Автореферат и диссертация по медицине (14.01.04) на тему:Клиническое значение дегидроэпиандростерона сульфата при метаболическом синдроме

На правах рукописи

ЖУЧКОВА СВЕТЛАНА МИХАИЛОВНА

КЛИНИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ ДЕГИДРОЭПИАНДРОСТЕРОНА СУЛЬФАТА ПРИ МЕТАБОЛИЧЕСКОМ СИНДРОМЕ

14.01.04 -внутренние болезни

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Нижний Новгород 2013

Работа выполнена в Автономном «Институт усовершенствования врачей» социального развития Чувашской Республики

учреждении Чувашской Республики Министерства здравоохранения и

Научный руководитель:

Мадянов Игорь Вячеславович, доктор медицинских наук, профессор кафедры терапии и семейной медицины АУ ЧР «Институт усовершенствования врачей» МЗСР ЧР (г. Чебоксары)

Официальные оппоненты:

Стронгии Леонид Григорьевич, доктор медицинских наук, профессор заведующий кафедрой эндокринологии и внутренних болезней ГБОУ ВПО «Нижегородская государственная медицинская академия» МЗ РФ (г. Нижний Новгород)

Марков Дмитрий Сергеевич, декан медицинского факультета, доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой факультетской терапии ФГБОУ ВПО «Чувашский государственный университет им. И.Н. Ульянова» (г. Чебоксары)

Ведущая организация:

ГБОУ ДПО «Казанская государственная медицинская академия» МЗ РФ, г. Казань

Защита состоится А/тЛем-Ч 2013 г. часов на заседании

диссертационного совета Д 2(18.061.02 при ГБОУ ВПО «Нижегородская государственная медицинская академия» по адресу: 603005, Нижний Новгород, пл. Минина, д. 10/1.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Нижегородской государственной медицинской академии по адресу: 603104, Нижний Новгород, ул. Медицинская, д.За.

Автореферат разослан "

/£" Аддуу 2013 г.

Ученый секретарь диссертационного совета

кандидат медицинских наук

Ю.А. Орлова

РОССИЙСКАЯ ГОСУДАРСТВЕННАЯ

БМБ201°3 ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы. Несмотря на широкое обсуждение проблемы метаболического синдрома (MC) в последние годы, наличие множества научных исследований, проведенных за рубежом и в нашей стране, интерес к этой патологии не ослабевает. Это обусловлено многогранностью синдрома, его широкой распространенностью, большим риском развития осложнений со стороны сердечнососудистой, эндокринной и других систем организма [Дедов И.И., 20Ю; Мамедов М.Н. с соавт., 2011; Плохая A.A., 2011; Alberti K.G. at al., 2009 и др.].

В патогенезе MC задействованы эндокринные, обменные нарушения, генетические и средовые факторы [Чазова Е.И., Мычка В.Б., 2008 и др].

В последнее время стала обсуждаться связь MC с содержанием в крови надпочечникового андрогена дегидроэпиандростерона сульфата (ДГЭАС) [Гончаров Н.П. с соавт., 2007; Chen Y.C., Chang H.H., Wen C.J.. 2009; Akishita M„ Fukai S., Hashimoto M„ 2010].

ДГЭАС - представляет собой слабый надпочечниковый андроген, синтезируемый сетчатой зоной коры надпочечников [Labrie F. et al., 2001].

Некоторые исследователи полагают, что процессы атеро- и диабетогенеза в организме в определенной мере могут быть связаны со снижением ДГЭАС в крови, а сам андроген обладает геропротективными [Гончаров Н.П. с соавт., 2004], антиатерогенными [Hak А.Е. et al., 2005] и антидиабетогенными [Coleman D. et al., 1984; Muller S. et al., 1985] свойствами.

Однако, существующие на сегодняшний день в литературе сведения о роли ДГЭАС при MC весьма немногочисленны и достаточно противоречивы.

В частности, не конкретизирована связь ДГЭАС с отдельными компонентами MC. Не ясно, в какой мере влияет на концентрацию ДГЭАС при MC применение средств, направленных на снижение инсулинорезистентности (ИР) - основного патогенетического звена этого синдрома. В первую очередь, это касается метформина, наиболее часто используемого при MC инсулинсенситайзера.

Вышеизложенное определило цели и задачи исследования.

Цель исследования. Изучить связь содержания в крови дегидроэпиандростерона сульфата с компонентами метаболического синдрома.

Задачи исследования.

1. В случайной выборке популяции жителей Чувашии оценить связь содержания ДГЭАС в крови с МС и определить основные факторы, опосредующие эту связь.

2. Провести количественную оценку связи отклонений в содержании ДГЭАС с отдельными компонентами МС.

3. Оценить уровень адаптационных реакций и мышечную выносливость у пациентов с МС и их связь с концентрацией ДГЭАС в крови.

4. Изучить влияние метформина на динамику ДГЭАС при МС.

Научная новизна работы. Впервые на уровне клинического комплексного исследования охарактеризованы особенности содержания в крови ДГЭАС при МС. Установлено, что для лиц с МС свойственны более низкие концентрации в крови данного гормона.

Показано, что основным фактором, опосредующим связь ДГЭАС с МС, является возраст, с увеличением которого увеличивается инсулиносекреция (ИР) и снижается концентрация в крови ДГЭАС.

Медикаментозное снижение ИР, достигаемое назначением метформина, способствует увеличению исходно низких значений ДГЭАС.

Практическая значимость работы. Полученные данные обосновывают оценку уровня концентрации ДГЭАС в крови в качестве дополнительного признака, отражающего гормонально-метаболические сдвиги атеро-, диабетогенной направленности при проведении профилактических осмотров населения, стратификации групп риска по сердечно-сосудистым заболеваниям, сахарному диабету 2 типа.

В клинической практике нормализация уровня ДГЭАС в процессе лечения МС может расцениваться в качестве дополнительного критерия успешности терапии, в частности, направленной на устранение ИР.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Между концентрацией в крови ДГЭАС и развитием МС имеется обратная зависимость, которая опосредуется возрастным фактором. С возрастом увеличивается вероятность формирования МС и снижается концентрация ДГЭАС.

4

2. Из компонентов МС концентрация ДГЭАС в крови наиболее тесно связана с гипертриглицеридемией, абдоминальным ожирением (АО) и артериальной гипертонией (АГ). Все эти компоненты МС обнаруживают положительные и статистически значимые коэффициенты ассоциации с низкими значениями ДГЭАС.

3. Развитие МС характеризуется нарушением гуморального звена адаптации (по лейкограмме крови) и снижением мышечной выносливости, которое тем существеннее, чем ниже концентрация ДГЭАС.

4. При МС применение метформина наряду со снижением ИР (по НОМА-Н?.) обеспечивает повышение исходно низких концентраций ДГЭАС в крови.

Внедрение результатов исследования. Основные положения диссертации используются в учебном процессе с врачами-курсантами Автономного учреждения Чувашской Республики «Институт усовершенствования врачей» Министерства здравоохранения и социального развития Чувашской Республики. Результаты исследования внедрены в работу Бюджетных учреждений «Республиканский эндокринологический диспансер», «Городская клиническая больница №1», «Республиканская клиническая больница» Министерства здравоохранения и социального развития Чувашской Республики, г. Чебоксары.

Апробация работы. Результаты работы доложены и обсуждены на: расширенном заседании кафедры терапии и семейной медицины АУ ЧР «Институт усовершенствования врачей» МЗ СР ЧР, кафедры внутренних болезней и кафедры факультетской терапии ФГБОУ ВПО «Чувашский государственный университет им. И.Н. Ульянова», на III и IV Национальном конгрессе терапевтов (Москва, 2008-2009 гг.), где работа была удостоена диплома конкурса молодых ученых.

Публикации по теме диссертации. По материалам диссертации опубликовано 13 печатных работ, в том числе 4 в изданиях, рекомендованных ВАК.

Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 109 страницах машинописного текста, состоит из введения, 4 глав, выводов, практических рекомендаций, приложений, указателя литературы, который содержит 64 отечественных и 162 иностранных источников. Работа включает 16 таблиц и 8 рисунков.

5

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Проведено поперечное исследование. Обследован 251 человек из случайной выборки популяции (СВП) жителей Чувашии в возрасте от 19 до 78 лет, из них 186 женщин и 65 мужчин. Средний возраст составил 42,0±0,8 лет (здесь и далее М±т). В выборку включены жители городов и сел Чувашской Республики: г. Алатырь (27 чел.), г. Канаш (22 чел.), г. Чебоксары (105 чел.), с. Шихазаны Канашского района (31 чел.), пос. Алтышево Алатырского района (37 чел.), с. Красные Четаи (29 чел.).

Основная группа сформирована из 75 человек, имеющих MC согласно критериям International Diabetes Federation [Barclay L., 2005], среди них 18 мужчин и 57 женщин в возрасте от 24 до 78 лет, средний возраст - 47,6±1,5 лет.

Группа сравнения представлена 176 жителями Чувашской Республики, у которых по результатам обследования MC исключен, среди них 47 мужчин и 129 женщин в возрасте от 19 до 72 лет, средний возраст - 39,7±0,9 лет.

Из исследования были исключены лица с патологией, для которой свойственны изменения концентрации ДГЭАС в крови (ревматические заболевания, болезни нервной системы, злокачественные новообразования).

У всех обследуемых измеряли рост, вес, окружность талии (ОТ), уровень артериального давления (АД), рассчитывали индекс массы тела (ИМТ). О распределении подкожного жира и фенотипе ожирения судили по индексу «талия/бедро» (ОТ/ОБ).

В венозной крови исследовали содержание триглицеридов (ТГ), общего холестерина (ХС), ХС липопротеидов низкой плотности (ХС ЛПНП), ХС липопротеидов очень низкой плотности (ХС ЛПОНП), ХС липопротеидов высокой плотности (ХС ЛПВП). Изучали натощаковую гликемию методом глюкозодиоксидоредуктазной медиаторной реакции на приборе Accu-Chek Active Roche.

Уровень ДГЭАС, кортизола и С-пептида определяли при помощи иммуноферментных наборов фирмы «Алкор Био» (Россия), инсулина - наборов фирмы DRG (Германия). Рассчитывали индекс HOMA-IR [Mattews D.R. et al., 1985], на основании которого судили об ИР.

Результаты метаболического тестирования СВП позволили выработать критерии нормального содержания в крови гормона ДГЭАС.

Нормативы ДГЭАС устанавливали на основании определения уровня этого гормона у 67 человек в возрасте до 50 лет включительно (средний возраст 33,5±1,0 года), не имеющих избыточной массы тела (ИМТ до 25 кг/м2) и ни одного из компонентов МС. Среди этой группы было 11 мужчин и 56 женщин.

Границы референсных значений содержания ДГЭАС в крови представлены в таблице 1.

Таблица 1

Границы референсных значений содержания ДГЭАС в крови (по результатам обследования контрольной группы)

Возраст Средняя величина, м кг/мл Количество наблюдений (п) Пределы референсных значений, мкг/мл (10%-90%)

до 30 лет 2,88±0,38 22 1,21-4,8

31-50 лет 2,47±0,22 45 1,08-4,6

Для оценки адаптационных реакций организма были выполнены тест на мышечную выносливость [Margaría R. et al., 1966; Häkkinen К. et al., 1984], лейкограмма периферической крови с расчетом отношения лимфоциты/ сегментоядерный нейтрофилы (Л/С) [Гаркави J1.X. с соавт., 1990].

Тест на мышечную выносливость был проведён 23 больным MC и 38 обследуемым из группы контроля.

Выбор этого теста был обусловлен его физиологичностью, простотой проведения и несложностью интерпретации результатов. Тест характеризует мышечную выносливость независимо от вида и характера физических нагрузок обследуемого

Мышечная выносливость оценивалась по максимальному числу приседаний за 60 секунд. До начала теста осуществляли забор крови из локтевой вены, измеряли АД и пульс. В течение последующих 3 минут после острой однократной физической нагрузки продолжали определять АД и пульс. Через 15 минут после прекращения физической нагрузки повторно производили забор крови.

Об общей адаптационной реакции организма судили по показателям лейкограммы периферической крови, учитывали отношение Л/С с учетом рекомендаций Л.Х. Гаркави (1990). Лейкограмму периферической крови анализировали у 131 обследованного. Выделяли следующие фазы адаптации: реакции тренировки, спокойной активации, повышенной активации, переактивации и стресса.

В рамках данной работы проведено клиническое исследование с целью изучения влияния метформина на содержание в крови ДГЭАС у пациентов с МС. В исследовании принимали участие 31 человек, среди которых было 19 женщин и 12 мужчин. Всех испытуемых разделили на 2 группы. Основную группу составили 6 мужчин и 10 женщин в возрасте от 36 до 62 лет, средний возраст 47,63±2,57лет. Обследуемые принимали метформин внутрь в суточной дозе 2000 мг в течение 15 дней. Группу контроля (метформин не назначался) составили 6 мужчин и 9 женщин в возрасте от 30 до 56 лет, средний возраст 46,4±2,04 лет. Результаты наблюдения за группами сравнения оценивались через 15 дней.

Статистическую обработку результатов исследования проводили в соответствии с принципами доказательной медицины, регламентируемыми современными руководствами [Флетчер Р., Флетчер С., Вагнер Э., 1998].

В работе использованы методы параметрического и непараметрического анализов [Каминский Л. С., 1964; Гублер Е.В., 1990; Гланц С., 1998].

Определялись следующие параметры описательной статистики: число наблюдений (п), минимальное и максимальное значение изучаемого признака, среднее арифметическое (М), среднюю ошибку средней арифметической (т), стандартное отклонение (о), относительную величину (р,%) и её ошибку (тр). Для суждения о достоверности различий между выборками по анализируемому показателю использовали критерий г-Стьюдента. Различия между выборками считались достоверными при р < 0,05. При наличии неправильного распределения или малого объёма выборки применяли критерий Манна-Уитни (рт.и). Для оценки различий между связанными выборками при анализе динамических изменений показателей использовали критерий Вилкоксона (р„).

Статистическую значимость различий между относительными величинами определяли по критерию х2 (хи-квадрат) [Гланц Стентон, 1998]. Одномоментное

8

сравнение трех групп проводили с помощью непараметрического аналога

дисперсионного анализа - критерия Крускала - Уоллеса (pic_w).

Для установления направления и силы связи между изучаемыми показателями

вычисляли коэффициент линейной корреляции по Пирсону (г). Оценку связи между качественными показателями проводили с использованием коэффициента ассоциации (КА) по формуле, предложенной JT.C. Каминским (1964). Для оценки связей между изучаемыми переменными использован метод многомерного статистического анализа: факторный (многофакторный) анализ [Боровиков В.П., 2003; Ким Дж,- О. и соавт., 1989].

Статистический анализ работы выполнен на персональном компьютере с использованием разработанных для этого класса вычислительной техники статистических программ в среде Exel и Statistics for Windows 6.1 (программный продукт компании "StatSoft", США).

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Распространённость МС по критериям IDF (2005) в популяции составила 29,9% (75 из 251): среди мужчин - 27,7% (18 из 65), среди женщин - 30,6% (57 из 186).

Как показали результаты сравнительного анализа, средний уровень ДГЭАС в крови у лиц с МС оказался примерно на 25% ниже, чем у лиц контрольной группы (1,90±0,18 мкг/мл против 2,37±0,12 мкг/мл, р=0,013). В отношении кортизола достоверных различий содержания гормона в крови обследуемых не получено.

Точные механизмы, приводящие к уменьшению содержания ДГЭАС в крови при МС, неизвестны.

Для изучения связи ДГЭАС с составляющими МС был проведён корреляционный анализ. Установлено, что ДГЭАС находится в отрицательных коррелятивных взаимоотношениях с обоими параметрами АД (САД, ДАД), окружностью на уровне бедер и такими показателями липидограммы крови как общий ХС, ХС ЛВП, ТГ (табл. 2). Кроме того, обращает внимание отрицательная связь стероида с маркером базальной инсулиносекреции - С-пептидом. Однако самая сильная отрицательная корреляция ДГЭАС отмечалась с возрастом.

Корреляционные связи уровня ДГЭАС с изучаемыми показателями в СВП

Коррелируемый показатель Коэффициент линейной корреляции (г) Количество наблюдений (п) Уровень статистической значимости, р

Возраст, годы -0,49 251 <0,001

САД, мм рт. ст. -0,23 251 <0,001

ДАД, мм рт. ст -0,20 251 0,002

ХС, ммоль/л -0,22 251 0,001

ХС ЛВП, ммоль/л -0,22 251 0,001

ТГ, ммоль/л -0,14 251 0,034

С-пептид, нг/мл -0,44 220 <0,001

ОТ, см 0 251 -

ОБ, см -0,02 251 0,041

ОТ/ОБ +0,04 251 -

Гликемия, ммоль/л -0,14 251 -

Справедливо допущение, что другие компоненты МС связаны с ДГЭАС опосредовано: с возрастом увеличивается вероятность формирования компонентов МС и снижается ДГЭАС, а потому показатели, количественно характеризующие тот или иной компонент МС, обнаруживают обратные взаимоотношения с ДГЭАС.

Для того чтобы попытаться выяснить причинно-следственные взаимоотношения между возрастом, ДГЭАС, инсулиносекрецией и компонентами МС нами осуществлен факторный анализ [С1аШг Б., 1999].

Результаты анализа главных компонент у женщин с МС при трехфакторной модели представлены в таблице 3.

Модель факторного анализа компонентов МС у женщин

Фактор 1 Фактор 2 Фактор 3

Возраст 0,78 0,34 0,10

Среднее АД 0,50 0,53 0,35

ОТ/ОБ 0,28 0,49 0,28

Коэффициент атерогенности -0,09 0,84 -0,17

ДГЭАС натощак -0,80 0,06 0,05

С - пептид 0,71 -0,31 0,06

Гликемия натощак 0,02 -0,05 0,95

Доля общей дисперсии 30% 21% 16%

Главный фактор, на долю которого приходился 30% общей дисперсии, определялся двумя компонентами: гормональным и возрастным. Гормональный компонент представлен снижением ДГЭАС (-0,8) и повышением инсулиносекреции (+0,71), возрастной-увеличением возраста (+0,78).

Второй фактор, вклад которого в общую дисперсию составлял 21%, может быть интерпретирован как «липидный». На это указывает значение коэффициента атерогенности - +0,84. Со вторым фактором связано среднее АД (+0,53) и отношение ОТ/ОБ (+0,49).

Третий фактор, составляющий 16% от общей дисперсии, можно обозначить как «углеводный» фактор, т.к. он представлен лишь уровнем гликемии натощак (+0,95).

Таким образом, результаты факторного анализа предполагают, что у женщин с возрастом происходит снижение содержания ДГЭАС в крови, повышение уровня С-пептида крови, далее следуют изменения антропометрических данных и липидные нарушения, и лишь затем присоединяются углеводные отклонения.

При факторном анализе у мужчин в отличие от женщин существенные изменения наблюдались только в первых двух факторах (табл.4).

Модель факторного анализа компонентов MC у мужчин

Фактор 1 Фактор 2 Фактор 3

Возраст 0,86 -0,18 -0,03

Среднее АД 0,44 -0,16 0,27

ОТ/ОБ 0,35 -0,74 -0,02

Коэффициент атерогенности -0,13 -0,84 0,03

ДГЭАС -0,69 0,12 -0,35

С пептид 0,80 0,19 -0,13

Гликемия натощак -0,02 0,01 0,93

Доля общей дисперсии 31% 19% 16%

Первый (главный) фактор у мужчин «перетягивал» на себя 31% всей дисперсии. Этот фактор также как у женщин имел два компонента, которые можно охарактеризовать как «возрастно-гипертонический» и «гормональный». «Возрастно-гипертонический» фактор был обусловлен увеличением возраста (старением) - +0,86 и подъемом АД (развитием АГ) - + 0,44. «Гормональный» компонент был представлен усилением секреции инсулина (гиперинсулинемия) - +0,80 и снижением концентрации ДГЭАС - -0,69.

С учетом характеристик второго и третьего фактора можно предполагать, что у мужчин с возрастом происходит снижение содержания ДГЭАС в крови, повышение уровня С-пептида и среднего АД, далее следуют антропометрические изменения и липидные нарушения, а затем присоединяются и углеводные.

Согласно литературным данным, низкое содержание ДГЭАС в крови ассоциировано с увеличением атеро- и диабетогенного риска [Coleman D. et al., 1984; Muller S. et al., 1985; Hak A.E. et al., 2005]. Поэтому мы сочли целесообразным уделить особое внимание изучению связи низких концентраций ДГЭАС с MC и его отдельными компонентами (табл. 5).

Как видно из представленных данных, частота низкого уровня ДГЭАС возрастала при наличии каждого из компонентов МС.

Наиболее тесно низкие значения ДГЭАС были связаны с такими из критериев МС (в порядке убывания), как гипертриглицеридемия (КА=0,47, рх2=0,005), абдоминальное перераспределение жира (КА=+0,43, рх2=0,010) и АГ (КА=+0,42, рх2=0,003).

Не установлено связи низкого ДГЭАС с таким компонентом МС, как низкий уровень ХС ЛПВП (КА=-0,18, р х2=0,069).

Таблица 5

Частота выявления низкого уровня ДГЭАС при наличии и отсутствии критериев МС у представителей СВП

Критерий Относительный риск обнаружения низкого ДГЭАС Коэффициент ассоциации (КА) Уровень статистической значимости, рх2

нет есть

Абдоминальное ожирение 13,1% 27,5% 2,05 +0,43 0,010

Повышенный уровень ТГ 19,5% 40% 2,10 +0,47 0,005

Низкий уровень ХС ЛВП 26,9% 17,1% 0,75 -0,18 0,069

АД> 130/85 мм рт ст 17,1% 33,3% 1,95 +0,42 0,003

Глюкоза >5,6 ммоль/л 21,9% 33,3% 1,52 +0,28 0,081

МС в целом 18,2% 33,3% 1,83 +0,39 0,009

Обращено внимание, что у лиц без МС частота низкого ДГЭАС при прочих равных условиях была выше при абдоминальном, чем глютеофеморальном типе жироотложений (табл. 6).

Содержание ДГЭАС в зависимости от наличия МС и абдоминального ожирения (АО)

Показатель, единицы измерения МС нет МС есть Уровень статистической значимости, р

АО нет АО есть

Уровень ДГЭАС, мкг/л 2,63±0,18 (84) 2,12±0,15 (92) 1,90±0.17 (75) рКЛу=0,003

Частота низкого уровня ДГЭАС, % 13,1% (11/84) 22,8% (25/92) 33,3% (25/75) Рх2=0,009

Таким образом, можно заключить, что снижение ДГЭАС обнаруживает статистически значимую связь как с МС в целом, так и с его облигатным признаком -абдоминальным перераспределением жира.

В ходе исследования нами выявлены различия в содержании ДГЭАС у мужчин и женщин, что и закономерно, принимая во внимание тот факт, что ДГЭАС является предшественником тестостерона.

Во всех возрастных группах, независимо от наличия или отсутствия МС, содержание ДГЭАС было всегда выше у мужчин, чем у женщин.

Характер изменения концентрации стероида с возрастом у лиц обоих полов был также различен. Мужчины с МС характеризовались более существенным возрастным падением ДГЭАС в сравнении с женщинами (рис.1, рис.2).

Полученные результаты о возрастной динамике содержания стероида показали, что снижение ДГЭАС при развитии МС происходит в рамках каждой возрастной группы, но содержание стероида при этом может не снижаться ниже референсных значений. Поэтому в клинической практике ориентироваться следует не только на абсолютные значения ДГЭАС, но и на темпы снижения содержания данного гормона в крови.

е

7 € 5 А В 2 1 С

Pk-w«0,OQ7

Pk-w-OJX»

18-30 л*т 31-50 л»* старше 50/i«f

*■■»■■- мужчин»» С МС -#>»мумхик»б«1МС

Рисунок 1. Возрастные особенности содержания ДГЭАС у мужчин

2М

ИмикО.ОО!

. 2,44

2,58 """""-»Ц^ Pk-w«0,001

3

И

2

в

1

О

18-30 лет 31-50 лет ст»рш«50 лв

»и # ж*и14кке< с WC - «0°•» в«> МС

Рисунок 2. Возрастные особенности содержания ДГЭАС у женщин

Принимая во внимание тендерные различия в содержании ДГЭАС в крови, представлялось важным выяснить, насколько характер связи С-пептида с этим андрогеном отличается у мужчин и женщин. Оказалось, что независимо от выявленных различий в содержании ДГЭАС у мужчин и женщин, связь С-пептида с ДГЭАС существенно не зависела от пола. Так, корреляция ДГЭАС с С-пептидом у мужчин составила г= - 0,39, р<0,001, у женщин п= - 0,40, р<0,001.

Учитывая существенную связь ДГЭАС с возрастом (г=-0,49, р<0,001), проведен корреляционный анализ между ДГЭАС и С-пептидом в различных возрастных группах: до 30 лет, 31 -50 лет, старше 50 лет.

В группе до 30 лет коэффициент корреляции составил г=-0,39, р<0,001; в группе 31-50 лет г=-0,37 (р<0,001); в группе старше 50 лет г=- 0,22 (р>0,05).

Следовательно, в возрасте до 50 лет при относительно невысоком уровне С-пептида и низкой вероятности развития ИР, содержание ДГЭАС в крови скорее будет сравнительно высоким (нормальным), чем низким.

Таким образом, нормальный уровень ДГЭАС может служить дополнительным индикатором метаболического благополучия, указывающим, в частности, на низкую вероятность гиперинсулинемии (ИР) у человека.

Беря во внимание тот факт, что ДГЭАС является преимущественно гормоном коры надпочечников и литературные сведения о разнообразных нарушениях процессов адаптации при МС, представляло интерес изучить связь ДГЭАС при МС с показателями, отражающими состояние некоторых адаптационных систем организма.

Для анализа адаптационных реакций организма были изучены лейкограммы периферической крови с расчетом отношения Л/С, выполнен тест на мышечную выносливость.

Анализ распространенности видов адаптационных реакций показал, что реакция тренировки и зона спокойной активации при МС встречаются реже, чем у обследуемых без МС: соответственно 7,0% против 17 % и 20.9% против 28,4% (рис.6).

62,8

70,0 60,0 50,0 40,0 30,0 20,0 10,0 | 0,0 і

1,1 2,3

тшш

стресс

р-я тренировки зона спокойной активации

зона повышенной активации

переактивация

□ группа сравнения □ группа с МС

Рисунок 3. Частота различных видов адаптационных реакций в группе с МС и группе сравнения

Суммарная частота этих благоприятных реакций адаптации составила 27,9% при МС против 45,5% в группе без МС (рх2=0,05).

Следовательно, лица с МС обнаруживают большую склонность к нарушениям в гуморальном звене адаптации по сравнению с теми, кто МС не имеет.

Другим тестом, который характеризует, на наш взгляд, уровень адаптации, может рассматриваться тест на мышечную выносливость. По результатам теста на мышечную выносливость 62 человека были разделены на 2 практически равные группы: с «пониженной» (менее 40 приседаний) и «нормальной» (40 и более приседаний) выносливостью.

Лица с МС за минуту выполняли 34,7±1,7 приседаний, а здоровые обследуемые -41,0±1,5 (р=0,003). Необходимо также заметить, что среди обследуемых с МС доля лиц с достаточной физической активностью (более 30 минут ежедневно) была ниже, чем у обследуемых без МС: 14,2% против 33,3% (р=0,04).

Лица с низким уровнем ДГЭАС выполнили 27,0±2,0 приседаний, с нормальным уровнем - 38,2±1,1 приседаний, с повышенным - 43,3±2,8 приседания (рк.ж=0,042), что указывает на наличие у последней категории обследованный относительно высоких функциональных резервов в системе гипофиз - кора надпочечников.

Учитывая, что развитие МС связано со сдвигами во всех исследуемых системах адаптации, имело смысл дать количественную характеристику этим взаимоотношениям.

Рисунок 4. Взаимоотношения в СВП между МС, уровнем гуморальной адаптации (по пежограмме крови), мышечной выносливостью и концентрацией ДГЭАС в крови

На рисунке 4 отражены взаимоотношения в СВП, выраженные посредством коэффициента ассоциации (КА) между нормальным уровнем ДГЭАС, МС, физиологическим реакциями адаптации по лейкограмме крови (реакции тренировки и спокойной активации) и нормальной мышечной выносливостью.

Между МС и нормальной мышечной выносливостью КА был равен -0,71 (рх2 = 0,002), между МС и нормальным уровнем ДГЭАС -0,39 (рх2 = 0,009). Кроме того, как следует из представленных данных, связь ДГЭАС с МС в определенной мере может быть опосредована и через связь ДГЭАС с состоянием адаптационных систем, которые в свою очередь обнаруживают тесную связь с МС.

Таким образом, нами установлено, для лиц с МС свойственны нарушения в системе адаптации (по лейкограмме периферической крови) и снижение мышечной выносливости. При этом снижением физической выносливости тем существеннее, чем ниже концентрация ДГЭАС в крови.

Учитывая ранее нами высказано предположение, что отрицательная связь между С-пептидом и уровнем в крови ДГЭАС является отражением отрицательных взаимоотношений ДГЭАС с ИР, представляло интерес изучить влияние на динамику этого гормона у больных с МС метформина - известного фармакологического средства, широко применяемого при коррекции ИР.

Для выполнения этого раздела исследований среди лиц с МС было выделено две группы: основная (16 чел) и контрольная (15 чел). Обследуемые обеих групп соблюдали примерно одинаковые диету, режим двигательной активности, получали сопоставимые антигипертензивные средства и статины. Пациенты основной группы помимо традиционного лечения принимали метформин (торговое название -Формин Плива, производства Плива Хрватска д.о.о., Республика Хорватия) внутрь в суточной дозе 2000 мг в течение 15 дней.

Субъективная переносимость метформина у большей части пациентов была удовлетворительной. Лишь у двух пациентов (13%) из-за появления жидкого стула возникла необходимость снижения суточной дозы препарата в 2 раза - до 1 грамма в сутки (по 500 мг 2 раза в сутки).

При приеме лекарственного препарата в течение 15 дней уровень натощаковой гликемии значимо не изменился (4,66±0,18 ммоль/л до начала терапии и 4,55±0,16 ммоль/л при повторном измерении, р>0,05). Концентрация инсулина натощак уменьшилась с 13,08±1,6 мкЕд/мл до 10,86±1,29 мкЕд/мл (р=0,021).

Индекс НОМА-1К у лиц основной группы претерпел существенные статистически значимые изменения (2,77±0,39 против 2,17±0,2, р=0,038), что вполне ожидаемо с учетом основного фармакологического эффекта препарата - снижения ИР [Но11 А., 1981; МаиЬае1 5. й. а!., 1991, Моза&ш Я. е1. а!., 1995]. тогда как у представителей контрольной группы не изменился вовсе (2,63±0,28 против 2,17±0,20, р>0,05).

Динамика изменения уровня ДГЭАС на фоне терапии метформином представлена на рисунке 5.

группа без МФ группа с МФ

* исходные данные через 15 дней наблюдения

Рисунок 5. Динамика уровня ДГЭАС в крови у больны с МС на фоне терапии

метформином

Как видно из рисунка 5, у лиц с МС выявлен исходно низкий уровень ДГЭАС в сравнении с контрольной группой - 1,79 мкг/мл против 2,27 мкг/мл (р>0,05). При терапии метформином в течение 15 дней наблюдалось увеличение содержания стероида у 12 из 16 пациентов с 1,79 мкг/мл до 2,1 мкг/мл (р„=0,019). Примечательно, что и у 10 из 15 пациентов контрольной группы содержание стероида в крови также повысилось с 2,27 мкг/мл до 2,4 мкг/мл, но не столь значимо и статистически недостоверно (р„>0,05) в сравнении с основной группой.

Таким образом, полученные результаты исследования позволяют сделать заключение о том, что назначение метформина лицам с МС приводит к снижению инсулиносекреции, уменьшению ИР и росту концентрации ДГЭАС в крови.

выводы

1. Развитие МС ассоциировано со снижением уровня ДГЭАС в крови. Основным фактором, опосредующим эту связь, является возраст, с увеличением которого нарастает инсулиносекреция (инсулинорезистентность) и снижается концентрация в крови ДГЭАС.

2. Снижение концентрации ДГЭАС ассоциировано с гипертриглицеридемией (КА=+0,47, рг2=0,005), абдоминальным перераспределением жира (КА=+0,43, рх2=0,010) и артериальной гипертонией (КА=+0,42, рх2=0,003).

3. Для лиц с МС свойственны нарушения в системе адаптации (по лейкограмме периферической крови) и снижение мышечной выносливости, которое наиболее существенно при низких значениях ДГЭАС.

4. Назначение метформина лицам с МС наряду со снижением ИР (уменьшение индекса НОМА-1Я) способствует достоверному повышению ДГЭАС в крови.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Снижение ДГЭАС может рассматриваться в качестве дополнительного компонента МС и маркера возрастных изменений атеро- диабетогенной направленности.

2. При МС в качестве лекарственного средства, позитивно влияющего на концентрацию ДГЭАС в крови, может использоваться метформин, который наряду со снижением инсулинорезистентности способствует повышению исходно низких значений гормона.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Мадянов И.В. Повышенная реакция дегидроэпиандростерона сульфата (ДГЭАС) в тесте подавления дексаметазоном - маркёр метаболического синдрома (МС) у женщин? / И.В. Мадянов, Т.Н. Маркова, С.М. Семакина, Т.Н.Семенова, О.С. Львова, И.Б. Башкова // Материалы V Всероссийского конгресса эндокринологов «Высокие медицинские технологии в эндокринологии». - Сборник тезисов. - Москва, 30 октября - 2 ноября 2006. - С. 629.

2. Маркова Т.Н. Анализ распространенности метаболического синдрома у городских и сельских жителей (на примере случайной выборки популяции жителей Чувашии) / Т.Н.Маркова, И.В. Мадянов, Т.Н. Семенова, С.М. Семакина, О.С.Львова // Сборник материалов II Национального конгресса терапевтов. -Москва, 7-9 ноября 2007.- С. 143.

3. Маркова Т.Н. Особенности реакции гормонов коры надпочечников у больных метаболическим синдромом на физическую нагрузку в тесте на мышечную выносливость / Т.Н. Маркова, И.В. Мадянов, Т.Н. Семенова, С.М. Семакина, О.С. Львова // Сборник материалов II Национального конгресса терапевтов. - Москва, 7-9 ноября 2007,- С. 144.

4. Семакина С.М. Низкая концентрация дегидроэпиандростерона сульфата в крови - фактор риска метаболического синдрома / С.М. Семакина // Вопросы клинической медицины. - Сборник научных трудов (к 60-летию ГУЗ «Республиканская клиническая больница» МЗ и CP ЧР). - Чебоксары: Изд-во Чуваш. Ун-та, 2008.-С. 103-106.

5. Мадянов И.В. Низкая концентрация в крови дегидроэпиандростерона сульфата (ДГЭАС) - фактор риска углеводных нарушений? / И.В. Мадянов, Т.Н. Маркова, С.М. Семакина, Т.Н. Семенова, Е.Ю. Кислова // Четвертый Всероссийский Диабетологический конгресс. - Тезисы докладов. - Москва, 2008. - С. 307.

6. Маркова Т.Н. Факторы риска формирования метаболического синдрома у жителей Чувашии / Т.Н. Маркова, И.В. Мадянов, Т.Н. Семенова, С.М. Семакина, В.А. Кичигин // Сборник научных трудов к 25-летию ГУЗ «Республиканский кардиологический диспансер». - Чебоксары, 2008. - С. 62-63.

7. Семакнна С.М. Связь адаптационных способностей организма с уровнем дегидроэпиандростерона сульфата в крови у лиц с метаболическим синдромом / С.М. Семакина, И.В. Мадянов, Т.Н. Маркова, В.А. Кичигин // Материалы научно-практической конференции молодых учёных «Актуальные проблемы и прогресс клинической медицины в многопрофильном стационаре» МУЗ «Городская клиническая больница №1». - Чебоксары, 2009. - С. 49-50.

8. Семакина С.М. Возрастные особенности секреции дегидроэпиандростерона сульфата у лиц с метаболическим синдромом / С.М. Семакина, И.В. Мадянов, Т.Н. Маркова, В.А. Кичигин // Сборник материалов IV Национального конгресса терапевтов. — Москва, 2-4 декабря 2009.- С. 313.

9. Семакина С.М. Дегидроэпиандростерон сульфат и его роль в организме (обзор литературы) / С.М. Семакина // Современные достижения эндокринологии - в практику здравоохранения: Сборник научных трудов (к 55-летию ГУЗ «Республиканский эндокринологический диспансер» Минздравсоцразвития Чувашии). - Чебоксары, 2011. - С. 53-59.

10. Маркова Т.Н. Роль дегидроэпиандростерона сульфата в развитии метаболического синдрома / Т.Н. Маркова, В.А. Кичигин, И.В. Мадянов, С.М. Семакина, И.Б. Башкова II Вестник Чувашского университета. — Чебоксары, 2011. — №3. — С. 370-377.

11. Семакина С.М. Влияние метформина на содержание в крови дегидроэпиандростерона сульфата у пациентов с метаболическим синдромом / С.М. Семакина, И.В. Мадянов, Т.Н. Маркова, В.А. Кичигин, Л.В. Борисова // Практическая медицина. -2011. -№6. - С. 165 - 169.

12. Мадянов И.В. Особенности функционального состояния коры надпочечников и щитовидной железы при метаболическом синдроме / И.В. Мадянов, В.А. Кичигин, Т.Н. Маркова, С.М. Семакина, И.Б. Башкова // Ожирение и метаболизм. -2011. -№3. -С. 46-51.

13. Кичигин В.А. Состояние адаптационных систем организма при метаболическом синдроме / В.А. Кичигин, Т.Н. Маркова, И.В. Мадянов, С.М. Семакина, Л.В. Борисова, И.Б. Башкова // Клиническая медицина. - 2012. №8.-50-54.

СПИСОК НАИБОЛЕЕ ЧАСТО УПОТРЕБЛЯЕМЫХ СОКРАЩЕНИЙ

АО - абдоминальное ожирение ДГЭАС - дегидроэпиандростерон сульфат ИМТ - индекс массы тела ИР - инсулинорезистентность

Л/С — отношение лимфоциты/сегментоядерные нейтрофилы

ЛПВГ1 - липопротеиды высокой плотности

ЛГТНП - липопротеиды низкой плотности

ЛПОНП - липопротеиды очень низкой плотности

МС - метаболический синдром

СВП-случайная выборка популяции

СД - сахарный диабет

ТГ - триглицериды

ХС - общий холестерин

HOMA-IR - Homeostasis model assessment - малая модель оценки гомеостаза для инсулинорезистентности

-4 40*

2012496755

Подписано в печать 15.03.2013. Формат 60 * 84/16 Бумага офсетная. Гарнитура Times New Roman. Печать оперативная. Фиэ печ л. 1,25. Тираж 100 экз. Заказ № К-97

Отпечатано в типографии ИП Сорокина А В «Новое Время» 428034, г Чебоксары, ул. Мичмана Павлова, 50/1. Тел : (8352)41-27-98 E-mail: newtimelfffimail ru.

2012496755