986-1995 г.г. в отделении детских инфекций (рук.- д.м.н..проф.Л.В.Феклисова) МОНИКИ им.М.Ф.Владимирского (дир.- д.м.н..проф.Г.А.Оноприенко) на базе детской клинической больницу Св.Владимира (гл.вр.- П.П.Касьянов) .Клинические наблюдения охватывают 130 детей в возрасте от 3 мес.до 14 лет,больных ЗВГ А и В (с ЗВГА - 86 человек,с ЗВГВ - 44 ).

Диагноз ВГ А и В устанавливался на основании эпидемиологического анамнеза,клиники,исследования сыворотки крови на наличие специфических маркеров ВГА: анти-HAV Ig М и ВГВ:HBsAg,анти-HBs,анти-НВе Ig

М и а,анти-НВс_Ig М;суммарные анти-дельта методом ИФА с использованием коммерческого диагностикума фирмы "Диаплюс" в лаборатории ВНИ-ИЭМ им.Н.Ф.Гамалея РАМН. Исследование повторялось с интервалами в 10-14 дней для исключения возможного суперинфицирования. В целях дифференциальной диагностики при необходимости проводились исследования для исключения цитомегаловирусной инфекции и иерсиниоза.

Кининогеназными методами М.С.Суровикиной с соавт.(1983) наш изучена активность 6 компонентов ККСК у 111 детей' с ЗВГ А и В в возрасте от 8 до 14 лет (с ЗВГА - 74 больных,с ЗВГВ - 37 детей)¡общий калликреин;калликреин,связанный с ингибиторами;прекалликреин;ингибиторы калликреина;кининраврушающие ферменты - кининазы ¡адсорбция калликреина на каолине.Исследование активности компонентов ККСК проводилось в биохимической лаборатории МОНИКИ (рук.- д.м.н..проф.М.С. Суровикина).

Статистическая обработка полученных результатов осуществлялась методами вариационной статистики.

В соответствии с классификацией Н.И.Нисевич и В.Ф.Учайкина (1981) мы определяли течение ВГ затяжным при наличии клинико-лабораторных признаков поражения печени в период от 2 до 6 месяцев от начала болезни.

Для рационального анализа особенностей течения затяжных вирусных гепатитов мы пользовались классификацией,предложенной Т.А.Дами-новым (1986),которая предусматривает выделение следующих вариантов: 1) манифестного,характеризующегося непрерывным течением болезни с длительными клинико-бисхимическими симптомами острого гепатита ("застревание" в разгаре);2) персистирующего варианта,характеризующегося длительным периодом обратного развития ("застревание" в стадии обратного развития);3)волнообразного варианта - протекающего с чередованием периодов клинико-биохимических обострений,в ряде случа-

ев с желтухой.

С ЗВГА наблюдалось 86 детей в возрасте от 3 до 14 лет,что составило 11,8% от 726 наблюдаемых детей с острым ВГА (ОВГА).Большинство составляли дети старше 9 лет.Выявлена высокая отягощенность пре-морбидного фона аллергозами (44,1%) .сопутствующей гастроэнтерологической патологией (27,9%).Установлено увеличение удельного весг среднетяжелых и тяжелых форм по сравнению с ОВГА. В течении преджел-тушного периода выявлялась большая частота подострого начала без выраженной температурной реакции и катаральных явлений,но с проявлениями интоксикации.

Все больные в соответствии с используемой нами клиническо! классификацией Т.А.Даминова (1986г.) были разделены на 3 группы: 1ва-риантманифестный - 12,8% ;1 ¡вариант - персистирующий - 39,5% ;Шва-риант - волнообразный - 47,7%.

При манифестном варианте течения болезни яркие клинико-лабораторные признаки ВГ у подавляющего большинства больных наблюдались ] течение первых 3-х месяцев заболевания.Установлено стойкое увеличение размеров печени. Выявлялись ранняя и стабильная гипер- и диспро-теинемия, повышенная активность трансаминаз,увеличение тимолово! пробы.

Персистирующий вариант характеризовался неяркой клиническо] картиной. Степень выраженности клинических симптомов соответствовал; легкой форме ВГ.В изменении биохимических проб ведущим являлис1 стойкость цитолитического синдрома (на протяжении 3-4 месяцев).повышение содержания общего белка сыворотки крови,гаммаглобулинов,показателей тимоловой пробы.Вышеуказанные биохимические сдвиги имеют более стойкий характер,чем при манифестном варианте течения ВГ.

У больных с волнообразным вариантом течения заболевания наблюдались эпизоды клинико-биохимических обострений патологического про

цесса. -В 85,4% случаев наблюдалось 2-волны обострений,в 14,6% - 3. Причин развития обострений у большинства выявить не удалось.У большинства больных (63,4%) повторные волны заболевания протекали без желтухи, более.чем у трети (36,6%) - с развитием желтухи.Выраженность клиника-лабораторных показателей поражения печени была различной^ минимальной до развития ярких клинических симптомов,порой более выраженных,чем в начале болезни.Характерны достаточно частые гипер- и диспротеинемии,длительное повышение активности трансаминаз.

С затяжным течением ВГВ наблюдалось 44 ребенка в возрасте от 3 месяцев до 14 лет,т.е. 25,1% от 175 наблюдаемых больных с острым ВГВ.Большинство среди них - дети ясельного и дошкольного возраста (65,9%).Установлена высокая отягощенность преморбидного фона:частые ОРВИ в анамнезе (45,5%), аллергозы (33,5%).

По степени тяжести преобладали легкие формы заболевания (сюда же включены случаи атипичного ВГ).

В течение преджелтушного периода температурная реакция наблюдалась реже и была менее выраженной по сравнению с острыми формами заболевания .

По вариантам течения больные распределились следующим образом: I вариант - манифестный - 31,8%; II вариант - персистирующий -52,3%;III вариант - волнообразный - 15,9%.

Манифестный вариант характеризовался довольно яркой выраженностью клинических симптомов на протяжении 2,5-3,0 месяцев.Чаще ,чем при острых формах наблюдались симптомы интоксикации.При исследовании лабораторных показателей выявлено повышение уровня трансаминаз на протяжении 4 месяцев, содержания общего белка сыворотки крови и гам-маг лобулинов.

При персистирующем варианте все клинические признаки поражения печени были выражены умеренно и кратковременны.В изменении биохими-

ческих проб ведуацм симптомом был стойкий цитологический синдром.

У всех больных с волнообразным вариантом течения болезни регистрировались 2 волны обострений,характеризующиеся ухудшением кли-нико-лабораторных показателей.Повторные волны в большинстве случаев сопровождались развитием желтухи,в ряде случаев желтуха была более интенсивной,чем в начале заболевания.Наблюдались стойкая гепатомега-лия, ранняя и стойкая гипер- и диспротеинемия,длительное повышение активности трансаминаз.

Таким образом, на основании клинического наблюдения и лабораторного обследования установлена высокая отягощенность преморбидного фона у детей с ЗВГА аллергозами (у 44,1% детей).сопутствующей гастроэнтерологической патологией (в 27,9% случаев).частыми ОРВИ (у 19,8%больных).Выявлено более частое формирование затяжных форм при ВГА у детей пре- и пубертатного возраста. Наблюдалось увеличение удельного веса среднетяжелых и тяжелых форм болезни при ЗВГА.Выявлены особенности течения преджелтушного периода: увеличение частоты подострого начала бее выраженной температурной реакции и катаральных явлений,но с проявлениями интоксикации.

При затяжном течении ВГВ у детей также отмечалась высокая отягощенность преморбидного состояния¡частыми ОРВИ ( у 45,5% детей,что в 2 раза чаще,чем в случаях ОВГВ),аллергозами (в 36,6% случаев),сопутствующей гастроэнтерологической патологией (у 18,2% детей).По степени тяжести преобладали легкие и безжелтушные формы гепатита (61,3% случаев).Течение преджедтушного периода при ЗВГВ характеризуется меньшей частотой и степенью выраженности температурной реакции по сравнению с ОВГВ.

Ведущими клинико-лабораторными симптомами ЗВГ,не эависимо от этиологии и варианта течения болезни являются стойкие гепатомегалия (до 3-5 месяцев),синдром цитолиза (на протяжении 3-4 месяцев),ранние

и стабильные-проявления гипер- и диспротеинемии.Нарушения белкового

обмена чаще наблюдались у детей пре- и пубертатного возраста.

При изучении функционального состояния калликреин-кининовой системы крови все обследуемые были распределены в соответствии с вариантами течения ЗВГ и тяжестью заболевания (Табл.И 1).

Табл. N 1

N Вариант ЗВГ ЗВГА ЗВГВ

п/п (п) (п)

1. манифестный 11 9

2. персистирующий 24 21

3. волнообразный 39 7

ИТОГО: 74 37

п - число больных.

Среди детей с манифестным вариантом течения болезни отдельно выделяли больных с выраженным холестатическим компонентом.

Исследования активности компонентов ККСК проводили в динамике с учетом вариантов течения и этиологии ВГ (см.табл.N 2). Состояние ки-ниногенеза сопоставляли с некоторыми клинико-биохимическими показателями: длительностью интоксикации,выраженностью гепато- спленомега-лш,уровнем трансаминаз, содержанием общего белка, альбуминов и гам-маг лобулинов , величиной тимоловой пробы.

Установлено,что при ЗВГ А и В нарушения кининогенеза имеют разнонаправленный характер:усиление и ослабление.Фаза усиления кинино-образования характеризуется повышением уровня общего калликреи-

Табл.If 2

Кшнгаивкм шликреии-каникоаоа сипела tpstu при аамноа «ечеиии вирусного гепшы А и В у ягшво (П 4 i)

Овсделуекые Варит ичмм Харашр иавеншй шииоге-«гза Чаима UäMUSWÜ шиноге-Hsaali 1) Калликреик 1 шш Ёрашикика / с. л )| Acopíuui mampma на каошг I Z ) Ингивию-pa калди-ipeuna (ншь spa-«танина/ C.J) Кининааи («поп ípaeunu-ша / C.J)

аайояеааш C6SUD Оашшо с uiirusuiopa-ли Прекашкреи»

Персисвирусциа ( и » 24 1 Усилен ( п=Ц 1 48,0 t 51?,0 + 41,4 « 396,4 i 30,9 123,2 í 7,5 t 55,0 + 3,9 3,7 ï 0,3 11,8 + 1,

БО»«№ зашкал мрусшл Dcaatjea ( n=I3 ) 52,0 t 248,0 » 12,4 t 154,1 i 9,4 t 93,9 i 6,0 t 60,0 + 3,8 J 3,0 + 0,3 17,7 + 0,

Вошо^раша < n = 39 1 Усики ( n= 8 J 20,0 < 499,9 + 30,4 I 391,3» 27,8 108,6 + 6,7 1 61,0 * 4,9 » 3,4 + 0,3 9,3 + 0,

renal иил Ocaaem 1 n=31 1 80,0 1 220,4 » 11,0 í 134,8 4 8,8 1 83,6 + 5,2 « 70,0 + 5,6 t 2,9 + 0,2 18,0 + 1,

Нашфеаш 1 и » И ) Ociaren ( л= 2, nl»=9 ) 100,0 157.4 89,9 67,5 77,0 2,6

Персисаируоций t о = 21 í Усиш 1 »» 41 «.» t 492,0 i 30,9 I 371,7 i 32,3 120,3 i 9,7 » 57,0 + 3,6 3,6 + 0,3 10,7 + 0,

Ecjwue аашшшл вирускип Осаабш I n=12 ) 56,0 t 244,0 i 19,8 1 153,0 t »,3 « 91,0 i 7,6 1 62,0 + 4,4 t 2,9 + 0,2 17,4 + 0,

Вошовраакш) ir,-- T ) Усиаен ( в» 2 1 25 471,7 368,3 102,7 63,0 M + 0,2 9,6 + 0,

гепашол ОслаСш ( n= 5 ) 75 f 224,4 i 15,9 1 152,3 « 10,2 > 71,9 í 5,1 1 73,0 + 4,9 1 2,4 + 0,2 18,2 + 1,

Катюша» I n * 9 ! 0аа5ш ( ii= 7, ntt=2 1 100 t 133,8 i 9,1 « 78,0 i 5,9 t 55,8+ 5,0 t 80,0 + 6,5 t 2.« i 0,2 18,3 + 0,

Quaken In»« 11) 100 í 289,2 i 21,2 t 172,1 í 11,2 117,1 + 9,1 « 53,0 + 5,1 t 3,1 + 0,3 13,7 + 1,

ílpaiiuieuu здорош A&su (п=201 US изяеш 393,6 i 24,i 246,0 + 22,1 146,7 + 19,7 38,0 + 2,0 4,3 + 0,4 13,7 Í 1,

1- изшеш мсиоагрна по сраангкип с иорпвй; Прияечание! ti- огззначгну мшве с яаищесиыв ириаюоя leiMui зашкого вирусног d renasuia А и В, просакасцега с ше-накиескип «шлонешал .

на(КЛ),КЛ,связанного с ингибиторами, нормальным или незначительно сниженным содержания прекалликреина (ПКЛ).Концентрация ингибиторов КЛ и кининаз при этом может оставаться нормальной или изменяться незначительно.Адсорбция КЛ превышает нормальные значения.Фаза ослабления кининогенеза обусловлена снижением активности общего КЛ, главным образом за счет падения уровня ПКЛ. Одновременно с этим,отмечается уменьшение содержания КЛ, связанного с ингибиторами.Адсорбция КЛ на каолине .активность кининаз превышают нормальные показатели. Различия в степени изменений активности компонентов ККСК у больных с ЗВГ А и В статистически не достоверны (табл.И 2),т.е.не зависят от этиологии заболевания. Выявлены особенности характера и степени изменений активности кининогенеза при различных вариантах течения ЗВГ:наиболее тяжелому течению болезни (манифестная и волнообразные варианты) соответствует наиболее выраженное угнетение активности компонентов ККСК.

При персистирующем варианте течения ЗВГ наблюдались больные как с усиленным,так и с ослабленным кининогенезом.Так.при ЗВГА у 48,0% больных установлено повышение активности компонентов ККСК и у 52,0% - ее снижение;при ЗВГВ в 44,0% случаев имело место усиление кининогенеза,у 56% больных - его ослабление. Волнообразный вариант течения гепатита характеризовался снижением активности компонентов ККСК у подавляющего большинства больных: в 80% случаев при ЗВГА и в 76% случаев при ЗВГВ. При манифестном течении болезни у 100% детей установлено ослабление кининогенеза.

Анализ полученных результатов не выявил статистически достоверной разницы при усилении активности компонентов ККСК у больных .с персистирующим и волнообразном вариантами течения болезни.Так,активность общего КЛ плазмы крови при персистирующем варианте ЗВГ превышала норму на 25%, при волнообразном - на 23,0%;активность КЛ,свя-

занного с ингибиторами - на 51,1% и 49,7% соответственно.Содержание ПКЛ при персистирующем течении болезни было снижено на 18,0%,при волнообразном - на 30,0% по сравнению с нормой. Снижение активности ИКЛ плазмы крови у больных с персистирующим вариантом заболевания установлено на 15,0%,с волнообразным -на 21,0% по отношению к норме, активность кининаз - на 13,9% и 32,2% соответственно вариантам течения.Адсорбция КЛ на каолине при персистирующем варианте составила 57,0%,при волнообразном - 63,0%.

В фазу ослабления кининогенеза выявлено снижение активности общего КЛ плазмы крови при персистирующем варианте течения болезни на 38,0%, при волнообразном - 43,0%, при манифестном - 60% от нормы.Та же закономерность установлена при сравнении содержания ПКЛ в фазу ослабленного кининогенеза при различных вариантах течения болезни: у больных с персистирующим течением заболевания уровень ПКЛ снижен на 38,0% по сравнению с нормой,при волнообразном - на 51,0%,при манифестной форме - на 62,0%.Содержание КЛ,связанного с ингибиторами в рассматриваемую фазу кининообразования соответственно вариантам течения, было ниже нормы на: 37,8%,38,1% и 68,3%.При сравнении степени изменений активности ингибиторов КЛ,кининаз,а также показателя адсорбции КЛ на каолине при различных вариантах течения заболевания в фазу ослабления кининообразования достоверных различий не выявлено.

Показатели активности общего КЛ,ПКЛ и ИКЛ отражают функциональное состояние гепатоцитов.Ослабление кининогенеза соответствует более тяжелому течению ВГ.

Выявленные изменения активности компонентов ККСК при различных вариантах течения ЗВГ безусловно потребовали обсуждения необходимости проведения терапевтической коррекции,особенно в фазу ослабления кининогенеза.Имеет значение тот факт,что уменьшение уровня свободных кининов ниже физиологического затрудняет процесс восстановления

функциональной"активности печеночных клеток. . - .

Для восстановления нарушенного кининогенеза мы применяли отечественный препарат димефосфон,который был включен в комплекс лечения 50 детей с ЗВГ А и В в возрасте от 2 до 14 лет.Эти больные наряду с традиционной базисной терапией получали коммерческий димефосфон в виде 15% водного раствора из расчета 100 мг/кг массы тела 3 раза в день после еды (I - основная группа).Группу сравнения (II) составили 47-детей с затяжной формой ВГ А и В. I и II группы были сопоставимы по возрасту,отягощенности преморбидного фона,вариантам течения болезни, характеру и степени изменений кининогенеза. Больным II группы проводилась базисная терапия с включением гепатопротекторов с установленной ранее эффективностью: эссенциале и карсила в возрастных дозировках. Продолжительность лечения в обеих группах определялась клиникой, активностью цитолиза,состоянием компонентов ККСК.В I группе длительность лечения составила 14-21 день,во II - 2-3 месяца, в отдельных случаях увеличиваясь до полугода.

Исследование активности компонентов ККСК (табл. N 2),биохимических проб печени проводились в динамике:до лечения,по завершении курса лечения димефосфоном (т.е.через 3 недели ) и в катамнезе (через 3 месяца ).

У больных с персистирующим и волнообразном вариантами течения заболевания при исходном усилении кининогенеза по окончании курса лечения димефосфоном выявлялось понижение содержания КЛ на 18,4% и 23,2%;КЛ,связанного с ингибиторами - на 28,4% и 34,3% соответственно вариантам течения.Уровень ПКЛ увеличился на 14,3%,ИКЛ - на 50,3% при персистирующем варианте течения заболевания,на 15,1% и 81,2% - при волнообразном варианте.Активность кининаз при обоих вариантах течения заболевания у больных с исходно повышенным кининогенезом нормализуется. У больных II группы показатели активности компонентов ККСК

КЛ-ллазлгь/ крот а процесса /»«тмг различных вариантов течения ВГА и ВГВ у детой (Ж}

г норма принятая за Г ООХ ^ &£>,9.6+24.6 /ша/и, браднкмнннэ/сл^

до через 3 через 3 Варианты течения ЗВГ:

лечения недели месяца

п=12 П-1 129.70 105.84 94.42 П - персистирующий

п=10 П-Н 128.17 128.43 104.06 В - волнообразный

п=6 В-1 126.14 06.70 S8.98 м - манифестный

п=4 B-il 124.37 123.60 98.73

Варианты лечения ЗВГ

П=11 П-1 63.71 82.74 121.07 I лечение демифосфеном

п=10 П-11 62.18 61.93 112.18 в комплексе с традиционным

п=17 В-1 £6.85 77.92 108.63 II общепринятая терапия в ком-

п»17 B-U 67.36 57.61 102.28 плексе с гепатопротекторами

п=6 М-1 36.29 53.55 68.53

п=4 M-il 38.07 38.07 68.27 п - число наблюдаемых больных

Кининогенез усилен_Кининогенез ослабпан

120.00 100.00 80.00 60.00 40.00 20.00 0.00

ппвв ппввмм

-1 -И -I -II -I -« -I -41 -I -«

Ш до лечения В через 3 недели СИ через 3 месяца

Рис. I

в этот период болезни практически не отличаются от исходных.

В случае угнетения кининообразования у больных с различными вариантами течения болезни под влиянием димефосфона происходит повышение уровня общего КЛ :при персистирующем варианте - на 29,5%,при волнообразном - на 36,8%, при манифестном - на 47,9% от исходного уровня;КЛ,связанного с ингибиторами - на на 45,2% и 72,6%;ПКЛ - на на 22,0% и 64:2% соответственно вариантам течения.Концентрация ИКЛ возросла ка 79,6% у больных с волнообразным вариантом гепатита и на 77,6% при манифестном варианте течения болезни.Содержание кининаз через 2-3 недели нормализуется.Активность компонентов у больных группы сравнения за этот период не изменилась.

При исследовании интенсивности кининогенеза через 3 месяца показатели активности компонентов ККСК у больных с усиленным кининоге-незом в обеих сравниваемых группах практически нормализовались. При исходном ослаблении процесса кининообразования через 3 месяца показатели активности трех форм КЛ при манифестном варианте .приближаясь к норме, остаются несколько пониженными.

Анализ представленных данных свидетельствует о преимуществе лечебного комплекса,включающего димефосфон в сравнении с традиционными способами лечения.Под влиянием димефосфона у больных I группы происходит нормализация показателей активности всех изучаемых компонентов ККСК в обе фазы нарушений кининогенеза в значительно более короткие сроки,чем при проведении традиционного лечения больных II группы, с ЗВГ.

Терапевтическое действие димефосфона оценивалось и по изменению активности трансаминаз в динамике ЗВГ.У больных с усиленным кинино-генезом показатели трансаминаз нормализовались через 3 недели и оставались таковыми в течение 3 месяцев.В то время как у больных группы сравнения активность трансаминаз через 3 недели практически не

изменилась,а.через 3 месяца появилась лишь тенденция к ее нормализации.

При ослаблении кининогенеза у больных I группы установлено снижение активности трансаминаз практически до нормы.Через 3 месяца активность цитолиза несколько возросла, превысив нормальную величину в 1,5-2 раза. Последнее по-видимому обусловлено тем,что в эту группу вошли 3 детей с безжелтушной формой ЗВГВ,которые в катамнезе сформировали ХПГ.НВз-положительный. У больных II группы через 3 недели от начала лечения положительная динамика активности трансаминаз не достоверна, черев 3 месяца - уровень зтих ферментов уменьшился, но не до нормы.

Таким образом, применение димефосфона оказывает положительное действие на восстановление активности трансаминаз .сокращая сроки терапии в 4-6 раз по сравнению с таковыми при общепринятом лечении.

Под влиянием димефосфона отмечалась выраженная положительная клиническая динамика. К моменту завершения курса лечения дети не предъявляли жалоб на нарушение самочувствия, сокращалась длительность интоксикации и выраженность гепатомегалии.

Приведенные данные свидетельствуют о преимуществе терапевтического и социально-экономического эффекта применения димефосфона в комплексе лечения больных с ЗВГ по сравнению с такими гепатопротек-торами,как эссенциале и карсил.Димефосфон значительно повышает эффективность проводимого лечения,сокращая сроки выздоровления в 4-6 раз. Абсолютным показанием к применению димефосфона являются больные ЗВГ- с ослаблением кининогенеза.

Итак, выполненные клинико-лабораторные исследования позволили установить,что при верифицированных ВГ А и В имеется определенное число больных с затяжным течением болезни, в патогенезе развития которого немаловажную роль играет изменение функционального состояния

ККСК в_сторону..ослабления., ее активности.Анализ полученных данных

указывает на то, что умеренное усиление кининогенеза (на 30-50% выше нормы) является адаптационной,защитной реакцией организма.Ослабление кининогенеза обычно наблюдается у больных при тяжелых формах затяжного течения ВГ А и В, что диктует целесообразность введения корригирующих медикаментозных препаратов.

ВЫВОДЫ

1. Ведущими клинико-лабораторными симптомами ЗВГ А и В является стойкая гепатомегалия,длительный синдром цитолиза, ранние и упорные гипер- и диспрстеикемии.

2.Затяжное течение верифицированного ВГА обычно формируется у больных с отягощенным преморбидным статусом (аллергозы,гастроэнтерологическая патология ) в пре- и пубертатном периоде. ЗВГ А характеризуется частым подострым началом без выраженной температурной реакции и катаральных явлений, но с наличием симптомов интоксикации.

Затяжное течение верифицированного ВГВ чаще возникает у детей младшего возраста с преморбидной отягощенностью (частые ОРВИ,аллергозы) .

3. Характер изменений активности основных компонентов ККСК у детей, больных затяжными вирусными гепатитами А и В,не зависимо от этиологии гепатита, заключается в наличии 2 фаз нарушений кининогенеза: усиление и ослабление.

4. Существует корреляционная связь между тяжестью ЗВГ .направленностью сдвигов и степенью изменений активности основных компонентов ККС крови.Наиболее тяжелому течению болезни соответствует увеличение частоты и степени выраженности ослабления кининогенеза. Фаза ослабления кининообразования имеет патогенетическое значение.

5.Фаза усиленного кининообразования возникает у больных с за-

тяжным течением ВГ А и В и является компенсаторной,защитной реакцией организма.

6.Включение димефосфона в комплекс терапевтических мероприятий больным с затяжным течением ВГ способствует сокращению длительности интоксикации,более быстрой (в 4-6 раз ) нормализации активности трансаминаз, тимоловой пробы, оказывает нормализующее влияние в отношении 3-х форм калликреина,повышает в крови уровень прекалликреина и ингибиторов калликреина в фазу ослабления кининообразования,обуславливая полноту и более краткие сроки выздоровления.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Рекомендовано применение димефосфона в комплексе лечения больных с затяжным течением вирусных гепатитов А и В у детей.

2. Использование димефосфона особенно эффективно при манифестном и волнообразном вариантах течения ЗВГ.

3.Димефосфон следует назначать из расчета 100 мг/кг массы тела 3 раза в день после еды.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1.Патогенетическое значение определения кининобразующих и ки-нинразрушающих ферментов крови при различных формах гепатитов у детей /М.С.Суровикина,Е.Е.Фомина,А.И.Домников.Л.В.Тарасова и др.//Тез. докл.Всесоюзн.симп.по медицинской энзимологии - М.,1986.-0.224-225.

2. Домников А.И..Тарасова Л.В. Значение калликреина тканевого происхождения в плазме крови при хронических гепатитах у детей старшего возраста //Повышение эффективности использования науки в практике здравоохранения: Тез. докл.научн.-практ.конф.-М. ,1987.- С.20-22.

3. Обмен кининов при гепатитах и факторы, участвующие в его регуляции /М.С.Суровикина, Л.А.Савельева,Е.Е.Фомина,А.И.Домников,Л.В.

Тарасова //Новое в диагностике и лечении болезней органов пищеваре-_ ния и диетотерапии: Мат.симп.- Душанбе. 1988,- С.145-147.

4. Диагностическое значение изменений активности кининовой системы крови при различных формах гепатитов у детей /М.С.Суровики-на,Е.Е.Фомина,Л.В.Тарасова // Тез.докл.научн.-практ.конф.- Моршин. 1989,- С. 121-122.

5. Состояние кининогенеза при затяжном течении вирусного гепатита у детей /М.С.Суровикина,Е.Е.Фомина,Л.В.Тарасова и др. //Острые кишечные инфекции у детей: Респ.сб.научн.тр. - М.,1989. - С. 133-138.

6. Коррекция надушенного кининогенеза димефосфоном при гепато-билиарных заболеваниях у детей /М.С.Суровикина,Л.В.Тарасова и др.// Вопросы терапии инфекционных болезней у детей: Респ.сб.научн.тр. -

М.,1990,- С.120-137.

7. Димефосфон в комплексной терапии инфекционных болезней у детей /А.И.Любимова,Л.В. Тарасова и др. //Тез.докл.научн.-практ.конф.-Иваново.1991. С,- 117.

8. Применение димефосфона у детей с затяжным течением вирусного гепатита /Н.Г.Голошдпов,В.И.Шеболкн,Т.М.Юрина,А. И.Любимова,Л. В.Тарасова// Реабилитация иммунной системы: Респ.сб.научн.тр. - Дагомыс. 1991,- С,- 47.

9. Димефосфон в комплексной терапии затяжных вирусных гепатитов /А.И.Любимова,Л.В.Тарасова и др.//Мат.II Всерос.съезда инф. - Суздаль. 1992.Т.1.С. 112-115.

10. Патогенетическое значение изменений активности калликре-ин-кининовой системы при заболеваниях печени и желчного пузыря /М.С.Суровикина,Л.В.Тарасова и др.// Иммунологические и биохимические основы диагностики, лечения и профилактики заболеваний органов пищеварения у детей: Респ.сб.научн.тр. - Н.Новгород. 1992.- С.81-88.

11. Затяжное течение вирусного гепатита : Информ.письмо / МОНИКИ .Сост.:А.И.Любимова,Е.С. Сафонова,Т.М.Юрина,Л. В.Тарасова - М.,1994. - 18 с.

12. Суровикина М.С. .Тарасова Л.В. и др. Димефосфон при затяжном вирусном гепатите А и В и хроническом холецистите у детей // Врач. -1995.- N 10.- С.27-28.

13. Суровикина М.С..Савельева Л.А..Валеева В.Ф..Тарасова Л.В. и др.Нарушение кининогенеаа и его нормализация димефосфоном при гепа-тобилиарных заболеваниях у детей //Рос.вестник перинаталогии и педиатрии. -1995.- N б.- С.51.