Автореферат и диссертация по медицине (14.00.05) на тему:Клиническое значение надпочечникового стероида-дегидроэпиандростерона-сульфата у больных бронхиальной астмой

На правах рукописи

Чарикова Елена Ивановна

КЛИНИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ НАДПОЧЕЧНИКОВОГО СТЕРОИДА - ДЕГИДРОЭПИАНДРОСТЕРОНА-СУЛЬФАТА У БОЛЬНЫХ БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМОЙ

14.00.05 - внутренние болезни

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Ульяновск - 2004

Работа выполнена на кафедре терапии и профессиональных болезней в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования Ульяновский государственный университет и на базе Центральной городской клинической больницы г. Ульяновска.

Научный руководитель:

доктор медицинских наук, профессор Шутов Александр Михайлович Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Белевский Андрей Станиславович доктор медицинских наук Рузов Виктор Иванович

Ведущая организация: НИИ пульмонологии МЗ РФ

Защита диссертации состоится 22 декабря 2004 года в ... часов на заседании диссертационного совета ДМ 212.278.06 при Ульяновском государственном университете по адресу: г. Ульяновск, ул. Набережная р. Свияги, 40

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Ульяновского государственного университета

Автореферат разослан "_"_2004г.

Ученый секретарь диссертационного совета кандидат медицинских наук,

Визе-Хрипунова М.А.

Актуальность проблемы.

Бронхиальная астма (БА) до настоящего времени остается актуальной проблемой клинической медицины. Бронхиальной астмой разной степени выраженности страдают от 5 до 10% взрослого населения (А.Г.Чучалин и соавт., 2002). Сохраняется тенденция, как к увеличению заболеваемости, так и утяжелению течения БА, растет число смертельных исходов при тяжелых обострениях БА (А.Г.Чучалин и соавт., 2002; Д.Г.Солдатов и соавт., 2002; N.P.Adams et al., 2003; S.T.Holgate, 2003).

Многочисленные исследования свидетельствуют об изменении функции надпочечников при бронхиальной астме, при этом большинство работ посвящено влиянию глюкокортикостероидов на течение БА (Б.И. Шмушкович, 1995; J.Boe et. al., 2001; R.Manser et al., 2000). Между тем в коре надпочечников вырабатываются не только глюкокортикостероиды, минералокортикоиды, но и андрогены. Роль надпочечниковых андрогенов при БА практически не изучена.

Дегидроэпиандростерон (ДЭА) и его сульфатная форма дегидро-эпиандростерона-сульфат (ДЭА-С) - слабые андрогены, продуцируемые надпочечниками (Н.Д.Гончарова, 1996). Основная часть ДЭА в плазме представлена в сульфатной форме (E.Mazza et al., 1999). Установлено, что 3050% общего количества андрогенов у мужчин секретируются в периферических тканях из ДЭА-С; у женщин 75% эстрогенов до менопаузы и 100% в период менопаузы синтезируются из надпочечниковых стероидов (F.Labrie et al., 1998). С возрастом уровень ДЭА-С снижается, что рассматривается как составная часть возрастных изменений эндокринной системы (T.J.Fabian et al., 2001).

Дегидроэпиандростерона-сульфат принимает участие в регуляции иммунного ответа, так у больных с атопическим дерматитом повышение уровня иммуноглобулина Е (IgE) ассоциировано со снижением ДЭА-С в сыворотке крови (N.Sudo и X.Yu 2001). Как известно, для больных БА характерно повышение IgE (C.Kubo et al., 2001), при этом не ясно, как это связано с секрецией дегидроэпиандростерона-сульфата.

Помимо этого ДЭА и ДЭА-С рассматривают как нейростероиды. Установлено, что у больных с депрессивными состояниями часто снижен уровень ДЭА-С (A.D.Barbosa et al., 2001; WJ.Reiter et al., 2001), а терапия препаратами ДЭА-С оказывает положительное влияние на больных с

депрессией. Хорошо известно, что не только состояние иммунной, но и нервной системы в значительной мере влияет, а порой и определяет течение БА (М.Ю.Яненко 2003; Т.В.Жукова и соавт. 2003).

Вышеперечисленные эффекты надпочечниковых андрогенов позволяют предположить наличие связи между андрогенной функцией надпочечников и течением БА, что послужило основанием для настоящего исследования. Проблема выходит за рамки чисто теоретической, поскольку существуют лекарственные формы ДЭА, которые при ряде заболеваний уже используются в клинике.

Цель исследования

Определить клиническое значение надпочечникового андрогена -дегидроэпиандростерона-сульфата у больных бронхиальной астмой.

Задачи исследования

1. Проанализировать клиническое течение и исследовать функцию внешнего дыхания у больных бронхиальной астмой.

2. Изучить содержание в сыворотке крови больных бронхиальной астмой гормонов надпочечников: глюкокорикостероида - кортизола и надпочечникового андрогена - дегидроэпиандростерона-сульфата.

3. Исследовать содержание иммуноглобулина Е в сыворотке крови больных бронхиальной астмой.

4. Проанализировать связь клинического течения бронхиальной астмы, состояния функции внешнего дыхания с содержанием в сыворотке крови дегидроэпиандростерона-сульфата, кортизола и иммуноглобулина Е.

5. Оценить эффективность лекарственной терапии бронхиальной астмы у больных с разным уровнем дегидроэпиандростерона-сульфата в сыворотке крови.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Тяжелое клиническое течение бронхиальной астмы с выраженными нарушениями функции внешнего дыхания ассоциировано с низким содержанием дегидроэпиандростерона-сульфата в сыворотке крови.

2. У больных бронхиальной астмой с низким содержанием дегидроэпиандростерона-сульфата в сыворотке крови эффективность терапии, согласно рекомендациям GINA-2002 ниже, чем у больных с высоким уровнем дегидроэпиандростерона-сульфата.

3. Прием системных и ингаляционных глюкокортикостероидов не влияет на уровень дегидроэпиандростерона сульфата в сыворотке крови больных бронхиальной астмой. Прием преднизолона per os (более 15мг) приводит к снижению кортизола сыворотки крови, при этом не наблюдается связи между содержанием дегидроэпиандростерона-сульфата и кортизола в сыворотке крови.

Научная новизна работы

Впервые установлено клиническое значение андрогенной функции надпочечников при бронхиальной астме и показано, что тяжесть течения БА ассоциирована с низким содержанием ДЭА-С. Результаты исследования показали, что функция внешнего дыхания у больных БА с низким уровнем ДЭА-С характеризуется низкими значениями

Впервые доказано, что у больных БА с низким содержанием ДЭА-С в сыворотке крови прирост в ответ на прием беротека значительно меньше,

чем у больных с более высоким содержанием ДЭА-С.

Выявлено, что уровень ДЭА-С и кортизола у больных бронхиальной астмой не связаны между собой. Прием пероральных глюкокортикостероидов приводит к снижению уровня кортизола в сыворотке крови и не влияет на уровень ДЭА-С.

Практическая значимость работы

Результаты исследования позволили выявить еще одну, ранее неизвестную причину тяжелого течения БА - снижение андрогенной функции коры надпочечников. В этой связи наибольшее практическое значение работы, заключается в том, что она открывает перспективу фармакологической коррекции выявленных нарушений с помощью препаратов

дегидроэпиандростерона-сульфата, конечно, после проведения

соответствующих исследований.

При тяжелом течении БА и наличии резистентности к |32-агонистам одной из возможных причин тяжелого течения болезни является низкая андрогенная функция коры надпочечников, что диктует необходимость определения у таких больных содержания в сыворотке крови ДЭА-С.

Прием пероральных глюкокортикостероидов (преднизолона) не влияет на уровень ДЭА-С, но влияет на содержание кортизола в сыворотке крови, что должно учитываться при проведении лечения пероральными глюкокортикостероидами.

Апробация работы

Основные положения диссертации доложены на областной научно-практической конференции врачей Ульяновской области (2003), на XVII Всемирном конгрессе по астме (Санкт-Петербург, 2003), на V съезде иммунологов и аллергологов (Санкт-Петербург, 2003), на научно-практической межрегиональной конференции врачей (Ульяновск, 2004). По теме диссертации опубликовано 9 научных работ.

Внедрение результатов исследования в практику

Результаты работы внедрены в практику работы отделения пульмонологии Центральной городской клинической больницы города Ульяновска, учебный процесс кафедры терапии и профессиональных болезней Ульяновского государственного университета.

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 148 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, шести глав собственных исследований и их обсуждения, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Материалы диссертации иллюстрированы 47 рисунками и 31 таблицей. Библиографический указатель содержит 206 источников литературы, из которых 119 отечественных и 87 иностранных авторов.

Материал и методы исследования

Характеристика больных

Работа выполнена на кафедре терапии и профессиональных болезней медицинского факультета Ульяновского государственного университета, на базе пульмонологического отделения Центральной городской клинической больницы города Ульяновска, являющейся клинической базой кафедры.

Для достижения поставленной цели обследовано 108 больных с бронхиальной астмой легкой, средней и тяжелой степеней тяжести. Возраст больных БА составлял 38,8± 13,4 (от 16 до 65) лет. Мужчин было 49 (45,4%), женщин - 59 (54,6%), средний возраст составил 37,3± 10,6 и 38,4± 15,2 года, соответственно (р>0,05). Длительность заболевания БА составляла 6±3 (от 2 до 20) лет.

Диагноз БА ставился согласно положениям Глобальной стратегии лечения и профилактики бронхиальной астмы (GINA-2002), МКБ X пересмотра (ВОЗ, Женева, 1995). Учитывались рекомендации стандартного протокола по диагностике и лечению больных, страдающих БА (А.Г. Чучалин с соавт., 2002).

Критерии включения в исследование:

• Больные бронхиальной астмой старше 15 лет.

Критерии исключения из исследования: наличие у больного БА:

• Злокачественного новообразования

• Острого инфаркта миокарда, острого нарушения мозгового кровообращения

• Хронической сердечной недостаточности IV ФК по классификации Нью-Йоркской ассоциации сердца

• Хронических заболеваний печени, почек с нарушением их функций

Экзогенная БА наблюдалась у 27 (25,0%), эндогенная - у 24 (22,2%)

пациентов, бронхиальную астму смешанного генеза имели 57 (52,8%) больных.

Распределение больных по степени тяжести (согласно GINA-2002) представлено на рис. 1.

Рис. 1. Характеристика обследованных больных (0ША-2002).

В группе с легким течением преобладали больные с экзогенной формой БА В период ремиссии у всех пациентов этой группы проводилось аллергологическое обследование, которое показало наличие сенсибилизации к бытовым аллергенам у 19 (70,4%), к эпидермальным - у 21 (77,8%) больного. У 9 (33,3%) больных наблюдали сенсибилизацию к пыльцевым аллергенам. Наиболее частым предшествующим фоном развития БА являлась поливалентная лекарственная аллергия - у 12 (44,4%) больных. Потребность в (32-агонистах была от 2 до 4 ингаляций в сутки. И больных с легким интермиттирующим течением заболевания, никогда не получали ни системных, ни ингаляционных ГКС. 16 пациентов с легким персистирующим течением Б А принимали от 200 до 400 мкг/сутки ингаляционных глюкокортикостероидов (беклометазона дипропионат).

У большинства больных со средне-тяжелым течением заболевания наблюдалась смешанная форма БА - у 48 (44,4%). У больных данной группы частым предшествующим фоном развития БА являлась поливалентная лекарственная аллергия, ведущее место в развитии которой принадлежало антибиотикам - у 13 (20,9%) больных. Провокация обострений возникала при

контакте с аллергеном или бактериальной (вирусной) инфекцией. Преобладала грам+ микрофлора - у 27 (43,5%) больных. Суточная потребность в ß2-агонистах находилась в пределах от 4 до 8 ингаляций в сутки. Больные этой группы постоянно получали 500-800 мкг/сутки ингаляционных глюкокортикостероидов, при ухудшении доза ингаляционных ГКС увеличивалась до 1000 мкг/сутки. Длительность лечения ингаляционными ГКС составляла от 1 года до 12 лет. Системные ГКС принимали курсами длительностью от 14 до 20 дней (10-15мг преднизолона в сутки).

Все пациенты с тяжелым течением БА имели эндогенную форму. В данной группе обострения провоцировалось вирусной или бактериальной инфекцией. Бактериологическое исследование мокроты выявило рост грам+ микрофлоры (Streptococcus viridans, Streptococcus pyogenes) у 11 (57,9%) больных, у 8 (42,1%) больных определялась грам- микрофлора, при этом чаще всего встречались Klebsiella pneumoniae, Escherichia coli, Enterobacter cloacae. Рентгенологически у 17 (89,4%) пациентов этой группы выявлена повышенная прозрачность легочных полей. У 4 (21,1%) больных отмечена непереносимость аспирина и других нестероидных противовоспалительных средств. В клиническом течении у больных этой группы на первый план выступали симптомы обострения бронхолегочной инфекции.

Клиническая картина характеризовалась приступами удушья, кашлем, одышкой в покое, частыми ночными приступами, что приводило к выраженному ограничению физической активности. Потребность в агонистах была выше 6-8 ингаляций в сутки. Все больные этой группы в качестве базисной терапии наряду с 1000 мкг/сутки ингаляционных ГКС получали системные ГКС. Терапия пероральными стероидами продолжалась от 6 месяцев до 16 лет. Поддерживающая доза преднизолона составляла 5-25 мг/сутки, в период обострения повышалась до 30-40 мг/сутки.

Большинство обследованных больных имели нормальный индекс массы тела (кг/м2 роста) и лишь у 6 (5,6%) больных ИМТ превышал 30 кг/м2, а у 5 (4,6%) был менее 18,7 кг/м2.

Общее количество курящих составило 17 (15,7%) человек. Среди курящих больных преобладали мужчины: из 49 мужчин больных БА курили или являлись бывшими курильщиками 15, из 59 женщин только 2 (%2=10,8 ; р=0,001).

Сопутствующая аллергическая патология была выявлена у 72 (66,7%) больных. Эозинофилия наблюдалась у 51 (47,2%) больного.

Все больные получали комплексное лечение по ступенчатой схеме в соответствии с рекомендациями, изложенными в GINA-2002. Использовали ступенчатый подход в лечении БА в зависимости от степени тяжести заболевания. Количество и частота приема лекарств увеличивались (ступень вверх), если течение БА ухудшалось, и уменьшались (ступень вниз), если течение астмы хорошо контролировалось. В лечении использовали агонист -беротек фирмы "Boeringer & Ingelheim", ингаляционный стероид -беклсметазона дипропионат (бекотид фирмы "Glaxo"), пероральный преднизолон фирмы "Акрихин".

Все пациенты дополнительно получали ингаляционную терапию с помощью компрессионных небулайзеров фирмы "Omron" (Япония), производительностью 4 мл/мин и размером частиц аэрозоля не более 5 микрон. Для ингаляционной терапии использовался лазолван (30мг), улучшающий экспекторацию мокроты. Объем раствора составлял 10 мл на одну ингаляцию, кратность ингаляций 3 раза в сутки. У всех больных получено информированное согласие на проведение обследования и лечения.

Двадцать практически здоровых людей без заболеваний дыхательных путей и не занятых работой, связанной с воздействием профессиональных вредностей, в возрасте от 17 до 62 (средний возраст 36,5± 13,4) лет составили контрольную группу. Контрольная группа была сопоставима по возрасту, полу и ИМТ с группой больных БА.

Методы исследования

Всем больным проведено общеклиническое обследование, при котором выявлялось наличие кашля, экспираторной одышки, затруднения дыхания, приступов удушья, выяснялась длительность заболевания, объём лечебных мероприятий на предшествующих этапах лечения.

Оценка функции внешнего дыхания проводилась методом компьютерной спирометрии на спироанализаторе «Vitalograf- Compact» (Англия) и по

результатам анализа кривой «поток-объём» вычислялись следующие показатели:

ФЖЕЛ - форсированная жизненная ёмкость лёгких (л);

- объём форсированного выдоха за первую секунду (л/с); индекс Генслера - отношение ОФВ1 к ФЖЕЛ индекс Тиффно - отношение ОФВ1 к ЖЕЛ;

МОС25-75- мгновенная максимальная объёмная скорость 25%-75% ЖЕЛ (л/с); МОС25 - мгновенная максимальная объёмная скорость 25% ЖЕЛ (л/с); МОС50 - мгновенная максимальная объёмная скорость 50% ЖЕЛ (л/с); МОС75 - мгновенная максимальная объёмная скорость 75% ЖЕЛ (л/с). Все вышеперечисленные параметры фиксировались, как в абсолютных единицах, так и в процентах от должных величин.

Исследование функции внешнего дыхания (ФВД) проводилось согласно общепринятой методике преимущественно в утренние часы для исключения влияния суточных ритмов на полученные результаты. Перед обследованием больным отменялись все бропхорасширяющие средства: за 8 часов -симпатомиметики и холинолитики, за 12 часов - препараты теофиллинового ряда.

Исследование проводилось натощак в положении стоя и заключалось в полном вдохе до достижения общей емкости легких и затем резком коротком выдохе, три раза подряд с занесением данных в память спироанализатора, учитывался лучший результат. Для оценки обратимости обструкции всем больным проводилось фармакологическое тестирование с беротеком по следующей схеме:

а) исходное исследование функции внешнего дыхания (ФВД) в режиме теста FVC Рге по кривой "поток-объем"

б) повторное исследование ФВД в режиме FVC Post через 15 минут после ингаляции 400 мкг беротека

По результатам проведенных исследований оценивали обратимость бронхиальной обструкции. Показатели до и после теста с агонистом выражались в процентах к должным значениям.

Бронходилатационный ответ рассчитывался по формуле:

Д0ФВ1 должн (%) = ОФ^1^дипат. - ОФВ1 исх. ^ ^

где: - ОФВ1ИСХ. - исходный показатель объема форсированного выдоха за первую секунду; показатель после бронходилатационной пробы,

ОФВ1ДОЛЖН. - должный показатель объема форсированного выдоха за первую секунду.

Бронходилатационный ответ считали достоверным, если отмечалось повышение ОФВ1 и (или) ФЖЕЛ более чем на 12% от должного или прирост объема превышал 200 мл (Standartization oflung function test, 1993).

Степень нарушения бронхиальной проводимости оценивали согласно рекомендациям GINA-2002. Использовались лабораторные методы исследования - в клинических анализах крови и мокроты определялось содержание эозинофилов. Бактериологическое исследование мокроты проводилось путем посева на питательные среды.

Иммуноферментным методом на ИФ-анализаторе "Rider Bio-Rad" (США) в сыворотке крови пациентов определялось содержание дегидроэпиандростерона-сульфата (диагностические наборы фирмы "БиоХимМак", Россия-США), кортизола (диагностические наборы "АлькорБио", Россия-Финляндия), IgE и аллергенспецифических IgE (диагностические наборы "АлькорБио", Россия-Финляндия). Для исследования всех перечисленных гормонов забор крови проводился из локтевой вены больных путем венопункции утром натощак в 800 в положении сидя. Венозная кровь немедленно центрифугировалась, отделялась сыворотка. Образцы хранились в рефрежираторе при температуре -18°С. Поскольку данные D.J.Weiss et al. (1994) свидетельствуют об отсутствии зависимости уровня андрогенов от фазы менструального цикла, день забора крови у женщин был произвольным.

Артериальное давление измеряли по методу Короткова, при оценке которого придерживались рекомендаций ВОЗ/МОАГ (1999) и ДАГ-1 (2000). Электрокардиографическое исследование (ЭКГ) проводилось на аппарате FukudaDenshiFCP-2155.

Субъективная оценка цинических симптомов (кашель, одышка, хрипы, качество ночного сна) регистрировалась больными в анкетах по 4-х бальной

шкале: 0 - отсутствие симптома, 1 - легкая тяжесть, интермиттирующий, 2 -легкая тяжесть, персистирующий, 3 - средняя тяжесть, 4 - тяжелый. Кроме того, больным предлагалось оценить изменение своего самочувствия в процессе лечения по простой шкале, где цифры 1 —» 3 отражают степень улучшения, -1 —► -3 - степень ухудшения состояния, а 0 - отсутствие изменения (В.П. Середа и соавт. 2002).

Статистическую обработку полученных данных проводили на IBM-PC с использованием компьютерной программы STATISTICA V. 5,0. Рассчитывали следующие параметры: среднее значение (М), ошибку средней (±т), стандартное отклонение (±SD), проводили однофакторный корреляционный анализ, многофакторный регрессионный анализ. Для характеристики полученных результатов использовали коэффициент корреляции Пирсона (г), корригированный коэффициент множественной детерминации стандартизованные коэффициенты множественной регрессии Достоверность различий между группами определяли с помощью t-критерия Стьюдента и непараметрического критерия Различие считали достоверным при р < 0,05.

Основные результаты исследования

Среди больных преобладало средне-тяжелое течение заболевания - у 62 (57,4%) больных, реже встречалось легкое течение БА - у 27 (25,0%), тяжелое течение наблюдалось у 19 (17,6%) пациентов. Эндогенная форма Б А была выявлена у 24 (22,2%) больных, экзогенная у 27 (25,0%). Более половины больных 57 (52,7%) имели смешанную форму БА. В зависимости от форм БА изменения показателей функции внешнего дыхания представлены в таблице 1.

Как видно из таблицы 1, показатели ФВД в группе больных с экзогенной формой БА статистически достоверно не отличались от таковых в контрольной группе. По нашему мнению это связано с тем, что группу с экзогенной формой БА составили лица молодого возраста (средний возраст 26,7±6,5 лет) с эпизодическими проявлениями симптомов БА, что не влияло на выраженность изменений ФВД.

Таблица 1.

Результаты исследования функции внешнего дыхания в зависимости от формы бронхиальной астмы.

Показатели Ед. измере ния Бронхиальная астма (п=108) Контрольная группа (п=20)

Экзогенная форма (п=27) Смешанная форма (п=57) Эндогенная форма (п=24)

ЖЕЛ % 89,7±6,8 р<0,05| 68,5±9,8 р<0,05* 65,9±8,1 р<0,05* р<0,00Ц 98,9±7,9

ФЖЕЛ % 81,8±6,3 р<0,05| 66,3±9,6 р<0,05* 63,7±8,3 р<0,05* р<0,00Ц 95,6±7,7

ОФВ1 % 78,6±7,1 р<0,05| 53,2±9,4 р<0,05* 50,5±7,8 р<0,05* р<0,001$ 90,3±8,1

индекс Генслера % 93,3±7,4 р<0,05| 80,2±9,7 р<0,05* 79,3±8,6 р<0,05* р<0,001$ 94,4±6,8

индекс Тиффно % 86,3 ±6,4 р<0,05| 77,4±9,2 р<0,05* 76,2±8,7 р<0,05* р<0,00Ц 98,4±7,5

мос25-75 % 68,9±7,2 48,1±8,6 р<0,05* 46,8±7,4 р<0,05* р<0,00Ц 94,5±9,3

мос25 % 77,5±6,8 р<0,05+ 50,1±10,3 р<0,05* 48,4±8,6 р<0,05* р<0,001$ 90,5±9,8

мос50 % 68,7±5,9 р<0,05+ 47,6±8,7 р<0,05* 44,7±7,9 р<0,05 * р<о,ооц 92,7±7,4

мос75 % 63,9±6,7 р<0,05| 42,6±9,1 р<0,05* 39,8±8,1 р<0,05* р<0,00Ц 86,7±7,5

Примечание: все значения показателей функции внешнего дыхания даны

в % от должных величин; * - при сравнении с контрольной группой; t - при сравнении групп с экзогенной и смешанной формами БА; { - при сравнении групп экзогенной и эндогенной формами БА.

В группе больных со смешанной и эндогенной формами БА преобладали больные более старшего возраста (средний возраст 42,5±5,7 и 50,7±9,8; соотв.) у которых симптомы БА отмечались практически постоянно. Для этой группы характерно достоверное снижение показателей ФВД по сравнению с контрольной группой.

Результаты иммуноферментного исследования ДЭА-С, кортизола, IgE в сыворотке крови представлены в таблице 2.

Таблица 2.

Результаты иммуноферментного исследования ДЭА-С, кортизола, IgE у больных бронхиальной астмой.

Показатели Ед. измерения Бронхиальная астма (п = 108) Контрольная группа (п=20)

Легкое течение (п=27) Персистирутощее

Средне-тяжелое течение (п=62) Тяжелое течение (п=19)

ДЭА-С мкг/мл 2,7±0,8 р<0,001* р<0,001| р<0,001г 1,4±0,6 р<0,001* р<0,001$ 0,6±0,4 р<0,001* 3,8±1,1

Кортизол нмоль/л 387,1±77,5 р<0,0(Щ р<0,001? 289,5± 86,5 р<0,001* р<0,001$ 159,5±57,3 р<0,001* 373,8±0,1

МЕ/мл 319,1±89,2 р<0,001* р<0,001| р<0,001т 208,7±82,1 р<0,001* р<0,00Ц 178,4±68,7 р<0,001* 53,4±5,0

Примечание: *- при сравнении с контрольной группой; t " при сравнении группы с легким и средне-тяжелым течением БА; при сравнении группы с легким и тяжелым течением БА; при сравнении группы со средне-тяжелым и тяжелым течением БА.

Как видно из таблицы 2, отмечается достоверное снижение ДЭА-С во всех группах, снижение кортизола у больных со средне-тяжелым и тяжелым течением БА и достоверное увеличение IgE во всех группах больных.

Содержание ДЭА-С в сыворотке крови при всех формах БА было достоверно ниже по сравнению с контрольной группой: при экзогенной форме (2,0±0,7мкг/мл и 3,9±1,1мкг/мл, соответственно, р<0,001), эндогенной (1,2±0,5мкг/мл и 3,9±1,1мкг/мл, соотв., р<0,001) и смешанной (1,9±0,9мкг/мл и 3,9±1,1мкг/мл, соотв., р<0,001). Содержание кортизола в сыворотке крови в группе со смешанной формой БА достоверно ниже по сравнению с контрольной группой (308,4±87,7нмоль/л и 373,8±50,1нмоль/л, соотв., р<0,05). Уровень кортизола в сыворотке крови у больных с эндогенной формой БА был также достоверно ниже, чем в контрольной группе (187,7±53,6нмоль/л и 373,8±50,1нмоль/л, соотв., р<0,05). В группе с экзогенной формой БА уровень кортизола достоверно не отличался по сравнению с контролем (348,3±73,8нмоль/л и 373,8±50,1нмоль/л, соотв., р>0,05). По нашему мнению это связано с эпизодическим приемом ингаляционных стероидов (доза беклометазона дипропионата от 200 до 400 мкг/сутки) больными с легким течением БА, что не влияло на функциональное состояние надпочечников.

Содержание ДЭА-С в сыворотке крови больных с эндогенной формой БА был значительно ниже, чем у пациентов с экзогенной формой БА, при этом уровень кортизола достоверно не различался (рис. 2).

Содержание IgE в сыворотке крови больных с экзогенной формой БА (п=27) было достоверно выше по сравнению с контрольной группой (494,9±79,5МЕ/мл и 53,4±5,0МЕ/мл соотв.; р<0,001). Больные со смешанной формой БА также имели более высокое содержание IgE (196,5±73,ЗМЕ/мл) по сравнению с контрольной группой (53,4±5,0МЕ/мл; р<0,01). Содержание IgE в группе с эндогенной формой БА (47,5±19,2МЕ/мл) достоверно не отличалось от контрольной группы (53,4±5,0МЕ/мл; р>0,05).

Однофакторный корреляционный анализ показал наличие обратной связи между ДЭА-С и возрастом больных (г=-0,6б; р<0,001). Установлено наличие прямой связи между ДЭА-С и 0ФВ1 (г=0,53; р<0,001), ДЭА-С и МОС25-75 (г=0,42; р<0,01), ДЭА-С и МОС50 (г=0,51 р<0,001), ДЭА-С и МОС75 (г=0,56;

ДЭА-С Кортизол

Рис. 2. Содержание ДЭА-С и кортизона у больных с экзогенной и эндогенной формами БА. Примечание: экзоген. - экзогенная форма БЛ; эндоген. - эндогенная форма БА.

Между уровнем ДЭА-С в сыворотке крови и дозой принимаемых ингаляционных ГКС (бекламетазона дипропионата) достоверной связи не выявлено (г=-0,18; р>0,05). Так же не было выявлено связи между уровнем ДЭА-С и дозой системных глюкокортикостероидов (преднизолон) (г=-0,01; р>0,05). Уровень ДЭА-С не был связан с длительностью приема ингаляционных (г=-0,13; р>0,05) и таблетированных стероидов (г=-0,08; р>0,05). Обнаружена прямая связь между уровнем в сыворотке крови ДЭА-С и IgE (г=0,37 р<0,01). Не установлено статистически значимой связи между ДЭА-С и кортизолом сыворотки крови (г=0,28; р>0,05).

Известно, что уровень ДЭА-С значительно снижается с возрастом (T.J. Fabian et al., 2001), что не позволяет исключить влияние возрастных изменений на результаты однофакторного корреляционного анализа. Кроме того содержание ДЭА-С значительно различается у мужнин и женщин. В этой связи для уточнения характера, выявленных при однофакторном анализе корреляционных связей, проведен многофакторный регрессионный анализ, в который в качестве независимых переменных были включены возраст, пол, длительность заболевания, непереносимость нестероидных

противовоспалительных препаратов, прием глюкокортикостероидов, а так же содержание ДЭА-С, кортизола, ^Е в сыворотке крови. В качестве зависимой переменной в анализ включали ОФВ], Многофакторный регрессионный анализ показал наличие независимой прямой связи между ОФВ1 и ДЭА-С (Я2 =0,60; (3—0,38; р<0,001), т.е. чем ниже ДЭА-С, тем ниже ОФВ1 Вместе с тем, многофакторный регрессионный анализ не позволил подтвердить независимый характер связи между ДЭА-С в сыворотке крови и ^Е. По нашему мнению это связано с тем, что у больных молодого возраста наблюдалась преимущественно экзогенная форма БА легкого течения, при этом у них был достаточно высокий уровень ДЭА-С и высокое содержание ^Е. Без учета этих клинических особенностей уровень ДЭА-С коррелирует с ^Е, если же при многофакторном корреляционном анализе учитывался пол и возраст, то такой зависимости не наблюдается.

При оценке вариационного ряда установлено, что границей верхнего квартиля ДЭА-С для мужчин был уровень 4,2мкг/мл, для женщин - 3,8мкг/мл (выше этого уровня находятся 25% самых высоких значений). Границей нижнего квартиля (25% самых низких значений) для мужчин являлся уровень ДЭА-С - 1,1мкг/мл, для женщин - 0,6мкг/мл. В этой связи мы разделили больных на две группы. В первую группу (п=21) вошли 9 мужчин и 12 женщин, содержание ДЭА-С у которых было высоким (25% наиболее высоких показателей ДЭА-С). Вторую группу (п=21) составили больные Б А с низким уровнем ДЭА-С (25% наиболее низких значений ДЭА-С), среди них было 10 мужчин и 11 женщин.

При фармакологической пробе с беротеком прирост ОФВ1 был больше у больных с высоким уровнем ДЭА-С (рис.3).

Нами проанализирован характер субъективного восприятия своего состояния больными с разным уровнем ДЭА-С в процессе лечения. Больные самостоятельно оценивали такие симптомы как одышка, кашель, хрипы, качество ночного сна.

Так, динамика (А) клинических симптомов (суммарное число баллов субъективной оценки клинического состояния до лечения минус суммарное число баллов после лечения) составляло у больных с высоким уровнем ДЭА-С 1,5±0,06 против 0,8±0,04 у больных с низким уровнем ДЭА-С (р<0,05).

Прирост 0ФВ1 на беротек Щ

Рис. 3. Величина ответа на беротек в зависимости от уровня ДЭА-С в сыворотке крови больных БА.

С учетом того, что ряд авторов MVaUee et а1 (2001) рассматривают ДЭА-С как нейростероид, не исключено, что такая оценка больными динамики своего состояния в процессе лечения связана не только с объективными критериями (улучшение ФВД), но также с особенностями эмоционального восприятия болезни пациентами с разными уровнями ДЭА-С.

Выводы

1. Тяжелое течение бронхиальной астмы ассоциировано с низким содержанием в сыворотке крови надпочечникового андрогена дегидроэпиандростерона-сульфата, что проявляется в большей частоте и продолжительности приступов, а также в низкой самооценке больными своего состояния

2. Функция внешнего дыхания у больных бронхиальной астмой с низким уровнем дегидроэпиандростерона-сульфата характеризуется низкими

значениями объема форсированного выдоха за первую секунду (ОФВ1) и недостаточным приростом показателей в ответ на введение беротека.

3. Эффективность лечения у больных бронхиальной астмой с низким содержанием ДЭА-С (мужчины<1,1мкг/мл, женщины<0,6мкг/мл) согласно рекомендациям GINA-2002, ниже, чем у больных с высоким уровнем ДЭА-С (мужчины>4,2мкг/мл, женщины >3,8мкг/мл).

4. У больных бронхиальной астмой старше 40 лет наблюдается характерное для возраста снижение ДЭА-С в сыворотке крови, однако, связь между уровнем ДЭА-С в сыворотке крови и тяжестью течения бронхиальной астмы проявляется независимо от возрастного снижения дегидроэпиандростерона-сульфата.

5. Прием ингаляционных и системных глюкокортикостероидов не оказывает влияния на уровень дегидроэпиандростерона-сульфата в сыворотке крови. Содержание кортизола в сыворотке крови больных бронхиальной астмой зависит от дозы и продолжительности приема преднизолона (per os), при этом не наблюдается связи между уровнем кортизола и дегидроэпиандростерона-сульфата в сыворотке крови.

6. У больных бронхиальной астмой не зависимо от формы заболевания не наблюдается связи между содержанием дегидроэпиандростерона-сульфата и иммуноглобулина Е в сыворотке крови.

Практические рекомендации

Для уточнения лечебно-диагностической тактики у больных БА рекомендовано использовать предложенный автором диагностический алгоритм (рис. 4).

Определение ДЭА-С рекомендуется как дополнительный тест при обследовании больных с неблагоприятно протекающей БА (тяжелое течение, низкие показатели ФВД, частичная обратимость обструкции). Больным БА, получающим системные ГКС в дозе 15 мг и более продолжительностью более 5 лет показано исследование кортизола в сыворотке крови для коррекции лечения.

Рис. 4. Алгоритм обследования больного БА.

Автор надеется, что полученные данные позволят объяснить тяжелое, резистентное к лечению течение БА у ряда больных. Полученные данные открывают перспективу использования препаратов дегидроэпиандростерона-сульфата для лечения больных БА с низким уровнем надпочечниковых андрогенов. Однако пока, без проведения специальных исследований рекомендовать терапию дегидроэпиандростероном преждевременно.

Список опубликованных работ по теме диссертации

1. Чарикова Е.И., Сучков В.Н. Применение ингаляционной терапии для лечения бронхиальной астмы // Материалы XXXVI научно-практической конференции, посвященной 200-летию Ульяновской областной клинической больницы №1 "Проблемы и перспективы здравоохранения". - Ульяновск. -2001. С. 99.

2. Чарикова Е.И., Фадеева Г.Е. Надпочечниковые андрогены и функция внешнего дыхания у больных бронхиальной астмой // Материалы XXXVIII межрегиональной научно-практической конференции врачей "Профилактика -основа современного здравоохранения". - Ульяновск. - 2003. С. 135

3. Чарикова Е.И., Фадеева Г.Е. Надпочечниковые андрогены и иммуноглобулин Е у больных бронхиальной астмой // Материалы XXXVIII межрегиональной научно-практической конференции врачей "Профилактика -основа современного здравоохранения". - Ульяновск. - 2003. С. 136

4. Charikova E.I. Androgen and external breathing function (EBF) in patient with Bronchial Asthma // XVII World Asthma Congress. - St.-Petersburg, Russia.-2003.Vol.4.№l.-157-P. 98.

5. Charikova E.I. IgE and Androgen in patients with Bronchial Asthma // V Cis Congress of Immunology and Allergology. - St.-Petersburg, Russia.-2003.Vol. 4.№1.-P.51.

6. Charikova E.I. Cortisol and Androgen indices in patiens with Bronchial Asthma // XVII World Asthma Congress. - St.-Petersburg, Russia.-2003.Vol. 4.№1.-156-P.98.

7. Чарикова Е.И., Фадеева Г.Е. Показатели кортизола и надпочечниковых андрогенов у больных бронхиальной астмой // Материалы XXXIX научно-

практической межрегиональной конференции врачей "Медицинские аспекты охраны и укрепления здоровья". - Ульяновск. - 2004. С. 166.

8. Чарикова Е.И., Шутов А.М. Динамика уровня дегидроэпиандростерона-сульфата в сыворотке крови больных бронхиальной астмой. // Ученые записки Ульяновского Государственного Университета. Серия "Клиническая медицина". - Ульяновск. - 2004. Выпуск 8. - С. 133-135.

9. Чарикова Е.И., Шутов А.М. Влияние терапии глюкокортикостероидами на уровень кортизола и дегидроэпиандростерона в сыворотке крови больных бронхиальной астмой // Ученые записки Ульяновского Государственного Университета. Серия "Клиническая медицина". - Ульяновск. - 2004. Выпуск 8. -С. 136-137.

Список сокращений

артериальное давление АКТГ- адренокортикотропный гормон БА- бронхиальная астма

ВОЗ- Всемирная Организация Здравоохранения

ГГНС - гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковая система

ГКС- глюкокортикостероиды

ДЭА - дегидроэпиандростерон

ДЭА-С - дегидроэпиандростерона сульфат

ЖЕЛ- жизненная емкость легких

ИГКС - ингаляционные глюкокортикостероиды

ИМТ- индекс массы тела

индекс Тиффно - отношение ОФВ1/ЖЕЛ

МКБ- международная классификация болезней

мос25-75- средняя объёмная скорость в интервале 25-75% выдоха

МОС25-мгновенная объёмная скорость при выдохе 25% ФЖЕЛ

мос50- мгновенная объёмная скорость при выдохе 50%ФЖЕЛ

мос75- мгновенная объёмная скорость при выдохе 75% ФЖЕЛ

- прирост показателя МОС25-75 на беротек НПВП- нестероидные противовоспалительные препараты ОБО- обратимость бронхиальной обструкции

0ФВ1- объем форсированного выдоха за I5"0 секунду ДОФВ1бер,- прирост показателя 0ФВ1 на беротек ПСВ- пиковая скорость выдоха СГКС - системные глюкокортикостероиды ФВД- функция внешнего дыхания

ФЖЕЛ- форсированная жизненная емкость легких выдоха

ХБ- хронический бронхит

ЦИК- циркулирующие иммунные комплексы

GINA - Бронхиальная астма - Глобальная стратегия

IgE- иммуноглобулин Е

Подписано в печать 16.11.04. Формат 60x84/16. Усл. печ. л. 1,0. Тираж 100 экз Заказ №187/

Отпечатано с оригинал-макета в лаборатории оперативной полиграфии Ульяновского государственного университета 432970, г. Ульяновск, ул. Л. Толстого, 42

»23 648