Автореферат и диссертация по медицине (14.00.01) на тему:Клиническое значение исследования фактора Виллебранда и фибронектина при физиологическом и осложненном гестозом течении беременности

•. с»

МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ ЛЮСКОВСКАЯ Л\ЕДИЦИНСКАЯ АКАДЕМИЯ им. И. М. СЕЧЕНОВА

На правах рукописи

УДК С» (S. 3-008.С-0 71 : G12.G3 : filC.lS3.9C

лллЛНАЗАРОВА

Алтын Атлблепна

КЛИНИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ ФАКТОРА ВИЛЛЕБРАНДА И ФИБРОНЕКТИНА ПРИ ФИЗИОЛОГИЧЕСКОМ И ОСЛОЖНЕННОМ ГЕСТОЗОМ ТЕЧЕНИИ БЕРЕМЕННОСТИ

14.00.01 —акушерство н гинекология

Авторе ф е р ат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Москва 1992

Работа выполнена в Московской медицинской Академии им. И. М. Сеченова.

11 а з' ч н ы й р у к о в о д и т с л I, доктор медицинских наук, профессор А. Д. Макацария.

О ф и цн а л ьп н с оппоненты:

доктор медицинских паук, профессор А. П. Кирющенков, доктор медицинских паук, профессор В, А. Макаров.

Ведущее учреждение — Российский научно-исследователь-скип центр Перинатологии, Акушерства и Гинекологии МЗРФ.

Защита диссертации состоится « . . . » . . . . 1992 г. г, «... » час. па заседании специализированного совета (Д 074.05.02) при Московской медицинской Академии имени И. М. Сеченова (Б. Пироговская ул., д. 2/6).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Московской медицинской Академии (Зубовский бульвар, 37).

Автореферат разослан « . . . »..... 1992 г.

Ученый секретарь специализированного совета, доктор медицинских наук,

профессор А. М. Шулутко

.ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность проблемы. Проблема ОПГ-ге:'гова продолжает оотаватьоя актуальной для научного и практического акушеротва.

Вероятно, ни одному разделу патологического акушеротва но поо-вящаетоя тшсое большое чиоло работ о широким применением соврешн-ньсх клиничеокнх, лабораторных и вксперишнталышх методов исследования, как гестову. Обусловлено это тем, что, несмотря на определенные успехи в диагностике, профилактике и терапии, ОПГ-геотов прододкавт занимать одко^из ведущих шст в cTpyicrype причин иате-ринокой и перинатальной ошртности, приводит к раавитив равличшга осложнений Оереыапнооти, родов, послеродового периода, нарушению адаптация новорожденных, повышает частоту рождения детей о paoличными фэтопатилми (Лриао §>., 198В; Белов В. Л., 1983; Не ер Ы.И., 1083; Boros М, Batonyl Е., 1986; Frohlish Е. Р., 1989)

В современных уоловиях на первый план выдвигается возможность профилактики тяяэлых форм геотова путем диагностики субклшшческих и ранних шшиичео'икх правлений этоп патологии, когда.своевременно начатое яэчонкэ прэдотпрасдбт прогрессировать геотова.

Sto оставляет исследователей Лолео углубленно нвучать конкретные шханивш, патогенов заболевания.

В последние годы получены новые,' представляющие еиачительный научно-практичеоютй интерес данные о важной роли синдрома дисоемн-нированного внутрисосудистого свертывания (срови (ДВО) в патогенеай геотова (Шоэдин ВД , 1990; Макацария А-Д. и Миадэнко А. Л., 1989; Серов ВЕ Н Макацария Л. Д., 1987; Hatfway V. Е., Bonnar J., 1987; Vaenink Q., 1984),

Наряду о изменениями во всех звеньях системы гемостаза при ОПГ-гестоае происходят выраженные нзрупшкя в ого сосудисто-тромба-.

- г -

цитарном ввене, что, в частности, проявляется в патологической активации тромбоцитов, уоилении их адгеаивной и агрегационной функции (Захарова Т.П., Пэрвова Т.В., 1989; В^ггинин И.О., 1990;

i

Sakamato T.., 1Р83., Socol M, et al., 1085). Важными плаешнными кофакторами адгезии тромбоцитов являются ионы кальция и такие белки крови как фактор Виллебранда (ФВ) и фиброиектин (ФН) (Баркаган 3.0., 1988; Серов НЕ, Ышсацария А. Д., 1S87; Bastida Е. et al. 108?., TurittoV,!. ôt al. , 1985; Weiss H.J. et al., 198?).

Проведенные исследования показали, что фактор Виллебранда и фибронектин являюгоя своеобразными иеопецифичеокими маркерами повреждения оооудов при различной патологии (Баркаган A3. и ооавт., 1987; Буович Е.Й., 1983; Clark R.A.F. et aJ., 1082^ Rabbi E. et al., 1983). Представляет интерео изучение вовмошой роли ФВ и <Kî в пато-геневе такого осложнения геотацмонного процесса как гостов, постольку данные литературы по атому вощюоу весьма немногочисленны и противоречивы (Кацулов Ат., 1990; Цкгулова O.A., 1987; Caivln S. et al., 1988; Pignot S., Busine Д., 1989), Остается неясными вопросы о степени вовлечения фактора Виллебранда и фибронактина в патологи- '

. .. V

ческий процесс при геотоэо, шло иаучено ооотояние атих гликопротв-идов при его равличних формах и отепенях тяжести.

Вероятно, и8учвнив ФВ и Ш позволит выяснить неюоторыэ интимные мехе ню од патодог8!чвакой активации тромбоци.оа и выявить нарушения адаптационных механизмов системы гемоотава на самых ранних втапах развития геотова

Вышеизложенное явилооь ооновой для проведения настоящих исследований.

Цель работы. Целью данного исследования явилооь изучение возможной роли фактора Вйлдебранда и фибровеютиа в патогеневе

- э -

ОПГ-гесп'ооа и степени вовлечения их в патологический процесс при различных формах и степенях тямэсти гестооа, а такта выработка нормативных показателей по уровню этих глшюпротеидов в плавмо женщин о физиологическим течением беременности в различные сроки геетаци-онного процесса.

Основные вадачи исследования.

1, Изучить показатели плазменного фибронеютина, ристомицин-ко-факторной аотивности и антигена фактора Вяллебранда при физиологическом течении геотационного процесса в зависимости от сроков беро-шниооти.

2. Исследовать содержание фактора Валлебранда и фибронектина у йэнщип, страдающих ОПГ-гестоэом.

. 3. Изучить степень вавиримости между показателями фактора Вид-лебралда и фибронектина и тягаэстыо клинических проявлений гестоэа; установить диагностические критерии различных форм этой патологии по показателям фибронектина, ристошцин-кофакторной активности и антигена фактора Пиллебронда.

4. Сопоставить реаультаты исследований фактора ВиллеОранда и фибронектина при гестозе; обосновать терапию, направленную на нормализацию функции сосудистого эндотелия при атом заболевании.'

Научная новиона. Епервт проведено исследование по изучению показателей риотошцин-кофакторной активнооти, антигена фактора Ёяллобранда, плавманного фибронектина при фивиологической беременности' и равличных формах и степенях тягаеги гестоза, что позволило выявить особенности состояния этих белков крови у женщин о ноосзлож ненкой беременностью, а такяе научить роль ФВ и Ш в патогенее* гестоэа и степень вовлечения их в патологический процесс при различных формах данного ваболевания. Установлена тесная корреляцией-

ьая связь мовду показателями фибронекткиа, рнстошвдш-кофа^ггорной активности и антигена фактора ВиллеОранда при гестове.

Расширены представления о начальных патогенетических евеньях ОПГ-гестоза, связанных с нарушением состояния системы гемостаза; подтверждено положение о вовлечении эндотелия сосудов в патологический процесс при геотове.

Практическая значимость. Проведенные исследования по содержанию фактор Виллебранда и фйбронектина в плазме эдоровых беременных женщин позволили получить нормативные показатели уровня этих белков в различные сроки физиологически протекавшей беременности. 3 резулъ тате изучения содержания ФВ и ФН у больных с тестовом установлены диагностические критерии различных форм заболевания по показателям этих гликопротеидов.

. Установлено,' что повышение содержания ф&сгора Виллебранда и фибронектина при легких формах геото'за предшествует вовлечению в патологический процесс других звеньев системы гемостаза и является ранним индикатором тяжелых форм гестоэа. Исследование этих белков дает возможность более точно прогнозировать прогрессировать тяжао-ти гестоза у женщин, страдающих легкой и средней степенью тязкести ваболевани Это указывает на необходимость обязательного включения хсх'я бы одного из предложенных методов исследования ФВ и ФН. и,, в частнг"ти, определения ристомицин-коФакторной активности фатаора Виллебранда, как наиболее надежного и менее дорогостоящего, в спектр гемостазиологических исследований больных о тестовом.

Подтверждена необходимость проведения противотромботической терапии й обоснована терапия,-направленная на нормализацию функции ендотелия сосудистой отенки при геотове.

• - 6 -

Положения, выносимые • на защиту:

1. У беременных о физиологическим течением гестационного процесса имеет место увеличение содержания белков крови - фактора Вил-лебранда и фибронктина по мере прогрессирования срока беременности. Получены нормативные показатели уровней ФВ и ФН для женщин с неос-" лояненной беременностью в рае личные сроки гестации.

2. Фактор Виллебранда и фибронектин принимают участие в начальных патогенетических механизмах раввития гестоза; увеличение ' показателей этих ёёлкдв коррелирует с нарастанием степени тяжести гестоза. , . ■

3. Повышение содержания ФВ и ФН при легких формах гестова, предшествующее вовлечению прокоагулянтного звена системы гемостаза в процесс развития синдрома ЛВО крови, является неблагоприятным прогностическим критерием рчярития тяжелых форм гвото'за. Необходимо проведение терапии, направленной на нормализацию функции эн дотелия сосудов при всех фермах гоотоза. , ■

Внедрение результатов работы в практику. Результаты исследования и практические рекомендации, содержащиеся в диссертации, внедрены в практическую работу отделения патологии беременных, II акушерского отделения специализированного родильного дома при клинической больнице N 67 и родильного дома N 4 города Москвы.

Апробация работы состоялась на расширенной конференции кафедры акушерства и гинекологии санитарно-гигиенического факультета ММА им. И. Ы. Сеченова, врачей родильного дома при клинической больнице N б7 г. Москвы и лаборатории клинической гемостазиологии РНЩ ПАГ КЗ РФ, 3 июля 1992 г. •

Публикации. Ш теме диссертации опубликовано 2 работы, перечень их представлен в конце автореферата.

Объем и структура диссертации. Диссертация наложена на 142 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, описания методов и объектов исследования, ивложения полученных результатов и их обсувдения, выводов, практических рекомендаций и укавателя литературы, включашэго 62 отечественных и 163 иностранных авторов (255 источников литературы). Работа иллюстрирована 2 схемами, 3 рисунками и 21 таблицей.

СОДЕРЖАНИЕ ДИССЕРТАЦИИ Материалы и методы исследования. Для решения поставленных ва-дач было обследовано 115 беременных зхенщин; ив них 30 здоровых беременных с различными сроками гестации и 85 женщин страдавших гео-Т080М. В эазисимооти от формы и степони тялэсти гертоза они составили следующие группы: 20 больных водянкой, 20 беременных о нофро-патией легкой формы, 25 больных о нефроплтией оредней степени тя-тасти, 15 беременных с нефропатией тяжелой степени, 6 больных о преэклампсией. Контрольную.группу составили 20 вдоровых небераыэн-ных шниин детородного возраста

Клинические методы обследования включали: выяснение облиго л акушерского анамнеза, состояния менотруальной и репродуктивной фу! кции, особенностей течения данной и предыдущих беременностей. .Объективное исследование включало в себя данные ■ лцэго осмотра по органам и системам, специальное наружное и внутреннее акушерское ис< ледование. Общее ооотояние беременных оценивалось совместно о Tepi певтом, окулистом, невропатологом. .Вое данные еанооилиоь в специально разработанные карты обследования. Основанием для диагноза ОПГ-геотова олуиили: характерная клиническая картина, данные допо нительяых методов исследования (функциональных, биохимических, електрофивиологических). Лабораторные методы исследования включал

клиническое, биохимическое и гемоставиологическое исследование крови. Для получения информация о внутриутробном состоянии плода проводили ультразвуковую биометрию и кардиомоииторное наблюденио.

Беем беременны;,i, страдавшим тестовом, наряду с комплексной интенсивной терапией, проводилась дифференцированная контролируемая противотромботическая терапия, включающая антикоагулянты, ангиагре-ганты, свеквваморолэннуга плазму и ко рт икс с теро иды в различных комбинациях. ,

Кличико-гемостазиологическое исследование проводилось до качала лечения, в процессе лечения и после курса проведенной терапии.

Для оценки состояния системы гемостава применялись слвдуюпще тесты

/

и методы: определение концентрации фибриногена методом хромогелних субстратов с помощью коммерчесшвс наборов фирмы "Behringwerke" (ФРГ) на приборе "Chromoti тег" с длиной волны 405 нм фирмы "Behri ngv/erke", активированного времени рекальцификации (АВР), активированного частичного тромбопластинового врекмени (АЧГВ) и протромбинового индекса (ПИ); исследование агрегационных свойств тромбоцитов на агрего-ыотре "Elvt-840" (Италия) по методу Born J. V. R. (1962); определение активности антитромбина-Ш (АТ-Ш), протеина 0, плаэшногена методом хрошгвнных субстратов с помощью коммерческих наборов фирмы "Behri ngwrke" (ФРГ) на приборе "Chrorratirrer" о длиной волны 405 им фирмы ."Behri nswerke"; определение продуктов деградации фибрина/фибриногена (полуколичествэнкый тест) с использованием реактивов фирмы "Boehrt ngerítennhei ш". Впервые проводилось определение'у обследованных яэшцин плазменного Фибронектина и фактора Вилдебранда по его антигенной и ристомицин-кофакторной активности, Определение концентрации фибронекгина плазмы проводилось имунологическиы методом о помощью стандартных пластинок LC-parti gen фирмы "Behri ngwerke"^?!').

- в -

Содержание фактора Виллебранда определяли по ристомицин-кофакторной активности с использованием коммерческих наборов фирмы "Behring-werke" (ФРГ) и методом ристомициковой агрегации фиксированных в формалине тромбоцитов. Ш применили микротитрационный метод, осно-. ванный на способности тромбоцитов агрегировать под действием риото-мицина только в присутствии фактора Виллебранда. Исследование антигена фактора Виллебранда производили методом "ELISA VIII: AS" (vori Vi 11 ebrand "actor, vWF) о использованием наборов фирмы "Boehrí nger Mannheim" (ФРГ) на спектрофотометре "EAR-400" (Австрия) при длине волны 402 мм. . .

Статистическая обработка полученных результатов проводилась о

V.

■ поморю мини-ЭВМ "Casio Гх-31" (Япония). Достоверность различий

„1

средних значений оценивалась по критерию Стыодента и методом \ .

Результаты исследования и их обсуждение. Обследованные беременные женщины (вдоровые и больные о геотозом) были в возрасте от 17 до 38 лет. Средний возраст здоровых беременных в I триместре составил 28,4+1,6 лет, во II триместре - 24,6+1,6 лет, в третьем триместре - 23,1+1,2 лет; большинство обследованных беременных с геотозом были в возрасте от 20 до 30 лет (56%). У здоровых берамон-• ных женщин -арушений менструальной функции не было; у 4 женщин, страдавших гестозом, отмечены нарушения менструального цикла. Из : 115 обследованных женщин указания на гинекологические заболевания : анамнеее были у 16. Ивучение репродуктивной фугкции у обследованию женщин с неосложненной беременностью показало, что большинство из них - 23(76,7%) были повторнобеременными и в основном они были обследованы й течение второй-третьей беременности. При анализе детородной функции у женщин с тестовом установлено, что более, чем у половины из них (58,8%) данная беременность была первой. У 35 боль-

нмх в анамнезе были одна и более бережности, причем у 21 из них предыдущие беременности томе осложнялись ОПГ-гестозом. У 2 из 35 повторнобеременных женщин с геотозом имелись указания в анамнезе на антенатальную гибель плода.

Анализ течения настоящей беременности у вдоровых беременных и больных с тестовом показал, что наиболее частыми акупюрскими осложнениями были ранний токсикоз (6,7% и 9,4%), угроза прерывание беременности (3,3% и 7,1%), анемия (6,7% и 7,1%).

У подавляющего большинства обследованных женщин с тестовом (89,6%) беременность закончилась своевременными родами, у 7(8,2%) -преадевременными и у 2(2,2%) - запоздалыми родами, причем из 7 женщин с преждевременными родами 6 были родораврешены досрочно в связи о нарастанием тяжести гестова, упорным его течением, не поддающимся згерааии. Что касается способа родорав решения, то из 85 больных о рестоэом у 76 ( 89,4%) тенщин беременность вакончилась самопроизвольными родами, у 9 (10,6%) - был применен абдоминальный способ родораврешэния путем операции кесарева сечения. Основным показанием к оперативному родоразретанию явилась тяжелая форма гества (7 Сольных). Следует отметить значительную частоту сопутствующей акушерской патологии, явившейся дополнительным показанием к операции кесарева сечения. Наиболее частыми осложнениями в родах у больных о тестовом были несвоевременное излитие околоплодных вод (16,5%) и аномалии родовой деятельности (4,7%). Ив аномалий родовой деятельности в 3 случаях наблюдалась слабость родовой деятельности, в 1 -дискоординированная родовая деятельность. У беременных с гестозом средняя кровопотеря в родах при родораврешении черев естественные родовые пути составила 204,5+11,6 мл. Небольшой процент кровотечений (2,4%) ыозшо объяснить тщательной профилактикой кровотечений

у атих больных. Восполнение кровопотери производилось одногруппной донорской кровью и кровезаменителя ни. Гнойно-септические осложнения в послеродовом и послеоперационном периодах;отмечены у 6 родильниц (7,IX): у 4 - эндометрит, у 1 - инфильтрат шзов на промежности после »пиэиотомии; инфильтрат в области швов на передней брюшной стенке после кесарева сечения имел место у одной родильницы.

У женщин, страдавших тестовом, родилось 85 детей (одна двойня), из них 8 (9,3%) детей недоношенных. 2 ребенка погибли анте-и интранатально, т.о. перинатальная смертность составила 2,33%, что превышает аналогичный показатель у здоровых беременных (ОХ).Среди новорожденных большой удельный вес составляли дети с гипотрофией 1-111 степени - 11 (12,8%). У 4 детей отмечались различные нарушения со стороны ЦНС, у 5 - асфиксия легкой, средней и тяжелой степени

У всех обследованных женщин мы изучали содержание белков крови - фактора Виллебранда и фиброкектина, а также некоторые показатели, характеризующие состояние основных эвеньев системы гемостаза.

При исследовании ристомицин-кофагсгорной активности фактора Виллебранда у здоровых беременных женщин нами выявлено достовеное ее повышение по сравнению о контро^кой группой (р<0,СЮ1); показатель СВ; Ркоф колебался от 11 ОХ до 224%, составив в среднем 166,6+5,4%. Изучая активность ФБ в различные гег-ационные сроки, мы нашли достоверное увеличение ее уже в первом триместре беремоннооти (в среднем 142,1+7,2%), во втором триместре уровень ФВ:Ркоф колебался от 120% до 2101 (в среднем 165,4+9,1%), но наибольшие значений ристомицин-кофакторная активность достигла к концу третьего триместре беременности - к началу родов (таблица 1). В конце третьего триместра уровень активности ФВ превышал таковой у здоровых небе ре манных женщин в 1,5 раза. При изучении содержания антигена ФВ

Уровень ристоикщщ-кофакторной активности, антигена фактора Виллебранда Таблица 1.

и плазменного фибрскекгина у здопсьых небзрешнных жшеин и у шагда с физиологическим течением беременности з различные гестадионкш сроки.

Группы обследованных Исследуемые показатели Контрольная: ЗдороЕыо беременные женщины

П=20 1 I трик. п-10 о : 11 трим. п-10 3 : III трм£. п-10 4

СВ: Ркоф( %): пределы колебаний М+т 98-153 120,8+4,4 110-188 142,1+7,2 120-210 165,4+9,1 169-224 192,3+5,9

Вероятность различий мопеду группаш по критерию Стьюдента Р <0,05 1-2 Р <0,001 1-3 Р >0,05 2-3 Р <0,001;Р 1-4 3-Р <0,05 2-4 <0,05 •4

ФВ: Аг(%): пределы колебаний М+т 95-150,5' 121,8+3,8 110-199 147,0*9,8 130-221 178,8+9,2 165-265 218,9+10,8

Вероятность различий мэгзду группами по критерию Стьюдента Р <0,05 1-2 Р <0,001 1-3 Р <0,05 2-3 Р <0,001;Р 1-4 3-Р <0,001 2-4 <0,05 4

<Ш(мг/д): пределы колебаний 116-218 157,816,2 147-240 186,8+11,6 166-258 211,9+9,6 192-289 243,1+9,4

Вероятность различий между группами по критерию Стьюдента Р <0,05 1-2 Р <0,001 1-3 Р >0,05 2-3 Р <0,001;Р 1-4 3-Р <0,001 2-4 <0,05 4

ь различные срони кеосложноиной беременности мы нашли поЕыдание его • показателей в первом триместре (средний уровень 147,0+9,8%); во втором триместре средний уровень ФВ:Аг составил 178,8+9,2%, что вначителыю выше его значений в контроле (р<0,001) и в первом три' ■ шотре (р<0,05, табл. 1). Максимальные оначония этого показателя : отмечались в конце третьего триместра неосложиешюй беременности. Средний уровень ФВ: Лг составил в этой группе 218,9+10,8%, оначэния его колебал- зь от 165% до 265%. При зтом выявлены достоверные различия между средними значениями ФВ: Аг в этой группе л в контроле (р<0,001), а также при сравнении о группой беремэнных в первом триместре (р<0,001) и ео втором триместре беременности (р<0,05,таГл. 1), Оледует также отметить, что у всех обсдодовакн&х в третьем тркмэот-ре беременности мэнщин и у 8 из 10 ;ээичян, обследованных во втором ' триместре, вначення антигена фактора Виллебрагда превытали верхнш , границу нормы, т. з. имелась высокодоотовернш ухкиц.? ¿ЙВДУ группой беременных женщин в третьем триместре и-контролем (р<0,С01), а также между контрольной группой и обследованными во втором триместре беременности (р<0,001) по критерию^.** Наши результаты согласуются . с данными других авторов. Так, Chan S. Y. V. (1985 г.) в своих исследованиях от- -»чают увеличение содержания антигена фактора Виллебран- . да /же на шестой неделе геотации и достоверное его повышение по ■ оравне'-чю о группой неберемэиных женщин к 10-й недоле беременности. Лами изучены тага® показатели другого Оелка - фибронектина - у женщин с неэсложненной беременностью. Содержание плазменного фибронек-тина было значительно повышенным у здоровых беременных иэнщин по сравнен™ с контрольной группой. Однако, наши данные не согласуются с результатами исследований некоторых авторов. Так, Ganrot (1972 г.) з своей работе не выявил повышения концентрации плазменного фиОро-

' - 13 -

кзгегина у одорогых беременных гонщкн. Лэ нашему мнению, это может быть свяеано с тем, что автор сравнивал данный показатель в ралич-ных по окоему возрастному составу группах: здоровых небеременных женщин в возрасте от 40 до 60 лет и женщин с неосложненной беремен-, ностью в возрасте от 19 до 35 лет. Однако, имеются данные о том, что' плазменный фибронектин проявляет высокую степень индивидуальных колебаний в зависимости от возраста (Eriksen И.О.- ,>t al., 1982 г.). Таким образом, возможно на результаты исследований повлияла неоднородность возрастного состава обследованных женщин. В навих исследованиях уровень ФН плавны у здоровых беременных язнфш составил в среднем 213,б+6,3мг/л, что в 1,4 раза превышало значения ФН в конт-• рольной группе (р<0,001). Содержанке фибронектина превышало верхнюю границу нормы у 16 ив 30 здоровых беременных, тогда 1сак в контрольной группе его значение превысило верхнюю границу нормы. Таким образом, имеются высокодостовэрныэ различия меяду группами по критерию^ р< 0, 001). Уровень ФН в первом триместре беременности составил в среднем 185,8+И.бмг/л, что достоверно вше ого средних значений в контроле (р<0,05, см табл. 1). Во втором триместре беременности содержание плазменного фибронектина колебалось от 165мг/л до 2б8мг/л, среднее ого значение в этой группе было значительно выше, чем в контроле (р<0,001), но недостоверно отличалось от такового в первом триместре беременности (р>0,05, табл. 1). Наибольших значений уро- -вэнь фябронектгша плазмы достиг у гаэнщин со сроком беременности 28-40 недель, достоверно превышая его значения в контрольной груьпе (р<0,001), в группе беременных лэнщин в первом триместре (р<0,001), во втором (р<0,001) и в третьем триместрах беременности (р<0,05, таблица 1). Объяснением таких результатов может служить следующее. Различными исследователям высказывается предположение о том, что

даж физиологическая беременность сопроьоадаетоя процессом хронического синдрома диссемшшрованного внутрисосудистого овертызания крови, протекающим с преобладанием синтева'различных факторов коагуляции над их потреблением (Кацулов Ат., 1990; Chan S. Y. W. et al., 19S5). Постепенное увеличение циркуляции фактора Виллебранда и фиб-ронектина по мере прогрессировавши беременности .можно объяснить как возможный результат гиперкоагуляционного состояния оистемы гемостаза. По нашому мнений, аовышение этих белков крови при иоослохнонной беременности связано, кроме увеличения общего потенциала свертывания крови, ешо и с развитием маточно- плацентарных сосудов по мере прогрессирования беременности. А поскольку зндотелиальнью плетки сосудов являются основным местом синтева фактора Виллебранда и фиб-ронеэтина (Балуда В. П. и др., 1984; Irigerslov J, ©t al., 1983; Verwei j C. L. ,1988), то, следовательно, их синтез и высвобождение в плазму повышаются. Максимальное повышение ФВ и Фи, наблюдаемое к концу, третьего триместра-началу родов, вероятно обусловлено значительным высвобождением этих гликопротеидов из маточно-плацентарных сосудов при отресое (каковым являютоя роды) и сокращениях мускулатуры матки. Параллельно с изученной фактора Виллебранда и фибронек-тина мы изучали и некоторые важнейшие показатели системы гемостаза при нормально протекаадэй беременноости. Аналие полученных результатов показал, что к концу третьего триместра отмечается значительное повышение содержания фибриногена, почти в 1,5 раза превышающее этот показатель у здоровых небереыенных женщин; укорочение активированного времени рекальцификации и активированного частичного тромбопластинового времени в третьем триместре беременности указывает на повышенную активность факторов внутреннего пути свертывания крови и фактора 3 тромбоцитов. Это пололание находится в полном со-

' - 1Б -

ответствии о данными о почти двукратном увеличении оодерлапич факторов XII,XI,X,VIII в третьем триместре физиологически протекшей беременности (Первова Т. R , 1984; Серов RE, Кйкацария А. Д., lGfcV; Ingles Т.С. М. ot. al., 1982). Относительно высокое содержание ПД2 в сыворотке крови при наших исследованиях у здоровых беременных, женщин* в ¡юнце третьего триместра вероятно свявано с незначительной активацией свертывания крови в маточно-плац9нтарном_кровотоке. Показатель максимальной агрегации тромбоцитов, активность плавминогена . * превысили аналогичные показатели в контрольной группе. Активность атитромбина-111 и протеина 0 незначительно отличзл&сь от контроля. Таким образом, у женщин с нормально протекакжрй Ооременностью по > мере ее развития нарастает содержание белков крови - фактора Виллебранда и фибронектина, а такие потенциал свертывания крови с одновременным подавлением ее фибринолитичесюй активности.

Для-изучения степени вовлечения белков крови - фактора Виллеб-ранда и фибронектина - в патологический процесс при гестозе, нами было обследовано 85 женщин о этой патологией беременности. При определении активности фактора Виллебранда было выявлено значительное (более чем в 2 pasa) повышение ее по сравнению с контрольной группой (р<0,001) и существенное увеличение этого показателя по сравнению с группой здоровых беременных иенщин (р<0,001). Содержание антигена фактора Виллебранда вначителыю (более чем в 2,Б раеа) превышало этот показатель в контроле (р<0,001), причем различия были достоверны 1?ак по средним значениям, так и по индивидуальным показателям. Уровень СЕВ: Аг у больных с гестовом также существенно превышал таковой у здоровых беременных женщин (в 1,7 раз). При определении плазменного фибронектина у женщин, страдавших тестовом, также выявлено значительное его повышение (более чем в 2 раеа) по срав-

нений с ¡контрольной группой (р<0,001) и~по сравнению о аналогичным и г.чзатолем в группе здоровых беременных женщин (в 1,5 раза). Таким

оОраьрм. анализ результатов исследования фактора йшебранда и фиб-

«

ронег.тина позволил выявить одновременное повышение обоих этих белков у беременных с гестозом, как по сравнению с контролем, так и по сравнению с группой едоровых беременных женщин, причем различия были достоверные и по средним значениям и по индивидуальным показателям. Наши результаты в оснобном согласуются с данными других авторов (Fournie A. et al., 1981; Frohlish Е. P., 1989; Lazarchick J. et al., 1988). По данным Pi gnot S. с соавт. ( 1989 г. ) корреляция между повышенным уровнем фибронектина и развитием гипертензия у беременных женщин со срока 30 недель .и выше составила 100%, т. е. определение ФН в плазме беременных зганщин может сыграть определенную роль в прогнозировании развития у них в дальнейшем гестоза. Для трактовки ■ причины и механизма повышения содержания фактора Виллебранда и фибронектина в плазме беременных с тестовом считаем логически обоснованными следующие объяснения. Во-первых, высокие уровни ФВ и ФН являются результатом их интенсивного синтеза и^высвобождения из эндо-телиальных клеток вследствие длительного воздействия на последние различных повреждающих факторов (иммунные комплексы, гемодинамичео-кие факторы и др. ). Это подтверждается исследо; . ;иями других авторов, наблюдавших повышение ФВ и Фн при различных заболеваниях, сопровождающихся повреждением эндотелия сосудов - при ИБО (Беспаль-ко И. А. и др., 1987; С^рлов ЕЕ и др., 1986), стенокордии различных функциональных классов (Раскуражев А.В., 1988), сахарном диабете (Rek К. et al., 1983), геморрагическом ваекулите (Баркаган JL3. й др., 1987) и многих других. lía наш взгляд, наиболее вероятными факторами, повреждающими эндотелий при гестозе, являются гемодинами-

_- 17 -__

Нарушение нейро-эндокринной регуляции механизмов адаптации

Нарушение маточно-плацентарного кровообращения

оугсение сосудов

гипертенвия

I

стаз 1фОЕИ

Повреждение клеток сосудистого эндотелия

_I____________ __

ПСг'и'^е-гу^ СИНТ08 и высвобождение в ш!авму фактора Виллебранда и фибронектина

Схема 1. Примерная схема участия фактора Виллебранда и фибронектина в начальных звеньях патогенеза ОПГ-гестоза.

часкиз нарушения, в частности, вазоспазм, провоцирующий выброс фактора Виллебранда и Фибронектина в плазму. Согласно второму оьъяоне-д. о, повышение активности фактора Виллебранда и фибронектина при ОЯГ-гестозе обусловлено острой фазой заболевания, когда происходит изменение уровня катехоламинов, гормонального отатуоа, сосудистого тонуса, что несомненно влияет на состояние сооудистой стенки и мотет явиться причиной повышенного синтеза и высвобождения в плазму фактора Ви лебранда и фибронектина. Шдводя итог вышесказанному, можно предположить, что ФВ и ФН являются неопецифичоскими маркерами повреждения зндотелия сосудов при 0ПГ-гест08е. 11а схеме 1. обобщены приведенные выше данные о возможной роли белков крови - фактора Виллебранда и фибронектина в патогенезе гестова. Ш полагаем, что ФВ и ФН участвуют в начальных звеньях патофизиологических и патогенетических процессов, происходящих при развитии геотоаа.

Для выяснения вопроса о степени вовлечения этих гдикопротеидов в патологический, процесс при различных формах и степенях тянеоти гестоза мы исследовали содержание фактора Виллебранда и фибронектина, а также некоторых параметров системы гемостаза у беременных о различным клиническим течением гестова.

У борных с водянкой беременных клиническая•картина характеризовалась развитием скрытых и видимых отеков, приводивших к патоло-гичег "»й прибавке массы тела беременных женщин, повышенной гидро-фильность» тканей. Показатель ристомицин-кофакторной активности ФВ при водянке беременных составил в среднем 210,2+3,7%, что достоверно выше среднего уровня ФВ:Ркоф в группе здоровых беременных (р<0,02)." Значения антигена фактора Виллебранда колебались от 184% до 298%, составляя в среднем 254,5+7,0%, что существенно отличается от аналогичного показателя в группе сравнения (рк0,02). Уровень

' - 19 -

фиброноктина также значительно превышал таковой в группе здоровых беременных (р< 0,001), составляя в среднем 293,8+Г),8мг/л. При ана?и- . ве некоторых основных показателей, характериаующих важнейшие звенья системы гемостаза в группе женщин с водянкой беременных, мы не ныл вили существенных различий в прокоагулянтном, фибринолитнчоском звеньях и звене ингибиторов свертывания при сравнении этой группы со здоровыми беременными женщинами. Но были выявлены, достоверные изменения в тромбоцитарном эвене системы гемостаза, что проявлялось в гипвраютивности тромбоцитов, усилении их агрегационной функции. Это дает основание полагать, что повышение активности фактора Вил-лебранда и фибронектина, а также тромбоцитов при водянке беременных < предшествует вовлечении в процесс развития синдрома ЛВС крови других звеньев системы гемостаза.

Нэфропатия первой степени проявлялась клинически отеками на ногах, протеинурией до 0,9г/л, повышением артериального давления на 25-30% от исходного до беременности уровня. При определении активности фактора Виллебранда у женщин с нефропатией легкой формы она составила в среднем 221,6+5,1%, что достоверно отличалось от ФВ: Ркоф в группе здоровых беременных (р<0,001), но было незначительно выше таковой при водынке беременных (р>0,05). Значения антигена фактора Виллебранда при нефропатии I степени составили в среднем 291,1+9,7%, что достоверно выш этого показателя при физиологической беременности (р<0,001) и при водянке беременных (р<0,01). Содержание другого белка плаат - фибронектина- в этой группе колебалось от 26бмг/л до 373мг/л и составило в среднем 325,3+5,6мг/л, что сувдэственно отличалось от аналогичного показателя как при неоо-локненной беременности (р<0,001), так и при водянке беременных (р<0,001). Нужно отметить, что в доотуиной литературе мы не нашли

работ по изучению фактора Виллебранда при беременности, осложненной нефропатией легкой формы. Результаты, полученные при исследовании других'показателей системы гемостаза, свидетельствуют о дальнейшем нарастании потенциала свертывания крови, что выражается в нарастающей гиперфибриногеномии (более чем в 1,3 раза по сравнению с группой здоровых беременных), повышении активности плазменных факторов свертывания, снижении фибринолитической активности крови. Отмечается и активация внутрисосудистого шкротромбообразования (средний уровень ЦДФ - 14,2+0,9 ¡акт/мл).

Нефропатия средней степени тяжести клинически характеризовалась повышением артериального давления от 30 до 40% по отношению к .начальному его уровню, более распространенными отеками; протеинурия достигала до 3,0 г/л, отмечался дефицит выделения жидкости до 25% в сутки. У этой группы Сольных показатель ристомицин-кофакторной активности ФВ, составив в среднем 254,9+5,6%, в 1,3 раза превысил таковой в группе здоровых беременных 'женщин (р<0,001). Средний уровень антигена фактора Виллебранда составил в этой группе 324,7+7,0%, что превысило аналогичный показатель при неослокнекной беременности в 1,5 раза (р<0,001). Показатели плазменного фибронектина колебались от 302мг/л до 418мг/л, составив в среднем 376,4+5, бмг/л, это достоверно выше уровня ФН при неосложненной бе сменности (р<0,001). Что касается других показателей системы гемостаза в этой группе больных, то отмечалось дальнейшее увеличение содержания фибриногена крови, превысившее в 1,5 рав его уровень в группе эдоровых беременных женщин (р<0,001). Нарастали явления внутрисосудистого свертывания крови счет клеточных и плазменных компонентов свертывания крови. Нарастали признаки хронической формы синдрома ДВС в виде гиперкоагуляции и гиперагрегацшс Увеличился уровень ГЩФ.

Считаем очень важным тот факт, что у 16 из 25 женщин, страдавыж нефропатией средней степени тяжести, достоверное повышение значений фактора Виллебранда и фибронектина было выявлено за 7-10 дней до развития клинической картины нефропатии II степени, т.е. когда у _ этих больных еще имела место нефропатия легкой формы. Мы предполагаем, что повышение показателей фактора Виллебранда (антигена и ристомицин-кофакторной активности) и фибронектина, предшествующее нарастанию других признаков синдрома ДВС кроЕИ у беременных с нефропатией легкой формы, является прогностически неблагоприятным признаком развития более тяжелых форм гестоза. Наши данные согласуются с данными Eriksen H.0. с соавт. (1987 г.), выявившими повышение уровня фибронектина в плазме большинства обследованных ¡яэнщин о нормальными цифрами артериального давления, у которых впоследствии развился гипертензионный синдром, но авторы не исследовали показатели ристомицин-кофакторной активности и антигена фактора Виллебранда. Таким образом, результаты наших исследований позволяют считать фактор Виллебранда и фибронектин ранними индикаторами тяжелых форм гестоза.

Для нефропатии тяжелой степени были, характерны такие клинические симптомы как резко выраженные отеки ног, передней брюшной отенки, лица, повышение артериального давления более чем на 4.0Х от исходных данных, выраженная протеинурия (более3,0г/л). Риетоми-цин-кофакторная активность в этой группе женщин составила в среднем 291,1+7,21, что значительно превышает средние значения ФВ:Ркоф у всех предыдущих групп обследования. Средний уровень антигена £3 составил 343,7+10,4%, значительно превышая аналогичные покааатоли в других группах обследованных. Шказатель плазменного фибронектина, составив в' среднем 404,8+8,2мг/л, в 1,7 раза превысил таковой s

гоуппе здоровых беременных (ркО,Ш1). Нарастание содержания факжора Виллебранда и фибронектина тесно коррелировало о прогрессированием

каков синдрома ДВО крови при нефропатии тяшлой степени. Наиболее выраженные изменения важнейших Бвеньев системы гемостаза, а также фактора Виллебранда и фибронектина мы наблюдали у женщин, беременность которых осложнилась такой тяжелой патологией как пре-эклампсия. Показатели ристомицин-кофактэрной активности, антигена фактора Ви тебранда и фибронектина, составив в среднем соответственно 362,4+26,82, 386,8+18,0% и 440,2+14,0мг/л, почти в два раза превысили данные показатели при оравнэнии о физиологически протекающей беременностью. Содержание этих белков достоверно превышало аналогичные данные при сравнении со воеми более легкими формами гестоза. При изучении других параметров системы гемоотаза мы наблюдали резку» активацию внутрисосудистого свертывания крови с признаками ДВО-синдрома, протекающего в подострой форме; при атом симптомы гиперкоагуляции и гиперагрегации сменялись на некоторые признаки коагулопатии потребления и тромбоцитопатии потребления. О высокой степени активации внутрисосудистого свертывания свидетельствовало и значительное повышение уровня ПДО крови (он в 17 раз превысил тако-• вой у здор- ых беременных), а также потребление' естественных анги- . коагулянтов - антитромбина-111 и протеина С и падение активности плазш-огена. Результаты наших исследований з основном согласуются с данными других авторов (Каиров Г.П., 1988; Щугинин И.О., 1990). Таким образом, в нашей работе мы выявили прогрессирующее повышение гликопротеидов - фактора Виллебранда и фибронектина при гестоае, причем это повышение тесно коррелировало о усугублением клинического течения ваболеваяия. По нашему мнению, нарастание ФВ и ФН является результатом повреждений эндотелия сосудов, усугубляющихся по

мере нарастания тямэсти гестоза. Это подтверждается тем, что им да оя многочисленные гистологические наследования о укаваннем на повреждение сосудиотого эндотелия при ОПГ-геотоэе (Савельева Г. М. и др. , 1990; Серов аа , Ыакацария А.Д.-, 1987; Calvin S. et al. , 1988} В доступной литературе мы не нашли работ но параллельному иаалвдоп* нию ФВ и ФН при беременности. В наших исследованиях мы получили зьюокозначиыую положительную корреляционную связь между ристоми-цин-кофакторной активностью и антигеном фактора Внллебранда при гестозе; тесно коррелировали мезэду собой (г-0,84, р<0,001) показатели фибронектина и ристомицин-кофзкторной активности ФВ; выявлено существенная положительная взаимосвязь между антигеном ФВ и фибро-. пектином (г-0,89, р<0,001) у кенщин, страдавших тестовом. Причина такой взаимосвязи видится нам в том, что имеются идентичные общие пушсовыэ мэхашшш, ведущие к высвобождению в плазму и увеличению содержания SB я <Ш ¡вря гестозе.

. Всем бэромэнньм гсанщинам о тестовом, наряду о комплексной интенсивной терапией вабояевания, применялась контролируемая противо ромботичэокая терапия яо методике, разработанной в последние годы (Казакова ДА. и др. ÎB87; Шкаренко U.E, 1988, 1991; Серов ЕЕ, Макацария А.Д., 1987). Использовалась комплексная терапия с применением высокомолекулярного гепарина, препаратов о антиагрегантными свойствами (но-шла, icypaimu, трентал, реополиглюкин, папаверин и др.). Цри тяжелых формах геотова, протекающих с признаками подоот-рого течения синдрома ЛВС крови, больные получали еще и заместительную терапию свеязвгшройэшгой плав мой. Учение контролировалось геиоотааиодогичеоквда доследованиями. Снижение уровня ПДФ крови в процессе лечения сгулило информативная тестом купирования внутрисо судиешто «гафосаеряьаания и свидетельствовало о предотвращении an

тивации гемостаза. Запредельные уровни фактора Виллебранда и фибро-нектина в плаеме мэнщин, страдавших тестовом, были показанием к проведению антиагрегантной терапии, направленной на нормализацию функции эндотелия сосудистой стенки;" такая патогенетически обусловленная терапия давала хороший клинический эффект.

ВЫВОДЫ

1. У жэнщин с физиологическим течением беременности, наряду о повышением общего потенциала свертывания крови, нарастает уровень таких белков плазмы как фактор Виллебранда и фибронектин по мере развития гестационного процесса (нормы для III триместра неослож-ненной беременности: ФВ: Ркоф - 192,3+5,9%, ФВ:Аг - 218,9+10,8%,

ФН - 243,1+9,4мг/л); у женщин с осложненным ОЛГ-гестозом течением беременности содержание этих гикопротеидов значительно возрастает по сравнению о данными при нормально протекающей беременности. Фактор Виллебранда и фибронектин участвуют в начальных звеньях патогенеза ОПГ-гесто8а.

2. Увеличение содержания фактора Виллебранда и фибронектина при гестоэе коррелирует о прогресоированием. оиндрома внутриоооудио-того свертывания крови и является прогностически неблагоприятным признаком развития тяжелых форм гестоза.

. 3. Фактор Виллебранда и фибронектин является неспецифичеокими маркерами повреждения сосудистого эндотелия, поскольку основная масса этих гликопротеидов (75-85%) синтевируется эндотелиальными клетками; увеличение уровней ФВ и ФН отражает степень повреждения эндотелия сосудистой стенки при гестоэе.

4. При водянке беременных увеличение содержания фибронектина, ристомицин-кофакторной активнооти и антигена фактора Виллебранда, а также гиперактивность тромбоцитов предшествуют вовлечению в патоло-

гический процесс других ввеньев системы гемостаэа. Это поеголяоу выявить нарушения адаптационных механизмов системы гомостава на ранних этапах развития гестова, провести своевременную диагностику субклигических и ранних клинических форм гестова.

5. Максимальные показатели рисгомиц>;н-кофакторной активности, антигена фактора Виллебранда, а также уровня фибронектина плавмы наблюдаются при крайней степени тяжести гестоза (ФВ:Ркоф -

362,4+26,8Z, ФВ: Аг - ЗШ.8+18.0Х, ФН - 440,2+14,Омг/л). Тяжелая форма гестоза сопровождалась увеличением ФВ: Ркоф в 1,8 pasa, СЕ: А г в 2 раза и ФН - в 2 раза по сравнению с данными при физиологической беременности.

6. Выявленная положительная корреляционная связь между фактором Виллебранда и фибронектином указывает на однотипность мэханис-мов, ведущих к увеличению их высвобождения в плавму у беременных иэнпдан и связь с процессом внутрисосудистого свертывания при развитии гестоза.

7. Контролируемая противотромботическая терапия (гепарин, препараты с антиагрегантными свойствами и заместительная терапия препаратами крови позволяет при различных формах и степенях тяжести гестоза купировать синдром диссеминированного внутрисосудистого свертызания крови и дает воеможность провести патогенетически обусловленную терапию, направленную на нормализацию функции акдотелия сооудиотой стенки.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ 1. В процессе выполнения данной работы получены нормативные показатели уровней фактора Виллебранда и фибронектииа для жердин о неослокненной беременностью в различные сро'си гвстации (для í,! I и ' III триместров беременности).

2. Выработаны диагностические критерии различных форм гестоаа но показателям ристомицин-кофакторной активности, антигена фактора Шллебранда и плавменного фибронектина. Данные критерии могут быть рекомендованы для скрининг-исследований в группах риска по развитию гестова й у беременных женщин с легкими формами гестоза в динамике о целью своевременного выбора правильной акушерской тактики при ведении беременности и родов, а также для прогнозирования перехода легких фор,4 гестова в более тяжелые его форма

3. В связи о поражением эндотелия оосудистой стенки при гесто-ве необходимо проведение патогенетически обусловленной терапии, направленной на нормализацию функции сосудистого эндотелия о применением дввагрегантов и антикоагулянтов.

4. Методика определения ристомицин-кофакторной активности фактора Виллебранда, как наиболее доступный тест Для оценки состояния эндотелия сооудистой стенки, должна быть включена в спектр гешста-виологических исследований у больных о ОПТ-тестовом.

ОПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. фактор Виллебранда при нормальном и осложненном течении бе-рэмэнно^тм //Тезисы докладов Всесоюзной конференции "Физиология и патологии'*амостава", Полтава, - 1091. - 0. 43. ' • ■

2. Клиническое вначение исследования фактора Шллебранда и фибронектина при физиологическом и осложненном ОПГ-геотовом течении гестационного процесса (соавт. А. Б. Раокуражев, 0. Г. Брагинская,

а а Сидоренко) // СО. науч. трудов шдико- профилактического факультета ША им. И. Ы. Сеченова "Гигиенические аспекты охраны окружающей среды и вдоровья человека (к 150-летию оо дня рождения Ф. Ф. Эрисыа-на)". - 1992. - С. 145-147.