Автореферат и диссертация по медицине (14.01.05) на тему:Клиническое значение фазовой синхронизации в вегетативной регуляции сердечно-сосудистой системы у больных ишемической болезнью сердца, артериальной гипертонией и у здоровых лиц

ДИССЕРТАЦИЯ
Клиническое значение фазовой синхронизации в вегетативной регуляции сердечно-сосудистой системы у больных ишемической болезнью сердца, артериальной гипертонией и у здоровых лиц - диссертация, тема по медицине
АВТОРЕФЕРАТ
Клиническое значение фазовой синхронизации в вегетативной регуляции сердечно-сосудистой системы у больных ишемической болезнью сердца, артериальной гипертонией и у здоровых лиц - тема автореферата по медицине
Киселев, Антон Робертович Саратов 2011 г.
Ученая степень
доктора медицинских наук
ВАК РФ
14.01.05
 
 

Автореферат диссертации по медицине на тему Клиническое значение фазовой синхронизации в вегетативной регуляции сердечно-сосудистой системы у больных ишемической болезнью сердца, артериальной гипертонией и у здоровых лиц

На правах рукописи

КИСЕЛЕВ Антон Робертович

КЛИНИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ ФАЗОВОЙ СИНХРОНИЗАЦИИ В ВЕГЕТАТИВНОЙ РЕГУЛЯЦИИ СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТОЙ СИСТЕМЫ У БОЛЬНЫХ ИШЕМИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНЬЮ СЕРДЦА, АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТОНИЕЙ И У ЗДОРОВЫХ ЛИЦ

14.01.05 — кардиология 03.03.01 - физиология

Автореферат диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

2" 2 СЕН 2011

Саратов-2011

4853613

Работа выполнена в Федеральном государственном учреждении «Саратовский научно-исследовательский институт кардиологии» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации

Научные докт. мед. наук, профессор Довгалевский Павел

консультанты: Яковлевич;

заслуженный деятель науки РФ, докт. мед. наук, профессор Киричук Вячеслав Федорович.

Официальные докт. мед. наук, профессор С.А. Шальнова; оппоненты:

докт. мед. наук, профессор Д.М. Пучиньян; докт. мед. наук, доцент С.С. Паршина

Ведущая организация: Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Российский государственный медицинский университет Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации».

Защита состоится « 12 » октября 2011 года в « 12 » часов на заседании диссертационного совета Д 208.094.03 при ГОУ ВПО Саратовский ГМУ им. В.И. Разумовского Минздравсоцразвития России по адресу: 410012, г.Саратов, Б.Казачья, 112.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО Саратовский ГМУ им. В.И. Разумовского Минздравсоцразвития России.

Автореферат разослан » с^^Л_2011 Г0Да"

Ученый секретарь

диссертационного совета,

доктор медицинских наук, профессор

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы

Исследование взаимодействий между различными колебательными процессами в сердечно-сосудистой системе человека уже многие годы привлекает к себе большое внимание [Special focus issue on cardiovascular physics..., 2007]. Интерес к данному вопросу обусловлен тем, что особенности функционирования и взаимодействия элементов системы кровообращения отражают ее состояние и могут быть использованы в клинической практике.

Нарушения вегетативной регуляции системы кровообращения в настоящее время позиционируются как важный фактор в патогенезе ишемиче-ской болезни сердца (ИБС) [Вариабельность длительности кардиоцикла..., 1998; Нарушения вегетативной регуляции при ишемии миокарда, 1999; Вегетативный баланс, вариабельность и нарушения..., 2001; Association of low heart rate variability with atherosclerotic.., 2009], артериальной гипертонии (AT) [Кирячков Ю.Ю., Хмелевский Я.М., Воронцова Е.В., 2000; Алиева A.M., Кисляк OA., 2005; Filho J.B., Barbosa P.R.B., Cordovil I., 2002], а также развития их осложнений [Явелов И.С., Грацианский Н.А., Зуйков Ю.А., 1997; Relationship between heart failure, ejection fraction..., 1995; Heart rate variability and its changes over 5 years in older adults, 2009].

Существует представление о том, что низкочастотные колебания с частотой около 0,1 Гц, выявляемые в вариабельности сердечного ритма (ВСР), характеризуют свойства центрального звена вегетативной регуляции сердечно-сосудистой системы [Heart rate and blood pressure variability in normal subjects..., 2000; Cohen M.A., Taylor J., 2002; Malpas S., 2002]. В наших предшествующих работах были выявлены 0,1 Гц-колебания в вариабельности кровенаполнения сосудов микроциркуляторного русла (МЦР). Существуют две основных теории происхождения 0,1 Гц-колебаний в системе кровообращения: пейсмекерная [Vascular resistance and arterial pressure low-frequency..., 1995; Presence of vasomotor and respiratory rhythms ..., 1996]"и барорефлекгорная [DeBoer R.W., Karemuker J.M., Stracker J., 1985, 1986, 1987; Vielle В., 2005; Baroreflex sensitivity, blood pressure buffering..., 2007]. Учитывая наличие ряда доказательств в пользу как пейсмекерной, так и ба-рорефлекгорной теории происхождения медленных волн в сердечйо-сосудистой системе, существует и компромиссный вариант между данными теориями: 0,1 Гц-колебания у человека порождаются, возможно, нейронной сетью ствола головного мозга, которая определяет колебания интенсивности потока импульсов как симпатических, так и парасимпатических кардиомо-торных нейронов периодичностью около 10 секунд [Richter D.W., Spyer К.М., 1990; Vascular resistance and arterial pressure low-frequency..., 1995].

В связи с этим исследование взаимодействия колебательных процессов с частотой 0,1 Гц друг с другом представляет значительный интерес, так как

может улучшить наше понимание основ функциональной организации вегетативной регуляции сердечно-сосудистой системы. Основным методом анализа при этом обычно является расчет спектров мощности и функции когерентности, который позволяет оценить в частотной области величину линейной связи между сигналами. Однако взаимодействие между колебательными процессами в системе кровообращения носит сложный нелинейный характер с прямыми и обратными связями. Кроме того, рассматриваемые сигналы, как правило, являются нестационарными, их частоты и амплитуды могут существенно меняться за время наблюдения, что снижает возможности использования функции когерентности для анализа их синхронизации. Более предпочтительными в такой ситуации могут оказаться нелинейные меры анализа синхронизации [Perfomance of different synchronisation measures in real data..., 2002; Measuring synchronization in coupled model systems..., 2007]. Проведение синхронизационного анализа основывается на предположении, что 0,1 Гц-колебания в сердечном ритме и кровенаполнении сосудов МЦР генерируются в различных центрах вегетативного управления. В пользу данной гипотезы свидетельствуют опыты над животными, показывающие, что после рассечения синусово-предсердных и вагусных нервов у кошек активность нейронов мозга, участвующих в регуляции сердечно-сосудистой деятельности, имеет низкочастотную составляющую, коррелирующую с вариабельностью кровяного давления [Presence of vasomotor and respiratory rhythms..., 1996], а также результаты экспериментов, в которых низкочастотные колебания наблюдались только в одном из сигналов: кардиоинтервалограмме (ряд R-R интервалов на ЭКГ) или кровяном давлении [Taylor J.A., Eckberg D.L., 1996; Evidence for a central origin of low-frequency..., 1998]. Другим свидетельством в пользу существования двух взаимодействующих автоколебательных систем с собственными частотами около 0,1 Гц является разная реакция низкочастотных колебаний в сердечном ритме и кровяном давлении на внешнее воздействие. Периодическое воздействие с частотой 0,1 Гц разреженным воздухом на нижнюю часть тела человека увеличивает амплитуду данных 0,1 Гц-колебаний [Inconsistent line between low-frequncy ocillations..., 2001], однако когерентность между этими усилившимися колебаниями изменчива как среди обследуемых разного клинического статуса, так и при разных уровнях воздействия разреженным воздухом. Кроме того, частоты низкочастотных колебаний в системе кровообращения могут быть захвачены внешним сигналом, представляющим собой воздействие разреженным воздухом на шею человека с частотой, увеличивающейся от 0,02 Гц до 0,20 Гц [Synchronous and baroceptor-sensitive oscillations..1997]. Следует отметить, что при этом 0,1 Гц-колебания в ВСР демонстрируют более широкую область захвата частот внешним стимулом, чем кровяное д авление.

Практическое значение 0,1 Гц-колебаний для физиологии и клинической

кардиологии было показано в ранее проведенных работах [Гриднев В.И., 2010]. Из них следует, что у здоровых людей 0,1 Гц-колебания в вариабельности ритма сердца и вариабельности кровенаполнения сосудов МЦР большую часть времени синхронизированы между собой для обеспечения оптимальных адаптационных возможностей сердечно-сосудистой системы. Изучение явления синхронизации указанных 0,1 Гц-колебаний представляется перспективным для оценки адаптационных возможностей вегетативной регуляции сердечно-сосудистой системы человека и оценки эффективности лечебных мероприятий у больных сердечно-сосудистыми заболеваниями.

Цель исследования - изучение особенностей синхронизации 0,1 Гц-колебаний в вегетативной регуляции отделов сердечно-сосудистой системы у здоровых лиц; у больных ишемической болезнью сердца, перенесших инфаркт миокарда, и у пациентов с артериальной гипертонией для выявления пациентов с высоким риском сердечно-сосудистых осложнений, а также объективизации назначения и коррекции дозы лекарственных препаратов.

Задачи исследования

1. Реконструировать модель системы барорефлекторной регуляции артериального давления человека по экспериментальным временным рядам и изучить ее нелинейные свойства у практически здоровых лиц. Оценить значение 0,1 Гц-колебаний в функциональной организации вегетативной регуляции системы кровообращения.

2. Изучить особенности 0,1 Гц-колебаний в сердечно-сосудистой системе у больных ишемической болезнью сердца, перенесших инфаркт миокарда, и у больных артериальной гипертонией.

3. Разработать метод изучения синхронизации 0,1 Гц-колебаний в вариабельности ритма сердца и вариабельности кровенаполнения сосудов микроциркуляторного русла у практически здоровых лиц и пациентов с сердечно-сосудистой патологией (ишемическая болезнь сердца, артериальная гипертония).

4. Исследовать особенности динамики показателей вегетативной регуляции сердечно-сосудистой системы в течение первого года после развития острого инфаркта миокарда у больных ишемической болезнью сердца.

5. Определить прогностическую значимость показателей вегетативной регуляции сердечно-сосудистой системы для оценки пятилетнего риска смерти, развития инфаркта миокарда и мозгового инсульта у больных ишемической болезнью сердца, перенесших инфаркт миокарда.

6. Разработать новый подход к подбору дозы р-адреноблокаторов у пациентов, перенесших инфаркт миокарда, на основе оценки индивидуальных особенностей вегетативной дисфункции регуляции сердечнососудистой системы.

7. Изучить влияние отдельных групп гипотензивных препаратов (в частности, ингибиторов ангиотензинпревращающего ■ фермента и 0-адреноблокаторов) на показатели вегетативной регуляции сердечнососудистой системы.

8. Разработать метод индивидуализации назначения гипотензивной терапии у пациентов с артериальной гипертонией на основе синхронизации 0,1 Гц-колебаний в сердечно-сосудистой системе.

Основные положения диссертации, выносимые на защиту

1. 0,1 Гц-колебания, выявляемые в вариабельности ритма сердца и вариабельности кровенаполнения сосудов микроциркуляторного русла, являются результатом функционирования относительно независимых центральных механизмов вегетативной регуляции в системе кровообращения. У практически здоровых людей данные 0,1 Гц-колебания значительную часть времени синхронизированы между собой.

2. У больных с сердечно-сосудистой патологией (ишемическая болезнь сердца, артериальная гипертония) наблюдается различная степень снижения качества синхронизированности 0,1 Гц-колебаний в вариабельности ритма сердца и вариабельности кровенаполнения сосудов микроциркуляторного русла относительно здоровых лиц, определяемая выраженностью системной вегетативной дисфункции.

3. Синхронизированность 0,1 Гц-колебаний в вариабельности ритма сердца и вариабельности кровенаполнения сосудов микроциркуляторного русла можно изучать на основе автоматизированного поиска пологих участков разностей мгновенных фаз колебаний исследуемых сигналов кардиоингервалограммы и пульсограммы с последующим вычислением суммарного процента фазовой синхронизации колебаний.

4. При развитии острого инфаркта миокарда у больных ишемической болезнью сердца наблюдается выраженная системная вегетативная дисфункция, проявляющаяся значительным снижением качества синхронизации 0,1 Гц-колебаний в вариабельности ритма сердца и вариабельности кровенаполнения сосудов микроциркуляторного русла и смещением вегетативного баланса в сторону симпатикотонии. Динамика вегетативного статуса у данных пациентов в подосгрой стадии инфаркта миокарда определяется индивидуальными особенностями системной вегетативной дисфункции. С шестого месяца после развития инфаркта миокарда системный вегетативный статус данных пациентов стабилизируется на оптимальном уровне, обеспечивающим наиболее адекватные адаптационные возможности вегетативной регуляции сердечно-сосудистой системы.

5. Показатель синхронизированности 0,1 Гц-колебаний в вариабельности ритма сердца и вариабельности кровенаполнения сосудов микроциркуляторного русла — важный прогностический критерий оценки пятилетнего

риска развития летального исхода и развития повторного инфаркта миокарда. Всех пациентов с острым инфарктом миокарда со значением показателя синхронизации 0,1 Гц-колебаний менее 20% необходимо относить к категории пациентов с выраженной вегетативной даЬфункцией, обусловливающей повышенный пятилетний риск летального исхода.

6. Подбор дозы |3-адреноблокаторов у пациентов, перенесших инфаркт миокарда, необходимо производить с учетом индивидуальных особенностей системной вегетативной дисфункции, оцениваемой по динамике показателя синхронизации 0,1 Гц-колебаний в вариабельности ритма сердца и вариабельности кровенаполнения сосудов микроциркулятор-ного русла на фоне лечения.

7. Гипотензивные препараты групп ингибиторов ангиотензинпревра-щающего фермента (иАПФ) и кардиоселективных р-адреноблокаторов характеризуются различным типом влияния на вегетативную регуляцию системы кровообращения, оцениваемым на основе анализа динамики качества синхронизированности 0,1 Гц-колебаний в ритме сердца и кровенаполнении микроциркуляторного русла и обусловленным особенностями их механизма действия.

8. Назначение гипотензивных препаратов у больных артериальной гипертонией необходимо осуществлять с учетом индивидуальных особенностей системной вегетативной дисфункции. У пациентов с исходно выраженной системной вегетативной дисфункцией, сопровождающейся десинхронизацией 0,1 Гц-колебаний в ритме сердца и микроциркуляции крови, при условии достаточно сохранной вегетативной регуляции сердца, предпочтительно назначение иАПФ в качестве монотерапии; при выраженном нарушении механизмов регуляции функции сердца и/или наличии симпатикотонии рекомендуется назначение Р-адреноблокаторов. В случаях, когда течение артериальной гипертонии не сопровождается выраженной вегетативной дисфункцией (0,1 Гц-колебания в сердечно-сосудистой системе синхронизированы на достаточном уровне), представляется оправданным назначение более нейтральных в отношении вегетативной регуляции гипотензивных препаратов.

Научная новизна

Изучены свойства 0,1 Гц-колебаний в вариабельности ритма сердца и вариабельности кровенаполнения сосудов микроциркуляторного русла у практически здоровых лиц и у больных с сердечно-сосудистой патологией, в частности, у больных ишемической болезнью сердца, перенесших инфаркт миокарда, и у больных артериальной гипертонией. Выявлено, что у практически здоровых людей изучаемые 0,1 Гц-колебания значительную часть времени синхронизированы между собой (более 25% от общего

к

времени), тогда как у пациентов с сердечно-сосудистой патологиеи отмечается достоверное снижение синхронизированное™ данных колебании (более выраженное у больных ишемической болезнью сердца), характеризующее выраженность системной вегетативной дисфункции.

Разработан метод изучения синхронизации 0,1 Гц-колебаний в вариабельности ритма сердца и вариабельности кровенаполнения сосудов мик-роциркуляторного русла на основе автоматизированного поиска пологих участков разностей мгновенных фаз 0,1 Гц-колебаний в кардиоингервало-грамме и пульсограмме с последующим вычислением суммарного процента фазовой синхронизации колебаний. Показана возможность применения данного метода в клинической практике при обследовании больных ишемической болезнью сердца и артериальной гипертонией. Разработаны рекомендации по клиническому применению предложенного метода изучения синхронизации 0,1 Гц-колебаний, в частности, по повышению его клинической эффективности на основе оценки степени достоверности его результатов методом суррогатных данных.

Изучены особенности динамики показателей вегетативной регуляции сердечно-сосудистой системы в течение первого года после развития острого инфаркта миокарда у больных ишемической болезнью сердца, а также оценена их прогностическая значимость для оценки пятилетнего риска смерти, развитая инфаркта миокарда и мозгового инсульта у данной категории пациентов. Показано, что вегетативные нарушения при остром инфаркте миокарда сопровождаются десинхронизацией 0,1 Гц-колебании в вариабельности ритма сердца и вариабельности кровенаполнения микро-циркулягорного русла, степень которой может меняться на фоне проводимого лечения. Стабилизация вегетативного статуса пациентов, перенесших острый инфаркт миокарда, на оптимально возможном уровне отмечается через шесть месяцев после развитая заболевания. Показано, что степень десинхронизации 0,1 Гц-колебаний в системе кровообращения -важный прогностический фактор пятилетнего риска развития летального

исхода и повторного инфаркта миокарда.

Разработан новый подход к подбору дозы р-адреноблокаторов у пациентов, перенесших инфаркт миокарда, на основе оценки индивидуальных особенностей вегетативной дисфункции регуляции сердечно-сосудистои системы, в том числе синхронизации 0,1 Гц-колебаний в вариабельности ритма сердца и вариабельности кровенаполнения сосудов микроциркуля-торного русла. Показано, что если повышение дозы р-адреноблокаторов у данных пациентов сопровождается снижением уровня синхронизирован-ности 0,1 Гц-колебаний, рекомендовано отказаться от увеличения дозы

препарата, и наоборот.

Изучены различия влияний отдельных групп гипотензивных препаратов (в частности, ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента и р-

адреноблокаторов) на показатели вегетативной регуляции сердечнососудистой системы, на основе которых разработан новый подход к индивидуализации назначения гипотензивной терапии у пациентов с артериальной гипертонией на основе синхронизации 0,1 Гц-колебаний в сердечно-сосудистой системе. Показано, что у пациентов с исходно выраженной десинхронизацией 0,1 Гц-колебаний в ритме сердца и кровенаполнении микроциркуляторного русла, при условии достаточно сохранной вегетативной регуляции сердца, предпочтительно назначение иАПФ в качестве монотерапии; в случае выраженного нарушения механизмов регуляции функции сердца и/или наличия симпатикотонии рекомендуется назначение р-адреноблокаторов. Если же 0,1 Гц-колебания в сердечно-сосудистой системе синхронизированы на достаточном уровне, представляется оправданным назначение более нейтральных в отношении вегетативной регуляции гипотензивных препаратов. . ,

Практическая значимость работы

На основе разработанного метода изучения синхронизированное™ 0,1 Гц-колебаний в вариабельности ритма сердца и вариабельности кровенаполнения сосудов микроциркуляторного русла разработаны клинические критерии оценки пятилетнего риска смерти, развития инфаркта миокарда и мозгового инсульта у больных, перенесших инфаркт миокарда.

Разработан новый клинический подход к индивидуализации коррекции доз Р-адреноблокаторов у больных ишемической болезнью сердца, перенесших инфаркт миокарда, основанный на оценке динамики качества синхронизации 0,1 Гц-колебаний в вариабельности ритма сердца и вариабельности кровенаполнения сосудов микроциркуляторного русла.

Разработан новый клинический подход к индивидуализации назначения гипотензивных препаратов у больных артериальной гипертонией на основе оценки индивидуальных особенностей системной вегетативной дисфункции. <:

Внедрение результатов исследования

Материалы диссертации используются в практической работе клиники ФГУ «СарНИИК» Минздравсоцразвития России; терапевтических отделений «ММУ 2-я городская клиническая больница» г. Саратова; терапевтического отделения Клинической больницы им. С.Р. Миротворцева ГОУ ВПО Саратовский ГМУ им. В.И. Разумовского Минздравсоцразвития России; МУЗ «Городская поликлиника №1» г. Саратова. Результаты данной научно-исследовательской работы внедрены в учебно-методический процесс кафедры нормальной физиологии им. И.А. Чуев-ского и кафедры факультетской терапии лечебного факультета ГОУ ВПО

Саратовский ГМУ им. В.И. Разумовского Минздравсоцразвития России и ФГУ «СарНИИК» Минздравсоцразвития России.

Апробация работы проведена в 2011 году на расширенном заседании Ученого Совета ФГУ «СарНИИК» Минздравсоцразвития России совместно с кафедрами факультетской терапии лечебного факультета, нормальной физиологии им. И.А. Чуевского, терапии ФПК и ППС, фармакологии, клинической фармакологии ГОУ ВПО Саратовский ГМУ им. В.И. Разумовского Минздравсоцразвития России.

Основные положения диссертации были доложены на Российски национальных конгрессах кардиологов (Москва, 2004, 2006, 2007); 3-й Всероссийской с международным участием школы-конференции по физиологии кровообращения (Москва, 2004); Научных школах-конференциях «Нелинейные дни в Саратове для молодых» (г. Саратов, 2004, 2006); Всероссийской научно-практической конференции «Перспективы развития кардиологии и внедрение новых методов диагностики и лечения сердечнососудистых заболеваний» (Москва, 2004); Международном конгрессе «Артериальная гипертония - от Короткова до наших дней» (Санкт-Петербург, 2005); 33-м Международном конгрессе по электрокардиологии (Cologne, Germany, 2006); V Всероссийском симпозиуме с международным участием и Ш школе-семинаре "Медленные колебательные процессы в организме человека. Теоретические и прикладные аспекты нелинейной цянаышги В физиологии и медицине" (г. Новокузнецк, 2007); VIII Международной школе «Хаотические автоколебания и образование структур (Хаос-2007)» (г. Саратов, 2007); ежегодной Всероссийской научной школе-семинаре "Методы компьютерной диагностики в биологии и медицине - 2007" (г. Саратов, 2007); Втором съезде кардиологов Приволжского федерального округа (г. Саратов, 2008); Всероссийской молодежной выставке-конкурсе прикладных исследований, изобретений и инновации (г. Саратов, 2009); Всероссийском молодежном инновационном форуме

«Селигер-2010» (Селигер, 2010).

Работа была награждена грамотой лауреата Всероссийской молодежной выставки-конкурса прикладных исследований, изобретений и инноваций (г. Саратов, 2009), а также признана одним из лучших проектов на Всероссийском молодежном инновационном форуме «Селигер-2010» (Селигер, 2010).

Публикации

По материалам диссертации опубликовано 45 печатных работ, из них 15 - в журналах, рекомендованных ВАК Минобразования и науки РФ; получены 1 патент на изобретение, выданный Роспатентом; 6 свидетельств об официальной регистрации программы для ЭВМ Роспатента.

Объем и структура работы Текст диссертации изложен нз 375 страницах машинописного текста и состоит из введения, 7 глав собственных исследований, заключения, выводов и практических рекомендаций. Работа иллюстрирована 26 таблицами и 34 рисунками. ' У

Список литературы содержит 783 источника, в том числе 195 отечественных и 588 иностранных.

СОБСТВЕННЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ Материал и методы исследования

В исследование были включены следующие группы: 125 пациентов (72 мужчины и 53 женщины) с острым инфарктом миокарда в возрасте 65±10 лет (от 30 до 80 лет); 43 пациента (24 мужчины и 19 женщин), перенесших острый инфаркт миокарда около шести месяцев назад, в возрасте 63±8 лет (от 41 до 77 лет); 130 пациентов (42 мужчины и 88 женщин) с нелеченной или неадекватно леченной ранее артериальной гипертонией без признаков поражения органов-мишеней и ассоциированных клинических состояний в возрасте 48±9 лег (от 3? до 60 лет); 50 практически здоровых лиц (25 мужчин и 25 женщин) в возрасте 26±5 лет без признаков сердечной патологии.

Критерий включения в группу пациентов с острым инфарктом миокарда - подтвержденный диагноз острого инфаркта миокарда. Критерии исключения для данной группы пациентов - возраст старше 80 лет; клапанные пороки сердца; нарушения ритма сердца и проводимости, препятствующие анализу ВСР; эндокринная патология, кроме компенсированного сахарного диабета; симптоматические артериальные гипергензии; выраженные нарушения периферического кровообращения; хронические заболевания желудочно-кишечного тракта, почек, других органов и систем в стадии обострения.

Критерием включения в группу пациентов, перенесших острый инфаркт миокарда около шести месяцев назад, являлся подтвержденный диагноз перенесенного острого инфаркта миокарда. Критерии исключения для данной группы пациентов - прием лекарственных препаратов группы адреноблокаторов в дозах, превышающих эквивалентные 50 мг/сут мето-пролола тартрата; все критерии, принятые для предшествующей группы.

Критерии включения в группу пациентов с АГ: возраст - 35-60 лет; подтвержденный диагноз АГ 1-П степеней; отсутствие гипотензивной терапии в течение последних 7 дней. Критериями исключения для данной группы пациентов являются наличие ИБС, мозговые инсульты и транзи-торные ишемические атаки в анамнезе, двусторонний стеноз почечных артерий, микроальбуминурия (>150 мг/л), гипертоническая ретинопатия (степени Салюс П-П1), выраженный атеросклероз периферических арте-

рий, сердечная недостаточность, клапанные пороки сердца, кардиомиопа-тии, сахарный диабет, бронхиальная астма, нарушения сердечного ритма и проводимости, препятствующие анализу ВСР, регулярная гипотензивная терапия с удовлетворительным контролем уровня АД. Указанные критерии включения и исключения из исследования позволяют утверждать, что исследуемая группа больных АГ характеризуется функциональными нарушениями вегетативной регуляции сердца, не имеющими в своей основе значимых органических изменений.

Критерий включения в группу практически здоровых лиц: доказанное при клиническом обследовании отсутствие сердечно-сосудистой патологии и прочих острых и хронических заболеваний, способных исказить результаты исследования.

Клинико-анамнестическая характеристика групп соответствовала тяжести течения основного заболевания, коронарного атеросклероза и состоянию систолической функции левого желудочка сердца.

Проводились следующие инструментальные исследования:

1) 12-канальная электрокардиография (цифровой электрокардиограф "VSD-804" фирмы "Волжские передовые технологии", Россия);

2) допплер-эхокардиография (Sonoline Si-450, Siemens);

3) биохимический анализ крови (общий холестерин, триглицериды, креа-тинин, глюкоза крови и др.);

4) определение степени микроальбуминурии с помощью тест-полосок Urine Reagent Strips — IP (США);

5) общий анализ мочи (определение протеинурии);

6) офтальмоскопия (для выявления гипертонической ретинопатии);

7) регистрация кардиоинтервалограмм, ЭКГ, фотоплетизмограмм и механической записи дыхания (многоканальный электро-энцефалограф анализатор ЭЭГА-21/26 «Энцефалан-131 -03», модель 10 с комплектом стандартных датчиков, НПКФ «Медиком-МТД», Россия) в покое в течение 10 минут (во всех исследуемых группах) и при различных функциональных пробах: пассивная ортостатическая проба (в группах больных стабильной ИБС, перенесших инфаркт миокарда около шести месяцев назад, больных АГ) в течение 10 минут на каждом этапе, функциональная проба с линейно меняющимся по частоте дыханием от 0,08 Гц до 0,2 Гц в течение 18 минут в положении сидя (в группе практически здоровых лиц).

Регистрация сигналов кардиоинтервалограмм, фотоплетизмограмм и дыхания производилась с частотой дискретизации 250 Гц и разрешением 16 бит. Сигнал, характеризующий колебания кровенаполнения периферических сосудов, регистрировался с помощью плетизмографического инфракрасного датчика отраженного света, наложенного на дистальную фалангу пальца пациента.

Группа больных острым инфарктом миокарда была включена в проспективное обсервационное исследование длительностью шесть лет. Контрольные точки исследования были выбраны по сроку наблюдения от даты развития острого инфаркта миокарда: 2-5-е сутки, 3 нед., 6 мес., 1 год, 2 года, 3 года, 4 года, 5 лет, 6 лет (дополнительная контрольная точка). В качестве конечных точек исследования были приняты следующие критерии: смерть, инфаркт миокарда, мозговой инсульт. В дизайне исследования была предусмотрена возможность как единовременного комбинирования конечных точек (например, летальный исход + инфаркт миокарда, летальный исход + мозговой инсульт), так и поочередного их наступления (например, инфаркт миокарда - 1 год, летальный исход - 5 лет). При наступлении летального исхода без комбинации его с инфарктом миокарда или мозговым инсультом анализировали причины смерти. В течение первого года после развития острого инфаркта миокарда на контрольных точках исследования оценивали наступление конечных точек исследования, динамику клинического статуса пациентов и динамику показателей вегетативной регуляции сердечно-сосудистой системы (временной и спектральный анализы ВСР, оценка синхронизированности 0,1 Гц-ритмов в ВСР и вариабельности кровенаполнения сосудов МЦР). В дальнейшем (контрольные точки: 2 года -6 лет) проводился только анализ наступления конечных точек исследования. В результате исследования оценивали прогностическое значение различных клинических показателей по отношению к вышеуказанным конечным точкам (смерть, инфаркт миокарда, мозговой инсульт).

Регистрация изучаемых сигналов (кардиоинтервалограмм, ФПГ и дыхания) в группе больных ИБС, перенесших инфаркт миокарда около шести месяцев назад, согласно принятому протоколу исследования, производилась в ходе пассивной ортостатической пробы при спонтанном дыхании со следующей периодичностью: 1) исходно перед включением в исследование; 2) в конце третьего месяца лечения метопрололом («Метокард», Польфарма) в максимальных индивидуально переносимых дозировках, подбираемых ин-дививидуально титрованием с учетом уровня АД и ЧСС. В результате тит-рации суточная доза 200 мг была достигнута у 34 пациентов, а у 9 пациентов суточная доза метопролола была ограничена на уровне 100 мг.

В группе больных АГ регистрация изучаемых сигналов, измерение уровня АД, согласно принятому протоколу исследования, производились в ходе пассивной ортостатической пробы при спонтанном дыхании со следующей периодичностью: 1) перед началом приема гипотензивного препарата группы иАПФ; 2) в конце третьей недели приема препарата группы иАПФ, перед его отменой; 3) на второй неделе отсутствия медикаментозной терапии, перед началом приема гипотензивного препарата группы кар-диоселективных Р-адреноблокаторов; 4) в конце третьей недели приема препарата группы Р-адреноблокаторов. Общая продолжительность наблю-

дения - 8 недель. Наличие в протоколе исследования двухнедельного перерыва в лечении необходимо для исключения эффекта на вегетативную регуляцию сердца проведенного лечения иАПФ при моделировании ситуации стартовой терапии ß-адреноблокатором. В качестве представителей группы иАПФ в данном исследовании были использованы: эналаприла малеат («Ренитек»; Merck Scharp & Dohme, B.V.) в дозе 20 мг/сут, фозиноприл («Моноприл»; Bristol-Myers Sqibb) в дозе 20 мг/сут. В качестве представителей группы ß-адреноблокаторов в данном исследовании были использованы: метопролола тартрат («Корвитол»; Berlin-Chemie AG / Menarini Group) в дозе 100 мг/сут, атенолол («Атенолол»; IPCA) в дозе 100 мг/сут.

В дальнейшем общая группа больных АГ была разделена на две подгруппы, которые отличались между собой по используемым в исследовании гипотензивным препаратам: 1) подгруппа А - 60 пациентов (20 муж. и 40 жен.) в возрасте 49±9 лет, получавшие последовательно (см. дизайн исследования выше) эналаприл и метопролол; 2) подгруппа Б - 70 пациентов (22 муж. и 48 жен.) в возрасте 46±7 лет, получавшие последовательно фозиноприл и атенолол.

Для получения частотных оценок ВСР использовался параметрический метод построения спектра временного ряда R-R интервалов на основе косинусной авгорегрессионной модели до 14-го порядка. Программа анализа спектра, разработанная в Саратовском НИИ кардиологии (Свидетельство об официальной регистрации программы для ЭВМ № 980656 от 12 ноября 1998 года), обеспечивала шаг вычисления спектральной плотности мощности по частоте порядка 0,01Гц в диапазоне от 0,01Гц до 0,5Гц; период квантования массива R-R интервалов - 0,5 с. Для дальнейшего анализа выделялись два диапазона - высокочастотный (HF: 0,15-0,4 Гц) и низкочастотный (LF: 0,040,15 Гц), в которых вычислялась частотная мощность спектра ВСР (в мс ). Для спектрального анализа отбирались ритмограммы, не содержащие помех, экстрасистол, заметного линейного тренда и переходных процессов; производилось вычисление ряда временных показателей ВСР (ЧСС средняя, SDNN,

RMSSD, PNN50, CV).

Выделение 0,1 Гц-колебаний в ВСР и кровенаполнении периферических сосудистых территорий производилось полосовой фильтрацией исходных сигналов (кардиоинтервалограммы и фотоплегизмограмма) в диапазоне 0,05-0,15 Гц. Синхронизацию между 0,1 Гц-ригмами выявляли, анализируя разность их мгновенных фаз, т.е. предметом исследования являлась фазовая синхронизация [Pikovsky А., Rosenblum М., Kurths J., 2001]. Вычисление мгновенных фаз производилось преобразованием Гильберта. Временные участки синхронизации 0,1 Гц-ритмов, выделенных из кардиоинтервалограмм и фотоплетизмограмм, выявлялись по зависимости <p{t) как области, на которой относительная фаза колеблется около некоторого постоянного значения. Суммарная

продолжительность всех найденных участков синхронизации выражалась в процентах от общей длительности записи (10 минут). Рассчитанный таким способом показатель был назван суммарным процентом фазовой синхронизации (5). Оценивали также статистическую значимость показателя S на основе использования рядов суррогатных данных (для фильтрованных в полосе 0,06-0,14 Гц сигналов кардиоинтервалограммы и фотоплетизмограммы; в данной работе мы использовали ансамбли Из 10000 пар рядов суррогатных данных), создаваемых путем задания равномерного случайного распределения начальных фаз гармоник в разложении сигналов в ряд Фурье.

Для оценки амплитуды респираторной синусной аритмии использовали метод [Synchronization in the human cardiorespiratory system, 1999], где предварительно с помощью прямоугольной цифровой полосовой фильтрации исключался вклад в ВСР низкочастотных составляющих с частотой менее 0,15 Гц. Наличие синхронизации между двумя сигналами определяли на основе вычисления обобщенной разности фаз q>£ = пф, -тфг, где Ф1 и Фг - фазы первого и второго сигналов, пит- целые числа [Detection of n:m phase locking from noisy data..., 1998], при условии, что С - некоторая константа, имеет место фазовая синхронизация порядка п:т. В системах с шумом на существование фазовой синхронизации в статистическом смысле указывает наличие выраженного максимума в распределении циклической относительной фазы. Другой часто используемый способ определения синхронизации между сигналами основан на анализе отношения их мгновенных частот/; /f2. В области частотной синхронизации соотношение частот fi/f2 зашумленных сигналов приблизительно постоянно. График отношения мгновенных частот дополняет исследование относительных фаз, так как его построение не требует задания подходящих значений пит.

Статистическая обработка данных осуществлялась при помощи следующих программных пакетов - «Excel MS Office-97 Professional» и «Statistica 6.1». Соответствие структуры данных закону нормального распределения оценивали на основе вычисления критерия Шапиро-Уилка. Выявлено, что параметры спектра ВСР не описываются законом нормального распределения, поэтому дальнейшие исследования зависимостей производились методами непараметрической статистики. Данное заключение было основано на рекомендации использования непараметрических критериев при анализе показателей ВСР [Яблучанский Н.И., Мартимьянова JI.A., Макиенко Н.В., 2001]. Сравнения переменных выполнялись при помощи критерия парных сравнений Вилкоксона. Сравнение групп осуществлялось с использованием U-критерия Манна-Уигни. Данные представлены в виде медианы (Me) и значений квартального диапазона (25%, 75%) для выборок. Надежность используемых

статистических оценок - не менее 95%. Для изучения многомерных различий между группами и создания моделей классификации наблюдений по группам использовали метод дискриминантного анализа. Ряд вопросов, возникавших в процессе многомерного статистического анализа данных, решали при помощи факторного и кластерного анализов. Анализ значения клинических показателей для оценки пятилетнего риска смерти и развития осложнений (инфаркт миокарда, мозговой инсульт) у больных, перенесших острый инфаркт миокарда, производился на основе оценок Каллана-Мейера, F-критерия Кокса и регрессионных моделей Кокса. Для каждого из исследуемых показателей рассчитывали вероятностные прогностические оценки (отношение шансов) относительно вышеуказанных конечных точек исследования.

Результаты и их обсуждение 1. Реконструкция модели системы барорефлекторной регуляции артериального давления человека по экспериментальным временным рядам

Созданию моделей вегетативной регуляции сердечно-сосудистой системы посвящены многие научные работы [Ursino М., 1998; Ringwood J.V., Malpas S.C., 2001; Ursino М., Magosso Е., 2003; Model for complex heart rate dynamics in health and disease, 2005], однако удачных попыток реконструкции параметров модельных уравнений, описывающих систему барорефлекторной регуляции системного кровотока непосредственно по экспериментальным данным, в доступной литературе не было найдено. Возможности подобной реконструкции были изучены в данной работе.

В основе модельного представления [Ringwood J.V., Malpas S.C., 2001] находится сигнал от артериальных барорецепторов, передающий информацию о динамике уровня АД по афферентным путям в центральную нервную систему, где происходит некоторое нелинейное преобразование сигнала. После этого эфферентные нервные волокна иннервируют сосудодвига-тельные мышцы, вызывая их сокращение при активизации симпатических центров. Увеличение тонуса вазомоторных механизмов регуляции обусловливает уменьшение просвета сосудов, в первую очередь, артериол [Физиология человека / Под ред. Р. Шмидта, Г. Тевса. Т. 2., 1996], что приводит к увеличению уровня АД, изменения которого регистрируют бароре-цепгоры, замыкая петлю обратной связи. Моделью данной системы является кольцевой генератор с запаздывающей обратной связью, состоящий из линии задержки (т), нелинейного (/) и инерционного (е) элементов, которые могут быть описаны дифференциальным уравнением первого порядка с запаздыванием вида: ex(t) = -x(t) + f(x(t-r)) , где т - время запаздывания сигнала при его распространении по нервной системе; параметр е характеризует инерционные свойства сосудов и артериальных барорецепторов; функ-

ция/ описывает нелинейное преобразование сигнала в центральных отделах нервной системы; динамическая переменная x(t) отражает изменение во времени сигнала в исследуемом контуре регуляции АД.

Для построения вышеуказанной модели барорефлекторной регуляции АД использовались временные ряды внутриаортальных записей колебаний АД, взятые из доступного архива физиологических сигналов (URL: http://www.physionet.org/physiobank/database/mghdb). Исходные записи подвергались фильтрации, при этом полоса пропускания фильтра обеспечивала сохранение в фильтрованном сигнале всех пяти первых гармоник основной частоты ~0,1 Гц сигнала барорефлекторной регуляции. В основе использованного в данной работе метода реконструкции [Безручко Б.П., 2001] лежат статистический анализ распределения экстремумов экспериментальной временной реализации и проецирование фазовой траектории системы с запаздыванием на выбранную плоскость; при этом можно оценить значения параметров е и т модельного уравнения и реконструировать линейную функцию/

а

Рис. 1. Нелинейные функции, восстановленные в ходе реконструкции модели системы барорефлекторной регуляции уровня АД по экспериментальному ряду (а) и временному рядам модели (б).

Выявлено, что восстановленные значения времен .инерционности и запаздывания (г = 2,1 сек, т = 2,6 сек) находятся в пределах физиологических значений, а восстановленная нелинейная функция имеет вид, представленный на рис. 1а. Видно, что она состоит из двух ветвей. Ветвь, помеченная крестами, соответствует участку временной реализации, на котором величина выходного сигнала системы возрастает, а ветвь, помеченная точками, - участку уменьшения амплитуды 0,1 Гц-сигнала в АД.

Для проверки модели обе ветви восстановленной нелинейной функции аппроксимировались, модельное уравнение численно интегрировалось с значениями параметров е иг; осуществлялось сравнение модельной и экспериментально временных реализаций. Показано, что восстановленная модель характеризуется хорошим качественным и количественным соответствием экспериментальным данным. Сравнение нелинейных функций экспериментально восстановленной и модельной временных реализаций также свидетельствует о хорошем качестве построенных моделей.

2. Изучение нелинейных особенностей вегетативной 0,1 Гц-регуляции сердечно-сосудистой системы у практически здоровых лиц

Известно, что 0,1 Гц-ритмы выявляются не только на уровне функции сердца и колебаний уровня АД, но и в микроциркуляции крови. Возникает вопрос: являются ли 0,1 Гц-ритмы в функции сердца и микроциркуляции крови производными одного и того же механизма регуляции (возможно, результатом механического проведения 0,1 Гц-колебаний с дуги аорты на периферическое сосудистое русло), или они представляют собой независимые контуры регуляции в рамках единой функциональной системы с собственной частотой колебаний около 0,1 Гц?

Были изучены характеристики 0,1 Гц-колебаний в ВСР и вариабельности кровенаполнения МЦР у 20 практически здоровых лиц в возрасте 26±5 лег при функциональных пробах с линейно меняющейся частотой дыхания от 0,08 Гц до ОД Гц в течение 18 минут. Физиологический смысл данного исследования заключался в инициации фазового захвата частоты одного колебательного процесса (0,1 Гц-ритм в ВСР и микроциркуляции крови) вторым (линейно меняющаяся частота дыхания).

0.2

»0.1

°-°0.0 0.1 02 ""0.0 0.1 0.2 /лт лт

Рис. 2: а) пример зависимости частоты низкочастотных ритмов в ВСР (/л,) от частоты дыхания (£); б) пример зависимости частоты низкочастотных ритмов в микроциркуляции крови (/уР) от частоты дыхания (£).

Показано, что диапазон захвата частоты 0,1 Гц-ритмов в ВСР меняющимся по частоте дыханием несколько шире такового у 0,1 Гц-ритмов в микроциркуляции крови. На рисунке 2а показан пример типичной зависимости частоты низкочастотных ритмов в ВСР от частоты дыхания (/£), а на рисунке 26 — зависимости частоты низкочастотных ритмов в микроциркуляции крови (/уР) от частоты дыхания (£). Наличие захвата частот 0,1 Гц-сигналов порядка 1:1 выявлено в диапазоне частот 0,068-0,142 Гц для системы «дыхание -ВСР» (рис. 2а) и 0,071-0,113 Гц для системы «дыхание - микроциркуляция» (рис. 26).

Наблюдаемое явление захвата дыханием низкочастотных сигналов в ВСР и микроциркуляции крови в диапазоне, близком к основной частоте системы (т.е. вблизи 0,1 Гц), характерно для классических автогенераторов под действием внешних возмущений. Выявленные различия ширины частотного диапазона, в пределах которого наблюдается захват основной частоты, свидетельствуют о функциональной независимости механизмов вегетативной регуляции функции сердца и микроциркуляции крови, обусловливающих генерацию 0,1 Гц-колебаний.

Необходимо отметить, что основная частота низкочастотных колебаний в сердце и микроциркуляции крови не является стационарной и может варьировать в определенных пределах, обеспечивая гибкую адаптацию вегетативной регуляции сердечно-сосудистой системы -к условиям функционирования.

3. Разработка метода изучения синхронизации механизмов вегетативной 0,1 Гц-регуляции сердца и микроциркуляторного русла

Современные представления о природе 0,1 Гц-колебаний в сердечнососудистой системе создают основу для практического внедрения их в клиническую кардиологию. В работе В.И. Гриднева в 2010 году было показано, что у здоровых людей 0,1 Гц-механизмы вегетативной регуляции ритма сердца и микроциркуляции крови в течение значительной части времени синхронизированы между собой для обеспечения оптимальных адаптационных возможностей сердечнососудистой системы, тогда как при развитии острого инфаркта миокарда наблюдается выраженное функциональное разобщение указанных 0,1 Гц-ритмов, поэтому разработка методических рекомендаций по применению анализа синхронизированности 0,1 Гц-ритмов в ВСР и микроциркуляции крови в клинической практике является аюуальной задачей.

Была исследована возможность практического применения метода оценки синхронизации 0,1 Гц-колебаний в ритме сердца и кровенаполнении сосудов МЦР у следующих групп пациентов (всего 1480 записей): 1) 50 практически здоровых лиц (256 записей) (50% женщин) в возрасте 26±5 лет, без признаков сердечной патологии; 2) 125 пациентов с

острым инфарктом миокарда (3-я неделя течения заболевания) (42% женщин) (462 записи) в возрасте 55±9 лет; 3) 105 пациентов с АГ (63% женщин) (762 записи) в возрасте 46±7 лет. У каждого пациента регистрировали несколько записей (от 2 до 8) изучаемых биологических сигналов в течение нескольких дней подряд. Вычисляли суммарный процент синхронизации 0,1 Гц-ритмов (5), а также уровень его статистической значимости (р). Использование подобного клинически разнородного материала позволяет унифицировать рекомендации по использованию методики оценки синхронизации изучаемых 0,1 Гц-ритмов.

Показано, что у здоровых людей величина 5 имеет в среднем более высокие значения, чем у больных инфарктом миокарда, что согласуется с данными, полученными в работе В.И. Гриднева (2010 г.). В наших экспериментах среднее значение 5 в группе здоровых лиц составило 33,3 ±16,2% (М±а), а в группе пациентов с инфарктом миокарда -15,7 ±9,4% (рис. За).

0.08

0.06 -

0.04

0.02 -

0.08

0.06 -

0.04

0.02

100

Рис. 3. Гистограммы распределения суммарного процента фазовой синхронизации 5" между 0,1 Гц-колебаниями в ритме сердца и кровенаполнении сосудов микроциркуляторного русла у здоровых людей (сплошная линия) и пациентов, перенесших инфаркт миокарда (3-я неделя течения заболевания), (пунктирная линия): а - оценка по всей выборке; б - оценка по выборке значимых результатов (р<0,05).

Контроль уровня статистической значимости показателей синхронизации 5 для здоровых обследуемых и пациентов с инфарктом миокарда (3-я неделя течения заболевания) показал, что значимыми (р<0,05) являются значения 5 у половины записей как здоровых лиц, так и больных, перенесших острый инфаркт миокарда. Обнаружено, что контроль статистической значимости результатов исследования

синхронизации позволяет повысить чувствительность методики. Сопоставление рис. За и рис. 36 свидетельствует о том, что отбор для анализа лишь значимых результатов позволяет улучшить кластеризацию групп здоровых испытуемых и пациентов, перенесших инфаркт миокарда. В случае исключения из рассмотрения записей, показатель S для которых оказался незначимым, среднее значение 5 в группе здоровых лиц составило 45,7± 12,5% (М±о), а в группе пациентов с инфарктом миокарда - 19,9± 12,0%.

Однако в ряде случаев расчетом статистической значимости показателя S с использованием суррогатных данных можно пренебречь, так как низкий уровень статистической значимости результата не является доказательством некорректности полученного значения показателя S, свидетельствуя только об отсутствии статистических доказательств его корректности на основе оценки по суррогатным данным. Альтернативным подходом при этом может являться введение условного «критического» уровня показателя S, выбор которого основан на предположении, что когда общее время синхронизованности 0,1 Гц-колебаний в ВСР и вариабельности кровенаполнения сосудов МЦР составляет менее выбранного значения невозможно обеспечить функциональную целостность системы для обеспечения адекватных адаптационных реакций, т.е. при любых значениях показателя S менее «критического» уровня можно говорить о десинхронизации 0,1 Гц-колебаний в системе кровообращения. В ходе исследования всех 1056 записей оказалось, что данный эмпирический «критический» уровень показателя S может составлять около 25%, при этом доля статистически значимых результатов метода в диапазоне значений S<25% составила 21,9%, а в диапазоне S >

25% - 67,4% (рис. 4).,

0.6-

0.2-

0.8-

0

0 20 40 60 80

S,%

Рис. 4. Условная вероятность получения статистически значимого вывода о наличии синхронизации для выбранного значения показателя 5.

Данный подход может быть оправдан при проведении исследований, когда оценка показателя £ производится ретроспективно и нет возможности повторной регистрации биологических сигналов у каждого пациента. Отметим, что в соответствии с рис. 4 «критический» уровень показателя 5 можно выбрать и отличный от 25%, применительно к конкретным задачам исследования. Ограничением предложенного альтернативного подхода к оценке результатов исследования синхронизированности 0,1 Гц-колебаний в системе кровообращения является невозможность оценки достоверности получаемых результатов для каждого пациента в отдельности, поэтому при изучении синхронизации 0,1 Гц-колебаний у пациента индивидуально рекомендуется производить перерегистрацию сигналов кардиоингервалограммы и пульсограммы для получения статистически значимого результата.

4. Изучение динамики показателей вегетативной регуляции сердечнососудистой системы в течение первого года после развития острого инфаркта миокарда у пациентов с ишемической болезнью сердца

Учитывая, что только ~26% больных с острым инфарктом миокарда имеют значения показателя 5 более 25%, в качестве «критического» значения данного показателя для данной группы было принято 20% (в указанной группе пациентов при значениях показателя синхронизации 5 >20% для -81% случаев уровень статистической значимости р составил <0,05, что больше таковой доли в сводной когорте испытуемых на рис 4).

В целом состояние вегетативной регуляции сердечно-сосудистой системы на первой неделе течения острого инфаркта миокарда характеризуется выраженной дисфункцией ее механизмов, что проявляется снижением ВСР и качества синхронизации 0,1 Гц-ритмов в сердечно-сосудистой системе (табл. 1), относительно таковых у практически здоровых лиц.

Отметим, что у -50% пациентов при остром инфаркте миокарда отмечается повышенная активность симпатического отдела вегетативной нервной системы, проявляющаяся значениями БО>ПМ ниже 40 мс [Анализ вариабельности сердечного ритма при использовании..., 2001]. При этом вегетативный статус -60% пациентов (достоверно чаще у мужчин; р<0,05) при остром инфаркте миокарда характеризуются значительным функциональным разобщением отделов сердечно-сосудистой системы (сердца и периферических сосудистых территорий), что проявляется снижением показателя синхронизации 5 0,1 Гц-ригмов ниже «критического» уровня для данной категории пациентов (т.е. <20%). В ходе анализа не обнаружено зависимости показателя синхронизации Б в группе больных острым инфарктом миокарда от пола, возраста, наличия патологического зубца О на ЭКГ, а также обширности повреждения

миокарда, что согласуется с данными других исследований [Гриднев В.И., 2010; Heart rate behaviour at different stages of congestive heart failure, 1992; Relation between heart rate variability early after myocardial..1994].

Таблица 1

Спектральные характеристики ВСР и суммарный процент синхронизации £ в группах практически здоровых испытуемых и больных острым _инфарктом миокарда (1-я неделя течения заболевания)_

Показатели Ед. измер. Здоровые испытуемые (п = 50) Больные острым инфарктом миокарда, 1-я неделя (п = 125)

LF-диапазон мс2 602 (431; 868) 127 (51; 313)*

HF-диапазон мс2 734 (362; 1454) 181 (79; 438)*

ЧСС средняя уд/мин 76 (66; 84) 68 (60; 75)*

S % 48,2 (32,5; 58,5) 16,3 (9,4; 24,6)*

Доля пациентов с Sn<20% % 12,0 61,3

Примечание: *- достоверные (р<0,001) отличия от группы здоровых испытуемых. Количественные данные представлены в виде медианы и квартального диапазона — Ме (25%; 75%), качественные - в виде доли (%).

В течение первых шести месяцев после наступления острого инфаркта миокарда не отмечалось достоверной динамики (р>0,05) основных временных и спектральных показателей ВСР. Через год после развития острого инфаркта миокарда в целом по исследуемой группе пациентов наблюдалось достоверное ¿<0,05) снижение мощности в НР-диапазоне спектра ВСР, а также значений ЗБЫИ и ИМББО (табл. 2). В и-диапазоне спектра ВСР к концу первого года после развития острого инфаркта миокарда можно отметить недостоверную (р>0,05) тенденцию к некоторому снижению значений спектральной мощности. Значения среднего уровня ЧСС в изучаемой группе пациентов в течение первого года после развития острого инфаркта миокарда достоверно не изменялись (р>0,05). Половых и возрастных особенностей динамики временных и спектральных показателей ВСР в течение первого года после перенесенного инфаркта миокарда выявлено не было.

Таким образом, к концу первого года после перенесенного инфаркта миокарда отмечается небольшое дальнейшее снижение дыхательно-парасимпатических влияний (оценивается по мощности НИ-диапазона спектра ВСР) на вегетативную регуляцию сердца и повышение симпатического тонуса (по динамике БЭКЫ). У приблизительно четверти пациентов, перенесших острый инфаркт миокарда, отмечается незначительное

снижение активности центральных механизмов регуляции сердца (выражается в тенденции к снижению мощности ЬР-диапазона спектра ВСР в целом по группе (табл. 2).

Таблица 2

Динамика основных показателей ВСР у больных ИБС, перенесших острый

ИН( юркт миокарда, в течение первого года наблюдения

Показатели Ед. измер. Сроки после развития острого инфаркта миокарда

1 неделя 3 недели 6 месяцев 1 год

Спектральные характеристики ВСР

и-диапазон мс2 127 (51; 313) 116 (65;243) 123(57; 361) 115 (65; 209)

Нр-диапазон мс2 181 (79; 438) 214 (81; 676) 201 (77; 520) 157 (85; 263)*

Ввеменные показатели ВСР

ЧСС средняя уд/мин 68 (60; 75) 66 (59; 74) 69 (62; 78) 70 (63; 79)

БОЛЫ мс 40,2 (22,9; 81,9) 35,0 (23,1; 99,6) 40,2 (24,1; 76,4) 33,5 (22,5; 53,7)*

ЯМвБО мс 48,1 (27,3; 105,8) 46,2 (25,2; 139,3) 44,3 (27,0; 93,8) 38,2 (21,4; 74,5)*

РШ50 % 2,9 (0,6; 9,7) 3,7(0,3; 14,1) 3,3 (0,6; 10,2) 2,5 (0,6; 7,1)

СУ % 4,4 (2,7; 8,9) 3,5(2,5; 11,1) 4,4 (2,7; 8,3) 3,9 (2,6; 6,9)

* _

Примечание: ■ - ди^ижрпис ур^и^ чи^чп^ ^1 ------— - ~

неделе течения инфаркта миокарда; * - достоверное (р<0,05) отличие от значений данного показателя на 3-й неделе течения инфаркта миокарда; - достоверное (р<0,05) отличие от значений данного показателя на 6-м месяце после перенесенного инфаркта миокарда Данные представлены в виде медианы и квартального диапазона - Ме (25%; 75%).

При анализе индивидуальных особенностей динамики показателя синхронизации 0,1 Гц-ритмов в ВСР и микроциркуляции крови (5) в течение первого года после перенесенного острого инфаркта миокарда была выявлена неоднородность изучаемой группы пациентов. В результате кластерного анализа были выделены две подгруппы больных ИБС, перенесших инфаркт миокарда, различающиеся индивидуальными особенностями динамики значений показателя 5 с 1-й по 3-ю неделю течения инфаркта миокарда (табл.3). Для наглядности в таблице 3 представлены групповые значения индивидуальной динамики показателя 5 на контрольных точках исследования (3 недели, 6 месяцев, 1 год), относительно его исходных значений на 1-й неделе течения инфаркта миокарда, - Д5 „.иаод- Показано, что у 20% больных с острым инфарктом миокарда (кластер №2, 25 чел.) в течение первых трех недель отмечается повышение значений показателя 5 в 1,5-2 раза, относительно его исходных значений на первой неделе течения инфаркта миокарда (р<0,001), достоверно (р<0,001) отличаясь этим от других 80% пациентов (кластер №1,100 чел.) изучаемой группы. В дальнейшем (через 6 и

12 месяцев после развития инфаркта миокарда) различия между выделенными подгруппами не выявляются; при этом исходно сниженный уровень синхронизированности 0,1 Гц-колебаний в системе кровообращения сохраняется на относительно стабильном уровне в течение всего первого года. Отметим, что доля пациентов со значениями показателя <5 <20% в выделенных подгруппах-кластерах была сопоставима на всех этапах наблюдения, кроме 3-й недели наблюдения. Указанные подгруппы-кластеры не имели статистически значимых отличий по основным клиническим, лабораторным и инструментальным показателям. Выявленная неоднородность общей группы больных, перенесших инфаркт миокарда, свидетельствует о наличии индивидуальных особенностей системной вегетативной дисфункции у данной категории пациентов.

Таблица 3

Динамика показателя синхронизации 0,1 Гц-ритмов в ВСР и микроциркуляции крови (5) в течение первого года наблюдения в подгруппах больных, перенесших инфаркт миокарда, выделенных в результате кластерно-

го анализа

Показатели Ед. Сроки после развития острого инфаркта миокарда

измер. 1 неделя 3 недели 6 месяцев 1 год

Кластер №1 (80% пациентов из общей группы)

8 % 15,7 15,9 17,2 14,7

(10,0; 24,8) (9,9; 20,1) (13,1; 21,2) (7,5; 21,4)*

% - -1,8 -3,6 -6,4

(-10,4; +6,3) (-12,3; +6,7) (-10,8; +4,6)

Доля пациентов с 8„<20%, % 61,7 75,0 64,3 71,4

Кластер №2 (20% пациентов из общей группы)

Б % 18,0 40,7 23,7 15,6

(9,4; 24,3) (36,1; 46,2)* (8,9; 32,5)* (9,4; 20,2)*

% - +23,8 -2,5 +1,2

(+13,3; +32,2) (-7,6; +8,9)* (-12,0; +10,3)*

Доля пациентов с &,<20% % 60,0 100,0* 59,2* 71,3*

Примечание: * - достоверное (р<0,05) отличие от значений данного показателя в данной подгруппе на 1-й неделе течения инфаркта миокарда; + - достоверное (р<0,05) отличие от значений данного показателя в данной подгруппе на 3-й неделе течения инфаркта миокарда; * - достоверное (р<0,05) отличие от значений данного показателя в данной подгруппе на 6-м месяце после перенесенного острого инфаркта миокарда; жирный шрифт -достоверное (р<0,05) отличие от значений данного показателя в подгруппе «кластер №1». Количественные данные представлены в виде медианы и квартального диапазона -Ме (25%; 75%); качественные - в виде доли (%).

При анализе динамики показателя в целом по исследуемой группе пациентов зарегистрировано достоверное (р<0,05) умеренное снижение показателя Б к концу первого года. Статистически значимых отличий значений показателя Б в целом по группе через 3 недели и через 6 месяцев после развития острого инфаркта миокарда от исходных не выявлено.

5. Изучение прогностической значимости показателей вегетативной регуляции сердечно-сосудистой системы для оценки пятилетнего риска смерти, развития инфаркта миокарда и мозгового инсульта

Учитывая выявленные индивидуальные особенности системной вегетативной дисфункции у больных ИБС с острым инфарктом миокарда, было изучено значение параметров вегетативной регуляции сердца, в частности, показатели ВСР и качество синхронизации 0,1 Гц-ритмов в сердечнососудистой системе как прогностических факторов пятилетнего риска смерти и развития сердечно-сосудистых осложнений у данной категории пациентов.

Был проведен сравнительный анализ кумулятивных кривых Каплана-Мейера по критериям выживаемости и частоты развития сердечнососудистых осложнений (инфаркт миокарда, мозговой инсульт) между выделенными подгруппами пациентов, перенесших острый инфаркт миокарда, с SJ „«>.<20% и нед>20% (рис. 5). Показано достоверное (р<0,05) отличие между данными подгруппами больных ИБС, перенесших острый инфаркт миокарда, по выживаемости и риску развития острого инфаркта миокарда за период пятилетнего наблюдения (подтверждено критерием Кокса) (рис. 5а и 56). При этом частота летальных исходов за пятилетний период наблюдения в подгруппе пациентов, перенесших острый инфаркт миокарда, с й ней<20% составила 23,3%, относительно 13,5% в подгруппе пациентов с Я, „ед>20%, а частота развития острого инфаркта миокарда составила 28,2%, относительно 17,2%. Отметим, что различия по показателям смертности и частоте развития инфаркта миокарда между указанными подгруппами выявляются, уже начиная с первого года наблюдения. Статистически значимых различий по риску развития мозгового инсульта за период наблюдения между анализируемыми подгруппами больных не выявлено (р>0,05) (рис. 5в).

Также был проведен сравнительный анализ частоты летальных исходов и развития острого инфаркта миокарда и мозгового инсульта в зависимости от индивидуального типа динамики показателя Я в течение первых трех недель после перенесенного острого инфаркта миокарда. Выделены две подгруппы пациентов, перенесших инфаркт миокарда: с ДБ с первой по третью неделю после острого инфаркта миокарда больше 0 (Дй-3 тд. >0) и с АБ,.з „«а <0. Показано достоверное (р<0,05) отличие между выделенными подгруппами больных ИБС, перенесших острый инфаркт миокарда, по риску развития острого инфаркта миокарда за период пятилетнего наблюдения (подтверждено Б-критерием Кокса) (рис. 66). Частота развития острого инфаркта миокарда за пятилетний период наблюдения в подгруппе пациентов, перенесших острый инфаркт миокарда, с „ед. <0 составила 33,3%, относительно 20,1% в подгруппе с А5/.з „ед. >0. Статиспгчески значимых различий по риску летальных

исходов и частоте развития мозгового инсульта за период наблюдения между анализируемыми подгруппами больных не выявлено (р>0,05) (рис. 6а и 6в). Отметим, что данные подгруппы не имели значимых отличий по основным клиническим, лабораторным и инструментальным показателям.

1,0

09

0,7

| 0,6

Ч

— Э*» "" Б)*

,.<20% ,.220%

1 2 3 4 5 6 Срок наблюдения, лет

12 3 4 5 6 Срок наблюдет я, лет

1 2 3 4 5 6 Срок наблодени я, лет

Рис. 5. Кумулятивные кривые Каплана-Мейера, иллюстрирующие динамику выживаемости (а), частоты развития острого инфаркта миокарда (б) и мозгового инсульта (в) за период пятилетнего наблюдения в подгруппах больных ИБС, перенесших инфаркт миокарда, с 5/ иед.<20% и „«>>20%.

1 2 3 4 5 6 Срок наблюдай я, лет

1 2 3 4 5 6 Срок наблюдения, лет

-- ¿Зми&Х)

1 2 3 4 5 6 Срок наблодежя, лет

Рис. 6. Кумулятивные кривые Каплана-Мейера, иллюс^ирующие динамику выживаемости (а), частоты развития острого инфаркта миокарда (б) и мозгового инсульта (в) в подгруппах больных ИБС, выделенных на основе индивидуальных особенностей синхронизации 0,1 Гц-ритмов в ВСР и микроциркуляции крови в первые три недели течения инфаркта миокарда за период пятилетнего наблюдения.

На рисунке 7 приведены результаты сравнительного анализа прогностического значения основных клинико-инструментальных показателей

для оценки риска летального исхода и развития острого инфаркта миокарда в течение первых пята лет после перенесенного острого инфаркта миокарда. Анализ риска развития мозгового инсульта не проводился по причине низкой частоты встречаемости данного осложнения в изучаемой группе больных ИБС.

001 0.1 1 10 100

0Я1 0.1

10 100

а

ж

Возраст>65 лет Мужской пол ИБС. стенокардия Перенесенный ИМ

ХСН

Артер. гипертония Моего» ой инсуль.т(jh.)

ПНМК(1н.)

ХПН

Сахарны Я диабет 2типа

ХОБП прение Осмрение ОСН. МНР 2-4

О-ИМ

Подъев ST на ЭКГ ХС >100 mi/АЛ ТГ >100 чг/дл «В <5044 «В <35* Тромболизио

«АЛ» Диуретики Стлтины ФВ«ереэ 1тд <50% S <20%О недпосле ИкО S <20* <3 иедпосле ИМ) AS<0(o1 лоЗ недпосле ИЮ LF <200 мо2 HF <200 мо2

Рис. 7. Значение основных клинических, лабораторных и инструментальных показателей у больных ИБС, перенесших инфаркт миокарда, в оценке пятилетнего риска смерти (а) и развития острого инфаркта миокарда (б).

Примечание: приведены десятичные логарифмы значений отношении шансов вероятности развития конечной точки исследования (смерть, инфаркт миокарда) и его 95%-ного доверительного интервала для каждого из показателей. Сокращения: ан. - в анамнезе, ХСН - хроническая сердечная недостаточность, ПНМК - преходящие нарушения мозгового кровообращения, ХПН - хроническая почечная недостаточность, ХОБЛ - хроническая обструктивная болезнь легких, ОСН - острая сердечная недостаточность при развитии последнего острого инфаркта миокарда, ХС - общий холестерин крови, ТГ - триглицериды крови, ФВ - фракция выброса, (3-АБ -бета-адреноблокаторы.

Выявлено, что с повышенным пятилетним риском наступления легального исхода после перенесенного инфаркта миокарда ассоциированы следующие клинические показатели: возраст старше 65 лет, наличие ИБС в виде стенокардии напряжения и перенесенного ранее

инфаркта миокарда, АГ, мозговой инсульт и преходящие нарушения мозгового кровообращения в анамнезе, хроническая обструктивная болезнь легких, острая сердечная недостаточность при развитии острого инфаркта миокарда, дислипидемия, систолическая дисфункция левого желудочка, прием диуретиков, значения показателя S <20% на 1-й и 3-й неделях течения острого инфаркта миокарда, сниженная мощность LF и HF диапазонов спектра ВСР (рис. 7). Снижают же риск летального исхода у пациентов, перенесших инфаркт миокарда, проводимый тромболизис при наличии на ЭКГ подъема сегмента ST, лечение статинами и р-адреноблокаторами, отсутствие повышения значений показателя S в первые три недели течения острого инфаркта миокарда. Полученные данные по основным клиническим показателям согласуются с работой Н.М. Krumholz et al. [An administrative claims model suitable for profiling hospital..., 2006]. Также выявлено, что значения показателя S на 3-й неделе, через 6 месяцев и через год после развития инфаркта миокарда характеризуются сопоставимой прогностической значимостью для оценки фатального пятилетнего риска (отношение шансов для S3 нед приведено на рис. 7).

Относительно пятилетнего риска развития острого инфаркта миокарда после перенесенного инфаркта миокарда можно отметить, что, по нашим данным, его повышают следующие критерии: возраст старше 65 лет-, мужской пол, наличие в анамнезе перенесенного инфаркта миокарда, АГ, мозговой инсульт и преходящие нарушения мозгового кровообращения в анамнезе, острая сердечная недостаточность при развитии острого инфаркта миокарда, систолическая дисфункция левого желудочка, значения показателя S меньше 20% на первой неделе и/или снижение его значений в течение первых трех недель после острого инфаркта миокарда (рис. 7).

Проведен анализ прогностической значимости вышеуказанных показателей применительно к риску развития летального исхода и острого инфаркта миокарда на основе регрессионных моделей Кокса. Показано, что с точки зрения оценки пятилетнего фатального риска у больных, перенесших инфаркт миокарда, наибольшее прогностическое значение имеют следующие клинические показатели: наличие острой сердечной недостаточности как осложнения острого инфаркта миокарда и низкие значения показателя синхронизации 0,1 Гц-ритмов S, регистрируемые на первой неделе течения острого инфаркта миокарда (S,„eà.<20%) (Хи2 = 10,5, р = 0,005 для модели Кокса, построенной для указанных двух показателей). Значимость других показателей, указанных ранее в тексте, для оценки пятилетнего риска летального исхода статистически недостоверна (р>0,05 для критерия Вальда по каждому из показателей) относительно указанных двух показателей (острая сердечная недостаточность и StHeà). На рисунке 8 представлены модельные кривые

выживаемости для случаев с наличием или отсутствием острой сердечной недостаточности как осложнения острого инфаркта миокарда и различным уровнем показателя 5 (0, 10, 20, 30 и 40%) на первой неделе

Рис. 8. Модельные кривые выживаемости на основе регрессионной модели Кокса оценки пятилетнего риска летального исхода у больных острым инфарктом миокарда на основе двух показателей (острая сердечная недостаточность и показатель синхронизации 0,1 Гц-ритмов в ВСР и микроциркуляции крови) как иллюстрация модельной оценки риска для различных комбинаций значений данных показателей.

Проведен анализ адекватности выбранного «порогового» уровня (т.е. точки разделения на характеристической кривой) показателя синхронизации 0,1 Гц-ритмов 5. На рис. 9 представлена кривая операционных характеристик (ЯОС-кривая) используемого метода оценки качества синхронизации 0,1 Гц-ритмов в ВСР и микроциркуляции крови. Показано, что наиболее оптимальное соотношение чувствительности и специфичности с точки зрения оценки пятилетнего риска летального исхода у больных с острым инфарктом миокарда наблюдается при «пороговом» уровне показателя £ на первой неделе после развития острого инфаркта миокарда =20%; в частности, чувствительность (Бе) составила 76%, а специфичность (Бр) - 43%.

Независимым важным прогностическим фактором риска смертности является также выраженная систолическая дисфункция левого желудочка (фракция выброса менее 35%) (£ = 3,8, р = 0,04 для модели Кокса с одним указанным показателем).

При анализе значимости выделенных показателей (см. выше) для оценки пятилетнего риска развития инфаркта миокарда у больных, перенесших острый инфаркт миокарда, на основе регрессионной модели Кокса показано, что наиболее значимым показателем является наличие ранее перенесенных инфарктов миокарда в анамнезе = 4,1, р = 0,03). Комбинации других

показателей, изучаемых в данной работе, не позволяют достичь статистически достоверного уровня значимости при регрессионном анализе по модели Кокса Применительно к вегетативной дисфункции данное наблюдение вполне закономерно, так как вегетативная дисфункция не является ведущим инициирующим фактором в патогенезе острого инфаркта миокарда, а может лишь рассматриваться как фактор, повышающий вероятность его развития при наличии прочих факторов риска.

Рис. 9. ЯОС-кривая для разных уровней «пороговых» значений показателя синхронизации 5 на первой неделе после развития острого инфаркта миокарда. Примечание: Бе - чувствительность, Бр - специфичность.

Таким образом, изучение синхронизации 0,1 Гц-ритмов в системе кровообращения имеет важное клиническое значение для формирования стратегии и тактики ведения больных, перенесших острый инфаркт миокарда, наряду с другими факторами, влияющими на выживаемость данных пациентов.

6. Разработка нового подхода к подбору дозы р-адреноблокаторов у пациентов, перенесших инфаркт миокарда, с учетом индивидуальных особенностей вегетативной дисфункции регуляции отделов системы кровообращения

В настоящее время индивидуальный подбор суточных доз препаратов данной группы основывается главным образом на показателях, характеризующих функцию сердца (например, АД, ЧСС и др.), при этом отсутствуют критерии оценки адекватности и эффективности проводимой терапии с точки зрения коррекции системной вегетативной дисфункции. Для решения данной задачи было проведено исследование влияния повышения дозы метопролола до рекомендованного уровня (200 мг/сут) на клинический статус и показатели вегетативной регуляции сердечнососудистой системы у 43 пациентов, перенесших острый инфаркт

0,2

0,2 0,3 0,4 0,5 0,6 0.7 0.8 0.9 1.0 1-Бр

миокарда около 6 месяцев назад.

На фоне проводимого трехмесячного лечения метопрололом в максимально переносимых дозах наблюдались значимые антиангинальный и хронотропный эффекты препарата.

При изучении индивидуальных особенностей динамики показателей вегетативной регуляции в данной группе больных ИБС, перенесших инфаркт миокарда при помощи кластерного анализа были выделены две подгруппы пациентов: группа А (21 чел.) - с положительными изменениями оргостатической динамики суммарного процента синхронизации $ на фоне проводимого лечения; группа В (16 чел.) - с отрицательными изменениями оргостатической динамики показателя 5 на фоне проводимого лечения.

Под понятием «положительные изменения оргостатической динамики показателя 5» понимали такие изменения, которые обеспечивали увеличение конечных абсолютных значений суммарного процента синхронизации 0,1 Гц-ритмов при переходе в положение ортостаза. Под понятием «отрицательные изменения ортостатической динамики показателя 5» понимали такие изменения, которые обеспечивали уменьшение конечных абсолютных значений суммарного процента синхронизации 0,1 Гц-ритмов при переходе в положение ортостаза Увеличение значений параметра оргостатической динамики показателя 5 на фоне лечения метопрололом более чем на 5% расценивалось как «положительные изменения», а уменьшение более чем на 5% как «отрицательные изменения».

Выделенные группы больных ИБС, перенесших инфаркт миокарда, не имели достоверных различий по полу, характеристикам перенесенных инфарктов миокарда, фракции выброса левого желудочка и др., включая динамику ЧСС и АД на фоне лечения метопрололом. На рис. 10 представлена динамика абсолютных значений показателя синхронизации 0,1 Гц-колебаний в ВСР и вариабельности кровенаполнения сосудов МЦР у выделенных подгрупп пациентов на фоне лечения метопрололом в максимально переносимых суточных дозах.

Значения мощности ЬР-диапазона спектра ВСР являются достоверно наибольшими в группе В как исходно, так и после приема метопролола в течение трех месяцев. При этом в обеих группах на фоне лечения метопрололом увеличивается мощность ЬР-диапазона спектра ВСР в положении испытуемых лежа и уменьшается в положении стоя (табл. 4).

Исходные абсолютные значения мощности НР-диапазона спектра ВСР не имели достоверных различий между исследуемыми группами (табл. 4). После проведенного лечения метопрололом наблюдается увеличение мощности НР-диапазона в группе В как в положении лежа, так и стоя. При этом, однако степень снижения мощности данной спектральной компонен-

ты ВСР в ходе ортостатической пробы сохраняется неизменной. В группе А значимой динамики мощности НР-диапазона выявлено не было.

50 -1 50 и

45 - 45 -

40 - 40 -

35 - 35 -

30 - 30 ■

«и- 1 25 "

20 • 20 -

15 ■ 15 ■

10 - 10 -

5 5 -

0 -1- — —1-1— 0 -1-1- —1-1—

25% 75% ■ Ме

лежа стоя исх.

лежа стоя 3 мес.

Змее.

ГруппаА Группа В

Рис. 10. Абсолютные значения суммарного процента синхронизации 5 0,1 Гц-ритмов сердечно-сосудистой системы в исследуемых группах больных ИБС (группы А и В), перенесших инфаркт миокарда, исходно и после увеличения суточной дозы метопролола.

Таблица 4

Значения спектральных показателей ВСР на этапах ортостатической пробы в исследуемых группах больных ИБС (группы А и В), перенесших

Группа А Группа В

ИСХОДНО 3 месяца ИСХОДНО 3 месяца

Ю*, мс лежа 0,82 (0,74;1,01) 0,91 (0,81;1,09)* 0,85 (0,77;0,91) 0,89 (0,82; 1,01)*

стоя 0,75 (0,68;0,87) 0,84 (0,76; 1,03)* 0,73 (0,68;0,8) 0,8 (0,74;0,93)*

ЧСС, уд/мин лежа 73,3 (59,9;81,4) 66,3 (54,8;73,9)* 70,8 (66,3;77,8) 67,5 (59,2;73,2)*

стоя 79,8 (68,6;88,1) 71,5 (58,5;79,5)* 82,6 (75,0;88,5) 75,2 (64,4;81,3)*

и1, мсг лежа 87(48; 147) 114 (58; 192) 144,5 (59,5; 260) 207,5 (73,5;435)*

стоя 99 (36; 321) 66(41; 122) 138(54; 167) 95,5 (58,5;261,5)

Ш, мсг лежа 151 (65; 257) 170 (90; 218) 106,5 (55; 298,5) 177,5 (67,5; 378)

стоя 92(34; 163) 76(34; 160) 47 (25,5; 109,5) 102 (23,5; 232)

Примечание: * - достоверные отличия (р < 0,05) значений показателя в среднем по группе после проведенного лечения метопрололом, относительно исходных значений.

Возвращаясь к анализу особенностей динамики суммарного процента синхронизации 5[ в исследуемых группах, можно выявить обратную

зависимость между значениями данного показателя в положении испытуемых лежа и последующей ортостатической динамикой как исходно, так и после проведенного лечения метопрололом. При этом происходит смещение линии регрессии вдоль вертикальной оси (показатель направления орто статической динамики показателя 5) снизу вверх в группе с «положительными изменениями» показателя оргостатической динамики суммарного процента синхронизации 5 на фоне лечения метопрололом и сверху вниз - в группе с «отрицательными изменениями» (рис. 11).

£

I.

I

ъ о i

I -20

С

I-

с положительной динамикой Бср

ИСХ

поолслечетя исходно поол* л»»»ми»

вер., л«ха

с отрицательной динамикой 5ср.

+ мох

■ поел* л«*вииа ^—исходно

—- ЛОСЛ«Л#«*М1Я

Рис. II. Линии регрессии зависимости значений суммарного процента синхронизации Я 0,1 Гц-ритмов сердечно-сосудистой системы от его оргостатической динамики в исследуемых группах больных ИБС (группы А и В), перенесших инфаркт миокарда, исходно и после увеличения суточной дозы метопролола.

Если же проанализировать подобную зависимость в общей группе больных ИБС, перенесших инфаркт миокарда, то значимого смещения линии регрессии вдоль вертикальной оси не выявляется. При этом линия регрессии занимает приблизительно срединное положение между линиями регрессии, построенными для подгрупп с «положительными» и «отрицательными» изменениями показателя оргостатической динамики суммарного процента синхронизации 5 на фоне лечения метопрололом. Можно предположить, что существует определенный относительный «оптимум» диапазона значений показателя синхронизации 0,1 Гц-ритмов

в сердечно-сосудистой системе на фоне |3-блокады у больных ИБС, перенесших инфаркт миокарда, отражающий особенности функционирования вегетативного управления сердечно-сосудистой системой в условиях действия Р-адреноблокаторов. При увеличении эффекта р-блокады система управления начинает стремиться приблизиться к данному «оптимуму», независимо от исходных значений параметров синхронизации. Однако на фоне низких доз метопролола у ряда пациентов уже выявляются адекватные функциональные настройки механизмов, синхронизирующих работу сердца и периферических сосудистых территорий, которые значительно лучше «оптимальных» при максимально выраженной р-блокаде.

Таким образом, у ряда больных ИБС, перенесших инфаркт миокарда, характеризующихся адекватной исходной ортостатической адаптационной динамикой качества синхронизации 0,1 Гц-ритмов в сердце и кровенаполнении сосудов МЦР, «ценой» достижения лучшего антиангинального эффекта путем увеличения доз метопролола до максимально переносимых является нарушение адаптационных-реакций сердечно-сосудистой системы, учитывая, что коррекция антиангинальной терапии может быть произведена при помощи других групп препаратов (например, нитраты).

Отметим, что при опросе данных групп пациентов через 5 лет после завершения исследования было выявлено, что все постепенно прекратили прием метопролола в дозе 200 мг/сут по различным причинам и перешли на более низкие суточные дозы метопролола или других Р-адреноблокаторов. Данный факт позволяет считать, что эффект влияния на вегетативную регуляцию системы кровообращения, достигнутый у больных ИБС в изучаемой группе на фоне повышения дозы метопролола до максимально переносимого уровня, постепенно нивелировался, а уровень вегетативного статуса пациентов вернулся на исходный уровень (как до включения в исследование). При этом были выявлены достоверные (р<0,05) отличия между пациентами подгрупп А и В по частоте летального исхода, а также развития повторного инфаркта миокарда и мозгового инсульта в течение 5 лет после завершения исследования (табл. 5).

Очевидно, что группа А, которая характеризовалась исходно более выраженной вегетативной дисфункцией и в которой было выявлено «положительное» влияние повышения дозы метопролола на синхронизацию 0,1 Гц-колебаний в системе кровообращения, является группой повышенного пятилетнего риска фатальных и нефатальных сердечно-сосудистых событий при условии отсутствия постоянного лечения адекватными дозами р-адреноблокаторов, тогда как в группе В аналогичный пятилетний прогноз пациентов на фоне приема малых и средних доз данных препаратов достаточно благоприятен.

Таблица 5

Частота летального исхода, развития инфаркта миокарда и мозгового инсульта у больных ИБС, перенесших инфаркт миокарда около 6 месяцев назад (на момент включения в исследование), в течение пяти лет после __окончания исследования_

Группа А(п=21) Группа В (п=16)

Летальный исход, п (%) 4(19%) 0 (0%)*

Инфаркт миокарда, п (%) '5(24%) 1 (6%)*

Мозговой инсульт, п (%) 3 (14%) 0 (0%)*

Примечание: * - достоверные (р<0,05) отличия от группы А.

На основании полученных данных можно утверждать, что появляется новая возможность объективного подхода к оценке целесообразности и эффективности повышения суточных доз |3-адреноблокаторов на основе анализа индивидуальных особенностей системной вегетативной дисфункции.

7. Разработка метода индивидуализации назначения гипотензивной терапии у пациентов с артериальной гипертонией на основе синхронизации 0,1 Гц-ритмов в сердечно-сосудистой системе

Наиболее часто используемыми группами антигипергензивных препаратов являются ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента (иАПФ) и кардиоселекгивные Р-адреноблокаторы [Рекомендации ВНОК по лечению артериальной гипертензии, 2008]. Особенности механизмов действия данных препаратов могут обусловливать различия в их влиянии на вегетативную регуляцию сердечно-сосудистой системы, так как точки приложения действия данных препаратов находятся в разных ее отделах.

Были изучены индивидуальные особенности динамики показателей вегетативной регуляции системы кровообращения (спектральные оценки ВСР, показатель синхронизованности 0,1 Гц-колебаний 5) на фоне приема иАПФ (фозиноприл и эналаприл) и Р-адреноблокаторов (атенолол и метопролол) у больных АГ (информацию о дизайне исследования см. в разделе «Материал и методы исследования»). Были выделены подгруппы больных АГ в зависимости от влияния каждой из групп препаратов на индивидуальную динамику качества функционального взаимодействия механизмов 0,1 Гц-регуляции сердца и сосудов МЦР: «положительное» и «отрицательное».

Для выполнения указанного разделения общей группы больных АГ на подгруппы использовались условные критерии оценки динамики качества функционального взаимодействия механизмов 0,1 Гц-регуляции сердца и сосудов МЦР на основе изучения показателя синхронизации 5 на этапах орто-статической пробы (лежа и стоя) и его ортостатической динамики (Д£, ±%). «Положительным» влиянием исследуемого гипотензивного препарата условно считалось, когда динамика значений £ лежа и 5 стоя была положитель-

пая на фоне приема препарата, т.е. выполняется условие (5 лежа мае .тения — S .ежа * ~ ) >0 и (5 „осле мет* ~S стоя до лечения ) >0- Во ВСеХ ДРУГИХ СЛуЧЗЯХ влияние гипотензивного препарата на вегетативную регуляцию сердечнососудистой системы считалось «отрицательным». Клинико-анамнестическая характеристика больных АГ в выделенных подгруппах была сопоставима.

Было выявлено, что особенности динамики показателей вегетативной регуляции (синхронизация 0,1 Гц-ритмов и показатели ВСР) в обоих исследованиях имели сходный характер (различия статистически недостоверны; р>0,05) в рамках каждой из изучаемых групп гипотензивных препаратов (иАПФ и p-адреноблокаторы), что свидетельствует о групп-специфических особенностях влияния изучаемых препаратов на вегетативную регуляцию сердечно-сосудистой системы. Также показано, что основой для дифференциации назначения групп гипотензивных препаратов с учетом индивидуальных особенностей вегетативной дисфункции у больных АГ могут стать исходные оценки мощности LF-диапазона спектра ВСР и суммарного процента синхронизации 0,1 Гц-ригмов (S) в ВСР и микроциркуляции крови. Был проведен аналитический поиск «пороговых» значений (т.е. точек разделения) данных показателей (LF и S) с позиции индивидуализации назначения гипотензивных препаратов на основе изучения их чувствительности (Se) и специфичности (Sp) для задачи прогнозирования типа влияния лечения («положительный» или «отрицательный») на вегетативную регуляцию. Значения указанных показателей оценивали в ходе ортостатических проб до начала приема каждого из гипотензивных препаратов.

На рис. 12 представлены характеристические кривые (ROC-кривые) для различных «пороговых» значений мощности LF-диапазона спектра ВСР и показателя синхронизации S в положении лежа и стоя у больных АГ с позиции принятия решения об адекватности назначения иАПФ. Значения чувствительности (Se) и специфичности (Sp) рассчитывались для каждого из исследуемых «пороговых» уровней показателей вегетативной регуляции (исследованные «пороговые» уровни для LF^xa и LFcmm - 200, 250, 300, 350 и 400 мс2; для S^ и S^- 15,20,25 и 30%). Было выявлено, что наиболее оптимальными критериями для назначения иАПФ, с точки зрения соотношения их чувствительности и специфичности, являются значения LFJiaica>250 мс (х =9,8, р=0,003; ОШ =3,9 [95%ДИ 1,6-9,7], Se =52%, Sp =78%) и S^ <25% Of =17,9, р=0,0005; ОШ=Ю,2 [95%ДИ 3,0-38,3], Se =90%, Sp =52%).

На рис. 13 представлены ROC-кривые для различных «пороговых» значений мощности LF-диапазона спектра ВСР и показателя синхронизации S в положении лежа и стоя у больных АГ с позиции адекватности назначения p-адреноблокаторов. Исследованные «пороговые» уровни значений для LF,exa и LFcmo„ - 200, 250, 300 и 350 мс2; для S,exa и Scmo„- 15,20, 25 и 30%. Показано, что наиболее оптимальными критериями для назначения p-адреноблокаторов являются значения LFcm0„ <350 мс2 (х2 =4,2,

р=0,04; ОШ =1,8 [95%ДИ 0,6-4,9], Бе =73%, Бр =40%) и Бстоя <30% (х =15,8, р=0,0006; ОШ =12,1 [95%ДИ 2,9-57,9], Бе =93%, Бр =49%).

иАПФ

0.1 0.2 0.« 0.5 ал 0.7

1-гр

иг лежа

'О. Б лежа 1. г стоя

Рис. 12. ИОС-кривая для разных уровней «пороговых» значений показателя синхронизации 0,1 Гц-ритмов в ВСР и микроциркуляции крови (5) и мощности низкочастотного (У7) диапазона спектра ВСР, регистрируемых в ходе пассивных ортостатических проб, с позиции адекватности назначения иАПФ у больных АГ.

Примечание: Бе — чувствительность, Бр - специфичность.

адреноблокаторы

13 ■

с,з 0.« 1-вр

Тх. и^ лежа \]г стоя "О. 3 ложа Б стоя

Рис. 13. То же (рис. 12) с позиции адекватности назначения адреноблокаторов у больных АГ.

Сочетанное же использование критерия ЬЕлежа >250 мс2 и <25% обусловливало хороший уровень адекватности принимаемого решения о назначении или неназначении иАПФ с позиции последующего влияния данного лечения на вегетативную регуляцию системы кровообращения, -X2 =12,2, р=0,001; ОШ =4,7 [95%ДИ 1,9-12,0], Бе =60%, Бр =76%. Хороший уровень дифференциации назначения Р-адреноблокаторов с учетом индивидуальных особенностей системной вегетативной дисфункции обеспечивает совместное использование критериев ЬРстоя <350 мс2 и 5стоя <30%, - х2 =12,2, р=0,001; ОШ =5,6 [95%ДИ 2,0-16,0], Бе =71%, Бр =69%.

Части больных АГ (20,2% от общей группы) равновероятностно могли быть назначены обе группы гипотензивных препаратов. При детальном анализе было выявлено, что данная категория пациентов характеризовалась несколько более низкими значениями (р<0,01) показателя синхронизации Я на этапах ортостатической пробы, относительно больных АГ, которым показана к назначению только одна из оцениваемых групп гипотензивных препаратов. В частности, у больных АГ, которым могут бьггь назначены обе группы препаратов, значения составили 18,8 (14,0; 24,4)%, относительно 24,5 (16,2; 35,1)% у пациентов, которым показана одна группа препаратов (р<0,01), а значения 8стоя - 17,9 (13,3; 26,3)%, относительно 22,2 (15,1; 34,9)% (р<0,01).

Подгруппа больных АГ, которым не были показаны ни иАПФ, ни р-адреноблокаторы, (25% от общей группы) характеризовалась достоверно (р<0,05) большими исходными значениями показателя синхронизации Б на этапах ортостатической пробы, относительно остальных пациентов. В частности, у больных АГ, которым не показаны обе изучаемые группы гипотензивных препаратов, значения Блеяса составили 30,3 (24,4; 44,0)%, относительно 22,2 (15,4; 33,2)% в альтернативной подгруппе пациентов (р<0,01), а значения .Устоя -26,8 (18,5; 34,1)%, относительно 20,4 (14,5; 29,6)% (р<0,05).

Оценивая диагностическую эффективность предлагаемой методики индивидуализации подхода к назначению гипотензивной терапии у больных АГ, отметим, что суммарные (дифференциация назначения иАПФ и Р-адреноблокаторов) чувствительность (ве) и специфичность (Бр) метода составили 65% и 73% соответственно (х2 =26,9, р=0,0005; ОШ =5,2 [95%ДИ 2,7-10,2]).

В целом можно заключить, что назначение иАПФ и Р-адреноблокаторов не показано пациентам с АГ, качество функционального взаимодействия отделов сердечно-сосудистой системы которых находится на удовлетворительном уровне (что проявляется значениями показателя синхронизации 5 более 25% и мощности ЬГ-диапазона спектра ВСР более 250 мс2). Данным пациентам необходимо назначать гипотензивные препараты, менее влияющие на вегетативную регуляцию кровообращения.

Индивидуализация подхода к назначению иАПФ и (З-адреноблокаторов заключается в совместном использовании критерия дисфункции вегетативной 0,1 Гц-регуляции сердца (мощность ЬИ-диапазона спектра ВСР) и показателя функциональной целостности вегетативной регуляции системы кровообращения (показатель синхронизации 0,1 Гц-ритмов в сердце и микроциркуляции крови). В частности, по нашим данным, применение иАПФ предпочтительней у больных АГ с исходно выраженной системной вегетативной дисфункцией, характеризующейся низкими значениями суммарного процента синхронизации 0,1 Гц-ритмов в ВСР и микроциркуляции крови (Бстая <25%), при условии достаточно сохранной вегетативной регуляции сердца (ЬБлси >250 мс2). В случае же выраженного нарушения механизмов регуляции функции сердца (1^0,«, <350 мс2) и сердечно-сосудистой системы в целом (5^ <30%) рекомендуется назначение р-адреноблокаторов.

ВЫВОДЫ

1. 0,1 Гц-колебания в вариабельности ритма сердца и вариабельности кровенаполнения сосудов микроциркуляторного русла являются результатом функционирования относительно независимых центральных механизмов вегетативной регуляции в системе кровообращения. У практически здоровых людей данные 0,1 Гц-колебания значительную часть времени синхронизированы между собой. Возникновение 0,1 Гц-колебаний в вариабельности ритма сердца обусловлено функциональными особенностями барорефлекгорной регуляции системного уровня артериального давления (временем инерционности около 2,1 с и временем запаздывания в обратной связи около 2,6 с).

2. У больных сердечно-сосудистой патологией (ишемическая болезнь сердца, артериальная гипертония) наблюдается различная степень снижения качества синхронизированности 0,1 Гц-колебаний в вариабельности ритма сердца и вариабельности кровенаполнения сосудов микроциркуляторного русла, относительно здоровых лиц, определяемая выраженностью системной вегетативной дисфункции.

3. Синхронизированность 0,1 Гц-колебаний в вариабельности ритма сердца и вариабельности кровенаполнения сосудов микроциркуляторного русла можно изучать разработанным методом, основанным на автоматизированном поиске пологих участков разностей мгновенных фаз колебаний исследуемых сигналов кардиоинтервалограммы и пульсо-граммы с последующим вычислением суммарного процента фазовой синхронизации колебаний 5, а также при необходимости оценкой уровня статистической значимости последнего.

4. При развитии острого инфаркта миокарда у большинства больных ише-мической болезнью сердца наблюдается выраженная системная вегетативная дисфункция, проявляющаяся значительным снижением качества

синхронизации 0,1 Гц-колебаний в вариабельности ритма сердца и вариабельности кровенаполнения сосудов микроциркуляторного русла и смещением вегетативного баланса в сторону симпатикотонии. Динамика вегетативного статуса у данных пациентов в подострой стадии инфаркта миокарда определяется индивидуальными особенностями системной вегетативной дисфункции. С шестого месяца после развития инфаркта миокарда системный вегетативный статус данных пациентов стабилизируется на оптимальном уровне, обеспечивающим наиболее адекватные адаптационные возможности вегетативной регуляции сердечнососудистой системы без избыточного напряжения ее регуляторных механизмов, что проявляется у части пациентов умеренным повышением качества синхронизации 0,1 Гц-колебаний в системе кровообращения.

5. Показатель синхронизированности 0,1 Гц-колебаний в вариабельности ритма сердца и вариабельности кровенаполнения сосудов микроциркуляторного русла является важным прогностическим критерием оценки пятилетнего риска развития летального исхода и развития повторного инфаркта миокарда. Применительно к оценке фатального риска данный показатель сопоставим по значимости с острой сердечной недостаточностью как осложнением течения острого инфаркта миокарда и систолической дисфункцией левого желудочка, превосходя при этом другие важные клинические критерии (пожилой возраст, перенесенный ранее инфаркт миокарда, артериальная гипертония, мозговой инсульт и др.), которые также повышают риск смертности у больных, перенесших инфаркт миокарда. Все пациенты с острым инфарктом миокарда со значением показателя синхронизации 0,1 Гц-колебаний (5) менее 20% необходимо относить к категории пациентов с выраженной вегетативной дисфункцией, обусловливающей повышенный пятилетний риск летального исхода.

6. Подбор дозы р-адреноблокаторов у пациентов, перенесших инфаркт миокарда, необходимо производить с учетом индивидуальных особенностей системной вегетативной дисфункции, оцениваемой по динамике показателя синхронизации 0,1 Гц-колебаний в вариабельности ритма сердца и вариабельности кровенаполнения сосудов микроциркуляторного русла на фоне лечения.

7. Гипотензивные препараты групп ингибиторов ангиотензинпревра-щающего фермента (иАПФ) и кардиоселективных Р-адреноблокаторов характеризуются различным типом влияния на вегетативную регуляцию системы кровообращения, оцениваемым на основе анализа динамики качества синхронизированности 0,1 Гц-колебаний в ритме сердца и кровенаполнении микроциркуляторного русла и обусловленным особенностями их механизма действия.

8. Назначение гипотензивных препаратов у больных артериальной гипертонией необходимо осуществлял, с учетом индивидуальных особенностей системной вегетативной дисфункции. У пациентов с исходно выраженной системной вегетативной дисфункцией, сопровождающейся десинхрони-зацией 0,1 Гц-колебаний в ритме сердца и микроциркуляции крови, при условии достаточно адекватной вегетативной регуляции сердца предпочтительно назначение иАПФ в качестве моногерапии; в случае выраженного нарушения механизмов регуляции функции сердца и/или наличия сим-патикотонии рекомендуется назначение р-адреноблокаторов. В случаях когда течение артериальной гипертонии не сопровождается выраженной вегетативной дисфункцией (0,1 Гц-колебания в сердечно-сосудистой системе синхронизированы на достаточном уровне) представляется оправданным назначение более нейтральных в отношении вегетативной регуляции гипотензивных препаратов.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Оценка синхронизированное™ 0,1 Гц-колебаний в вариабельности ритма , сердца и вариабельности кровенаполнения сосудов микроциркуляторного

русла на основе автоматизированного поиска пологих участков разностей мгновенных фаз колебаний исследуемых сигналов кардиоинтервало-граммы и пульсограммы с последующим вычислением суммарного процента фазовой синхронизации колебаний может быть использована в клинической практике для выявления групп повышенного пятилетнего риска летального исхода и развития повторного инфаркта миокарда у больных ишемической болезнью сердца, перенесших острый инфаркт миокарда, а также для индивидуализации назначения и подбора терапевтических доз ряда лекарственных препаратов (иАПФ и р-адреноблокаторов) у больных ишемической болезнью сердца и артериальной гипертонией.

2. Всех пациентов с острым инфарктом миокарда со значением показателя синхронизации 0,1 Гц-колебаний менее 20% целесообразно относить к категории пациентов с выраженной вегетативной дисфункцией, обусловливающей повышенный пятилетний риск летального исхода и развития повторного инфаркта миокард а.

3. Подбор дозы Р-адреноблокаторов у пациентов, перенесших инфаркт миокарда, целесообразно производить с учетом индивидуальных особенностей системной вегетативной дисфункции, оцениваемой по динамике показателя синхронизации 0,1 Гц-колебаний в вариабельности ритма сердца и вариабельности кровенаполнения сосудов микроциркуляторного русла на фоне лечения. В частности, если повышение дозы р-адреноблокагрров у данных пациентов сопровождается снижением уровня синхронизиро-

ванносги 0,1 Гц-колебаний, рекомендовано отказаться от увеличения дозы препарата, и наоборот.

4. Назначение гипотензивных препаратов у больных артериальной гипертонией рекомендуется осуществлять с учетом индивидуальных особенностей системной вегетативной дисфункции. У пациентов с исходно выраженной системной вегетативной дисфункцией, сопровождающейся де-синхронизацией 0,1 Гц-колебаний в ритме сердца и микроциркуляции крови, при условии достаточно адекватной вегетативной регуляции сердца (показатель синхронизации 0,1 Гц-колебаний в положении стоя менее 25% и мощность низкочастотного (LF) диапазона спектра вариабельности ритма сердца в положении лежа более 250 мс2) предпочтительно назначение иАПФ в качестве монотерапии; в случае выраженного нарушения механизмов регуляции функции сердца (показатель синхронизации 0,1 Гц-колебаний в положении стоя менее 30% и мощность низкочастотного (LF) диапазона спектра вариабельности ритма сердца в положении стоя менее 350 мс2) и/или наличия симпатикотонии (частота сердечных сокращений в покое более 100 уд/мин) рекомендуется назначение ß-адреноблокаторов. В случаях когда течение артериальной гипертонии не сопровождается выраженной вегетативной дисфункцией (что проявляется значениями показателя синхронизации S более 25% и мощности низкочастотного (LF) диапазона спектра вариабельности ритма сердца более 250 мс2) представляется оправданным назначение более нейтральных в отношении вегетативной регуляции гипотензивных препаратов.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Возможность применения компонент спектра вариабельности сердечного ритма для изучения вегетативного управления сердцем / А.Р. Киселев, В.Ф. Киричук, О.М. Колижирина, В.И. Гриднев // Саратовский научно-медицинский вестник. 2003. № 2. С. 20-28.

2. Новая двухконтурная модель системы вегетативного управления сердечным ритмом / А.Р. Киселев, В.Ф. Киричук, О.М. Колижирина, В.И. Гриднев // Тез. докл. 3-й Всероссийской с международным участием школы конференции по физиологии кровообращения. М., 2004. С. 35-36.

3. Значение показателей чувствительности и устойчивости низкочастотной компоненты спектра вариабельности сердечного ритма для неинва-зивной оценки тяжести поражения сердца / А.Р. Киселев, О.М. Колижирина, В.И. Гриднев, В.Ф. Киричук // Саратовский научно-медицинский вестник. 2004. № 1. С. 30-35.

4. Возможности изучения состояния механизмов образования респираторной синусовой аритмии / А.Р. Киселев, О.М. Колижирина, В.И. Гриднев, В.Ф. Киричук // Перспективы развития кардиологии и

внедрение новых методов диагностики и лечения сердечно-сосудистых заболеваний: материалы Всероссийской научно-практической конференции. М., 2004. С. 9.

5. Использование мощности низкочастотной компоненты спектра вариабельности сердечного ритма для повышения диагностической значимости велоэргометрических проб / А.Р. Киселев, О.М. Колижирина, В.И. Гриднев [и др.] // Кардиоваскулярная терапия и профилактика.

2004. Т. 3. № 4. Приложение 2. С. 222-223.

6. Киселев А.Р., Бесгогтов А.Б. Применение исследований по синхронизации низкочастотных ритмов сердечно-сосудистой системы в клинической практике // Нелинейные дни в Саратове для молодых-2004: материалы научной школы-конференции. Саратов: Изд-во ГосУНЦ "Колледж", 2004. С. 163-166.

7. Синхронизация 0,1 Гц-ритмов в вегетативном управлении сердечнососудистой системой в норме и при инфаркте миокарда / А.Р. Киселев, В.И. Гриднев, А.Б. Беспятов [и др.] // Анналы аригмологии. 2005. № 2, приложение. С. 22.

8. Исследование синхронизации между дыханием и сердечными ритмами по последовательности R-R интервалов / В.И. Гриднев, А.Б. Беспятов, А.Р. Киселев [и др.] // Современные аспекты диагностики, лечения и профилактики в кардиологии. Саратов: Слово, 2005. С. 24-26 .

9. Synchronization of 0,1 Hz rhythms of cardiovascular system during Meto-card and Metocard-retard intake in patients with old myocardial infarction / V.I. Gridnev, AJL Kiselev, P.Y. Dovgalevsky [et al.] // Abstract book of International Congress "Hypertension - from Korotkov to present days". SPb.,

2005. P. 42.

10. Возможности применения параметров синхронизации 0,1 Гц-ритмов сердечно-сосудистой системы при остром инфаркте миокарда в клинической практике / А.Р. Киселев, В.И. Гриднев, А.Б. Беспятов [и др.] // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2005. Т. 4. № 4, приложение. С. 162.

11. Возможности коррекции суточных доз метопролола (Метокард) на основе синхронизации 0,1Гц-ритмов в сердечно-сосудистой системе у больных ИБС, перенесших инфаркт миокарда / А.Р. Киселев, В.И. Гриднев, О.М. Посненкова [и др.] // Вестник аритмологии. 2006. Приложение А. С. 164.

12. The Dynamics Of Cardiovascular System Parts Synchronization In Patients With Coronary Artery Disease Under Impact Of Methoprolol Intake / A.R. Kiselev, V.l. Gridnev, O.M. Posnenkova [et al.] // Journal of Electro-cardiology. 2007. Vol. 40. Iss. 1. Suppl. P. S74.

13. The Dynamics Of 0.1 Hz Oscillations Of The Heart Rate Variability In Patients With Coronary Artery Disease During Veloergometry Tests /

A.R. Kiselev, V.l. Gridnev, O.M. Posnenkova [et al.] // Abstract book of 33rd International Congress on Electrocardiology. Cologne, Germany, 2006. P. 36.

14. Synchronization Between Main Rhytms Of Cardiovascular System Under Different Regimes Of Breathing / V.l. Gridnev, V.l. Ponomarenko,

A.R. Kiselev [et al.] // Abstract book of 33rd International Congress on Electrocardiology. Cologne, Germany, 2006. P. 37.

15. Влияние внешних периодических стимулов на вариабельность сердечного ритма у здоровых лиц и у пациентов с ишемической болезнью сердца / В.И. Гриднев, А.Р. Киселев, Е.В. Котельникова [и др.] // Физиология человека. 2006. Т. 32. № 5. С. 74-83.

16. Количественная мера синхронизованности функциональных систем /

B.И. Гриднев, В.И. Пономаренко, А.Р. Киселев [и др.] // Кардиоваску-лярная терапия и профилактика. 2006. Т. 5. № 6. Приложение 1. С.105.

17. Оценка адаптационного резерва вегетативной регуляции сердца на основе динамических показателей вариабельности сердечного ритма / А.Р. Киселев, В.И. Гриднев, О.М. Посненкова [и др.] // Кардиоваску-лярная терапия и профилактика. 2006. Т. 5. № 6. Приложение 1. С. 179.

18. Внутренняя синхронизация основных 0,1Гц - частотных ритмов в системе вегетативного управления сердечно-сосудистой системой / А.Р. Киселев, А.Б. Беспятов, О.М. Посненкова [и др.] // Физиология человека. 2007. Т. 33. № 2. С. 69-75.

19. Караваев A.C., Киселев А.Р. Методика реконструкции модельного уравнения системы барорефлекторной регуляции артериального давления II Нелинейные дни в Саратове для молодых - 2006: материалы научной школы-конференции. Саратов, 2007. С. 204-207.

20. Синхронизация низкочастотных ритмов сердечно-сосудистой системы / Б.П. Безручко, A.C. Караваев, А.Р. Киселев [и др.] // Медленные колебательные процессы в организме человека. Теоретические и прикладные аспекты нелинейной динамики в физиологии и медицине: материалы V Всероссийского симпозиума с международным участием и Ш школы-семинара. Новокузнецк, 2007. С. 50-54.

21. Оценка статистической значимости результатов исследования фазовой синхронизации между регуляторными механизмами в сердечнососудистой системе / A.C. Караваев, А.Р. Киселев, А.Б. Беспятов, В.И. Гриднев II Методы компьютерной диагностики в биологии и медицине - 2007: материалы ежегодной Всероссийской научной школы-семинара. Саратов, 2007. С. 14-16.

22. Оценка на основе определения синхронизации низкочастотных ритмов динамики вегетативной регуляции сердечно-сосудистой системы при применении метопролола у больных ИБС, перенесших инфаркт

миокарда / А.Р. Киселев, В Л. Гридиев, О.М. Посненкова [и др.] // Терапевтический архив. 2007. Т. 79. № 4. С. 23-31.

23. Особенности вегетативной регуляции сердца у больных ишемиче-ской болезнью сердца при наличии гемодинамически значимых коронарных стенозов / ВЛ. Гриднев, А.Р. Киселев, О.М. Посненкова [и др.] // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2007. Т. 6. № 5. Приложение 1. С. 73.

24. Динамика вегетативной регуляции сердца у больных артериальной гипертонией на фоне лечения фозиноприлом и атенололом / А.Р. Киселев, О.В. Шевченко, В.И. Гриднев [и др.] И Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2007. Т. б. № 5. Приложение 1. С. 295.

25. Новый метод оценки суммарного процента фазовой синхронизации ритмов сердечно-сосудистой системы / Е.И. Рубан, В.И. Пономаренко, А.Р. Киселев [и др.] // Хаотические автоколебания и образование структур (Хаос-2007): материалы VIII Международной школы. Саратов, 2007. С. 80-81.

26. Методика реконструкции модели системы симпатической барореф-лекторной регуляции артериального давления по экспериментальным временным рядам / А.С. Караваев, В.И. Пономаренко, А.Р. Киселев [и др.] // Технологии живых систем. 2007. Т. 4. № 4. С. 34-41.

27. Сравнительная оценка влияния иАПФ (фозиноприл) и р-адреноблокатора (атенолол) на вегетативную регуляцию сердца у больных артериальной гипертонией / А.Р. Киселев, В.И. Гриднев, ОЗ. Шевченко [и др.] // Рациональная фармакотерапия в кардиологии. 2008. №1. С. 10-13.

28. Индивидуализация выбора антигипертензивного препарата больным артериальной гипертонией с учетом адаптационных возможностей вегетативной регуляции сердца / О.В. Шевченко, А.Р. Киселев, BJi. Грвднев, ОМ. Посненкова // Настоящее и будущее кардиологии: материалы Второго съезда кардиологов Приволжского федерального округа. Саратов, 2008. С. 164-165.

29. Половые особенности влияния фозиноприла и атенолола на вегетативную регуляцию сердца у больных артериальной гипертонией 1-2 степени / О.В. Шевченко, А.Р. Киселев, В.И. Гриднев, О.М. Посненкова // Настоящее и будущее кардиологии: материалы Второго съезда кардиологов Приволжского федерального округа. Саратов, 2008. С.165-166.

30. Динамика мощности низко- и высокочастотного диапазонов спектра вариабельности сердечного ритма у больных ИБС с различной тяжестью коронарного атеросклероза в ходе нагрузочных проб / А.Р. Киселев, В.И, Гриднев, О.М. Посненкова [и др.] // Физиология человека. 2008. Т. 34. №3. С. 57-64.

31. Изучение динамики адаптационных реакций вегетативной регуляции сердца у больных артериальной гипертонией на фоне лечения фозино-прилом и атенололом / О.В. Шевченко, А.А. Свистунов, А.Р. Киселев, О.М. Посненкова II Аспирантские чтения: материалы межрегиональной конференции. Саратов, 2008. С.10.

32. Динамика 0,1 Гц-компоненты спектра вариабельности сердечного ритма на фоне лечения фозиноприлом и атенололом у больных артериальной гипертонией / О.В. Шевченко, А.Р. Киселев, В.И. Гриднев [и др.] // Саратовский научно-медицинский журнал. 2008. № 1. С. 84-87.

33. Применение спектрального анализа вариабельности сердечного ритма для повышения диагностической значимости нагрузочных проб / А.Р. Киселев, В.И. Гриднев, О.М. Посненкова [и др.] // Вестник Санкт-Петербургского университета. Серия 11.2008. № 2. С. 18-31.

34. Динамическая оценка вегетативной регуляции сердечно-сосудистой системы на основе синхронизации низкочастотных ритмов при терапии больных острым инфарктом миокарда / В.И. Гриднев, А.Р. Киселев, А.Б. Беспятов [и др.] // Вестник новых медицинских технологий (электронное издание). 2008. № 1. С. 25-32.

35. Synchronization of low-frequency oscillations in the human cardiovascular system / A.S. Karavaev, M.D. Prokhorov, A.R. Kiselev et al. // Chaos. 2009. Vol. 19. P. 033112.

36. Влияние карведилола и метопролола на функциональное взаимодействие механизмов вегетативной регуляции сердца и микроциркуляции крови у больных артериальной гипертонией и с избыточной массой тела / А.Р. Киселев, В.И. Гриднев, А.С. Караваев [и др.] // Рациональная фармакотерапия в кардиологии. 2009. № 3. С. 55-61.

37. Synchronization between the slow oscillations in the human cardiovascular system / M.D. Prokhorov, V.I. Ponomarenko, A.R. Kiselev [et al.] // World Academy of Science, Engineering and Technology. 2009. Vol. 56. P. 764-768.

38. Опытный образец аппаратно-программного комплекса количественной оценки степени синхронизованности подсистем регуляции сердечно-сосудистой системы человека / А.С. Караваев, Е.И. Рубан, А.Р. Киселев [и др.] // Материалы Всероссийской молодежной выставки-конкурса прикладных исследований, изобретений и инноваций. Саратов: изд-во Саратовского университета, 2009. С. 69.

39. Методика исследования синхронизации колебательных процессов с частотой 0,1 Гц в сердечно-сосудистой системе человека / Б.П. Безруч-ко, В.И. Гриднев, А.Р. Киселев [и др.] // Известия Высших учебных заведений. Прикладная нелинейная динамика. 2009. Т. 17. Iss. 6. С. 44-56.

40. Способ оценки функционального состояния сердечно-сосудистой системы человека / А. Караваев, Е. Сидак, А. Киселев [и др.] // Информационно-аналитический журнал "Novus Trend". Саратов. 2010. №.1. С. 30-31.

41. Сравнение динамики показателей вегетативной регуляции сердечнососудистой системы на фоне лечения эналаприлом и метопрололом у больных артериальной гипертонией / А.Р. Киселев, A.C. Караваев, В.И. Гриднев [и др.] // Саратовский научно-медицинский журнал. 2010. Т. 6. № 1. С. 61-72.

42. Оценка пятилетнего риска летального исхода и развития сердечнососудистых событий у пациентов с острым инфарктом миокарда на основе. синхронизации 0,1 Гц-ритмов в сердечно-сосудистой системе / А.Р. Киселев, В.И. Гриднев, A.C. Караваев [и др.] // Саратовский научно-медицинский журнал. 2010. Т. 6. № 2. С. 328-338.

43. Сравнительная оценка влияния фозиноприла и атенолола на синхронизацию колебаний с частотой около 0,1 Гц в ритме сердца и микроциркуляции крови у больных артериальной гипертонией / А.Р. Киселев, В.И. Гриднев, A.C. Караваев [и др.] // Рациональная фармакотерапия в кардиологии. 2010. Т. 6. № 6. С. 803-811.

44. Киселев А.Р., Гриднев В.И. Колебательные процессы в вегетативной регуляции сердечно-сосудистой системы // Саратовский научно-медицинский журнал. 2011. Т. 7. № 1. С. 34-39.

45. The Dynamics of 0.1 Hz Oscillations Synchronization in Cardiovascular System during the Treatment of Acute Myocardial Infarction Patients / A.R. Kiselev, V.l. Gridnev, A.S. Karavaev [et al.] // Applied Medical Informatics. 2011. Vol. 28. Iss. 1. P. 1-8.

Изобретения

1. Свидетельство №2005610960 об официальной регистрации программы для ЭВМ. Программа расчета суммарного процента фазовой синхронизации между ритмами сердечно-сосудистой системы человека (Синхро) / А.Б. Беспятов, В.И. Гриднев, А.Р. Киселев [и др.]. Дата выдачи: 20.04.2005.

2. Свидетельство № 2007610998 об официальной регистрации программы для ЭВМ. Программа исследования синхронизованности между ритмами сердечно-сосудистой системы человека (Синхро-2) / Б.П. Безручко, М.Б. Бодров, А.Р. Киселев [и др.]. Дата выдачи: 06.03.2007.

3. Свидетельство № 2008613910 о государственной регистрации программы для ЭВМ. Программа для расчета статистических характеристик кардиоригмограммы (Кардиостат) / Б.П. Безручко, В.И. Гриднев,

A.Р. Киселев [и др.]. Дата выдачи: 15.08.2008.

4. Свидетельство № 2008613908 о государственной регистрации программы дня ЭВМ. Программа для исследования синхронизованности между ритмами сердечно-сосудистой системы человека с контролем статистической значимости результатов (Синхрокард) / Б.П. Безручко,

B.И. Гриднев, А.Р. Киселев [и др.] Дата выдачи: 15.08.2008.

5. Патент 2374986 РФ МКИ А61В 5/02 Способ оценки функционального состояния сердечно-сосудистой системы человека / В.И. Гриднев, А.Р. Киселев, Б.П. Безручко [и др.] (РФ ФГУ «Саратовский научно-исследовательский институт кардиологии Росмедгехнологий») -№ 2008130482; Заявл. 22.07.08; Опубл. 10.12.09. Бюл. №34.

6. Свидетельство № 2010611339 об официальной регистрации программы для ЭВМ. Программа для выделения последовательности ЯК-интервалов электрокардиограммы и построения эквидистантной кар-диоинтервалограммы (Ех^асог) / Б.П. Безручко, В.И. Гриднев, А.Р. Киселев [и др.]. Дата выдачи: 16.02.2010.

7. Свидетельство № 2010611340 об официальной регистрации программы для ЭВМ. Программа генерации звуковых сигналов с переменной частотой для проведения функциональных проб (БупсЬгоВеерег) / Б.П. Безручко, В.И. Гриднев, А.Р. Киселев [и др.]. Дата вьздачи: 16.02.2010.

СПИСОК ПРИНЯТЫХ СОКРАЩЕНИЙ

АГ артериальная гипертония

АД артериальное давление

ВСР вариабельность сердечного ритма

ИБС ишемическая болезнь сердца

иАПФ ингибиторы ангиотензин-превращающего

фермента

ИМ инфаркт миокарда

МЦР микроциркуляторное русло

ФВ фракция выброса

ФПГ фотоплетизмограмма

ХСН хроническая сердечная недостаточность

чсс частота сердечных сокращений

ЭКГ электрокардиограмма

ЭхоКГ эхокардиография

ЬИ-диапазон низкочастотный диапазон

НР-диапазон высокочастотный диапазон

УЫ^-диапазон очень низкочастотный диапазон

иЬР-диапазон сверхнизкочастотный диапазон

Подписано в печать 04.05.2011. Объем — 2 печ.л.

Тираж 100. Заказ № 87

Оттиражировано с оригинал-макета

в ООО ЦДУ «Ризоп»,

410056, г. Саратов, ул. Шевченко, 2а

 
 

Оглавление диссертации Киселев, Антон Робертович :: 2011 :: Саратов

СПИСОК ПРИНЯТЫХ СОКРАЩЕНИЙ.:.

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 1. СОСТОЯНИЕ ВОПРОСА ИЗУЧЕНИЯ ВЕГЕТАТИВНОЙ РЕГУЛЯЦИИ СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТОЙ СИСТЕМЫ У ЗДОРОВЫХ ЛИЦ, БОЛЬНЫХ ИШЕМИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНЬЮ СЕРДЦА И БОЛЬНЫХ АРТЕРИАЛЬНОЙ

ГИПЕРТОНИЕЙ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ);.л. 22:

1.1. Основные методы изучения вегетативной регуляции сердечно-сосудистой системы. Вариабельность сердечного ритмаз.

1.2. Современные представления о. вегетативной регуляции сердечно-сосудистой системы.

1.3. Наиболее значимые сердечно-сосудистые заболевания в современном мире.

1.3.1. Место ишемическойболезни сердцайинфаркта миокарда в структуре сердечно-сосудистых заболеваний,.

1.3.2. Место артериальной гипертонии в структуре сердечно-сосудистых заболеваний.

1.4. Современное состояние.вопроса об изучении клинического значения показателей вегетативной регуляции при патологии сердечно-сосудистой системы; в частности,, ишемической болезни-сердца и артериальнойгипертонии :.

1.4.1. Вегетативная дисфункция при ишемическойболезни сердца.

1.4.2. Вегетативная дисфункция при артериальной гипертонии:.

ГЛАВА 2 МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ.

2.1. Общая характеристика групп.:.

2.1.1. Состав исследуемых групп, критерии включения в исследование, критерии исключения.

2.1.2. Клинико-анамнестическая характеристика группы практически здоровых добровольцев.

2.1.3. Клинико-анамнестическая характеристика группы пациентов с острым инфарктом миокарда.

2.1.4. Клинико-анамнестическая характеристика группы пациентов, перенесших инфаркт миокарда около шести месяцев назад.

2.1.5. Клинико-анамнестическая характеристика группы пациентов с артериальной гипертонией.

2.2. Методы исследования.

2.2.1. Общие методы исследования для всех групп пациентов.

2.2.2. Дизайн и специфические методы исследования в группе больных острым инфарктом миокарда.

2.2.3. Дизайн и специфические методы исследования в группе больных, перенесших инфаркт миокарда около шести месяцев назад.

212.4. Дизайн и специфические методы исследования в группе пациентов с артериальной гипертонией.

2.2.5. Специфические методы исследования в группе здоровых добровольцев.

2.3. Методы обработки данных.

2.3.1. Методы спектрального и временного анализа вариабельности сердечного ритма.

2.3.2. Метод изучения фазовой синхронизации 0,1 Г1}колебаний в ритме сердца и периферическом кровообращении.

2.3.3. Методика анализа статистической значимости значений суммарного процента фазовой синхронизации

0,1 Гц-колебаний в ритме сердца и периферическом кровообращении.

2.3.4. Методика изучения фазовой синхронизации ритма сердца и дыхания.'•

2\3^51 Статистический анализ данных.

главам изучение свойствмеханизмовшдшщ регуляциисердечно^осудистой^^ разработка методи1ш5ш практически здоровых лиц и пациентов с

ОЕРДЕЧНО-еоеУДИОТОЙПАТОЛ01ШЕ№.Ш?

3.1. Реконструкциямоделисистемы барорефлекторной регуляции артериального давления (человека по р экспериментальным временным; рядам

3.2. Изучение нелинейных особенностей вегетативной 0,1 Гц-регуляции сердечно-сосудистой системы у практически здоровых

3.3. Разработка метода изучения синхронизации механизмовi вегетативной: 0J1 Гц-регуляции>сердца ишикроциркуляторного; руслам.:. Резюме;.

ГЛАВА 4 ИЗУЧЕНИЕ ДИНАМИКИ«ИОЬСАЗАТЕЛЕЙГ ВЕГЕТАТИВНОЙ РЕГУЛЯЦИИ СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТОЙ СИСТЕМЫ В ТЕЧЕНИЕ ПЕРВОГО ГОДА ПОСЛЕ РАЗВИТИЯ

ОСТРОГО ИНФАРКТА МИОКАРДА У ПАЦИЕНТОВ С

ИШЕМИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНЬЮ СЕРДЦА.

4.1. Состояние вегетативной регуляции сердечно-сосудистой« системы на первой неделе после развития острого инфаркта-миокарда.

4.2. Динамика основных временных и спектральных показателей вариабельности сердечного ритма в течение первого года после перенесенного острого инфаркта миокарда.

4.3; Динамика качества синхронизации 0,1 Гц-ритмов в функции сердца и микроциркуляции крови в течение первого года после перенесенного острого инфаркта миокарда:.

Резюме.

ГЛАВА 5 ИЗУЧЕНИЕ ПРОГНОСТИЧЕСКОЙ ЗНАЧИМОСТИ ПОКАЗАТЕЛЕЙ ВЕГЕТАТИВНОЙ РЕГУЛЯЦИИ СЕРДЕЧНОСОСУДИСТОЙ СИСТЕМЫ ДЛЯ ОЦЕНКИ ПЯТИЛЕТНЕГО РИСКА СМЕРТИ, РАЗВИТИЯ ИНФАРКТА МИОКАРДА И

МОЗГОВОГО ИНСУЛЬТА.;.

Резюме.

ГЛАВА 6 РАЗРАБОТКА НОВОГО ПОДХОДА К ПОДБОРУ ДОЗЫБЕТА- АДРЕНОБЛОКАТОРОВ УПАЦИЕНТОВ, ПЕРЕНЕСШИХ ИНФАРКТ МИОКАРДА, С УЧЕТОМ ИНДИВИДУАЛЬНЫХ ОСОБЕННОСТЕЙ ВЕГЕТАТИВНОЙ ДИСФУНКЦИИ РЕГУЛЯЦИИ СИСТЕМЫ

КРОВООБРАЩЕНИЯ.

6.1. Результаты изучения влияния метопролола на вегетативную регуляцию сердечно-сосудистой системы у больных ишемической болезнью сердца; перенесших острый инфаркт миокарда около 6 месяцев назад.

6.2. Возможности использования показателя синхронизации. 0,1 Тц-колебаний в вариабельности ритма сердца и вариабельности кровенаполнения микроциркуляторного русла для индивидуализации подбора терапевтических доз Радреноблокаторов.

Резюме.

ГЛАВА 7 РАЗРАБОТКА МЕТОДА ИНДИВИДУАЛИЗАЦИИ НАЗНАЧЕНИЯ ГИПОТЕНЗИВНОЙ ТЕРАПИИ У ПАЦИЕНТОВ

С АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТОНИЕЙ НА ОСНОВЕ СИНХРОНИЗАЦИИ ОД ГЦ-РИТМОВВ СЕРДЕЧНОСОСУДИСТОЙ СИСТЕМЕ.

7.1. Сравнение динамики показателей вегетативной регуляции сердечно-сосудистой системы на фоне лечения эналаприломи метопрололом у больных артериальной гипертонией.

7.1.1. Сравнение гипотензивного эффектаэналаприлаи метопролола.

7.1.21 Сравнение динамики синхронизации 0,1 Гц-колебаний в ритме сердца и кровенаполнении сосудов микроциркуляторного русла на фоне приема эналаприлаи метопролола вподгруппах больных артериальной гипертонией с «положительным» и «отрицательным» влиянием эналаприла на функциональное взаимодействие механизмов 0,1 Гц-регуляции сердцаш сосудов' микроциркуляторного русла.

7.1.3. Сравнение динамики синхронизации 0,1 Гц-колебаний ві ритме сердца и кровенаполнении сосудов микроциркуляторного русла на фоне приема эналаприла и метопролола в группах больных артериальной гипертонией с «положительным» и «отрицательным» влиянием метопролола на функциональное взаимодействие механизмов 0;1 Гц-регуляции сердца и сосудов микроциркуляторного русла.

7.1.4. Сравнение динамики спектральных показателей вариабельности сердечного ритма и частоты сердечных сокращений на фоне приема эналаприла и метопролола.

7.1.5. Особенности влияния эналаприла и метопролола на вегетативную регуляцию сердечно-сосудистой системы.

7.2. Сравнение динамики показателей вегетативной регуляции сердечно-сосудистой системы на фоне лечения фозиноприлом и атенололом у больных артериальной гипертонией.

7.2.1. Сравнение гипотензивного эффекта фозиноприпа и атенолола.

7.2.2. Динамика синхронизации 0,1 Гц-колебаний в ритме сердца и кровенаполнении сосудов микроциркуляторного русла на фоне фозиноприла.

7.2.3. Динамика синхронизации 0,1 Гц-колебаний в ритме сердца и кровенаполнении сосудов микроциркуляторного русла на фоне приема атенолола.

7.2.4. Динамика спектральных показателей вариабельности ритма сердца и частоты сердечных сокращений на фоне приема фозиноприпа и атенолола.

7.2.5. Особенности влияния фозиноприла и атенолола на вегетативную регуляцию сердечно-сосудистой системы.

7.3. Персонализация подхода к назначению схемы гипотензивной терапии у больных артериальной гипертонией на основе индивидуальных особенностей вегетативной дисфункции сердечно-сосудистой системы.

Резюме.

 
 

Введение диссертации по теме "Кардиология", Киселев, Антон Робертович, автореферат

АКТУАЛЬНОСТЬ ПРОБЛЕМЫ

Исследование взаимодействий между различными колебательными процессами в сердечно-сосудистой системе человека уже многие годы привлекает к себе большое внимание [Special focus issue on cardiovascular., 2007]. Интерес к данному вопросу обусловлен тем, что особенности, функционирования и взаимодействия» элементов системы кровообращения отражают ее состояние и могут быть использованы в клинической практике.

Нарушения, вегетативной регуляции системы- кровообращения в настоящее время, позиционируются^ как важный фактор в патогенезе ишемической болезни сердца« [Вариабельность длительности кардио-цикла., 1998; Нарушения-вегетативной регуляции-при-ишемии миокарда, 1999; Иванов^ А.П., Эльгардт И1А., Сдобнякова Н.С., 2001; Association of low heart rate variability with atherosclerotic., 2009], артериальной- гипертонии' [Кирячковг Ю.Ю., Хмелевский ЯМ., Воронцова Е.В., 2000; Алиева A.M., Кисляк О.А., 2005; Filho JIB., Barbosa P.R.B., Cordovil I., 2002], а также развития их осложнений [Явелов И.С., Грацианский НА., Зуйков Ю:А., 1997; Relationship between heart failure., 1995; Heart rate variability and* its-changes over 5 years in older adults., 2009].

Существует представление о том, что низкочастотные колебания* с частотой около 0,1 Гц, выявляемые в вариабельности сердечного ритма, характеризуют свойства центрального звена вегетативной регуляции сердечно-сосудистой системой [Heart rate and blood pressure variability in normal subjects, 2000; Cohen M.A., Taylor J., 2002; Malpas S., 2002]. В наших предшествующих работах было выявлено наличие 0,1 Гц-колебаний в вариабельности кровенаполнения сосудов микроциркуля-торного русла. Существуют две основных теории происхождения 0,1 Гц-колебаний в системе кровообращения: пейсмекерная [Vascular resistance and arterial pressure., 1995; Presence of vasomotor and respiratory rhythms., 1996] и барорефлекторная [DeBoer R.W., Karemuker J.M., Stracker J-., 1985, 1986, 1987; Vielle В., 2005; Baroreflex sensitivity, blood pressure., 2007]. Учитывая наличия ряда доказательств в пользу как i пейсмекерной, так и барорефлекторной теории* происхождения^ медленных волн- в сердечно-сосудистой системе существует и компромиссный вариант между данными теориями: 0,1 Гц-колебания (у человека) порождаются, возможно, нейронной сетью ствола головного' мозга, которая" определяет колебания интенсивности потока импульсов« как симпатических, так и парасимпатических кардиомоторных нейронов с периодом около 10'секунд [Richter DíW., Spyer K.M., 1990; Vascular resistance and arterial pressure., 1995].

В связи« с этим исследование взаимодействия колебательных процессов с частотой ОД Гц друг с другом представляет значительный, интерес, так как может улучшить понимание основ функциональной организации вегетативной регуляции сердечно-сосудистой системы. Основным методом анализа при этом обычно является расчет спектров мощности и функции когерентности. Такой подход позволяет оценить в частотной области величину линейной связи между сигналами. Однако взаимодействие между колебательными процессами в системе кровообращения носит сложный нелинейный характер с прямыми и обратными, связями. Кроме того, рассматриваемые сигналы, как правило, являются нестационарными, их частоты и амплитуды могут существенно меняться за время наблюдения, что снижает возможности использования функции когерентности для анализа их синхронизации. Более предпочтительными в такой ситуации могут оказаться нелинейные меры анализа синхронизации [Perfomance of different synchronisation measures., 2002; Measuring synchronization in coupled model systems., 2007]. Проведение синхронизационного анализа основывается на предположении, что 0,1 Гц-колебания в сердечном ритме и кровенаполнении сосудов микроциркуляторного русла генерируются в различных центрах вегетативного управления. В пользу данной гипотезы свидетельствуют опыты над животными, показывающие, что после рассечения синусово-предсердных и вагусных нервов у кошек активность нейронов мозга, участвующих в регуляции сердечно-сосудистой деятельности, имеет низкочастотную составляющую, коррелирующую с вариабельностью кровяного давления [Presence of vasomotor and respiratory rhythms., 1996], а также результаты экспериментов, в которых низкочастотные колебания наблюдались только в одном из сигналов, либо в кардиоинтерваллограмме (ряде R-R интервалов на ЭКГ), либо в кровяном давлении [Taylor J.A., Eckberg D.L., 1996; Evidence for a central origin of low-frequency., 1998]. Другим свидетельством в пользу существования двух взаимодействующих автоколебательных систем с собственными частотами около 0,1 Гц является разная реакция низкочастотных колебаний в сердечном ритме и кровяном давлении на внешнее воздействие. Периодическое воздействие с частотой 0,1 Гц разреженным воздухом на нижнюю часть тела человека увеличивает амплитуду данных 0,1 Гц-колебаний [Inconsistent line between low-frequncy ocillations., 2001]; однако, когерентность между этими усилившимися колебаниями становится сильно изменчивой как среди обследуемых, так и при разных уровнях воздействия. Кроме того, частоты низкочастотных колебаний в системе кровообращения могут быть захвачены внешним сигналом, представляющим собой воздействие разреженным воздухом на шею человека с частотой, увеличивающейся от 0,02 Гц до 0,20 Гц [Synchronous and baroceptor-sensitive oscillations., 1997]. Следует отметить, что при этом 0,1 Гц-колебания в вариабельности сердечного ритма демонстрируют более широкую область захвата частот внешним стимулом, чем кровяное давление.

Практическое значение 0,1 Гц-колебаний для физиологии и клинической кардиологии было показано в ранее проведенных работах [Гриднев В.И., 2010]. Выявлено, что у здоровых людей 0,1 Гц-колебания в вариабельности ритма сердца и вариабельности кровенаполнения сосудов микроциркуляторного русла значительную часть времени синхронизованы между собой для обеспечения- оптимальных адаптационных возможностей' сердечно-сосудистой системы. Изучение явления»,синхронизации указанных 0,1 Гц-колебаний представляется перспективным для изучения адаптационных возможностей вегетативной-регуляции сердечI но-сосудистой системы, человека и оценки эффективности-лечебных; мероприятий у больных сердечно-сосудистыми заболеваниями.

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ Изучение особенностей" синхронизации 0,1 Гц-колебаниш в вегетативной'регуляции отделов сердечно-сосудистой системы-у. здоровых лиц; у больных ишемической болезнью сердца, перенесших инфаркт, миокарда; и у пациентов с артериальной гипертонией . для выявления пациентов с высоким риском сердечно-сосудистых осложнений, а также объективизации назначения и коррекции дозышекарственных препаратов.

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ

1. Реконструировать модель системы, барорефлекторной регуляции артериального^ давления^ человека по, экспериментальным временным рядам и; изучить ее нелинейные свойства у практически здоровых лиц. Оценить значение 0,1 Гц-колебаний в функциональной- организации вегетативной регуляции системы кровообращения.

21 Изучить особенности 0;1 Гц-колебаний в сердечнососудистой системе у больных ишемической болезнью сердца, перенесших инфаркт миокарда, и у больных артериальной, гипертонией.

3. Разработать метод изучения синхронизации' 0,1' Гцколебаний в вариабельности ритма сердца и вариабельности кровенаполнения сосудов микроциркуляторного русла у практически здоровых лиц и пациентов с сердечно-сосудистой патологией (ишемическая болезнь сердца; артериальнаятипертония);

4. Исследовать особенности динамики показателей вегетативной регуляции сердечно-сосудистой системы в течение первого года после развития острого инфаркта миокарда у больных ишемической болезнью сердца.

5. Определить прогностическую значимость показателей? вегетативной регуляции сердечно-сосудистой системы для оценки пятилетнего риска смерти, развития инфаркта, миокарда и мозгового инсульта у больных ишемической; болезнью сердца, перенесших инфаркт миокарда:

6. Разработать новый: подход к подбору дозы адреноблокаторов у пациентов, перенесших инфаркт миокарда, на основе оценки индивидуальных особенностей вегетативной дисфункции регуляции сердечно-сосудистойсистемы;

1. Изучить влияние отдельных групп гипотензивных препаратов» (в частности; ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента и р-адреноблокаторов) на показатели вегетативной регуляции сердечно-сосудистой системы.

8. Разработать метод индивидуализации назначения гипотензивной терапии у пациентов с артериальной гипертонией на основе синхронизации 0,1 Гц-колебаний в сердечно-сосудистой системе:

ОСНОВНЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ

1. 0,1 Гц-колебания, выявляемые в вариабельности ритма сердца и вариабельности кровенаполнения сосудов микроциркуляторного русла, являются результатом функционирования относительно независимых центральных механизмов вегетативной регуляции в системе кровообращения. У практически здоровых людей- данные 0,1 Гц-колебания значительную' часть времени синхронизированы между собой.

2. У больных с сердечно-сосудистой патологией, (ишеми-ческая болезнь сердца, артериальная гипертония), наблюдается5 различная, степень снижения, качества синхронизированности 0,1 Гц-колебаний в, вариабельности ритма сердца и вариабельности кровенаполнения сосудов микроциркуляторного русла относительно здоровых лиц, определяемая* выраженностью системной вегетативной дисфункции.

3. Синхронизированность ОД Гц-колебаний1 в вариабельности ритма сердца и вариабельности кровенаполнения сосудов микроциркуляторного русла можно изучать на основе автоматизированного поиска пологих участков разностей мгновенных фаз колебаний* исследуемых сигналов кардиоинтервалограммы. и пульсограммы с последующим* вычислением суммарного процента фазовой синхронизации колебаний.

4. При развитии острого инфаркта миокарда у больных ишемическои болезнью сердца наблюдается выраженная системная вегетативная- дисфункция, проявляющаяся значительным снижением качества синхронизации 0,1 Гц-колебаний в вариабельности ритма сердца и вариабельности кровенаполнения сосудов микроциркуляторного русла и смещением вегетативного баланса в сторону симпатикотонии. Динамика вегетативного статуса у данных пациентов в подострой стадии инфаркта миокарда определяется индивидуальными' особенностями системной вегетативной' дисфункции. С шестого месяца после развития инфаркта миокарда системный вегетативный статус данных пациентов стабилизируется» на оптимальном уровне, обеспечивающим наиболее адекватные адаптационные возможности вегетативной регуляции* сердечнососудистой системы.

5. Показатель синхронизованное™ 0,1 Гц-колебаниш в вариабельности ритма сердца и вариабельности кровенаполнения^ сосудов микроциркуляторного русла. - важный^ прогностический, критерий оценки пятилетнего риска развитиялетального исхода и развития повторного инфаркта миокарда. Всех-пациентов с острым инфарктом миокарда со значением' показателя! синхронизации ОД Гц-колебаний менее 20% необходимо относить к* категории» пациентов с выраженной вегетативной? дисфункцией, обусловливающей повышенный пятилетний риск летального исхода.

6. Подбор дозы |3-адреноблокаторов'у пациентов, перенесших инфаркт миокарда, необходимо производить с учетом индивидуальных особенностей- системной вегетативной дисфункции, оцениваемой по динамике показателя синхронизации^ ОД Гц-колебаний в вариабельности ритма- сердца и вариабельности кровенаполнения* сосудов, микроциркуляторного русла на1 фоне лечения:

7. Гипотензивные препараты групп ингибиторов ангиотен-зинпревращающего фермента (иАПФ) и кардиоселективных р-адреноблокаторов характеризуются различным типом влияния« на вегетативную регуляцию системы кровообращения, оцениваемым на основе анализа динамики качества синхронизирован-ности 0,1 Гц-колебаний в ритме сердца и кровенаполнении микроциркуляторного русла и обусловленным особенностями их механизма действия.

8. Назначение гипотензивных препаратов у больных артериальной гипертонией необходимо осуществлять с учетом индивидуальных особенностей системной вегетативной дисфункции. У пациентов с исходно выраженной системной вегетативной дисфункцией, сопровождающейся десинхронизацией 0,1 Гц-колебаний в ритме сердца и микроциркуляции крови, при условии достаточно сохранной вегетативной регуляции сердца, предпочтительно назначение иАПФ в качестве монотерапии; при выраженном нарушении механизмов регуляции функции сердца и/или наличии симпатикотонии рекомендуется назначение адреноблокаторов. В случаях, когда течение артериальной гипертонии не сопровождается выраженной вегетативной дисфункцией (0,1 Гц-колебания В) сердечно-сосудистой системе синхронизированы на достаточном уровне), представляется оправданным назначение более нейтральных в отношении вегетативной регуляции гипотензивных препаратов.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА Изучены свойства 0,1 Гц-колебаний в вариабельности ритма сердца и вариабельности кровенаполнения сосудов микроциркуля-торного русла у практически здоровых лиц и у больных с сердечнососудистой патологией, в частности, у больных ишемической болезнью сердца, перенесших инфаркт миокарда, и у больных артериальной гипертонией. Выявлено, что у практически здоровых людей изучаемые 0,1 Гц-колебания значительную часть времени синхронизированы между собой (более 25% от общего времени), тогда как у пациентов с сердечно-сосудистой патологией отмечается достоверное снижение синхронизированности данных колебаний (более выраженное у больных ишемической болезнью сердца), характеризующее выраженность системной вегетативной дисфункции.

Разработан метод изучения синхронизации 0,1 Гц-колебаний в вариабельности ритма сердца и вариабельности кровенаполнения сосудов микроциркуляторного русла на основе автоматизированного поиска пологих участков разностей мгновенных фаз ОД Гц-колебаний в кардиоинтервалограмме и пульсограмме с последующим вычислением суммарного процента фазовой синхронизации колебаний. Показана возможность применения данного метода в клинической практике при обследовании больных ишемической болезнью сердца и артериальной' гипертонией. Разработаны рекомендации по клиническому применению предложенного метода изучения синхронизации 0,1 Гц-колебаний, в частности, по повышению его клинической эффективности на основе оценки степени достоверности его результатов методом суррогатных данных.

Изучены особенности динамики показателей вегетативной регуляции сердечно-сосудистой системы в течение первого года после развития острого инфаркта миокарда у больных ишемической болезнью сердца, а также оценена их прогностическая значимость для оценки пятилетнего риска смерти, развития инфаркта миокарда и мозгового инсульта у данной категории пациентов. Показано, что вегетативные нарушения при остром инфаркте миокарда сопровождаются десинхронизацией 0,1 Гц-колебаний в вариабельности ритма сердца и вариабельности кровенаполнения' микроциркуляторного русла, степень которой может меняться на фоне проводимого лечения. Стабилизация вегетативного статуса пациентов, перенесших острый инфаркт миокарда, на оптимально возможном уровне отмечается через шесть месяцев после развития заболевания. Показано, что степень десинхронизации 0,1 Гц-колебаний в системе кровообращения - важный прогностический фактор пятилетнего риска развития летального исхода и повторного инфаркта миокарда.

Разработан новый подход к подбору дозы р-адреноблокаторов у пациентов, перенесших инфаркт миокарда, на основе оценки индивидуальных особенностей вегетативной дисфункции регуляции сердечно-сосудистой системы, в том числе синхронизации 0,1 Гц-колебаний в вариабельности ритма сердца и вариабельности кровенаполнения сосудов микроциркуляторного русла. Показано, что если повышение дозы Р-адреноблокаторов у данных пациентов сопровождается снижением уровня синхронизированное™ 0,1 Гц-колебаний, рекомендовано отказаться от увеличения дозы препарата, и наоборот.

Изучены различия влияний отдельных групп гипотензивных препаратов (в частности, ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента и р-адреноблокаторов) на показатели вегетативной регуляции сердечно-сосудистой системы, на основе которых разработан новый подход к индивидуализации назначения гипотензивной терапии у пациентов с артериальной гипертонией на основе синхронизации 0,1 Гц-колебаний в сердечно-сосудистой системе. Показано, что у пациентов с исходно выраженной десинхронизацией ОД Гц-колебаний в ритме сердца и кровенаполнении микроциркуляторного русла, при условии достаточно сохранной вегетативной регуляции сердца, предпочтительно назначение иАПФ в качестве монотерапии; в случае выраженного нарушения механизмов регуляции функции сердца и/или наличия симпатикотонии рекомендуется назначение радреноблокаторов. Если же 0,1 Гц-колебания в сердечно-сосудистой системе синхронизированы на достаточном уровне, представляется оправданным назначение более нейтральных в отношении вегетативной регуляции гипотензивных препаратов.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ На основе разработанного метода изучения синхронизирован-ности ОД Гц-колебаний в. вариабельности ритма' сердца и вариабельности кровенаполнения» сосудов^ микроциркуляторного русла разработаны клинические критерии оценки пятилетнего риска смерти; развития инфаркта миокарда и мозгового инсульта у больных, перенесших инфаркт миокарда!

Разработан- новый клинический подход к индивидуализации коррекции доз (3-адреноблокаторов у больных ишемической болезнью сердца, перенесших инфаркт миокарда, основанный на оценке динамики качества синхронизации 0,1 Гц-колебаний в вариабельности ритма сердца и вариабельности кровенаполнения? сосудов микроциркуляторного русла;

Разработан новый клинический, подход к индивидуализации назначения'гипотензивных препаратов у больных артериальной ги-• пертонией* на основе оценки индивидуальных особенностей системной вегетативной дисфункции.

РЕАЛИЗАЦИЯ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ Материалы диссертации используются в практической работе клиники ФГУ «СарНИИК» Минздравсоцразвития России; терапевтических отделений «ММУ 2-я городская клиническая больница» г. Саратова; терапевтического отделения Клинической больницы им.

С Р. Миротворцева ГОУ ВПО Саратовский ГМУ им. В.И. Разумовского Мйнздравсоцразвития России; МУЗ «Городская поликлиника №1» г. Саратова; ГУЗ «Областной кардиохирургический центр» г. Саратова: Результаты данной научно-исследовательской работы внедрены в учебно-методический процесс кафедры нормальной физиологии им. И.А. Чуевского и кафедры факультетской терапии лечебного факультета ГОУ ВПО Саратовский ГМУ им. В.И. Разумовского Минздравсоцразвития России и ФГУ «СарНИИК» Минздрав-соцразвития России.

По материалам диссертации опубликовано 45 печатных работ,. из них 15 - в журналах, рекомендованных ВАК Минобразования и науки РФ; получены 1 патент на изобретение, выданный Роспатентом; 6 свидетельств, об официальной регистрации программы для ЭВМ Роспатента.

АПРОБАЦИЯ ДИССЕРТАЦИИ

Основные положения диссертации были доложены; на Российских национальных конгрессах кардиологов (Москва, 2004j 2006, 2007); 3-й Всероссийской с: международным: участием школы-конференции по физиологии кровообращения (Москва, 2004); Научных школах-конференциях «Нелинейные дни в Саратове для молодых» (г. Саратов, 2004, 2006); Всероссийской научно-практической конференции «Перспективы развития кардиологии и внедрение новых методов диагностики и лечения сердечнососудистых заболеваний» (Москва, 2004); Международном конгрессе «Артериальная гипертония — от Короткова до наших дней» (Санкт-Петербург, 2005); 33-м Международном конгрессе по электрокардиологии (Cologne, Germany, 2006); V Всероссийском симпозиуме с международным участием и III школе-семинаре "Медленные колебательные процессы в организме человека. Теоретические и прикладные аспекты нелинейной динамики в физиологии и медицине" (г. Новокузнецк, 2007); VIII Международной школе «Хаотические автоколебания и образование структур (Хаос-2007)» (г. Саратов, 2007); ежегодной Всероссийской научной школе-семинаре "Методы компьютерной диагностики в биологии и медицине -2007" (г. Саратов, 2007); Втором съезде кардиологов Приволжского федерального округа (г. Саратов, 2008); Всероссийской молодежной выставке-конкурсе прикладных исследований, изобретений и инноваций (г. Саратов, 2009); Всероссийском молодежном инновационном форуме «Селигер-2010» (Селигер, 2010).

Работа была награждена грамотой лауреата Всероссийской молодежной выставки-конкурса прикладных исследований, изобретений и инноваций (г. Саратов, 2009), а также признана одним из лучших проектов на Всероссийском молодежном инновационном форуме «Селигер-2010» (Селигер, 2010).

Апробация работы проведена 08 апреля 2011 года на расширенном заседании Ученого Совета ФГУ «СарНИИК» Минздравсоцразвития России совместно с кафедрами факультетской терапии лечебного факультета, нормальной физиологии им. И.А. Чуевского, терапии ФПК и ППС, фармакологии, клинической фармакологии ГОУ ВПО Саратовский ГМУ им. В.И. Разумовского Минздравсоцразвития России.

 
 

Заключение диссертационного исследования на тему "Клиническое значение фазовой синхронизации в вегетативной регуляции сердечно-сосудистой системы у больных ишемической болезнью сердца, артериальной гипертонией и у здоровых лиц"

ВЫВОДЫ

1. ОД Гц-колебания в вариабельности ритма сердца и вариабельности кровенаполнения сосудов микроциркуляторного русла являются результатом функционирования относительно независимых центральных механизмов вегетативной регуляции в системе кровообращения. У практически здоровых людей данные ОД Гц-колебания значительную часть времени синхронизованы между собой. Возникновение ОД Гц-колебаний в вариабельности ритма сердца обусловлено функциональными особенностями барореф-лекторной регуляции системного уровня артериального давления (временем инерционности около 2Д с и временем запаздывания в обратной связи около 2,6 с).

2. У больных сердечно-сосудистой патологией (ишемическая болезнь сердца, артериальная гипертония) наблюдается различная степень снижения качества синхронизованности ОД Гц-колебаний в вариабельности ритма сердца и вариабельности кровенаполнения сосудов микроциркуляторного русла, относительно здоровых лиц, определяемая выраженностью системной вегетативной дисфункции.

3. Синхронизованность ОД Гц-колебаний в вариабельности ритма сердца и вариабельности кровенаполнения сосудов микроциркуляторного русла можно изучать разработанным методом, основанным на автоматизированном поиске пологих участков разностей мгновенных фаз колебаний исследуемых сигналов кар-диоинтервалограммы и пульсограммы с последующим вычислением суммарного процента фазовой синхронизации колебаний а также при необходимости оценкой уровня статистической значимости последнего.

4. При развитии острого инфаркта миокарда у большинства больных ишемической болезнью сердца наблюдается выраженная системная вегетативная дисфункция, проявляющаяся значительным снижением качества синхронизации 0,1 Гц-колебаний в вариабельности ритма сердца и вариабельности кровенаполнения сосудов микроциркуляторного русла и смещением вегетативного- баланса в сторону симпатикотонии. Динамика вегетативного статуса у данных пациентов в подострой стадии инфаркта миокарда определяется индивидуальными особенностями системной вегетативной дисфункции. С шестого месяца после развития инфаркта миокарда системный вегетативный статус данных пациентов стабилизируется на оптимальном уровне, обеспечивающим, наиболее адекватные адаптационные возможности вегетативной регуляции сердечно-сосудистой системы без избыточного напряжения ее ре-гуляторных механизмов, что проявляется у части пациентов умеренным повышением качества синхронизации 0,1 Гц-колебаний в системе кровообращения.

5. Показатель синхронизованности 0,1 Гц-колебаний в вариабельности ритма сердца и вариабельности кровенаполнения сосудов микроциркуляторного русла является важным прогностическим критерием оценки пятилетнего риска развития летального исхода и развития повторного инфаркта миокарда. Применительно к оценке фатального риска данный показатель сопоставим по значимости с острой сердечной недостаточностью, как осложнением течения острого инфаркта миокарда, и систолической дисфункцией левого желудочка, превосходя при этом другие важные клинические критерии (пожилой возраст, перенесенный ранее инфаркт миокарда, артериальная гипертония, мозговой инсульт и др.), которые также повышают риск смертности у больных, перенесших инфаркт миокарда. Все пациенты с острым инфарктом миокарда со значением показателя синхронизации 0,1 Гц-колебаний (5) менее 20% необходимо относить к категории пациентов с выраженной вегетативной дисфункцией, обусловливающей повышенный пятилетний риск летального исхода.

6. Подбор дозы р-адреноблокаторов у пациентов, перенесших инфаркт миокарда, необходимо производить с учетом индивидуальных особенностей системной вегетативной дисфункции, оцениваемой по динамике показателя синхронизации 0,1 Гц-" колебаний в вариабельности ритма сердца и вариабельности кровенаполнения сосудов микроциркуляторного русла на фоне лечения.

7. Гипотензивные препараты групп ингибиторов ангиотензинпрев-ращающего фермента (иАПФ) и кардиоселективных р-адреноблокаторов характеризуются различным типом влияния на вегетативную регуляцию системы кровообращения, оцениваемым на основе анализа динамики качества синхронизованно-сти 0,1 Гц-колебаний в ритме сердца и кровенаполнении микроциркуляторного русла и обусловленным особенностями их механизма действия.

8. Назначение гипотензивных препаратов у больных артериальной гипертонией необходимо осуществлять с учетом индивидуальных особенностей системной вегетативной дисфункции. У пациентов с исходно выраженной системной вегетативной дисфункцией, сопровождающейся десинхронизацией ОД Гц-колебаний в ритме сердца и микроциркуляции крови, при условии достаточно адекватной вегетативной регуляции сердца предпочтительно назначение иАПФ в качестве монотерапии, в случае выраженного нарушения механизмов регуляции функции сердца и/или наличия симпатикотонии рекомендуется назначение (3-адреноблокаторов. В случаях когда течение артериальной гипертонии не сопровождается выраженной вегетативной дисфункцией (0,1 Гц-колебания в сердечно-сосудистой системе синхронизованы на достаточном уровне) представляется оправданным назначение более нейтральных в отношении вегетативной регуляции гипотензивных препаратов.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ Оценка синхронизированности ОД Гц-колебаний в вариабельности ритма сердца и вариабельности кровенаполнения сосудов мик-роциркуляторного русла на основе автоматизированного поиска пологих участков разностей мгновенных фаз колебаний исследуемых сигналов кардиоинтервалограммы и пульсограммы с последующим вычислением суммарного процента фазовой синхронизации колебаний может быть использована в клинической практике для выявления групп повышенного пятилетнего риска летального исхода и развития повторного инфаркта миокарда у больных ишемической болезнью сердца, перенесших острый инфаркт миокарда, а также для индивидуализации назначения и подбора терапевтических доз ряда лекарственных препаратов (иАПФ и р-адреноблокаторов) у больных ишемической болезнью сердца и артериальной гипертонией.

Всех пациентов с острым инфарктом миокарда со значением показателя синхронизации ОД Гц-колебаний менее 20% необходимо относить к категории пациентов с выраженной вегетативной дисфункцией, обусловливающей повышенный пятилетний риск летального исхода и развития повторного инфаркта миокарда.

Подбор дозы р-адреноблокаторов у пациентов, перенесших инфаркт миокарда, целесообразно производить с учетом индивидуальных особенностей системной вегетативной дисфункции, оцениваемой по динамике показателя синхронизации ОД Гц-колебаний в вариабельности ритма сердца и вариабельности кровенаполнения сосудов микроциркуляторного русла на фоне лечения. В частности, если повышение дозы р-адреноблокаторов у данных пациентов сопровождается снижением уровня синхронизованности ОД Гц-колебаний, рекомендовано отказаться от увеличения дозы препарата, и наоборот.

Назначение гипотензивных препаратов у больных артериальной гипертонией необходимо осуществлять с учетом индивидуальных особенностей системной вегетативной дисфункции. У пациентов с исходно выраженной системной вегетативной дисфункцией, сопровождающейся десинхронизацией 0,1 Гц-колебаний в ритме сердца и микроциркуляции крови, при условии достаточно адекватной вегетативной регуляции сердца (показатель синхронизации 0,1 Гц-колебаний в положении стоя менее 25% и мощность низкочастотного (LF) диапазона спектра вариабельности ритма сердца в положении лежа более 250 мс) предпочтительно назначение иАПФ в качестве монотерапии, в случае выраженного нарушения механизмов регуляции функции« сердца (показатель синхронизации 0, Г Гц-колебаний в положении стоя менее 30% и мощность низкочастотного (LF) диапазона спектра вариабельности ритма сердца в положении стоя менее гу

350 мс ) и/или наличия симпатикотонии (частота сердечных сокращений в покое более 100 уд/мин) рекомендуется назначение р-адреноблокаторов. В случаях когда течение артериальной гипертонии не сопровождается выраженной вегетативной дисфункцией (что проявляется значениями показателя синхронизации S более 25% и мощности низкочастотного (LF) диапазона спектра вариабельности ритма сердца более 250 мс2) представляется оправданным назначение более нейтральных в отношении вегетативной регуляции гипотензивных препаратов.

 
 

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2011 года, Киселев, Антон Робертович

1. Авакян О.М. Симпато-адреналовая система. JL: Наука, 1977. 256 с.

2. Алексеев A.B., Кузнецов А.Н., Ффилоненко Г.С. Особенности вегетативной регуляции сердечного ритма у пациентов с острым инфарктом миокарда // Медицинский альманах. 2008. № 4. С. 105-106.

3. Алиева A.M., Кисляк O.A. Возможности применения ингибитора ангиотензинпревращающегофермента лизиноприла для лечения артериальной гипертонии у пожилых больных // РМЖ. 2005. Т. 13. № 11. С. 8-11.

4. Алмазов В.А., Шляхто Е.В., Соколова JI.A. Пограничная артериальная гипертензия. СПб.: Гиппократ, 1992. 192 с.

5. Анализ вариабельности сердечного ритма при использовании различных электрокардиографических систем: Методические рекомендации // Уральский кардиологический журнал. 2002. № 1. С. 2239.

6. Анализ вариабельности сердечного ритма при использовании различных электрокардиографических систем (методические рекомендации) / P.M. Баевский, Г.Г. Иванов, JI.B. Чирейкин и др. // Вестник аритмологии. 2001. Т. 24. С. 65-87.

7. Андронов A.A., Витт A.A., Хайкин С.Э. Теория колебаний. М: Наука, 1981. 160 с.

8. Анохин П.К. Принципиальные вопросы общей теории функциональных систем. Принципы системной организации функций. М: Наука, 1973. С. 5-61.

9. Арабидзе Г.Г., Белоусов Ю.Б., Карпов Ю.А. Артериальная гипертония. Справочное руководство по диагностике и лечению. М, 1999. 156 с.

10. И. Аронов Д.М., Лупанов В.П. Лечение больных стабильной стенокардией // Consilium medicum. 2005. №5. URL: http://old.consilium-medicum.com/media/consilium/0505/368.shtml.

11. Артериальная гипертензия — основной фактор риска мозгового инсульта: результаты регистра в Краснодаре / О.С. Харакоз, С.Г. Ка-норский, И.С. Щелчкова, Н.В. Кижватова // Кардиология. 2001. № 1.С. 41-50.

12. Артериальная гипертония основной фактор риска инсульта (итоги 3 лет проведения регистра в Краснодаре) / О.С. Харакоз, С.Г. Ка-норский, И.С. Щелчкова и др. // Кардиология. 2002. № 10. С. 3844.

13. Баевский P.M. Анализ вариабельности сердечного ритма в космической медицине // Физиология человека. 2002. Т. 28. № 2. С. 70-82.

14. Баевский P.M. Кибернетический анализ процессов управления сердечным ритмом. Актуальные проблемы физиологии и патологии кровообращения. М.: Медицина, 1976. 161 с.

15. Баевский P.M. Прогнозирование состояний на грани нормы патологии. М.: Медицина, 1976. 295 с.

16. Баевский P.M., Берсенева А.П. Оценка адаптационных возможностей организма и риска развития заболеваний. М: Медицина, 1997. 237с.

17. Баевский P.M., Иванов Г.Г. Вариабельность сердечного ритма: теоретические аспекты и возможности клинического применения // Ультразвуковая и функциональная диагностика. 2001. № 3. 295 с.

18. Баевский P.M., Кириллов О.И., Клецкин С.З. Математический анализ сердечного ритма при стрессе. М., 1984. 220 с.

19. Баевский P.M., Нидеккер И.Г. Спектральный анализ функции сердечного автоматизма // Статистическая электрофизиология. Часть 1. Вильнюс, 1968. С. 49-55.

20. Баевский P.M., Смирнова Т.М. Применение вариационной пульсо-метрии в оценке суточной динамики сердечного ритма у больных ишемической болезнью сердца и функциональными нарушениями сердечно-сосудистой системы // Кардиология. 1978. № 4. С. 44-50.

21. Баевский P.M. Прогнозирование состояний на грани нормы и патологии. М.: Медицина, 1979. 295 с.

22. Барышникова Г.А. Дефицит магния и его коррекция при сердечнососудистых заболеваниях // Клинический вестник. 1994. № 1. С. 2831.

23. Белоусов Ю.Б., Намсараев Ж.Н. Эндотелиальная дисфункция как причина атеросклеротического поражения артерий при артериальной гипертензии: методы коррекции // Фарматека. 2004. № 6. С. 6272.

24. Белялов Ф.И. Многодневная динамика вегетативной активности при нестабильной стенокардии //Кардиология. 2001. № 4. С. 57.

25. Биверс Т., Лип Г., О'Брайен Д. Артериальная гипертония. Москва: Бином, 2005. 176 с.

26. Болл С.Д., Кемпбелл Р.В.Ф., Френсис Г.С. Международное руководство по сердечной недостаточности. М, 1998. 96 с.

27. Бондаренко И.А., Яблучанский Н.И., Мартыненко A.B. Общая мощность спектра вариабельности сердечного ритма и эффективность базисной терапии хронических обструктивных заболеваний легких//Буковинський медичний bíchhk. 2006. № 2. С. 15-18.

28. Бубнова Н. А., Фионик О. В. Лимфедема нижних конечностей // Медицина XXI век. 2006. Т. 2. № 2. С. 74-75.

29. Бузиашвили Ю.И., Хананашвили Е.М. Прогностическая значимость динамики вариабельности сердечного ритма у больных ишемиче-ской болезнью сердца до и после аортокоронарного шунтирования // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2002. № 3. С.47-53.

30. Вариабельность длительности кардиоцикла у пациентов с ишемиче-ской болезнью сердца / М.К. Курдов, В.А. Сандриков, М.К. Гордон, B.C. Клименко //Вестн. РАМН. 1998. № 6. С. 28-32.

31. Вариабельность сердечного ритма / Н.И. Яблучанский, Б.Я. Кантор, A.B. Мартыненко и др.. Донецк, 1997. 108 с.

32. Вариабельность сердечного ритма при ишемической болезни сердца в сочетании с хронической обструктивной болезнью легких / Т.Ю. Войченко, В.В. Горбунов, A.B. Говорин и др. // Сибирский медицинский журнал. 2008. № 6. С. 40-43.

33. Вегетативная нервная система / В.П. Воробьев, H.H. Боголепова, Д.М. Голуб и др.. // В кн.: БМЭ. Изд. 3-е. М.: Советская энциклопедия, 1976. С. 68-79.

34. Вегетативные расстройства: клиника, лечение, диагностика. Под ред. A.M. Вейна. М.: Медицинское информационное агентство, 1998. 752 с.

35. Вейн A.M. Вегетативные расстройства. М., 2000. 749с.

36. Верещагин Н.В., Суслина З.А., Максимова М.Ю. Артериальная гипертония и цереброваскулярная патология: современный взгляд на проблему // Кардиология. 2004. № 11. С. 4-8.

37. Взаимосвязь особенностей вегетативной регуляции синусового ритма сердца с клиническими характеристиками больных, перенесших инфаркт миокарда / Ю.И. Брожайтене, Д.И. Жемайтите,1. V »\

38. Л.И. Лебуте, Й.Б. Юшкенас // В сб.: Анализ сердечного ритма. Вильнюс, 1982. С. 47-52.

39. Влияние метопролола CR/XL на постинфарктное ремоделирование и нарушения ритма сердца у больных с хронической сердечной недостаточностью / А.Л. Сыркин, Mj.r. Полтавская, K.M. Шумилова и др. //Кардиология. 2003. № 6. С. 48-53.

40. Возможность, применения5 компонент спектра, вариабельности- сердечного ритма для изучения вегетативного управления сердцем»/ А.Р: Киселев, В.Ф. Киричук, О.М. Колижирина, В.И. Гриднев;// Са-ратовский'научно-медицинский вестник. 2003. № 2. С. 20-28.

41. Возможность управления ритмом» сердца посредством произвольного изменения частоты дыхания: / В.М. Покровский, В.Г. Абушке-вич, А.И. Дашковский, С.В: Шапиро // Докл. Акад. наук СССР. 1985. Т. 283. № 3. С. 738^740.

42. Всероссийское научное-общество кардиологов. Национальные рекомендации по диагностике и лечению • артериальной* гипертониш М: ВНОК, 2001.48 с.

43. Всероссийское научное общество кардиологов: Рекомендации по лечению, острого коронарного синдрома без стойкого подъема сегмента ST на ЭКГ. Редакция 2003 // Кардиология. 2004. № 4. приложение. С. 5-28.

44. Второй пересмотр рекомендаций ВНОК по профилактике, диагностике и лечению артериальной гипертензии // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2004. Т. 3. № 3. Ч. I. С. 105-120.

45. Габинский Я.Л. Вариационная пульсометрия и автокорреляционный анализ в оценке экстракардиальной регуляции сердечного ритма: автореф. дис. канд. мед. наук. Свердловск, 1982. 22 с.

46. Габинский.Я.Л., Оранский<И.Е. Инфаркт миокарда. М.: Медицина, 1994:339 с.

47. Гасилин B.C., Сидоренко Б.А. Стенокардия. М.: Медицина, 1987. 239 с.

48. Гипертоническая болезнь.в пожилом,возрасте: распространенность, клиническое значение и медикаментозная терапия / Б.А. Сидоренко, Д.В. Преображенский, Н.Е. Романова, В.Г. Киктев // Кардиология. 1999. №12. С. 32-40.

49. Гихис И., Кушлинис И., Жемайтите Д. Определение низших квазигармонических составляющих сердечного ритма // В кн.: Ритм сердца в норме и патологии. Вильнюс, 1970. С.253-258.52'. Глас Л., Мэки М. От часов к хаосу: Ритмы жизни. М.: Мир, 1991.

50. Голованова Е.Д. Ремоделирование сосудов и вариабельность сердечного ритма5 при фармакотерапии артериальной гипертонии различными средствами//РФК. 2008. № 1. С 62-66.

51. Горбунов В.В., Алексеев С.А., Зайцев Д.Н. Влияние бета-адреноблокатора третьего поколения небивалола на вариабельность ритма сердца у больных нестабильной стенокардией // Рос. кардиол. журн. 2001. № 6: С. 35-40.

52. Гриднев В.И., Довгалевский П.Я., Котельникова Е.В.Анализ вариабельности сердечного ритма больных ишемической болезнью сердца при физической нагрузке // Вестник аритмологии. 1998. № 7. С. 42-45.

53. Даниляк И.Г. Хронические обструктивные заболевания легких и ишемическая болезнь сердца // Пульмонология. 1992. № 2. С.19-22.

54. Дембо А.Г., Земцовский Э.В. О значении исследования сердечного ритма в спортивной медицине // Теор. И практ. Физ. Культ. 1980. №З.С. 13-15.

55. Детари JI., Карцаги В. Биоритмы. М.: Мир, 1984. 160 с.

56. Дзизинский A.A., Белялов Ф.И., Куклин С.Г. Возможности краткосрочного прогнозирования течения ишемической болезни сердца // В сб.: Актуальные вопросы кардиологии. Выпуск 8. Томск, 1997. С. 32-36.

57. Динамика вегетативного статуса при различных результатах реабилитации больных инфарктом миокарда / А.Н. Сумин, Т.Н. Енина, H.H. Верхошапова и др. // Вестник аритмологии. 2004. № 37. С. 32-39.

58. Динамика показателей вариабельности ритма сердца в клинике острого периода инфаркта миокарда / В.А. Люсов, H.A. Волов, И.Г. Гордеев и др. // Росс, кардол. журнал. 2007. Т. 65. № 3. С. 3135.

59. Довгалевский П.Я. Динамическое прогнозирование течения и исхода инфаркта миокарда и его влияние на тактику ведения больных на госпитальном • и поликлиническом этапе: автореф. дис. докт.мед.наук. С-Пб., 1996. 42 с.

60. Дьяконов М.И., Левинштейн М.Е., Румянцев С.Л. Шум 1/f в условиях сильной модуляции проводимости // Флуктуационные явления в физических системах. Пущино, 1985. С. 75-76.

61. Ермишкин В.В., Починок О.П., Лукошкова Е.В. Тахикардия при глотании: новая клиническая проба? // В кн.: Неинвазивное монито-рирование сердечно-сосудистой системы в клинической практике. Изд. Гл. Клин. Госп. МВД РФ, 2001. С. 101-105.

62. Жемайтите Д. Ритмограмма как отражение особенностей регуляции сердечного ритма // В сб.: статистические проблемы управления. Вып. 22. Вильнюс, 1977. С. 75-142.

63. Жемайтите Д.И. Вегетативная регуляция и развитие осложнений ишемической болезни сердца // Физиология человека. 1989. № 2. С. 3-13.

64. Задионченко B.C., Гринева З.О. Нарушения ритма сердца у больных хроническими обструктивными болезнями легких // Пульмонология. 2003. №2. С. 88-92.

65. Зарубин Ф.Е. Вариабельность сердечного ритма: стандарты измерения, показатели, особенности метода // Вестник аритмологии. 1998. № 10. С. 25-30.

66. Иванов А.П., Эльгардт И.А., Сдобнякова Н.С. Вегетативный баланс, вариабельность и нарушения сердечного ритма у больных, перенесших инфаркт миокарда. // Терапевтический архив. 2001. № 12. С. 49-52.

67. Иванов С.Н. Вегетативная регуляция и периферическое кровообращение у подростков с нейроциркуляторной дистонией кардиально-го типа // Вестник аритмологии. 2003. № 32. С. 70-74.

68. Ивлева А .Я. Различия фармакологических свойств beta -адреноблокаторов и их.клиническое значение // Consilium medicum. 2003. № 11. URL: http://old.consilium-medicum.com/media/consilium/03l 1/641 .shtml

69. Изучение природы периодических колебаний сердечного ритма на основе проб с управляемым дыханием / А.Р. Киселев, В.Ф. Кири-чук, О.М. Колижирина, В.И. Гриднев // Физиология человека. 2005. Т.31. № 3. С. 76-83.

70. Исаева В.В. Синергетика для биологов: вводный курс (учебное пособие). Владивосток: Изд-во Дальневосточного университета, 2003. 26 с.

71. Какорина Е.П, Роговина' А;Г. Особенности, возрастной структуры смертности населения России // Пробл. Соц; Гигиены, Здравоохр. и Ист, Мед. 200 Г. № 4\ С. 18-24.

72. Кантор Б.Я., Яблучанский ШТ., Мартыненко А.В1 Неинвазивная диагностика нарушений биомеханики левого сердца: Киев: Наукова думка, 1992.220 с:.

73. Кантор Б.Я.,. Яблучанский Н.И:, Шляховер В!Е. Нелинейная кар-диобиомеханика левого желудочка. Киев: Наукова-Думка,.1991. 212' с.85'. Каримов Р.Н. Обработка!экспериментальной информации. Уч. Пособие. Ч. 3: Многомерный анализ. Саратов, 20001 108 с.

74. Катинас Г. С. Уровни организации живых систем, и биологические, ритмы // Фактор времени! в функциональной! организации! живых систем. Под ред. Н.И. Моисеевой: Л:, 1980: С.82-85.

75. Катинас Г.С., Моисеева, Н:И: Биологические ритмы, и их адаптационная динамика // Экологическая физиология человека: Адаптация! человека к различным климато-географическим условиям. Л.: Наука, Ленинградское отделение, 1980. С. 468-528.

76. Катинас Г.С., Яковлев В.А. Основные понятия хронобиологии' и хрономедицины // Хронобиология и хрономедицина. Под ред. Ф:И. Комарова. М.: Медицина, 1989. С. 17-29.

77. Ким Дж.-Он, Мьюллер Ч.У., Клекка У.Р. Факторный, дискрими-нантный и кластерный анализ. Пер. с англ. М.: Финансы и статистика, 1989. 215 с.

78. Киричук В.Ф., Глыбочко П.В., Пономарева А.И. Дисфункция эндотелия. Саратов: Изд-во Саратовского гос. мед. университета, 2008. 140 с.

79. Кирячков Ю.Ю., Хмелевский Я.М., Воронцова Е.В. Компьютерный анализ вариабельности сердечного ритма: методики, интерпретация, клиническое применение // Анестезиология и реаниматология. 2000. № 2. С. 56-62.

80. Клецкин С.З. Математический анализ ритма сердца. М.: ВНИИМИ, 1997. 66 с.

81. Климов А.Н. Атеросклероз // В кН.: Превентивная кардиология. Ко-сицкий Г.И. (ред.). М.: Медицина, 1987. С. 239-316.

82. Кобалава Ж.Д., Котовская Ю.В. Артериальная гипертония 2000. М.; 2000. 208 с.

83. Козлова Л.И. Хронические обструктивные заболевания легких и ишемическая болезнь сердца: некоторые аспекты функциональной диагностики //Пульмонология. 2001. № 2. С. 9-12.

84. Колижирина О.М., Киселев А.Р. Низкочастотная компонента спектра вариабельности сердечного ритма — неоднозначная характеристика симпатической ак-тивности // Саратовский научно-медицинский вестник. 2002. Т.1. № 1. С. 45-46.

85. Конституциональные аспекты психоэмоциональных стрессов юношеского возраста / H.A. Барбараш, Д.Ю. Кувшинов, М.Я. Тульчин-ский и др. // Физиология человека. 2000. Т. 26. № 4. С. 140-142.

86. Космическая кардиология / В.В. Парин, P.M. Баевский, Ю.Н. Волков, О.Г. Газенко. JT: Медицина, 1967. 206 с.

87. Крупаткин А.И. Колебания кровотока частотой около 0,1 Гц в микрососудах кожи не отражают симпатическую регуляцию их тонуса // Физиология человека. 2009. Т. 35, № 2, С. 60-69.

88. Крупаткин А.И. Оценка объемных параметров общего, нутритивно-го и шунтового кровотока микрососудистого русла кожи с помощью лазерной допплеровской флоуметрии // Физиология человека. 2005. Т. 31. № i.e. 114-119.

89. Крыжановский В.А. Диагностика и лечение сердечной недостаточности. М, 1998. 182 с.

90. Кулешова Э.В. Частота сердечных сокращений как фактор риска у больных ишемической болезнью сердца // Вестник аритмологии. 1999. №13. С. 75-83.

91. Кутерман Э.М., Хаспекова Н.Б. Ритм сердца при пробе 6 дыханий в минуту // Физиология человека. 1992. Т. 18. № 4. С. 52-55.

92. Куценко А.Г. Проба сердечно-дыхательного синхронизма в оценке психопрофилактики в адаптации к зубным протезам у лиц с частичным отсутствием зубов // Кубанский научный медицинский вестник. 2006. № 6. С. 63-65.

93. Лазерная доплеровская флоуметрия микроциркуляции крови: рук-во для врачей. Под ред. Крупаткина А.И., Сидорова B.B. М: Медицина, 2005. 256 с,

94. Левтов В.А., Регирер С.А., Шадрина Н.Х. Реология крови. М.: Медицина, 1982. 272с.

95. Леонова М.В., Демонова A.B., Белоусов Ю.Б. Гипотензивная эффективность метопролола по данным суточного мониторированияартериального давления // Артериальная гипертензия. 2000. № 3. С. 22-26.

96. Лечение стабильной стенокардии. Рекомендации специальной комиссии Европейского общества кардиологов // Русский медицинский журнал. 1998. Т. 6. №1 (приложение). С. 1-28.

97. Мазур H.A. Старческий возраст и особенности фармакотерапии сердечно-сосудистых заболеваний // РМЖ. 1996. Т. 8. № 4. С. 3-5.

98. Ш.Макаров Л.М. Холтеровское мониторирование. Москва: Медпрак-тика, 2000. 214 с.

99. Маколкин В.И., Подзолков В.И. Гипертоническая болезнь. М.; 2000. 96 с.

100. Малинецкий Г.Г. Хаос. Структуры. Вычислительный эксперимент. Введение в нелинейную динамику. М.: Наука, 1997. 122 с.

101. Марпл С.Л.-мл. Цифровой спектральный анализ и его приложения. М: Мир, 1990. 584с.

102. Масленников C.B., Матусова А.П., Гладков В.В. Значение ююю характеристик сердечного ритмав оценке состояния больных инфарктом миокарда//Кардиология. 1985. № 9. С. 116-117.

103. Матусова А.П., Борин В.И., Гладков В.В. Значение статистического анализа ритма сердца в прогнозировании электрической нестабильности у больных острым инфарктом миокарда// Кардиология. 1989. № 3. С. 27-30.

104. Машин В.А., Машина М.Н. Анализ вариабельности сердечного ритма при негативных функциональных состояниях в ходе сеансов психологической релаксации // Физиология человека. 2000. Т. 26. № 4. С. 48-54.

105. Метелица В.И. Справочник по клинической фармакологии сердечно-сосудистых лекарственных средств. М, 1996. 784с.

106. Методические рекомендации. Анализ вариабельности сердечного ритма при использовании различных электрокардиографических систем // Уральский кардиологический журнал. 2002. № 1. С. 22-39.

107. Микроальбуминурия: диагностическое, клиническое и прогностическое значение (часть первая) / Д.В. Преображенский, A.B. Маре-нич, Н.Е. Романова и др. // Российский кардиологический журнал. 2000. № 3. С. 56-59.

108. Михеева Т.Г., Новиков С.Г. Прогностическое значение результатов пробы с физической нагрузкой у больных инфарктом миокарда // Кардиология. 1986. № 7. Т. 26. С. 79-82.

109. Мультановский Б.Л., Лещинский Л.А., Кузелин Ю.Л. Влияние артериальной гипертензии на частотные показатели вариабельности сердечного ритма по данным суточного мониторирования электрокардиограммы // Вестник аритмологии. 2005. № 40. С. 39-44.

110. Оганов Р.Г. Эпидемиология артериальной гипертонии в России, возможности профилактики // Тер. архив. 1997. Т. 69. С.3-6.

111. Оганов Р.Г., Масленникова Г.Я. Смертность от сердечнососудистых и других хронических неинфекционных заболеваний среди трудоспособного населения // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2002. № 3. С. 4-13.

112. Определение параметров систем» с запаздывающей обратной связью по хаотическим временным реализациям / В.И. Пономаренко, М.Д. Прохоров, A.C. Караваев, Б.П. Безручко // ЖЭТФ. 2005. Т. 127. №3. С. 515-527.

113. Орлов P.C., Борисов A.B., Борисова Р.П. Лимфатические сосуды: Структура и механизм сократительной активности. Л., 1983. 254 с.

114. Особенности время-частоткого спектрального анализа сердечного ритма у здоровых лиц и больных с артериальной гипертензией при проведении ортостатической пробы / H.A. Тарский, В.Н. Швалев, С.ю: Салтыков и др. // Кардиология. 2000. № 4. С. 40-45.

115. Остроумова О:Д., Ролик Н.Л., Ищенко К.А. Артериальная гипертония и первичная профилактика инсульта // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2005. № 4. С. 31-42.

116. Оценка вегетативного управления сердцем на основе спектрального анализа вариабельности сердечного ритма / А.Р. Киселев, В.Ф; Ки-ричук, В.И. Гриднев, О.М. Колижирина // Физиология человека. 2005. Т. 31. №6. С. 37-43.

117. Оценка вегетативной регуляции ритма сердца у больных, перенесших острый инфаркт миокарда / С.А. Болдуева, B.C. Жук, И.А. Леонова и др. // Российский кардиологический журнал. 2002. № 5. С. 13-18.

118. Оценка клинико-гемодинамического действия небиволола у больных с хронической сердечной недостаточностью / М.А. Гуревич,

119. Н.П. Санина, Т.Ф. Хохлова, В.И1 Бувальцев // Рос. кардиол. журн. 200Г. № 2. С. 38-41.

120. Ощепкова Е.В. О Федеральной Целевой программе «Профилактика и лечение артериальной гипертонии в Российской-Федерации» // Кардиология. 2002. № 6. С. 58-59.

121. Ощепкова Е.В. Пятилетние итоги реализации федеральной целевой программ «Профилактика1 и лечение артериальной гипертонии в Российской федерации». (2002-2006 г.г.) // Терапевтический, архив: 2007. № 9. С. 25-301

122. Парин В.В:, Баевский P.M. Введение в >медицинскую! кибернетику. М: Медицина,' 1966? 220 с.

123. Первые* результаты научно-практической Российской программы АРГУС / Ж.'Д. Кобалава, Ю.В. Котовская, Л.Ал. Склизкова, O.A. Асеева //Кардиология. 2000. №42. С. 65-68:

124. Показатели флуктуаций кардиоинтервалов при различных функциональных состояниях дошкольников / В.-Г. Каменская; H.H. Му-залевская, C.Bi Зверева; Л.В. Томанов // Физиология.человека. 2001. Т. 27. №»3. С. 89-94.

125. Покровский А.В: Может ли кардиолог спасти больного от инсульта? // Кардиология: 2003. № 3. С. 3-10:

126. Покровский В.М. Формирование ритма сердцаш1 организме человека и животных. Краснодар, 2007.144 е.,

127. Поленов В:А. Основы микроциркуляции // Регионарное'кровообращение и Микроциркуляция. 2008. Т. 7. № 1. С. 5-19.

128. Полищук C.B. Влияние вида раздражителя на параметры сердечно-дыхательного синхронизма в зависимости от фазы менструального типа и типа, личности // Кубанский научный медицинский вестник. 2007. №1-2. С. 149-153.

129. Потешкина Н.Г., Туев A.B., Григориади Н.Е. Временной анализ вариабельности ритма сердца у больных с артериальной гипертонией. // Вестник аритмологии. 2002. Т. 30. С. 54-57.

130. Прикладная статистика: Классификация и снижение размерности / С.А. Айвазян, В.М. Бухштабер, И.О. Енюков и др.. М.: Финансы и статистика, 1989. 607 с.

131. Прогнозирование развития инфаркта миокарда у больных гипертонической болезнью / В.Н. Ардашев, А.Н. Фурсов, A.B. Конев и др. // Российский кардиологический журнал. 2004. Т. 46. № 2. С. 11-15.

132. Рагозин А.Н. Анализ спектральной структуры нестационарных физиологических сигналов на плоскости комплексных частот // Цифровые радиоэлектронные системы (электронный журнал). 1999. № 3.

133. Рагозин А.Н. Методы спектрального анализа вариабельности ритма сердца // Сб. научных трудов симпозиума «Колебательные процессы гемодинамики. Пульсация и флюктуация сердечно-сосудистой системы». Миасс, 2000.

134. Распространенность артериальной гипертонии в России. Информированность, лечение, контроль / Р.Г. Оганов, С.А. Шальнова, А.Д. Деев и др. // Профилактика заболеваний и укрепление здоровья. 2001. №2. С. 3-7.

135. Роль систолического и диастолического артериального давления для прогноза смертности от сердечно-сосудистых заболеваний / С.А. Шальнова, А.Д. Деев, Р.Г. Оганов, Д.Б. Шестов // Кардиова-скулярная терапия и профилактика. 2002. №1. С. 10-22.

136. Российские рекомендации по диагностике и лечению острого коронарного синдрома с подъемом сегмента ST. Москва: ВНОК, 2007. 120 с.

137. Российские рекомендации по диагностике и лечению стабильной стенокардии (второй пересмотр) // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2008. Т. 7. № 6, Приложение 4. С. 2-40.

138. Российские рекомендации по лечению острого коронарного синдрома без стойкого подъема сегмента ST на ЭКГ. Москва, 2003. 42 с.

139. Русньяк И., Фельди М., Сабо Д. Физиология и патология лимфообращения. Будапешт, 1957.

140. Рябыкина Г.В., Соболев A.B. Вариабельность ритма сердца. М.: СтарКо, 1998. 196 с.

141. Савельева И.В., Бакалов С.А., Голицын С.П. Спецификация больных с желудочковыми аритмиями по группам риска внезапной смерти//Кардиология. 1997. № 8. С. 82-96.

142. Свиридов A.A., Гирихиди В.П. Особенности легочной вентиляции, гемореологии и гемодинамики у больных хроническими обструк-тивными заболеваниями легких в сочетании с ишемической болезнью сердца//Пульмонология. 1999. №2. С.9-13.

143. Селивоненко В .Г., Марковчук Г.И. Прогностическое значение сердечного ритма при остром инфаркте миокарда // Врачебное дело. 1989. №5. С. 20-22.

144. Селье Г. Очерки об адаптационном синдроме. Пер. с англ. М: Мед-гиз, 1960. 275 с.

145. Сердечно-дыхательный синхронизм в оценке регуляторно-адаптивных возможностей организма / В.М. Покровский, В.Г. Абушкевич, Р.В. Горбунов и др.. Краснодар: Кубань-книга, 2010. 244 с.

146. Сердечно-дыхательный синхронизм у человека / В.М. Покровский, В.Г. Абушкевич, И.И. Борисова и др. // Физиология человека. 2002. Т. 28. №6. С. 100-103.

147. Синхронизация сердцебиения и ритма регуляции сосудистого тонуса с дыханием / В.И. Пономаренко, В.И. Гриднев, М.Д. Прохоров и др. // Биомедицинские технологии и радиоэлектроника. 2004. №89. С. 40-51.

148. Смертность населения Российской Федерации 2002 г. Статистические материалы Минздрава России. М: Минздрав России, 2003. 357с.

149. Смирнов Д.А., Сидак Е.В., Безручко Б.П. Статистические свойства оценки коэффициента фазовой синхронизации // Известия ВУЗов. Прикладная нелинейная динамика. 2008. Т. 16. № 2. С. 109-119.

150. Состояние вегетативной нервной системы у больных с ранней постинфарктной стенокардией / K.P. Карибаев, JI.K. Каржанова,

151. Е.В. Рейтер, А.Е. Горбатенко // Клиническая медицина. 2000. № 4. С. 17-19.

152. Терещенко С.Н., Акимова О.С. Бета-адреноблокаторы у больных с относительными противопоказаниями к их применению // Лечащий врач. 2003. № 6. С. 32-35.

153. Фатальные и нефатальные сердечно-сосудистые осложнения у больных гипертонической болезнью при многолетнем наблюдении / Л.А. Алексеева, А.Н. Вахлаков, Е.В. Сергеева и др. // Кардиология. 2002. №4. С. 18-32.

154. Физиология человека. Под ред. Шмидта Р., Тевса Г. Т. 2. М: Мир, 1996.

155. Флейшман А.Н. Медленные колебания гемодинамики. Новосибирск, 1999. 264 с.

156. Фуркало Н.К., Яновский Г.В., Следзевская И.К. Клинико-инструментальная диагностика поражения сердца и венечных сосудов. Киев: Здоровье. 1990. 192 с.

157. Халфен Э.Ш., Темкин Б.Н. Клиническое значение исследования энтропии сердечного ритма у больных инфарктом миокарда // Кардиология. 1983. № 9. С. 37-41.

158. Хаспекова Н.Б. Регуляция вариативности ритма сердца у здоровых И' больных с психогенной и органической патологией мозга: дис. докт. мед. наук. М, 1996. 236 с.

159. Хаютин В.М., Бекбосынова М.С., Лукошкова Е.В. Тахикардия при глотании и спектральный анализ колебаний частоты сокращений сердца//Бюлл. Эксп. Биол. Мед. 1999. Т. 127. С. 620-624.

160. Хаютин В.М., Лукошкова Е.В. Колебания частоты сердцебиений: спектральный анализ // Вестник аритмологии. 2002. № 26. С. 10-21.

161. Хаютин В.М., Лукошкова Е.В. Колебания частоты сердцебиений: спектральный анализ // Рос. физиол. журн. им. И. М. Сеченова. 1999. Т. 85, № 7. С. 893-909.

162. Хирургическая лимфология / JI.B. Поташов, H.A. Бубнова, P.C. Орлов и др.. СПб, 2002. 273 с.

163. Хирургия лимфедемы нижних конечностей: Анализ 20-летней деятельности / C.B. Петров, H.A. Бубнова, О.В. Фионик, А.Ю. Семенов //Вестн. С.- Петерб. ун-та. Сер. 11. 2006. Вып. 1. С. 87-93.

164. Чазова И.Е., Ощепкова Е.В., Чихладзе Н.М. Профилактика, диагностика и лечение артериальной гипертонии: Пособие для практикующих врачей. М.: Медицина для Вас, 2004. 82 с.

165. Чернух А.М., Александров П.Н., Алексеев О.В. Микроциркуляция. М: Медицина, 1975. 456 с.

166. Чирейкин Л.В., Шурыгин Д.Я., Лабутин В.К. Автоматический анализ электрокардиограмм. Л.: Медицина, 1977. 248 с.

167. Чучалин А.Г. Хронические обструктивные болезни легких. М.: Бином. СПб.: Невский диалект, 1998. С.12-19.

168. Яблучанский H.H., Кантор Б.Я., Мартыненко A.B. Интерпретация данных функциональных исследований сердечно-сосудистой системы. Харьков: Основа, 1993. 120 с.

169. Явелов И.С. Вариабельность ритма сердца при сердечнососудистых заболеваниях: взгляд клинициста // Сердце. 2006. Т. 25. № 1. С.18-23.

170. Явелов И.С., Грацианский Н;А., Зуйков Ю.А. Вариабельность ритма сердца при острых ,коронарных синдромах: значение для оценки прогноза заболеванияг(часть 1) // Кардиология. 1997. № 2. С. 61-69:

171. Явелов И.С., Грацианский Н.А., Зуйков Ю.А. Вариабельность ритма; сердца при острых коронарных синдромах: значение для оценки прогноза заболевания (часть 2) // Кардиология. 1997. № 3. С. 74-81.

172. Явелов И.С., Травина Е.Е., Грацианский H.A. Изменения вариабельности; ритма- сердца, оцененный за короткое время» в стандартных условиях у больных, перенесших инфаркт миокарда // Кардиология. 1999. № 5. с. 7-12.

173. Явелов И.С., Травина Е.Е., Грацианский Н.А. Факторы, связанные с низкой вариабельностью ритма« сердца^ оцененной за короткое время в покое в .ранние сроки инфаркта миокарда // Кардиология. 2001. №8. С. 7-10.

174. Яшина Е.М., Кузнецов А.Н., Баранов Е.А. Влияние предшествуют щей гипотензивной терапии на гемореологические показатели. и вариабельность сердечного ритма у больных острым инфарктом миокарда//Медицинский альманах. 2009. №2: С. 189-191.

175. A model for the genesis of arterial pressure.Mayer waves from heart rate andi sympathetic activity I C.W. Myers, M.A. Cohen, D.L. Eckberg, J.A. Taylor//Auton. Neurosci: 2001. Vol. 91. Pr 62-75.:

176. Abbiw-Jackson R.M;, bangford* W.F. Gain-induced oscillations in blood pressure // J. Math. Biol. 1998. Vol. 37. P. 203-234.

177. Abnormal heart rate characteristics preceding neonatal sepsis and sepsislike illness /М.Р. Griffin, T.M. O'Shea, E.A. Bissonette et al. // Pedi-atr. Res. 2003; Vol. 53. P. 920-926.

178. Absence of low-frequency variability of sympathetic nerve activity in severe heart failure / P. Van de Borne, N. Montano, M. Pagani et al.-.// Circulation. 1997. Vol. 95. P. 1449-1454.

179. Acute device-based blood pressure reduction: electrical activation of the carotid baroreflex in patients undergoing elective carotid surgery / J. Schmidli, H. Savolainen, F. Eckstein et al. // Vascular. 2007. Vol. 15. P. 63-69:

180. Adverse mortality effect of central sympathetic inhibition with sustained-release moxonidine in patients with heart failure (MOXCON) // J.N. Cohn, M.A. Pfeffer, J. Rouleaii et al. // Eur. J. Heart Fail. 2003. Vol. 5. P. 659-667.

181. Agishi T., Temples J., Peirce E.C. II. Electrical stimulation of the carotid sinus nerve as an experimental treatment of hypertension // J. Surg. Res. 1969. Vol. 9. P. 305-309.

182. Altered blood pressure variability in patients with congestive heart ailure / A. Radaelli, S. Perlangeli, M.C. Cerutti et al. // J. Hypertens. 1999. Vol: 17. P. 1905-1910.

183. Altered Mayer wave and baroreflex profiles in high spinal cord injury / M. Munakata, J. Kameyama, T. Nunokawa et al. // Am. J, Hypertens. 2001. Vol. 14. P. 141-148.

184. American College of Cardiology Cardiovascular Technology Assessment Committee. Heart Rate Variability for Arrhythmias // J. Am. Coll. Cardiol. 1993. Vol. 22. P. 948-950.

185. Ametaanalysis of the effects of treatment on left ventricularmass in essential hypertension / A.U. Klingbeil, M. Schneider, P. Martus et al. // Am. J. Med. 2003. Vol. 115. p. 41-46.

186. An Administrative Claims Model Suitable for Profiling Hospital Performance Based on 30-Day Mortality Rates Among Patients With an Acute Myocardial Infarction / H.M. Krumholz, Y. Wang, J.A. Mattera et al. // Circulation. 2006. Vol. 113. P. 1683-1692.

187. Analysis of heart period and arterial pressure variability in childhood hypertension: key role of baroreflex impairment / S. Genovesi, F.

188. Pieruzzi, M. Giussani et al. // Hypertension. 2008. Vol. 51. P. 12891294.

189. Analysis of heart rate variability using time-varying frequency bands based on respiratory frequency / R. Bailon, P. Laguna, L. Mainardi, L. Sornmo // Proc. 29th Int. Conf. of the IEEE-EMB Society. 2007. P. 6674-6677.

190. Antihypertensive effect of 0.1-Hz blood pressure oscillations to the kidney / B. Nafz, J. Stegemann, M.H. Bestle et al. // Circulation. 2000. Vol. 101. P. 553-557.

191. Applicability and clinical relevance of the transfer function method in the assessment of baroreflex sensitivity in heart failure patients / G.D. Pinna, R. Maestri, S. Capomolla et al. // J. Am. Coll. Cardiol. (2005) 46 1314-1321,

192. Approach of theautonomic nervouse system in chronic heart failure: is QT dynamicity better than heart rate variability? / A. Pathak, J. Foure-cade, A. Castel et al. // Eur. Heart J. 2000. Vol. 21. Suppl. P. 331.

193. Arterial baroreceptors are not essential for low frequency oscillation of arterial pressure / R. Grasso, G. Rizzi, F. Schena, A. Cevese // J. Auton. Nerv. Syst. 1995. Vol. 50. P. 323-331.

194. Arterial baroreflex impairment in patients during acute coronary occlusion / K.E.J. Airaksinen, K.U.O. Tahvanainen, D.L. Eckberg et al. // J. Am. Coll. Cardiol. 1998. Vol. 32. P. 1641-1647.

195. Arterial-cardiac baroreflex function: insights from repeated squat-stand maneuvers / R. Zhang, J.A. Claassen, S. Shibata et al. // Am. J. Physiol. Regul. Integr. Comp. Physiol. 2009. Vol. 297. Iss. 1. P. 116-123.

196. Assessing nonlinear properties of heart rate variability from short-term recordings: are these measurements reliable? / R. Maestri, G.D. Pinna, A. Porta et al. // Physiol. Meas. 2007. Vol. 28. P. 1067-1077.

197. Assessment of autonomic function in humans by heart rate spectral analysis / B. Pomeranz, R.J.B. Macaulay, M.A. Caudill et al. // Am. J. Physiol. 1985. Vol. 248. P. 151-153.

198. Assessment of QT dispersion for prediction of mortality or arrhythmic events after myocardial infarction: results of a prospective, long-term follow up study / M. Zabel, T. Klingenheben, M.R. Franz et al. // Circulation. 1998. Vol. 97. P. 2543-2550.

199. Assessment of ventilatory thresholds during graded and maximal exercise test using time varying analysis of respiratory sinus arrhythmia / G. Blain, O. Meste, T. Bouchard, S. Bermon // Br. J. Sports Med. 2005. Vol. 39. P. 448-452.

200. Association of blood pressure with fibrinolytic potential in the Framing-ham offspring population / K.A. Poli, G.H. Toiler, M.G. Larson et al. // Circulation. 2000. Vol. 101. Iss. 3. P. 264-269.

201. Association of low heart rate variability with atherosclerotic cardiovascular disease in hemodialysis patients / J.C. Longenecker, M. Zubaid, K.V. Johny et al. // Med. Princ. Pract. 2009. Vol. 18. Iss. 2. P. 85-92.

202. Aubert A.E., Ramaekers D. Neurocardiology: the benefits of irregularity. The basics of methodology, physiology and current clinical applications // Acta Cardiol. 1999. Vol. 54. Iss. 3. P.107-127.

203. Augmented peripheral chemosensitivity as a potential input to baroreflex impairment and autonomic imbalance in chronic heart failure / P.T. Ponikowski, P.T. Chua, M. Piepoli et al. // Circulation. 1997. Vol. 96. P. 2586-2594.

204. Autonomic and ventilatory components of heart rate and blood pressure variability in freely behaving rats / S. Perlini, F. Giangregorio, M. Coco et al. // Am. J. Physiol. (Heart Circ. Physiol.). 1995. Vol. 269. P. 17291734.

205. Autonomic cardiac control. II Noninvasive indices and basal response as revealed by autonomic blockade / J.N. Cacioppo, G.G. Berntson, Ph.F. Binkley et al. // Psychophysiology. 1994. Vol. 31. P. 586-598.

206. Autonomic cardiovascular function in high-altitude Andean natives with chronic mountain sickness / C. Keyl, A. Schneider, A. Gamboa et al. // J. Appl. Physiol. 2003. Vol. 94. P. 213-219.

207. Autonomic control of skin microvessels assessment by power spectrum of photoplethysmographic waves / L. Bernardi, A. Radaelli, P.L. Solda' et al. // Clin. Sci. 1996. Vol. 90. P. 345-355.

208. Autonomic effects of exercise stress testing on frequency distribution of RR interval variability / H. Theres, D. Romberg, T. Lenthold et al. // PACE. 1998. Vol. 21. P. 2401-2406.

209. Autonomic nervous system activity and the spontaneous initiation of ventricular tachycardia / V. Shusterman, B. Aysin, V. Gottipaty et al. // J. Am. Coll. Cardiol. 1998. Vol. 32. P. 1891-1899.

210. Bailon R., Mainardi L.T., Laguna P. Time-frequency analysis of heart rate variability during stress testing using "a priori" information of respiratory frequency // Proc. Comput. Cardiol. Conf. 2006. Vol. 33. P. 169172.

211. Bailon R., Sornmo L., Laguna P. A robust method for ECG-based estimation of the respiratory frequency during stress testing // IEEE Trans. Biomed. Eng. 2006. Vol. 53. P. 1273-1285.

212. Bao J.X., Gonon F., Stjarne L. Kinetics of ATP-and noradrenalinemedi-ated sympathetic neuromuscular transmission in rat tail artery // Acta Physiol. Scand. 1993. Vol. 149. P. 503-519.

213. Barbosa P.R., Barbosa F.J., Morais de Sa C.A. Efeito da idade sobre a modulafao autonomica do cora9ao // Rev SOCERJ. 1995. Vol. 3. P. 79j.

214. Baroreceptor denervation prevents sympathoinhibition during angiotensin II-induced hypertension / C.J. Barrett, S.J. Guild, R. Ramchandra, S.G. Malpas // Hypertension. 2005. Vol. 46. P. 168-172.

215. Baroreflex and oscillation of heart period at 0.1 Hz studied by alphablockade and cross-spectral analysis in healthy humans / A. Cevese, G. Gulli, E. Polati et al. // Jt Physiol. 2001. Vol. 531. Iss. 15. P. 235244.

216. Baroreflex control of renal sympathetic nerve activity and spontaneous rhythms at Mayer wave's frequency in rats / Y. Cheng, B. Cohen, V. Ore'a et al. // Auton. Neurosci. 2004. Vol. 111. P. 80-88.

217. Baroreflex: A New Therapeutic Target in Human Stroke? / M.Sykora, J. Diedler, P. Turcani et al. // Stroke. 2009. Vol. 40. P. e678-e682.

218. Baroreflexes prevent neurally induced sodium retention in angiotensin hypertension / T.E. Lohmeier, J.R. Lohmeier, A. Haque, D.A. Hildebrandt // Am. J. Physiol. Regul. Integr. Comp. Physiol. 2000. Vol. 279. P. 1437-1448.

219. Barrels C., Cheng Y., Julien C. Steady-state and dynamic responses of renal sympathetic nerve activity to air-jet stress in sinoaortic denervated rats // Hypertension. 2004. Vol. 43. P. 629-635.

220. Barrels C., De Souza Neto E.P., Julien C. Effect of alpha-adrenoceptor blockade on the 0.4-Hz sympathetic rhythm in conscious rats // Clin. Exp. Pharmacol. Physiol. 2001. Vol. 28. P. 983-985.

221. Barrios-Choplin B., McCraty R., Cryer B. An inner quality approach to reducing stress and improving physical and emotional well-being at work//Stress Medicine. 1997. Vol. 13. P. 193-201.

222. Barth J., Schumacher M., Hermann-Lingen C. Depression as a risk factor for mortality in patients with coronary heart disease: a meta-analysis // Psychosom. Med. 2004. Vol. 66. P. 802-813.

223. Baudrie V., Laude D., Elghozi J.L. Optimal frequency ranges for extracting information on autonomic activity from the blood pressure and pulse interval spectrograms in mice // J. Hypertens. 2007. Vol. 25. P. S252.

224. Bauer A., Barthel P., Schneider R. et al. Impact of coupling interval on heart rate turbulence // Eur. Heart J. 2001. Vol. 22. Suppl. P. 438. P2324.

225. Beat-to-beat Variability Cardiovascular Variables: Noice or Music? / M.L. Appel, R.D. Berger, J.P. Saul et al. // J. Am. Coll. Cardiol. 1989. Vol. 14. P. 1139-1148.

226. Berkson J., Gage R.R. The calculation of survival rates for cancer // Proceedings of Staff Meetings, Mayo Clinic. 1950. Vol. 25. P. 250.

227. Beta-blocker benefit according to severity of heart failure / A. Bouzamondo, J.S. Hulot, P. Sanchez, P. Lechat // Eur. J. Heart Fail. 2003. Vol. 5. P. 281-289.

228. Bezruchko B., Dikanev T.V., Smirnov D. Role of transient processes for reconstruction of model equations from time series // Physical Review E. 2001. Vol. 64. P. 036210.

229. Bezruchko B., Smirnov D. Constructing nonautonomous differential equations from a time series // Physical Review E. 2001. Vol. 63. Iss. 1. P. 016207.

230. Biaggioni I. Circadian clocks, autonomic rhythms, and blood pressure dipping//Hypertension. 2008. Vol. 52. P. 797-798.

231. Bilgutay A.M., Lillehei C.W. Surgical treatment of hypertension with reference to baropacing //Am. J. Cardiol. 1966. Vol. 17. P. 663-667.

232. Blood pressure variability in man: its relation to age, high blood pressure and baroreflex sensitivity / G. Mancia, A. Ferrari, L. Gregori et al. // Clin. Sci. 1980. Vol. 59. P. 401-403.

233. Blunted arterial baroreflex causes "pathological" heart rate turbulence / R. Mrowka, P.B. Persson, H. Theres, A. Patzak // Am. J. Physiol. Regulatory Integrative Comp. Physiol. 2000. Vol. 279. P. 1171-1175.

234. Blunted parasympathetic modulation in salt-sensitive patients with essential hypertension evaluation by powerspectral analysis of heart ratefvariability / J. Minami, Y. Kawano, T. Ishimitsu et al. // J. Hypertens. 1997. Vol. 15. Iss. 7. P. 727-735.

235. Borst C., Karemaker J.M. Time delays in the human baroreceptor reflex // J. Auton. Nerv. Syst. 1983. Vol. 9. P. 399-409:

236. Bracic-Lotric M., Stefanovska A. Synchronization and modulation in the human cardiorespiratory system // Physica A. 2000. Vol.283. P. 451461.

237. Broad-band spectral analysis of 24 h continuous finger blood pressure: comparison with intra-arterial recordings / P. Castiglioni, G. Parati, S. Omboni et al. // Clin. Sci. (Lond). 1999. Vol. 97. P. 129-139.

238. Brunelli C., Cristotani R., L'Abbate A. Long Term survival in medically treated patients with ischemic heart disease and prognostic importance of clinical and electrocardiographic data // Eur. Heart J. 1989. VoIilO. P. 292-293'.

239. Burattini R., Borgdorff P., Westerhof N. The baroreflex is counteracted by autoregulation, thereby preventing circulatory instability // Exp. Physiol. 2004. Vol. 89. P. 397^105.

240. Burton A.C. The range and variability of the blood flow in the human fingers and the vasomotor regulation of body temperature // Am. J. Physiol. 1939. Vol: 127. P. 437^153.

241. Burton A.C., Taylor R.M. A study of the adjustment of peripheral vascular tone to the requirements of the regulation of body temperature // Am. J. Physiol. 1940. Vol. 129. P. 565-577.

242. Campbell H.A., Taylor E.W., Egginton S. The use of power spectral analysis to determine cardiorespiratory control in the short-horned sculpin Myoxocephalus scorpius // J. Exp. Biol. 2004. Vol. 207. P. 1969-1976.

243. Can HRV be used to evaluate training load in constant load exercises? / P. Kaikkonen, E. Hynynen, T. Mann et al. // European Journal of Applied Physiology. 2010. Vol. 108. Iss. 3. P. 435-442.

244. Cardiac autonomic changes associated with fish oil vs soy oil supplementation in the elderly / F. Holguin, M.M. Tellez-Rojo, M. Lazo et al. // Chest. 2005. Vol. 127. P. 1102-1107.

245. Cardiac autonomic function and incident coronary heart disease: A population based case-cohort study: The ARIC study / D.P. Liao, J.W. Cai, W.D. Rosamond et al. // Am. J. of Epidemiology. 1997. Vol. 145. Iss. 8. P. 696 - 706.

246. Cardiac interbeat interval dynamics from childhood to senescence: comparison of conventional and new measures based on fractals and chaos theory / S.M. Pikkujamsa, T.H. Makikallio, L.B. Sourander et al. // Circulation. 1999. Vol. 100. P. 393-399.

247. Cardiocirculatory coupling during sinusoidal baroreceptor stimulation and fixed-frequency breathing / C. Keyl, M. Dambacher, A. Schneider et al. // Clinical Science. 2000. Vol. 99. P. 113-124.

248. Cardiovascular autonomic function in conscious rats: a novel approach to facilitate stationary conditions / D. Ramaekers, F. Beckers, H. De-meulemeester, A.E. Aubert // Ann. Noninvasive Electrocardiol. 2002. Vol. 7. P. 307-318.

249. Cardiovascular Neural Regulation Explored in the Frequency Domain / A. Malliani, P. Lombardi, M. Pagani et al. // Circulation. 1991. Vol. 84. P. 482-492.

250. Cardiovascular variability after arousal from sleep: time-varying spectral analysis / A. Blasi, J. Jo, E. Valladares et al. // J. Appl. Physiol. 2003. Vol. 95. Pi 1394-1404.

251. Carlberg B., Samuelsson O., LindholmL. Atenolol in hypertension: is it awise choice? // Lancet. 2004. Vol. 364. P. 1684-1689.i

252. Carotid and aortic baroreflexes of the rat: II. Open-loop frequency response and the blood pressure spectrum / B.R. Dworkin, X. Tang, A.J. Snyder, S. Dworkin // Am. J. Physiol. Regul. Integr. Comp. Physiol. 2000. Vol. 279. R1922- 1933.

253. Carotid sinus hypersensitivity in asymptomatic older persons: implications for diagnosis of syncope and falls / S.R.J. Kerr, M.S. Pearce, C. Brayne et al. // Arch. Intern. Med. 2006. Vol. 166 P. 515-520.

254. Casley-Smith J. R., Foldi M., Casley-Smith Y. Lymphangiology. Stuttgart, 1983.

255. Casley-Smith J.R. The fine structure and fine functioning of initial lymphatics // Advances in Lymphology / Eds. V. Bartos, J. W. Davidson. Prague, Czech Republic, 1982.

256. Cavalcanti S. Belardinelli E. Modeling of cardiovascular variability using a differential delay equation // IEEE Trans. Biomed. Eng. 1996. Vol. 43. P. 982-989.

257. Celermajer D.S. Endothelial dysfunction: does it matter? Is it reversible? // J. Am. Coll. Cardiol. 1997. Vol. 30. P. 325-333.

258. Centers for Medicare and Medicaid Services. Available at: http:// www.cms.hhs.gov. Accessed February 8, 2006.

259. Cerutti C., Barre's C., Paultre C. Baroreflex modulation of blood pressure and heart rate variabilities in rats: assessment by spectral analysis // Am. J. Physiol. 1994. Vol. 266. H1993 -2000.

260. Chaos and Physiology: Deterministic Chaos in Excitable Cell Assemblies / Th. Elbert, W.J. Ray, Z.J. Kowalik et al. // Physiological Reviews. 1994. Vol. 74. №1. P. 41-47.

261. Characteristics of sudden death in haemodialysis patients / A.J. Bleyer, J. Hartman, P.C. Brannon et al. // Kidney Int. 2006. Vol. 69. P. 22682273.

262. Cherniack N.S., Longobardo G.S. Mathematical models of periodic breathing and their usefulness in understanding cardiovascular and respiratory disorders // Exp. Physiol. 2006. Vol. 91. Iss. 2. P. 295-230.

263. Chronic carotid sinus nerve stimulation in the treatment of essential hypertension / S. Schwartz, L. Griffith, A. Neistadt, N. Hagfors // Am. J. Surg. 1967. Vol. 114. P. 5-15.

264. Chronic congestive heart failure / B. Madsen, J. Hansen, K. Stokholm et al. // Eur. Heart J. 1994. Vol. 15. P. 303-310.

265. Circadian profile of lowfrequency oscillations in blood pressure and heart rate in hypertension / R. Takalo, I. Korhonen, S. Majahalme et al. // Am. J. Hypertens. 1999. Vol. 12. P. 874-881.

266. Circadian variation of autonomic tone assessed by heart rate variability analysis in healthy subjects and in patients with chronic heart failure / A.R. Bilge, E. Jobin, Jerard et al. // Eur Heart J. 1998. Vol. 19, Suppl. P. 369.

267. Circadian variation of heart rate variability in patients with and without cardiac death after acute myocardial infarction / R.F.E. Pedretti, S.S. Braga, A. Laporta, B. Caru // Europ. Heart J. 1996. Vol. 7. P.1131-1141.

268. Clinical impact of evaluation of cardiovascular control by novel methods of heart rate dynamics / H.V. Huikuri, J.S. Perkio, R. Maestri, G.D. Pinna//Phil. Trans. R. Soc. A. 2009. Vol. 367. P. 1223-1238.

269. Clinical, hemodynamic and sympathetic neural correlates of heart rate variability in congestive heart failure / M.G. Kienzle, D.W. Ferguson,

270. C.L. Birkett et al. // Am. J. Cardiol. 1992. Vol. 69. Iss. 8. P. 761-767.

271. Cohen M.A., Taylor J.A. Short-term cardiovascular oscillations in man: Measuring and modeling the physiologies // J, Physiol. (London). 2002. Vol. 542. P. 669-683.

272. Comparability of nonlinear measures of heart rate variability between long- and short-term electrocardiographic recordings / J.S. Perkiomaki, W. Zareba, V.G. Kalaria et al. // Am. J. Cardiol. 2001. Vol. 87. P. 905908.

273. Comparative study of heart rate variability between healthy human subjects and healthy dogs, rabbits and calves / A. Manzo, Y. Ootaki, C. Ootaki et al. // Lab. Anim. 2009. Vol. 43. P. 41-45.

274. Complexity of cardiovascular regulation un small5 animals / A.E. Aubert, S. Vandeput, F. Beckers et al. // Phil; Trans. R. Soc. A. 2009; Vol.' 367. P. 1239-1250*

275. Components of heart rate variability measured during healing of'acute myocardial1 infarction^/ J.T. Bigger, R.E. Kleiger, J.L. Fleiss et al:. // Am. J. Cardiol.11988. Vol. 61. P. 208-215.

276. Contrasting effects of phentolamine and nitroprusside on neural and cardiovascular variability / P. Van de Borne; M. Rahnama, S. Mezzetti- et al.'//Am. J. Physiol. 2001. Vol. 281'. P. 559-565.

277. Contribution of renal nerves to renal blood flow variability during hemorrhage / S.C. Malpas, R.G. Evans, G.A. Head; E.V. Lukoshkova // Am. J. Physiol .1998: Vol. 274. P. 1283-1294.

278. Coote J.H. Landmarks, im understandings the central nervous control of the cardiovascular, systems // Experimental' Physiology. 2007. Vol. 92'. Iss. l.P: 3-18:

279. Coronary heart disease statistics 2010 edition. / P. Scarborough; P. Bhat-nagar, K. Wickramasinghe et al.. London: British Heart Foundation, 2010. URL: http://www.heartstats.org.

280. Coronary vasomotor responses to acetylcholine relate to risk factors for coronary artery disease / J.A. Vita, C.B. Treasure, E.G. Nabel et al. // Circulation. 1990. Vol. 81. P. 491-497.

281. Correlation of heart rate variability with clinical and angiographic variables and" late mortality after coronary angiography / M.W. Rich,

282. J.S. Saini, R.E. Keiger et al. // Am. J. Cardiol. 1988. Vol. 62. P. 714717.

283. Cox D.R. Note on-grouping // Journal'of the American Statistical Association. 1957. Vol. 52. P: 543-547.

284. Cox D.R. Regression models and life tables // Journal of the Royal * Statistical Society. 1972. Vol. 34. P. 187-220.

285. Cox D.R. Some applications of exponential ordered scores // Journal of the Royal Statistical Society. 1964. Vol. 26. P. 103-110.

286. Cox D.R. The analysis of binary data. New York: Halsted'Press, 1970.

287. Cox D.R. The analysis of exponentially distributed life-times with two types of failures // Journal of the Royal Statistical Society. 1959. Vol. 21. P. 411-421.

288. Cox D.R., Oakes D. Analysis of survival data. New York: Chapman & Hall, 1984.

289. Dampney R.A.L. Functional organization of central pathways regulating the cardiovascular system // Physiol. Rev. 1994. Vol. 74. P. 323-364.

290. Day vs night ECG and heart rate variability patterns in patients without obvious heart disease / D. Sapoznikov, M.H. Luria, Y. Mahler et al. // J. Electrocardiol. 1992. Vol. 25. Iss. 3. P. 175-184.

291. De Paor A., Ringwood J; A,simple-soft, limiter describing function for biomedical;applications // IEEE Trans. Biomed. Eng. 2006. Vol; 53. P. 1233-1240;

292. Deceleration capacity of heart rate as a predictor of mortality after myo-cardial»infarctibn::cohort studyf/ A4. Bauer;, JiWi Kantelhardt; Pi Bärthel? etialO-// Eancet; 2006. Vol; 367;iss^,20i Pi 1'674U68P.

293. Deceleration capacity of heart;rate: as aipredictor, of mortality after myocardial infarction:: cohort study / A. Bauer, J.W. Kantelhardt, P. Barthel et al. // Lancet. 2006. Vol. 367. Iss. 20. P. 1674-1681.

294. Decrease in the heart rate complexity prior to the onset of atrial fibrillation/ V. Tuzcu, S; Nas, T. Borklu, A. Ugur// Europace. 2006. Vol. 8. P. 398-402.

295. Decreased heart rate variability and its association with increased mortality after acute myocardial infarction / R.E. Kleiger, J,P. Miller, J.T. Bigger et al. // Am. J. Cardiol. 1987. Vol. 59. P. 256-262.

296. Depressed frequency domain measures of heart rate variability as a independent predictor of sudden death in chronic heart failure / M. Galmier, J. Fourcade, Ch. Androdias et al. // Eur. Heart J. 1999. Vol. 20. Suppl. P: 117.

297. Depressed heart rate variability is an independent predictor of death in patients with chronic heart failure / P. Ponikovski, S.D. Anker, T.P. Chua et al. // Eur. Heart J. 1997. Vol. 18. Suppl. P. 577.

298. Depressed low frequency power of heart rate variability as an independent predictor of sudden death in chronic heart failure / M. Galinier, A. Pathak, J. Fourcade et. al. // Eur. Heart J. 2000. Vol. 21. P. 475-482.

299. Depression and heart rate variability in patients with stable coronary heart disease / A. Gehi, D. Mangano, S. Pipkin et al. // Arch. Gen. Psychiatry. 2005. Vol. 62. P. 661-666.

300. Depression as a risk factor for mortality after acute myocardial infarction: a review of potential mechanisms / R.M. Carney, K.E. Freedland, G.E. Miller, A.S. Jaffe // J Psychosom. Res. 2002. Vol. 53. P. 897-902.

301. Depression following myocardial infarction: first-ever versus ongoing and recurrent episodes / T. Spijkerman, P. de Jonge, R.H.S. van den Brink et al. // Gen Hosp Psychiatry. 2005. Vol. 27. P. 411-417.

302. Detection of chaotic determinism in time series from randomly forced maps / K.H. Chon, J.K.Kanters, RJ. Cohen, N.-H. Holstein-Rathlou // PhysicaD. 1997. Vol. 99. P. 471-486.

303. Detection of n:m phase locking from noisy data : Application to magne-toencephalography / P. Tass, M.G. Rosemblum, J. Weule et al. // Phys. Rev. Lett. 1998. Vol. 81. P. 3291-3294.

304. Determinants and interindividual variation of R-R interval dynamics in healthy middle-aged subjects / S.M. Pikkujamsa, T.H. Makikallio, K.E.

305. Airaksinen, H.V. Huikuri I I Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol. 2001. Vol. 280. P. H1400-H1406.

306. Diagnosis of carotid sinus hypersensitivity in older adults: carotid sinus massage in the upright position is essential / S.W. Parry, D.A. Richardson, D. O'Shea, R.A. Kenny // Heart. 2000. Vol. 83. P. 22-23.

307. Dietary fish and omega-3 fatty acid consumption and heart rate variability in US adults / D. Mozaffarian, P.K. Stein, R.J. Prineas, D.S. Sis-covick // Circulation. 2008. Vol. 117. P. 1130-1137.

308. Different spectral components of 24 h heart rate variability are related to different modes of death in chronic heart failure / S. Guzzetti, M.T. La Rovere, G.D. Pinna et al. // European Heart Journal. 2005. Vol. 26. P. 357-362.

309. Differential responses of frequency components of renal sympathetic nerve activity to arterial pressure changes in conscious rats / D. Bertram, V. Ore'a, B. Chapuis et al. // Am. J. Physiol. Regul. Integr. Comp. Physiol. 2005. Vol. 289. R1074-1082.

310. Does low frequency power of arterial blood pressure reflect sympathetic tone? / H.M. Stauss, R. Mrowka, B. Nafz et al. // J. Auton. Nerv. Syst. 1995. Vol. 54. P. 145-154.

311. Does the sympathetic nervous system influence on the sinus nerve arrhythmia in man? Evidence from combined autonomic blockade / R. Coker, A. Koziell, C. Oliver, S.E. Smith // J. Physiol. 1984. Vol. 356. P. 459-464.

312. Dornhorst A.C., Howart P., Leathart G.L. Respiratory variations in blood pressure // Circulation. 1952. Vol. 6. P. 553-558.

313. Dynamic baroreflex control of blood pressure: influence of the heart vs. peripheral resistance / H.K. Liu, S.J. Guild, J.V. Ringwood et al. // Am. J. Physiol. Regul. Integr. Comp. Physiol. 2002. Vol. 283. P. 533-542.

314. Dynamic carotid baroreflex control of the peripheral circulation during exersice in humans / D.W. Wray, P.J. Fadel, D.M. Keller et al. // J. Physiol. 2004. Vol. 559.- Iss. 2. P. 675-684.

315. Dynamic interactions between arterial pressure and» sympathetic nerve activity: role of arterial baroreceptors / C. Julien, B. Chapuis, Y. Cheng, C. Barrels // Am. J. Physiol. Regul. Integr. Comp. Physiol. 2003. Vol., 285. P. 834-841.

316. Dynamic interactions between musical, cardiovascular, and cerebral rhythms in humans / L. Bernardi, C. Porta; G. Casucci et al:. // Circulations 2009J VoD U9) P: 3171-3180:

317. Dynamic relationship between sympathetic nerve- activity and« renal blood- flow: a frequency- domain, approach / S.J. Guild, P.C. Austin, M. Navakatikyanket ah. //Am. J: Physiol. 2001. Vol. 281. P. 206-212.

318. Dynamics of heart rate turbulence / A. Bauer, P. Barthel, R. Schneider, G. Schmidt // Circulation: 2001. Vol: 104. Supplement 11-339: P. 1622.

319. Dynamics of sympathetic baroreflex control of arterial pressure in rats / T. Sato, T. Kawada, M. Inagaki et al.1// Ami J: Physiol. Regul. Integr. Comp. Physiol:- 2003. VoK 285. P. 262-270:

320. Eckberg D.L. Nonlinearities of the human carotid baroreceptor cardiac reflex // Circ. Res. 1980. Vol.,47. P. 208-216.

321. Eckberg D.L. The human respiratory gate // J. Physiol. 2003. Vol. 548. Iss. 2. P. 339-352.

322. Effect of "age and high blood pressure on baroreflex sensitivity in man / B. Gribbin,* T.G. Pickering, P. Sleight et al. // Circ. Res. 1971. Vol. 29. P. 424-431.

323. Effect of atropine on heart rate turbulence / J.E. Marine, M.A. Watanabe, T.W. Smith, K.M. Monahan // Am. J. Cardiol. 2002. Vol. 89. P. 767769.

324. Effect of passive tilt on sympathetic and parasympathetic components of heart rate variability in normal subject / T. Vybiral, R. Bryg, E. Maddens, W. Boden // Am. J. Cardiol. 1989. Vol. 63. P. 117-120.

325. Effect of sinoaortic denervation on frequency-domain estimates of baroreflex sensitivity in conscious cats / G. Mancia, G. Parati, P. Castig-lioni, M. di Rienzo // Am. J. Physiol. 1999. Vol. 276. P." 1987-1993.

326. Effect of vagal' nerve electrostimulation on the power spectrum of heart rate variability in man / M:V. Kamath, A.R. Upton, A. Talalla et al. // PACE Pacing Clin. Electrophysiol. 1992. Vol. 15. Iss. 2. P. 235-243.

327. Effect of vagus blockade with atropine on* heart rate turbulence / N. Guettler, D. Vukajlovic, A. Berkowitsch et al. // PACE. 2001. Vol. 24: Part II. P. 625.

328. Effects of 1 year of lisinopril treatment on cardiac autonomic control in hypertensive patients with left ventricular hypertrophy / M. Petretta, D. Bonaduce, F. Marciano et al. //Hypertension. 1996. Vol: 27. P. 330338.

329. Effects of ageing on blood pressure variability in resting conditions / D.P. Veerman, B.P.M. Imholz, W. Wieling et al. // Hypertension. 1994. Vol. 24. P. 120-130.

330. Effects of body posture on parasympathetic reactivation in men / M. Buchheit, H. Al Haddad, P.B. Laursen, S. Ahmaidi // Experimental Physiology. 2009. Vol. 94. P. 795-804.

331. Effects of Carvedilol on heart rate dynamics in patients with congestive heart failure / M. Ridha, T.H. Makikallio, G. Lopera et al. // Ann. Noninvasive Electrocardiol. 2002. Vol. 7. P. 133-138.

332. Effects of chronic baroreceptor stimulation on the autonomic cardiovascular regulation in patients with drug-resistant arterial hypertension / K. Wustmann, J.P. Kucera, I. Scheffers et al. // Hypertension. 2009. Vol. 54. P. 530-536.

333. Effects of combination antihypertensive therapy on baroreflex sensity and heart rate variabilyti in sistemis hypertension / A. Ylitalo, J. Airaksi-nen, L. Sellin et al. // Am. J. Cardiol. 1999. Vol. 83. P. 885-889.

334. Effects of external periodic perturbations on short-term heart rate variability in healthy subjects and ischemic heart disease patients / N. Igosheva, V. Gridnev, E. Kotelnicova, P. Dovgalevsky // Intern. J. Cardiol. 2003. Vol. 90. P. 91-106.

335. Effects of melanocortins on cardiovascular regulation in rats / D. Ramaekers, F. Beckers, H. Demeulemeester et al. // Clin. Exp. Pharmacol. Physiol. 2002. Vol. 29. P. 549-558.

336. Effects of passive smoking on heart rate variability, heart rate and blood pressure: an observational study / D.F. Dietrich, J. Schwartz, C. Schindler et al. // International Journal of Epidemiology. 2007. Vol. 36. P. 834-840.

337. Effects of rilmenidine on 24-h rhythmicity of blood pressure and spontaneous baroreflex sensitivity in essential hypertensive subjects / E. Finta, D. Laude, S. Alfoldi et al. // J. Hypertension. 2006. Vol. 24. P. 16191625.

338. Effects of physical and mental exercise on heart rate variability / M. Pa-gani, D. Lucini, O. Rimoldi et al. // In: Heart Rate Variability. Malik M, Camm AJ, eds. New York: Futura Publishing Company Inc, 1995. P. 245-266.

339. Effects of spinal section and of positive-feedback excitatory reflex on sympathetic and heart rate variability / N. Montano, C. Cogliati, V.J. da Silva et al. //Hypertension. 2000. Vol. 36. P. 1029-1034.

340. Effects of thrombolytic therapy on heart rate variability in patients with recent first myocardial infarction / P. Lindt, H. Mickley, A. Junker et al. H Eur. Heart. J. 1996. Vol. 17. P. 570-576.

341. Elevated heart rate and atherosclerosis: an overview of the pathogenetic mechanisms / G.D. Giannoglou, Y.S. Chatzizisis, C. Zamboulis et al. // Int. J. Cardiol. 2008. Vol. 126. Iss. 3. P. 302-312.

342. European cardiovascular disease statistics 2008 / S. Allender, P. Scarborough, V. Peto et al. // URL: http://www.heartstats.org.

343. Evaluation of frequency and time-frequency spectral analysis of heart rate variability as a diagnostic marker of the sleep apnoea syndrome / M.F. Hilton, R.A. Bates, K.R. Godfrey et al. // Med. Biol. Eng. Corn-put. 1999. Vol. 37. P. 760-769.

344. Evaluation of heart-rate turbulence as a new prognostic marker in patients with chronic heart failure / J. Koyama, S. Toda, Y. Kon-No et al. // PACE. 2002. Vol. 25. Part II. P. 608.

345. Evidence for a central origin of low-frequency oscillation in RR-interval variability / R.L. Cooley, N. Montano, C. Cogliati et al. // Circulation. 1998. Vol. 98. P. 556-561.

346. Evidence of unbalanced regulatory mechanism of heart rate and systolic pressure after acute myocardial infarction / G. Nollo, L. Faes, A. Porta et al. // Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol. 2002. Vol. 283. P. 12001207.

347. Experimental evidence for phase synchronization transitions in the human cardiorespiratory system / R. Bartsch, J.W. Kantelhardt, T. Penzel, S. Havlin // Phys. Rev. Lett. 2007. Vol. 98. P. 054102

348. Fagius J, Wallin BG. Sympathetic reflex latencies and conduction velocities in normal man // J. Neurol. Sci. 1980. Vol. 47. P. 433- 448.

349. Fei L., Camm A.J., Malik M. Short- and long-term assessment of heart rate variability for post-infarction risk stratification // Eur. Heart J. 1995. Vol. 16. P. 444-448.

350. Filho J.B., Barbosa P.R.B., Cordovil I. Autonomic Modulation of the Heart in Systemic Arterial Hypertension // Arq. Bras. Cardiol. 2002. Vol. 78. Iss. 2. P. 189-95.

351. First-order differential-delay equation for the baroreflex predicts the 0.4Hz blood pressure rhythm in rats / D.E. Burgess, J.C. Hundley, S.G. Li et al. // Am. J. Physiol. 1997. Vol. 273. R1878-1884.

352. Fisher R.A. The use of multiple measurements in taxonomic problems // Annals of Eugenics. 1936. Vol. 7. P. 179-188.

353. Fractal analysis of heart rate variability and mortality after an acute myocardial infarction / J.M. Tapanainen, P.E. Thomsen, L. Kober et al. //Am. J. Cardiol. 2002. Vol. 90. P. 347-352.

354. Fractal and complexity measures of heart rate dynamics after acute myocardial infarction / J.S. Perkiomaki, W. Zareba, J. Ruta et al. // Am. J. Cardiol. 2001. Vol. 88. P. 777-781.

355. Fractal properties of human heart period variability: physiological and methodological implications / C.O. Tan, M.A. Cohen, D.L. Eckberg, J.A. Taylor // J. Physiol. 2009. Vol. 587. Iss. 15. P. 3929-3941.

356. Frequency characteristics of blood pressure oscillations evoked by sympathetic transmitters, noradrenaline and adenosine triphosphate / V.O. Golubinskaya, O.S. Tarasova, A.S. Borovik, LM. Rodionov // J. Auton. Nerv. Syst. 1999.* Vol. 77. P. 13 -20.

357. Frequency domain measures of heart period variability and mortality after myocardial infarction / J.T. Bigger, J.L. Fleiss, RiC. Steinman et al. // Circulation. 1992. Vol: 85. P. 161-171.

358. Frequency limitation in the human baroreceptor reflex / C. Borst, J.M. Karemaker, A J. Dunning et al. // J. Auton. Nerv. Syst. 1983. Vol. 9: P. 381-397.

359. Frequency response characteristics of sympathetic transmission to. skin vascular smooth muscles in rats / H.M. Stauss, J.U. Stegmann, P.B. Pers-son, H.J: Habler // Am: J. Physiol.1999. Vol. 277. P. 591- 600.

360. Frequency response characteristics of sympathetically mediated vasomotor waves in humans / H.M: Stauss, E.A. Anderson, W.G. Haynes, K.C. Kregel // Am. J. Physiol! 1998. Vol. 274. P. 1277-1283.

361. Frequency response of renal sympathetic nervous activity to aortic depressor nerve stimulation in the anaesthetized rat / E. Petiot, C. Barrels, B. Chapuis, C. Julien // J'. Physiol. 2001. Vol. 537. P. 949^959.

362. Frequency shift in baroregulatory oscillation in borderline hypertensive subjects / R. Takalo, I. Korhonen, V. Turjanmaa et al. // Am. J. Hyper-tens. 1997. Vol. 10. P. 500-504:

363. Frequency-dependent baroreflex modulation of blood pressure and heart rate variability in conscious mice / R. Fazan, M. de Oliveira, V J.D. da Silva et al. // Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol. 2005. Vol. 289. P. H1968-H1975.

364. Frequency-dependent modulation of renal blood flow by renal nerve activity in conscious rabbits / BJ. Janssen, S.C.Malpas, S.L. Burke, G.A. Head // Am. J. Physiol. 1997. Vol. 273. P. 597- 608.

365. From the alpha 2-adrenoceptors to the imidazoline preferring receptors / P. Bousquet, G. Bricca, M. Dontenwill et al. // Fundam. Clin. Pharmacol. 1992. Vol. 6. P. 15S-21S.

366. Fruchart J.-C. Pathophysiology of stages of development of atherosclerosis // Handbook of dyslipidemia and atherosclerosis. France: University of Lille, 2003. Pt.l. P.l-65.

367. Fruit, vegetable, and fish consumption and heart rate variability: the Veterans Administration Normative Aging Study / S.K. Park, K.L. Tucker, M.S. O'Neill et al. // J. Clin. Nutr. 2009. Vol. 89. P. 778-786.

368. Gabor D. Theory of communication // J. IEE (London). 1946. Vol. 93. P. 429.

369. Gehan E.A., Thomas D.G. The performance of some two sample tests in small samples with and without censoring // Biometrika. 1969. Vol. 56. P. 127-132.

370. Geographical variations in plasma viscosity and relation to coronary event rates / W. Koenig, M. Sund, G.D.O. Lowe et al. // Lancet. 1994. Vol. 344. P. 711-714.

371. Gibelin P., Dadoun M., Morand P. Heart rate variability in chronic heart falure: prognostic value // Europ. Heart J. 1996. Vol.17. Abstr. Suppl. P. 28.

372. Gilman A.G., Goodman L.S., Gilman A. Pharmacological Basis of Therapeutics. 6th Edition. New York: Macmillan Publ. Co. Inc., 1980.

373. Girard A., Fevrier B., Elghozi J.L. Cardiovascular variability after ril-menidine challenge: assessment of acute dosing effects by means of spectral analysis // Fundam. Clin. Pharmacol. 1995. Vol. 9. P. 366-371.

374. Gladwell V.F., Sandercock G.R.H., Birch S.L. Cardiac vagal activity following trhree intensities of exercise in humans // Clinical Physiology and Functional Imaging. 2010. Vol. 30. P. 17-22.

375. Glass L. Introduction to Controversial Topics in Nonlinear Science: Is the Normal Heart Rate Chaotic? // Chaos. 2009. Vol. 19. P. 028501.

376. Glass L. Synchronisation and rhythmic processes in physiology // Nature. 2001. Vol. 410. P. 277-284.

377. Glass L., Mackey M.C. From clocks to chaos: the rhythms of life. Princeton, NJ: Princeton University Press, 1988.

378. Goldberger A.L. Is the normal heart beat chaotic or homeostatic? // News Physiol. Sci. 1991. Vol. 6. P. 87-91.

379. Goldberger A.L. Some observations on the question: Is ventricular fibrillation "chaos"? //Physica. 1986. Vol.190. P.282-289.

380. Gonzalez M.A., Selwyn A.P. Endothelian function, inflammation, and prognosis in cardiovascular disease II // Amer. J;Med. 2003. Vol. 115. Suppl. 8A. P. 99S-106S.

381. Gramopadhye A.K., Wilson K. Noise, feedback training, and'visual inspection performance // International Journal of Industrial Ergonomics. 1997. Vol. 20. P. 223-230.

382. Granato C.G., Accadia M., Spadaro P. Biochemical-physical and rheologic changes in the blood of patients with« angina pectoris Minerva // Cardioangiol. 1993. № 41. P. 173-176.

383. Griffin M.P., Lake D.E., Moorman J.R. Heart rate characteristics and laboratory tests in neonatal sepsis // Pediatrics. 2005. Vol. 115. P. 937941.

384. Griffin M:P., Moorman J.R. Toward the early diagnosis of neonatal sepsis and sepsis-like illness using novel heart rate analysis // Pediatrics. 2001. Vol. 107. P. 97-104.

385. Griffith T.M. Temporal chaos in the microcirculation // Cardiovascular Research. 1996. Vol. 31. P. 342-358.

386. Grimm W., Sharkova J., Maisch B. Prognostic significance of heart rate turbulence in patients with idiopathic dilated cardiomyopathy // Eu-ropace. 2002. Vol. 3. A153. 146/2.

387. Guyton A.C., Harris J.W. Pressoreceptor-autonomic oscillation; a probable cause of vasomotor waves // Am. J. Physiol. 1951. Vol. 165. P. 158-166.

388. Habler H.-J., Janig W., Michaelis M. Respiratory modulation in the activity of sympathetic neurons // Progr. in Neurobiol. 1994. Vol. 43. P. 567-606.

389. Haemostatic factors and prediction of ischaemic heart disease and stroke in claudicants / F.B. Smith, A. Rumley, A J. Lee et al. // Br. J. Haematol. 1998. Vol. 100. P. 758-763.

390. Hammer P.E., Saul J.P. Resonance in a mathematical model of barore-flex control: arterial blood pressure waves accompanying postural stress // Am. J. Physiol. Regul. Integr. Comp. Physiol. 2005. Vol. 288. P. 1637-1648.

391. Harrison D.G. Cellular and molecular mechanisms of endothelial cell dysfunction // J.Clin. Invest. 1997. Vol. 19. P. 23-27.

392. Hayano J., Mukai S., Sakakibara M. Effects of respiratory interval on vagal modulation of heart rate // Am. J. Physiol. 1994. Vol. 267(1 Pt 2). P. 33-40.

393. He J., Whelton P.K. Elevated systolic blood pressure as a risk factor for cardiovascular and renal disease // J. Hypertens. 1999. Vol. 17. Suppl. 2. P. 7-13.

394. Head-down bed rest alters sympathetic and cardiovascular responses to mental stress / A. Kamiya, S. Iwase, D. Michikami et al. // Am. J. Physiol. Regul. Integr. Comp. Physiol. 2000. Vol. 279. P. R440-R447.

395. Heart rate and blood pressure variability and their interation in hypertension / G. Parati, M. Di Rienzo, A. Groppelli et al. // Heart Rate Variability. Malik M, Camm AJ (eds). Armonk, NY: Futura Publishing Co. Inc., 1995. Cap. 35. P. 467-478.

396. Heart rate and heart rate variability in chicken embryos at the end of incubation / A.E. Aubert, F. Beckers, D. Ramaekers et al. // Exp. Physiol. 2004. Vol. 89. P. 199-208.

397. Heart rate and mortality / A. Reunanen, J. Karjalainen, P. Ristola et al. //Eur. Heart J. 1997. Vol. 18. Suppl. P. 595.

398. Heart rate as prognostic factor for coronary heart disease and mortality: findings in three Chicago epidemiologic studies / A.R. Dyer, V. Persky, J. Stamler et al. // Am. J. Epidemiol. 1980. Vol. 112. P. 736-749.

399. Heart rate behaviour at different stages of congestive heart failure / T. Stefenelli, K.J. Bergler, S. Globits et al. // Eur. Heart J. 1992. Vol. 13. Iss. 7. P. 902-907.

400. Heart rate characteristics and clinical signs in neonatal sepsis / M.P. Griffin, D.E. Lake, T.M. O'Shea, J.R. Moorman // Pediatr. Res. 2007. Vol. 61. P. 222.

401. Heart rate characteristics: novel physiomarkers to predict neonatal infection and death / M.P. Griffin, D.E. Lake, E.A. Bissonette et al. // Pediatrics. 2005. Vol. 116. P. 1070-1074.

402. Heart rate dynamics during human sleep / C. Cajochen, J. Pischke, D. Aeschbach et al. // Physiol. Behav. 1994. Vol. 55. № 4. P. 769-774.

403. Heart rate multiscale entropy at three hours predicts hospital mortality in 3,154 trauma patients / P.R. Norris, S.M. Anderson, J.M. Jenkins et al. // Shock. 2008. Vol. 30. P. 17-22.

404. Heart rate turbulence dynamicity / A. Bauer, R. Schneider, P. Barthel et al. //Eur. Heart J. 2001. Vol. 22. Suppl. P. 436. P2316.

405. Heart rate turbulence in patients with and without autonomic dysfunction / P. Barthel, G. Schmidt, R. Schneider et al. // JACC. 1999. Vol. 33. Suppl. A. P. 136A.

406. Heart rate turbulence in post-mi patients with and without diabetes / P. Barthel, G. Schmidt, M. Malik et al. // JACC. 2000. Vol. 35. Suppl. A. P. 144A.

407. Heart rate turbulence: a novel holter derived measure and mortality in chronic heart failure / A. Morley-Davies, H.J. Dargie, S.M. Cobbe et al. // Eur. Heart J. 2000. Vol. 21. Abstr. Suppl. P. 408.

408. Heart Rate Variability / C.M.A. Van Ravenswaaij Arts, L.A.A. Kollee, J.C.V. Hopman et al. //Ann. Intern. Med. 1993. Vol. 118. P. 436-447.

409. Heart rate variability analysis in postural orthostatic tachycardia syndrome: a case report /V. Russo, I. De Crescenzo, E. Ammendola et al. // Heart International. 2006. Vol. 2. Iss. 2. P. 126-128.

410. Heart rate variability and its changes over 5 years in older adults / Ph.K. Stein, J.I.Barzilay, P.H.M. Chaves et al. // Age and Ageing. 2009. Vol. 38. Iss. 2. P. 212-218.

411. Heart rate variability and its relation to ventricular arrhythmias in congestive heart failure / L. Fei, P,J. Keeling, J.S. Gill et al. // Br. Heart J. 1994. Vol. 71. Iss. 4. P. 322-328.

412. Heart rate variability and myocardial infarction: systematic literature review and metanalysis / E. Buccelletti, E. Gilardi, E. Scaini et al. // Eur. Rev. Med. Pharmacol. Sci. 2009. Vol. 13. Iss. 4. P. 299-307.

413. Heart rate variability as a marker of myocardial perfusion / D. Schechter, D. Sapoznikov, M.H. Luria et al. // Cardiology. 1998. Vol.90. Iss. 4. P. 239-243.

414. Heart rate variability assessment early after acute myocardial infarction / N. Singh, D. Mironov, P.W. Armstrong et al. // Circulation. 1996. Vol. 93. P.88-95.

415. Heart rate variability before and after cycle exercise in relation to different body positions / O.F. Barak, D.G. Jakovljevic, J.Z. Popadic Gacesa, et al. // Journal of Sports Science and Medicine. 2010. Vol. 9. P. 176182.

416. Heart rate variability during sympatho-excitatory challenges: comparison between spontaneous and metronomic breathing / A. Patwardhan, J. Evans, E. Bruce, C. Knapp // Integr. Physiol. Behav. Sci. 2001. Vol. 36. № 2. P. 109-120.

417. Heart rate variability during the acute phase of myocardial infarction / G. Casolo, P. Stroder, C. Signorini et al. // Circulation. 1992. Vol. 85. P. 2073-2079.

418. Heart rate variability enhances the prognostic value of established parameters in patients with chronic heart failure / C. Kruger, T. Lahm, C. Zugek et al. // Eur. Heart J. 1999. Vol. 20. Suppl. P. 90.

419. Heart rate variability in acute myocardial infarction and its association' with infarct site and clinical course / A. Pipilis, M. Flather, O. Ormerod, P. Sleight//Am. J. Cardiol. 1991. Vol. 67. P.l 137-1139.

420. Heart rate variability in hypertensive subjects / G. Piccirillo, M.R. Munizzi, Fimognari et al. // Int. J. Cardiol. 1996. Vol. 53. P. 291298.

421. Heart rate variability in relation to prognosis after myocardial infarction: selection of optimal processing techniques / M. Malik, T. Farrell, T.R. Cripps, A.J. Camm // Eur. Heart J. 1989. Vol. 10. P. 1060-1074.

422. Heart rate variability in sistemic hypertension / H.V. Huikuri, A. Ylitalo, S.M. Pikkujamsa et al. // Am. J. Cardiol. 1996. Vol. 77. P. 1073-1077.

423. Heart rate variability measurements correlates with sympathetic nerve activity in congestive heart failure / Hi Tygesen, G. Eisenhofer, M. Elam et al. // Eur Heart J. 1997. Vol. 18. Suppl. P. 592.

424. Heart rate variability signal processing: a quantitative approach as an aid to diagnosis in cardiovascular pathologies / G. Baselli, S. Cerutti, S. Civardi et al. // Int. J. Biomed. Comput. 1987. Vol. 20. P. 51-70.

425. Heart Rate Variability. Standarts of Measurement, Physiological Interpretation and Clinical Use // Circulation. 1996. Vol. 93. P. 1043-1065.

426. Heart rate variability: origins, methods and interpretative caveats / G.G. Berntson, J.T. Bigger, D.L. Eckberg et al. // Psychophysiology. 1997. Vol. 34. P. 623-648.

427. Heart rate variability (HRV) in kidney failure: measurement and consequences of reduced HRV / R. Ranpuria, M. Hall, C.T. Chan, M. Unruh // Nephrol. Dial. Transplant. 2008. Vol. 23. P. 444-449.

428. Heartbeat synchronized with ventilation / C. Schafer, M.G. Rosenblum, J. Kurths, H.-H. Abel // Nature. 1998. Vol. 392. P. 239-240.

429. Heart-Rate Profile during Exercise as a Predictor of Sudden Death / X. Jouven, J.-P. Empana, P.J. Schwartz et al. // The New England Journal ofMedicine. 2005. Vol. 352. Iss. 19. P. 1951-1958.

430. Heart-rate turbulence after ventricular premature beats as a predictor of mortality after acute myocardial infarction / G. Schmidt, M. Malik, P. Barthel et al. //Lancet. 1999. Vol. 353. P. 1390-1396.

431. Heart-Rate variability (HRV) During the First 48 Hours Post Myocardial Infarction (MI): GUSTO Angiographic Clinical Correlates / N. Singt, D. Mironov, P.W. Armstrong et al. // Circulation. 1994 Vol. 90. P. 1274.

432. Hemodynamic analysis of arterial pressure oscillations in conscious rats / C. Julien, Z.Q. Zhang, C. Cerutti, C. Barrels // J. Auton. Nerv. Syst. 1995. Vol. 50. P. 239-252.

433. Hemodynamic and autonomic adjustments to real life stress conditions in humans / D. Lucini, G. Norbiato, M. Clerici, M. Pagani // Hypertension. 2002. Vol. 39. P. 184-188.

434. Hemodynamic basis of oscillations in systemic arterial pressure in conscious rats / B.J. Janssen, J. Oosting, D.W. Staaf et al. // Am. J. Physiol. 1995. Vol. 269. Iss. 1. P. 62-71.

435. Hemodynamic regulation: investigation by spectral analysis / S. Ak-selrod, D. Gordon, J.B. Madwed et al. // Am. J. Physiol. (Heart Circ. Physiol.). 1985. Vol. 256. P. 132-141.

436. Heusch-Heart rate variability and circulating catecholamine concentrations during steady state exercise in healthy volunteers / H.W. Breuer, A. Skyschally, R. Schulz et al. // Br. Heart J. 1993. Vol. 70. № 2. P. 144149.

437. Hirsch J.A., Bishop B. Respiratory sinus arrhythmia in humans: how breathing pattern modulated heart rate // Am. J. Physiol. 1981. Vol. 241. Iss. 4. P. 620-629.

438. Hon E.H., Lee S.T. Electronic evaluations of the fetal heart rate patterns preceding fetal death, further observations // Am. J. Obstet. Gynec. 1965. Vol. 87. P. 814-826.

439. Houle M.S., Billman G.E. Low-frequency component of the heart rate • variability spectrum: a poor marker of sympathetic activity // Am. J.

440. Physiol. 1999. Vol. 276. P. 215-223.

441. How to study sympatho-vagal balance in arterial hypertension and the effect of antihypertensive drugs / B. Presciuttini, D. Duorez, M. De Buyzere et al. // Actas Cardiol. 1998. Vol. 53. P. 143-152.

442. Human autonomic rhythms: vagal cardiac mechanisms in tetraplegic subjects / J. Koh, T.E. Brown, L.A. Beightol et al. // J. Physiol. 1994. Vol. 474. P. 483-495.

443. Human responses to upright tilt: a window on central autonomic integration / W.H. Cooke, J.B. Hoag, A.A. Crossman et al. // J. Physiol. 1999. Vol.517, p. 617-628.

444. Humm A.M., Mathias C J. Unexplained syncope—is screening for carotid sinus hypersensitivity indicated in all patients aged .40 years? // J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry. 2006. Vol. 77. P. 1267-1270.

445. Hypertension, blood pressure, and heart rate variability: the atherosclerosis risk in communities (ARIC) study / E.B. Schroeder, D. Liao, L.E. Chambless et al. // Hypertension. 2003. Vol. 42. P. 1106-1111.

446. Impact of reduced heart rate variability on risk for cardiac events. The Framingham Heart Study / H. Tsuji, M.G. Larson, F J. Venditti Jr. et al. // Circulation. 1996. Vol. 94. P. 2850-2855.

447. Improved Stratification of Autonomic Regulation for risk prediction in post-infarction patients with preserved left ventricular function (ISAR-Risk) / A. Bauer, P. Barthel, R. Schneider et al. // European Heart Journal. 2009. Vol. 30. P. 576-583.

448. Improvement of heart rate variability by exercise training in chronic heatr failure is associated with a reduction of future cardiac events / M.C. Iliou, K. Zerdeni, L. Prunier et al. // Eur Heart J. 1999. Vol. 20. Suppl. P. 118.

449. Inconsistent line between low-frequncy ocillations: RR interval responses to augmented Mayer waves / J.W. Hamner, R.J. Morin, J.L. Rudolph, J.A. Taylor // J. Appl. Physiol. 2001. Vol. 90. P. 1559-1564.

450. Infalmmatory and thrombotic mechanisms in coronary atherosclerosis / D. Tousoulis, G. Davis, C. Stefanidis et al. // Heart. 2003. Vol. 89. P. 993-997.

451. Influence of early reperfusion during acute myocardial infarction on the indexes of heart rate variability and parasympathetic activity / C. Meloni, G. Pizzetti, M. Caradente et al. // Eur. Hear. J. 1994. Vol. 15. P.141-143.

452. Influences of neural mechanisms on heart period and arterial pressure variabilities in quadriplegic patients / S. Guzzetti, C. Cogliati, C. Broggi et al. // Am. J. Physiol. 1994. Vol. 266. P. 1112-1120.

453. Input size dependence of the baroreflex neural arc transfer characteristics / T. Kawada, Y. Yanagiya, K. Uemura et al. // Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol. 2003. Vol. 284. P. 404-415.

454. Interactions between cardiac, respiratory and EEG-8 oscillations in rats during anaesthesia / B. Musizza, A. Stefanovska, P.V.E. McClintock et al. // J. Physiol. 2007. Vol. 580. Iss. 1. P. 315-326.

455. Isoyama S. Coronary vasculature in hypertrophy // Left Ventricular Hypertrophy, 1st ed. Sheridan DJ. (ed.). London, 1998. P. 29-36.

456. Janssen B.J., Smits J.F. Autonomic control of blood pressure in mice: basic physiology and effects of genetic modification // Am. J. Physiol. Regul. Integr. Comp. Physiol. 2002. Vol. 282. P. 1545-1564.

457. Janssen B J.A., Leenders P.J.A., Smits J.F.M. Short-term and long-term blood pressure and heart rate variability in the mouse // Am. J. Physiol. Regul. Integr. Comp. Physiol. 2000; Vol. 278. P. R215-R225.

458. Joint Commission on Accreditation of Healthcare Organizations. Available at: http://www.jcaho.org. Accessed February 8, 2006.

459. Joint National Committee. The Sixth Report of the Joint Committee on Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure // Arch. Intern. Med. 1997. Vol.157. P. 2413-2446.

460. Johnson J.M. Nonthermoregulatory control of human skin blood flow // J. Appl. Physiol. 1986. Vol. 61. P. 1613-1622.

461. Jovanov E. Real-time monitoring of spontaneous resonance in heart rate variability // Conf. Proc. IEEE Eng. Med. Biol. Soc. 2008. P. 2789-2792.

462. Julien C. The enigma of Mayer waves: facts and models // Cardiovasc. Res. 2006. Vol. 70. P. 12-21.

463. Julien C., Malpas S.C., Stauss H.M. Sympathetic modulation of blood pressure variability // J. Hypertens. 2001. Vol. 19. P. 1707-1712.

464. Just A., Faulhaber J., Ehmke H. Autonomic cardiovascular control in conscious mice // Am. J. Physiol. Regul. Integr. Comp. Physiol. 2000. Vol.279. P. 2214-2221.

465. Kamath M., Fallen E. Diurnal variations of neurocardiac rhythms in acute myocardial infarction // Am. J. Cardiol. 1991. Vol. 68. P. 155-160.

466. Kamath M.V., Fallen E.L. Power Spectral Analysis of Heart Rate Variability: A Noninvasive Signature of Cardiac Autonomic Function // Critical Reviews in Biomechanical Engineering. 1993. Vol. 21. Iss. 3. P. 245-311.

467. Kaminski R.J., Meyer G.A., Winter D.L. Sympathetic unit activity associated with Mayer waves in the spinal dog // Am. J. Physiol. 1970. Vol. 219. P. 1768-1767.

468. Kannel W.B. Fifty years of Framingham Study contributions to understanding hypertension // J. Hum. Hypertens. 2000. Vol. 14. P. 83-90.

469. Kannel W.B. Risk stratification in hypertension: new insights from the Framingham Study // Am. J. Hypertens. 2000. Vol. 13 (1 Pt 2). P. 3S-10S.

470. Kannel W.B., Fenleib M. Natural history of angina pectoris in the Framingham Study. Prognosis and survival // Am. J. Cardiol. 1972. Vol. 29. P. 154-163.

471. Kaplan D.T. The analysis of variability // J. Cardiovasc. Electrophysiol. 1994. Vol. 5. P. 16-19.

472. Kaplan E.L., Meier P. Nonparametric estimation from incomplete observations // Journal of the American Statistical Association. 1958. Vol. 53. P. 457-481.

473. Kay S.M., Marple S.L. Spectrum analysis: a modern perspective // Proc IEEE. 1981. Vol. 69. P. 1380-1418.

474. Keith N.M., Wagener H.P., Barker N.W. Some different types of essential hypertension: their course and prognosis // Am. J. Med. Sci. 1989. Vol. 191. P. 332-343.

475. Kenny R.A., Traynor G. Carotid sinus syndrome—clinical characteristics in elderly patients // Age Ageing. 1991. Vol. 20. P. 449-454.

476. Keys A. Seven countries: a multivariate analysis of death and coronary heart disease. Cambridge: Harvard University Press, 1980. 56 p.

477. Kitney R.I. A nonlinear model for studying oscillations in the blood pressure control system // J. Biomed. Eng. 1979. Vol. 1. P. 89- 99.

478. Kjekshus J. Importance of heart rate in determining beta-blockers efficacy in acute and long-term acute myocardial infarction intervention trials // Am. J. Cardiol. 1986. Vol. 57. P. 43-49.

479. Khoo M.C. Determinants of ventilatory instability and variability // Res-pir. Physiol. 2000. Vol. 122. P. 167-182.

480. Koepchen H.P: History of studies and concepts of blood pressure waves // Mechanisms of blood pressure waves. Miyakawa K., Koepchen H.P., Polosa C., editors. Tokyo: Japan Sci Soc Press/Berlin, Springer-Verlag, 1984. P. 3-23.

481. Kunitake T., Ishiko-N. Power spectrum analysis of heart rate fluctuations and respiratory movements associated with cooling the human skin // J. Auton. Nerv. Syst. 1992. Vol. 38. Iss. 1. P. 45-55.

482. Kunitake T., Kannan H. Discharge pattern of renal sympathetic nerve activity in the conscious rat: spectral analysis of integrated activity // J. Neurophysiol. 2000. Vol. 84. P. 2859-2867.

483. Lake D.E., Griffin M.P., Moorman J.R. New mathematical thinking about fetal heart rate characteristics // Pediatr. Res. 2003. Vol. 53. P. 889-890.

484. Lanfranchi P.A., Somers V.K. Arterial baroreflex function and cardiovascular variability: interactions and implications // Am. J. Physiol. Regul. Integr. Comp. Physiol. 2002. Vol. 283. P. 815-826.

485. Langewitz W., Ruddel H., Schachinger H. Reduced parasympathetic cardiac control in patients with hypertension at rest and under mental stress //Am. Heart J. 1994. Vol. 127. P. 122-128.

486. Laude D., Baudrie V., Elghozi J.L. Applicability of recent methods used to estimate spontaneous baroreflex ensitivity to resting mice // Am. J. Physiol. Regul. Integr. Comp. Physiol. 2008. Vol. 294. P. R142-R150.

487. Lehrer P.M. Biofeedback training to increase heart rate variability // Principles and Practice of Stress Management (3rd ed.). Lehrer P.M., Woolfolk R.L., Sime W.E. (Eds.). New York: The Guilford Press, 2007. P. 227-248.

488. Lehrer P.M., Vaschillo E.G., Vaschillo B. Resonant Frequency Biofeedback Training to Increase Cardiac Variability: Rationale and Manual for

489. Training // Applied Psychophysiology and Biofeedback. 2000. Vol. 25. Iss.3. P. 177-191.

490. Levison W.H., Barnett G.O., Jackson W.D. Nonlinear analysis of the baroreceptor reflex system // Circ. Res. 1966. Vol. 18. P. 673-682.

491. Levy M.N., Yang I., Wallick D.W. Assessment of beat-tobeat control of heart rate by the autonomic nervous system: molecular biology techniques are necessary, but not sufficient // J. Cardiovas. Electrophysiol. 1993. Vol. 4. P. 183-193.

492. Lifetime risk of developing coronary heart disease / D.M. Lloid-Jones, M.G. Larson, A. Beiser, D. Lery // Lancet. 1999. Vol. 353. P: 89-92.

493. Linder J.F., Ditto W.L. Removal; suppresion, and control' of chaos by nonlinear design // Applied Mechanics Reviews. 1995. Vol. 48. Part 1. P. 795-807.

494. Linear modelling analysis of baroreflex control of arterial pressure variability in rats / B. Chapuis, E. Vidal-Petiot, V. Ore'a et al. // J. Physiol. 2004. Vol. 559. P. 639-649.

495. Lipid cartography of atherosclerotic plaque by claster -TOF-SIMS imaging / S. Mas, D. Touboul, A. Brunella et al. // The analyst. 2007. Vol. 132. P. 24-26.

496. Litscher G., Litscher D. 'Fire of Life' analysis of heart rate variability during alpine skiing in Austria // North Am. J. Med. Sci. 2010. Iss. 2. P. 258-262.

497. Long-termprognostic value of resting heart rate in subjects with pre-hypertension / D.E. King, C.J. Everett, A.G. Mainous 3rd, H.A. Liszka // Am. J. Hypertens. 2006. Vol. 19. P. 796-800.

498. Low frequency oscillations in arterial pressure and heart rate; a simple computer model / J.B. Madwed, P. Albrecht, R.G. Mark, RJ. Cohen // Am. J. Physiol. (Heart Circ. Physiol.). 1989. Vol. 256. P. 1573-1579.

499. Low Heart Rate Variability and the Effect of Depression on Post-Myocardial Infarction Mortality / R.M.Carney, J.A. Blumenthal, K.E. Freedland et al. // Arch. Intern. Med. 2005. Vol. 165. P. 14861491.

500. Low-frequency arterial pressure fluctuations do not reflect sympathetic outflow: gender and age differences / J.A. Taylor, T.D. Williams, D.R. Seals, K.P. Davy // Am. J. Physiol. 1998. Vol. 274. P. 1194-1201.

501. Low-frequency renal sympathetic nerve activity, arterial BP, stationary Fl/f noise, and the baroreflex / D.E. Burgess, T.A. Zimmerman, M.T. Wise et al. // Am. J. Physiol. 1999. Vol. 277. R894-903.

502. Ludwig C. Beiträge zur Kenntnis des Einflusses der Respirationsbewegung auf den Blutlauf im Aortensystem // Arch. Anat. Physiol. 1847. Vol. 13. P. 242-302.

503. Ludwig K. Lehrbuch der Physiologie des Menschen. Bd.2. Leipzig: Heidelberg, 1861. P. 161-166.

504. Magnesium and the heart: antyarrhythmic therapy with magnesium / T. Fazekas, B.J. Scherlag, M. Vos et al. // Clin. Cardiol. 1993. Vol. 16. P. 768-774.

505. Mainardi L.T. On the quantification of heart rate variability spectral parameters using time-frequency and time-varying methods // Philos. Transact. A Math. Phys. Eng. Sei. 2009. Vol. 367. P. 255-275.

506. Mainardi L.T., Bianchi A., Cerutti S. Time-frequency and time-varying analysis for assessing the dynamic responses of cardiovascular control // Crit. Rev. Biomed. 2002. Vol. 30. P. 175-217.

507. Malic M., Catt A.J. Heart Rate Variability // Clin. Cardiol. 1990. Vol. 13. P. 570-576.560; Malik M. Heart rate variability // Curr. Opin. Cardiol. 1998. Vol. 13. P. 36-44.

508. Malik M., Camm A.J. Significance of long-term components,of heart rate variability for the further prognosis after acute myocardial infarction // Cardiovasc Res. 1990. Vol. 24. P. 793-803.

509. Malik M., Catt A. Heart Rate Variability. Armonk, NY: Futura Publ. Co, 1995. 210 p.

510. Malliani A., Lombardi P., Pagani M. Power spectrum analysis of heart rate variability: a tool to explore neural regulatory mechanism // Br. Heart J. 1994. Vol. 71. P. 1-2.

511. Malpas S. Neural influences on cardiovascular variability: Possibilities and pitfalls // Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol. 2002. Vol. 282. P. 620.

512. Malpas S.C., Burgess D.E. Renal SNA as the primary mediator of slow oscillations in blood pressure during hemorrhage // Am. J. Physiol. 2000. Vol.279. P. 1299-1306.

513. Malpas SC. The rhythmicity of sympathetic nerve activity // Prog. Neurobiol. 1998. Vol. 56. P. 65-96.

514. Management of acute myocardial infarction in patients presenting with ST-segment elevation. The Task Force on the Management of Acute Myocardial Infarction of the European Society of Cardiology // European Heart Journal. 2003. Vol. 24. P. 28-66.

515. Management of stable angina pectoris. Recommendations of the Task Force of the European Society of Cardiology // European Heart Journal. 1997. Vol. 18. P. 394-413.

516. Mann H.B., Whitney D.R. On a test of whether one of two random variables is stochastically larger than the other // Annals of Mathematical Statistics. 1947. Vol. 18. P. 50-60.

517. Masson C. Carotid sinus hypersensitivity: an age-related phenomenon // J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry. 2006. Vol. 77. P. 1207.

518. Mathematical model of cardiovascular autonomic control / B. Kantor, M. Yabluchansky, I. Drunov, A. Martynenko // School, Fundamental Medicine J. 1997. Vol. 3. № 1. P. 5-9.

519. Mayer S. Studien zur Physiologie des herzens und der blutgefa'sse // Sitz. Kaiser Akad- Wiss. 1876. Vol. 74. P. 281-307.

520. Mayer wave activity in vasodepressor carotid sinus hypersensitivity / C. Finucane, G. Boyle, C.W. Fan et al. // Europace. 2010. Vol. 12. P. 247-253.

521. McCraty R. Influence of cardiac afferent input on heart-brain synchronization and cognitive performance // International Journal of Psycho-physiology. 2002. Vol. 45. Iss. 1-2. P. 72-73.

522. Mcintosh S.J., Lawson J., Kenny R.A. Clinical characteristics of vasodepressor, cardioinhibitory, and mixed carotid sinus syndrome in the elderly // Am. J. Med. 1993. Vol. 95. P. 203-208.

523. Measuring synchronization in coupled model systems: A comparison of different approaches / T. Kreuz, F. Mormann, R.G. Andrzejak et al. // Physica D. 2007. Vol. 225. Iss. 1. P. 29-42.

524. Mechanisms of blood pressure and heart rate variability: an insight from low-level paraplegia / P. Castiglioni, M. Di Rienzo, A. Veicsteinas et al. // Am. J. Physiol. Regul. Integr. Comp. Physiol. 2007. Vol. 292. R1502-1509.

525. Mechanisms underlying very-low-frequency RR-interval oscillation in humans / J.A. Taylor, D.L. Carr, C.W. Myers, D.L. Eckberg // Circulation. 1998. Vol. 98. P. 547-555.

526. Medullary autonomic pathology in carotid sinus hypersensitivity / V.M. Miller, J.Y. Slade, A.E. Oakley, R.N. Kalaria // Neuropathol. Appl. Neurobiol. 2007. Vol. 34. P. 403-411.

527. Mental stress induces transient endothelial dysfunction in humans / L. Ghiandoni, D.E. Donald, M. Cropley et al. // Circulation. 2000;102:2473-2478.

528. Methods derived from nonlinear dynamics for analysing heart rate variability / A. Voss, S. Schulz, R. Schroeder et al. // Phil. Trans. R. Soc. 2009. Vol. 367. no. 1887. P. 277-296.

529. Model for complex heart rate dynamics in health and disease / K. Kotani, Z.R. Struzik, K. Takamasu et al. // Physical Review E. 2005. Vol. 72. P. 041904.

530. Modulafäo autonömica cardiaca na doenfa de Parkinson / F.J. Barbosa, P.R.B. Barbosa, R.M. Papais-Alvarenga et al. // Rev. Bras. Neurol. 1999. Vol. 35. P. 75-80.

531. Moissejeff E. Zur Kenntnis des Carotissinus reflexes // Z Gesamte Exp. Med. 1926. Vol. 53. P. 693-704.

532. Molgaard H., Hermansen K., Bjerregaard P. Spectral components of short-term RR interval variability in healthy subjects and effects of risk factors // Eur. Heart J. 1994. Vol. 15. P. 1174-1183.

533. Molgaard H., Sorensen K.E., Bjerregaard P. Circadian variation and influence of risk factors on heart rate variability in healthy subjects // Am. J. Cardiol. 1991. Vol. 15. Vol. 68. Iss. 8. P. 777-784.

534. Monahan K.D. Effect of aging on baroreflex function in humans // Am. J. Physiol. Regul. Integr. Comp. Physiol. 2007. Vol. 293. Iss.l. R3-R12.

535. Moorman J., Lake D., Griffin M. Heart rate characteristics monitoring for neonatal sepsis // IEEE Trans. Biomed. Eng. 2006. Vol. 53. P. 126132.

536. Motte S., Mathieu M., Brimioulle S. Respiratory-related heart rate variability in progressive experimental heart failure // Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol. 2005. Vol. 289. P. 1729-1735.

537. Multifiber renal SNA recordings predict mean arterial blood pressure in unanesthetized rat / D.E. Burgess, J.C. Hundley, S.G. Li et al. // Am. J. Physiol. 1997. Vol. 273. R851-857.

538. Multimodal signal processing for the analysis of cardiovascular variability / A. Porta, F. Aletti, F. Vallais, G. Baselli // Phil. Trans. R. Soc. A. 2009. Vol. 367. P. 391-409.

539. Multiscale, multiorgan and multivariate complexity analyses of cardiovascular regulation / S. Cerutti, D. Hoyer, A. Voss // Phil. Trans. R. Soc. A. 2009. Vol. 367. P. 1337-1358.

540. Murray C.J.L., Lopez A.D. Evidence-based health policy Flessons from the global burden of disease study // Science. 1998. Vol. 274. P. 740743.

541. Nafz B., Wagner C.D., Persson P.B. Endogenous nitric oxide buffers lood pressure variability between 0.2 and 0.6 Hz in the conscious rat // Am. J. Physiol. 1997. Vol. 272. P. 632-637.

542. Nakamura Y., Yamamoto Y.M. Autonomic control of heart rate during physical exercise and fractal1 dimension of heart rate variability // J. Appl. Physiol. 1993. Vol. 74. Iss. 2. P. 875-881.

543. Neural arc of baroreflex optimizes dynamic pressure regulation in achieving both stability and quickness / Y. Ikeda, T. Kawada, M. Sugi-machi et al. // Am. J. Physiol. 1996. Vol. 271. P. 882-890.

544. New analytic framework for understanding sympathetic baroreflex control of arterial pressure / T. Sato, T. Kawada, M. Inagaki et al. // Am. J. Physiol. 1999. Vol. 276. P. 2251-2261.

545. Nickel P., Nachreiner F. Sensitivity and Diagnosticity of the 0.1-Hz Component of Heart Rate Variability as an Indicator of Mental Workload // Human Factors: The Journal of the Human Factors and Ergonomics Society. 2003. Vol. 45. Iss. 4. P. 575-590.

546. Niemela M.J., Airaksinen K.E., Huikuri H.V. Effect of beta-blockade on heart rate variability in patients with coronary artery disease // J. Am.Coll. Cardiol. 1994. Vol. 23. Iss. 6. P.1370-1377.

547. Noninvasive assessment of endothelial function in the skin microcirculation / H. Debbabi, P. Bonnin, P.H. Ducluzeau et al. // American Journal of Hypertension. 2010. Vol. 23. Iss. 5. P. 541-546.

548. Nonlinear co-ordination of cardiovascular autonomic control / D. Hoyer, B. Pompe, H. Herzel, U. Zwiener // IEEE Eng. Med. Biol. 1998. Vol. 17. Iss. 6. P. 17-21.

549. Norepinephrine reuptake, baroreflex dynamics and arterial pressure variability in rats / D. Bertram; C. Barrels, Y. Cheng, C. Julien // Am. J» Physiol. 2000: Vol. 279. R1257-1267.

550. O'Mahony D.s Pathophysiology of carotid sinus hypersensitivity in elderly patients // Lancet. 1995. Vol. 346. P. 950-952.

551. Omega-3 fatty acid'ethyl esters.increase heart rate variability in patients with coronary disease / B. Villa, L. Calabresi, G. Chiesa et al.,// Pharmacol. Res. 2002. Vol: 45. P. 475^178*.

552. On the existence of a common- cardio-respiratory network / D.W. Richter, K.M: Spyer, K.M. Gilbey et al. // Cardio-respiratory and motor coordination. Koepchen H.-P.", Huopaniemi T. (eds). Berlin: Springer-Verlag, 1991*. P. 118-130:

553. Oscillatory patterns in sympathetic neural discharge and cardiovascular variables during orthostatic stimulus / R. Furlan; A. Porta, F. Costa et al. // Circulation. 2000; Vol. 101. P. 886-892.

554. Osterhues» H.H., Kochs M., Hombach V. Time'dependent changes of heart rate variability after percutaneous transluminal angioplasty // Am. Heart J. 1998. Vol. 135. P. 755-761.

555. Ottesen J.T. Modelling of the baroreflex-feedback mechanism with time-delay // J. Math. Biol. 1997. Vol. 36. P. 41-63.

556. Pagani M., Lombardi F., Malliani A. Heart rate variability: disagreement on the markers of sympathetic and parasympathetic activities // J. Am. Coll. Cardiol. 1993. Vol. 22. P. 951-953.

557. Parekh A., Lee C.M.* Heart rate variability after isocaloric exercise bouts of different intensities // Medicine and Science in Sports and Exercise. 2005. Vol. 37. P. 599-605.

558. Persson P.B. Spectrum і analysis of cardiovascular time series // Am. J. Physiol: 1997. Vol. 273. P. 1201-1210.

559. Peto R., Peto J. Asymptotically efficient rank invariant procedures. Journal of the Royal Statistical Society. 1972. Vol. 135. P. 185-207.

560. Phase1 synchronization-between^ several interacting processes from univariate data. / N.B: Janson, A.G. В alano v,. V.S. Anishchenko, P.V.E. McClintock // Phys. Rev. Lett. 2001. Vol. 86. P. 1749-1752.

561. Phase synchronization of chaotic oscillators by external driving / A.S. Pikovsky, M.G. Rosenblum, G.V. Osipov, J. Kurths // Physica D. 1997. Vol. 104. P.* 219^238.

562. Physiology and»pathophysiology of heart rate variability in humans: is power spectral analysis largely an index of baroreflex gain? / P: Sleight, M.T. La Rovere, A. Mortara et al. // Clin. Sci. 1995. Vol. 88. Iss. 1. P. 103-109.

563. Pieper S.J., Hammil S.C. Heart Rate Variability: Technioque and1 Investigational Applications in Cardiovascular Medicine // Maio Clin. Proc. 1985. Vol. 70. P. 955-964.

564. Pikovsky A, Rosenblum M; Kurths J. Syncronization. A universal concept in- nonlinear sciences. Cambridge: Cambridge University Press, 2001.411 p.

565. Plutzky J. Emerging concepts in metabolic abnormalities associated with coronary artery disease // Curr.Opin. Cardiol. 2000.* Vol. 15. P. 416-421.

566. Pokrovskii V.M. Hierarchy of the heart rhythmogenesis levels is a factor in.increasing the reliability of cardiac activity // Med. Hypotheses. 2006. Vol. 66. Iss. l.P. 158-164.

567. Pokrovskii V.M. Integration- of the heart rhythmogenesis levels: heart rhythm generator in the brain» // J. Methodist DeBakey Heart Center. 2006. Vol. 2. Iss. 2. P. 19-23.

568. Positive and negative feedback mechanisms in the neural regulation of cardiovascular function in healthy and spinal cord-injured humans» / J.M. Legramante, G. Raimondi, M. Massaro, F. Iellamo // Circulation. 2001. Vol. 103. P. 1250-1255.

569. Post-extrasystolic heart rate turbulence in healthy subjects: influence of gender andibasic heart rate / J.O.Schwab, M: Coch, G. Veit et al. // Circulation. 2001. Vol. 104.11-490. P. 2324.

570. Postextrasystolic regulation patterns-of blood pressure and heart rate in patients with* idopathic dilated cardiomyopathy / A. Voss, V. Baier, A. Schumann et al. // J. Physiol. 2002. Vol. 538. P. 271-278.

571. Postural tachycardia syndrome / P.A. Low, R. Schondorf, V. Novak et al. // Clinical autonomic disorders (2nd ed.). Low P.A., ed. Philadelphia: Lippincott- Raven, 1997. P. 681-697.

572. Power spectral ana lysis of spontaneous blood pressure and heart rate variabiliti in elderly hypertensives / T. Aono, T. Sato, M. Nishinaga et al. //Hypertens. Res. 1996. Vol. 19. P. 9-16.

573. Power spectral analysis of blood pressure variability in traumatic quadriplegic humans / K. Inoue, S. Miyake, M. Kumashiro et al. // Am. J. Physiol. 1991. Vol. 260. P. 842-847.

574. Power spectral analysis of heart rate and arterial pressure variabilities as a marker of sympatho-vagal interaction in man and conscious dog / M. Pagani, F. Lombardi, S. Guzzetti et al. // Cire. Res. 1986. Vol. 59. P. 178-193.

575. Power Spectral Analysis of Heart Rate Variability in Sudden Cardiac Death: Comparison on Other Methods / G.A. Myers, G.J. Martin, N.M. Magid et al. // IEEE Transactions on Biomedical Egineering. 1986. Vol.33. Iss. 12. P. 1149-1156.

576. Power spectrum analysis of cardiovascular variability monitored by telemetry in conscious unrestrained rats / R. Rubini, A. Porta, G. Baselli et al. // J. Auton. Nerv. Syst. 1993. Vol. 45. P. 181-190.

577. Power spectrum analysis of heart rate fluctuation: a quantitative probe of beat to beat cardiovascular control / S. Akselrod, D. Gordon, F.A. Ubel et al. // Science. 1981. Vol. 213. P. 220-222.

578. Predictive power of depressed heart rate variability and increased heart rate in post infarction patients with redused left ventricular ejection fraction / M. Malik, K. Hnatkova, A.J. Camm et al. // Eur. Heart J. 1997. Vol. 18. Suppl. P. 90.

579. Predictors of survival after cardiac arrest in outpatient haemodialysis clinics / P.H. Pun, R.W. Lehrich, S.R. Smith et al. // Clin. J. Am. Soc. Nephrol. 2007. Vol. 2. P. 491-500.

580. Preiss G., Polosa C. Patterns of sympathetic neuron activity associated with Mayer waves I I Am. J. Physiol. 1974. Vol. 226. P; 724-730.

581. Presence of vasomotor and respiratory rhythms in the discharge of single medullary neurons involved in the regulation of cardiovascular system / N. Montano, T. Gnecchi-Ruscone, A. Porta et al. // J. Autom Nerv. Syst. 1996. Vol. 57. P. 116-122.

582. Preservation of autonomic function following successful' early reperfusion: a mechanism of mortality reduction after thrombolytic therapy? / P. Kelly, J. Nolan, I. Wilson et al. //Eur.Heart J. 1995. Vol1.16. P. 444.

583. Prevalence of coronary heart disease in Scotland: Scottish heart study / W. Smith, M. Kenicer, H. Tunstall-pedoet al. // Br. Heart J. 1990. Vol. 67. P.295-298.

584. Prevalent Low-Frequency Oscillation-of Heart Rate. Novel Predictor of Mortality After Myocardial Infarction / D. Wichterle, J. Simek, M.T. La Rovere et al. // Circulation. 2004. Vol. 110. P. 1183-1190.

585. Prognostic association of depression following myocardial infarction with mortality and cardiovascular events: a meta-analysis / J.P. Van Melle, P. de Jonge, T.A. Spijkerman et al. // Psychosom. Med. 2004. Vol. 66. P. 814-822.

586. Prognostic implications of baroreflex sensitivity in heart failure patients in the beta-blocking era / M.T.La Rovere, G.D. Pinna, R. Maestri et al. // Journal of the American College of Cardiology. 2009: Vol. 53. Iss. 2. P. 193-199;

587. Prognostic role of heart rate turbulence in patients with idiopathic dilated cardiomyopathy / G. De Martino, A. Dello Russo, T. Sanna et al. // Eur. Heart J. 2001. Vol. 22. Suppl. P. 436. P2314.

588. Prognostic value and physiological correlates of heart rate variability in chronic severe mitral regurgitation / K.M. Stein, J.S. Borer, C. Hochreiter et al. // Circulation. 1993. Vol. 88. Iss. l.P. 127-135.

589. Prognostic value of heart rate variability after acute myocardial infarction in the era of immediate reperfusion / A. Erdogan, M. Coch, M. Bilgin et al. II Herzschrittmacherther Elektrophysiol. 2008. Vol. 19. Iss. 4. P. 161-168.

590. Prognostic value of reduced heart rate variability after myocardial infarction: clinical evaluation of a new analysis method / T.R. Cripps, M. Malik, T.G. Farrell, A.J: Camm // Br. Heart J. 1991. Vol. 65. P: 1419.

591. Prolonged activation of the baroreflex abolishes obesity-induced hypertension / T.E. Lohmeier, T.M. Dwyer, E.D. Irwin et al. // Hypertension. 2007. Vol. 49. P. 1307-1314.

592. Prolonged activation of the baroreflex produces sustained hypotension / T.E. Lohmeier, E.D. Irwin, M.A. Rossing et al. // Hypertension. 2004. Vol. 43. P. 306-311.

593. Prophylactic implantation of a defibrillator in patients with myocardial infarction and reduced ejection fraction / A.J. Moss, W. Zareba, W.J. Hall et al. // N. Engl. J: Med. 2002. Vol. 346. P. 877-883.

594. Radhakrishna K.K.A., Dutt D.N., Yeragani V.K. Nonlinear measures of heart rate time series: influence of posture and controlled breathing // Autonomic Neuroscience Basic & Clinical. 2000. Vol. 83. № 3. P. 148158.

595. Rampling M.W. Haemorheological disturbances in hypertension: the influence of diabetes and smoking // Clin. Hemorheol. Microcirc. 1999. Vol. 21. Iss. 3-4. P. 183-187.

596. Randomized trial of perindopril-based blood-pressure-lowering regimen among 6105 individual with previous stroke and transient ischaemic attack / PROGRESS Collaborative Group // Lancet. 2001. Vol.358. P.1033-1041.

597. Reconstruction of systems with delayed feedback: (I) Theory / M.J: Buenner, M. Ciofini, A. Giaquinta et al. // Eur. Phys. J. D. 2000. Vol. 10. P.f 165-176.

598. Reconstruction of, time-delay systems from chaotic time series / B.P. Bezruchko, A.S. Karavaev, V.I. Ponomarenko, M.D. Prokhorov // Physical Review E. 2001. Vol. 64. P. 056216:

599. Reconstruction' of time-delayed feedback systems from time* series i / M;D. Prokhorov, V.Ii Ponomarenko, A.S. Karavaev, B.P. Bezruchko // Physica D.J 2005. Vol. 203. P. 209-223.

600. Reduced heart rate variability and new onset hypertension: insight into-patogénesis of hypertension: the Framingham Heart Study / J.P. Singh, M.G. Larson,,H. Tsuji et al.7/ Hypertension. 19981 Vol. 32. Pi 293-297.

601. Reduction of 0.1 Hz microcirculatory fluctuations as evidence of sympathetic dysfunction in insulin-dependent diabetes / L. Bernardi, M. Rossi, S. Leuzzi et al. // Cardiovascular Research. 1997. Vol. 34. P: 185-191.

602. Regions of cardiorespiratory synchronization in humans under paced respiration* / S. Rzeczinski, N.B. Janson, A.G. Balanov, P.V.E. McClintock // Phys. Rev. E. 2002. Vol. 66. PI 051909.

603. Regulation of the cutaneous circulation / J.M. Johnson, G.L. Brengel-man, J.R.S. Hales et al. // Fed. Proc; 1986. Vol. 45. P.12841-2850.*

604. Relation between heart rate variability early after myocardial infarction-and long-term mortality / S. Vaishnav, R. Stevenson, B. Marchant et al. //Am. Ji Cardiol. 1994. Vol. 73. P. 653-657.

605. Relationship between changes in human skin blood flow and autonomic tone / L. Bernardi, M. Rossi, P. Fratino et al. // Microvasc. Res. 1989. Vol. 37. P. 16-27.

606. Relationship between heart failure, ejection fraction, arrhythmia suppression and mortality: analysis of the cardiac arrhythmia suppression trial /t