Молекулярно-генетические и биохимические показатели риска коагулопатического кровотечения у беременных с гестозом и его профилактика

Бикмуллина, Дина Рустемовна

Диссертации по медицине → Акушерство и гинекология

Автореферат и диссертация по медицине (14.01.01) на тему:Молекулярно-генетические и биохимические показатели риска коагулопатического кровотечения у беременных с гестозом и его профилактика

ДИССЕРТАЦИЯ

Молекулярно-генетические и биохимические показатели риска коагулопатического кровотечения у беременных с гестозом и его профилактика - диссертация, тема по медицине

АВТОРЕФЕРАТ

Молекулярно-генетические и биохимические показатели риска коагулопатического кровотечения у беременных с гестозом и его профилактика - тема автореферата по медицине

Бикмуллина, Дина Рустемовна Санкт-Петербург 2010 г.

Ученая степень: кандидата медицинских наук

ВАК РФ: 14.01.01

Автореферат диссертации по медицине на тему Молекулярно-генетические и биохимические показатели риска коагулопатического кровотечения у беременных с гестозом и его профилактика

На правах рукописи

БИКМУЛЛИНА Дина Рустемовна

МОЛЕКУЛЯРНО-ГЕНЕТИЧЕСКИЕ И БИОХИМИЧЕСКИЕ ПОКАЗАТЕЛИ РИСКА КОАГУЛОПАТИЧЕСКОГО КРОВОТЕЧЕНИЯ У БЕРЕМЕННЫХ С ГЕСТОЗОМ И ЕГО ПРОФИЛАКТИКА

14.01.01 - акушерство и гинекология 03.02.07 - генетика

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание учёной степени кандидата медицинских наук

1 8 ФЕБ 2010

Санкт-Петербург - 2010

003492329

Работа выполнена в Учреждении Российской академии медицинских наук Научно-исследовательском институте акушерства и гинекологии имени Д.О.Отта Северо-Западного отделения Российской академии медицинских наук

Научные руководители:

доктор медицинских наук Зайнулина Марина Сабировна

член-корреспондент РАМН, профессор,

доктор медицинских наук Баранов Владислав Сергеевич

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук Мозговая Елена Витальевна

доктор медицинских наук Ижевская Вера Леонидовна

Ведущая организация: Московский областной научно-исследовательский институт акушерства и гинекологии

часов на заседании

Защита состоится «^>> ¿¿¿^т/' 2010 г. в диссертационного совета Д 001.021.01 при Научно-исследовательском институте акушерства и гинекологии имени Д.О. Отта СЗО РАМН (199034, Санкт-Петербург, Менделеевская линия, д.З)

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке НИИ акушерства и гинекологии имени Д.О. Отта СЗО РАМН

Автореферат разослан «_»_2010 г.

Учёный секретарь диссертационного совета

доктор медицинских наук

Кузьминых Татьяна Ульяновна

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. Гестоз является тяжелейшим осложнением беременности и занимает лидирующую позицию среди всех причин материнской и перинатальной смертности. Частота гестоза в популяции колеблется от 7 до 22% (Кулаков В.И., 2005). Материнская смертность от кровотечений и геморрагического шока, часто развивающихся вследствие кровотечения на фоне гестоза с нарушением свертывания крови, по Российской Федерации занимает первое место и не имеет тенденции к снижению, составляя 15,3 % в 2003 году, 23,2% в 2005 году и 22,9% в 2007году.

Несмотря на то, что проблеме гестоза во всем мире уделяется пристальное внимание, глобальных изменений в акушерской тактике" при гестозе за последние 70 лет не произошло. В настоящее время основные усилия направлены на изучение патофизиологических механизмов, лежащих в основе развития этого тяжелейшего осложнения беременности, и на разработку методов ранней диагностики и профилактики гестоза и его осложнений. По данным Бицадзе В.О. (2003г.) тромбофилия того или иного генеза выявляется у 80% пациенток с тяжелым гестозом и гестозом средней степени тяжести. Столь высокая частота выявления тромбофилии позволяет рассматривать ее в качестве важного этиопатогенетического фактора развития гестоза.

При тромбофилиях создаются условия для нарушения процессов имплантации, плацентации, роста плода, развивается системная

эндотелиальная дисфункция, активируется провоспалительный ответ и формируется прокоагуляционный потенциал свертывающей системы крови.

Вместе с тем, в настоящее время нет единого взгляда на место наследственной тромбофилии в развитии акушерских осложнений.

Многими исследователями показана взаимосвязь мутации в гене фактора V (ФУ Leiden), 20210 G—+A в гене протромбина, 675 4G-+5G в гене PAI-1, 455 G—>A в гене фибриногена, 1565Т—+С в гене гликопротеина GPIIIa, 677С—*Т в гене метилентетрагидрофолат редуктазы и развития акушерской патологии (Баркаган З.С., 2002; Bates М. et all, 1999; Rosendaal F.R., 1999).

В ряде работ показана связь гестоза с наличием тромбофилии, в частности, Pampus и соавторы (1999 г.) выявили наследственную тромбофилию в 40% случаев при тяжелом течении гестоза. В исследованиях, включавших более 200 женщин с тяжелым течением гестоза, не было показано связи фактора V Leiden с данным осложнением беременности (Lindqvist P.G. et al., 1999; Clark P. et al., 2008). В ходе проведения мета-анализа было показано, что наличие фактора V Leiden и полиморфизма гена MTHFR 677 С/Т и других наследственных форм тромбофилии умеренно повышают риск тяжелого течения гестоза, однако, подтверждение этой связи слишком недостаточно, чтобы рекомендовать рутинный скрининг беременных на тромбофилию (Preston F.E., 1996).

Все это требует дальнейшего исследования роли наследственной тромбофилии в развитии гестоза и других акушерских осложнений.

Кроме того, в литературе нет единого мнения о наиболее значимых молекулярно-генетических и коагулологических показателях, характеризующих риск развития коагулопатического кровотечения у беременных с тяжелым течением гестоза. Не изучена также эффективность транексамовой кислоты при патологической активации фибринолитической системы для профилактики коагулопатического кровотечения при родоразрешении беременных с тяжелым течением гестоза.

Цель исследования: изучить на молекулярно-генетическом и биохимическом уровнях состояние системы гемостаза у беременных с гестозом и провести патогенетическое обоснование применения транексамовой кислоты при оперативном родоразрешении беременных с гестозом.

В соответствии с указанной целью были поставлены и последовательно решены следующие задачи:

1. Исследовать частоту наследственной тромбофилии и ее особенности у беременных с тяжелым течением гестоза.

2. Исследовать коагулологические показатели, содержание маркеров дисфункции эндотелия у беременных с тяжелым течением гестоза.

3. Исследовать содержание маркеров активации внутрисосудистого свертывания крови и плазминемии (Д-димер, комплекс плазмин-а2-антиплазмин) у беременных с тяжелым течением гестоза.

4. Провести сравнительную характеристику чувствительности и специфичности определения генетических и биохимических маркеров тромбофилии при тяжелом течении гестоза.

5. Провести оценку влияния применения транексамовой кислоты на интраоперационную кровопотерю, сравнить показатели гемоглобина, гематокрита до операции кесарева сечения и через 24 часа после оперативного родоразрешения, а также оценить течение послеродового периода.

Научная новизна и теоретическая значимость работы Впервые проведена сравнительная оценка диагностической и прогностической ценности определения тромбофилических полиморфизмов, маркеров активации внутрисосудистого свертывания крови и плазминемии у беременных с тяжелым течением гестоза.

Выявлены маркеры риска развития коагулопатического кровотечения при родоразрешении беременных с тяжелым течением гестоза.

Патогенетически обосновано применение транексамовой кислоты при оперативном родоразрешении беременных с тяжелым течением гестоза.

Практическая значимость работы

Беременные с гестозом средней, тяжелой степени и преэклампсией выделены в группу высокого риска по развитию коагулопатического кровотечения при родоразрешении.

В группе риска предложен диагностический алгоритм определения степени риска осложнений в зависимости от результатов обследования на наследственные формы тромбофилии, маркеры активации внутрисосудистого свертывания крови и плазминемии.

Разработана балльная шкала оценки риска тромбогеморрагических осложнений у женщин с наследственной формой тромбофилии.

В группах риска предложен дифференцированный подход к профилактике коагулопатического кровотечения при оперативном родоразрешении.

Основные положения, выносимые на защиту

1. У всех беременных с тяжелым течением гестоза наблюдается наследственная тромбофилия, при этом частота сочетания различных клинически значимых полиморфизмов достоверно выше, чем в контрольной группе.

2. У беременных с тяжелым течением гестоза наблюдается дисфункция эндотелия, активация внутрисосудистого свертывания крови и фибринолиза, что выражается в достоверно более высоком уровне фибронектина, Д-димера, комплекса плазмин-а2-антиплазмин, причем содержание этих показателей имеет выраженную корреляционную взаимосвязь с величиной интраоперационной кровопотери.

положительной прогноетичностью и диагностической точностью -повышение уровня фибронектина (>120 мкг/мл).

4. Применение транексамовой кислоты в момент разреза на передней брюшной стенке в дозе 10 мг/кг у женщин с гестозом тяжелой степени достоверно снижает кровопотерю во время операции кесарева сечения, уменьшает количество трансфузий аллогенных препаратов крови. Снижение уровня гемоглобина после оперативного родоразрешения при применении транексамовой кислоты достоверно ниже, чем в группе сравнения.

Апробация и внедрение результатов работы в практику. Результаты работы были представлены на Всероссийской конференции «Тромбозы, кровоточивость, ДВС-синдром: современные подходы к диагностике и лечению» (г. Москва, 2008), на 3 региональном форуме "Мать и Дитя" (г. Саратов, 2009), на областной научно-практической конференции «Актуальные вопросы материнства и детства» (г. Архангельск, 2009), на конференции «Актуальные вопросы гематологии и трансфузиологии» (г. Санкт-Петербург, 2009), на X Юбилейном всероссийском форуме «Мать и Дитя» (г. Москва, 2009), на заседании общества акушеров-гинекологов Санкт-Петербурга и Северо-Западного федерального округа РФ (г. Санкт-Петербург, 2009), на семинаре «Избранные вопросы акушерства и перинатологии» (г. Санкт-Петербург, 2009).

Материалы диссертации представлены в методическом пособии, рекомендованном Обществом акушеров-гинекологов Санкт-Петербурга и Северо-Западного региона РФ (2009).

Основные положения диссертации внедрены в работу акушерского отдела НИИ АГ им. Д.О. Отта СЗО РАМН, в учебный процесс кафедры акушерства и гинекологии с курсом УЗД с клиникой СПбМУ им. акад. И.П.Павлова и НИИ АГ им. Д.О. Отта СЗО РАМН.

По теме диссертации опубликовано 6 работ.

Структура и объем диссертации. Диссертация состоит из введения, обзора литературы, главы о материалах и методах исследования,

клинической характеристики обследованных женщин, глав с результатами собственных исследований, обсуждения, выводов, практических рекомендаций, списка использованной литературы, включающего 82 отечественных и 125 зарубежных источников. Материалы диссертации изложены на 140 страницах машинописного текста, иллюстрированы 25 таблицами и 19 рисунками.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Материалы и методы исследования

В настоящей работе проведено обследование 179 беременных женщин.

Основную группу составили 121 беременная с наличием гестоза средней, тяжелой степени и преэклампсии, которые наблюдались и родоразрешались в НИИ акушерства и гинекологии имени Д.О. Отта СЗО РАМН. Были обследованы 21 пациентка с наличием гестоза средней степени, 52 пациентки с гестозом тяжелой степени и 48 женщин с явлениями преэклампсии.

Контрольную группу составили 58 женщин с физиологическим течением беременности, которые наблюдались и родоразрешались в родильном доме №18 г. Санкт-Петербурга.

Лабораторные исследования включали: клинический анализ крови, биохимический анализ крови, общий анализ мочи, липидный спектр, определение общей антиокислительной активности, а также исследование свертывающей системы крови по 11 параметрам, определение фактора Виллебранда, фибронектина, гомоцистеина, содержания Д-димеров. Изучение тромбоцитарного звена гемостаза проведено по исследованию количества тромбоцитов в венозной крови и в плазме, по исследованию индуцированной с АДФ (2мкМ и 0,2 мкМ) агрегацией тромбоцитов. Исследование фибринолитической системы проведено по содержанию плазмин-а2-антиплазминового комплекса.

Ультразвуковую фетометрию, а также допплерометрию плодово-плацентарного и маточно-плацентарного кровотока проводили на

ультразвуковом диагностическом приборе «ALOKA 2000», оснащенном допплеровским блоком, который позволяет осуществлять триплексное сканирование: ультразвуковое изображение, цветное допплеровское картирование кровотока в исследуемом сосуде и одновременную регистрацию допплерограммы. Использовался конвексный трансабдоминальный датчик с частотой 20 МГц, работающий в импульсном режиме.

Молекулярно-генетическое исследование проводилось с помощью биочипа, разработанного совместно лабораторией пренатальной диагностики врожденных и наследственных заболеваний ГУ НИИ АГ им. Д.О. Отта РАМН с Институтом молекулярной биологии им. В.А. Энгельгардта РАН.

ДНК выделяли из лимфоцитов периферической крови с помощью солевого метода. Олигонуклеотиды для иммобилизации на биочипе синтезировали на автоматическом синтезаторе 394 DNA/RNA Synthesizer («Applied Biosystems», США) с применением стандартной фосфоамидитной процедуры. Для последующего анализа на биочипе необходимые фрагменты ДНК нарабатывали посредством двухэтапной ПЦР.

Флуоресцентный сигнал от ячеек микрочипа регистрировали с помощью широкопольного люминесцентного микроскопа, снабженного камерой ПЗС и программным обеспечением «Imageware» («Биочип-ИМБ», Россия).

а) 6) в)

«Дикий гни» «Мугакгаый тип»

I 1

а) Генотип:

F5 (G/G) FGB (G/G) F2 (G/G) вРЗа (Т/С) РАН (4G/4G) MTHFR (СП)

б) Генотип: F5 (G/A) FGB (G/G) F2 (G/G) GPia (Г/Т) PAU (SG/4G) MTHFR (CiT)

в) Генотип: F 5 (G/G) FGB (Л/Л) F2 (G/G) GP3a(T/T) PAH (5GMG) MTHFR (Т/Г)

Рис. 1. Примеры гибридизации на биочипе для диагностики наследственной тромбофилии

Примечание: Выявление флюоресцентного сигнала в ячейках двух верхних строк биочипа для каждого из генов, означает, что образец содержит аллели «дикого» типа. Появление сигнала в нижних строках свидетельствует о наличии аллелей «мутантного» типа. Детекция сигнала в ячейках одного из столбцов означает гетерозиготное носительство аллелей для каждого из генов. Стрелками указан «мутантный» генотип.

Статистический анализ полученных данных проводился с использованием программ Microsoft Excel 2007 (Microsoft Corporation, США) и STATISTICA v.6.1 (Statsoft Inc., Tulsa, США).

Определение достоверности различий между сравниваемыми группами или подгруппами по частотам генотипов и аллелей исследуемых генов проводили с помощью критерия Фишера (F) или хи-квадрат (у2) по стандартной формуле.

Для оценки различий значений клинических и биохимических параметров между различными группами применялся U-критерий Манна-Уитни или t-критерий Стьюдента для независимых выборок.

Критерием статистической достоверности получаемых выводов считали общепринятую в медицине величину р<0,05.

Результаты исследования и их обсуждение

Группы были сопоставимы по возрасту, сроку беременности и паритету.

В основной группе у женщин наблюдалась различная акушерская патология: привычное невынашивание, антенатальная гибель плода, ПОНРП, неудачи ЭКО, прерывание беременности по медицинским показаниям, а также тяжелый гестоз в анамнезе. В контрольной группе только у 3 женщин были неудачные исходы беременности (самопроизвольный выкидыш и неразвивающаяся беременность раннего срока) (табл. 1).

Частота экстрагенитальной патологии в основной группе была высокой: гипертоническая болезнь - у 52 (42,98%) беременных, хронический пиелонефрит - у 58 (47,93%), хронические урогенитальные инфекции в анамнезе встречались у 70 (57,85%) беременных, дискинезией желчевыводящих

путей страдали 8 беременных (6,61%), желчекаменной болезнью - 6 (5,79%) женщин, причем 2 из них (2,48%) в анамнезе перенесли холецистэктомию. Патология щитовидной железы выявлена у 35 (28,93%) беременных. Ожирение различной степени определялось у 46 (38,02%) беременных.

Таблица 1

Особенности акушерско-гинекологического анамнеза_

Группа Потери беременности Основная группа, п=121 Контрольная группа, п=58

п % п %

Неразвивающаяся беременность раннего срока 14 11,57*** 2 3,45

Самопроизвольный выкидыш раннего срока 23 19,01*** 1 1,72

Привычное невынашивание 13 10,75 -

Антенатальная гибель плода 1 0,83 -

ПОНРП 4 3,31 -

Прерывание беременности по медицинским показаниям 7 5,79 -

Неудачи ЭКО 1 0,83 -

Тяжелый гестоз в анамнезе 17 14,05 -

Примечание: *"р<0,001 по сравнению с показателями контрольной группы

У женщин с гестозом тяжелой степени и преэклампсией по сравнению со средней степенью гестоза наблюдалось более значительное повышение систолического и диастолического АД, а также более высокое среднее АД. Развитие гестоза тяжелой степени происходило на 3 недели раньше, чем развитие гестоза средней степени. Уровень протеинурии был в 7,6 раза ниже при гестозе средней степени тяжести по сравнению с гестозом тяжелой степени.

Таблица 2

Показатели АД и протеинурии у беременных с гестозом различной степени тяжести

Показатель/Степень тяжести гестоза Гестоз средней степени N=21 Гестоз тяжелой степени N=52 Преэклампсия N=48

Возраст (годы) 29,76±1,55 29,73±0,82 30,10+0,85

Срок беременности (в неделях) 36,74±0,41 33,61±0,56** 35,70±0,47**

Длительность гестоза (в неделях) 3,76±0,14 3,73±0,08 3,60±0,13

САД (мм.рт.ст.) 139,52±2,46 157,17±2,56*** 158,44+2,64***

ДАД (мм.рт.ст.) 89,76+1,81 98,56+1,46** 98,60+1,42**

Среднее АД 106,35+1,88 118,09+1,74*** 118,55+1,74***

Уровень белка в моче 0,13±0,049 1,03±0,23*** 0,43±0,16**

Примечание: "р<0,01 по сравнению с показателями при гестозе средней степени

***р<0,001 по сравнению с показателями при гестозе средней степени

Оценка новорожденного по шкале Апгар при гестозе тяжелой степени была статистически достоверно ниже (7,09±0,09), чем в контрольной группе (7,96±0,03) (р<0,001).

Таблица 3

Оценка по шкале Апгар и величина кровопотери у обследованных женщин

Группа Показатель Основная группа, п=121 Контрольная группа, п=58

Оценка по шкале Апгар на 1 минуте 7,09±0,09*** 7,96±0,03

Оценка по шкале Апгар на 5 минуте 7,35±0,06*** 8,90±0,05

Кровопотеря в родах через естественные родовые пути 214,29±21,86 215,14+3,44

Кровопотеря при оперативном родоразрешении 687,76±7,61** 614,29+14,29

Примечание: **р<0,01 по сравнению с показателями контрольной группы

***р<0,001 по сравнению с показателями контрольной группы

При тяжелом течении гестоза гипотрофия плода была выявлена в 37 случаях (31,36%), степень выраженности гипотрофии представлена на рисунке 2. В контрольной группе признаков гипотрофии плода не было.

Рис. 2. Гипотрофия плода у беременных основной группы У всех обследованных беременных основной группы была выявленная наследственная тромбофилия. Мультигенные мутации составили 98,70%.

В связи с тем, что частота различных полиморфизмов в основной и контрольной группах не отличалась, было проведено сравнение частоты сочетаний различных тромбофилических полиморфизмов (табл. 4).

Таблица 4

Частота встречаемости мультигенных форм наследственной тромбофилии_

Гены Беременные с тяжелым течением гестоза, п=77 Контрольная группа, п=58

п % п %

MTFHR+PAI-1 41 53,25*** 14 24,14

MTHFR + GP 25 32,47* 11 18,97

PAI-1 +GP 35 45,45* 17 29,31

MTHFR + PAI-1 + GP 23 29,87* 10 17,24

FV + 1 фактор 1 1,30 0 0

Prot + 1 фактор 0 0 0 0

FV + 2 фактора 2 2,60 1 1,72

Prot + 2 фактора 1 1,30 3 5,17

Примечание: *р<0,05 по сравнению с показателями контрольной группы

***р<0,001 по сравнению с показателями контрольной группы

Первое место по частоте встречаемости сочетаний различных мутаций в основной группе принадлежит комбинации полиморфизма 677С—>Т в гене метилентетрагидрофолат редуктазы и полиморфизма 675 4С—>5С в гене РА1-1 - она встречалась в 53,25% случаев, что достоверно выше, чем в контрольной группе (24,14%, р<0,001).

Второе место занимает сочетание полиморфизма 675 40—>5С в гене РА1-1 с различными полиморфизмами в генах рецепторов тромбоцитов (полиморфизм 1565Т—>С в гене гликопротеина СР///а, полиморфизм 807 С-+Т в гене гликопротеина йР1а) - 45,45%, что также было достоверно выше, чем у беременных контрольной группы - 29,31% (р<0,05).

Третье место принадлежит сочетанию полиморфизма 677С—>Т в гене метилентетрагидрофолат редуктазы и различных полиморфизмов в генах рецепторов тромбоцитов (полиморфизм 7565Г—»С в гене гликопротеина СРШа, полиморфизм 807 С—>Т в гене гликопротеина СР1а) - 32,47%, что достоверно чаще встречалось в основной группе, р<0,05.

Сочетание же всех трех полиморфизмов (677С—*Т в гене метилентетрагидрофолат редуктазы, 675 4С—*5С в гене РА1-1, генах рецепторов тромбоцитов йР1а, ОРШа) встречалось у женщин с тяжелым

течением гестоза в 29,87%, что было также достоверно выше, чем в контрольной группе (р<0,05).

Таким образом, несмотря на то, что достоверных различий в наличии единичных полиморфизмов между основной и контрольной группами не получено, имеется достоверная разница в частоте сочетания различных полиморфных вариантов генов, что подтверждает роль мультигенной тромбофилии в патогенезе развития гестоза.

Уровень фибронектина в группе женщин с тяжелым течением гестоза был в 1,35 раза выше, чем в контрольной группе (134,83±6,42 и 99,51+2,59 Ед/мл соответственно), что подтверждает наличие дисфункции эндотелия у беременных с гестозом.

Таблица 5

Параметр Основная группа N=121 Контрольная группа N=58

Фактор Виллебранда (Ед/мл) 2,51 ±0,09 3,07±0,14

Фибронектин (мкг/мл) 134,83±6,42*** 99,51+2,59

Примечание: ***р<0,001 по сравнению с показателями контрольной группы

Уровень Д-димера был достоверно выше у женщин основной группы -818,42+40,91 нг/мл по сравнению с группой контроля - 532,24+30,00 нг/мл (Р<0,01).

Уровень данного маркера имел выраженную корреляционную взаимосвязь со степенью тяжести гестоза (коэффициент корреляции 0,97).

Содержание плазмин-а2-антиплазминового комплекса в основной группе составило 418,47±43,43нг/мл, что было также достоверно выше, чем в группе контроля - 272,21+18,63 нг/мл (р<0,001).

Таблица 6

Маркеры активации внутрисосудистого свертывания крови, активации системы фибринолиза

Параметр Основная группа N=121 Контрольная группа N=58

Плазмин-а2-антиплазминовый комплекс (нг/мл) 418,47±43,43*** 272,21+18,63

Д-димер (нг/мл) 818,42±40,91*** 532,24+30,00

Примечание: ***р<0,001 по сравнению с показателями контрольной группы

Содержание плазмин-а2-антиплазминового комплекса имело выраженную корреляционную взаимосвязь со степенью тяжести гестоза (коэффициент корреляции 0,58), а также с объемом кровопотери (коэффициент корреляции 0,67).

Таким образом, у беременных основной группы (с тяжелым течением гестоза) была выявлена активация внутрисосудистого свертывания крови и фибринолитической системы, что является фактором риска развития коагулопатического кровотечения при родоразрешении беременных с гестозом.

Исследование чувствительности, специфичности, положительной и отрицательной прогностичности и диагностической точности повышения в крови Д-димера выше 700 нг/мл, фактора Виллебранда >2,8 Ед/мл, фибронектина >120 мкг/мл, плазмин-а2-антиплазминового комплекса >200 нг/мл, гомоцистеина > 8 МкМ при тяжелом течении гестоза подтвердило их диагностическую и прогностическую ценность.

Таблица 7

Диагностическая и прогностическая ценность определения в крови Д-димера, фактора

Виллебранда, фибронектина, плазмин-а2-антиплазминового комплекса, гомоцистеина

Показатель д- димер >700 нг/мл Фактор Виллебранда >2,8 Ед/мл Фибронектин >120 мкг/мл Плазмин-а2-антнплазмнновый комплекс >200 нг/мл Гомоцистеин > 8 МкМ

Чувствительность 57,8% 32,5% 51,5% 93,2% 40,0%

Специфичность 65,1% 38,0% 81,5% 39,3% 55,8%

Положительная прогностичность 77,6% 61,9% 77,8% 54,7% 53,1%

Отрицательная прогностичность 42,4% 67,4% 57,1% 88,0% 42,6%

Диагностическая точность 60,1% 34,4% 64,7% 63% 47%

При исследовании чувствительности, специфичности показателей активации внутрисосудистого свертывания и маркеров дисфункции эндотелия было выявлено, что наибольшей чувствительностью обладает выявление в крови комплекса плазмин-а2-антиплазминового >200 нг/мл, наибольшей специфичностью же обладает повышение фибронектина >120 мкг/мл, что подтверждает диагностическую и прогностическую значимость определения показателей активации внутрисосудистого свертывания и маркеров дисфункции эндотелия.

Определяли также чувствительность, специфичность, положительную и отрицательную прогностичность и диагностическую точность сочетания различных тромбофилических полиморфизмов у беременных с тяжелым течением гестоза.

Специфичность была высокой для выявления всех комбинаций полиморфизмов.

Наибольшей чувствительностью обладает определение комбинации полиморфизма 677С—+Т в гене метилентетрагидрофолат редуктазы и полиморфизма 675 4С—>5С в гене РА1-1.

Таблица 8

Чувствительность, специфичность, положительная и отрицательная прогностичность и

диагностическая точность сочетания различных полиморфных вариантов генов

Показатель МТГНН+РА1-1 МТНРК+ вр РА1-1 + вР д/гага + РА1-1 + вР

Чувствительность 53,2% 32,5% 45,5% 29,9%

Специфичность 75,9% 81,0% 70,7 82,8%

Положительная прогностичность 74,5% 69,4% 67,3% 69,7%

Отрицательная прогностичность 55,0% 47,5% 49,4% 47,1%

Диагностическая точность 62,9% 53,3% 56,2% 52,5%

Основными причинами коагулопатического кровотечения у родильниц с тяжелым течением гестоза являются нарушения в системе гемостаза в виде развития ДВС синдрома с активацией фибринолиза. В процессе активации фибринолиза происходит последовательное ассиметричное расщепление фибриногена и фибрина на низкомолекулярные фрагменты, получившие название продукты деградации фибриногена/фибрина (ПДФ). Обладая выраженным антикоагулянтным действием, образовавшиеся ПДФ, значительно усугубляют расстройства звеньев цепи гемостаза - формируется геморрагический синдром.

Применение антифибринолитических средств позволяет ингибировать чрезмерную активацию фибринолитической системы, что значительно снижает кровоточивость тканей во время и после операции, в результате сокращается объём кровопотери и потребность в трансфузии донорских эритроцитов.

Транексамовая кислота (транс-4-аминометил-циклогексан карбоновая кислота) специфически ингибирует действие активатора плазмина и плазминогена, обладает гемостатическим действием при кровотечениях, связанных с активацией фибринолиза (Yang H. et all., 2001; Gai M.Y. et all., 2004).

При операции кесарева сечения с целью профилактики коагулопатического кровотечения у беременных с тяжелым течением гестоза (основная группа) применяли антифибринолитический препарат: транексамовую кислоту. Препарат вводился внутривенно капельно в дозе 10 мг/кг в разведении на 20 мл физиологического раствора в момент разреза на передней брюшной стенке. Группу сравнения составили беременные с тяжелым течением гестоза, которым при оперативном родоразрешении транексамовая кислота не вводилась

У женщин основной группы кровопотеря во время оперативного родоразрешения составила 656,00±10,13 мл, что достоверно меньше,чем в группе группе сравнения - 698,63±9,30 (р<0,05) (рис. 3).

в I рулпа с транексамозой *ислстои

О Группа сравнения

СЗЭ

Кровопотеря

Рис. 3. Объем кровопотери при оперативном родоразрешении На рисунке 4 представлен график, отражающий содержание гемоглобина у женщин, родоразрешенных оперативным путем.

□До операции □ После операции

Основная группа Группа сравнения

Примечание: ***р<0,001 по сравнению с показателями группы сравнения

Рис. Уровень гемоглобина у женщин основной группы и группы сравнения до и после операции кесарева сечения

Уровень гемоглобина до операции кесарева сечения в основной группе и группе сравнения достоверно не отличался и составлял 122,00±2,09 г/л и 118,94±1,65 г/л соответственно.

Уровень гемоглобина после операции кесарева сечения в группе с транексамовой кислотой был достоверно выше, чем в группе сравнения -115,12±2,25г/л и 98,75±2,56 г/л соответственно (р<0,001).

Плазмотрансфузия проводилась 15 пациенткам группы сравнения: 1 доза - 7 женщинам (5,78%); 2 дозы - 7 (5,78%); 4 дозы - 1 (0,83%) больной с тяжелым течением гестоза.

Гемотрансфузия осуществлялась в 3,31% случаев (4 пациенткам): 1 доза эритроцитарной массы - 3 женщинам (2,48%); 2 дозы - 1 (0,83%).

Плазмо- и гемотрансфузии в основной группе (с транексамовой кислотой) не проводились.

Ни в одном случае применения антифибринолитика транексамовой кислоты возникновения тромбозов не отмечалось.

Таким образом, применение транексамовой кислоты достоверно снижает кровопотерю во время операции кесарева сечения, уменьшает количество трансфузий аллогенных препаратов крови. Снижение уровня гемоглобина

после оперативного родоразрешения при применении транексамовой кислоты менее значительное, чем в группе сравнения.

ВЫВОДЫ

1. На основании проведенного молекулярно-генетического анализа установлено, что у всех беременных с тяжелым течением гестоза наблюдаются мутации генов свертывания крови и фибринолиза, что указывает на наличие повышенной склонности к активации внутрисосудистого свертывания крови и фибринолиза.

Выявление полиморфизма 675 4С—>50 в гене РА 1-1 имело сильную корреляционную взаимосвязь с уровнем плазмин-а2-антиплазминового комплекса (г = 0,96); наличие полиморфизма 1565Т—+С в гене гликопротеина ОРШа имело выраженную корреляционную взаимосвязь с количеством тромбоцитов в венозной крови и степенью их агрегации (г = -0,44 и г = 0,37 соответственно), содержанием фактора Виллебранда (г = 0,45). У женщин, имевших гетеро- или гомозиготный полиморфизм 677С—*Т в гене метилентетрагидрофолат редуктазы, была выявлена выраженная положительная взаимосвязь со степенью агрегации тромбоцитов (г = 0,50), также умеренные корреляционные взаимосвязи определялись с уровнем фибриногена (г = 0,33) и содержанием РФМК (г = 0,28).

2. Частота сочетания различных клинически значимых полиморфизмов генов факторов свертывания крови и фибринолиза у беременных с тяжелым течением гестоза достоверно выше, чем при физиологическом течении беременности.

Комбинация полиморфизма 677С—в гене метилентетрагидрофолат редуктазы и полиморфизма 675 4С—*5С в гене РА1-1 у беременных с тяжелым течением гестоза встречалась в 2,2 раза чаще. Сочетание полиморфизма 675 4С—*5С в гене РА1-1 с различными полиморфизмами в генах рецепторов тромбоцитов (полиморфизм 1565Т-*С в гене гликопротеина СРШа, полиморфизм 807 С-^Т в гене гликопротеина СР/а) определялось в 1,6 раза чаще, чем в контрольной группе. Сочетание

полиморфизма 677С—>Т в гене метилентетрагидрофолат редуктазы и различных полиморфизмов в генах рецепторов тромбоцитов выявлено в 1,7 раза чаще в группе с тяжелым течением гестоза. Сочетание же всех трех полиморфизмов (677С—>Т в гене метилентетрагидрофолат редуктазы, 675 4С-*5С в гене РА1-1, генах рецепторов тромбоцитов СР1а, ОРШа) встречалось у женщин с тяжелым течением гестоза в 1,7 раза чаще, чем в контрольной группе.

3. У беременных с тяжелым течением гестоза наблюдается дисфункция эндотелия, активация внутрисосудистого свертывания крови и фибринолиза: содержание фибронектина в крови было в 1,4 раза выше, чем в контрольной группе; уровень Д-димера в 1,4 раза выше, комплекса плазмин-а2-антиплазмин в 1,5 раза выше, чем в контрольной группе, причем содержание плазмин-а2-антиплазминового комплексаимеет выраженную корреляционную взаимосвязь с величиной интраоперационной кровопотери (коэффициент корреляции 0,67).

4. Наибольшей чувствительностью и отрицательной прогностичностью обладает выявление в крови у беременных с тяжелым течением гестоза плазмин-а2-антиплазминового комплекса (>200 нг/мл), а наибольшей специфичностью, положительной прогностичностью и диагностической точностью - повышение уровня фибронектина (>120 мкг/мл).

5. Применение антифибринолитического препарата транексамовой кислоты при оперативном родоразрешении беременных с тяжелым течением гестоза достоверно снижает кровопотерю, учтенную гравиметрическим методом и по уровню гемоглобина, а также не требует проведения трансфузии аллогенных препаратов крови.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Беременные с гестозом средней, тяжелой степени и преэклампсией входят в группу высокого риска по развитию коагулопатического кровотечения при родоразрешении.

2. В группе риска должен быть проведен следующий объем обследования:

• Выявление генетических маркеров тромбофилии:

— мутация в гене фактора V Leiden-,

— мутация 20210 G—>A в гене протромбина;

— полиморфизм 675 4G-+5G в гене РА1-Г,

— полиморфизм 677С—>Тв гене метилентетрагидрофолат редуктазы;

— полиморфизм 807 С-*Т в гене гликопротеина GPla\

— полиморфизм 1565Т—>С в гене гликопротеина GPIIIa\

— полиморфизм 455 G—*A в гене фибриногена;

— полиморфизм R353Q G—*А в гене фактора VII.

• Определение маркеров активации внутрисосудистого свертывания крови:

— Д-димер;

— комплекс плазмин-а2-антиплазмин.

• Определение маркера дисфункции эндотелия:

— фибронектин.

• Выявление признаков активации тромбоцитарного звена гемостаза.

3. По результатам генетического обследования необходимо оценить риск развития тромбогеморрагических осложнений по балльной шкале (в группу высокого риска входят женщины с 4-мя баллами и выше, умеренного риска - с 2-3 баллами, на низкий риск указывает наличие 0-1 балла) (табл. 9).

4. В зависимости от суммы баллов выделены группы риска для проведения терапии и динамического контроля за показателями системы гемостаза.

Таблица 9

Оценка степени риска тромбоэмболических осложнений и осложнений беременности,

Факторы риска Баллы

Гетерозигота по мутации гена PLAT Гетерозигота по мутации в гене фибриногена 0

Гетерозигота по неблагоприятным аллелям генов рецепторов тромбоцитов GPIIIA, GPIA и PAI-1 Гомозигота по мутации в гене PLAT Гомозигота по мутации в гене фибриногена 1

Гетерозигота по мутации MTHFR 677С-*Т Гомозигота по мутациям в генах рецепторов тромбоцитов GPIIIA, GPIA и гене PAI-1 2

Гомозигота по мутации MTHFR 677С—>Т Гетерозигота по мутации FV Leiden и полиморфизму 20210G-*A в гене протромбина 3

Гомозигота по мутации FV Leiden и полиморфизму 20210G—*A в гене протромбина 4

Беременным с гестозом средней, тяжелой степени и преэклампсией, наследственной тромбофилией высокого и умеренного риска, а также при выявлении в крови повышения уровня плазмин-а2-антиплазминового комплекса >200 нг/мл, Д-димера >700 нг/мл и фибронектина >120 мкг/мл показано проведение профилактики коагулопатического кровотечения при оперативном родоразрешении внутривенным введением транексамовой кислоты в дозе 10 мг/кг в момент разреза на передней брюшной стенке с оценкой состояния системы гемостаза после родоразрешения.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Частота наследственной тромбофилии и показатели системы гемостаза у беременных с тяжелым гестозом / Бикмуллина Д.Р. [и др.] // Ж. Тромбы, кровоточивость и болезни сосудов. - 2008. - Приложение 6. -С. 16-17.

2. Бикмуллина, Д.Р. Профилактика интраоперационных коагулопатических кровотечений при гестозе / Бикмуллина Д.Р.,

Зайнулина М.С., Вашукова Е.С. // Журнал акушерства и женских болезней. - 2009. - Том LVIII, Вып. 4. - С. 3-8.

3. Бикмуллина, Д.Р. Применение транексамовой кислоты с целью профилактики коагулопатического кровотечения при оперативном родоразрешении / Бикмуллина Д.Р., Зайнулина М.С. // Журнал акушерства и женских болезней. - 2009. - Том LVIII, Вып. 5. - С. М97-М98.

4. Бикмуллина, Д.Р. Особенности состояния внутрисосудистого свертывания крови и профилактика кровотечений у беременных с гестозом / Бикмуллина Д.Р., Зайнулина М.С. // Материалы IV Всероссийской конференции по клинической гемостазиологии и гемореологии в сердечно-сосудистой хирургии (с международным участием), Москва, 2009. - С. 475-476.

5. Тромбофилии в акушерской практике: методические рекомендации / Зайнулина М.С. [и др.]; под ред. Э.К. Айламазяна и B.C. Баранова. - 3-е изд., перераб. и доп. - СПб.: Изд-во H-JI, 2009. - 56 С.

6. Бикмуллина, Д.Р. Тромбофилия: этиологический фактор или патогенетический аспект осложненного течения беременности? / Зайнулина М.С., Корнюшина Е.А., Бикмуллина Д.Р. // Журнал акушерства и женских болезней. - 2010. - Том LIX, Вып. 1. - С. 18-30.

Подписано в печать 29.01.2010 г. Формат 60x84 1/16. Бумага офсетная. Печать офсетная. Усл. печ. л. 1,4. Тираж 100 экз. Заказ № 1492.

Отпечатано в ООО «Издательство "JIEMA"»

199004, Россия, Санкт-Петербург, В.О., Средний пр., д.24, тел./факс: 323-67-74 e-mail: izdjema@mail.ru http://www.lemaprint.ru

Оглавление диссертации Бикмуллина, Дина Рустемовна :: 2010 :: Санкт-Петербург

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.

ВВЕДЕНИЕ.

Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1.1. Генетические и приобретенные тромбофилии.

1.1.1. Формирование представлений о тромбофилии.

1.1.2. Гены наследственной тромбофилии.1.

1.2. Система гемостаза при беременности.

1.2.1. Роль наследственной тромбофилии в развитии акушерской патологии.

1.3. Нарушения в системе гемостаза при тяжелом течении гестоза как фактор риска развития коагулопатического кровотечения.

1.4. Профилактика коагулопатических кровотечений у беременных с активацией внутрисосудистого свертывания крови.

Глава 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

2.1. Обследуемые группы.

2.2. Клинико-лабораторное обследование.

2.3. Определение содержания растворимых фибрин-мономерных комплексов (РФМК).

2.4. Определение уровня Д-димера.

2.5. Определение уровня плазмин-аг-антиплазминового комплекса.

2.6. Определение уровня фактора Виллебранда.

2.7. Определение уровня фибронектина.

2.8. Определение уровня гомоцистеина.

2.9. Ультразвуковое исследование с допплерометрией.

2.10. Молекулярно-генетическое исследование.

2.11. Математические методы анализа.

2.12. Расчет эффективности диагностических критериев.

Глава 3. ОБЪЕМ ПРОВЕДЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ И КЛИНИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ОБСЛЕДОВАННЫХ.

3.1. Объем проведенных исследований.

3.2. Клиническая характеристика групп.

3.2.1. Частота экстрагенитальной патологии у женщин основной группы.

3.2.2. Течение настоящей беременности.

3.2.3. Лабораторные показатели в обследованных группах.

3.2.4. Исходы беременности.

Глава 4. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ.

4.1. Результаты обследования на наследственную тромбофилию.

4.2. Показатели состояния системы гемостаза.

4.3. Показатели активации внутрисосудистого свертывания крови и плазминемии.

4.4. Содержание маркеров дисфункции эндотелия.

4.5. Кровопотеря при оперативном родоразрешении в исследуемых группах.

4.6. Чувствительность, специфичность, положительная и отрицательная прогностичность и диагностическая точность исследованных показателей.

4.7. Результаты применения транексамовой кислоты.

Глава 5. ОБСУЖДЕНИЕ.

ВЫВОДЫ.

Введение диссертации по теме "Акушерство и гинекология", Бикмуллина, Дина Рустемовна, автореферат

Несмотря на то, что проблеме гестоза во всем мире уделяется пристальное внимание, глобальных изменений в акушерской тактике при гестозе за последние 70 лет не произошло. В настоящее время основные усилия направлены на изучение патофизиологических механизмов, лежащих в основе развития этого тяжелейшего осложнения беременности, и на разработку методов ранней диагностики и профилактики гестоза и его осложнений. По данным Бицадзе В.О. (2003г.) тромбофилия того или иного генеза выявляется у 80% пациенток с тяжелым гестозом и гестозом средней степени тяжести. Столь высокая частота выявления тромбофилии позволяет рассматривать ее в качестве важного этиопатогенетического фактора развития гестоза.

Стоит отметить, что беременность является состоянием, которое можно назвать своеобразным «экзаменом» на наличие тромбофилии, поскольку способствует реализации ранее бессимптомной наклонности к повышенному тромбообразованию не только в виде тромбозов, но и типично акушерских осложнений. При тромбофилиях создаются условия для нарушения процессов имплантации, плацентации, роста плода, развивается системная эндотелиальная дисфункция, активируется провоспалительный ответ и формируется прокоагуляционный потенциал свертывающей системы крови.

Тромбофилия может варьировать по степени выраженности в зависимости от гетеро- или гомозиготной формы мутации, а также сочетаться с другими генетическими или приобретенными дефектами и/или факторами риска.

В настоящее время нет единого взгляда на место наследственной тромбофилии в развитии акушерских осложнений.

Многими исследователями показана взаимосвязь мутации в гене фактора V {ФУ Leiden), мутации 20210 G—+A в гене протромбина, полиморфизма 675 4G—+5G в гене PAI-1, полиморфизма 455 G—+A в гене фибриногена, полиморфизма 1565Т-+С в гене гликопротеина GPIIIa, полиморфизма 677С—+Т в гене метилентетрагидрофолат редуктазы и развития акушерской патологии (Баркаган З.С., 2002; Bates М. et all., 1999; Rosendaal F.R., 1999).

В ряде работ показана связь гестоза с наличием тромбофилии, в частности, Pampus и соавторы выявили наследственную тромбофилию в 40% случаев при тяжелом течении гестоза [176]. Позже в крупных исследованиях были получены противоречивые результаты. В работах, включавших более 200 женщин с тяжелым течением гестоза, не было показано связи фактора V Leiden с данным осложнением беременности. В ходе проведения мета-анализа было показано, что наличие фактора V Leiden и полиморфизма гена MTHFR 677 С—>Т и других наследственных форм тромбофилии умеренно повышают риск тяжелого течения гестоза, однако, подтверждение этой связи слишком недостаточно, чтобы рекомендовать рутинный скрининг беременных на тромбофилию [151,152]. В одном из последних когортных исследований, включавшем 4000 беременных показано отсутствие связи между наличием фактора V Leiden и неблагоприятными исходами и осложнениями беременности, такими как задержка внутриутробного развития плода, гестоз [193]. Все это требует дальнейшего исследования роли наследственной тромбофилии в развитии гестоза и других акушерских осложнений.

В соответствии с указанной целью были поставлены и последовательно решены следующие задачи:

1. Исследовать частоту наследственной тромбофилии и ее особенности у беременных с тяжелым течением гестоза.

Научная новизна и теоретическая значимость работы

1. Впервые проведена сравнительная оценка диагностической и прогностической ценности определения тромбофилических полиморфизмов, маркеров активации внутрисосудистого свертывания крови и плазминемии у беременных с тяжелым течением гестоза.

2. Выявлены маркеры риска развития коагулопатического кровотечения при родоразрешении беременных с гестозом.

3. Патогенетически обосновано применение транексамовой кислоты при оперативном родоразрешении беременных с тяжелым течением гестоза.

Практическая значимость работы

1. Беременные с гестозом средней, тяжелой степени и преэклампсией выделены в группу высокого риска по развитию коагулопатического кровотечения при родоразрешении.

2. В группе риска предложен диагностический алгоритм определения степени риска осложнений в зависимости от результатов обследования на наследственные формы тромбофилии, маркеры активации внутрисосудистого свертывания крови и плазминемии.

3. Разработана балльная шкала оценки риска тромбогеморрагических осложнений у женщин с наследственной формой тромбофилии.

4. В группах риска предложен дифференцированный подход к профилактике коагулопатического кровотечения при оперативном родоразрешении.

Основные положения, выносимые на защиту

3. Наибольшей чувствительностью и отрицательной прогностичностью при тяжелом течении гестоза обладает выявление в крови плазмин-а2-антиплазминового комплекса (>200 нг/мл), а наибольшей специфичностью, положительной прогностичностью и диагностической точностью - повышение уровня фибронектина (>120 мкг/мл).

Апробация и внедрение результатов работы в практику.

Результаты работы были представлены на Всероссийской конференции «Тромбозы, кровоточивость, ДВС-синдром: современные подходы к диагностике и лечению» (г. Москва, 2008), на 3 региональном форуме "Мать и Дитя" (г. Саратов, 2009), на областной научно-практической конференции «Актуальные вопросы материнства и детства» (г. Архангельск, 2009), на конференции «Актуальные вопросы гематологии и трансфузиологии» (г. Санкт-Петербург, 2009), на X Юбилейном всероссийском форуме «Мать и Дитя» (г. Москва, 2009), на заседании общества акушеров-гинекологов Санкт-Петербурга и Северо-Западного федерального округа РФ (г. Санкт-Петербург, 2009), на семинаре «Избранные вопросы акушерства и перинатологии» (г. Санкт-Петербург, 2009).

По теме диссертации опубликовано 6 работ, в том числе 3 — ведущих рецензируемых научных журналах и изданиях, определенных ВАК РФ.

Структура и объем диссертации. Диссертация состоит из введения, обзора литературы, главы о материалах и методах исследования, клинической характеристики обследованных женщин, глав с результатами собственных исследований, обсуждения, выводов, практических рекомендаций, списка использованной литературы, включающего 82 отечественных и 125 зарубежных источников. Материалы диссертации

Заключение диссертационного исследования на тему "Молекулярно-генетические и биохимические показатели риска коагулопатического кровотечения у беременных с гестозом и его профилактика"

выводы

Выявление полиморфизма 675 4G—+5G в гене PAI-1 имело сильную корреляционную взаимосвязь с уровнем плазмин-а2-антиплазминового комплекса (г = 0,96); наличие полиморфизма 1565Т-^С в гене гликопротеина GPIIIa имело выраженную корреляционную взаимосвязь с количеством тромбоцитов в венозной крови и степенью их агрегации (г = -0,44 и г = 0,37 соответственно), содержанием фактора Виллебранда (г = 0,45). У женщин, имевших гетеро- или гомозиготный полиморфизм 677С—>Т в гене метилентетрагидрофолат редуктазы, была выявлена выраженная положительная взаимосвязь со степенью агрегации тромбоцитов (г = 0,50), также умеренные корреляционные взаимосвязи определялись с уровнем фибриногена (г = 0,33) и содержанием РФМК (г = 0,28).

Комбинация полиморфизма 677С—+Т в гене метилентетрагидрофолат редуктазы и полиморфизма 675 4G—>5G в гене PAI-1 у беременных с тяжелым течением гестоза встречалась в 2,2 раза чаще. Сочетание полиморфизма 675 4G-+5G в гене PAI-1 с различными полиморфизмами в генах рецепторов тромбоцитов (полиморфизм J565Т—>С в гене гликопротеина GPIIIa, полиморфизм 807 С-+Т в гене гликопротеина GPIa) определялось в 1,6 раза чаще, чем в контрольной группе. Сочетание полиморфизма 677С—+Т в гене метилентетрагидрофолат редуктазы и различных полиморфизмов в генах рецепторов тромбоцитов выявлено в 1,7 раза чаще в группе с тяжелым течением гестоза. Сочетание же всех трех полиморфизмов (677С—>Т в гене метилентетрагидрофолат редуктазы, 675 4G-+5G в гене PAI-1, генах рецепторов тромбоцитов GPIa, GPIIIa) встречалось у женщин с тяжелым течением гестоза в 1,7 раза чаще, чем в контрольной группе.

3. У беременных с тяжелым течением гестоза наблюдается дисфункция эндотелия, активация внутрисосудистого свертывания крови и фибринолиза: содержание фибронектина в крови было в 1,4 раза выше, чем в контрольной группе; уровень Д-димера в 1,4 раза выше, комплекса плазмин-а2-антиплазмин в 1,5 раза выше, чем в контрольной группе, причем содержание плазмин-а2-антиплазминового комплекса имеет выраженную корреляционную взаимосвязь с величиной интраоперационной кровопотери (коэффициент корреляции 0,67).

4. Наибольшей чувствительностью и отрицательной прогностичностью обладает выявление в крови у беременных с тяжелым течением гестоза плазмин-а2-антиплазминового комплекса (>200 нг/мл), а наибольшей специфичностью, положительной прогностичностью и диагностической точностью — повышение уровня фибронектина (>120 мкг/мл).

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.

2. В группе риска должен быть проведен следующий объем обследования:

• Выявление генетических маркеров тромбофилии: мутация в гене фактора VLeiden; мутация 20210 G—>A в гене протромбина; полиморфизм 675 4G-^5G в гене PAI-1; полиморфизм 677С—+Т в гене метилентетрагидрофолатредуктазы; полиморфизм 807 С—*Т в гене гликопротеина GPIa; полиморфизм 1565Т—+С в гене гликопротеина GPIIIa; полиморфизм 455 G—+A в гене фибриногена; полиморфизм R353Q G—+A в гене фактора VII.

• Определение маркеров активации внутрисосудистого свертывания крови:

Д-димер; комплекс плазмин-а2-антиплазмин.

• Определение маркера дисфункции эндотелия: фибронектин.

• Выявление признаков активации тромбоцитарного звена гемостаза.

3. По результатам генетического обследования необходимо оценить риск развития тромбогеморрагических осложнений по балльной шкале (в группу высокого риска входят женщины с 4-мя баллами и выше, умеренного риска — с 2-3 баллами, на низкий риск указывает наличие 0-1 балла).

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2010 года, Бикмуллина, Дина Рустемовна

1. Адамова, JI.P. Клиническое значение исследований гемостаза у беременных с гестозами: дис. . канд. мед. наук. — М., 1992. — 194 с.

2. Айламазян, Э.К. Гестоз: теория и практика / Айламазян Э.К., Мозговая Е.В. — М.: Медпресс-информ, 2008. — 272 с.

3. Айламазян Э.К., Репина М.А., Кузьминых Т.У. Акушерские кровотечения: профилактика и лечение // Акушерство и гинекология. -2009.-№3.-С. 15-20.

4. Алексеев, Н.А. Геморрагические диатезы и тромбофилии: руководство для врачей / Алексеев Н.А. — СПб.: Гиппократ, 2004. — 608 с.

5. Аллельные формы гена бета-цепи интегрина как фактор генетической предрасположенности к некоторым гинекологическим заболеваниям / Гигани О.О. и др. // Вестник РУДН. Медицина. — 2003. — Т.24, № 5. — С. 23-28.

6. Анестезиологическое пособие и послеоперационный период у беременных с гестозом / Шепетовская H.JI. и др. // Анестезиология и реаниматология. — 2007. — №6. — С.41-45.

7. Антифосфолипидный синдром в акушерской практике / Макацария А. Д. и др. . — М.: Руссо, 2001. — 344 с.

8. АФС и генетические формы тромбофилии у беременных с гестозами / Баймурадова С.М. и др. // Акуш. и гин. — 2004. — N 2. — С. 21-27.

9. Баймурадова, С.М. Патогенез, принципы диагностики, профилактики и терапии синдрома потери плода, обусловленного приобретенными и генетическими дефектами гемостаза: автореф. дис. д-ра. мед. наук. — М., 2007. — 48 с.

10. Балуда В.П., Баркаган З.С., Гольдберг Е.Д. Лабораторные методы исследования системы гемостаза. Томск, 1980 — 105 с.

11. Балуда В.П., Михайлов В.Д., Эристави З.А. Профилактика тромбоэмболических осложнений в хирургии и акушерстве. Томск: Изд-во Томского университета, 1976 —65 с.

12. Баранов, B.C. Генетический паспорт основа индивидуальной и предиктивной медицины / Баранов B.C. — СПб.: Изд-во H-JI, 2009. — 528 с.

13. Баранов, И.И. Современные принципы лечения акушерских кровотечений / Баранов И.И. // Вестник Российской Ассоциации акушеров-гинекологов. — 1999. — № 2. — С.85-90

14. Баркаган, 3. С. Введение в клиническую гемостазиологию / Баркаган 3. С. — М.: Ньюдиамед-АО, 1998. — 56 с.

15. Баркаган, З.С. Патогенез, диагностика и принципы терапии ДВС-синдрома / Баркаган 3. С. // Materia Medicina. — 1997. — № 1(13). — С.5-14.

16. Беспалова, О.Н. Генетика невынашивания беременности / Беспалова О.Н. // Ж. акуш. и жен. болезн. — 2007. — T.LVI, вып. 1. — С. 81-96.

17. Бицадзе, В.О. Патогенетическое обоснование и возможности применения низкомолекулярных гепаринов в акушерской практике / Бицадзе В.О., Макацария А.Д. // Акуш. и гин. — 1999. — № 2. — С. 37-41.

18. Бокарев, И.Н. Тромбофилии, венозные тромбозы и их лечение / Бокарев И.Н., Бокарев М.И. // Клиническая медицина. — 2002. — № 5. — С. 4-9.

19. Глотов, А.С. Опыт использования биочипов в молекулярно-генетической диагностике / Глотов А.С., Иващенко Т.Э., Баранов B.C. // Клинико-лабораторный консилиум. — 2007. — № 15. — С. 46-51.

20. Гузов, И.И. Новая генетика (геномика) в профилактике осложнений беременности URL http//cir.msk.ru (21.04.08.)

21. Гуревич, М.А. Артериальная гипертония беременных / Гуревич М.А. // Российский медицинский журнал. — 2005. — № 4. — С. 37-39.

22. Джобава, Э.М. Роль гипергомоцистеинемии в гене зе неразвившейся беременности и начавшегося выкидыша / Джобава Э.М., Доброхотова Ю.Э., Очан Т.Б. //РМЖ . — 2005. — № 13. — С. 17.

23. Диагностика и лечение плацентарной недостаточности. Методические рекомендации / Аржанова О.Н. и др.. — СПб., 2004. — С. 21-22.

24. Добронравов, В. А. Гипергомоцистеинемия как системная проблема с точки зрения нефролога / Добронравов В.А., Жлоба А.А., Трофименко И.И. // Нефрология. — 2006. — Т. 10, № 2. — С. 7-14.

25. Зайнулина, М.С. Преждевременная отслойка нормально расположенной плаценты: патогенетические аспекты, прогнозируемый риск, профилактика: дис. .д-ра. мед. наук. — СПб., 2006.

26. Зозуля О. В., Рогов В. А., Пятакова Я. В., Тареева И.Е. Оксид азота: роль в развитии осложнений беременности и их профилактике у женщин с гипертонической болезнью и хроническим нефритом // Тер. арх.1997. —№6. —С. 17—20.

27. Зубаиров, Д.М. Молекулярные основы свертывания крови и тромбообразования / Зубаиров Д.М. — Казань.: ФЭК, 2000. — 367 с.

28. Зубаиров, Д.М. Система свертывания крови и естественные антикоагулянты / Зубаиров Д.М. // Казанский мед. журн. — 2000. — № 2.1. С. 136-154.

29. Капустин, С. И. Молекулярно-генетические аспекты патогенеза венозного тромбоэмболизма : автореф. дис. . д-ра. биол. наук.1. СПб., 2007.

30. Кашежева, А.З. Лекарственное происхождение гипергомоцистеинемии / Кашежева А.З., Ефимов B.C. // Тромбоз, гемостаз, реология. — 2001. — № 3. — С. 14-18.

31. Клиническое и прогностическое значение микроальбуминурии: клинические рекомендации / Верткин A.JI. и др.. — М., 2004.

32. Козинец, Г. И. Исследование системы крови в клинической практике / Козинец Г. И., Макаров В. А. — М.: Триада-Х, 1997. — 480 с.

33. Кузьминых Т.У. Акушерские кровотечения (тактика, принципы инфузионно-трансфузионной терапии)/ Т.У. Кузьминых // Журн. акушерства и женских болезней. — 2003. № 2. — С. 122—129.

34. Кулаков, В.И. Новые подходы к терминологии, профилактике и лечению гестоза / Кулаков В.И., Мурашко JI.E. // Акуш. и гин. — 1998.5. —С. 3-6.

35. Кулаков, В.И. Клинико-биохимические аспекты патогенеза гестоза / Кулаков В.И., Мурашко JI.E., Бурлев В.А. //Акуш. и гин. — 1995.6. —С. 3-5.

36. Лабораторные методы исследования системы гемостаза / Балуда В.П. и др.. — Томск, 1980.

37. Лапина, Е.Н. Течение беременности у женщин с наследственной тромбофилией и варикозной болезнью: автореф. дис. канд. мед. наук. — СПб., 2006.

38. Лычев, В. Г. Диагностика и лечение диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови / Лычев В. Г. — Н. Новгород: Изд-воНГМА, 1998. — 191 с.

39. Макацария, А. Д. Тромбофилии и противотромботическая терапия в акушерской практике / Макацария А. Д., Бицадзе В. О. — М.: Триада-Х , 2003. — 904 с.

40. Макацария, А.Д. Антифосфолипидный синдром, генетические тромбофилии в патогенезе основных форм акушерской патологии / Макацария А.Д., Бицадзе В.О.// РМЖ. — 2006. — Специальный выпуск. — С. 2-11.

41. Макацария, А.Д. Вопросы циркуляторной адаптации системы гемостаза при физиологической беременности и синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания / Макацария А.Д., Мищенко А.Л. II Акуш. и гин. — 1997. — № 1. — С. 38-41.

42. Макацария, А.Д. Применение низкомолекулярного гепарина в акушерской, гинекологической и онкологической практике / Макацария

43. A.Д., Бицадзе В.О., Акиныпина С.В. // Consilium Medicum. — 2005. — № 7. — С. 35-41.

44. Макацария, А.Д. Тромбофилические состояния в акушерской практике / Макацария А. Д., Бицадзе В. О. — М.: Russo, 2001.

45. Мельников, В.А. Противососудистые антитела у женщин с физиологической и осложненной гестозом беременностью / Мельников

46. B.А., Купаев И.А., Липатов И.С. // Акуш. и гин. — 1992. — № 3-7. — С.19-21.

47. Мурашко А.В., Кумыкова З.Х., Роль антиагрегантов в акушерской практике. Consilium Medicum. Акушерство; 2006: 6.

48. Мурашко, А.В. Роль антиагрегантов в акушерской практике / Мурашко А.В., Кумыкова З.Х.// Consilium Medicum. — 2006. — № 6. —1. C.?????

49. Мурашко, Л.Е. Триплексное сканирование в оценке роли эндотелия при гипертензивных состояниях при беременности / Мурашко Л.Е., Ткачева О.Н., Тумбаев И.В. // Проблемы беременности. — 2004. — № 9. —С. 26-31.

50. Озолиня, Л.А. Гипергомоцистеинемия и акушерская патология / Озолиня Л.А., Ефимов B.C., Абдулраб А.С. // Российский вестник акушера-гинеколога. — 2003. — №4. — С. 26-29.

51. Озолиня, Л.А. Прогнозирование и профилактика тромбозов и тромбоэмболий в акушерстве и гинекологии: автореф. дис. . д-ра мед. наук.—М., 1999.

52. Папаян, Л. П. Синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови трагический срыв системы гемостаза / Папаян Л. П., Барышев Б. А. // Трансфузиология. — 2001. —№ 2. —С. 52-71.

53. Папаян, Л. П. Современное представление о механизме регуляции свертывания крови / Папаян Л. П. // Тромбоз, гемостаз и реология. — 2003. — № 2. — С. 7 11.

54. Патогенетическое обоснование использования Курантила в акушерстве / Сидельникова В.М. и др. // Акуш. и гин. — 1999. — № 5. — С. 52-54.

55. Петрищев, Н.Н. Дисфункция эндотелия. Причины, механизмы, фармакологическая коррекция / Петрищев Н.Н. — СПб.: Изд-во СПбГМУ, 2003. —184с.

56. Петрищев, Н. Н. Лабораторные аспекты диагностики нарушений гемостаза / Петрищев Н. Н., Папаян Л. П. — СПб.: Изд-во СПбГМУ, 1998. —88 с.

57. Петрищев, Н. Н. Тромборезистентность сосудов / Петрищев Н. Н. — СПб.: Ант-М, 1994. — 130 с.

58. Плоткин, Д.В. Современные средства лекарственной гемостатической терапии / Плоткин Д.В., Поварихина О. А. // ФАРМиндекс-Практик. — 2004. — вып.6. — С. 40-46.

59. Профилактика тромбоэмболических осложнений в хирургии и акушерстве / Балуда В.П. и др.. — Томск: Изд-во Томского университета, 1976.

60. Пшеничникова, Т.Б. Генетическая и приобретенная формы тромбофилии у больных с метаболическим синдромом в сочетании с синдромом поликистозных яичников / Пшеничникова Т.Б., Пшеничникова Е.Б. // Акуш. и гин. — 2006. — №5. — С. 29-31.

61. Пшеничникова, Т.Б. Роль тромбофилии в развитии акушерской патологии у женщин с метаболическим синдромом / Пшеничникова Т.Б., Пшеничникова Е.Б., Макацария А.Д. // Акуш. и гин. — 2006. — №4. — С. 15-19.

62. Реброва, О.Ю. Статистический анализ медицинских данных. Применение пакета прикладных программ Statistica / Реброва О.Ю. —М.: Медиа Сфера , 2003. — 312 с.

63. Ренин-ангиотензин-альдостероновая система при хронической болезни почек / Карабаева А.Ж. и др. // Нефрология. — 2006. — № 4. — С. 43-48.

64. Репина, М. А. Кровотечения в акушерской практике / Репина М. А. — М.: Медицина, 1986. — 176 с.

65. Репина, М.А. Преэклампсия и материнская смертность / Репина М. А. — СПб.: СПбМАПО, 2005. — 208 с.

66. Савельева, Г.М. Осложненное течение беременности и гипергомоцистеинемия / Савельева Г.М., Ефимов B.C., Кашежева А.З. // Акуш. и гин. — 2000. — № 3. — 3. 3-5.

67. Садикова, Н.В. Возможности профилактики тяжелых осложнений второй половины беременности посредством коррекции уровня гомоцистеина крови на примере клинического наблюдения. http//cir.msk.ru (21.04.08.)

68. Сердюк, Г.В. Применение низкомолекулярного гепарина надропарина (Фраксипарина) при беременности / Сердюк Г.В., Баркаган З.С. // Трудный пациент. — 2006. — №2. — С. 15-17.

69. Серов, В.Н. Тромботические и геморрагические осложнения в акушерстве / Серов В.Н., Макацария А.Д. —М.: Медицина, 1987. —218 с.

70. Сидельникова, В.М. Привычная потеря беременности / Сидельникова В.М. — М.: Триада-Х, 2002. — 102с.

71. Сидорова, И.С. Гестоз / Сидорова И.С. — М.: Медицина, 2003. — 415с.

72. Синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови в акушерской практике / Макацария А. Д. и др. . — М.: Триада-Х, 2002. — 496 с.

73. Системное воспаление и система гемостаза в акушерской патологии / Юрченко JI.H. и др.. — Екатеринбург: УрОРАН, 2004. — 164с.

74. Смирнов, А.В. Проблема хронической болезни по чек в современной медицине / Смирнов А.В., Добронравов В.А., Каюков И.Г. // Артериальная гипертензия. — 2006. — Т. 12,№ 6. — С. 185-193.127

75. Создание биочипа для анализа полиморфизма в генах системы биотрансформации / Глотов А.С. и др. // Молекулярная биология. —2005.1. Т. 39, № 3. — С. 403-412.

76. Тромбофилии и пути совершенствования антитромботической профилактики и терапии при беременности / Баркаган З.С. и др. // Сибирский медицинский журнал. — 2004. — №5. — С. 62-68.

77. Тромбофилия в акушерской практике: учебно-методическое пособие / Зайнулина М.С. и др.; ред. Айламазян Э.К., Петрищев Н.Н. — СПб.: Изд-во Н-Л, 2005. — 46 с.

78. Тромбофилия как фактор риска акушерской патологии / Айламазян Э.К. и др. // Врач. — 2008. — №10. — С. 97-102.

79. Фермилен, Ж. Тромбозы / Фермилен Ж., Ферстрате М. — М.: Медицина, 1986. —336 с.

80. Шалина, Р.И. Мембранные нарушения в патогенезе ОПГ-гестозов / Шалина Р.И. // Вестн. Рос. ассоц.акушера-гинекол. — 1997. — № 1. —С. 36-44.

81. Эндотелиальная дисфункция при гестозе. Патогенез, генетическая предрасположенность, диагностика и профилактика: методические рекомендации / Мозговая Е. В. и др.; ред. Э.К.Айламазян.

82. A candidate genetic risk factor for vascular disease: a common mutation in methylenetetrahydrofolate reductase / Frosst P. et al.// Nat Genet.1995. —Vol. 10, N. 1. —P. 111-113.

83. A common genetic variation in the 3-untranslated region of the prothrombin gene is associated with elevated plasma prothrombin levels and anincrease in venous thrombosis / Poort S.R. et al. // Blood. — 1996. — Vol. 88, N 10. —P. 3698-3703.

84. A Common Mutation (G-455—»A) in the (3-Fibrinogen Promoter is an Independent Predictor of Plasma Fibrinogen, but not of Ischemic Heart Disease / Tybjarg-Hansen A. et al. // J. Clin. Invest. — 1997. — Vol.99, № 12. —P. 3034-3039.

85. A mutation in the 5,10-methylenetetrahydrofolate reductase gene is not associated with preeclampsia in women of southeast Mexico / Perez-Mutul J. et al. // Arch. Med. Res. — 2004. — Vol. 35, N. 3. — P. 231-234.

86. A polymorphism in the gene for microsomal epoxide hydrolase is associated with pre-eclampsia / Zusterzeel P.L. et al. // J. Med. Genet. — 2001. — Vol. 38, N. 4. — P. 234-237.

87. A prospective study investigating the mechanism of thrombocytopenia in preeclampsia / Burrows R.F. et al. // Obstet. Gynecol. — 1987. — Vol. 70. — P. 334-338.

88. Absence of association between a common mutation in the methylenetetrahydrofolate reductase gene and preeclampsia in Japanese women / Kobashi G. et al. // Am. J. Med. Genet. — 2000. — Vol. 93, N. 2. — P. 122125.

89. Acquired factor VIII inhibitors as a cause of primary post-partum haemorrhage // Howland E J. et al. // Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol. — 2002. — Vol.1. — P. 97-98.

90. Activated protein С resistance (FV:Q506) and pregnancy / Lindqvist P.G. et al. // Thromb. Haemost. — 1999. — Vol.81, N4. — P.532-537.

91. Activated protein С sensitivity, protein C, protein S and coagulation in normal pregnancy / Clark P. et al. // Thromb. Haemost. — 1998. — Vol.79, N 6. — P.1166-1170.

92. Allele-specific increase in basal transcription of the plasminogen-activator inhibitor 1 gene is associated with myocardial infarction / Eriksson P. et al. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. —1995. — Vol. 92, N. 6. — P. 18511855.

93. Anesthetic service and the postoperative period in pregnant women with gestosis // Shepetovskaia N.L .et al. // Anesteziol. Reanimatol. 2007. -№6.-P. 41-45.

94. Antithrombotic prophylaxis during pregnancy in women with deficiency of natural anticoagulants / Grandone E. et al. // Blood Coagul. Fibrinolysis. —2008. — Vol.19, N 3. — P.226-230.

95. Association analysis of nine missense polymorphisms in the coagulation factor V gene with severe preeclampsia in pregnant Japanese women / Watanabe H. et al. // J. Hum. Genet. — 2002. — Vol. 47, N. 3. — P. 131-135.

96. Association of fibrinolytic parameters with early atherosclerosis. The ARIC Study. Atherosclerosis Risk in Communities Study / Salomaa V. et al. // Circulation. — 1995. — Vol. 91, N 2. — P. 284-290.

97. Attia, J. Addendum to: The association between adverse pregnancy outcomes and maternal factor V Leiden genotype. A meta-analysis / Attia J., Dudding Т., Infante-Rivard C. // Thromb. Haemost. — 2004. — Vol.92, N2. — P.434

98. Bartholomew, J.R. Control of bleeding in patients with immune and nonimmune thrombocytopenia with aminocaproic acid / Bartholomew J.R., SalgiaR., Bell W.R. // Ann. Intern. Med. — 1989. — Vol.149. — P. 1959-1961.

99. Blood conservation with tranexamic acid in total hip arthroplasty: a randomized, double-blind study in 40 primary operations / Benoni G. et al. // Acta Orthop. Scand. — 2001. — Vol. 72. — P. 442-448.

100. Brenner, B. Enoxaparin treatment improves the gestational outcome of pregnant women with thrombophilia and recurrent pregnancy loss: The LIVE-ENOX Study / Brenner B. // Blood. — 2003. — Vol.102.

101. Brenner, B. Inherited thrombophilia and poor pregnancy outcome / Brenner В., Kupferminc M.J. // Best. Pract. Res. Clin. Obstet. Gynaecol. — 2003. — Vol.17, N3. — P.427-439.

102. Brenner, В. Inherited thrombophilia and pregnancy loss / Brenner В. 11 J. Thromb. Haemost. — 1999. — Vol. 82, N 2. — P. 634-641.

103. Brenner, B. Thrombophilia and fetal loss / Brenner B. // Seminars in Thromb Haemost. — 2003. — Vol. 29 , N 2. — P. 165-170.

104. Carriers of thrombophilic factor among women with preeclampsia (preliminary report) / Ivanov P. et al. // Akush. Ginekol. — 2007. — R. 46, N 8.-S. 3-8.

105. Charis, J. Matsouka. Haemostasis changes during normal pregnancy / Charis J. // Haema. 2005. - Vol. 8. - P. 68-71.

106. Clinical obsernation of blood loss reduced by tranexamic acid during and after caesarian section: a multi-center, randomized trial / Gai M.Y. et al. // Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol. — 2004. — Vol.112 , N 2. — P. 154-161.

107. Clinical observation of blood loss reduced by tranexamic acid during and after caesarian section: a multi-center, randomized trial / Gai M.Y. et al. // Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. 2004. — Vol. 2. —P. 154-157.

108. Coagulation inhibitors in preeclamptic pregnant women / Osmanagaoglu M.A. et al. //Arch. Gynecol. Obstet. — 2005. — Vol. 271, № 3. —P. 227-230.

109. Consumptive Thrombohemorrhagic Disorders / Marder V.J. et al. // Hemostasis and thrombosis: basic principles and clinical practice. — Philadelphia: Churchill Livingstone, 1994. —P. 1023-1063.

110. Coulter, A. The management of menorragia / Coulter A. , Kelland J., Long A. // Effective health Care Bull. — 1995. — Vol. 9. — P. 1-14.

111. Development of resistance to activated protein С during pregnancy / Cumming A.M. et al. // Br. J. Haematol. 1995. - Vol. 90. — P.725-727.

112. Disentangling fetal and maternal susceptibility for pre-eclampsia: a British multicenter candidate-gene study // Am. J. Hum. Genet. — 2005. — Vol. 77,N. 1. —P. 127-131.

113. Dunn, C.J. Tranexamic acid: a review of its use in surgery and other indications / Dunn C.J., Goa K.L. // Drugs. 1999. — Vol. 6. - P. 1005-1032.

114. Efficacy of tranexamic acid in reducing blood loss after cesarean section / Sekhavat L. et al. // J. Matern. Fetal Neonatal. Med. 2009. — Vol.1. -P. 72-75.

115. Endogenous tissue-type plasminogen activator and risk of myocardial infarction / Ridker P.M. et al. // Lancet. — 1993. — Vol. 341, N 8854. —P. 1165-1168.

116. Endothelial nitric oxide synthase gene (NOS3) variant and hypertension in pregnancy / Kobashi G. et al. // Am. J. Med. Genet. — 2001. — Vol. 103, N. 3. — P. 241-244.

117. Evaluation of the association between hereditary thrombophilias and recurrent pregnancy loss: a meta-analysis / Kovalevsky G. et al. // Arch. Intern. Med. — 2004. — Vol.164, N 5. — P.558-563.

118. Experimental and clinical studies on AMCA, the antifibrinolytically active isomer of p-aminomethyl cyclohexane carboxylic acid / Andersson L. et al. // Scand. J. Haemal. — 1965. — Vol.2. — P. 230-247.

119. Factor V Leiden and acquired activated protein С resistance among 1000 women with recurrent miscarriage / Rai R. et al. // Hum. Reprod. —2001. — Vol.16, N 5. — P.961-965.

120. Factor V Leiden and factor II G20210A in preeclampsia and HELLP syndrome / Benedetto C. et al. // Acta Obstet. Gynecol. Scand. —2002. —Vol. 81,N. 12.—P. 1095-1100.

121. Factor V Leiden and prothrombin G20210A mutations in pregnancies with adverse outcome / Agorastos T. et al. // J. Matern. Fetal Neonatal. Med. — 2002. —Vol. 12, N 4. — P. 267 273.

122. Factor V Leiden and thermolabile methylenetetrahydrofolate reductase gene variants in an East Anglian preeclampsia cohort / O'Shaughnessy K.M. etal. //Hypertension. — 1999. —Vol. 33,N. 6. —P. 1338-1341.

123. Factor V Leiden, С > T MTHFR polymorphism and genetic susceptibility to preeclampsia / Grandone E. et al. // Thromb. Haemost. — 1997. —Vol. 77,N. 6.—P. 1052-1054.

124. Fetal gene defects precipitate platelet-mediated pregnancy failure in factor V Leiden mothers / Sood R. et al. // J. Exp. Med. — 2007. — Vol.204, N5. — P.1049-1056.

125. Fibrinolytic activity, clotting factors, and long-term incidence of ischaemic heart disease in the Northwick Park Heart Study / Meade T.W. et al. // Lancet. — 1993. — Vol. 342, N. 8879. — P. 1076-1079.

126. Francht F., Bigussi E., Cetin I. et al. // Br. J. Haematol.

127. Franck, M. Drugs to prevent and reverse anticoagulation / Franck M., Sladen R.N. // Anesthesiol. Clin. North. America. — 1999. — Vol. 17. — P. 799-811.

128. Frequency of factor V, prothrombin and methylenetetrahydrofolate reductase gene variants in preeclampsia / D'Elia A.V. et al. // Gynecol. Obstet. Invest. — 2002. — Vol. 53, N. 2. — P. 84-87.

129. Functional and immunologic protein S levels are decreased during pregnancy / Comp P.C. et al. // Blood. — 1986. — Vol.68, N 4. — P.881-885.

130. Genetic predisposition to pre-eclampsia: polymorphism of genes involved in regulation of endothelial functions / Mozgovaia E.V. et al. // BJMG. — 2002. — Vol. 5, N. 3-4. — P. 19-26.

131. Greer, I.A. Low molecular weight heparin for pregnancy complications? / Greer I.A. // Thromb. Res. — 2009. — Vol.123, suppl. 3. — P.S22-225.

132. Gynaecological and obstetric management of women with inherited bleeding disorders / Demers C. et al. // Int. J. Gynaecol .Obstet. 2006. — Vol.1.-P. 75-87.

133. Haemorrhagic problems in obstetrics and gynaecology in patients with congenital coagulopathies / Greer I.A. et al. // Br. J. Obstet. Gynaecol. — 1991. — Vol.9. — P. 909-918.

134. Haemostatic function and ischaemic heart disease: principal results of the Northwick Park Heart Study / Meade T.W. et al. // Lancet. — 1986. — Vol. 2, N. 8506. — P. 533-537.

135. High prevalence of hemostatic abnormalities in women with a history of severe preeclampsia / Pampus M.G. et al. // Am. J. Obstet. Gynecol. — 1999. — Vol.180, N 5. — P.l 146-1150.

136. Holmes, V.A. Changes in haemostasis during normal pregnancy: does homocysteine play a role in maintaining homeostasis? / Holmes V.A. // Proceedings of the Nutrition Society. — 2003. — Vol. 62. — P. 479-493.

137. Holmes, V.A. Haemostasis in normal pregnancy: a balancing act? / Holmes V.A., Wallacet J.M.W. // Biochemical society transaction. 2005. -Vol. 33.-P. 428-432.

138. Homocysteine inhibits inactivation of factor Va by activated protein С / Undas A. et al. // J. Biol. Chem. — 2001. — Vol. 276. — P. 4389-4397.

139. Hypertensive Preg nancy Disorders: Current Concepts / Wagner S. J. et al. // J. Clin. Hypertens. — 2007. — Vol. 9. — P.560-566.

140. Increased fetal loss in women with heritable thrombophilia / Preston F.E. et al. // Lancet. — 1996. — Vol. 348(9032). — P.913-916.

141. Increased frequency of genetic thrombophilia in women with complications of pregnancy / Kupferminc MJ. et al. // N. Engl. J. Med. — 1999. — Vol. 340, N. 1. — P. 9-13.

142. Isermann, B. Platelet activation impairs placental function / Isermann В., Kashif M., Nawroth P.P. // Thromb. Res. — 2009. — Vol.123, Suppl. 2. —P. S85-87.

143. Kaiser, Т. C677T methylenetetrahydrofolate reductase polymorphism is not a risk factor for pre-eclampsia/eclampsia among Australian134women / Kaiser Т., Brennecke S.P., Moses E.K. I I Hum Hered. — 2001. — Vol. 51, N. 1-2.—P. 20-22.

144. Khan, S. Hereditary thrombophilia / Khan S., Dickerman J.D. // Thrombosis Journal. — 2006. — Vol.4. — P. 532-535.

145. Kosmas, I.P. Association of Leiden mutation in factor V gene with hypertension in pregnancy and pre-eclampsia: a meta-analysis / Kosmas I.P., Tatsioni A., Ioannidis J.P. // J. Hypertens. — 2003. — Vol.21, N 7. — P. 12211228.

146. Lane, D.A. Role of hemostatic gene polymorphisms in venous and arterial thrombotic disease / Lane D.A., Grant P.J. // Blood. 2000. — Vol.95, №5. —P. 1517-1532.

147. Lanir N., Aharon A., Brenner B. // Semin. Thromb. Hemost.-2003. -Vol. 29, N2.-P. 175-184.

148. Lefkovits, J. Platelet glycoprotein Ilb/IIIa receptors in cardiovascular medicine / Lefkovits J., Plow E.F., Topol E.J.// New England Journal of Medicine. — 1995. — Vol.332, № 23. — P. 1553-1560.

149. Lin, J. Genetic thrombophilias and preeclampsia: a meta-analysis / Lin J., August P. // Obstet. Gynecol. — 2005. — Vol. 105, N. 1. — P. 182-192.

150. Low-molecular weight heparin in patients with recurrent early miscarriages of unknown aetiology / Badawy A.M. et al. // J. Obstet. Gynaecol. 2008. —Vol.28, N3. - P.280-284.

151. Maternal and neonatal outcome of preeclamptic pregnancies: the potential roles of factor V Leiden mutation and 5,10 methylenetetrahydrofolatereductase / Rigo J. et al. // Hypertens Pregnancy. — 2000. — Vol. 19, N. 2. — P. 163-172.

152. Maternal-fetal flow, negative events, and preeclampsia: role of ACE I/D polymorphism / Mello G. et al. // Hypertension. — 2003. — Vol. 41, N. 4. —P. 932-937.

153. Mello G. et al. Thrombophilia is significantly associated with severe preeclampsia: results of a large-scale, case-controlled study // Hypertension. — 2005. —Vol. 46, N. 6. — P. 1270-1274.

154. Methylenetetrahydrofolate reductase 677 C—>T polymorphism and plasma folate in relation to pre-eclampsia risk among Peruvian women / Williams M.A. et al. // J. Matern. Fetal. Neonatal Med. — 2004. — Vol. 15, N. 5.—P. 337-344.

155. Methylenetetrahydrofolate reductase C677T polymorphism and Factor V Leiden variant in Mexican women with preeclampsia/eclampsia / Davalos I.P. et al. // Blood Cells Mol Dis. — 2005. — Vol. 35, N. 1. — P. 6669.

156. Methylenetetrahydrofolate reductase polymorphisms in preeclampsia and the HELLP syndrome / Zusterzeel P.L. et al. // Hypertens Pregnancy. — 2000. — Vol. 19, N. 3. — P. 299-307.

157. MTHFR C677T polymorphism is not associated with placental abruption or preeclampsia in Finnish women / Jaaskelainen E. et al. // Hypertens Pregnancy. — 2006. — Vol. 25, N. 2. — P. 73-80.

158. Mutation in blood coagulation factor V associated with resistance to activated protein С / Bertina R.M. et al. // Nature. — 1994. —Vol.369. — P. 64-67.

159. Neill, A.C. A comparison of clinical assessment with ultrasound in the management of secondary postpartum haemorrhage / Neill A.C., Nixon R.M., Thornton S. // Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol. — 2002. — Vol.2. -P. 113-115.

160. Occurrence of gene mutations in factor V Leiden, prothrombin and methylenetetrahydrofolate reductase in patients with pre-eclampsia / Prochazka M. et al. // Ceska Gynekol. — 2003. — R. 68, N. 3. — S. 162-166.

161. PIA1/A2 polymorphism of platelet glycoprotein Ilia and risks of myocardial infarction, stroke, and venous thrombosis / Ridker P.M. et al. // Lancet. 1997. — Vol. 349. — P. 385-388.

162. Plasminogen activator inhibitor in plasma: risk factor for recurrent myocardial infarction / Hamsten A. et al. // Lancet. —1987. — Vol. 2, N. 8549. —P. 3-9.

163. Postnatal screening for thrombophilia in women with severe pregnancy complications / Alfirevie Z. et al. // Obstet. Gynecol. 2001. -Vol. 97, N 5, Pt. l.-P. 753- 759.

164. Prevalence of factor V Leiden, prothrombin and methylene tetrahydrofolate reductase mutations in women with adverse pregnancy outcomes in Lebanon / Zahed L.F. et al. // Am. J. Obstet. Gynecol. — 2006. — Vol. 195, N. 4. —P. 1114-1118.

165. Prospective evaluation of the risk conferred by factor V Leiden and thermolabile methylenetetrahydrofolate reductase polymorphisms in pregnancy / Murphy R.P. et al. // Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. — 2000. — Vol.20, N 1. — P.266-270.

166. Prothrombin 20210 G: a mutation and Factor V Leiden mutation in women with a history of severe preeclampsia and (H)ELLP syndrome / Pampus M.G. et al. // Hypertens Pregnancy. — 2001. — Vol. 20, N. 3. — P. 291-298.

167. Prothrombotic genotypes are not associated with pre-eclampsia and gestational hypertension: results from a large population-based study and systematic review / Morrison E.R. et al. // Thromb. Haemost. — 2002. — Vol. 87, N. 5. —P. 779-785.

168. Queennan, J. Dysfunctional Uterine Bleeding Medline / Queennan J. //American College of Obstetrics and Gynecology Practice bulletin. — N.Y., 2004

169. Relationship between polymorphisms in thrombophilic genes and preeclampsia in a Brazilian population / Dalmaz C.A. et al. // Blood Cells Mol. Dis. — 2006. — Vol. 37, N. 2. — P. 107-110.

170. Renal function and intensive lowering of blood pressure in hypertensive participants of the hypertension optimal treatment study / Ruelope Z.M. et al. // J.Am.Soc.Nephrol. — 2001. — Vol. 12. — P. 218-225.

171. Samendra, N.R. Benefits and risk of pharmacological agents used for the treatment of menorrhagia / Samendra N.R., Bhattacharya S. // Drug Safety. 2004. - Vol. 27, N.2. - P. 75-90.

172. Simioni, P. Thrombophilia and gestational VTE / Simioni P. // Thromb. Res. — 2009. — Vol.123, Suppl. 2. — P.S41-44.

173. Solomon, C. G. Preeclampsia Searching for the Cause / Solomon C. G., Seely E. W. // N. Engl. J. Med. — 2004. — Vol.350. — P.7

174. Sood, R. Thrombophilia and fetal loss: Lessons from gene targeting in mice / Sood R. // Thromb. Res. — 2009. — Vol.123, suppl. 2. — P.S79-84

175. Susceptibility to pre-eclampsia in Finnish women is associated with R485K polymorphism in the factor V gene, not with Leiden mutation / Faisel F. et al. // Eur. J. Hum. Genet. — 2004. — Vol. 12, N. 3. — P. 187-191.

176. Susceptibility to pre-eclampsia is associated with multiple genetic polymorphisms in maternal biotransformation enzymes / Zusterzeel P.L. et al. // Gynecol. Obstet. Invest. — 2006. — Vol. 63, N. 4. — P. 209-213.

177. The 4G/5G polymorphism of the plasminogen activator inhibitor-1 gene is associated with severe preeclampsia / Yamada N. et al. // J. Hum. Genet. — 2000. — Vol. 45, N. 3. — P. 138-141.

178. The ACE gene and muscle performance / Williams A.G. et al. // Nature. —2000. —Vol. 403, N. 6770. — P. 614.

179. The Arg353Gln Polymorphism Reduces the Level of Coagulation Factor VII / Hunault M. et al. // Arteriosclerosis, Thrombosis Vascular Biology. 1997. - Vol.17. — P. 2825-2829.

180. The effect of factor V Leiden carriage on maternal and fetal health / Bloomenthal D. et al. // Canadian Medical Assosiation Journal. — 2002. — Vol.167, N 1. — P. 49- 54.

181. The G20210A prothrombin-gene mutation and the plasminogen activator inhibitor (PAI-1) 5G/5G genotype are associated with early onset of severe preeclampsia / Gerhardt A. et al. // J. Thromb. Haemost. — 2005. — Vol. 3, N. 4. —P. 686-691.

182. The GOAL study: a prospective examination of the impact of factor V Leiden and ABO(H) blood groups on haemorrhagic and thrombotic pregnancy outcomes / Clark P. et al. // Br. J. Haematol. —-2008. — Vol.140, N 2. — P.236-240.

183. The impact of three-dimensional structure on the expression of P1A alloantigens on human integrin beta 3 / Honda S. et al. // Blood. 1995. -Vol.86. —P. 234-242.

184. The PAI-1 gene locus 4G/5G is associated with a family history of coronary artery disease / MargagHone M. et al. // Arterioscl. Thromb. Vase. Biol. 1998. — Vol. 18. — P. 152-156.

185. The relationship between thrombophilic mutations and preeclampsia: a prospective case-control study / Yalinkaya A. et al. // Ann. Saudi. Med. —2006. — Vol. 26, N. 2. — P. 105-109.

186. The two allele sequences of a common polymorphism in the promoter of the plasminogen activator inhibitor-1 (PAI-1) gene respond differently to interleukin-1 in HepG2 cells / Dawson S.J. et al. // J. Biol. Chem. -1993.-Vol.268, № 15. —P. 10739-10745.

187. Thrombophilia in pregnancy: a systematic review. Thrombosis: Risk and Economic Assessment of Thrombophilia Screening (TREATS) Study / Robertson L. et al. // Br. J. Haematol. — 2006. — Vol.132, N 2. — P.l71-196.

188. Thrombophilic disorders and fetal loss: a meta-analysis / Rey E. et al. // Lancet. — 2003. — Vol.361(9361). — P.901-908.

189. Tomer, A. Platelet activation as a marker for in vivo prothrombotic activity: detection by fl ow cytometry // J.Biol. Regul. Homeost. Agents. — 2004. —Vol. 18, №2.—P. 172-177.

190. Use of Antithrombotic Agents During Pregnancy / Jeffrey S. et al. // Chest. — 2001. — Vol .119. — P. 122-131.

191. Verspyck, E. Thrombophilies et pathologies vasculaires placentarires. Revue de la literature / Verspyck E., Marpeau L. // La revue de medicine interne. — 2005. — Vol. 103. — P. 1-8.

192. Verstraete, M. Clinical application of inhibitors of fibrinolysis / Verstraete M. // Drugs. — 1985. — Vol. 29. — P. 236-261.

193. Weiner, C.P. The obstetric patient and disseminated intravascular coagulation / Weiner C.P. // Clin. Perinatol. — 1986. — Vol. 13, № 4. — P. 705-717.

194. Wiwanitkit, V. Correlation between plasminogen activator inhibitor-1 4G/5G polymorphism and pre-eclampsia: an appraisal / Wiwanitkit V. // Arch. Gynecol. Obstet. — 2006. — Vol. 273, N. 6. — P. 322-324.

195. Yang, H. Clinical study on the efficacy of tranexamic acid in reducing postpartum blood lose: a randomized, comparative, multicenter trial / Yang H., Zheng S., Shi C. // Zhonghua Fu Chan Ke Za Zhi. — 2001. — Vol. 36, N10. —P. 590-592.

Оглавление диссертации Бикмуллина, Дина Рустемовна :: 2010 :: Санкт-Петербург

Введение диссертации по теме "Акушерство и гинекология", Бикмуллина, Дина Рустемовна, автореферат

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2010 года, Бикмуллина, Дина Рустемовна

Похожие научные работы

Каталог диссертаций