Автореферат и диссертация по медицине (14.01.08) на тему:Метаболический синдром у детей: особенности формирования и клинического течения, подходы к диагностике, профилактике и лечению

На правах рукописи

БОКОВА ТАТЬЯНА АЛЕКСЕЕВНА

МЕТАБОЛИЧЕСКИЙ СИНДРОМ У ДЕТЕЙ: ОСОБЕННОСТИ ФОРМИРОВАНИЯ И КЛИНИЧЕСКОГО ТЕЧЕНИЯ, ПОДХОДЫ К ДИАГНОСТИКЕ, ПРОФИЛАКТИКЕ

И ЛЕЧЕНИЮ

14.01.08 - педиатрия

Автореферат диссертации на соискание учёной степени доктора медицинских наук

2 4 ИЮЛ 2014

Москва-2014

005550866

Работа выполнена в ГБУЗ МО «Московский областной научно-исследовательский клинический институт им. М.Ф. Владимирского»

Научный консультант:

доктор медицинских наук, профессор Урсова Наталия Игоревна

Официальные оппоненты:

Потапов Александр Сергеевич - доктор медицинских наук, профессор, ГУ «Научный центр здоровья детей» РАМН, гастроэнтерологическое отделение, заведующий;

Харитонова Любовь Алексеевна - доктор медицинских наук, профессор ГБОУ ВПО «Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова» Минздрава России, кафедра педиатрии с инфекционными болезнями у детей факультета усовершенствования врачей, заведующая;

Эрдес Светлана Ильинична - доктор медицинских наук, профессор ГБОУ ВПО «Первый Московский государственный медицинской университет им. И.М. Сеченова» Минздрава России, кафедра пропедевтики детских болезней педиатрического факультета, заведующая.

Ведущая организация: ГБОУ ВПО «Московский государственный медико-стоматологический университет им. А.И. Евдокимова» Минздрава России

Защита состоится 14 октября 2014 года в 13 часов на заседании диссертационного совета Д 208.071.01 при ГБОУ ДПО «Российская медицинская академия последипломного образования» Минздрава России по адресу: 123955, г. Москва, ул. Баррикадная, д.2/1

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГБОУ ДПО РМАПО Минздрава России по адресу: 125445, г. Москва, ул. Беломорская, д. 19 и на сайте РМАПО http://www.rmapo.ru

Автореферат разослан 10 июля 2014 г.

Ученый секретарь Диссертационного совета

доктор медицинских наук,

профессор Зыков Валерий Петрович

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы

В последние годы пристальное внимание специалистов различных областей медицины привлекает проблема метаболического синдрома (МС) - симптомокомплекса, позволяющего объединить различные метаболические нарушения и заболевания, связанные с ожирением, едиными патогенетическими механизмами (Пинхасов Б.Б., 2011, Щербакова М.Ю., 2011, Alberti K.G, 2009, Kiess W.S., 2009, Dadamo Е., 2011). МС тесно ассоциирован с развитием СД 2 типа и является фактором риска сердечно-сосудистых осложнений, занимающих лидирующие позиции среди причин инвалидности и преждевременной смерти. Существует мнение, что его формирование начинается в детском возрасте и долгое время имеет стертое, малосимптомное течение, манифестируя у взрослых (Балыкова JI.A. 2010, Лебедькова С.Е., 2010, Малявская С.И. 2010, Ровда Ю.И., 2010, Синицын П.А., 2010, Леонтьева И.В., 2011, Ford Е., 2007, Zimmet Р., 2007, Calcaterra V., 2011).

Истинная распространенность МС среди детского населения не известна. Это обусловлено отсутствием официальной статистики, единой классификации, а также стандартов диагностики и лечения. Литературные данные, отражающие клинические и лабораторные характеристики МС, противоречивы и не позволяют создать целостной картины и сформировать четкое представление о наиболее важных звеньях патогенеза МС.

Согласно экспериментальным данным, имеется четкая взаимосвязь нарушений липидного и углеводного обменов с заболеваниями органов пищеварения (Корочина И.Э., 2008, Лазебник Л.Б., 2009). Есть указания на этиопатогенетическую зависимость между метаболическими нарушениями и язвенной болезнью (Гриневич В.Б., 2006, Бондаренко Е.Ю., 2007). Практически каждый компонент МС у взрослых сопровождается изменением печени по типу неалкогольной жировой болезни (НАЖБП) (Красильникова Е.И., 2011), аналогичным поражением ПЖ (Ивашкин В.Т., 2006), отмечается высокая частота желчнокаменной болезни (ЖКБ) (Григорьева И.Н., 2012). Получены убедительные данные о тесной взаимосвязи ожирения с состоянием микробиоценоза кишечника (Захаренко С.М., 2011, Di Baise J., 2008). Лишь в единичных работах представлены сведения об изменениях органов пищеварительной системы у детей с избыточной массой тела и ожирением (Володина И.И., 2009, Дубровская М.И., 2010, Алешина Е.И., 2011, Павловская Е.В., 2012, Sundaram S., 2009, Fu J., 2011).

Все вышеперечисленное определило цель и задачи настоящей работы.

Цель исследования: усовершенствовать диагностику, профилактику и лечение метаболического синдрома у детей на основании изучения механизмов его формирования и клинического течения.

Задачи исследования:

1. Установить распространенность метаболического синдрома у детей Московской области;

2. Изучить особенности клинических проявлений и частоту выявленных компонентов метаболического синдрома у детей;

3. Определить основные показатели функционального состояния регуляторных систем и их роль в развитии и течении метаболического синдрома в детском возрасте;

4. Исследовать состояние органов пищеварения у детей с ожирением и оценить их роль в формировании метаболического синдрома;

5. Установить взаимосвязь состояния кишечной микробиоты с биохимическими, гормональными и метаболическими нарушениями у детей с ожирением;

6. Провести ранжирование причинно-значимых факторов риска формирования метаболического синдрома у детей по уровню управляемости и степени этиологической обусловленности;

7. Оценить качество жизни детей с ожирением, осложненным метаболическим синдромом;

8. Разработать математические модели прогнозирования, усовершенствовать алгоритмы диагностики, профилактики и лечения метаболического синдрома у детей.

Научная новизна

Впервые на основании международных критериев установлена частота МС у детей Московской области (49,1%). Показано, что ожирение, осложненное МС, играет существенную роль в структуре заболеваемости детской популяции Московской области и составляет в среднем 9,73 на 1000 детского населения.

Представлены основные клинические варианты МС у детей. Установлено, что наиболее часто регистрируется неполный вариант МС в виде сочетания абдоминального ожирения (АО) с двумя дополнительными компонентами (54,0%). Основным клиническим вариантом МС является сочетание АО с повышением глюкозы и АД (26,2%). У мальчиков достоверно чаще (рх2<0,05), чем у девочек, выявляется МС в виде сочетания АО с гипергликемией и повышением АД (31,0% и 19,6%), сочетания АО с повышением АД и ТГ (15,9% и 3,3%). У девочек чаще имелось сочетание АО со снижением ХС ЛПВП и повышением АД (19,6% и 1,4%) и сочетание АО с гипергликемией,

снижением ХС ЛПВП и повышением АД (14,1% и 2,7%) (рх2<0,05). Полный вариант МС в виде сочетания всех пяти компонентов регистрируется с одинаковой частотой независимо от пола (12,7%).

Доказана сопряженность МС у детей с дисбалансом регуляторных систем: а) дисфункцией ВНС в виде симпатикотонии (49,0%) и гиперсимпатикотонического типа ВР (46,9%), б) изменением биоэлектрической активности головного мозга с преобладанием дезорганизованного типа ЭЭГ (80,7%) и дисфункцией диэнцефальных структур (88,7%), в) дисфункцией гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы (ГГНС) и щитовидной железы (ЩЖ).

Установлено, что функциональные нарушения сердечно-сосудистой системы у детей с МС характеризуются преобладанием стойкой систолической АГ (49,0%), рассогласованностью циркадной организации АД с недостаточным его снижением в ночные часы (34,5%). Структурные изменения сердечной мышцы проявляются в виде гипертрофии левого желудочка (54,1%) и дистрофических изменений миокарда (50,2%), что позволяет отнести этих детей к группе высокого риска по развитию кардиогенных осложнений, в том числе синдрома внезапной смерти в ночное время.

Показано, что в основе развития МС у детей лежит потенциирующий эффект нарушений углеводного липидного, и пуринового обменов. У больных ожирением, осложненным МС, с высокой частотой регистрируются ИР (71,3%) с компенсаторной ГИ (54,8%), гипергликемия (58,2%), гиперурикемия (64,5%), изменения липидного профиля по двум и более показателям (38,6%). Доказано, что данные нарушения формируются с раннего возраста, до клинической манифестации МС и прогрессируют по мере длительности ожирения.

Впервые в педиатрии для выявления общих закономерностей развития МС проведено комплексное изучение морфофункционального состояния органов пищеварения. Определена частота НАЖБП (70,0%), ЖКБ (36,7%), холестероза ЖП (29,9%), стеатоза ПЖ (64,9%). Доказано, что данные патологические состояния определяют характер течения ожирения, осложненного МС, и являются клиническими компонентами симптомокомплекса в детском возрасте. Показано, что функциональные нарушения ВОПТ у детей с МС, формируются вторично и характеризуются высокой частотой моторно-эвакуаторных нарушений (63,9%), преобладанием в структуре воспалительных изменений умеренно выраженного активного хронического гастрита ассоциированного с Н.ру1оп (61%), протекающего на фоне минимальной клинической симптоматики.

Изучена взаимосвязь микроэкологического и метаболитного дисбаланса кишечника с биохимическими, гормональными и

метаболическими нарушениями у детей. Доказан системный характер выявленных нарушений при доминирующих процессах в ЖКТ и гепатобилиарной системе.

Приоритетными являются данные, отражающие качество жизни детей с ожирением, осложненным МС. Установлено несоответствие самооценки качества жизни больных с объективными показателями состояния здоровья: показано умеренное снижение показателей общего (0н=60,8 баллов) и психического (МН=69,9 баллов) здоровья, что можно расценивать как недооценку тяжести состояния, обусловленную отсутствием клинической симптоматики и прогредиентным течением патологического процесса. При этом доказано, что наибольшее влияние на различные сферы жизнедеятельности детей с МС оказывают физические проблемы, ограничивающие повседневную деятельность (ЯР=65,8 баллов), и снижение социальной активности (8Р=49,6 баллов).

Выделены управляемые и трудноуправляемые факторы риска формирования МС у детей и проранжированы по степени этиологической обусловленности. Проведенный анализ атрибутивных рисков показал, что влияние на управляемые факторы риска МС позволяет снизить риск формирования симптомокомплекса у детей на 13-37%.

Сформулирована научная концепция патогенеза МС у детей, позволяющая рассматривать его как симптомокомплекс, этиопатогенетическую основу которого составляют нарушения в системе печень - поджелудочная железа - микробиоценоз кишечника, развивающиеся на фоне дисбаланса регуляторных систем и обусловленные формированием абдоминального (висцерального) ожирения под воздействием генетических, физиологических и социально-экономических факторов.

Усовершенствованы алгоритмы диагностики, профилактики и лечения МС у детей. Разработаны математические модели прогнозирования развития МС в детском возрасте (решение Роспатента о выдаче патента на изобретение № 2013130600/14(045696) от 20.05.2014 г. «Способ диагностики метаболического синдрома у детей»).

Теоретическая и практическая значимость

Полученные показатели распространенности ожирения, осложненного МС, у детей Московской области могут быть использованы для организации медицинской помощи в регионе.

Внедрение усовершенствованного алгоритма диагностики и математических моделей прогнозирования МС позволят практическому врачу выявлять больных с МС и группу риска по его развитию на ранних стадиях метаболических нарушений, что будет способствовать снижению

экономических затрат, как на этапе амбулаторно-поликлинической службы, так и на этапе стационарного обследования.

Комплексный подход с системной оценкой функционального состояния органов пищеварения у детей с ожирением, осложненным МС, дает возможность индивидуализировать лечебную тактику.

Снижение массы тела ребёнка с ожирением и уменьшение длительности заболевания снизит риск формирования МС на 37% и 23% соответственно, коррекция пищевого поведения и уменьшение пищевой нагрузки в вечернее/ночное время - на 13%, нормализация морфофункционального состояния гепатобилиарной системы - на 19%, улучшение здоровья матери и нормализация массы тела на этапе планирования беременности - на 22%.

Положения, выносимые на защиту

1. Метаболический синдром у детей формируется и протекает на фоне дисбаланса регуляторных систем, сочетанных нарушений липидного, углеводного, пуринового обменов, структурных и функциональных изменений органов пищеварения, качественного и количественного состава микрофлоры желудочно-кишечного тракта и её метаболической активности.

2. Неалкогольная жировая болезнь печени, стеатоз поджелудочной железы, желчнокаменная болезнь в стадии билиарного сладжа и холестероз желчного пузыря являются клиническими компонентами метаболического синдрома в детском возрасте.

3. Метаболический синдром у детей - симптомокомплекс, этиопатогенетическую основу которого составляют нарушения в системе печень - поджелудочная железа - микробиоценоз кишечника, ассоциированные с дисбалансом регуляторный систем и развивающиеся на фоне абдоминального (висцерального) ожирения под воздействием генетических, физиологических и социально-экономических факторов.

4. Реабилитация детей с ожирением, осложненным метаболическим синдромом, должна осуществляться комплексно, соответствуя этапному принципу, с внедрением лечебных и профилактических мероприятий, включающих мотивационное обучение, диетотерапию, физическую активность и поликомпонентную медикаментозную терапию, направленную на коррекцию основных звеньев патогенеза, под медицинским наблюдением в регламентируемые сроки.

Соответствие диссертации Паспорту научной специальности

Диссертационное исследование проведено в соответствии с формулой специальности 14.01.08 - "Педиатрия (медицинские науки)", охватывающей проблемы изучения здоровья ребенка в процессе его развития, физиологии и патологии детского возраста, а также разработки

методов диагностики, профилактики и лечения детских болезней (пп.4 и 6 области исследования).

Внедрение результатов исследования в практику

Результаты работы внедрены в практику педиатрического отделения ГБУЗ МО МОНИКИ им. М.Ф. Владимирского и детских стационаров и поликлиник Московской области (МБУЗ «Городская больница №1» г. Королёва, МУЗ «Дубненская городская больница», детская поликлиника №1 г. Дубны). Материалы диссертации включены в учебный процесс кафедр педиатрии и общей врачебной практики ФУВ ГБУЗ МО МОНИКИ им. М.Ф. Владимирского, кафедры гастроэнтерологии ФП и ДПО ГБОУ ВПО СПбПМУ Минздрава России г. Санкт-Петербург, кафедры пропедевтики детских болезней и факультетской педиатрии с курсом детских болезней ГБОУ ВПО Казанский ГМУ, г. Казань.

Публикации

По материалам диссертации опубликовано 46 печатных работ в отечественной и зарубежной печати, из них 16 статей в рецензируемых журналах рекомендуемых ВАК РФ.

Личное участие соискателя в получении результатов работы Автору принадлежат научное обоснование и разработка протокола исследования. Лично автором проводилась курирование больных, интервьюирование по опроснику SF-36, создание базы данных, проведение статистического анализа, оценка полученных результатов с определением их научной и клинической значимости, оформление работы и её апробация.

Апробация материалов диссертации

Диссертация апробирована на совместной конференции сотрудников педиатрического отделения и отделения гастроэнтерологии и гепатологии, кафедры педиатрии и кафедры гастроэнтерологии ФУВ ГБУЗ МО МОНИКИ им. М.Ф. Владимирского (протокол № 6) от 19 декабря 2013 г.

Основные положения диссертации докладывались на Российской Гастронеделе (Москва 2006, 2007, 2010, 2012 г.г.), Международной научно-практической конференции «Человек, питание, здоровье» (Тверь 2006 г.), Международном Славяно-Балтийском научном форуме «Гастро-2007», «Гастро-2008», «Гастро-2009», «Гастро-2012», Медико-фармацевтическом Конгрессе «Аптека-2007», V Региональной научно-практической конференции «Педиатрия и детская хирургия в Приволжском федеральном округе» (Казань 2008), XVI, XIX Конгрессах детских гастроэнтерологов России и стран СНГ «Актуальные проблемы абдоминальной патологии у детей» (Москва 2009, 2012), Falk Symposium 174 (Пекин 2010), IX Российском конгрессе «Современные технологии в педиатрии и детской хирургии» (Москва 2010), Научной сессии института

гастроэнтерологии и клинической фармакологии СПбГМА им. И.И. Мечникова (Санкт-Петербург 2010), областных научно-практических конференциях для врачей Московской области.

Диссертационное исследование рассмотрено и одобрено Независимым комитетом по этике 13 июня 2013 г., протокол № 3.

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 329 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов исследования, 6 глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы, включающего 166 отечественных и 118 зарубежных источников. Работа иллюстрирована 46 таблицами и 37 рисунками.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материал и методы исследования

На базе педиатрического отделения ГБУЗ МО МОНИКИ им. М.Ф.Владимирского (руководитель - доктор мед. наук, профессор Римарчук Г.В.) в период 2005-2013 гг. проведено рандомизированное, контролируемое, проспективное исследование, в котором участвовало 583 ребёнка (349 мальчиков и 234 девочки) в возрасте от 5 до 16 лет, проживающих в Московской области и находившихся в этот период в отделении на обследовании и лечении. Работа включала несколько этапов.

На первом этапе была определена частота МС у детей, выделены его основные клинические варианты. Методология исследования основывалась на международных принципах организации и проведения медицинских исследований, включала антропометрию, измерение АД, определение уровня сывороточных липидов и глюкозы. Основная группа включала 483 ребенка с ожирением 5-16 лет (285 мальчиков и 198 девочек), группа контроля - 50 детей (32 мальчика и 18 девочек) II группы здоровья соответствующего возраста. Степень избытка массы тела определялась по стандартному отклонению SDS (Standard Deviation Score). Индекс массы тела (ИМТ кг/м2) оценивался с учётом возраста и пола по рекомендации ВОЗ. Для диагностики МС использовались критерии IDF (2007) (Zimmet Р., 2007).

На втором этапе проводилось изучение состояния регуляторных систем, углеводного, липидного, пуринового обменов и системы фибринолиза у детей с ожирением, осложненным МС, особенности клинического течения МС в возрастном и половом аспектах, в зависимости от длительности заболевания, для чего было выделено две группы: I группа - 237 детей с ожирением, осложненным МС, II группа -246 детей с ожирением без признаков МС. Проводилось исследование гормонального спектра крови (зав. лабораторией - проф. Тишенина Р.С.) с

определением индекса ИР (HOMA-IR) (Cuartero В., 2007), стандартный глюкозотолерантный тест с оценкой результатов в соответствии с рекомендациями ВОЗ (1997), определение суточной экскреции свободного кортизола с мочой, ультразвуковое исследование щитовидной железы (ЩЖ) и забрюшинного пространства (врач Лебедева А.В.), рентгенография черепа, МРТ головного мозга и надпочечников (руководитель отделения рентгенологии - проф. Вишнякова М.В.). Электрофизиологические параметры изучались путем проведения ЭЭГ, функциональное состояние сердечно-сосудистой системы - по данным суточного мониторирования АД, ЭхоКГ (руководитель отделения - к.м.н. Федорова С.И.). Комплексное исследование ВНС заключалось в оценке исходного вегетативного тонуса (ИВТ), вегетативной реактивности (BP) методом кардиоинтервалографии (КИГ) (Вейн A.M., 1981, Кубергер М.Б., 1995).

На третьем этапе изучалось морфофункциональное состояние органов пищеварения, оценивалась их взаимосвязь с основными компонентами МС. Для повышения верификации на данном этапе исследования была сформирована III группа, в которую было включено 50 детей (32 мальчика и 18 девочек) соответствующего возраста и пола с нормальной массой тела и заболеваниями органов пищеварения. Проводились бактериологическое исследование кала (зав. лабораторией -к.м.н. Русанова Е.В.), исследование содержания короткоцепочечных жирных кислот (КЖК) в кале и сыворотке крови методом газожидкостной хроматографии (автор выражает глубокую признательность за помощь в проведении исследования д.м.н., проф. Ардатской М.Д.), эзофагогастродуоденоскопия (ЭГДС) (руководитель эндоскопического отделения - д.м.н. Терещенко С.Г.), патоморфологическое исследование биоптатов (руководитель отделении патоморфологии - проф. Казанцева И.А.), КТ брюшной полости, УЗИ брюшной полости с определением сократительной способности ЖП (Пыков М.И., 1998) и оценкой степени постпрандиальной реакции ПЖ (приоритет Роспатента за № 2163464). Экспресс-диагностика H.pylori осуществлялась с помощью тест-системы «Хелпил®» (Россия).

На четвертом этапе проводилась комплексная оценка факторов риска по степени их управляемости и этиологической обусловленности, а также изучение качества жизни детей с МС с помощью одномоментного исследования (анкетирования) по опроснику SF-36 (MOS 36-item Short-Form Health Survey).

На пятом этапе разрабатывались математические модели прогнозирования развития МС у детей, многоуровневые программы диагностических, лечебных и профилактических мероприятий.

Кроме этого, всем детям проводились клинические исследования крови, мочи, кала (зав. лабораторией - проф. Шатохина С.Н.), биохимическое исследование сыворотки крови (зав. лабораторией - проф. Тишенина Р.С.), электрокардиография.

Результаты исследования и их обсуждение

По совокупности компонентов МС был диагностирован у 237 (49,1%) детей с ожирением. Распространенность ожирения в Московской области составляет в среднем 19,85 на 1000 детского населения. Следовательно, ожирение, осложненное МС, в структуре заболеваемости детского населения Московской области составляет в среднем 9,73 на 1 ООО детского населения.

Установлено, что 183 (77,2%) подростка с МС были старше 12 лет. Мальчиков было достоверно больше, чем девочек (145 - 61,2% и 92 -38,8% детей, рх2<0,001). Полученные данные согласуются с результатами других авторов, свидетельствующими о преобладании среди больных с МС детей подросткового возраста мужского пола (Леонтьева И.В., 2011, Рахимова Г.Н., 2012, Z\mmet Р, 2007). Большинство детей (144 - 60,8%) страдали ожирением в течение длительного времени (5 лет и более), 66 (27,8%) - в течение 2-5 лет, и только 27 (11,3%) - не более 1-2 лет, что указывает на увеличение частоты МС по мере длительности заболевания.

У 128 (54,0%) детей регистрировался неполный вариант МС -сочетание АО с двумя дополнительными компонентами (повышение АД>130/85 мм.рт.ст. и/или повышение глюкозы натощак>5,6 ммоль/л и/или повышение триглицеридов (ТГ>1,7 ммоль/л и/или снижение холестерина липопротеидов высокой плотности (ХС ЛПВП)<1,03 ммоль/л) (рис. 1).

1

□ три компонента (неполный МС) ■ четыре компонента ( МС)

33,3

□ пять компонентов (МС)

Рисунок 1. Частота различных вариантов МС у детей (%)

Регистрировались следующие клинические варианты:

• сочетание АО с повышением глюкозы и АД - 62 (26,2%);

• сочетание АО с повышением ТГ и АД, снижением ХС ЛПВП - 32 (13,5%);

• сочетание АО с повышением глюкозы, ТГ и АД, снижением ХС ЛПВП -30(12,7%),

• сочетание АО с повышением ТГ и АД - 26 (11,0%),

• сочетание АО с повышением АД и глюкозы, снижением ХС ЛПВП - 23 (9,7%),

• сочетание АО со снижением ХС ЛПВП и повышением АД - 20 (8,4%),

• сочетание АО с повышением глюкозы, ТГ и АД - 16 (6,8%),

• сочетание АО с повышением глюкозы и снижением ХС ЛПВП - 9 (3,8%),

• сочетание АО с повышением ТГ и снижением ХС ЛПВП - 8 (3,4%),

• сочетание АО с повышением глюкозы, ТГ и снижением ХС ЛПВП - 8 (3,4%),

• сочетание АО с повышением глюкозы и ТГ - 3 (1,3%).

Установлено, что у мальчиков достоверно чаще, чем у девочек, регистрировался МС в виде сочетания АО с повышением глюкозы и АД (соответственно 45 - 31,0% и 17 - 18,5%, рх2<0,05), и повышением АД и ТГ (соответственно 23 - 15,9% и 3 - 3,3%, рх2<0,01), тогда как у девочек чаще выявлялось сочетание АО со снижением ХС ЛПВП и повышением АД (соответственно 18 - 19,6% и 2 - 1,4%, рх2<0,01), а также со снижением ХС ЛПВП, повышением глюкозы и АД (соответственно 13 - 14,1% и 4 -2,7%, рх2<0,01). Полный вариант МС в виде сочетания всех пяти компонентов выявлялся с одинаковой частотой независимо от пола: у 17 (11,7%) мальчиков и у 13 (14,1%) девочек.

У 102 (21,1%) детей АО сочеталось с одним из дополнительных компонентов, что позволяет отнести их к группе риска по формированию МС. У 17 (3,5%) детей имелось сочетание двух и более дополнительных компонентов, но без АО, что также позволяет рассматривать их как угрожаемых по развитию МС. Кроме того, сочетание АО с двумя дополнительными компонентами (повышением АД и/или снижением ХС ЛПВП и/или повышением ТГ), зарегистрировано у 6 детей 7-9 лет (11,3% от данной возрастной подгруппы), имеющих отягощенную наследственность по ожирению и СД 2 типа, что свидетельствует о формировании симптомокомплекса в более раннем возрасте, а эти дети являются группой высокого риска по развитию СД 2 типа, гипертонической болезни в будущем.

По нашим данным, только у 83 (17,2%) детей с ожирением не диагностировалось ни одного из вышеперечисленных компонентов МС. Данный факт заслуживает внимания и может рассматриваться как важная клиническая характеристика ожирения у детей Московской области.

Анализ наследственной отягощенности не выявил различий между группами по болезням органов пищеварения и ЩЖ, но позволил установить статистически значимые различия по заболеваниям обменного характера и болезням сердечно-сосудистой системы. По нашим данным наибольший вклад в развитие симптомокомплекса вносит наличие

ожирения, СД 2 типа, заболеваний сердечно-сосудистой системы у матери и бабушки по материнской линии (табл. 1).

Таблица 1

Наследственная отягощённость по заболеваниям обменного характера, заболеваниям органов пищеварения и щитовидной железы (абс, %)

Заболевания у родственников 1-И степени родства Всего 1) По материнской линии 2) По отцовской линии 3) По обеим линиям

I группа (п=216)

Ожирение 203(94,0)* 120(55,5)*,£ 19(8,8)* 64(29,6)

СД 2 типа 81(37,5)* 52(24,1)*,£ 10(4,6)* 19(8,8)

ГБ 207(95,8)* 95(44,0)£ 19(8,8) 93(43,1)*

ИБС, инфаркт миокарда 71(32,9)* 18(8,3) 14(6,5) 39(18,1)

Болезни желудка и 12-п.к. 48(22,2) 10(4,6) 19(8,8) 19(8,8)

Болезни печени, ЖП и ЖВП 45(20,8) 14(6,5) 10(4,6) 21(9,7)

Болезни ЩЖ 26(12,0) 12(5,6) 2(0,9) 12(5,6)

II группа (п=179)

Ожирение 153(85,5) 55(30,7) 52(29,1) 46(25,7)

СД 2 типа 50(27,9) 24(13,4) 21(11,7) 5(2,8)

ГБ 160(89,4) 74(41,3)£ 41(22,9) 45(25,1)

ИБС, инфаркт миокарда 39(21,7) 8(4,5) 14(7,8) 17(9,5)

Болезни желудка и 12-п. к. 46(25,7) 11(6,1) 18(10,1) 17(9,5)

Болезни печени, ЖП и ЖВП 34(18,9) 9(5,0) 7(3,9) 18(10,1)

Болезни ЩЖ 22(12,3) 9(5,0) 2(1,1) 11(6,1)

Рх2 *р1-П<0,05, £р1-2<0,05

Не выявлено статистически значимых различий между группами по характеру течения беременности и родов. Между тем установлено, что в I группе детей, рожденных с массой тела менее 2500 г, было достоверно больше, чем во II группе (22 - 9,3% и 6 - 2,4%, р^2<0,05), тогда как число детей с весом при рождении более 4000 г достоверно не различалось (28 - 11,8% и 41 - 16,7%, р>0,05), что подтверждает более высокую значимость низкой массы при рождении при формировании МС у детей (Миняйлова Н.Н., 2012). При этом установлено, что среди маловесных детей преобладали девочки, а с крупной массой тела - мальчики. Исключительно в I группе выявлялись дети с массой тела менее 2 кг - 9 из 22 (40,9%) и более 4,5 кг - 7 из 28 (25,0%), в первом случае это были девочки, а во втором - мальчики. Полученные данные отражают тендерные особенности МС у детей и имеют важное прогностическое значение, так как известно, что крупная масса тела при рождении является

фактором высокого риска формирования гиперпластически-гипертрофической формы ожирения, которая труднее поддается коррекции и сопровождается рецидивирующим течением. У новорождённых с низкой массой тела внутриутробный дефицит нутриентов способствует снижению количества закладываемых ß-клеток ПЖ, что в последующем нарушает их способность к адекватной секреции инсулина и регуляции инсулин-чувствительных органов с ранним формированием ИР (Gluckman P.D., 2011).

Существует точка зрения о тесной взаимосвязи продолжительности естественного вскармливания и заболеваний обменного характера (Нетребенко O.K., 2011). Мы не получили достоверных различий между группами по данному показателю: 63 (26,8%) детей I группы и 56 (22,8%) детей II группы находились на искусственном вскармливании с рождения, 66 (27,8%) и 52 (21,1%) детей соответственно получали грудное молоко в течение первого полугодия жизни, а 45 (18,9%) и 49 (19,9%) детей - до 1 года. В обеих группах отмечались нарушения введения прикормов: раннее введение неадаптированных для данного возраста продуктов на основе цельного молока, манной и овсяной круп (54 - 22,8% детей I группы и 53 -21,5% детей II группы), кефира и/или творога (48,5% и 45,3% детей соответственно). Подобный факт заслуживает внимания, т.к. известно, что избыточное поступление белка в раннем возрасте способствует повышению уровня инсулиногенных аминокислот в крови и стимулирует секрецию инсулина и инсулиноподобного фактора роста (Roland-Cachera M.F., 1995). В старшем возрасте отмечалось недостаточное потребление растительной клетчатки при избытке продуктов, богатых жирами и легко усваиваемыми углеводами (149 - 62,9% и 148 - 60,2% детей соответственно). При этом получены достоверные различия по характеру пищевого поведения: повышение аппетита в вечернее и/или ночное время с наличием ночных перекусов («синдром ночной еды») у детей I группы регистрировалось достоверно чаще (55 - 23,2% и 25 - 10,2% детей соответственно, рх2<0,01).

Изучение центрального и периферического уровней регуляции позволило установить механизмы дисбаланса в регуляторных системах, наиболее выраженные у детей I группы. Исследование вегетативного статуса выявило признаки дисфункции ВНС, преимущественно за счет симпатикотонии у 24 из 49 (49,0%) детей I группы и 12 из 32 (37,5%) детей II группы, причем гиперсимпатикотония в I группе регистрировалась достоверно чаще (соответственно 13 - 54,2% и 2 -16,6%, РХ2<0,05). Установлено, что наиболее выраженные нарушения ИВТ независимо от группы отмечались у лиц мужского пола: средний показатель ИВТ у мальчиков был выше, чем у девочек - соответственно 88,28±11,28 усл.ед. к 77,56±15,92 усл.ед. в I группе (р<0,05) и 86,63±17,78

усл.ед. к 67,37±10,12 усл.ед. во II группе (р<0,01). Вегетативная реактивность (ВР) характеризовалась преобладанием гипер-симпатикотонического варианта в обеих группах (23 - 46,9% и 15 - 46,8%), имелась тенденция к повышению частоты диагностики асимпатикотонического варианта ВР, свидетельствующего об истощении компенсаторно-приспособительных механизмов регуляции, у детей I группы (соответственно 18,4% и 12,5%, р>0,05).

Изменения биоэлектрической активности головного мозга проявлялись в виде дезорганизованного типа ЭЭГ у 100 из 124 (80,7%) детей I группы и 80 из 116 (69,0%) детей II группы и дисфункции диэнцефально-стволовых структур у 110 (88,7%) и 96 (82,8%) детей соответственно.

По данным тиреоэхографии у 20 из 199 (10,5%) детей I грппы и 8 из 187 (4,3%) детей II группы отмечалось диффузное увеличение ЩЖ, у 5 (25,0%) и 2 (25,0%) из них объем железы превышал верхнюю границу нормы более чем в 1,5 раза и сочетался с повышенной плотностью и неоднородностью структуры паренхимы. Посчитанные усредненные данные в обеих группах соответствовали нормальным показателям: ТТГ -2,67±1,36 мкЕд/мл в I группе и 2,79±!,46 мкЕд/мл во II группе (норма 0,24,0 мкЕД/мл), ТЗ общ. - соответственно 2,72±1,30 пмоль/л в I группе и 2,97±1,15 пмоль/л во II группе (норма 1,0-2,8 пмоль/л) (р=0,04), Т4 св. -15,5±2,86 пмоль/л в I группе и 15,8±3,08 пмоль/л во II группе (норма 11,023,0 пмоль/л), из чего сделан вывод о том, что на уровне целостного организма при ожирении обеспечивается тиреоидный гомеостаз, который можно рассматривать как адаптационную компенсацию.

Транзиторное повышение уровня ТТГ имели 32 из 212 (15,1%) детей I группы и 33 из 213 (15,5%) детей II группы, уменьшения данного показателя ниже нормативных значений зарегистрировано не было. Увеличение ТЗ общ. отмечалось у 54 из 212 (25,5%) детей I группы и 71 из 212 (33,5%)детей II группы. Уровень Т4 св. был выше нормативных значений у 24 (11,3%) детей I группы и 20 (9,4%) детей II группы. Снижения тиреоидных гормонов выявлено не было. Повышение ТТГ при нормальном уровне ТЗ общ. и Т4 св. регистрировалось у 18 из 32 (56,3%) детей I группы и 21 из 33 (63,6%) детей II группы. У 14 (43,7%) детей I группы и 12 (36,4%) детей II группы повышение тройного гормона сочеталось с повышением ТЗ общ. Полученные данные свидетельствует о дистиреозе с разнонаправленностью изменений уровней тиреоидных и тиреотропного гормонов.

Анализ функционального состояния гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы показал, что повышение уровня АКТГ выше нормативных значений имели 6 из 65 (9,2%) детей I группы и 4 из 54 (7,4%) детей II группы, при этом средний показатель гормона в I группе

составил 6,6 пмоль/л (4,4-9,6 пмоль/л) и 5,3 пмоль/л (3,8-9,6 пмоль/л) во II группе при норме 2,2-13,4 пмоль/л. Повышение уровня общего кортизола зарегистрировано у 60 из 144 (41,7%) и 48 из 124 (38,7%) детей соответственно, при этом средние значения гормона в сыворотке крови у больных обеих групп достоверно не различались и составили 560,0 нмоль/л (395,0-680,0 нмоль/л) в I группе и 471,5 нмоль/л (364,0-673,0 нмоль/л) во II группе при норме 190 - 650 нмоль/л.

Полученные данные свидетельствуют о различном характере и направленности взаимосвязей (с нарушением принципа обратной связи) изучаемых параметров, где наблюдается более активная роль периферического звена - надпочечников. Гиперкортицизм на фоне нормальных значений АКТГ может объясняться повышенной чувствительностью надпочечников к тропному гормону. Следует отметить, что кортизолемия при повышении уровня тропного гормона у детей I группы была достоверно выше, чем во II группе: соответственно 597,5 нмоль/л (551,0-739,0 нмоль/л) и 401,5 нмоль/л (364,0-574,0 нмоль/л) (р<0,01), что отражает более выраженное стрессовое напряжение организма у детей с МС.

Повышение уровня ренина установлено у 32 из 78 (41,0%) детей I группы и 6 из 46 (13,0%) детей II группы (рх2<0,01), его средние показатели составили 2,10 нг/мл/ч (1,3-4,4 нг/мл/ч) в I группе и 1,70 нг/мл/ч (1,30-2,40 нг/мл/ч) во II группе при норме 0,2-2,8 нг/мл/ч. Альдостерон был повышен у 40 из 101 (39,6%) и 26 из 55 (47,3%) больных соответственно, а его средние значения составили 0,74 нмоль/л (0,41-1,20 нмоль/л) и 0,76 нмоль/л (0,40-1,31 нмоль/л) соответственно при норме 0,10,8 нмоль/л. Полученные данные имеют важное прогностическое значение, так как повышение синтеза минералокортикоидов является одним из факторов развития АГ у детей с ожирением, которая признается большинством исследователей одним из ранних критериев МС (Ровда Ю.И., 2002, Леонтьева И.В., 2011, Щербакова М.Ю., 2011).

Результаты нашего исследования показали, что повышение АД у детей I группы регистрировалось достоверно чаще, чем у детей И группы (соответственно 188 - 79,3% и 83 - 33,7%, р%2<0,001), при этом АГ I степени диагностировалась у 81 (34,2%) детей I группы и 45 (18,3%) детей II группы (рх2<0,01), АГ II степени - соответственно у 55 (22,4%) и 12 (4,9%) (рХ2<0,001). При анализе суточного профиля АД установлено, что у больных I группы статистически значимо чаще регистрировались прогностически неблагоприятные варианты: стойкая систолическая АГ - у 76 из 210 (36,2%) и 6 из 50 (12,0%) детей соответственно (рх2<0,05), смешанный систоло-диастолический вариант - исключительно у детей I группы (13 - 6,2%) детей. Лабильная АГ отмечалась у 82 (39,0%) и 11 (22,0%) детей I и II группы, у 39 (18,6%) и 33 (66,0%) детей

соответственно повышения АД не зарегистрировано. Анализ циркадной организации суточного профиля позволил установить недостаточное снижение САД в ночные часы (суточный индекс САД от 0 до 10%) у 95 (45,3%) детей I группы и 14 (28,0%) детей II группы (рх2<0,001) («нон-диперы»). Доля «нон-диперов» по ДАД составила соответственно 7 (3,3%) и 3 (6,0%) детей, тогда как «овер-дипперов» (суточный индекс ДАД более 20%) - 38 (18,1%) и 6 (12,0%) детей соответственно. У 158 (75,2%) и 22 (44,0%) больных отмечалось повышение среднесуточного пульсового давления (р;^<0,001).

Полученные данные согласуются с имеющимися в литературе сведениями о характере изменений АД у детей с различной формой и степенью ожирения (Сундукова E.JL, 2010, Синицын П.А., 2011, Щербакова М.Ю., 2011, Миняйлова Н.И., 2012) и имеют важное прогностическое значение, поскольку недостаточная степень снижения АД ночью признается независимым фактором риска развития сердечнососудистых осложнений и ассоциируется с гипертрофией миокарда левого желудочка и ранним поражением экстракраниальной части сонных артерий у взрослых (Чазова И.Е., 2005). Кроме того, дети с данным видом нарушения суточного профиля АД относятся к группе высокого риска по синдрому внезапной смерти в ночные часы и нуждаются в наблюдении и проведении своевременных лечебных и профилактических мероприятий.

Признаки гипертрофии левого желудочка (ГЛЖ) диагностировались у 106 из 196 (54,1%) детей I группы и 53 из 166 (31,9%) детей II группы (РХ2<0,01), умеренная дилатация его полости - у 12 (6,3%) и 4 (2,4%) детей соответственно, дистрофические изменения миокарда — у 119 из 237 (50,2%) и 108 из 246 (43,9%) больных, что может рассматриваться как прогностически неблагоприятный фактор, способствующий в будущем развитию миокардиодистрофии. Установлена положительная корреляционная связь между степенью гипертрофии сердечной мышцы и массой тела (г=0,26), уровнем САД (г=0,38), ИВТ (г=0,42), а также дезорганизацией корковой ритмики (г=0,43) и дисфункцией диэнцефальных структур мозга (г=0,61). Получена взаимосвязь между состоянием миокарда и ЩЖ: коэффициент корреляции между степенью ГЛЖ и уровнем ТТГ составил 0,31.

Нарушение автоматизма в обеих группах чаще проявлялось синусовой аритмией - 81 (34,3%) детей в I группе и 93 (38,0%) детей во II группе. В I группе отмечалась тенденция к преобладанию тахикардии над брадикардией (соответственно 23 - 9,7% и 9 - 3,8%), тогда как во II группе несколько чаще регистрировалась брадикардия (соответственно 24 - 9,8% и 10-4,1%) детей). Это позволяет предположить, что при развитии МС ресурсосберегающий трофотропный (парасимпатический) тип сердечной регуляции сменяется эрготропным (симпатикотоническим), что

может быть обусловлено истощением компенсаторно-приспособительных механизмов и срывом адаптационных процессов. Среди поражений органов-мишеней у 80 (33,8%) детей I группы и 63 (25,6%) детей II группы выявлялась ангиопатия сетчатки, частота которой коррелировала с уровнем систолического и диастолического АД (г=0,35 и г=0,36) и ОТ(г=0,26).

Анализ показателей углеводного обмена продемонстрировал более выраженные нарушения метаболизма глюкозы у детей I группы, что проявлялось высокой частотой ИР (192 - 81,0% и 76 - 30,9% детей I и II группы соответственно, рх2<0,0001) и компенсаторной ГИ (соответственно 130 - 54,8% и 10 - 4,1%, рх2<0,0001), более высокими значениями индекса ИР (НОМА-ГО.), инсулина, глюкозы сыворотки крови, отражающими характер нарушений углеводного обмена с формированием широкого спектра нарушений углеводного обмена (табл.2).

Таблица 2

Показатели углеводного обмена у детей (Ме; Ь(3-иС>)

Показатель I группа (п=237) II группа (п=246) Референтные значения

Глюкоза (моль/л) 5,7(5,2-6,0)* 5,1(4,8-5,4) 3,3-5,5

Инсулин (пмоль/л) 159,0(113,0-237,0)* 85,0(59,0-127,0) 20-160

С-пептид (нг/мл) 3,9(2,9-4,67)* 2,3(1,52-3,2) 0,48-3,3

НОМА-ГО (ед.) 5,6(3,75-8,75)* 2,7(1,9-3,8) <3,4

Р *р<0,0001

У 39 из 102 (38,2%>) детей I группы и 12 из 44 (27,3%) детей II группы по данным стандартного глюкозотолерантного теста регистрировалась нарушенная толерантность к глюкозе (НТГ), у 15 (14,7%) и 4 (9,1%) детей соответственно - нарушенная гликемия натощак (НГН), у 2 (1,4%) детей I группы - СД 2 типа. В I группе НТГ у мальчиков регистрировалась достоверно чаще (30 - 49,2%), чем у девочек (9 - 22,0%) (р%2<0,05), при этом СД 2 типа выявлялся исключительно в I группе у лиц женского пола (2 - 4,9%).

Установлено, что различные изменения липидного профиля регистрировались у 182 (76,8%) детей I группы и 108 (43,9%) детей II группы (рх2<0,0001): у 90 (38,0%) детей I группы изменения касались одного показателя, у 85 (35,6%) детей - двух, а у 7 (3,0%) - трех и более показателей, во II группе чаще регистрировались изменения только одного (89 - 36,2%) и реже двух показателей (19 - 7,7%) (табл.3).

Таблица 3

Показатели липидного спектра сыворотки крови у детей (М±т)

Показатель I группа (п=237) II группа (п=246) Референтные значения

ОХ (ммоль/л) 4,65±0,87 4,58±0,81 3,2-5,2

ХС ЛПНП (ммоль/л) 2,79±0,77 2,84±0,56 1,7-3,5

ХС ЛПВП (ммоль/л) 1,09±0,31* 1,24±0,24 1,0-1,9

ТГ (ммоль/л) 1,65±0,62* 1,18±0,37 0,3-1,5

КА(ед) 3,34±0,89* 2,82±0,70 2,3-3,3

Р *р<0,0001

Повышение уровня ТГ и снижение ХС ЛПВП, являющихся компонентами МС, отмечалось у 114 (48,1%) и 130 (54,9%) детей I группы соответственно, что достоверно превышало аналогичные показатели детей II группы (14 - 5,7% и 44 - 17,9%) (р/2<0,001), при этом сочетание гипер-триглицеридемии и гипо-а-липопротеидемии имелось исключительно в I группе (64 - 27,0%), мальчиков было достоверно больше, чем девочек (40 -62,5% и 24 - 37,5%, р^<0,01). Следует отметить, что нарушения липидного профиля зарегистрированы и у детей II группы младше 10 лет: повышение ТГ - у 4 из 36 (11,1%) детей, снижение ХС ЛПВП - у 10 из 36 (27,8%) детей, что позволяет сделать вывод о формировании нарушений липидного обмена ещё в раннем возрасте до клинической манифестации МС. В первую очередь страдает нарушение выведения тканевого холестерина, обусловленное снижением уровня ХС ЛПВП, что, по нашему мнению, может объясняться как снижением его синтеза в печени и кишечнике, так и повышением его катаболизма.

Для подтверждения диагностической значимости данных показателей липидного профиля был проведен анализ их ЯОС-кривых. Диагностические модели имели удовлетворительное и хорошее качество с чувствительностью 62%-68% и специфичностью 60%-63%. На основании полученных данных критериями формирования МС у детей можно считать значения: для ТГ > 1,30 ммоль/л, для ХС ЛПВП <1,15 ммоль/л (рис. 2).

Гиперурикемия (ГУ) регистрировалась у 80 из 124 (64,5%) детей I группы и у 30 из 88 (34,1%) детей II группы (рх2<0,0001), при этом средний уровень МК составил 408,71±83,08 и 338,32±89,15 мкмоль/л соответственно (р<0,001) при норме 119-327 мкмоль/л. Обращает на себя внимание тот факт, что частота ГУ в обеих группах увеличивалась с возрастом, при этом она регистрировалась и у 10 из 30 (33,3%) детей II группы младше 10 лет, что может свидетельствовать о раннем формировании нарушений обмена пуринов у больных ожирением.

1 - Специфичность

Диагональные сегменты формируются совпадениями

1 - Специфичность

Диагональные сегменты формируются совпадениями

Тестовая переменная: ХС ЛПВП AUC (Area Under Curve)=0,70 Se=0,62%, Sp=0,63%

Тестовая переменная: ТГ AUC (Area Under Curve)=0,72 Se=0,68%, Sp=0,60%

Рис. 2 ROC-кривые показателей ХС ЛПВП и ТГ Установлено достоверное повышение уровня МК с развитием ИР (с 333,54±81,53 мкмоль/л до 409,15±96,25 мкмоль/л, р<0,001), а также её взаимосвязь с ОТ и степенью ожирения, уровнем АД, состоянием регуляторных систем, что позволяет рассматривать ГУ в качестве одного из основных компонентов МС у детей (рис.3).

Рис.3. Корреляционные взаимосвязи мочевой кислоты

Выявлено, что диагностическая модель МК имеет хорошее качество с чувствительностью и специфичностью 71%, а уровень МК > 330,0 мкмоль/л можно рассматривать в качестве критерия формирования МС (рис.4).

1 - Специфичность

Диагональные сегменты формируются совпадениями

Рис. 4 Тестовая переменная: мочевая кислота AUC (Area Under Curve)=0,77, Se=0,7l%, Sp=0,7l%

He получено достоверных различий по частоте гиперфибриногенемии в наблюдаемых группах - 26 из 121 (21,5%) детей I группы и 16 из 94 (17,0%) детей II группы, при этом средние значения фибриногена в сыворотке крови составляли 3,95±0,79 и 3,84±0,52 г/л при норме 2-4 г/л. Установлена взаимосвязь данного показателя с ИР, что проявлялось в достоверном повышении уровня фибриногена при её развитии с 3,56±0,73 г/л до 4,09±0,74 г/л (р<0,01), что может указывать на определенную роль нарушений в системе фибринолиза в формировании МС в детском возрасте. Возможно, они являются промоторами каскада патологических процессов в системе кровообращения, которые со временем приведут к проявлению всего спектра атерогенных повреждений сосудистой стенки. В связи с этим представляло интерес изучение взаимосвязи метаболических и гормональных нарушений у детей с ожирением в зависимости от длительности заболевания.

Установлено, что с увеличением длительности заболевания менялся характер корреляционных связей: повышалась напряженность корреляционных взаимоотношений между показателями липидного профиля, усиливалась отрицательная связь между ХС ЛПВП и ТГ, что свидетельствовало об усугублении атерогенных нарушений по мере длительности заболевания (рис. 5).

Рис. 5 Корреляционные взаимоотношения показателей липидного спектра крови в зависимости от длительности заболевания В отличие от показателей липидного спектра крови, высокая корреляционная связь между показателями углеводного обмена регистрировалась уже на ранних сроках ожирения и усиливалась по мере длительности заболевания (рис. 6).

инсулин-

с-пептид-НОМА

НОМА-инсулин

глюкоза-НОМА

-1 -2 года - 5 и более лет

Рис. 6 Корреляционные связи показателей углеводного обмена в

зависимости от длительности заболевания Изменения уровня гормонов ГГНС и ЩЖ, напротив, характеризовались ослаблением их взаимосвязей, формированием отрицательной связи между кортизолом и ТЗ общ., что свидетельствовало в пользу ослабления механизмов контроля с нарушениями регуляторный связей внутри системы (рис.7).

ТЗ-Т4

АКТГ-Т4

кортизол-Т4

-1 -2 года - 5 и более лет

кортизол-АКТГ

кортизол- ТЗ 0,4

АКТГ-ТЗ

Рис.7 Корреляционные взаимоотношения гормонов ГГНС и ЩЖ в зависимости от длительности ожирения

На основании полученных данных можно утверждать, что выявленные изменения представляют собой замкнутую цепь патофизиологических реакций с прогредиентным течением. По мере длительности ожирения внутрисистемные и надсистемные механизмы тормозного контроля ослабевают, и система становится менее контролируемой. Взаимопотенцирующие связи благодаря пластическим процессам упрочиваются, возрастает их резистентность к контролирующим и коррегирующим влияниям со стороны вегетативной и гуморальной систем регуляции. Эти механизмы, по нашему мнению, лежат в основе хронизации патологического процесса и указывают на необходимость ранней (на 1-2 году развития ожирения) диагностике и коррекции гормональных и метаболических нарушений у детей, так как по мере длительности заболевания (5 лет и более) возрастает риск необратимости данных нарушений.

Одним из основных разделов работы было комплексное изучение состояния органов пищеварения у детей с ожирением и оценка их роли в формировании MC. Установлено, что частота воспалительных заболеваний ВОПТ во всех обследованных группах была одинаковая (9395%) и не зависела от массы тела, что не противоречит данным других исследователей (Дубровская М.И., 2010), а морфофункциональные изменения ВОПТ у детей I группы характеризовались высокой частотой моторно-эвакуаторных нарушений (63,9%), преобладанием умеренно выраженного активного хронического гастрита ассоциированного с Н. pylori (61,1%), протекающего на фоне минимальной клинической симптоматики. Важной эндоскопической особенностью являлось преобладание очагового характера воспалительного процесса над

распространенным. Установлена взаимосвязь воспалительных и функциональных изменений ВОПТ с обменными нарушениями. Так, недостаточность кардиального сфинктера и рефлюкс-эзофагит коррелировали с показателем ОТ (г = 0,39 и г = 0,37), дисфункция кардиального сфинктера с ИМТ (г = 0,39) и уровнем инсулина (г = 0,26). Имелась положительная корреляционная связь моторно-эвакуаторных нарушений с уровнем ДАД (г = 0,26) и более слабая с САД (г = 0,21).

Результаты комплексного обследования гепатобилиарной системы показали высокую частоту структурных и функциональных нарушений гепатобилиарной системы. НАЖБП была диагностирована исключительно у детей с ожирением, причём в I группе достоверно чаще, чем во II группе (166 - 70,0% и 125 - 50,8% соответственно, р%2<0,001). В обеих группах преобладали подростки 12-16 лет (100 - 60,1% и 85 - 67,8%), что согласуется с данными литературных источников (Павловская Е.В., 2012, Би 1., 2012). Кроме того, признаки НАЖБП выявлялись и у 26 из 45 (57,8%) детей младше 10 лет, из них - 6 (23,1%) детей младше 7 лет, что позволяет рассматривать НАЖБП не только в качестве клинического компонента МС, но и как один из основных предикторов развития симптомокомплекса в детском возрасте. Установлено, в обеих группах среди больных с НАЖБ преобладали мальчики: в I группе мальчиков - 96 (57,8%) и девочек - 70 (42,2%), во II группе - 75 (60,0%) и 50 (40,0%) соответственно, что согласуется с литературными данными о преобладании среди больных с НАЖБП лиц мужского пола и может объясняться недостаточностью протективного влияния эстрогенов (Захарова И.Н., 2012). При этом ОТ у детей с НАЖБП была больше, чем без неё - соответственно 102,47± 12,77см и 92,30±12,36 см (р<0,01), что является подтверждением взаимосвязи НАЖБП с АО. У детей I группы достоверно чаще (65 - 27,4%), чем у детей II группы (44 - 17,9%) регистрировалось повышение уровня АЛТ (рх2<0,01), причём превышение нормативных показателей в 1,5 и более раз, косвенно свидетельствующее о развитии НАСГ, отмечалось у 31 (13,1%) и 14 (5,7%) детей соответственно (рх2<0,01).

Получены данные о том, что у детей I группы формируются изменения билиарного тракта, ассоциированные как с нарушением физико-химических свойств желчи, так и моторно-эвакуаторными расстройствами. Так, у них чаще, чем у детей II и III групп регистрировалась ЖКБ в стадии билиарного сладжа (БС): I группа - 81 (34,2%) детей, II группа - 58 (23,6%) детей, III группа - 9 (9,0%) детей (р1-Ш<0,001). Также, у детей I группы чаще (71 - 29,9%), чем во II (59 - 24,0%) и III (12 - 12,0%) группах диагностировались признаки холестероза ЖП (р1-Ш<0,01), причём у 67 (94,4%) детей I группы, 48 (81,4%) детей II группы и всех (100%) детей III группы он имел диффузную форму и сочетался с различными стадиями

ЖКБ. Установлено, что при наличии НАЖБП у детей с ожирением значительно увеличивается риск формирования заболеваний билиарного тракта обменно-воспалительного характера (Ш1=2,4 - для холестероза ЖП, Ш1=2,2 - для ЖКБ).

Одним из основных органов-мишеней, непосредственно участвующим в развитии гормональных и метаболических нарушений, является ПЖ (Маев И.В., 2005, Ивашкин В.Т., 2006, Лазебник Л.Б., 2009). УЗИ ПЖ до и после пищевой стимуляции, проведенное детям 1-П групп позволило выявить наиболее выраженные нарушения у детей I группы, что выражалось в снижении постпрандиальной реакции (9,81±7,05% и 14,50±11,43% соответственно, р<0,05) и неравномерном увеличении ПЖ, преимущественно за счёт головки (табл. 4).

Таблица 4

Размеры поджелудочной железы до и после пищевой нагрузки (М+т)

Размер (мм) I группа II группа

головка до 25,98±3,45*,** 21,34±3,44**

после 28,25±3,83* 24,75±2,72

тело до 10,73±1,16 10,3±1,92

после 11,87±2,38 11,4±2,92

хвост ДО 24,04±3,24*,** 21,91±3,24**

после 25,92±3,27* 23,88±2,49

Примечание: * pI-II<0,01, **р до-после<0,01

Нормальный (более 15%) уровень постпрандиальной реакции ПЖ был зарегистрирован только у 6 из 60 (10,0%) детей I группы и 8 из 30 (26,7%) детей II группы, тогда как у остальных детей этот показатель был снижен, причем у 10 (16,7%) детей I группы постпрандиальная реакция составила менее 5%, что свидетельствовало о снижении компенсаторных возможностей и развитии у них хронического воспалительного процесса в ткани ПЖ.

Был проанализирован уровень панкреатических ферментов панкреатической амилазы и липазы, определение которых является одним из наиболее распространённых диагностических тестов функционального состояния ПЖ (Маев И.В., 2005). Уровень п. амилазы в крови был повышен только у 2 из 50 (4,0%) детей I группы, показатели сывороточной липазы у всех детей находились в пределах нормативных значений, при этом средний уровень п. амилазы у детей как I, так и II группы, был статистически значимо ниже, а липазы выше по сравнению со значениями в III группе (р<0,05). Амилаза мочи превышала нормативные значения только у 1 ребёнка III группы, а её средние показатели не имели статистически значимых различий (табл. 5).

Таблица 5

Уровень панкреатических ферментов в сыворотке крови и моче (Ме, Ы3-и<3)

Показатель I группа (п=50) II группа (п=22) III группа (п=19) Норма Р

П.амилаза (ед/л) 17,0 (15,0-23,0) 16,0 (13,0-21,0) 25,0 (20,0-34,0) 13-53 р1-Ш<0,01 рП-Ш<0,01

Липаза (ед/л) 20,0 (16,5-22,0) 21,0 (19,3-27,2) 13,4 (11,5-20,4) 5,6-51,3 р1-ПК0,05 рП-Ш<0,01

Амилаза мочи (ед/л) 55,0 (46,0-64,0) 56,0 (41,0-71,0) 68,0 (54,0-96,0) 10-124 >0,05

Полученные результаты позволяют предположить, что отсутствие гиперамилаземии у больных с ожирением обусловлено латентным течением патологического процесса в ПЖ, а более высокие значения сывороточной липазы у детей с ожирением - стимуляцией выработки фермента на фоне рациона, богатого пищевыми жирами.

Корреляционный анализ позволил установить взаимосвязи между размером ПЖ натощак и после пищевой нагрузки с основными клиническими и лабораторными характеристиками МС (рис. 8).

Рис.8 Корреляционные связи общего размера ПЖ

На основании результатов исследования сделан вывод о том, что в основе структурных и функциональных изменений ПЖ у 154 (64,9%) детей с ожирением, осложненным МС, лежит стеатоз ПЖ, характеризующийся увеличением размеров и изменением структуры ПЖ, снижением постпрандиальной реакции в сочетании с нарушениями углеводного обмена (42,5%), гипертриглицеридемией (28,5%), гипо-а-липопротеидемией (22,6%), НАЖБП (62,1%), протекающие с невысокой амилаземией и при отсутствии клинической симптоматики.

Известно, что между микрофлорой кишечника и организмом человека происходит обмен низкомолекулярными метаболитами, участвующих в поставке субстратов липо- и глюконеогенеза, энтерогепатической циркуляции желчных кислот (ЖК), регуляции уровня некоторых гормонов гипофиза, детоксикационной функции печени и др. (Ардатская М.Д., 2003, Ерофеев Н.П., 2012, Саттн^ 1,2010).

Результаты исследования показали, что у большинства обследованных детей I и II группы (52 - 96,3% и 28 - 93,3%) состав кишечной микрофлоры соответствовал критериям нарушений кишечного микробиоценоза 1-П степени. Отклонения от нормы проявлялись в основном умеренным дефицитом облигатных бактерий, преимущественно бифидо- и лактобактерий, молочнокислых стрептококков, лактозопозитивной кишечной палочки, а также одновременным дефицитом индигенной микрофлоры и повышенным ростом 1-2 видов условно-патогенной микрофлоры.

Следует отметить, что, несмотря на широкое применение бактериологического метода исследования кала для лабораторной диагностики дисбактериоза, он обладает рядом недостатков. Во-первых, он в большей степени отражает микробный пейзаж полостной флоры дистального отдела толстой кишки и не даёт информации о составе микрофлоры тонкой кишки. Во-вторых, с помощью данного метода невозможно оценить качественные характеристики кишечной микробиоты, которые наряду с количественным ростом, могут оказывать существенное влияние на патологический процесс в организме. С целью оценки метаболической активности, особенности родового и численного состава микрофлоры, было проведено изучение качественного и количественного состава её метаболитов.

Известно, что профиль КЖК не зависит ни от количества продуцирующих и утилизирующих метаболиты микроорганизмов, ни от числа клеток (эпителиоцитов) всасывающей поверхности, ни от характера моторных расстройств (Готшалк Г., 1985). Исходные изменения относительного содержания отдельных кислот могут свидетельствовать об изменении в родовом составе микрофлоры, продуцирующей различные КЖК.

Установлено, что метаболитный спектр кала у наблюдаемых детей характеризовался снижением суммарного уровня КЖК, относительного содержания уксусной кислоты (С2) на фоне повышения долей пропионовой (СЗ) и масляной (С4) кислот (табл. 6).

Таблица 6

Показатели уровня КЖК в кале (М+т)_

Показатель I группа (п=27) II группа (п=15) Норма

Сумма (С2-С6) 6,88±2,99* 5,92±3,88* Абс. (мг/г) 10,51±2,50

Уксусная (С2) 3,48±1,185* 2,83±2,271* Абс. (мг/г) 5,88±1,22

0,553±0,091* 0,516±0,076* Отн. (ед) 0,634±0,004

Пропионовая (С3) 1,48±0,090 1,05±0,067* Абс. (мг/г) 1,79±0,95

0,223±0,071* 0,218±0,043 Отн. (ед) 0,189±0,001

Масляная (С4) 1,36±0,051* 0,96±0,050* Абс. (мг/г) 1,75±0,85

0,221±0,092* 0,233±0,109* Отн. (ед) 0,176±0,004

ИзоСп 0,410±0,103 0,304±0,118* Абс. (мг/г) 0,631±0,011

0,060±0,048 0,107±0,062* Отн. (ед) 0,059±0,015

ИзоСп/Сп 0,250±0,167* 0,329±0,084 0,430±0,014(ед)

Анаэробный индекс (АИ) -0,920±0,41 * -0,919±0,36* -0,576±0,110 (ед)

Примечание: *р по сравнению с нормой<0,05

Данный факт может указывать на снижение метаболической активности бифидо- и лактобактерий, основных продуцентов С2, и активизации строгих анаэробов, в частности родов пропионибактерий, бактероидов, фузобактерий, эубактерий, клостридий и пр. - продуцентов СЗ-С4. О повышенной активности анаэробной микрофлоры свидетельствовует и показатель анаэробного индекса (АИ), который был достоверно ниже нормы, а известно, что при его смещении в сторону отрицательных значений перестают работать терминальные ферредоксинсодержащие ферменты облигатных анаэробов, что приводит к блокированию их жизнедеятельности (Готшалк Г., 1985). На этом фоне начинают активно продуцировать условно-патогенные анаэробы.

Полученные данные имеют важное прогностическое значение, так как на поверхности именно грамотрицательных анаэробных бактерий вырабатывается особый гликопротеид - эндотоксин, избыточное поступление которого в кровь может стимулировать синтез эндогенного холестерина в печени, способствуя развитию гиперхолестеринемии (Бондаренко В.М., 2011).

В сыворотке крови отмечалось снижение общего количества КЖК, уменьшение концентрации СЗ и повышение С4 (табл. 7).

Таблица 7

Показатели уровня КЖК в сыворотке крови (М±ш)_

Показатель I группа (п=13) II группа (п=11) Норма

Сумма (С2-С6) мг/г 0,135±0,004* 0,110±0,002* 0,195±0,011

С2 (ед) 0,805±0,04* 0,789±0,08* 0,902±0,006

С3 (ед) 0,051±0,008* 0,049±0,008* 0,071±0,004

С4 (ед) 0,038±0,007* 0,038±0,013* 0,027±0,002

ИзоС6+С6 (ед) 0,028±0,02 0,056±0,04* 0,025±0,004

Примечание: * р по сравнению с нормой<0,05

Известно, что КЖК с чётным числом углеродных атомов являются предшественниками СЖК, активирующих синтез триацилглицеридов, холестерина и др. липидов, а КЖК с нечётным числом атомов углерода вовлекаются в 6 - окисления ЖК (Бышевский А.Ш., 1994). Снижение содержания СЗ у детей может объясняться её усиленной утилизацией для синтеза холестерина гепатоцитами. Кроме того, СЗ косвенно отражает нарушение процесса желчеобразования и желчевыделения, т.к. является продуцентом строгих анаэробов, участвующих в энтерогепатической циркуляции ЖК и осуществляющих их 7-а-дегидроксилирование. Повышение уровня С4 в сыворотке крови, вероятно, может быть связано не только со снижением ее утилизации для синтеза фосфолипидов, но и с нарушением процессов окисления холестерина. Кроме того, С4 является одним из конечных продуктов деградации длинноцепочечных ЖК, поэтому повышение её концентрации в кале может быть обусловлено и нарушением переваривания пищевых жиров.

Получена положительная корреляционная связь между уровнем КЖК и показателями углеводного и липидного обменов: относительным содержанием СЗ в кале и ТГ (г = 0,34), НОМА-Ж (г = 0,27) и отрицательной связи между относительным содержанием СЗ и С4 и ХС ЛПВП (соответственно г = -0,30 и г = -0,37). Установлена положительная корреляционная связь между уровнями С4 и нейтрального жира (г = 0,61), а также между СЗ и жирными кислотами в кале (г = 0,58).

Таким образом, проведенное исследование позволяет сделать вывод о том, что формирование МС у детей ассоциировано с нарушениями качественного и количественного состава микрофлоры кишечника, проявляющимися в виде снижения численности и метаболической активности индигенной микрофлоры, изменения активности анаэробных микроорганизмов, принимающих непосредственное участие в обмене холестерина, появлением условно-патогенных микроорганизмов, несвойственных данному биотопу, со сдвигом микробных сообществ в

сторону ассоциативного роста грамотрицательных бактерий, являющихся более стойкими к действию окружающей среды и проявляющих более выраженную, по сравнению с грамположительными, склонность к паразитизму.

Традиционно в медицинской практике принято обращать внимание на биомедицинские аспекты заболевания - клинические, метаболические параметры, характеризующие состояние больного и отражающие результаты лечения. При этом хроническое заболевание, как правило, ограничивает социальную адаптацию человека за счёт нарушения личностно-средового воздействия и изменения системы отношений личности (Белоусов Д.Ю., 2008, Коваленко С.Н., 2010). В связи с этим представляло интерес изучение качества жизни детей с ожирением, осложненным МС, как интегральной характеристики физического, психологического и социального функционирования человека, основанной на его субъективном восприятии.

В целом, качество жизни у детей I и II группы независимо от пола отличалось незначительно, хотя было ниже, чем в контроле. Показатель общего состояния здоровья (ОН) был снижен умеренно и составил в среднем 60,8±4,28 и 56,2±5,24 баллов в I и II группе соответственно. Наличие проблем с физическим здоровьем (ИР) в I группе способствовало более выраженному ограничительному поведению в выполнении ежедневных обязанностей - исключительно у 7 больных этой группы (36,8%) показатель КР составил 20 баллов и ниже, что свидетельствовало о значительном снижении способности к самообслуживанию. Социальная активность у детей обеих группах была снижена умеренно, средние баллы по шкале БК составили 49,6±2,02 и 52,35±3,00 баллов соответственно, но были достоверно ниже, чем в группе контроля (80,0±7,60 баллов) (р<0,01). Оценка эмоционального состояния у большинства респондентов обеих групп была высокой: у 10 (52,6%) больных I группы и 6 (50,0%) больных II группы показатель по шкале Ш2 составил 100 баллов. Показатель жизненной активности (УТ) у 16 (84,2%) респондентов I группы и 9 (75,0%) II группы был выше 60 баллов (68,7±4,17 и б4,0±4,40 баллов соответственно), что указывает на то, что в целом подростки обеих групп чувствовали себя полными сил и энергии. Самооценка психического здоровья (МН) больными обеих групп сохранялась высокой (69,9±4,04 и 66,7±5,98 баллов соответственно) и достоверно не отличалась от показателей контроля (71,4±5,68 баллов).

Полученные данные имеют важное прогностическое значение, поскольку отношение пациента к своей болезни оказывает влияние на её течение и приверженность к лечению. Возможно, недооценка тяжести своего состояния обусловлена прогредиентным течением развивающихся патологических симптомов. При этом следует отметить, что само понятие

качества жизни многомерно, включает в себя различные составляющие, отражающие психологическое, физическое, социальное и духовное благополучие, важной особенностью которых является изменение во времени. Качество жизни больного ребёнка может изменяться по мере его взросления, под воздействием самого заболевания, изменения бытовых условий, методов лечения, в связи с чем, продолжение исследовательской работы в данном направлении является перспективным.

Ожирение относится к многофакторным заболеваниям с хроническим течением, обусловленное избыточным отложением жира в организме, которое развивается под действием генетических факторов и факторов внешней среды, а степень риска программируется еще внутриутробно, когда наряду с развитием всех органов и систем идет закладка жировой ткани (Миняйлова H.H., 2010, Леонтьева И.В., 2011, Нетребенко О.Н., 2011, Вопеу С., 2005). В связи с этим одной из приоритетных задач проводимого исследования являлась систематизация факторов, обуславливающих развитие MC в детском возрасте, и их ранжирование по величине, степени значимости и управляемости. Выделялись факторы риска с очень высокой, высокой и средней степенью этиологической обусловленности, по степени управляемости они подразделялись на трудноуправляемые и управляемые (табл. 8).

Таблица 8

Распределение факторов риска MC у детей по степени значимости

Фактор риска/ Степень этиологической обусловленности RR EF(%) Ранговое место

очень высокая

АО 4,77 79,0 1

ИР 4,04 75,2 2

Ожирение у обоих родителей 3,20 68,8 3

Гипергликемия 3,18 68,6 4

Ожирение у матери 3,10 67,7 5

высокая

ИМТ более 30 кг/м2 2,70 63,0 6

Повышение ТГ 2,60 61,5 7

НАЖБП 2,60 61,5 7

средняя

Снижение ХС ЛПВП 2,40 60,0 8

Повышение АЛТ 2,10 52,4 9

СД 2 типа у матери 1,90 47,4 10

Вес при рождении<2500 г. 1,90 47,4 10

Фактор риска/ Степень этиологической обусловленности Е¥(%) Ранговое место

Повышение МК 1,85 45,9 11

Увеличение ЩЖ 1,75 42,9 12

БС 1,75 42,9 12

Длительность ожирения > 5 лет 1,74 42,5 13

СД 2 типа у бабушки по материнской линии 1,71 41,5 14

Снижение постпрандиальной реакции ПЖ<5% 1,70 41,2 15

ХЖП 1,67 40,1 16

ГБ у матери 1,52 34,2 17

Синдром ночной еды 1,52 34,2 17

Старший школьный возраст (12-16 лет) 1,50 33,3 18

К трудноуправляемым факторам риска с очень высокой и высокой степенью этиологической обусловленности относятся: АО, ИР, гипергликемия, повышение ТГ, снижение ХС ЛПВП, а к управляемым факторам риска - ИМТ более 30 кг/м2, длительность ожирения 5 лет и более, нарушение пищевого поведения в виде «синдрома ночной еды», старший школьный возраст. Кроме того, к относительно управляемым факторам, по нашему мнению, следует отнести наличие у матери ожирения и СД 2 типа, а у ребёнка - изменений со стороны гепатобилиарной системы (НАЖБП, ЖКБ и холестероз ЖП).

Расчет атрибутивных рисков показал, что своевременная диагностика ожирения и начало лечебно-профилактических мероприятий уже на ранних сроках заболевания, способствующих уменьшению длительности заболевания и степени ожирения, позволят снизить риск формирования МС у ребенка соответственно на 23% и 37% (АЯ=22,6%, ДИ 13,6-31,6% и АЫ=36,8%, ДИ 28,0-45,6%). Коррекция пищевого поведения и уменьшение пищевой нагрузки в вечернее/ночное время снизит риск на 13% (АЯ=13,0%, ДИ 6,4-19,7%). На 19% снизится риск при своевременном проведении лечебных мероприятий, улучшающих морфофункциональное состояние гепатобилиарной системы у детей (АЯ=19,2%, ДИ 10,5-28,0%). Мероприятия, направленные на улучшение здоровья матери и нормализацию массы тела ещё на этапе планирования беременности, позволят снизить риск развития МС у детей на 22% (АЫ=21,6%, ДИ 11,6-31,6%).

Таким образом, полученные результаты комплексного исследования позволили представить патогенез МС у детей с позиций комплексной оценки причинно-следственных взаимосвязей генетических, физиологических и социально-экономических факторов, функциональных нарушений регуляторных систем и органов пищеварения (рис. 9).

Рис. 9 Схема патогенеза метаболического синдрома у детей

На основании выявленных закономерностей был разработан алгоритм диагностических мероприятий в зависимости от степени риска развития МС (рис.10):

Рис. 10 Алгоритм диагностики МС у детей

Начальный (базовый) этап диагностики включает оценку антропометрических показателей, оценку семейного и социального анамнеза, измерение уровня АД, глюкозы сыворотки крови натощак, проведение УЗИ брюшной полости, забрюшинного пространства и ЩЖ, а также биохимического анализа крови с определением уровня печеночных ферментов, МК, сывороточных липидов.

Этап углублённого обследования в дополнение к базовому предусматривает исследование гормонального статуса, центральной и вегетативной нервной систем (ЭЭГ, КИГ, МРТ/КТ), сердечно-сосудистой системы (СМАД, ЭхоКГ), органов пищеварения (УЗИ билиарного тракта и ПЖ с функциональными пробами, ЭГДС, тест на H.pylori и пр.). Спектр методик может быть расширен за счет диагностических возможностей отделения.

Мы предприняли попытку выделить наиболее значимые показатели, по которым возможно прогнозировать развитие MC у детей на ранних стадиях метаболических нарушений. При этом нами целенаправленно рассматривались показатели, ранее не используемые в критериях диагностики MC. С помощью метода пошаговой логистической регрессии были разработаны две модели. Формула вычисления первой модели имела следующий вид:

P=l/l+e"z,

где Z = -29,99+0,21 xVl+0,24*V2+0,07xV3+3,71 xV4+l,43xV5

-29,99 - свободный член, VI - размер головки ПЖ натощак (мм), V2 -объём ЩЖ (мм), V3 - AJIT сыворотки крови (Ед/л), V4 - глюкоза сыворотки крови натощак (ммоль/л), V5 - повышение эхогенности печени, 1-нет, 2- да. Данная математическая модель обладает прогностической способностью 87%, Sp - 87%, Se - 89%, PPV - 91%, NPV - 82% при пороговом значении 0,61. Вторая модель: имела вид:

P=l/l+e~z,

где Z = -13,46+0,05 х V3+1,1 * V6- 0,59xV7+2,44xV4 -13,46 - свободный член, V3 - AJIT сыворотки крови (Ед/л), V4 - глюкоза сыворотки крови натощак (ммоль/л), V6 — ЛГ (МЕ/л), V7 - Т3 общ. (нмоль/л). Данная математическая модель обладает прогностической способностью 87%, Sp - 83%, Se - 87%, PPV - 94%, NPV - 69% при пороговом значении 0,7.

С учётом полученных данных об этиопатогенетических механизмах формирования MC была разработана трёхуровневая программа его профилактики у детей, основанная на мониторинге, выявлении и устранении факторов риска развития MC (рис. 11).

Рис. 11 Уровни профилактики МС у детей

Так, первичная профилактика (первый уровень) включает комплекс мероприятий, направленных на предупреждение формирования основных компонентов MC, устранения их причин, и складывается из трёх этапов: 1 этап - до беременности (планирование беременности, коррекция массы тела женщины, профилактика и лечение заболеваний органов пищеварения, эндокринной, сердечно-сосудистой систем, санация очагов хронической инфекции); 2 этап - период беременности (мониторинг течения беременности, профилактика обострений хронических заболеваний, контроль массы тела матери, контроль и коррекция пищевого рациона, мероприятия по улучшению качества родовспоможения); 3 этап - период лактации (мониторинг питания и лактации матери, профилактика обострений хронических заболеваний). Меры вторичной профилактики (второй уровень), проводимые у детей группы риска, направлены на профилактику и выявление ранних проявлений MC, которые могут протекать бессимптомно, а своевременное лечение поможет остановить их развитие. Данный этап включает: коррекцию питания, мониторинг физической активности, снижение заболеваемости (своевременная диагностика, профилактика и лечение заболеваний органов пищеварения, центральной и вегетативной нервной систем, эндокринной и сердечно-сосудистой систем). Третий уровень (третичная профилактика) включает мероприятия, направленные на предотвращение развития осложнений, снижение риска инвалидизации в тех случаях, когда MC у ребёнка уже сформировался. Данный этап состоит из комплекса диагностических и лечебных мероприятий, проводимых с определенной периодичностью и последовательностью под контролем специалистов.

Отдельный раздел работы был посвящен разработке комплексной терапии с учетом полученных данных об этиопатогенетических особенностях MC у детей. В связи с высокой частотой патологии гепатобилиарной системы у наблюдаемых детей и доказанной взаимосвязи между нарушениями печеночного метаболизма и развитием гормональных и метаболических нарушений, было проведено изучение эффективности гепатотропных препаратов. Средством выбора был препарат на основе урсодезоксихолевой кислоты (УДХК) Урсофальк® ("Dr. Falk Pharma", регистрационный номер №014714/01). Были оценены результаты лечения 13 детей с конституционально-экзогенным ожирением, осложненным MC, и заболеваниями гепатобилиарной системы (НАЖБП, ЖКБ). Помимо индивидуальной низкокалорийной диеты и лечебной физкультуры наблюдаемые дети получали Урсофальк® в дозе 10-12 мг/кг в сутки в течение 3 месяцев, а 6 больных с ЖКБ - в течение 6 месяцев.

На фоне проводимой терапии у 12 (92,3%) детей стабилизировался вес (ИМТ 29,9±5,4 и 29,1±4,14 кг/м2 до и после лечения), отмечалась тенденция к нормализации АД, показателей печеночного метаболизма, липидного и углеводного обмена. Достоверно снизились индекс НОМА-IR (с 5,3±1,8 до 2,4±0,77 ед, р<0,05), уровень инсулина (с 154,4±60,8 до 65,1±20,4 пмоль/л, р<0,01), улучшилась структура стенки ЖП (толщина стенки ЖП до и после лечения - 3,36 и 2,27 мм соответственно, р<0,01). На фоне 3-месячного курса терапии растворился БС, к 6 мес. лечения уменьшились размеры желчных конкрементов (с 8,4±1,23 до 4,3±1,15 мм, р<0,05), а у 2 из 6 (33,3%) больных конкременты растворились. Результаты исследования позволили сделать вывод о том, что патогенетически обоснованным является включение в состав комплексной терапии детей с ожирением, осложненным MC, гепатотропных препаратов (в том числе препаратов на основе УДХК) на срок 3 месяца и более.

Для оценки эффективности комплексной терапии с использованием метформина было проведено динамическое наблюдение за 23 детьми в возрасте 10-15 лет. Основную группу составили 15 детей с ожирением, осложненным MC, которые помимо диетотерапии, лечебной физкультуры, гепатотропного препарата (Хофитол) получали препараты на основе метформина - Глюкофаж® ("Nicomed", регистрационный номер №014600/01) и Сиофор® ("Berlin-Chemie", регистрационный номер №013673/01) в суточной дозе 500-1000 мг в течение 3 мес. Группу сравнения составили 8 детей с аналогичными клинико-лабораторными характеристиками не получавшие медикаментозной терапии. Оценка клинических и лабораторных показателей показала эффективность комплексной терапии в виде достоверного снижения уровня инсулина (с 248,11±93,05 до 113,50±75,39 пмоль/л, р<0,05) и индекса HOMA-IR (с 8,17±3,13 до 3,83±1,58 ед), свидетельствующее об уменьшении ИР и улучшении углеводного обмена, чего не наблюдалось в группе сравнения.

Было проведено изучение эффективности в лечении детей с MC препаратов, оказывающих положительное влияние на состояние микробиоценоза кишечника. Использовался препарат на основе лактулозы Дюфалак ("Abbott", регистрационный номер № 011717/02), обладающий помимо слабительного эффекта доказанными пребиотическими свойствами. Под наблюдением находилось 20 детей с ожирением, осложненным MC в возрасте от 11 до 16 лет (мальчиков - 11, девочек - 9). Помимо индивидуальной гипокалорийной диетотерапии, лечебной физкультуры, гепатотропной терапии (Хофитол) все пациенты получали Дюфалак в дозе по 5 мл 2 раза в день в течение 1 месяца. На фоне проводимой терапии у большинства детей (17-85,0%) отмечалась стабилизация массы тела (83,0±7,2 кг и 82,7±9,1 кг до и после лечения соответственно), имелась тенденция к снижению показателей углеводного

и липидного обменов, однако достоверных различий получено не было. При этом отмечалось достоверное снижение общего уровня ЖК в крови (6,04±1,5 и 1,69±0,7 мкмоль/л соответственно, р<0,05), что в данном случае обусловлено не только восстановлением функции гепатоцитов под действием гепатотропного препарата, но и нормализацией интестинального цикла метаболизма холестерина на фоне приёма лактулозы. Известно, что одним из главных механизмов действия лактулозы является торможение активности pH-зависимой 7-альфа-дегидроксилазы за счет снижения pH содержимого кишечника, изменению численности и метаболической активности микроорганизмов, принимающих участие во вторичном обмене ЖК, что, в конечном итоге, способствует уменьшению уровня холестерина в крови (van Berge Honegoumen G., 1987). Кроме того, после комплексного лечения отмечалась тенденция к восстановлению (в ряде случаев восстановлении) кишечного микробиоценоза, что проявлялось соответствующим изменением метаболитного профиля кала и сыворотки крови, свидетельствующим о повышении активности облигатных и снижении активности анаэробных микроорганизмов. Это позволило сделать вывод о том, что коррекция микроэкологических нарушений у детей с гормонально-метаболическими нарушениями патогенетически обоснована, а препараты с пребиотическими свойствами должны включатся в комплексную терапию детей с MC.

В процессе исследования был разработан комплекс, рассчитанный на 12 мес. лечебных и профилактических мероприятий, который включал мотивационное обучение, различные способы медикаментозной и немедикаментозной коррекции. Интерактивные лекции-занятия с ребёнком и его родителями (преимущественно матерью) проводились 4 раза за период госпитализации: при поступлении в стационар, дважды за период обследования, при выписке, затем через 1 мес. после госпитализации и далее каждые 3 месяца (по показаниям количество посещений могло быть увеличено). Индивидуально разрабатывалась реабилитационная программа, включающая субкалорийную диетотерапию, лечебную физкультуру в виде регулярных физических упражнений по 15-20 мин. 2 раза в день и физическую нагрузку в течение не менее 60 мин. 2-3 раза в неделю (занятия на тренажёрах и в секциях, ходьба, плавание, велосипед, лыжи, танцы и пр.). В комплексную терапию включались: гепатотропные препараты на основе УДХК (Урсофальк, Урсосан) 10-12 мг/кг/сут., силимарина (Легалон) 210 мг/сут., артишока (Хофитол) 600 мг/сут., липоевая кислота 75 мг/сут. (препараты назначались по 1 мес., курсы приема препаратов чередовались) - первые 6 мес. постоянно, затем курсами по 2 мес. в квартал; бигуаниды (Глюкофаж, Сиофор) по 500-1000 мг/сут - 6-12 мес. (по показаниям); препараты с

пребиотическим действием - лактулоза (Дюфалак) 5 мл/сут., псилиум (Мукофальк) 5 г/сут. по 1 мес., курсы приема препаратов чередовались ежеквартально; витамино-минеральные комплеклексы, включая препараты на основе Ь-карнитина (Элькар, Карнитон) (1 и 7 мес. терапии), коэнзима (310 (Кудесан) (3 и 9 мес. терапии) в возрастных дозировках. По показаниям назначались антигипертензивные средства (Энап, Капотен, Индапамид). Проводилось лечение сопутствующих заболеваний по общепринятым методикам. Клинико-лабораторное обследование включало антропометрию, измерение АД, биохимическое исследование сыворотки крови, исследование гормонального профиля, УЗИ брюшной полости и ЩЖ, которые проводились через 3, 6, 9 и 12 месяцев.

Эффективность разработанного комплекса продемонстрирована результатами динамического наблюдения за 51 больным, из них: 31 ребенок с ожирением, осложненным МС, и 20 детей с ожирением без МС, которые были разделены на две подгруппы: больные, находившиеся под наблюдением и получавшие комплексную терапию (основная группа) и больные, которые не наблюдались и не получали соответствующей терапии (группа сравнения) (табл. 8 и 9).

Таблица 8

Оценка эффективности терапии у детей с ожирением, осложненным МС

Группа Эффективность проводимой терапии х2 Р

нет улучшения улучшение

абс. % абс. %

Основная группа 2 11,8 15 88,2 20,53 0,0001

Группа сравнения 14 100 - -

Таблица 9

Оценка эффективности терапии у детей с ожирением без МС_

Группа Эффективность проводимой терапии х2 Р

нет улучшения улучшение

абс. % абс. %

Основная группа - - 11 100 12,80 0,0004

Группа сравнения 8 88,9 1 11,1

Так, проведение комплекса разработанных лечебных и профилактических мероприятий позволило добиться положительных результатов в виде снижения и/или стабилизации массы тела, улучшения клинических и лабораторных показателей у 88% детей с ожирением, осложненным МС, и всех детей (100%) с ожирением без признаков МС.

У всех детей с МС (100%) и 89% детей с ожирением без МС, не получавших комплексной терапию и не находящихся под медицинским наблюдением, положительная динамика отсутствовала, а у 3 (37,5%) из них сформировался МС.

ВЫВОДЫ

1. Частота МС у детей с ожирением Московской области составляет 49,1%. Распространенность ожирения, осложненного МС, в детской популяции Московской области - в среднем 9,73 на 1000 детского населения. Наиболее часто регистрируется неполный вариант МС в виде сочетания абдоминального ожирения (АО) с двумя дополнительными компонентами (54,0%). Основным клиническим вариантом МС у детей является сочетание АО с повышением глюкозы и АД (26,2%). Тендерные различия МС характеризуются тем, что у мальчиков достоверно чаще, чем у девочек, регистрируется сочетание АО с повышением глюкозы и АД (31,0% и 19,6%, рх2<0,05) и с повышением АД и ТГ (15,9% и 3,3%, рх2<0,05), а у девочек - сочетание АО со снижением ХС ЛПВП и повышением АД (19,6% и 1,4%), а также со снижением ХС ЛПВП, повышением глюкозы и АД (14,1% и 2,7%, р%2<0,05). 21,1% детей имеют сочетание АО с одним из дополнительных компонентов МС и составляют группу риска по его формированию. Наличие признаков неполного варианта МС у 11,3% детей с ожирением 7-9 лет указывает на возможность диагностики симптомокомплекса в более раннем возрасте.

2. МС у детей протекает на фоне дисбаланса регуляторных систем, характеризующихся изменениями показателей вегетативного гомеостаза, биоэлектрической активности головного мозга, дисфункцией гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы и ЩЖ, и ассоциируется с высокой частотой сочетанных нарушений липидного (76,8%), углеводного (58,2%) и пуринового обменов (64,5%), формирование которых начинается с раннего возраста до клинической манифестации МС и прогрессирует по мере длительности ожирения. Критериями формирования МС в детском возрасте являются показатели уровня ТГ > 1,30 ммоль/л, ХС ЛПВП <1,15 ммоль/л, МК > 330 мкмоль/л.

3. У детей с ожирением, осложненным МС, с высокой частотой диагностируются НАЖБП (70,0%), стеатоз ПЖ (64,9%), а также заболевания билиарного тракта обменно-воспалительного характера: ЖКБ (36,7%) и холестероз ЖП (29,9%), которые следует рассматривать в качестве клинических компонентов МС в детском возрасте. Нарушения морфофункционального состояния ВОПТ у детей с ожирением, осложненным МС, формируются вторично и характеризуются высокой частотой моторно-эвакуаторных нарушений (63,9%), преобладанием в структуре воспалительных изменений умеренно выраженного активного

хронического гастрита, ассоциированного с Н. pylori (61%), протекающего на фоне минимальной клинической симптоматики.

4. Формирование MC у детей ассоциировано с дисбалансом микробиоценоза кишечника, характеризующегося снижением численности и метаболической активности индигенной микрофлоры, изменением активности анаэробных микроорганизмов и нарушением качественного и количественного состава их метаболитов в виде снижения суммарного уровня КЖК, относительного содержания уксусной кислоты на фоне повышения долей пропионовой и масляной кислот в кале и снижения общего количества КЖК, уменьшения пропионовой и повышение масляной кислот в крови.

5. MC следует рассматривать как симптомокомплекс, этиопатогенетическую основу которого составляют нарушения в системе печень - поджелудочная железа - микробиоценоз кишечника, формирующиеся на фоне дисбаланса регуляторных систем и обусловленные развитием абдоминального (висцерального) ожирения под воздействием генетических, физиологических и социально-экономических факторов.

6. Самооценка качества жизни детей с ожирением, осложненным MC, не соответствует объективным показателям состояния здоровья, что следует рассматривать как недооценку тяжести состояния больными, обусловленную отсутствием клинической симптоматики и прогредиентным течением патологического процесса. Наибольшее влияние на различные сферы жизнедеятельности оказывают физические проблемы, ограничивающие повседневную деятельность (RP), и снижение социальной активности (SF).

7. Среди трудноуправляемых факторов риска развития MC у детей наибольшее значение имеют АО, ИР и гипергликемия, повышение ТГ, снижение ХС ЛПВП, повышение АЛТ и МК, увеличение ЩЖ. Наиболее значимыми среди управляемых факторов являются ИМТ более 30 кг/м2, длительность ожирения более 5 лет, нарушение пищевого поведения в виде «синдрома ночной еды», заболевания гепатобилиарной системы (НАЖБП, ЖКБ и холестероз ЖП) у ребёнка, ожирение и СД 2 типа у матери.

8. Разработанные схемы лечебных и профилактических мероприятий позволяют повысить эффективность медицинской помощи детям с обменными нарушениями, снизить риск развития осложнений и ранней инвалидизации.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Для оптимизации диагностического и лечебного процессов при метаболическом синдроме у детей необходим комплексный подход,

включающий совместную деятельность педиатров, эндокринологов, гастроэнтерологов и кардиологов.

2. Выделение управляемых факторов риска формирования MC у детей позволяет разработать специальные программы медико-социальной реабилитации. Уменьшение длительности заболевания и степени ожирения у детей позволит снизить риск формирования MC соответственно на 23% и 37%, коррекция пищевого поведения и уменьшение пищевой нагрузки в вечернее/ночное время - на 13%, нормализация морфофункционального состояния гепатобилиарной системы - на 19%. Мероприятия, направленные на улучшение здоровья матери и нормализацию массы тела ещё на этапе планирования беременности, снизят риск развития MC у ребёнка на 22%.

3. В комплексное обследование детей с ожирением необходимо включать УЗИ гепатобилиарной системы и ПЖ с функциональными пробами, ЭГДС с диагностическими тестами на Н. pylori, исследование микробиоценоза кишечника, включающее определение качественного и количественного состава КЖК.

4. Использование разработанного диагностического алгоритма и внедрение математических моделей прогнозирования MC способствует ранней диагностике симптомокомплекса, позволяет оптимизировать спектр диагностических исследований, снизить сроки обследования и его себестоимость на этапах амбулаторно-поликлинической и стационарной службы.

5. Реабилитацию детей с ожирением, осложненным MC, необходимо осуществлять комплексно, соответствуя этапным принципам, что способствует преемственности в осуществлении мер по восстановлению здоровья больного ребёнка. Внедрение разработанного комплекса лечебных и профилактических мероприятий, включающего мотивационное обучение, диетотерапию, физическую активность и поликомпонентную медикаментозную терапию под медицинским наблюдением в регламентируемые сроки позволяет добиться положительной динамики у 88% детей с ожирением, осложненным MC.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

(* - публикации в изданиях, рекомендованных ВАК)

1. Бокова Т. А., Тишенина P.C., Кошелева А.И. Характер гормонально-метаболических нарушений у детей с ожирение и методы их коррекции/ Материалы научно-практической конференции педиатров России «Фармакотерапия в педиатрии». - Москва, 2005. - С.44.

2. Бокова Т.А., Римарчук Г.В. Метаболический синдром у детей: комплексный подход к терапии/ Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. - 2006, №1. - С.203.

3. Возрастные особенности экскреции с мочой свободной и конъюгированной фракций кортизола у детей с ожирением/ Бокова Т.А., Тишенина P.C., Бородина Е.В. и др. //Материалы V Российского Конгресса «Современные технологии в педиатрии и детской хирургии». -Москва, 2006.-С.291.

4. Бокова Т.А., Римарчук Г.В. Состояние органов пищеварения у детей с ожирением/ Материалы X международного Конгресса «Парентеральное и энтеральное питание». - Москва, - 2006. - С.75-76.

5. Особенности метаболического статуса у детей с ожирением/ Бокова Т.А., Урсова Н.И., Кондракова O.A. и др.// Материалы международной научной конференции «Человек, питание, здоровье». -Тверь, 2006.-С.221-222.

6. Бокова Т.А., Урсова Н.И. Состояние органов пищеварения у детей и подростков с ожирением/ Материалы XIV Конгресса детских гастроэнтерологов России «Актуальные проблемы абдоминальной патологии у детей»,- Москва, 2007. - С.29-30.

7. Возрастные особенности экскреции с мочой свободной и конъюгированной фракций кортизола и липидного спектра крови у детей с ожирением/ Бокова Т.А., Тишенина P.C., Балашова Н.В. и др.// Материалы VI Российского Конгресса «Современные технологии в педиатрии и детской хирургии».- Москва, 2007. - С. 185.

8. Возрастные особенности метаболизма кортизола и липидного спектра крови у детей с ожирением/ Бокова Т.А., Тишенина P.C., Урсова Н.И. и др.// Материалы V Форума «Дети и лекарство» «Фармакотерапия и диетология в педиатрии». - Москва, 2007. - С. 16.

9. Бокова Т.А., Урсова Н.И. Метаболический синдром у детей/ Материалы научной программы медико-фармацевтического Конгресса «Аптека 2007» «Актуальные вопросы детской гастроэнтерологии и питания»,- Москва, 2007. - С. 165.

10. Бокова Т.А., Урсова Н.И., Ардатская М.Д. Особенности спектра короткоцепочечных жирных кислот у детей с ожирением/ Современные технологии в диагностике, лечении и профилактике инфекционных болезней у детей. Сборник научных трудов. - Москва, 2008. -С.175-177.

11. Бокова Т. А., Урсова Н.И., Тишенина P.C. Варианты метаболического синдрома у детей и подростков с ожирением/ Материалы VII Российского Конгресса «Современные технологии в педиатрии и детской хирургии»,- Москва, 2008. - С.295.

12. Бокова Т.А., Урсова Н.И., Ардатская М.Д. Особенности спектра короткоцепочечных жирных кислот у детей с ожирением. Использование Нормофлорина-Д в комплексной терапии ожирения/ Материалы Всероссийской научно-практической конференции «Задачи детской эндокринологии в реализации национального проекта «Здоровье»,- Уфа, 2008. - С.17-23.

13. Бокова Т.А., Урсова Н.И., Ардатская М.Д. Нарушение спектра короткоцепочечных жирных кислот у детей с ожирением и их коррекция с помощью Нормофлорина-Д/ Вестник педиатрической фармакологии и нутрициологии- 2008. - Т.5. - №2. - С.21-23.

14. *Морфофункциональное состояние поджелудочной железы у детей и подростков с ожирением и метаболическим синдромом/ Бокова Т.А., Урсова Н.И., Римарчук Г.В. и др.// Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология.- 2008. - №7. - С.24-29.

15. Бокова Т.А., Урсова Н.И., Ардатская М.Д. Пребиотики в лечении детей и подростков с метаболическим синдромом/ Гастролайн — 2008. -№6. -С.19-24.

16. Ожирение и метаболический синдром у детей и подростков: принципы диагностики и лечения: учебное пособие/ Бокова Т.А., Римарчук Г.В., Урсова Н.И. и др. - М - Тверь: ООО «Издательство «Триада», 2008. - 32 с.

17. Бокова Т.А., Урсова Н.И., Римарчук Г.В. Состояние поджелудочной железы у детей с ожирением/ Материалы XVI Конгресса детских гастроэнтерологов России и стран СНГ «Актуальные проблемы абдоминальной патологии у детей»,- Москва, 2009. - С.36-37.

18. *Бокова Т.А., Урсова Н.И. Медико-социальные аспекты метаболического синдрома у детей/ Вестник всероссийского общества специалистов по медико-социальной экспертизе, реабилитации и реабилитационной индустрии.- 2010. - №1. - C.48-S0.

19. Бокова Т.А. Распространенность метаболического синдрома у детей и подростков Московской области/ Медико-социальная экспертиза и реабилитация детей с ограниченными возможностями.- 2010. - №3. -С.33-36.

20. * Бокова Т.А. L-карнитин в комплексной терапии метаболического синдрома у детей/ Вопросы практической педиатрии - 2010. - Т.5. - №4. - С.105-107.

21. Bokova Т.A. State hepatobiliary system in children with obesity and metabolic syndrome/ Falk Symposium 174 «Gud and liver». Poster Abstracts. - Beijing, P.R. China. August 27-28, 2010. - № 65.

22. Bokova T.A. Effects of ursodeoxycholic acid in treatment of children with obesity and metabolic syndrome/ Falk Symposium 174 «Gud and liver». Poster Abstracts. - Beijing, P.R. China. August 27-28, 2010. - № 66.

23. Мухина Ю.Г., Бокова Т.А., Урсова Н.И. Медико-социальные аспекты метаболического синдрома у детей и подростков./ «Педиатрия. Современные аспекты»,- М.: РГМУ, 2010. - С.33-35.

24. * Бокова Т.А., Урсова Н.И. Состояние гепатобилиарной системы у детей с ожирением и метаболическим синдромом / Врач.-2011. - №1. - С.56-58.

25. Бокова Т.А., Ардатская М.Д. Пробиотики в комплексной терапии метаболического синдрома у детей/ Сборник аннотированных докладов III Всероссийской научно - практической конференции «Инфекционные аспекты соматической патологии у детей»,- Москва, 1920 мая 2010. —С.13-14.

26. Бокова Т.А., Урсова Н.И. Особенности патологии гепатобилиарной системы у детей с метаболическим синдромом/ Материалы 7-й Научной сессии Института гастроэнтерологии и клинической фармакологии СПбМА им. И.И.Мечникова- СПб, 25-26 ноября 2010. - №4. - МЗ.

27. Бокова Т.А., Урсова Н.И. Патология гепатобилиарной системы и метаболический синдром у детей/ Материалы XI съезда Научного общества гастроэнтерологов России,-Москва, 1 -2 марта2011.-С.171.

28. Поражения слизистой оболочки верхнего отдела желудочно-кишечного тракта у детей с ожирением/ Бокова Т.А., Урсова Н.И. Кошурникова A.C. и др.// Материалы XVII Российской Гастронедели.-Москва, 10-12 октября 2011. -С.120.

29. Бокова Т.А. Кошурникова A.C. Лукина Е.В. Морфофункциональное состояние верхнего отдела желудочно-кишечного тракта у детей с ожирением/ Материалы 8-й Научной сессии Института гастроэнтерологии и клинической фармакологии СПбМА им. И.И. Мечникова,- СПб, 24-25 ноября 2011. - №4. - МЗ.

30. *Бокова Т.А. Этиопатогенез метаболического синдрома у детей/ Лечение и профилактика.- 2011. - №1. - С.50-55.

31. Современные подходы к профилактике, диагностике и лечению патологии гепатобилиарной системы у больных с метаболическим синдромом: учебное пособие/ Бокова Т.А. Урсова Н.И., Тишенина P.C. и др. Под ред. проф. Г.В. Римарчук - М.: 4 ТЕ Арт, 2011. - 27 с.

32. *Бокова Т.А., Урсова Н.И., Потапова Е.А. Желчнокаменная болезнь у детей с ожирением/ Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. - 2012. - №1. - С.32-38.

33. *Бокова Т. А., Лебедева A.B. Особенности морфофункционального состояния поджелудочной железы у детей с метаболическим синдромом/ Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология,- 2012. - №1. - С.23-27.

34. *Бокова Т.А., Римарчук Г.В. Состояние внешнесекреторной и внутрисекреторной функции поджелудочной железы у детей с метаболическим синдромом/ Лечащий врач.- 2012. -№8. - С.24-28.

35. *Бокова Т.А. Лукина Е.В. Функциональное состояние и особенности микробиоценоза кишечника у детей с метаболическим синдромом/ Лечащий врач.- 2012. - №10. - С.72-74.

36. *Бокова Т.А. Особенности клинического течения желчнокаменной болезни у детей с ожирением и метаболическим синдромом/ Лечащий врач.- 2012. - №11. - С.66-70.

37. *Бокова Т.А. Состояние микробиоценоза кишечника у детей с метаболическим синдромом/ Альманах клинической медицины. - 2012,- №27.- С.34-39.

38. *Бокова Т.А. Особенности функционального состояния и микробиоценоза кишечника у детей с метаболическим синдромом/ Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология.- 2013. - №1. -С.34-37.

39. *Бокова Т.А. Метаболический синдром у детей — решенные и нерешенные вопросы этиопатогенеза/ Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология.- 2013. - №1. - С.69-74.

40. *Бокова Т.А. Современный взгляд на этиопатогенез метаболического синдрома у детей/ Лечащий врач,- 2013. - №2. -С.74-77.

41. *Бокова Т.А., Котова Ю.В. Артериальная гипертензия у детей с ожирением и метаболическим синдромом: подходы к профилактике и лечению/ Лечащий врач.- 2013. - №6. - С.30-33.

42. Бокова Т.А. Метаболический синдром в практике врача-педиатра/ Практика педиатра.- 2013.- Октябрь,- С.38-44.

43. Бокова Т.А. Метаболический синдром и морфофункциональное состояние поджелудочной железы: клинико-патогенетические взаимосвязи/ Педиатр,- 2013.- Т IV,- выпуск 3,- С. 36-40.

44. Бокова Т.А., Лебедева A.B. Особенности морфофункционального состояния поджелудочной железы у детей с метаболическим синдромом/ Вестник клуба панкреатологов (Украина). -2013,- №3 (20).- С.33-35.

45. Бокова Т.А. Метаболический синдром у детей: учебное пособие. - М.: Форте принт, 2013. - 36 с.

46. *Бокова Т.А. Неалкогольная жировая болезнь печени и метаболический синдром у детей: клинико-патогенетические взаимосвязи/ Лечащий врач.- 2014. - №5. - С.64-69.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ

АД артериальное давление

АКТГ адренокортикотропный гормон

АЛТ аланинаминотрансфераза

АСТ аспартатаминотрансфераза

АО абдоминальное ожирение

БС билиарный сладж

вне вегетативная нервная система

ВОПТ верхние отделы пищеварительного тракта

ВР вегетативная реактивность

ГБ гипертоническая болезнь

ГГНС гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковая система

ГИ гиперинсулинемия

ГЛЖ гипертрофия левого желудочка

ГУ гиперурикемия

ГЭРБ гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь

ЖКБ желчнокаменная болезнь

ЖКТ желудочно-кишечный тракт

ЖП желчный пузырь

ИВТ исходный вегетативный тонус

ИР инсулинорезистентность

имт индекс массы тела

КА коэффициент атерогенности

МС метаболический синдром

МК мочевая кислота

НАЖБП неалкогольная жировая болезнь печени

НГН нарушенная гликемия натощак

НТГ нарушенная толерантность к глюкозе

ОТ окружность талии

ох общий холестерин

ПЖ поджелудочная железа

сд сахарный диабет

ежк свободные жирные кислоты

тг триглицериды

ттг тиреотропный гормон

ТЗ общ. трийодтиронин общий

Т4 св. тироксин свободный

ХС ЛПВП холестерин липопротеидов высокой плотности

ХС ЛПНП холестерин липопротеидов низкой плотности

щж щитовидная железа

Заказ № 17-Р/07/2014 Подписано в печать 04.07.14 Тираж 100 экз. усл. п.л. 2,4

ООО "Цифровичок", г. Москва, Большой Чудов пер., д.5

тел. (495)649-83-30 \ С* )} www. cfr. ru ; e-mail: zakpark@cfr. ru