Автореферат и диссертация по медицине (14.00.01) на тему:Особенности состояния тромбоцитарно-сосудистого звена гемостаза у беременных с инсулинозависимым сахарным диабетом

О ]

V . 3

На правах рукописи

МОЗГОВАЯ Елена Витальевна

Особенности состояния тромбоцитарно-сосудистого звена гемостаза у беременных с инсулинозависимым сахарным диабетом.

14. 00. 01 - Акушерство и гинекология 14. 00. 16 - Патологическая физиология

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Санкт-Петербург

1997

Работа выполнена в Научно-исследовательском институте акушерства и гинекологии им. Д.О.Отта РАМН

Научные руководители:

член-корреспондент РАМН заслуженный деятель науки РФ доктор медицинских наук профессор Айламазян Э.К.; член-корреспондент МАН ВШ

доктор медицинских наук профессор Петрищев H.H.

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук профессор Коцстантинова H.H. доктор медицинских наук Ннаурп Д.А.

Ведущее учреждение - Военно-медицинская академия.

в —часов на заседании диссертационного совета Д 001.21.01. в Научно-исследовательском институте акушерства и гинекологии им. Д.О.Отта ( 199034, Санкт-Петербург, линия Менделеева, дом 3 ).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Научно-исследовательского института акушерства и гинекологии им.Д.О.Отта.

Защита диссертации состоится

Автореферат разослан

Ученый секретарь диссертационного совета

доктор медицинских наук В.М.Бобков

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы. Успехи современной диабетологии, позволившие благополучно вынашивать беременность, приводят к неуклонному росту числа беременных, страдающих инсулинозависимым сахарным диабетом. При этом, несмотря на статистические данные о снижении материнской и детской смертности при сахарном диабете во всем мире, заболеваемость беременных, плодов и новорожденных повсеместно остается высокой (Огип МЛ., 1986).

Сложный комплекс нейроэндокринных, биохимических и морфологических изменений, происходящих при беременности, вызывает ухудшение течения сахарного диабета, может способствовать возникновению и прогрессированию сосудистых диабетических осложнений (11еесе Е.А.,1988). В то же время, сахарный диабет, особенно с генерализованным поражением сосудов в виде микроангиопатий, значительно повышает акушерский риск , способствуя , в первую очередь, развитию гестоза, который характеризуется у диабетических больных ранним появлением признаков заболевания, быстротой развития и стойкостью симптомов, длительностью течения и неустойчивым эффектом от проводимой терапии (Кошелева Н.Г.,1996).

В патогенезе диабетических сосудистых осложнений, как и в патогенезе гестоза, важная роль принадлежит нарушениям микроциркуляции, гемореологии и состояния гемостаза, изменению соотношения тромборезистентных и тромбогенных свойств сосудов в сторону значительного усиления тромбогенного потенциала. Многие авторы отмечают гиперактивность тромбоцитов при сахарном диабете (Лапотников В.А.,1991, Тооке 1.Е.,1995) и при гестозе (Зазерская И.Е.,1991, Зайнулина М.С.,1995). При сахарном диабете происходит сдвиг в сторону усиления прокоагулянтной активности, снижение продукции простациклина, оксида

азота, усиливается синтез и высвобождение фактора Виллебранда, снижается фибринолитическая активность (Sowers J.R., Epstein М.,1995); гестоз также характеризуется гиперкоагуляционным статусом, снижением продукции простациклина, повышением уровня фибронектина, фактора Виллебранда (Letsky Е.А., De Swiet М., 1994).

Обзор литературы последнего десятилетия показывает, что несмотря на обширный клинический материал, демонстрирующий взаимное отягощающее воздействие сахарного диабета и беременности друг на друга (Грязнова И.М., Второва В.Г., 1985, Евсюкова И.И., Кошелева Н.Г.,1995, Gamer H.R., 1992, Chew E.Y.,1994 и др.), роль системы гемостаза исследована недостаточно. Изучение патологических изменений , происходящих в тромбоцитарно-сосудистом звене гемостаза у больных инсулинозависимым сахарным диабетом по мере прогрессирования беременности, а также поиск и применение медикаментозных средств, способствующих . уменьшению дисбаланса между тромбогенным потенциалом и тромборезистентностью микроциркуляторного русла , должны привести к уменьшению материнской и детской заболеваемости и смертности у данной категории больных.

Цель и задачи исследования. Целью работы явилось изучение тромбоцитарно-сосудистого звена гемостаза у беременных с инсулинозависимым сахарным, диабетом и поиск эффективных средств коррекции выявленных нарушений. Для достижения вышеизложенной цели были поставлены конкретные задачи:

1.Изучение структурно-морфологических свойств тромбоцитов у беременных с ИЗСД методом электронной микроскопии.

2. Оценка агрегационной активности тромбоцитов у беременных с инсулинозависимым сахарным диабетом.

3. Исследование степени повреждения сосудистого эндотелия у беременных с ИЗСД.

4. Изучение влияния сулодексида, препарата из группы низкомолекулярных гепаринов, на состояние тромбоцитарно-сосудистого гемостаза у беременных с ИЗСД.

Научная новизна и значимость работы. Впервые произведено исследование состояния тромбоцитарно-сосудистого звена гемостаза у беременных с инсулинозависимым сахарным диабетом, показано его участие в патогенезе прогрессирования диабетических сосудистых осложнений и раннего появления тяжелых форм гестоза у беременных с ИЗСД. Выявлено значительное усиление агрегационной активности тромбоцитов и повышение уровня маркеров повреждения сосудистой стенки у беременных с ИЗСД по мере роста срока гестации и в сравнении со здоровыми беременными, а также корреляция параметров тромбоцитарно-сосудистого гемостаза с особенностями течения диабета, степенью выраженности диабетических сосудистых осложнений и тяжестью гестоза.

Впервые проведена оценка эффективности действия препарата сулодексид, содержащего низкомолекулярную быстродвижущуюся фракцию гепарина и дерматан сульфат, на состояние тромбоцитарно-сосудистого звена гемостаза у беременных с ИЗСД. Выявлена эффективность действия сулодексида на состояние тромбоцитарно-сосудистого звена гемостаза у беременных с ИЗСД во II и III триместрах беременности, подтверждающаяся уменьшением гиперагрегации тромбоцитов и снижением уровня маркеров эндотелиального повреждения на фоне лечения, при условии удовлетворительной компенсации диабета и наличии тяжести гестоза не более, чем нефропатия II степени.

Практическое значение работы.

1. В комплексное обследование беременных с инсулинозависимым сахарным диабетом рекомендовано включать исследование показателей тромбоцитарно-сосудистого гемостаза : определение агрегационной активности тромбоцитов и уровня маркеров эндотелиального повреждения -фактора Виллебранда и количества эндотелиоцитов в циркулирующей крови.

2. Выявленные изменения в тромбоцитарно-сосудистом гемостазе у беременных с инсулинозависимым сахарным диабетом показывают необходимость их коррекции с помощью препаратов, влияющих на агрегацию тромбоцитов и обладающих эндотелиопретекторными свойствами.

3. Назначению медикаментозных средств с целью профилактики и лечения сосудистых осложнений у беременных с ИЗСД должно предшествовать определение показателей тромбоцитарно-сосудистого гемостаза у каждой конкретной больной для индивидуального подбора патогенетической терапии.

4. Определены условия эффективности действия препарата сулодексид на состояние тромбоцитарно-сосудистого гемостаза у беременных с инсулинозависимым сахарным диабетом. Рекомендовано применение сулодексида с целью профилактики и лечения диабетических сосудистых осложнений у беременных при наличии удовлетворительной компенсации сахарного диабета. Применение сулодексида не показано при декомпенсации сахарного диабета и при наличии выраженного гестоза, соответствующего нефропатии III степени.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Агрегационная активность тромбоцитов у. беременных с инсулинозависимым сахарным диабетом выше, чем у здоровых беременных,

и возрастает по мере увеличения срока гестации. Степень гиперагрегации зависит от выраженности диабетических сосудистых осложнений, тяжести гестоза и компенсации сахарного диабета.

2. Уровень фактора Виллебранда и количество эндотелиоцитов, циркулирующих в крови, у беременных с инсулинозависимым сахарным диабетом выше, чем у здоровых беременных, и возрастают по мере увеличения срока гестации, что характеризует наличие повреждения эндотелия сосудов и прогрессирование эндотелиального повреждения по мере увеличения срока беременности у диабетических больных. Величина содержания в крови беременных с ИЗСД эндотелиоцитов и фактора Виллебранда зависит от длительности и компенсации сахарного диабета, количества и выраженности диабетических сосудистых осложнений и тяжести гестоза.

3. Применение сулодексида, препарата, содержащего дерматан сульфат и низкомолекулярный гепарин, у больных ИЗСД во II и III триместрах беременности приводит к улучшению показателей тромбоцитарно-сосудистого гемостаза у беременных с компенсированным сахарным диабетом и тяжестью гестоза не более, чем нефропатия II степени и может быть рекомендован для лечения и профилактики сосудистых осложнений у данной категории больных.

Апробация работы и личный вклад автора. Результаты исследований доложены на международной конференции молодых ученых и студентов « Актуальные проблемы патофизиологии микроциркуляции » (июль 1996г , Санкт-Петербург). По теме диссертации опубликовано 4 печатных работы.

Определение агрегационной активности тромбоцитов и определение количества циркулирующих ' в крови эндотелиоцитов произведены автором самостоятельно. Электронная микроскопия

тромбоцитов производилась в лаборатории лейкозов РНИИГиТ, определение фактора Виллебранда - в лаборатории иммунологии НИИ онкологии им. проф. Н.Н.Петрова Минздрава РФ. Анализ полученных результатов проведен автором самостоятельно.

Структура и объем Диссертации. Диссертационная работа изложена на 158 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, клинико-лабораторной характеристики больных, результатов собственных исследований, обсуждения, выводов и списка литературы, содержащего 50 отечественных и 241 иностранный источник. Иллюстрирована 25 таблицами и 48 рисунками.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ.

Материалы и методы исследования. Для решения поставленных задач нами было обследовано 315 женщин. В первую контрольную группу объединены 155 женщин: 10 здоровых небеременных детородного возраста и 145 беременных , не имеющих нарушений углеводного обмена, при различных сроках гестации. Во вторую контрольную группу включены 30 небеременных женщин, больных инсулинозависимым сахарным диабетом. Основную группу составили 130 беременных с различным сроком гестации, страдающие инсулинозависимым сахарным диабетом.

Изучение динамики ультраструктурных изменений тромбоцитов проводилось по методу White-a у 20 пациенток, 5 из 2-й контрольной и 15 -из основной группы. Производилось поэтапное осаждение тромбоцитарной взвеси , обезвоживание ее в спиртах, заключение в эпоновые смолы с последующим созданием серийных срезов на ультрамикротоме и электронная микроскопия готовых препаратов тромбоцитов.

Агрегационная активность тромбоцитов изучалась у 85 женщин контрольной группы и 140 - основной. Тромбоцитарная агрегация определялась методом фотометрирования плазмы крови по Вот-у на отечественном анализаторе агрегации тромбоцитов. В качестве индукторов агрегации использовались растворы АДФ в 3-х концентрациях от 1 до 100 нг/л и адреналин в двух концентрациях от 0,05 до 0,5 мг/л .

Определение уровня фВб в плазме проведено у 135 пациенток ( 65 - в контрольной группе и 90 - в основной). Количество фактора Виллебранда определялось методом непрямого твердофазного иммуноферментного анализа с использованием отечественных образцов моноклональных антител к фактору Виллебранда.

Подсчет количества свободных эндотелиальных клеток в крови произведен у 66 пациенток контрольной группы и 120 - основной. Количество циркулирующих в крови эндотелиоцитов определялось методом изоляции клеток эндотелия вместе с тромбоцитами посредством центрифугирования крови с последующим осаждением тромбоцитов в виде агрегатов с помощью АДФ. Количество клеток эндотелия подсчитывалось в двух сетках камеры Горяева методом фазово-контрастной микроскопии.

Результаты исследований обработаны методом вариационной статистики с оценкой достоверности по критерию Стьюдента I и посредством корреляционного анализа на 1ВМ РС при помощи пакета программ для статистических расчетов.

Результаты исследования и их обсуждение. Средний возраст беременных контрольной группы составил 26,6 ± 5,6 лет, беременных с ИЗСД - 25 ± 5,5 года. Мы отмечали у беременных с ИЗСД менее благополучный, чем в контрольной группе, соматический и акушерско-гинекологический анамнез: более высокую частоту аутоиммунного тиреоидита, хронического пиелонефрита (г у > 0,71) и кольпитов(г у = 0,72), более позднее становление менструальной функции и высокую частоту

нарушений менструального цикла(г у > 0,71), высокий процент неблагополучного исхода предыдущих беременностей. В течении данной беременности у больных с ИЗСД была заметно выше частота угрожающего прерывания беременности (г у = 0,73), патологической прибавки веса (г у = 0,84), наличия признаков нарушения жизнедеятельности плода (г у = 0,86), анемии (г у = 0,73). Присоединение гестоза наблюдалось у 64% беременных во II триместре и у 98% - в III, причем помимо достоверного увеличения частоты и тяжести гестоза (г у = 0,80), у больных с ИЗСД была выявлена достоверная зависимость тяжести гестоза от выраженности и длительности диабетических сосудистых осложнений (г у > 0,71). В то же время, нами было отмечено увеличение степени тяжести диабетических сосудистых осложнений у больных с ИЗСД по мере прогрессирования беременности (г у = 0,71).

Анализ функциональных почечных проб у беременных с ИЗСД не выявил достоверного изменения показателей в зависимости от срока беременности. У диабетических больных отмечалось заметное уменьшение реабсорбции мочи в пробе Реберга при нарастании степени тяжести гестоза (г у = 0,63 ). Величина реабсорбции мочи также заметно коррелировала с длительностью ИЗСД (г у = 0,46 ). Все показатели пробы Реберга заметно изменялись в зависимости от уровня компенсации ИЗСД (г у > 0,45 ) и в меньшей степени - от выраженности диабетических сосудистых осложнений (г у > 0,33). Исключение составляла взаимосвязь показателей функциональных почечных проб со степенью выраженности диабетической нефропатии, где корреляция была очень высокой (г у > 0,71 ).

Данные исхода беременности для матери и плода отличались у беременных с ИЗСД высокой частотой оперативного родоразрешения - в 86% случаев. В том числе в 52% случаев имело место досрочное родоразрешение при сроке беременности 32,9±1,4 нед., приводящее к высокой частоте дыхательных расстройств у новорожденных (100%) и

детской смертности ( 16%), что соответствует имеющимся в литературе данным (Евсюкова И.И., Кошелева Н.Г.,1996). Наиболее частым показанием для оперативного родоразрешения в 37 недель являлось прогрессирование ретинопатии, а в более ранние сроки - нарастание признаков тяжелого гестоза и фетоплацентарной недостаточности, являющихся следствием патологических изменений в микроциркуляторном русле.

Структурно-морфологические особенности тромбоцитов у беременных с ИЗСД. При анализе структурно-морфологических свойств тромбоцитов оценивались качественные и количественные параметры: состояние клеточной мембраны, состояние цитоплазмы, состав и количество гранулярного аппарата - органелл тромбоцитов. У беременных с ИЗСД наблюдалось достоверное увеличение гранулярного аппарата тромбоцитов по мере роста беременности, что , очевидно, является проявлением адаптации к гестационному процессу. У диабетических больных как вне беременности, так и во всех триместрах беременности в тромбоцитах отмечен факт отсутствия зерен гликогена, являющихся в норме характерным включением тромбоцитов, что, очевидно, является следствием влияния нарушенного углеводного обмена на внутреннюю структуру тромбоцитов.

По мере увеличения срока беременности обнаружено заметное увеличение числа активизированных тромбоцитов и уменьшение стабильности актинового цитоскелета, визуализируемого как разрыхление цитоплазмы . Наличие гестоза и возрастание его степени тяжести, а также декомпенсация диабета сопровождались некоторым уменьшением числа а-гранул ( г = 0,48). и более заметной дестабилизацией цитоскелета ( г = 0,55). У беременных с ИЗСД наибольшая, достоверная зависимость стабильности цитоплазмы выявлена от наличия. и степени выраженности диабетических микрососудистых осложнений (г = 0,71).

Функциональная активность тромбоцитов у беременных с ИЗСД. Для оценки функциональной активности тромбоцитов в агрегатограммах

измерялись : максимальная интенсивность агрегации - Ма [%], времч максимальной интенсивности агрегации - Т та [ сек ], скорость максимальной интенсивности агрегации - 0,5 Ма / Т 1 [% / сек ] и время скорости максимальной интенсивности агрегации - время , в течение которого наблюдалась максимальная скорость агрегации - Т1 [ сек ].

Наиболее значимые изменения параметров агрегации тромбоцитов при беременности у больных ИЗСД наблюдались в показателях скорости и интенсивности агрегации, при использовании минимальных концентраций индукторов АДФ и адреналина. При индукции агрегации АДФ1,2-"8М у больных ИЗСД и скорость, и интенсивность агрегации была достоверно выше (рис.1) и возрастала при беременности заметно интенсивнее, чем в контрольной группе (г у > 0,79). При использовании адреналина 5-10'6М, у диабетических больных также отмечалось достоверное увеличение скорости и интенсивности агрегации по мере роста срока беременности и более высокие значения интенсивности во всех триместрах беременности по сравнению с контролем, г у > 0,71 (рис. 1 и 2).

Рис.1 Изменение скорости максимальной интенснвностн агрегации с АДФ 1,2*Е-8

ИЗСД

&

• к

в >; £ •

0,7 0,6 0.5 0,4 0,3 0,2 0,1 0

0 12 3

Срок беременности .триместры

* .

р < 0,05

Рис.2 Изменение интенснвностн агрегации с адреналином 5*Е-6

ИЗСД

0 12 3

Срок беременности. триместры

При нарастании признаков гестоза у беременных с ИЗСД скорость агрегации тромбоцитов под воздействием АДФ и адреналина характеризовалась значительным возрастанием при легких и средних степенях гестоза и снижением при нефропатии III степени. В пробе с АДФ 1,2-10"8М скорость агрегации при нефропатии II степени у беременных с ИЗСД достигала максимума и снижалась в контрольной группе. При нефропатии III степени скорость агрегации в основной группе значительно снижалась, оставаясь тем не менее достоверно выше, чем в контрольной группе (г ¡j = 0,72). Наиболее высокая интенсивность агрегации у беременных с ИЗСД по сравнению с контролем в целом наблюдалась при отеках и нефропатии I степени, постепенно снижаясь при нефропатии II и III степени (рис.3 и 4).'

рис.3 Изменение максимальной скорости агрегации в зависимости от тяжести гестоза при индукции АДФ 1,2 Е-8

5 • 1'2

5 0 т- °'8

3 ä | 0.6

5 S с 0.4

| u g. 0,2

ol — о

контроль

1 2 степень гестоза

ИЗСД \

Рис.4 Изменение интенсивности

агрегации в зависимости от тяжести гестоза при индукции АДФ 1,2 Е-6

ИЗСД

ц**«

5 I I 30

3 х М

X х ¡5 20

«6110 31 0

О 1 2

тяжесть гестоза

0 -отеки беременных, 1, 2, 3 - степени нефропатии

Анализ агрегационной активности тромбоцитов в зависимости от выраженности основных сосудистых осложнений показал достоверное повышение скорости и интенсивности агрегации при появлении транзиторной протеинурии и продолжение роста этих показателей при утяжелении диабетической нефропатии, тогда как сосудистые изменения на глазном дне сопровождались достоверным повышением интенсивности

з

тромбоцитарнон агрегации только при наличии очагов кровоизлияний пролиферации сосудов сетчатки (рис. 5).

Рис. 5 Изменение интенсивности агрегации в зависимости от степени сосудистых осложнениях при АДФ 1ДЕ -8

* - р < 0,05 **- р <0,01

Степень сосудистых осложнении

Скорость агрегации была достоверно снижена при декомпенсаци ИЗСД в пробах со всеми индукторами, интенсивность агрегации бьи заметно ниже при декомпенсированном диабете во всех пробах (г у >0,55) достоверно ниже - при индукции адреналином (рис.6).

Рис. 6 Изменение максимальной интенсивности агрегации в зависимости от уровня компенсации диабета при различных индукторах

12 3 4 Тип индуктора

*-р< 0,05

Содержание маркеров эндотелиального повреждения в 'плазме еременных с ИЗСД.

Уровень фВб у беременных с ИЗСД возрастал по мере увеличения эока гестации (г у = 0,87) и в сравнении с беременными, не имевшими арушений углеводного обмена. При декомпенсации ИЗСД отмечалось величение уровня фВб (рис.7). Увеличение содержания фВб было связано с величением продолжительности ИЗСД (г у = 0,75), тяжестью гестоза (таб.1), гепеныо выраженности диабетических сосудистых осложнений (таб.2).

Рис.7 Уровень фВб в зависимости от срока беременности и компенсации ИЗСД

аблица 1

Содержания фВб в плазме в зависимости от тяжести гестоза

86, % епень гестоза Нет гестоза Отеки беременных Нефро-патияI Нефро-патия II Нефро-патия II

штроль 138,9±6,4 163,8+9,0 180,2±8,7 194,9±7,0 205,7±6,9

1льные ИЗСД 164,1+8,4* 188,2±7,2* 243,0±8,4** 320,2±9,4** 330,9+8,4**

*- р < 0,05 **-р<0,01

Таблица 2

Содержание фВб в плазме беременных с ИЗСД в зависимости от выраженности диабетических сосудистых осложнений

Степень микроангиопатии Нет I степени Н-Ш степени

фВб, %

Ретинопатия 177,49±11,3 183,98±12,5 230,13±9,2 *'

Нефропатия 174,06±7,2 196,64±7,3* 235,73+8,7 **

*- р <0,05 **- р < 0,01

Аналогичные результаты получены нами и при определении у беременных с ИЗСД другого маркера эндотелиальных повреждений -количества эндотелиоцитов, циркулирующих в крови (таб.3).

Таблица 3

Количество эндотелиоцитов в крови обследованных беременных, • 104/л

в зависимости от срока беременности

Группа Небеременные I триместр Нтриместр Штриместр

Контроль 2,9±0,90 3,7+0,76 6,2±1,23 10,5±1,55

ИЗСД 11,1±1,41 ** 19,5±1,64 ** 22,2±1,92 ** 28,8±2,85 ♦♦

в зависимости от тяжести гестоза

Нет гестоза Отеки Нефропатия I НефропатияП

Контроль 10,5+1,55 14,5±2,34 21,7+1,85 26,8+2,03

ИЗСД 11,3±1,79 16,3+1,18 28,2±0,98 ** 38,6±2,17 *

*- р < 0,05 *♦ -р<0,01

Полученные результаты подтверждают имеющиеся в литературе данные о том, что у больных ИЗСД имеет место эндотелиальная дисфункция Chew E.Y., 1994, Sowers J.R., Epstein М.,1995) и демонстрируют, что ювреждение эндотелия сосудистых стенок прогрессирует по мере увеличения срока гестации, особенно у беременных с диабетическими :осудистыми осложнениями и гестозом.

Таким образом, анализ изменений в тромбоцитарно-сосудистом звене -емостаза показал значительное повышение тромбогенного потенциала у зольных ИЗСД по мере прогрессирования беременности. Обнаруженные вменения в показателях тромбоцитарно-сосудистого звена гемостаза у временных с ИЗСД показывают их несомненно важную роль в патогенезе фогрессирования диабетических сосудистых осложнений и развитии ■естоза.

Оценка эффективности применения сулодексида для профилактики и [ечения сосудистых осложнений у беременных с ИЗСД.

С целью оценки действия сулодексида на повышенный тромбогенный ютенциал у больных ИЗСД во время беременности, мы провели 10-дневный :урс лечения этим препаратом у 15 беременных во II и III триместрах ¡временности (в ежедневных дозах 600 липопротеазных единиц иутримышечно). Было отмечено улучшение клинических и лабораторных юказателей ( умеренная стабилизация уровня гликемии, снижение ртериапьной гипертензии и протеинурии, улучшение маточно-шацентарного кровотока и функциональных почечных проб) на фоне 1тсутствия заметных изменений в свертывающей системе крови. Вместе с ем, у некоторых беременных, несмотря на применение сулодексида, тмечалось прогрессирование позднего токсикоза, и в 3 случаях ¡еременность была досрочно прервана при сроке 32-34 недели операцией есарева сечения.

Применение препарата вызывало достоверное и очень значительное нижение повышенной агрегационной активности тромбоцитов (рис.8 и 9).

Рис.8 Максимальная скорость агрегации до и после применения сулодексида.

I о ¿5

Тип нипуктопа

1,2,3 - АДФ 1,210* -10"*, 4,5 - адреналин 5 -10"5-10*

* р < 0,05 ' р <0,01

1 2 3,4 5

Тип индуктора

1,2,3-АДФ 1,2-Ю"4- 10'*, 4,5 - адреналин 5 - 10"5-10"6

В то же время снижение высокого уровня маркеров эндотелиального повреждения в целом происходило менее значимо и только при удовлетворительной компенсации диабета было достоверным для количества в крови эндотелиоцитов и заметным - для уровня фВб (таб.4). В случаях недостаточной компенсации диабета, которым сопутствовало в группе наблюдения тяжелое течение гестоза, мы не отмечали заметного снижения имевшегося высокого уровня фВб , а количество эндотелиоцитов снижалось умеренно.

Таблица 4

Изменение показателей эндотелиальной дисфункции до и после лечения сулодексидом в зависимости от уровня компенсации ИЗСД.

1оказатель ИЗСД компенсирован ИЗСД декомпенсирован

До лечения После лечения До лечения После лечения

[>Вб,% 208,9±47,2 175,7±37,7 212,1±49,2 205,3±46,6

)ндотелиалы1ые летки, • 104/л 14,7±2,8 6,0±2,5 * 22,7±3,5 17±3,7

- р < 0,05

Тем не менее, у беременных с хорошей компенсацией ИЗСД и тепенью гестоза, не превышающей нефропатию II степени, сулодексид 1ызывал заметное уменьшение тромбогенного потенциала , что юдтверждалось улучшением клинических показателей и благоприятным [сходом беременности для матери и плода. Достоверность положительного ффекта сулодексида при лечении и профилактике сосудистых осложнений беременных с ИЗСД нуждается в проведении дополнительных ¡сследований с привлечением большего количества пациентов и доведением более длительных курсов лечения.

ВЫВОДЫ.

. У больных ИЗСД во время беременности происходит изменение структурно-морфологических свойств тромбоцитов, выражающееся в увеличении гранулярного аппарата , расширении тубулярной системы и дестабилизации цитоскелета, что свидетельствует о повышении их агрегационной активности.

2. Тяжелый гестоз (нефропатия III степени) сопровождается уменьшением количества а-гранул в тромбоцитах беременных с ИЗСД и свидетельствует об истощении их агрегационного потенциала.

3. Агрегационная активность тромбоцитов у беременных с ИЗСД возрастает по мере увеличения срока гестации; ее основные параметры у больных ИЗСД выше, чем у здоровых женщин, как вне беременности, так и при соответствующих сроках гестации.

4. Скорость и интенсивность агрегации тромбоцитов у беременных с ИЗСД возрастают при увеличении степени выраженности микроангиопатии.

5. Показатели эндотелиальной дисфункции, фактор Виллебранда и количество циркулирующих в крови эндотелиоцитов, возрастают у беременных с ИЗСД по мере увеличения срока гестации и достоверно выше у больных ИЗСД, чем у здоровых женщин, как вне беременности, так и при соответствующих сроках гестации.

6. Уровень фактора Виллебранда возрастает при увеличении длительности сахарного диабета, ухудшении его компенсации и увеличении количества и степени выраженности диабетических сосудистых осложнений.

7. Количество эндотелиоцитов, циркулирующих в крови, повышается при увеличении длительности ИЗСД, ухудшении его компенсации и увеличении количества и степени выраженности диабетических сосудистых осложнений.

8. Присоединение гестоза у беременных с ИЗСД сопровождается более значительным, чем у беременных с нормальным углеводным обменом, повышением агрегационной активности тромбоцитов, содержания фВб и эндотелиоцитов в крови.

>. Применение сулодексида, препарата из группы низкомолекулярных гепаринов, значительно снижает повышенный тромбогенный потенциал у беременных с ИЗСД. Наибольшая эффективность препарата наблюдается при удовлетворительной компенсации диабета.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.

. С целью уточнения степени выраженности микрососудистых осложнений у беременных с ИЗСД , прогноза развития и прогрессирования гестоза, а также для оценки необходимости применения дезагрегационной терапии, следует производить исследование агрегационной активности тромбоцитов с использованием различных индукторов, из которых наиболее информативными являются АДФ в концентрации 1,2 • 10"8М и адреналин в концентрации 5 • 10"6М.

. Фактор Виллебранда является маркером эндотелиальной дисфункции, и целесообразно производить определение его уровня в плазме беременных с ИЗСД с целью оценки истинной тяжести течения основного заболевания, степени диабетических сосудистых повреждений и тяжести гестоза. ....

. Диагностика степени выраженности диабетических сосудистых осложнений и тяжести гестоза может быть произведена другим маркером эндотелиального повреждения - простым и информативным методом определения количества эндотелиальных клеток в циркулирующей крови.

. У беременных с ИЗСД целесообразно применять препараты низкомолекулярных гепаринов , в частности, сулодексид, с целью профилактики и лечения сосудистых осложнений.

5. Сулодексид не показан беременным с ИЗСД, имеющим недостаточную компенсацию диабета и/или степень гестоза большую, чем нефропатия II степени.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ.

1. Состояние тромбоцитарно-сосудистого звена гемостаза у беременных, страдающих инсулинозависимым сахарным диабетом // Тромбозы и геморрагии, ДВС-синдром. Проблемы лечения : Материалы Ш всероссийской конференции .- Москва, 1997.- С. 111-112.

2. Особенности тромбоцитарной агрегации у беременных, страдающих сахарным диабетом первого типа // Актуальные вопросы физиологии и патологии репродуктивной функции женщины : Материалы XXV научной сессии НИИ акушерства и гинекологии им.Д.О.Отга РАМН под ред.чл.-корр.РАМН, з-д.н.РФ проф.Э.К.Айламазяна.- СПб, 1996-1997 гг.- С. 138-141

3. Фактор Виллебранда как показатель сосудистых осложнений у беременных, страдающих сахарным диабетом первого типа // Актуальные вопросы физиологии и патологии репродуктивной функции женщины : Материалы XXV научной сессии НИИ акушерства и гинекологии им.Д.О.Отга РАМН под ред.чл.-корр.РАМН, з.д.н.РФ проф.Э.К.Айламазяна.-СПб, 1996-1997 гг.- С. 141-143

4. Contents of von Willebrand factor in Insulin Dependent Diabetes Mellitus pregnant patients // Actual problems of microcirculation pathophysiology: Conference of students and young scientists.- St.Petersburg, 1996.-p.36-39