КЛИНИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ АНГИОГЕННЫХ ФАКТОРОВ РОСТА В ПРОГНОЗИРОВАНИИ СИНДРОМА ЗАДЕРЖКИ РАЗВИТИЯ ПЛОДА

Тарабрина, Татьяна Вячеславовна

Диссертации по медицине → Акушерство и гинекология

Автореферат и диссертация по медицине (14.01.01) на тему:КЛИНИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ АНГИОГЕННЫХ ФАКТОРОВ РОСТА В ПРОГНОЗИРОВАНИИ СИНДРОМА ЗАДЕРЖКИ РАЗВИТИЯ ПЛОДА

ДИССЕРТАЦИЯ

АВТОРЕФЕРАТ

Тарабрина, Татьяна Вячеславовна Москва 2010 г.

Ученая степень: кандидата медицинских наук

ВАК РФ: 14.01.01

Автореферат диссертации по медицине на тему КЛИНИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ АНГИОГЕННЫХ ФАКТОРОВ РОСТА В ПРОГНОЗИРОВАНИИ СИНДРОМА ЗАДЕРЖКИ РАЗВИТИЯ ПЛОДА

на правах рукописи

ТАРАБРИНА Татьяна Вячеславовна

КЛИНИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ АНГИОГЕННЫХ ФАКТОРОВ РОСТА В ПРОГНОЗИРОВАНИИ СИНДРОМА ЗАДЕРЖКИ РАЗВИТИЯ ПЛОДА

14.00.01 Акушерство и гинекология

автореферат

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

МОСКВА 2010

Работа выполнена в Московской медицинской академии имени И.М. Сеченова

Научный руководитель:

академик РАМН, заслуженный деятель науки РФ,

профессор Александр Николаевич Стрижаков

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук,

профессор Лали Григорьевна Сичинава

доктор медицинских наук,

профессор Игорь Олегович Макаров

Ведущее учреждение - Московский государственный

медико-стоматологический университет.

Защита состоится « А »_О Я?_2010 г. в 14 часов на заседании

диссертационного совета Д208.040.03 при Московской медицинской академии имени И.М. Сеченова (119991, Москва, ул. Трубецкая, д. 8, стр. 2).

С диссертацией можно ознакомиться в ГЦНМБ ГОУВПО Московской медицинской академии имени И.М. Сеченова (117998, Москва, Нахимовский проспект, д. 49).

Автореферат разослан » /Л>_20^г.

Ученый секретарь

диссертационного совета доктор медицинских наук,

профессор Александр Михайлович Шулутко

Актуальность темы.

Научные достижения в современном акушерстве и перинатологии привели к необходимости решения новых проблем, связанных с гестационным процессом и антенатальной охраной плода (Серов В.Н. и соавт., 1997; Курцер М.А., 2000; Сидорова И.С., 2000, Сичинава Л.Г., 2007). Среди них ведущее значение принадлежит плацентарной недостаточности, которая, будучи частым осложнением беременности (от 14 до 22%), сопровождается гипоксией, задержкой внутриутробного развития плода и является одной из наиболее частых причин перинатальной заболеваемости (до 60%) и смертности (Савельева Г.М. и соавт., 2000; Сидорова И.С., Макаров И.О., 2006; Торчинов A.M. и соавт., 2007). Фундаментальные исследования, проведенные отечественными и зарубежными авторами, и успехи современной неонатологии позволили свести к низким показателям перинатальные потери при синдроме задержки развития плода. Однако при данной патологии перинатальная заболеваемость остается стабильно высокой (Стрижаков А.Н., Давыдов А.И. и др., 2004; Кулаков В.И., Прилепская В.М. и др., 2006). В этой связи до настоящего времени поиск новых методов ранней диагностики плацентарной недостаточности продолжает оставаться рдним из приоритетных.

С появлением учения о факторах роста, которые предопределяют развитие плаценты, наметилось новое направление в изучении плацентарной недостаточности и синдрома задержки развития плода. Есть основания считать его перспективным, так как факторы роста, являясь основными переносчиками митогенного сигнала клеток, способны стимулировать или тормозить рост тканей, в том числе железистой, и кровеносных сосудов (Бурлев В.А. и соавт, 1999, 2007; Wallner W, Sengenberger R, 2007). Изменение в продукции и функционировании факторов роста, оказывающих влияние на развитие плаценты, приводит к морфологическим и функциональным изменениям с нарушением трофической, эндокринной, метаболической и антитоксической функций плаценты и проявляющимся нарушением состояния, роста и развития плода.

Изучение изменений в динамике факторов роста в комплексе с другими современными методами оценки состояния плода позволит прогнозировать развитие и степень тяжести плацентарной недостаточности и синдрома задержки развития плода. Таким образом, становится возможным своевременно проводить профилактику и лечение этого осложнения беременности, а также определять рациональную акушерскую тактику. Все перечисленные меры приведут к снижению перинатальной заболеваемости и смертности.

Цель исследования - определить клиническое значение и диагностическую ценность исследования ангиогенных факторов роста для прогнозирования, оценки степени тяжести синдрома задержки развития плода и снижения перинатальной заболеваемости и смертности.

Для достижения цели были поставлены следующие задачи:

1. изучить динамику уровня ангиогенных факторов роста, а именно инсулиноподобного фактора роста I типа, сосудисто-эндотелиального фактора роста, фактора роста плаценты и их растворимого рецептора СЭФР-Р1 на протяжении неосложненной беременности;

2. определить диагностическую ценность и клиническую значимость уровня инсулиноподобного фактора роста I типа для прогнозирования и оценки степени тяжести синдрома задержки развития плода;

3. оценить диагностическую и клиническую значимость определения показателей сосудисто-эндотелиальных факторов роста и их растворимого рецептора при синдроме задержки развития плода;

4. выявить взаимосвязь показателей ангиогенных факторов роста с данными эхографического и допплерометрического исследований при синдроме задержки развития плода;

5. определить значение указанных методов в выработке акушерской тактики при синдроме задержки развития плода;

6. обосновать тактику ведения беременности у женщин с нарушениями в системе ангиогенеза для профилактики задержки развития плода;

7. разработать систему прогнозирования синдрома задержки развития плода на доклиническом этапе с помощью определения уровня ангиогенных факторов роста.

Научная новизна.

Впервые изучена динамика продукции ангиогенных факторов роста, а именно инсулиноподобного, сосудисто-эндотелиального, фактора роста плаценты и их растворимого рецептора СЭФР-Р1 при неосложненной беременности. Разработаны нормативные показатели ангиогенных факторов роста для периодов гестации 16-22, 23-29, 30-36 и 37-40 недель. Определена роль выработки факторов ангиогенеза в формировании системы мать-плацента-плод, и значение их исследования в комплексе с допплерометрическим изучением гемодинамики в сосудах фетоплацентарной системы. Установлена динамика инсулиноподобного фактора роста I типа у беременных с синдромом задержки развития плода различной степени. Выявлено значение данного фактора роста для прогнозирования и оценки степени тяжести синдрома задержки развития плода, начиная со второго триместра беременности. Подробно изучено семейство сосудисто-эндотелиальных факторов роста, а именно сосудисто-эндотелиальный фактор роста и фактор роста плаценты, их растворимый плазменный рецептор (СЭФР-Р1), определена их роль в патогенезе плацентарной недостаточности в комплексе с допплерометрическим исследованием сосудов фетоплацентарной системы. Разработаны прогностические критерии развития и оценки степени тяжести плацентарной недостаточности и синдрома задержки развития плода на основании определения указанных факторов роста, начиная со второго триместра. Выработана рациональная тактика ведения беременности в зависимости от уровня ангиогенных факторов роста, показателей фетометрии и

допплерометрии, а также от эффективности проводимой

патогенетической терапии.

Практическая значимость.

Разработанная оценка показателей ангиогенных факторов роста, проводимая комплексно с ультразвуковым и допплерометрическим исследованиями позволяют осуществлять мониторинг состояния фетоплацентарной системы у беременных группы риска по синдрому задержки развития плода, начиная с 16 недель беременности. Представленные критерии прогнозирования синдрома задержки развития плода на основании определения показателей ангиогенных факторов роста позволяют своевременно проводить профилактику этого осложнения, а при развитии клинической картины -оценку степени тяжести, контроль за эффективностью терапии и выбор рациональной акушерской тактики. Комплекс перечисленных мер позволяет добиться снижения перинатальной заболеваемости и смертности.

Основные положения, выносимые на защиту:

> Факторы роста и их рецепторы регулируют развитие фетоплацентарной системы. Нарушение продукции факторов роста отражает патологические изменения в формировании плаценты с развитием плацентарной недостаточности и синдрома задержки роста плода.

> Определение показателей уровня факторов роста в комплексе с фетометрией, допплеровскими исследованиями кровотока, кардиотокографией позволяет прогнозировать развитие и оценивать степень тяжести синдрома задержки развития плода.

> При развитии клинической картины плацентарной недостаточности и синдрома задержки развития плода определение показателей уровня факторов роста в комплексе с фето- и допплерометрическим исследованиями позволяет производить оценку степени тяжести этих осложнений, осуществлять контроль за эффективностью терапии и рационально подходить к выбору акушерской тактики.

Внедрение результатов исследования в практику.

Результаты исследования и практические рекомендации, вытекающие из них, внедрены в клиническую практику работы родильного дома при ГКБ №7 г. Москвы. Материалы и результаты исследования широко используются в учебном процессе в виде лекций и практических занятий для студентов, интернов и клинических ординаторов Московской медицинской академии имени И.М. Сеченова.

Апробация материалов диссертации

Материалы диссертации доложены на Российском форуме «Мать и дитя» (2009), Третьем международном конгрессе по репродуктивной медицине (Москва, 2009). Апробация диссертации состоялась на конференции сотрудников кафедры акушерства и гинекологии №2 лечебного факультета Московской медицинской академии имени И.М. Сеченова.

Структура и объем диссертации

Диссертация состоит из введения, четырех глав, выводов, практических рекомендаций и указателя использованной литературы. Материалы диссертации изложены на 146 страницах машинописного текста, иллюстрированы 15 таблицами и 48 рисунками. Список литературы включает 176 публикаций: 77 отечественных и 99 зарубежных автора.

Клиническая характеристика и методы обследования беременных

Для изучения клинико-диагностического значения ангиогенных факторов роста при синдроме задержки развития плода проведен проспективный анализ течения беременности и исходов родов у 150 женщин.

Всем пациенткам на протяжении второго и третьего триместров беременности проводили эхографическое и допплерометрическое исследование гемодинамики в сосудах фетоплацентарной системы в сроки 1622, 23-29, 30-36 и 37-40 недель беременности, а также определение уровней фактора роста плаценты, сосудисто-эндотелиального фактора и их растворимого рецептора (СЭФР-Р1), инсулиноподобного фактора роста - 1 в

сыворотке крови беременных методом иммуноферментного анализа. В третьем триместре, а также в родах для диагностики гипоксии плода осуществляли кардиотокографическое исследование.

Обследованные женщины были разделены на две группы: основную и контрольную. В основную группу было включено 120 пациенток с синдромом задержки развития плода, а также беременных высокого риска развития плацентарной недостаточности. 30 женщин, беременность которых протекала без осложнений, составили контрольную группу.

Средний возраст пациенток контрольной группы составил 23,50+4,3 года с индивидуальными колебаниями от 19 до 35 лет. У 19 (63,33%) женщин настоящая беременность была первой. 11 (36,67%) пациенток являлись повторнобеременными. Первородящих и повторнородящих было 22 (73,33%) и 8 (26,67%) соответственно. Все женщины контрольной группы имели неотягощенный соматический и акушерско-гинекологический анамнез, а также нормальный менструальный цикл. Настоящая беременность у данных пациенток была одноплодной и протекала без осложнений на всем ее протяжении по данным клинико-лабораторных и инструментальных методов исследования. У всех женщин контрольной группы произошли своевременные роды в головном предлежании. Дети характеризовались как зрелые и имели гестационный возраст от 38 до'41 недели. Масса тела при рождении была от 3050 до 4300 г (в среднем 3675+367г.), а рост - от 50 до 54 см (в среднем 52 ±2см). Оценка состояния новорожденных по шкале Апгар во всех наблюдениях составляла 8 баллов на первой минуте и 9 - на пятой. Ранний неонатальный период протекал без осложнений.

Основная группа была представлена 84 (70%) первородящими и 36 (30%) повторнородящими женщинами в возрасте от 18 до 42 лет. Средний возраст беременных составил 29,45±5,42 года. Из них первобеременными являлись 66 (55%) пациенток, а повторнобеременными - 54 (45%).

В соматическом анамнезе отмечались заболевания мочевыделительной системы - в 53(44,16%), сердечно-сосудистой - в 42 (35%), пищеварительной -в 34 (28,33%), органов дыхания - в 24 (20%), органов зрения - в 16 (13,33%),

эндокринной - в 16 (13,33%) наблюдениях. Лишь 3 (2,5%) пациентки отрицали наличие у себя какой-либо соматической патологии.

Нормальный менструальный цикл имели 84 (70%) женщины. У 36 (30%) пациенток основной группы в анамнезе была дисменорея. В гинекологическом анамнезе у 37 (30,83%) пациенток были отмечены инфекции, передающиеся половым путем, у 15(12,5%) - хронические воспалительные заболевания матки и ее придатков, у 31 (25,83%) - доброкачественные изменения шейки матки, у 6 (5%) - миома матки, у 9 (7,5%) - бесплодие (первичное и вторичное), 4 (3,33%) имели в анамнезе от 1 до 4 попыток экстракорпорального оплодотворения.

Акушерский анамнез характеризовался наличием искусственных абортов в 21 (17,5%) наблюдении, самопроизвольных выкидышей на разных сроках - в 12 (10%), неразвивающейся беременности в первом триместре - в 3 (2,5%), запоздалых родов - в 3 (2,5%), оперативных родов (кесарево сечение) - в 10 (12%), нефропатии тяжелой степени - в 4 (3,33%), преждевременной отслойки нормально расположенной плаценты - в 1 (0,83%), антенатальной гибели плода - в 2 (1,67%) наблюдениях.

Плацентарная недостаточность (ПН), развившаяся у пациенток основной группы классифицировалась следующим образом:

> компенсированная - в 31 (25,83%) наблюдениях с синдромом задержки развития плода I степени асимметричной формы, изолированным нарушением маточно-плацентарного или плодово-плацентарного кровотока, нормальным типом кардиотокограмм (8-10 баллов);

> субкомпенсированная - в 78 (65%) наблюдениях с синдромом задержки развития плода II степени асимметричной и смешанной формы, сочетанным нарушением маточно- и плодово-плацентарного кровотока, подозрительным типом кардиотокограмм (5-7 баллов);

> декомпенсированная - в 11 (9,17%) наблюдениях, где выявлялись:

синдром задержки развития плода III степени асимметричной, симметричной и смешанной формы; критическое состояние плодово-плацентарного кровообращения в сочетании с двухсторонними

нарушениями кровотока в маточных артериях и

централизацией плодового кровотока; признаки тяжелой гипоксии по данным кардиотокографии - патологический тип кардиотокограмм (ниже 5 баллов).

Роды через естественные родовые пути произошли у 70 (58,33%) женщин основной группы. Путем операции кесарева сечения родоразрешены 50 (41,67%) беременных основной группы, из них: 34 (28,33%) - в экстренном порядке, 16 (13,33%) — в плановом порядке. Своевременными родами беременность закончилась у 89 (74,17%) женщин. 30 (25%) пациенток были родоразрешены досрочно. Показаниями для досрочного родоразрешения были: декомпенсированная плацентарная недостаточность, нефропатия тяжелой степени. В 1 (0,83%) наблюдении беременность закончилась индуцированным выкидышем на сроке 25 недель беременности по поводу антенатальной гибели плода на фоне СЗРП III степени, критического состояния плодового кровотока.

Дети в основной группе, имели массу тела от 610 до 3800 г (в среднем -2487 ± 438 г) и рост от 27 до 54 см (в среднем - 47,5 ± 3,1 см). 58 (48,33%) детей были расценены неонатологами, как гипотрофичные. Оценка по шкале Апгар варьировала от 2 до 8 баллов на первой минуте и от 4 до 9 на пятой. В раннем неонатальном периоде обнаружены следующие осложнения: гипоксически-ишемическое поражение ЦНС - у 39 (32,5%) детей, которое проявлялось в синдроме угнетения или возбуждения ЦНС; синдром дыхательных расстройств - у 19 (15,84%) детей; отечный синдром; полиорганная недостаточность. 19 детям потребовалась искусственная вентиляция легких от 1 до 18 суток. 1 глубоко недоношенный ребенок умер на 7 сутки после рождения. 19 (15,84%) детей были переведены на второй этап выхаживания.

Оценку функционального состояния системы мать-плацента-плод проводили с использованием ультразвукового, допплерометрического исследования и кардиотокографии. Эхографическое и допплерометрическое исследование осуществлялось при помощи ультразвуковых диагностических приборов Aloka SSD-2000 (Aloka Со, Ltd, Япония) и Acusón 12SXP/10 (Siemens,

Германия), снабженных функцией цветного допплеровского

картирования и датчиком с частотой 3,5 МГц. Всем пациенткам проводили ультразвуковую фетометрию, плацентографию, оценку качества и количества околоплодных вод по общепринятой методике, допплерометрическое исследование маточно-плацентарного, плодово-плацентарного и плодового кровотока. Кардиотокографическое исследование осуществляли при помощи фетального монитора Hewlett Packard Sériés 50 ХМ с 32 недель беременности.

Изучение клинико-диагностического значения факторов роста в формировании синдрома задержки развития плода проводилось путем определения их уровня в материнской крови при неосложненной беременности и плацентарной недостаточности. Мы проводили исследование сосудисто-эндотелиального фактора роста, фактора роста плаценты, а также изучали роль их растворимого рецептора (СЭФР-Р1) и инсулиноподобного фактора роста I типа. Женщинам с неосложненным течением беременности уровень факторов роста в материнской крови определяли в сроки 16-22, 23-29, 30-36, 37-40 недель. Беременным с плацентарной недостаточностью исследование проводили при госпитализации по поводу данного осложнения беременности и/или при выявлении синдрома задержки развития плода в результате скиринингового ультразвукового исследования или обследования по поводу других осложнений беременности или экстрагенитальной патологии. Определение их осуществляли в лаборатории клинической биохимии НИИ клинической онкологии ГУ РОНЦ им. Н.Н.Блохина РАМН (заведующий -член-корр. РАМН, профессор Н.Е. Кушлинский) с помощью стандартных наборов для прямого иммуноферментного анализа: Human VEGF (Biosourse, США), Human P1GF (Quantikine, R&D Systems, США), Human VEGF-R1 (Quantikine, R&D Systems, США), Non-Extraction IGF-I ELISA (DSL, Великобритания) - в соответствии с инструкцией производителя. Измерения проводили на автоматическом универсальном ридере для микропланшет ELX800 (Bio-Tec Instruments, Inc., США).

Статистическую обработку материалов проводили на персональном компьютере с процессором Intel Pentium IV в среде Windows ХР с

использованием прикладных статистических пакетов «Б1а1М1са

5.5», а также статистических функций программы М8 ЕхсеР2000.

Результаты исследования и их обсуждение.

С целью определения роли ангиогенных факторов роста в развитии системы мать-плацента-плод при неосложненной беременности и синдроме задержки развития плода нами проводилось изучение динамики ангиогенных факторов роста в сыворотке крови беременных. Согласно полученным нами результатам, при неосложненной беременности уровень инсулиноподобного (ИФР-1) и сосудисто-эндотелиапьного (СЭФР) факторов роста в материнской крови возрастает с увеличением срока гестации. С 30 по 36 неделю наблюдалась их наиболее интенсивная продукция: уровень инсулиноподобного фактора роста увеличился в 2,25 раза, а сосудисто-эндотелиального - в 4,7 раза от исходных значений. Данная динамика обусловлена становлением и усиленным развитием плаценты, сосудистой системы матки во втором и третьем триместрах гестации, что позволяет адекватно обеспечить рост и развитие плода. Ближе к доношенному сроку средний уровень ИФР-1 несколько снижается (на 12% от исходного), однако остается более высоким, чем во втором триместре; темпы нарастания СЭФР также снизились - его показатели в 37-40 недель увеличился лишь на 21% (рис.1), что объясняется, по-видимому, снижением ангиогенеза, роста плаценты и плода в эти сроки гестации.

Рис. 1. Динамика уровня ИФР-1 (нг/мл) и СЭФР (пг/мл) при неосложненной беременности.

Уровень фактора роста плаценты (ФРП) при неосложненном течении геетационного процесса характеризуется быстрым нарастанием концентрации к концу второго триместра и плавным снижением в третьем триместре. На сроке 23-29 недель наблюдался наиболее интенсивный рост его показателей - на 75% от исходного значения. Что касается растворимого рецептора (СЭФР-Р1), то его уровень на протяжении неосложненной беременности оставался относительно стабильным, не подвергаясь резким колебаниям (рис.2), что на наш взгляд объясняется его регуляторной функцией: изменение его концентрации, по-видимому, происходит в ответ на патологические процессы в фетоплацентарной системе.

Рис. 2. Динамика уровня ФРП и СЭФР-Р1 при неосложненной беременности.

У беременных с последующим формированием синдрома задержки развития плода (СЗРП) с 16-22 недель наблюдается пониженный уровень инсулиноподобного фактора роста I: при СЗРП I степени на 26%, II степени -на 27%, III степени - на 40%. При развитии СЗРП I степени динамика ИФР-I в целом сходна с физиологической беременностью, что подтверждает сохранность механизмов компенсации, но средний его уровень все же на 16% ниже нормы. При развитии СЗРП II степени показатели ИФР-I на 27% ниже нормативных. При развитии СЗРП III степени отмечаются выраженные изменения продукции ИФР-I: его уровень с третьего триместра гестации прогрессивно снижается и становится на 55% меньше физиологического, а затем стабилизируется на низких значениях (рис.3). Таким образом, ИФР-1 обладает прогностическим значением в отношении развития СЗРП тяжелой

степени: если его показатели < 150 нг/мл в 16-22 недели, или при динамическом исследовании происходит прогрессивное снижение его уровня, это приводит к развитию СЗРП тяжелой степени, что подтверждено эхографическим выявлением снижения показателей фетометрии на 3-4 недели и более, а также рождением гипотрофичных детей.

500 400 300 200 100

465

274

> ^т^

336-

2°7 ^

209

16-22

23-29

30-36

37-40

--♦--СЗРП I

—Ш -СЗРП II

неосложненная беременность

Рис.3. Изменение уровня ИФР-I (нг/мл) при неосложненной беременности и СЗРП.

Исследование сосудисто-эндотелиального фактора роста показало, что при изолированном нарушении кровотока в плодово-плацентарном или маточно-плацентарном звене его значения практически не отличаются от физиологических показателей. Это подтверждает сохранность компенсаторных возможностей фетоплацентарной системы и отсутствие гипоксии. У беременных с последующим развитием сочетанных нарушениях маточно-плацентарного кровотока отмечается значительное повышение уровня СЭФР: в 16-22 недели его средние значения на 90% превышают физиологические; 23 по 36 неделю - почти в 3 раза (табл.1). При развитии критического состояния плодового кровотока уровень СЭФР во втором триместре в 3,5 раза превышает нормативные показатели (табл.2).

Таблица 1.

Уровень сосудисто-эндотелиальных факторов роста и их рецептора при субкомпенсированной плацентарной недостаточности.

^Срок бер-ти Уровень^ФР 16-22 недели 23-29 недель 30-36 недель 37-40 недель

ПН норма ПН норма ПН норма ПН норма

СЭФР, пг/мл 41,33* ±4,08 21,7 ±3,17 84,13* ±6,4 34,9 ±3,61 276,7* ± 15,9 94,4 ±9,16 286,3* ±18,71 99,01 ±8,73

ФРП, пг/мл 133,67* ± 12,9 253 ±24.7 177,4* ± 16,0 445,33 ±37,2 132* ±6.8 394 ±32,5 122* ±12,1 379 ±25,4

СЭФР-Р1, нг/мл 3,115 ±0,29 2,277 ±0,17 7,038* ±0,73 2,377 ±0,21 9,41* ±0,87 2,241 ±0,23 9,56* ±1,0 2,241 ±0,28

* - р < 0,05 (при сравнении с нормальными значениями, полученными в контрольной группе)

Наши исследования показали, что СЭФР у беременных является ранним маркером ишемии плацентарной ткани и нарастания степени тяжести СЗРП, обусловленной гемодинамическими нарушениями в системе мать-плацента-плод: уровень этого фактора роста > 67пг/мл в 16-22 недели и 121 пг/мл в 23-29 недель, указывает на высокий риск развития декомпенсированной плацентарной недостаточности, которая была выявлена при эхографии (отставание фетометрических показателей на 3-4 недели и более) и при допплерометрии (критическое состояние плодово-плацентарного кровотока, а также признаки централизации плодового кровотока) (рис.4).

Рис. 4. Критическое состояние плодово-плацентарного кровотока. Отсутствие диастолического компонента кровотока в артерии пуповины.

При исследовании фактора роста плаценты у беременных с СЗРП отмечается снижение его продукции на протяжении всего периода гестации. При изолированном нарушении кровотока в плодово-плацентарном или маточно-плацентарном звене динамика ФРП подобна неосложненной беременности, однако показатели его на всех сроках ниже физиологических на 24- 43%. При сочетанном нарушении кровотока в артериях пуповины и

маточных артериях наблюдается понижение показателей этого фактора роста на 47-67% ниже физиологических, отсутствие его быстрого нарастания и пика максимальных значений в конце второго-начале третьего триместра (табл.1). При последующем развитии критического состояния плода (СЗРП III степени, нулевой диастолический кровоток в артерии пуповины, признаки централизации плодового кровотока, тяжелая гипоксия по данным кардиотокографии) отмечалось снижение уровня ФРП на 52%-72% на протяжении всего периода гестации (табл.2).

Таблица 2.

Уровень сосудисто-эндотелиальных факторов роста и их рецептора при декомпенсированной плацентарной недостаточности.

"'\QiOK бер-ти 16-22 недели 23-29 недель 30-36 недель

Уровень ФР-^ ПН норма ПН норма ПН норма

СЭФР, 67,12 * 21,7 121* 34,9 141,6 * 94,4

пг/мл ±6,51 ±3,17 ±12,6 ±3,61 ± 12,0 ±9,16

ФРП, пг/мл 120,15* 253 128* 445,33 107* 394

±11,9 ±24,7 ±9,1 ±37,2 ±13,5 ±32,5

СЭФР-Р1, 9,483* 2,277 11,151* 2,377 10,72* 2,241

нг/мл ±0,83 ±0,17 ±1,34 ±0,21 ±0,96 ±0,23

* - р < 0,05 (при сравнении с нормальными значениями, полученными в контрольной группе)

Основным регулятором уровня ФРП является растворимый рецептор сосудисто-эндотелиальных факторов роста I типа, который связывает ФРП, циркулирующий в сыворотке крови. При исследовании динамики показателей этого рецептора при плацентарной недостаточности установлено, что повышение его уровня соответствует параллельному снижению ФРП. У беременных с последующим развитием критического состояния плода в 16-22 недели уровень рецептора СЭФР в 4 раза выше по сравнению с неосложненной беременностью. В 23-29 недель средний уровень рецептора достигает максимальных значений и превышает нормативные показатели в 4,6 раза (табл.2).

Таким образом, низкие показатели ФРП (<128 пг/мл) и высокие показатели его рецептора (> 9,5 нг/мл) указывают на высокий риск развития декомпенсированной плацентарной недостаточности, что клинически

проявлялось СЗРП II - III степени, нарушением кровотока II-III степени в фетоплацентарных сосудах, гипоксией плода по данным кардиотокографии.

Нами изучена динамика сосудисто-эндотелиапьных факторов роста у беременных с синдромом задержки развития плода при гипоксии различной степени тяжести и при критическом состоянии плода. Установлено, что при нарастании гипоксии, происходит повышение концентрации СЭФР почти в 3 раза (в 2,8). Однако при критическом состоянии плода и выраженной гипоксии отмечается снижение его показателей в 2 раза, что указывает на истощение компенсаторных возможностей фетоплацентарной системы: при допплерометрическом исследовании наблюдался нулевой или отрицательный кровоток в артерии пуповины, централизация плодового кровотока в средней мозговой артерии, а также тяжелая гипоксия по данным кардиотокографии. При определении ФРП его показатели снижаются по мере прогрессирования гипоксии , а при критическом состоянии плода зарегистрированы минимальные значения этого фактора роста (рис. 5).

Рис.5. Динамика ангиогенных факторов роста при гипоксии плода различной степени тяжести.

Для выяснения динамики выработки ангиогенных факторов роста у беременных с СЗРП при проведении комплексной патогенетической терапии плацентарной недостаточности, нами проведено обследование 40 женщин основной группы, включающее определение концентрации ангиогенных

факторов роста в материнской крови до лечения и при проведении комплексной терапии: лечение нарушений маточно-плацентарного кровотока (трентал, курантил, аспирин, спазмолитики, гинипрал); нарушений плодово-плацентарного кровотока (курантил, актовегин); нарушений плодового кровотока и нормализация фетометрических параметров (актовегин, эссенциале, инстенон); коррекцию нарушений гемостаза, реологических свойств крови (фраксипарин, клексан, инфукол).

У 35 (87,5%) беременных наблюдался положительный эффект от проведенной терапии, заключавшийся в уменьшении признаков СЗРП: в течение 1-3 недели происходила нормализация показателей кровотока в системе «мать-плацента-плод», прирост фетометрических показателей. Каждая восьмая беременная была родоразрешена досрочно путем операции кесарева сечения в связи с отсутствием положительного эффекта при проведении комплексной терапии и прогрессированием плацентарной недостаточности.

Следует отметить, что после проведения комплексной патогенетической терапии, уровни факторов роста приближались к физиологическим показателям. Так, показатели ИФР-1 через 2-3 недели после начала терапии повысились на 16-21%, уровень СЭФР снизился на 46-53%, уровень рецептора СЭФР-Р1 снизился на 56-65% от исходных значений. Эффект терапии зависит от гестационного срока, на котором начато лечение: на сроке 23-29 недель произошло увеличение уровня ФРП на 56%, на сроке 30-36 недель - на 35%, а на доношенном сроке-лишь на 13% (рис.7).

500

400

200

300

до лечения В эффективное лечение

100

норма

23-29 нед

30 -36 нед

37-40 нед

Рис.7. Концентрация ФРП (пг/мл) в разные сроки гестации на фоне комплексного лечения плацентарной недостаточности.

В группе беременных, где лечение было неэффективно и отмечено прогрессирование плацентарной недостаточности, установлено отсутствие нормализации показателей всех изученных факторов роста. Все беременные данной подгруппы были родоразрешены досрочно путем операции кесарева сечения в связи с развитием критического состояния плода.

При анализе перинатальных исходов выявлено, что при выраженных нарушениях продукции и функционирования факторов роста развиваются тяжелые формы СЗРП и отмечается ухудшение перинатальных показателей. Так, на 1,5-2 балла ниже оценка по шкале Апгар; в 10 и более раз чаще встречается гипоксически-ишемическое поражение ЦНС, гипотрофия, необходимость проведения реанимационных мероприятий (табл.3).

Таблица 3.

Перинатальные исходы у беременных с синдромом задержки развития плода.

Средний уровень ФР во II триместре и оценка состояния новорожденных СЗРП I степени СЗРП II степени СЗРП III степени

ИФР-1, нг/мл 152,13 ± 14,7 150,05* ± 13 123* ± 10,41

СЭФР, пг/мл 23,21 ±2,67 41,33* ±4,08 67,12* ±6,51

ФРП, пг/мл 188,67 ±7 ,5 133,67* ± 12,9 120,15* ± 11,9

СЭФР-Р1, нг/мл 2,232 ± 0,24 3,115 ±0,29 9,483* ±0,83

Гипотрофия — 61,5% 100%

Низкая оценка по Апгар — 32% 80%

Гипоксически-ишемическое поражение ЦНС 3,23% 35,9% 100%

Перевод в отделение реанимации — 10,26% 70%

* - р < 0,05 (при сравнении с нормальными значениями)

Выводы:

1. Проведенное исследование показывает, что определение показателей уровня факторов роста в комплексе с фетометрией, допплеровскими исследованиями кровотока, кардиотокографией позволяет прогнозировать развитие и оценивать степень тяжести синдрома задержки развития плода. При формировании синдрома задержки развития плода наблюдается снижение продукции инсулиноподобного фактора роста I типа и фактора роста плаценты, резкое повышение уровня сосудисто-эндотелиального фактора роста и рецептора сосудисто-эндотелиальных факторов роста I типа.

2. При неосложненной беременности уровень инсулиноподобного и сосудисто-эндотелиального факторов роста в материнской крови возрастает с увеличением срока гестации в 2,25-4,7 раза. Фактор роста плаценты характеризуется быстрым (на 75%) нарастанием концентрации к концу второго триместра (на 75% от исходного значения) и плавным снижением в третьем триместре. Показатели растворимого рецептора сосудисто-эндотелиальных факторов роста на протяжении беременности остаются стабильными.

3. Снижение уровня инсулиноподобного фактора роста I типа на сроке 1622 недель наблюдается при формировании синдрома задержки развития плода: I степени - на 26,57%, II степени - на 27,54%, III степени - на 40,58%. При развитии СЗРП III степени уровень этого фактора роста с третьего триместра беременности прогрессивно снижается на 55,05% ниже физиологического. Снижение уровня инсулиноподобного фактора роста I типа является прогностическим показателем СЗРП тяжелой степени.

маркером гипоксического состояния плода: его уровень >

67,12 пг/мл в 16-22 недели и 121 пг/мл в 23-29 недель, указывает на высокий риск развития декомпенсированной плацентарной недостаточности.

5. Низкие показатели фактора роста плаценты ( < 133,67 пг/мл в 16-22 недели и < 177,4 пг/мл в 23-29 недель) указывают на развитие суб- и декомпенсированной плацентарной недостаточности. У беременных с субкомпенсированной плацентарной недостаточностью наблюдается снижение показателей фактора роста плаценты на 47,16 - 67,81%. При критическом состоянии плода с выраженной гипотрофией и гипоксией уровень фактора роста плаценты снижен на 52,57%-72,84% на протяжении гестации.

6. У беременных с последующим развитием критического состояния плода с 16-22 недели наблюдается повышение в 4 раза уровня растворимого рецептора сосудисто-эндотелиальных факторов роста I типа. В 23-29 недель средний уровень рецептора достигает максимальных значений и превышает нормативные показатели в 4,6 раза. Значения рецептора > 9,48 нг/мл в 16-22 недели и 11,15 нг/мл в 23-29 недель указывают на развитие декомпенсированной плацентарной недостаточности.

7. После проведения комплексной патогенетической терапии плацентарной недостаточности уровни факторов роста приближаются к физиологическим показателям. Эффект терапии зависит от гестационного срока, на котором начато лечение: в 23-29 недель произошло увеличение уровня фактора роста плаценты на 56%, в 30-36 недель - на 35%, а в 37-40 недель - лишь на 13%. В группе беременных, где лечение было неэффективно и отмечено прогрессирование плацентарной недостаточности с синдромом задержки развития плода тяжелой степени и критическим состоянием плодово-плацентарной гемодинамики, не было установлено нормализации показателей всех факторов роста.

Практические рекомендации:

> Беременным группы риска по развитию плацентарной недостаточности и синдрома задержки развития плода (отягощенный анамнез, неблагоприятные перинатальные исходы предыдущих беременностей, соматические заболевания, осложненное течение беременности), с 16-22 недель необходимо проводить комплексное эхографическое и допплерометрическое исследование, определять уровни ангиогенных факторов роста в сыворотке крови.

> Для прогнозирования синдрома задержки развития плода у беременных группы риска следует определять показатели инсулиноподобного фактора роста I не позднее 16-22 недель: при его значениях равных или ниже 150 нг/мл наблюдается высокий риск развития СЗРП тяжелой степени, поэтому следует проводить профилактическую терапию с последующим контролем фето- и допплерометрии, уровня этого фактора роста через 2-3 недели.

> Для прогнозирования развития плацентарной недостаточности у беременных группы риска уровень сосудисто-эндотелиального, фактора роста плаценты и их рецептора следует определять на любом сроке гестации с 16-22 недель. При выявлении отклонений от нормы, необходимо назначить профилактическую терапию в амбулаторных условиях в течение 2-3 недель, с последующим клинико-лабораторным контролем.

У При развитии клинической картины плацентарной недостаточности необходимо исследовать уровень факторов роста в сыворотке материнской крови для выбора рациональной тактики ведения беременности: показатели СЭФР равные и выше 121 пг/мл в 23-29 недель, и 276,7 пг/мл в 30-36 недель; значения ФРП равные или ниже 177,4 пг/мл в 23-29 недель и 132 пг/мл в 30-36 недель; значения СЭФР-Р1 равные или выше 7,0 нг/мл в 23-29 недель и 9,41 нг/мл в 30-36 недель указывают на развитие суб- и декомпенсированной форм плацентарной недостаточности и требуют госпитализации беременной для проведения комплексной терапии, динамического наблюдения в условиях акушерского стационара, и, при необходимости - для родоразрешения по перинатальным показаниям.

> Динамическое исследование уровня факторов роста в комплексе с другими современными методами обследования позволяет контролировать эффективность лечения. Показатели следует определять через 2-3 недели после начала терапии.

Список работ, опубликованных по теме диссертации:

1. Тимохина Е.В., Тарабрина Т.В., Козлова У.А. Роль тромбофилий и ангиогенных факторов роста в патогенезе синдрома задержки роста плода Ж. «Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии», 2008, 7, № 6, с. 50-54.

2. Тимохина Е.В., Тарабрина Т.В., Козлова У.А. Роль фактора роста плаценты и его растворимого рецептора в развитии гестоза и синдрома задержки роста плода. «Третий международный конгресс по репродуктивной медицине», Москва, 2009, с. 47.

3. Козлова У.А., Тимохина Е.В., Тарабрина Т.В., Баймурадова С.М. Значение приобретенных тромбофилий в развитии синдрома задержки роста плода «Третий международный конгресс по репродуктивной медицине», Москва, 2009, с. 86.

4. Стрижаков А.Н., Тимохина Е.В., Тарабрина Т.В. Инсулиноподобный фактор роста в прогнозировании синдрома задержки роста плода. Материалы X Всероссийского научного форума «Мать и дитя», Москва, 2009, с. 200.

5. Тимохина Е.В., Тарабрина Т.В. Значение ангиогенных факторов роста в диагностике плацентарной недостаточности. Материалы X Всероссийского научного форума «Мать и дитя», Москва, 2009, с. 213.

6. Стрижаков А.Н., Кушлинский Н.Е., Тимохина Е.В., Тарабрина Т.В. Роль ангиогенных факторов роста в прогнозировании плацентарной недостаточности. Ж. «Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии», 2009, 8, № 4, с. 5-11.

Подписано в печать:

30.11.2009

Заказ № 3185 Тираж -100 экз. Печать трафаретная. Типография «11-й ФОРМАТ» ИНН 7726330900 115230, Москва, Варшавское ш., 36 (499) 788-78-56 www.autoreferat.ru

•А

2009123689

Оглавление диссертации Тарабрина, Татьяна Вячеславовна :: 2010 :: Москва

Введение.

Глава 1. Роль ангиогенных факторов роста в становлении фетоилацентарной системы и при синдроме задержки развития плода обзор литературы).

1.1 Современные представления об этиологии, патогенезе и методах диагностики синдрома задержки развития плода.

1.2 Изменения в системе ангиогенных факторов роста при синдроме задержки развития плода.

Глава 2. Клиническая характеристика обследованных беременных и методы исследования

2.1. Клиническая характеристика обследованных беременных.

2.2. Методы исследования.

Глава 3. Результаты собственных исследований.

3.1. Факторы роста при неосложненной беременности

3.2. Факторы роста и развитие фетоплацентарной системы при беременности, осложненной СЗРП.

3.2.1. Динамика инсулиноподобного фактора роста при беременности, осложненной СЗРП.

3.2.2. Исследование семейства сосудисто-эндотелиальных факторов роста и их рецептора при плацентарной недостаточности.

3.3. Влияние медикаментозной терапии на динамику ангиогенных факторов роста при СЗРП, перинатальные исходы.

3.3.1. Динамика ангиогенных факторов роста при СЗРП на фоне проведения комплексной патогенетической терапии.

3.3.2. Перинатальные исходы.

Введение диссертации по теме "Акушерство и гинекология", Тарабрина, Татьяна Вячеславовна, автореферат

Актуальность. Решение вопросов, связанных с плацентарной недостаточностью (ПН), является актуальным в акушерской практике и имеет важное социальное значение для рождения будущих здоровых поколений.

Частота заболеваемости новорожденных при фетоплацентарной недостаточности составляет до 802%о (Савельева Г.М., 1991; Стрижаков А.Н., 2000; Серов В.Н., 2003). В 60,7% случаев с мертворождениями и в 55% -при смерти в раннем неонатальном периоде течение периода гестации у матери сопровождалось развитием верифицированной при беременности ПН (Бурлев В.А., Павлович С.В., 1997). Дети, рожденные от женщин с ПН, относятся к группе риска по перинатальной и детской заболеваемости и смертности, а также отклонений развития в последующие годы (Сидорова И.С., 2000; Торчинов A.M. и соавт., 2007). ПН является одной из основных причин нарушений физического и умственного развития, а также повышенной соматической и инфекционной заболеваемости новорожденных и детей на 1-м году жизни (Курцер М.А. 2000; Сичинава Л.Г. и соавт., 2007). Эти данные послужили основанием для включения ПН в Международную статистическую классификацию болезней, травм и причин смерти как основного диагноза патологического состояния плода и новорожденного.

ПН сопровождает практически все осложнения беременности. По данным литературы, частота этой патологии при привычном невынашивании колеблется от 50 до 77% , при гестозах она достигает 66,3%, экстрагенитальной патологии 24-45%, вирусной и бактериальной инфекции — 50-60%. (Сидорова И.С., Макаров И.О. 2000, 2003; Стрижаков А.Н. и соавт, 2004;). Степень и особенности влияния патологических факторов и состояния беременной на плаценту и плод зависят не только от срока гестации, но также и состояния компенсаторно-приспособительных механизмов в фетоплацентарной системе.

Исходом ПН для плода являются синдром задержки развития плода (СЗРП), внутриутробная гипоксия или гибель плода.

У детей с СЗРП уже в раннем возрасте наблюдаются особенности клинических проявлений патологии нервной системы, характеризующиеся более частым сочетанием нескольких неврологических синдромов, рано появляющимся и длительно сохраняющимся синдромом двигательных нарушений.

До настоящего времени поиск новых методов ранней диагностики ПН и СЗРП продолжает оставаться одним из приоритетных направлений современного акушерства. Существующие методы диагностики ПН можно разделить на две основные группы. К первой относятся методы, основывающиеся на направлении, занимающимся изучением морфологии плаценты, ко второй - на направлении, изучающем ее функциональное состояние. Методы, основанные на этих двух направлениях, по понятным причинам, не относятся к ранним.

Большое значение в диагностике ПН придается эхографии с определением фетометрических параметров, плацентографии, оценке биофизического профиля плода, кардиотокографии, а также допплерометрическому исследованию маточно-плацентарного и плодового кровотока. Исследование кровотока в маточно-плацентарном и плодовом звеньях имеют исключительно важно значение, поскольку выявляют нарушения на доклиническом уровне, что позволяет провести своевременную профилактику ПН.

При оценке информативности применяемых функциональных тестов было выявлено, что они высокоинформативны только при тяжелых формах ПН. Диагностика ПН и СЗРП при ультразвуковой био- и плацентометрии составляет 55%, при кардиотокографии и допплерометрии сосудов системы мать-плацента-плод — 42,9%, а информативность этих тестов повышается при выраженной патологии до 87,5 и 83,3% соответственно (Бурлев В.А. 1999). Используемые методы оценки состояния плода и всей фетоплацентарной системы в целом отражают различные аспекты ее функционирования, в связи с чем должны применяться в комплексе, с учетом того, что информативность их при различных состояниях не всегда одинакова. Параллельное использование нескольких разнонаправленных методов оценки состояния фетоплацентарной системы дает возможность своевременно выявить ПН.

С появлением учения о факторах роста, которые предопределяют развитие плаценты, наметилось новое направление в изучении плацентарной недостаточности.

Факторы роста (ФР) — клеточные полипептиды, способные стимулировать или тормозить рост тканей, в том числе кровеносных сосудов и железистой ткани и являющиеся основными переносчиками митогенного сигнала клеток. Изменение в продукции и функционировании ФР, оказывающих влияние на рост и развитие плаценты, приводит к морфологическим и функциональным изменениям в плаценте с нарушением трофической, эндокринной, метаболической и антитоксической функций плаценты и проявляющимся нарушением состояния, роста и развития плода.

Причинно-следственные взаимоотношения между изменением активности факторов роста и нарушении функции плаценты требуют дальнейшего изучения, однако уже сегодня обнаружены изменения экспрессии ангиогенных факторов роста при целом ряде осложнений гестационного процесса. При начальных явлениях или компенсированной форме плацентарной недостаточности показатели клеточной регуляции могут являться единственными маркерами начинающегося патологического процесса.

Следовательно, определение изменений в продукции и функционировании факторов роста на доклинической стадии, возможно, позволит прогнозировать возникновение плацентарной недостаточности и синдрома задержки роста плода. Таким образом, станет возможна разработка ранних методов диагностики, а, следовательно, в будущем и мер, направленных на профилактику плацентарной недостаточности и синдрома задержки роста плода.

Цель и задачи исследования.

Цель — определить клиническое значение и диагностическую ценность исследования ангиогенных факторов роста для прогнозирования, оценки степени тяжести синдрома задержки развития плода и снижения перинатальной заболеваемости и смертности.

Для достижения цели были поставлены следующие задачи:

Научная новизна.

Практическая значимость.

Разработанная оценка показателей ангиогенных факторов роста, проводимая комплексно с ультразвуковым и допплерометрическим исследованиями позволяют осуществлять мониторинг состояния фетоплацентарной системы у беременных группы риска по синдрому задержки развития плода, начиная с 16 недель беременности. Представленные критерии прогнозирования синдрома задержки развития плода на основании определения показателей ангиогенных факторов роста позволяют своевременно проводить профилактику этого осложнения, а при развитии клинической картины — оценку степени тяжести, контроль за эффективностью терапии и выбор рациональной акушерской тактики. Комплекс перечисленных мер позволяет добиться снижения перинатальной заболеваемости и смертности.

Структура и объем диссертации. Диссертация состоит из введения, четырех глав, выводов, практических рекомендаций и указателя использованной литературы.

Заключение диссертационного исследования на тему "КЛИНИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ АНГИОГЕННЫХ ФАКТОРОВ РОСТА В ПРОГНОЗИРОВАНИИ СИНДРОМА ЗАДЕРЖКИ РАЗВИТИЯ ПЛОДА"

Выводы:

3. Снижение уровня инсулиноподобного фактора роста I типа на сроке 1622 недель наблюдается при формировании синдрома задержки развития плода: I степени — на 26,57%, II степени - на 27,54%), III степени - на 40,58%. При развитии СЗРП III степени уровень этого фактора роста с третьего триместра беременности прогрессивно снижается на 55,05% ниже физиологического. Снижение уровня инсулиноподобного фактора роста I типа является прогностическим показателем СЗРП тяжелой степени.

4. Исследование сосудисто-эндотелиального фактора роста показало, что при субкомпенсированной плацентарной недостаточности отмечается повышение его уровня в 3 раза по сравнению с нормой. При критическом состоянии плода уровень СЭФР в 3,5 раза превышает нормативные показатели. Сосудисто-эндотелиальный фактор роста является ранним маркером гипоксического состояния плода: его уровень > 67,12 пг/мл в 16-22 недели и 121 пг/мл в 23-29 недель, указывает на высокий риск развития декомпенсированной плацентарной недостаточности.

7. После проведения комплексной патогенетической терапии плацентарной недостаточности уровни факторов роста приближаются к физиологическим показателям. Эффект терапии зависит от гестационного срока, на котором начато лечение: в 23-29 недель произошло увеличение уровня фактора роста плаценты на 56%, в 30-36 недель — на 35%, а в 37-40 недель — лишь на 13%. В группе беременных, где лечение было неэффективно и отмечено прогрессирование плацентарной недостаточности с синдромом задержки развития плода тяжелой степени и критическим состоянием плодово-плацентарной гемодинамики, не было установлено нормализации показателей всех факторов роста.

Практические рекомендации:

Беременным группы риска по развитию плацентарной недостаточности и синдрома задержки развития плода (отягощенный анамнез, неблагоприятные перинатальные исходы предыдущих беременностей, соматические заболевания, осложненное течение беременности), с 16-22 недель необходимо проводить комплексное эхографическое и допплерометрическое исследование, определять уровни ангиогенных факторов роста в сыворотке крови.

Для прогнозирования синдрома задержки развития плода у беременных группы риска следует определять показатели инсулиноподобного фактора роста I не позднее 16-22 недель: при его значениях равных или ниже 150 нг/мл наблюдается высокий риск развития СЗРП тяжелой степени, поэтому следует проводить профилактическую терапию с последующим контролем фето- и допплерометрии, уровня этого фактора роста через 2-3 недели.

Для прогнозирования развития плацентарной недостаточностти у беременных группы риска уровень сосудисто-эндотелиального, фактора роста плаценты и их рецептора следует определять на любом сроке гестации с 16-22 недель. При выявлении отклонений от нормы, необходимо назначить профилактическую терапию в амбулаторных условиях в течение 2-3 недель, с последующим клинико-лабораторным контролем.

При развитии клинической картины плацентарной недостаточности необходимо исследовать уровень факторов роста в сыворотке материнской крови для выбора рациональной тактики ведения беременности: показатели СЭФР равные и выше 121 пг/мл в 23-29 недель, и 276,7 пг/мл в 30-36 недель; значения ФРП равные или ниже 177,4 пг/мл в 23-29 недель и 132 пг/мл в 30-36 недель; значения СЭФР-Р1 равные или выше 7,0 нг/мл в 23-29 недель и 9,41 нг/мл в 30-36 недель указывают на развитие суб- и декомпенсированной форм плацентарной недостаточности и требуют госпитализации беременной для проведения комплексной терапии, динамического наблюдения в условиях акушерского стационара, и, при необходимости — для родоразрешения по перинатальным показаниям. Динамическое исследование уровня факторов роста в комплексе с другими современными методами обследования позволяет контролировать эффективность лечения. Показатели следует определять через 2-3 недели после начала терапии.

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2010 года, Тарабрина, Татьяна Вячеславовна

1. Авруцкая В.В., Агаджанова А.А., Айламазян Э.К. Акушерство — М.: ГЭОТАР-Медиа, 2007.

2. Агеева М.И. Допплерометрические исследования в акушерской практике. М.:Видар 2000:112

3. Аль Садык Али Авад Оценка эффективности актовегина в лечении внутриутробной задержки развития плода. Автореф. дисс. . канд. мед.наук М, 1995.

4. Андреев К.П. Использование малых доз аспирина для профилактики и лечения позднего гестоза и задержки внутриутробного развития плода. Здоровье семьи и репродуктивная функция 1993:26-33.

5. Аржанова О. Н., Кошелева Н. Г., Ковалева Т. Г. и др. Плацентарная недостаточность: диагностика и лечение. — Спб.: Нордмед-Издат, 2002.

6. Афанасьева Н.В. Акушерская тактика при фетоплацентарной недостаточности различной степени тяжести. Автореф. дисс. канд.мед.наук. М., 2004.

7. Бапаева Г.Б., Мамедалиева Н.М., Дзоз JI.C. Роль определения факторов роста в прогнозировании преждевременных родов// Проблемы репродукции -2005; 6.

8. Боярский К.Ю. Молекулярные основы фоликулогенеза// Проблемы репродукции 2006, т. 12 №4 с.26-37.

9. Бунин А.Т. Задержка внутриутробного развития плода (патогенез, диагностика и акушерская тактика): Автореф. дис. .док.мед. наук М, 1993.

10. Бурлев В.А., Павлович С.В. Ангиогенез и ангиогенные факторы роста в регуляции репродуктивной системы у женщин// Проблемы репродукции -1999; 5.

11. Бурлев В.А., Гаспаров А.С., Аванесян Н.С. и др. Факторы роста и их роль в регуляции репродуктивной функции у больных с синдромом поликистозных яичников. Пробл репрод 1998;3:17-25.

12. Бурлев В.А., Зайдиева З.С., Тютюнник В. Л., Кравченко Н.Ф., Коноводова Е.Н. Роль факторов роста в развитии фетоплацентарной недостаточности // Проблемы репродукции 1999; 5:6: 7-12.

13. Бурлев В.А., Зайдиева З.С., Тютюнник B.JI. Клинико-диагностическое значение определения плацентарной щелочной фосфатазы у беременных с хронической плацентарной недостаточностью и инфекцией// Проблемы репродукции 2000; 6:5: 56-60.

14. Бурлев В.А., Зайдиева З.С., Тютюнник B.JT. Клинико-диагностическое значение определения фактора роста плаценты у беременных // Проблемы репродукции 2001; 5.

15. Бурлев В.А., Зайдиева З.С., Тютюнник В.Л., Ильясова Н.А. Системный и локальный ангиогенез у беременных с акушерской патологией// Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии 2007; 6.

16. Вошева Т. П. и соавт. Особенности центральной гемодинамики у женщин с нормальным и патологическим течени ем беременности // Журнал акушерства и женских болезней. —2002.

17. Горбунов А.Л. Клиническое значение допплерометрии в оценке плодово-плацентарного кровообращения при неосложненной беременности и фетоплацентарной недостаточности: Автореф. дис. .канд. мед. наук М, 1988: 23

18. Грищенко О.В., Лахно И.В., Зеленин Ю.В. Проблемы современной фармакотерапии фетоплацентарной недостаточности // Провизор. — 2001. — №16.-С. 34-35.

19. Громыко Г.А. Дифференциальный подход к лечению плацентарной недостаточности. Автореф. дисс. .канд. мед. наук М, 1995:23

20. Демидов В.Н., Розенфельдт Б.Е. Ультразвуковая компьютерная фетометрия. Определение массы и роста плода в III триместре беременности //

21. Ультразвуковая диагностика. — 1996. — № 2. — С. 14-19.

22. Демидов В.Н., Розенфельдт Б.Е. Использование компьютерной ультразвуковой фетометрии в диагностике гипотрофии плода // Ультразвуковая диагностика в акуш., гин. и педиатр. — 1995. — № 2. — С. 31-39.

23. Жердев В.П., Бойко С.С. Фармакодинамика и фармакокинетика трентала у беременных с хронической плацентарной недостаточностью. Химико-фармакологический журнал 1993;2:51-53

24. Игнатко И.В. Клиническое значение исследования внутриплацентарного кровотока в оценке степени тяжести и прогнозировании течения беременности. Автореф. дисс. .канд. мед. наук. М, 1996:23

25. Игнатко И.В. Беременность высокого риска перинатальной патологии: патогенез плацентарной недостаточности, ранняя диагностика и акушерская тактика. Автореф. дисс. . докт.мед.наук. М., 2005.

26. Коколина В.Ф., Картелишев А.В., Васильева О.А. Фетоплацентарная недостаточность (патогенез, диагностика, терапия, профилактика). Руководство для врачей. — М.: Медпрактика-М, 2006.

27. Кулаков В.И., Сидорова И.С., Макаров И.О. Руководство по акушерству. -М.: МИА,2006.

28. Курцер М.А. Организационные аспекты снижения перинатальной заболеваемости и смертности // Вестник Российской ассоциации акушеров-гинекологов. 1999. - № 4. - С. 42-45.

29. Курцер М.А. Перинатальная смертность и пути ее снижения — Международный медицинский журнал 2000- №1 - с. 58-60.

30. Лубяная С.С., Чибисова И.В. Фетоплацентарная недостаточность. — Луганск, 2001.

31. Макацария А.Д., Бицадзе В.О., Акиныпина С.В. Синдром системного воспалительного ответа в акушерстве. М: МИА 2006;54—74, 115—161, 177—241.

32. Медведев М.В., Юдина Е.В. Дифференциальная ультразвуковая диагностика в акушерстве. М.: Видар, РАВУЗДПГ 1997: 340с.

33. Медведев М.В., Юдина Е.В. Задержка внутриутробного развития плода. М.: РАВУЗДПГ, 1998: 208

34. Медведев М.В., Курьяк А., Юдина Е.В. Допплерография в акушерстве. — М.: РАВУЗДПГ, 1999. 157 с.

35. Медведев М.В., Юдина Е.В. Ультразвуковой скрининг // Основы пренатальной диагностики. — М.: Реальное время, 2002. — 184 с.

36. Милованов А.П. Патология системы мать-плацента-плод: Руководство для врачей. М.: Медицина, 1999 - с.448.

37. Митьков В.В., Медведев М.В. Клиническое руководство по ультразвуковой диагностике. -М.: Видар, 1996. Т. 2.

38. Мурашко JI.E., Бадаева Ф.С. Перинатальные исходы при хронической плацентарной недостаточности // Акушерство и гинекология — 1996 №4 — с. 43-44.

39. Мусаев З.М. Клинико-диагностическое значение исследования маточно-плацентарного и плодово-плацентарного кровотока у беременных с гестозом. Дисс. . канд.мед.наук. -М., 1989.

40. Мусаев З.М. Системные нарушения материнской и плодовой гемодинамики при гестозах (патогенез, современные методы диагностики и акушерская тактика): Автореф. дис. . док. мед. наук. М, 1998.

41. Мусаев З.М., Баев О.Р., Наумчик Б.И., Кузьмина Т.Е. Хроническая фетоплацентарная недостаточность: лечение и акушерская тактика. // Материалы II Российского форума "Мать и дитя", М., 2001, с. 101-103.

42. Наумчик Б.И. Дифференцированный подход к диагностике, лечению и акушерской тактике у беременных с СЗРП: ближайшие и отдаленные результаты. Дисс. .канд.мед.наук. М.:2001

43. Нисвандер К., Эванс А. Акушерство. Справочник калифорнийского университета. М.:Практика 1999: 740 с.

44. Панина О.Б., Цайтлер Н.Б. Особенности гемодинамики в системе мать-плацента-плод в ранние сроки беременности в прогнозе внутриутробной задержки роста плода // Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. — 2002.-Т. 1,№2.-С. 61-66.

45. Паращук Ю.С., Грищенко О.В., Лахно И.В. и др., Ведение беременности и родов при фетоплацентарной недостаточности. — Торнадо, Харьков, 2001.

46. Паращук Ю.С., Грищенко О.В., Лахно И.В., Шевченко О.И. Фетоплацентарная недостаточность // Учебное пособие. — Харьков: ХГМУ, 1999.

47. Пасман Н.М. Прогнозирование возникновения гестоза и его профилактика в группе высокого риска. Проблемы акушерства, 1996:168

48. Пасман Н.М. Клинико-морфологическая характеристика адаптационных реакций при беременности. Автореф. дисс. . док. мед. наук, 1996.

49. Пахомова Ж.Е., Каримов А.Х. Диагностическое значение биофизического профиля плода у беременных с риском на реализацию инфекции. Ультразвуковая диагностика 1996; 3: 13-15.

50. Радзинский В. Е. Проблемы материнской смертности в мировой перспективе // Вестник акушеров-гинекологов. 1997. № 2. С. 5-9.

51. Резниченко Ю.Г. Влияние хронической плацентарной недостаточности на течение беременности, родов и состояния плода // Здравоохранение — 2000 -№1 с.6-9.

52. Рыбин М.В. Плацентарная недостаточность при гестозах: патогенез, диагностика, оценка степени тяжести и акушерская тактика. Автореф. дисс. . докт.мед.наук. -М., 2007.

53. Савельева Г.М., Федорова М.В., Клименко П.А., Сичинава Л.Г. Плацентарная недостаточность.-М.: Медицина, 1991:276

54. Савельева Г.М. Принципы профилактики и лечения ОПГ-гестозов. Акуш гинекол 1992;3(7):14-17

55. Савельева Г.М., Шалина Р.И. Современные проблемы этиологии, патогенеза, терапии и профилактики гестозов. Акушерст. и гинекол., 1998;5: 6-9

56. Савельева Г.М., Курцер М.А., Шалина Р.И. Роль интранатальной охраны плода в улучшении перинатальных исходов // Акушерство и гинекология. — 2000.-№5.-С. 3-8.

57. Светлаков А.В., Яманова М.В., Егорова А.Б., Михуткина С.В. Молекулярно-биологические аспекты имплантации у человека и животных. // Проблемы репродукции 2002; 2.

58. Серов В.Н., Стрижаков А.Н., Маркин С.А. Практическое акушерство. М.: Медицина 1997:512

59. Серов В.Н. Профилактика осложнений беременности и родов // Русский медицинский журнал. 2003. - Т. 11, № 1. - С. 889-93.

60. Серов В.Н., Маркин С.А. Критические состояния в акушерстве. М.: Медиздат, 2003. - 704 с.

61. Сидорова И.С., Макаров И.О. Фетоплацентарная недостаточность. Клинико — диагностические аспекты М.: Знание — М, 2000 — с. 127.

62. Стрижаков А.Н., Бунин А.Т., Медведев М.В. Ультразвуковая диагностика в акушерской клинике. М.: Медицина, 1990

63. Стрижаков А.Н. и др. Сравнительная оценка данных доплерографии и кардиотокографии при критическом состоянии плодово-плацентарного кровотока // Акушерство и гинекология. — 1990. — № 3. С. 3.

64. Стрижакова М.А. Клинико-морфологическое обоснование допплерометрического исследования кровотока в маточных артериях при физиологической и осложненной беременности. Дисс. .канд. мед. наук. М.: 1992

65. Стрижаков А.Н., Давыдов А.И., Белоцерковцева Л.Д. Клинические лекции по акушерству и гинекологии. — М.: Медицина, 2000. 379 с.

66. Стрижаков А.Н., Давыдов А.И., Кузьмина Т.Е. Беременность и рады после кесарева сечения, Москва, изд-во ММа им. И.М. Сеченова, 2003, с.62.

67. Стрижаков А.Н., Давыдов А.И., Белоцерковцева Л.Д., Игнатко И.В. Физиология и патология плода. — М.: Медицина, 2004. — 356 с.

68. Стрижаков А.Н., Тимохина Т. Ф., Баев О. Р., Рыбин М. В. Выбор оптимального метода родоразрешения в снижении перинатальных потерь. // Акушерство и гинекология. — 2000;5:8-12

69. Стрижаков А.Н., Тимохина Т.Ф., Баев О.Р. Фетоплацентарная недостаточность: патогенез, диагностика, лечение. // Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии — 2003 — т2 № 2 - с. 53 — 64.

70. Стрижаков А.Н., Игнатко И В. Потеря беременности. — М.: Медицинское информационное агентство, 2007. — 224 с.

71. Тимохина Т.Ф., Баев О.Р. Многоплодная беременность. Осложнения, система ведения и выбора метода родоразрешения. Новые технологии в гинекологии, акушерстве и перинатологии. М.: ММА им. И.М. Сеченова, 2003:209-218

72. Фукс М.А., Грибань А.Н. Ультразвуковая диагностика у беременных группы риска по внутриутробному инфицированию. Акуш и гин 1991; 8: 3740.

73. Чернуха Г.Е., Сметник В.П. Роль факторов роста в функции репродуктивной системы. Пробл репрод 1996;2:8-13.

74. Шалина Р.И. Патогенетическое обоснование ранней диагностики, профилактики и терапии ОПГ-гестозов: Дисс. .докт. мед. наук. М.: 1995

75. Шехтман М.М. Руководство по экстрагенитальной патологии у беременных. -М.: Триада, 1999. 816 с.

76. Ширяева Т., Князев Ю. Гормональные факторы и задержка внутриутробного развития. Врач 1998; 5: 22—24.

77. Anasti J.N., Kalantaridou S.N., Kimzey L.M. et al. Human follicle fluid vascular endothelial growth factor concentrations are correlated with luteinization in spontaneously developing follicles. Hum Reprod 1998; 13: 1144-1147.

78. Athanassiades A., Hamilton G.S., Lala P.K. Vascular endothelial growth factor stimulates proliferation but not migration or invasivness in human extravillous trophoblast. Biol Reprod 1998; 59: 643-654.

79. Athanassiades A., Lala P.K. Role of placenta growth factor (PLGF) in human extravillous trophoblast proliferation, migration and invasiveness. Placenta 1998; 19: 465-73.

80. Atkinsar M.W., Maher J.E., Owen J. et al. The predictive valus of umbilical artery Doppler studies for preeclampsia or fetal growth retardation in a preeclampsia prevention trial. Obstet-Gynecol 1994; 83(4): 609-612

81. Buhimschi CS, Norwitz ER, Funai E, Richman S, Guller S, Lockwood CJ, Buhimschi IA: Urinary angiogenic factors cluster hypertensive disorders and identify women with severe preeclampsia. Am J Obstet Gynecol 2005; 192:73441.

82. Burgos H. Angiogenic and growth factors in human amniochorion and placenta. Eur J Clin Invest 1983; 13: 289-296.

83. Callen P.W. Ultrasonography in obstetrics and gynecology. WB Saunders company, 2000:1078

84. Cao Y.H., Lindel P., Shima D. et al. In vivo angiogenic activity and hypoxia induction of heterodimers of placenta growth factor vascular endothelial growth factor. J Clin Invest 1996; 98: 11: 2507-2511.

85. Carney E., Lye S., Paek W. et al. Cellular localization of basic fibroblast growth factor within human placenta throughout gestation. Proc Soc Gynecol Invest 1992; 39: Abstr. 533.

86. Cetin I, Antonazzo P.The role of the placenta in intrauterine growth restriction (IUGR).Z Geburtshilfe Neonatol. 2009 Jun;213(3):84-8. Epub 2009 Jun 17.

87. Cheung C., Singh M., Brace R. Expression of vascular endothelial growth factor and its ribonucleinic acid in ovine placenta and fetal membranes. Proc Soc Gynecol Invest 1995; 42: Abstr. P393.

88. Damario M.A., Liu H.C., Mele C.A. et al. Immunohistochemical analysis of insulin-like growth factor-binding proteins -1, -2, -3 in implantation sites of the mouse. J Ass Reprod Genet 1998;15:8:513-520.

89. Dhara S., Lalitkumar P.G.L., Sengupta J., Ghosh D. Immunohistochemical localization of insulin-like growth factors I and II at the primary implantation site in the Rhesus monkey. Mol Hum Reprod 2001;7:365-371.

90. Diab AE, El-Behery MM, Ebrahiem MA, Shehata AE. Angiogenic factors for the prediction of pre-eclampsia in women with abnormal midtrimester uterine artery Doppler velocimetry. Int J Gynaecol Obstet. 2008 Aug; 102(2): 146-51. Epub 2008 Apr 18.

91. Dvorak H.F., Brown L.F., Detmar M., Dvorak A.M. Vascular permeability factor/vascular endothelial growth factor, microvascular hyperpermeability, and angiogenesis. Am J Pathol 1995; 146:1029-1039.

92. Dvorak H.F., Brown L.F., Detmar M., Dvorak A.M. Vascular permeability factor/vascular endothelial growth factor, microvascular hyperpermeability, and angiogenesis. Am J Pathol 1995; 146:1029-1039.

93. Evans P.W., Wheeler Т., Anthony F.W., Osmond C.A. Longitudinal study of maternal serum vascular endothelial growth factor in early pregnancy. Hum Reprod 1998; 13:1057-1062.

94. Fowler D. и соавт. Роль фосфоизоформ протеина, связывающего инсулиноподобный фактор роста-1 (ПСИФР-1), в нарушении функции плаценты, выявленном посредством допплерометрии. Human Reproduction 1999;11

95. Folkman J., Klagsburn M. Angiogenic factors. Science 1987; 235: 442-444.

96. Ghosh D., Sharkey A., Charnock-Jones et al. Expression of vascular endothelial growth factor (VEGF) and placental growth factor (P1GF) in conceptus and endometrium during implantation in the rhesus monkey. Mol Hum Reprod 2000;6:10:935-941.

97. Gordon J., Shifren J.L., Foulk R.A. et al. Angiogenesis in the human female reproductive tract. Obstet Gynecol Surv 1995; 50: 688-697.

98. Gosling R.G., King D.H. Arterial assessment by Doppler-shift ultrasound. Proceedings of the Royal Society of Medicine 1974;67;447-449.

99. Graham C.H., Lala P.K. Mechanisms of placental invasion of the uterus and their control. Biochem Cell Biol 1992; 70: 867-874.

100. Guillermina Girardi, Dmitry Yarilin, Joshua M. Thurman, V. Michael Holers, and Jane E. Salmon Complement activation induces dysregulation of angiogenic factors and causes fetal rejection and growth restriction. JEM, Volume 203, Number 9,2165-2175

101. Hill D.J., Petrik J., Arany E. Growth factors and the regulation of fetal growth. Obstet Gynecol 1998; 92: 2: 179-183

102. Jojovic M., Wolf F., Mangold U. Epidermal growth factor, vascular endothelial growth factor and progesterone promote placental development in rat whole-embryo culture. Anat Embryol (Berl) 1998; 198: 2: 133-139.

103. Kendall RL, Thomas KA. Inhibition of vascular endothelial cell growth factor activity by an endogenously encoded soluble receptor. Proc Natl Acad Sci 1993, 90.

104. Khaliq A., Li X.F., Shams M., Sisi P., Acevedo C.A., Whittle M.J., Weich H., Ahmed A. Localization of placenta growth factor (PLGF) in human term placenta. Growth Factors 1996; 13: 243-250.

105. Kim YN, Lee DS, Jeong DH, Sung MS, Kim KT. The relationship of the level of circulating antiangiogenic factors to the clinical manifestations of preeclampsia. Prenat Diagn. 2009 May;29(5):464-70.

106. Krauss T, Pauer HU, Augustin HG. Prospective analysis of placenta growth factor (P1GF) concentrations in the plasma of women with normal pregnancy and pregnancies complicated by preeclampsia. Hypertens Pregnancy. 2004;23(1):101-11.

107. Kurz H., Wilting J., Sandau K. et al. Automated evaluation of angiogenic effects mediated by VEGF and PLGF homo- and heterodimers. Microvasc Res 1998; 55: 1: 92-102.

108. Lala P.K., Lysiak J.J. Autocrine-paracrine regulation of human placental growth and invasion by locally active growth factors. Hum Reprod 1995; 235249.

109. Lala P.K. & Hamilton G.S. Growth factors, proteases and protease inhibitors in maternal-fetal dialogue. Placenta 1996; 17: 545-555.

110. Laurini R., Laurin J., Marsal K. Placental histology and fetal blood flow in intrauterine growth retardation. Acta Obstet Gynecol Scand 1994; 73(7): 529-534.

111. Lennard S.N., Gerstenberg C., Allen W.R. et al. Expression of epidermal growth factor and its receptor in equine placental tissues. J Reprod Fertil 1998; 112:1:49-57.

112. Levine RJ, Maynard SE, Qian C, Lim KH, England LJ, Yu KF, Schisterman EF, Thadhani R, Sachs BP, Epstein FH, Sibai BM, Sukhatme VP, Karumanchi SA: Circulating angiogenic factors and the risk of preeclampsia. N Engl J Med 2004; 350:672-83.

113. Li R.H., Zhuang L.S.,Hum U.Z. The effects of growth factors on human normal placental cytotrophoblast cell proliferation. Reprod 1997; 12:4.

114. Machaalani R, Makris A, Thornton C, Hennessy A.Vascular endothelial growth factor receptor 1 (Fltl) and apoptosis in the preeclamptic placenta and effects of in vivo anti-hypertensive exposure.Hypertens Pregnancy. 2008;27(4):361-73.

115. Maynard SE, Min JY, Merchan J, et al. Excess placental soluble fms-like tyrosine kinase 1 (sFltl) may contribute to endothelial dysfunction, hypertension, and proteinuria in preeclampsia. J Clin Invest 2003;111:649-658.

116. Maulik D, Frances Evans J, Ragolia L.Fetal growth restriction: pathogenic mechanisms. Clin Obstet Gynecol. 2006 Jun;49(2):219-27. Review.

117. Me Cowan L., Erskine L., Ritchie J. Umbilical artery Doppler blood flow studies in the preterm small for gestational age fetuses. Am J Obstet Gynecol 1987; 156(3):655-659

118. Ogura Y., Takakura N., Yoshida H., Nishikawa S. Essential role of platelet — derived growth factor receptor Alpha in the development of the intraplacental yolk sac sinus of Duval in mouse placenta. Biol Reprod 1998; 58: 1: 65—72.

119. Okesina A.B., Donaldson В., Lacelles P.T., Moris P. Effect of gestational age on levels of serum alkaline phosphatase isoenzymes in healthy pregnant women. Obstet Gynec 1995; 48: 1: 25-29.

120. Poon LC, Zaragoza E, Akolekar R, Anagnostopoulos E, Nicolaides KH.Maternal serum placental growth factor (P1GF) in small for gestational age pregnancy at ll(+0) to 13(+6) weeks of gestation. Prenat Diagn. 2008 Dec;28(12):l 110-5.

121. Rampello S, Frigerio L, Ricci E, Rota E, Lucianetti M, Parazzini F. Transabdominal uterine arteries Doppler at 12-14th and 20-24th week of gestation and pregnancy outcome: A prospective study. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. 2009 Aug 26.

122. Randhawa RS.The insulin-like growth factor system and fetal growth restrictionn. Pediatr Endocrinol Rev. 2008 Dec;6(2):235-40. Review.

123. Rayburn W., Sander C., Compton A. Histologic examination of the placenta in the growth-retarded fetus. Am J Obstet Gynecol 1989;160(4):401-402.

124. Redman CW, Sargent IL: Latest advances in understanding preeclampsia. Science 2005;308:1592-4.

125. Reynolds L.P., Redmer D.A. Angiogenesis in the placenta. Biol Reprod 2001;64:4:1033-1040.

126. Risau V. Mechanisms of angiogenesis. Nature 1997; 386: 671-674.

127. Rotmensch S., Liberati M., Luo J.S., Kliman H.J. Color Doppler flow patterns and flow velocity waveforms of the intraplacental fetal circulation in growth-retarded fetuses. Am J Obstet Gynec 1994;171(5): 1257-1264

128. Sattar N, Greer IA. Pregnancy complications and maternal cardiovascular risk: opportunities for intervention and screening? Br Med J. 2002; 325

129. Selvaggi L., Ribatti D., Loverro G. et al. Angiogenesis in pre-eclampsia. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 1995; 59: 83-89.

130. Sharkey A.M., Charnock J.D., Boocock C.A. et al. Expression of mRNA for vascular endothelial growth factor in human placenta. J Reprod Fertil 1993; 99: 609-615.

131. Shingo Kajimura', Katsumi Aida, and Cunming Duan. Insulin-like growth factor-binding protein-1 (IGFBP-1) mediates hypoxia-induced embryonic growth and developmental retardation. 2002 J. Endocrinol. 175, 3—18.

132. Shore V.N., Wang T.N., Wang T.L., Torry R.G., Caudle M.R., Torry D.S. Vascular endotelial growth factor, placenta growth factor and their receptors in isolated human trophoblast. Placenta 1997; 18: 657-669.

133. Simmons LA, Hennessy A, Gillin AG, Jeremy RW: Uteroplacental blood flow and placental vascular endothelial growth factor in normotensive and preeclamptic pregnancy. BJOG 2000; 107:678-85

134. Smotrich D.B.; Stillman R.J.; Widra E.A.; Gindoff P.R.; Kaplan P.; Graubert M. Johnson K.E. Immunocytochemical localization of growth factors and their receptors in human pre-embryos and Fallopian tubes. Hum Reprod. 1996; 11(1): 184-90.

135. Stepan H, Jank A. Angiogenic factors and their role in pathogenesis and prediction of preeclampsia. Z Geburtshilfe Neonatol. 2009 Jun;213(3):101-5. Epub 2009 Jun 17. German.

136. Stepan H., Unversucht A., Wessel N., Faber R. Predictive value of maternal angiogenic factors in second trimester pregnancies with abnormal uterine perfusion. Hypertension. 2007 Apr ; 49 (4) : 818-24

137. Thakur A, Sase M, Lee JJ, Thakur V, Buchmiller TL. Ontogeny of insulin-like growth factor 1 in a rabbit model of growth retardation. J Surg Res. 2000 Jun 15;91(2): 135-40.

138. Tjoa ML, Oudejans CB, van Vugt JM, Blankenstein MA, van Wijk I Markers for presymptomatic prediction of preeclampsia and intrauterine growth restriction. JHypertens Pregnancy. 2004;23(2):171-89. Review.

139. Torry DS, Hinrichs M, Torry RJ.Determinants of placental vascularity.Am J Reprod Immunol. 2004 Apr;51(4):257-68. Review.

140. Torry D.S., Wang H.-S., Wang T.-H. et al. Preeclampsia is associated with reduced serum levels of placenta growth factor. Am J Obstet Gynaecol 1998; 179:1539-1544.

141. Vassilis Tsatsaris, Frederic Goffin, Carine Munaut, Jean-Francis Brichant, Marie-Rose Pignon, Agnes Noel, Jean-Pierre Schaaps, Dominique Cabrol, Francis Frankenne and Jean-Michel Foidart. Overexpression of the Soluble Vascular

142. Endothelial Growth Factor Receptor in Preeclamptic Patients: Pathophysiological Consequences. The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism Vol. 88, No. 11 5555-5563.

143. Voigt H. J., Becker V. Doppler flow measurements and histomorphology of the placental insufficiency. J Perinat Med 1992;20(2): 139-147

144. Wallner W, Sengenberger R, Strick R, Strissel PL, Meurer B, Beckmann MW, Schlembach D. Angiogenic growth factors in maternal and fetal serum in pregnancies complicated by intrauterine growth restriction.Clin Sci (Lond). 2007 Jan;l 12(l):51-7.

145. Wallenburg H.C. Placental insufficiency: pathophysiology and therapetic approaches. Triangle 1990; 29: 4: 326-356.

146. Wheeler Т., Elcock C.L., Anthony F.W. Angiogenesis and the placental environment. Placenta 1995; 16: 289-296.

147. Wheeler Т., Evans P. W., Anthony F.W. et al. Relationship between maternal serum vascular endothelial growth factor concentration in early pregnancy and fetal and placental growth. Hum Reprod 1999;14:6:1619-1623.

148. Zygmynt M., Herr F., Munstedt K. et al. Angiogenesis and vasculogenesis in pregnancy. Obstst Gynecol 2003;110:3:10-18.

Автореферат диссертации по медицине на тему КЛИНИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ АНГИОГЕННЫХ ФАКТОРОВ РОСТА В ПРОГНОЗИРОВАНИИ СИНДРОМА ЗАДЕРЖКИ РАЗВИТИЯ ПЛОДА

Оглавление диссертации Тарабрина, Татьяна Вячеславовна :: 2010 :: Москва

Введение диссертации по теме "Акушерство и гинекология", Тарабрина, Татьяна Вячеславовна, автореферат

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2010 года, Тарабрина, Татьяна Вячеславовна

Похожие научные работы

Каталог диссертаций