Автореферат и диссертация по медицине (14.01.04) на тему:Клинические возможности производных бициклических бисмочевин в лечении стабильной стенокардии с тревожными расстройствами

На правах рукописи

Кожокова Ляна Заурбиевна

КЛИНИЧЕСКИЕ ВОЗМОЖНОСТИ ПРОИЗВОДНЫХ БИЦИКЛИЧЕСКИХ БИСМОЧЕВИН В ЛЕЧЕНИИ СТАБИЛЬНОЙ СТЕНОКАРДИИ С ТРЕВОЖНЫМИ РАССТРОЙСТВАМИ

14.01.04 - Внутренние болезни

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

005553110 9 ОКТ 2014

Москва 2014

005553110

Диссертационная работа выполнена в ГБОУ ДПО «Российская медицинская академия последипломного образования» Минздрава России

Научный руководитель: доктор медицинских наук, доцент

Мкртчян Виолетта Рафаэльевна

Официальные оппоненты:

Дворецкий Леонид Иванович - доктор медицинских наук, профессор, ГБОУ ВПО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова» Минздрава России, кафедра госпитальной терапии №2, заведующий.

Зелтынь-Абрамов Евгений Мартынович - доктор медицинских наук, профессор, ГБОУ ВПО «Московский государственный медико-стоматологический университет им. А.И. Евдокимова» Минздрава России, кафедра госпитальной терапии №2, профессор.

Ведущая организация:

ГБОУ ВПО «Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова» Минздрава России.

Защита состоится «$?» це^Ау 2014 года в часов на заседании диссертационного совета Д 208.071.02 при ГБОУ ДПО «Российская медицинская академия последипломного образования» Минздрава России по адресу: 125993, г. Москва, ул. Баррикадная, Д.2/1

С диссертацией можно ознакомиться в фундаментальной библиотеке ГБОУ ДПО РМАПО Минздрава России по адресу: 125445, г. Москва, ул. Беломорская, д. 19 и на официальном сайте РМАПО http://www.rmapo.ru.

Автореферат разослан «Ц» ешы 2014 г.

Ученый секретарь доктор медицинских наук, профессор

диссертационного Совета Мазанкова Людмила Николаевна.

2

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ.

Актуальность темы. По данным литературы у больных ишемической болезнью сердца (ИБС) по сравнению со здоровыми отмечается более высокий уровень тревоги, как реактивной, так и личностной, эмоциональной лабильности, чувства внутреннего напряжения. В исследовании, проведенном А.Д. Ибатовым, посвященном оценке частоты встречаемости тревожных расстройств при ИБС, у 60% больных отмечается субклинический и клинически выраженный уровень тревоги (2007). За последние годы распространенность основных факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний в России существенно не изменилась, в то же время уровень эмоционального стресса значительно увеличился (Е.И. Чазов 2001). По данным ВНОК наличие умеренной и тяжелой депрессии и тревоги ассоциируется с повышенным риском развития инфаркта миокарда и смертности при ИБС, а также ухудшением прогноза после острого коронарного события. К 2020 г. по прогнозам ВОЗ тревожные и депрессивные расстройства, предположительно, займут 2-е место после сердечно-сосудистых заболеваний среди причин инвалидности и нетрудоспособности (ВОЗ, Доклад о состоянии здравоохранения в мире, 2001). Уже в настоящее время в комплексной терапии больных ИБС важное место занимают лекарственные препараты, уменьшающие уровень тревожности. В связи с этим, в сложившихся условиях все больший интерес вызывает изучение применения транквилизаторов у больных ИБС. Вместе с тем известно, что применение транквилизаторов, особенно бензодиазепинового ряда, несмотря на целый ряд положительных эффектов, имеет и отрицательные стороны, особенно такие, как развитие толерантности, способность вызывать зависимость при неконтролируемом их применении и повышении доз. В связи с этим, особый интерес представляют производные бициклических бисмочевин, которые являются самостоятельным классом небензодиазепиновых транквилизаторов с доказанным анксиолитическим, ноотропным, вегетостабилизирующим, антиоксидантным действием и отсутствием у них возможности привыкания, пристрастия и синдрома отмены. В этом плане представляет интерес, разработанный отечественными учеными, мебикар, единственный препарат указанного класса, у которого по данным литературы имеется, кроме того, антигиперлипидемическое и антиангинальное действия, не присущие другим транквилизаторам. В

з

работах И.Е. Зимаковой и соавторов (2000), В.Н. Коваленко и соавторов (2006), указывается на снижение частоты приступов стенокардии у больных ИБС при применении мебикара. Л.А. Лапшина, П.Г. Кравчун, О.С. Шевченко (2008) в своем исследовании наблюдали уменьшение количества приступов стенокардии, обусловленных эмоциональным фактором. Представляют интерес работы И.Е. Зимаковой и соавторов (2000), Л.А. Лапшиной, П.Г. Кравчуна, О.С. Шевченко (2008), в которых отмечалось улучшение всех показателей липидного обмена (снижение общего холестерина (ОХ), холестерина липопротеидов низкой плотности (ХС ЛПНП), триглицеридов (ТГ), повышение холестерина липопротеидов высокой плотности (ХС ЛПВП)) у больных ИБС при лечении мебикаром, что для категории больных стабильной стенокардией с тревожными расстройствами имеет существенное значение.

Степень разработанности проблемы. До настоящего времени дифференцированной оценки эффективности мебикара у больных ИБС в зависимости от наличия или отсутствия клинически выраженных тревожных расстройств не проводилось. Вместе с тем, в ранее опубликованных работах Р.Р.Салиховой (1996), И.Е. Зимаковой и соавторов (2000), В.Н. Коваленко и соавторов (2006), Л.А. Лапшиной, П.Г. Кравчуна, О.С. Шевченко (2008), М.Е. Стаценко и соавторов (2011) изучалось наличие у мебикара антиангинального и антигиперлипидемического действия, однако, не учитывалось наличие или отсутствие у больных ИБС тревожных расстройств, что не позволяет оценить являются ли данные эффекты следствием транквилизирующего действия или самостоятельными свойствами препарата, что крайне актуально в условиях увеличения количества больных с коморбидными ИБС тревожными и субтревожными расстройствами.

Цель работы: определить клинические возможности производных бициклических бисмочевин в лечении больных стабильной стенокардией с тревожными расстройствами.

Задачи исследования:

1. Установить наиболее частые клинические проявления тревожных и других эмоционально-поведенческих расстройств у больных стабильной стенокардией.

2. Оценить транквилизирующее действие мебикара у больных стабильной стенокардией.

3. Оценить влияние мебикара на толерантность к физической нагрузке у больных стабильной стенокардией.

4. Изучить влияние мебикара на липидный обмен больных стабильной стенокардией в зависимости от наличия или отсутствия тревожных расстройств.

5. Оценить антиангинальный эффект мебикара у больных стабильной стенокардией.

6. Выявить особенности электрофизиологических показателей у больных стабильной стенокардией в зависимости от наличия или отсутствия тревожных расстройств.

Материал и методы исследования. Предметом исследования является возможность применения мебикара у больных стабильной стенокардией как препарата с самостоятельным антиангинальным и антигиперлипидемическим действием. Объект исследования - 104 больных ИБС стабильной стенокардией с тревожными расстройствами и астено-невротическим синдромом с эмоциональной неустойчивостью, которым проводилось лечение мебикаром по 500 мг 2 раза в день в течение двух месяцев.

Методы исследования: клинический, инструментальный, биохимический, тестирования-анкетирования, статистический метод.

Основные положения диссертации, выносимые на защиту:

-Установлено, что при лечении больных стабильной стенокардией с тревожными расстройствами мебикаром в дозе 500 мг 2 раза в день в течение двух месяцев проявляется его противотревожное действие, состоящее в уменьшении тревоги, чувства внутреннего напряжения, эмоциональной лабильности, утомляемости, повышении работоспособности, толерантности к физической нагрузке; антигиперлипидемический эффект, не зависящий от транквилизирующего действия препарата, характеризующийся снижением уровня общего холестерина, холестерина липопротеидов низкой плотности, триглицеридов, без влияния на уровень холестерина липопротеидов высокой плотности.

- Преобладание противотревожного, антигиперлипидемического эффектов, отсутствие побочных действий и осложнений, доступность препарата, возможность приобретения по простому рецепту врача, позволяют рекомендовать его для включения в комплексную терапию больных стабильной стенокардией с тревожными расстройствами, как в стационарных, так и в амбулаторных условиях.

Научная новизна результатов исследования. Научная новизна диссертационной работы заключается в доказательстве того, что при лечении мебикаром больных стабильной стенокардией наблюдается повышение толерантности к физической нагрузке лишь при наличии тревожных расстройств, в то время как утомляемость уменьшается и при тревожных, и при астено-невротических расстройствах с эмоциональной неустойчивостью. В отличие от полученных в работах И.Е. Зимаковой и соавторов (2000), В.Н. Коваленко и соавторов (2006), Л.А. Лапшина, П.Г. Кравчука, О.С. Шевченко (2008) данных, не подтверждено наличие самостоятельного антиангинального эффекта у мебикара при лечении больных стабильной стенокардией. Что касается сведений об антигиперлипидемическом действии препарата, подтверждено снижение уровня ОХ, ХС ЛПНП, ТГ, как это указывалось в работах И.Е. Зимаковой и соавторов (2000), Л.А. Лапшина, П.Г. Кравчуна, О.С. Шевченко (2008), однако, в отличие от вышеперечисленных работ, без существенного влияния на уровень ХС ЛПВП. Впервые установлено, что антигиперлипидемический эффект препарата не зависит от наличия или отсутствия у больных стабильной стенокардией тревожных расстройств, то есть транквилизирующего действия препарата, что делает целесообразным включение препарата в комплексную терапию больных стабильной стенокардией. Антигиперлипидемический эффект мебикара снижается после прекращения приема препарата. Впервые установлено, что клинической особенностью больных стабильной стенокардией с тревожными расстройствами является более высокая встречаемость аллоритмий, не сопряженных с суточной частотой экстрасистол и эпизодами ишемии. Выявлено, что рекомендуемый для скрининговой диагностики тревоги и депрессии опросник НАОБ (Погосова Г.В., 2007) менее чувствителен при диагностике депрессий, чем опросники СеБ-О и Бека.

Теоретическая и практическая значимость работы.

Полученные научные результаты расширяют сведения об эффектах производного бициклических бисмочевин мебикара, у которого выявлен не только транквилизирующий, а и антигиперлипидемический эффект, который не связан с транквилизирующим действием препарата, а, вероятнее всего, обусловлен антиоксидантным действием мочевины (Громов Л.А., Дудко Е.Т., 2003) или ее способностью менять химическую

6

активность воды, как это указано в работах Е.Ю. Максаревой и соавторов (1995), что ставит новые вопросы для изучения механизмов действия препарата, в частности, возможности его совместного применения со статинами.

Практическая значимость работы состоит в целесообразности применения мебикара в комплексной терапии больных стабильной стенокардией для снижения утомляемости, нормализации липидного обмена, улучшения толерантности к физическим нагрузкам при наличии тревожных расстройств, что особенно важно при лечении данного контингента больных в амбулаторных условиях. Работа ставит вопрос о необходимости уточнения связи наличия аллоритмий от тревожных расстройств, независимо от наличия или отсутствия сопутствующей патологии, что имеет существенное значение для практического здравоохранения.

Соответствие диссертации Паспорту научной специальности. В соответствии с формулой специальности 14.01.04 - «Внутренние болезни (медицинские науки)», охватывающей проблемы изучения механизмов действия, эффективности и безопасности лекарственных препаратов, совершенствования и оптимизации лечебных мероприятий при заболеваниях внутренних органов, представленная работа позволяет уточнить терапевтические возможности дневного транквилизатора мебикара у больных стабильной стенокардией с тревожными расстройствами и астено-невротическим синдромом с эмоциональной неустойчивостью и соответствует области исследования: пункту 4 - изучение механизмов действия, эффективности и безопасности лекарственных препаратов и немедикаментозных способов воздействия, пункту 5 -совершенствование и оптимизация лечебных мероприятий и профилактики возникновения или обострения заболевания внутренних органов, паспорта научной специальности.

Апробация диссертации состоялась на совместном заседании кафедр клинической фармакологии и терапии, терапии и подростковой медицины ГБОУ ДПО РМАПО Минздрава России от 17 декабря 2013 г, протокол № 15. Проведение диссертационного исследования одобрено Комитетом по этике научных исследований ГБОУ ДПО РМАПО, протокол № 9 от 6 ноября 2012 г.

Реализация результатов работы. Результаты работы внедрены в учебный процесс кафедры клинической фармакологии и терапии, в

практику работы терапевтического отделения стационара и поликлиники филиала ГБУЗ «ГКБ № 67 им. Л.А. Ворохобова ДЗМ».

Публикации по теме диссертации. По теме диссертации опубликовано 6 работ, в том числе - 4 в научных журналах, рецензируемых ВАК.

Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 130 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, результатов собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы, включающего 131 литературный источник (73 отечественных и 58 зарубежных авторов). Работа иллюстрирована 13 рисунками, 30 таблицами.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материалы и методы исследования. В исследование включено 104 больных стабильной стенокардией в возрасте от 34 до 71 года, которые были разделены на 3 группы в зависимости от наличия тревожных и других эмоционально-поведенческих расстройств. Диагноз, количество, пол и средний возраст больных, включенных в исследование, представлены в таблице 1.

Лечение мебикаром больным I и II группы проводилось в течение двух месяцев с последующей отменой.

Условием исследование была неизменность проводимой терапии в течение двух месяцев до момента включения в исследование и на протяжении всего периода наблюдения.

В исследование включались больные с установленным диагнозом, находившиеся на стационарном лечении в терапевтическом отделении МСЧ № 60 СЗАО г. Москвы, часть пациентов проходила обследование и лечение в амбулаторных условиях на той же базе.

При включении больных в исследование диагноз ставился на основании клинической картины заболевания и данных функциональных и лабораторных методов исследования. В исследование не включались больные хронической сердечной недостаточностью 2-3 стадии, сахарным диабетом, перенесшие нарушение мозгового кровообращения, с нарушениями функций щитовидной железы и с другой патологией, требующей активной медикаментозной терапии (приема более чем двух медикаментов), а так же больные с другими заболеваниями, требующими применения

8

противосудорожных средств, нейролептиков, транквилизаторов и антидепрессантов.

Таблица 1

Характеристика больных, включенных в исследование

№ Гр. п Диагноз 11ол Муж / Жен Средний возраст Лечение мебикаром

1 42 Стабильная стенокардия с тревожными расстройствами 33(78,6%)/ 9(21,4%) 52,0 мебикар 500 мг 2 р/день

И 43 Стабильная стенокардия с астено-невротическим синдромом с эмоциональной неустойчивостью 32(74,4%)/ 11 (25,6%) 53,4 мебикар 500 мг 2 р/день

Ш 19 Стабильная стенокардия с астено-невротическим синдромом с эмоциональной неустойчиво стью 12(63,2%)/ 7 (36,8%) 56,3

При включении в исследование, через месяц, два и три после его начала, больным проводилась оценка клинического состояния, контроль электрофизиологических показателей: ЭКГ (на аппарате Mortara ELI 250 американской фирмы «OXFORD» в положении лежа, в покое, в 12 отведениях), холтеровское суточное мониторирование ЭКГ (ХМ ЭКГ) с использованием отечественной системы «ИКАР», велоэргометрия (ВЭМ) в положении сидя на велоэргометре CORIVAL голландской фирмы «Lode B.V.» с применением методики непрерывно ступенчато возрастающей физической нагрузки; определение липидного спектра: ОХ, ХС ЛПНП, ХС ЛПВП, ТГ, индекса атерогенности (ИА), - методом иммуноферментного анализа на аппарате фирмы «Джонсон и Джонсон» системы VITROSECI. Для выявления тревоги и депрессии использовались опросники HADS (рекомендованный для скринингового обследования больных с соматической патологией, разработанный А. Zigmond и R. Snaith в 1983), Ces-D (разработанный в США в 1977, валидизирован в России A.B. Андрющенко и соавторами в 2003), Бека (разработанный А. Beck в 1961).

Анализ клинических данных, результатов инструментальных и лабораторных методов исследования проводился с использованием современных методов вариационной статистики. Достоверность различия средних значений оценивалась критерием Стьюдента (t). В случаях оценки качественных показателей или при неправильном распределении данных, использовали непараметрический критерий

хи-квадрат (х2). Все расчеты проводились по алгоритмам, предложенным С. Гланцем (1999).

Результаты исследования и их обсуждение.

Клинико-анамнестическая характеристика трех групп больных представлена в таблице 2. Как видно из таблицы, группы между собой достоверно не отличались.

Таблица 2

Клинико-анамнестическая характеристика трех групп больных

Показатели I группа (п=42) II группа (п=43) III группа (п=19) р 1-и р 1-Ш р 11-Ш

Стенокардия 1ФК 20 (47,62%) 22 (51,16%) 5 (26,32%) 0,91 0,19 0,12

Стенокардия IIФК 19 (45,24%) 17(39,53%) 14 (73,68%) 0,75 0,07 0,03

Стенокардия III ФК 3 (17,14%) 4 (9,3%) 0 0,97 - -

Прием нитро глицерина 20 (47,62%) 21 (48,84%) 5 (26,32%) 0,92 0,19 0,17

Перенесен ныи ИМ 2 (4,76%) 0 0 - - -

АГ 25 (59,52%1 16(37,21%) 9 (47,37%) 0,06 0,54 0,64

ИМТ > 25 30 (71,43%) 25 (58,14%) 12 (63,16%) 0,29 0,72 0,93

Эмоциональные и поведенческие особенности больных всех трех групп представлены в таблице 3.

Таблица 3

Эмоциональные и поведенческие особенности больных трех групп

Показатель 1группа(п=42) Пгруппа(п=43) III группа(п=19) Ры, Ры„ р и-ш

Чувство тревоги 17(40,47%) 6 (13,95%) 2 (10,53%) 0,01 0,04 0,96

Чувство внутрен него напряжения 15(35,71%) 4 (9,3%) 2 (10,53%) 0,008 0,08 0,75

Эмоциональная лабильность 32(76,19%) 18(41,86%) 14(73,68%) 0,003 0,91 0,04

Сниженное настроение 14(33,33%) 1 (2,38%) 2 (10,53%) 0,01 0,12 0,46

Снижение работо способности 39(92,86%) 30(69,76%) 15(78,95%) 0,01 0,25 0,66

Парестезии 34(80,95%) 11(25,58%) 6(31,58%) 0,01 0,01 0,86

Больные I группы достоверно чаще жаловались на чувство тревоги и внутреннего напряжения, хотя и во II группе встречались больные с таковыми жалобами. В I группе чувство тревоги отмечали 40% больных. Таким образом, можно видеть, что больные зачастую не идентифицируют имеющуюся симптоматику как тревожную, а, с другой стороны, переоценивают свою тревогу. Поэтому, для

объективизации наличия тревожных расстройств рекомендуется пользоваться опросником HADS, который дает возможность дифференцированно оценить наличие у больных тревоги и депрессии.

Результаты анализа опросника HADS по шкале тревога представлена в таблице 4. Как видно из приведенных в таблице данных, у 40 больных I группы по опроснику HADS определялась клинически значимая тревога, и средний балл по тревоге составлял 9,42, он достоверно превышал таковой во II и III группах.

Таблица 4.

Показатель 1грушта(п=42) Игруппа(п=43) Шгруппа(п=19) Р,-„ р 1-Ш р и-ш

Клинически значимая тревога 40(95,24%) 0 0 - - -

Средний балл по тревоге 9,42±0,49 3,46±0,31 3,37±0,49 0,01 0,01 0,87

Результаты анализа опросника НАББ по шкале депрессия представлена в таблице 5. У 19 больных I группы имела место клинически значимая депрессия, хотя средний балл по группе был ниже 7, составлял 6,6 и был достоверно выше, чем во II и III группах.

Таблица 5.

Показатель 1группа(п=42) [1группа(п=43) Шгруппа(п=19) Ры, Р„п р II-III

Клинически значи мая депрессия 19(45,24%) 0 0 - - -

Средний балл по депрессии 6,62±0,52 2,28±0,25 2,58±0,54 0,01 0,01 0,57

Сравнение результатов опросников НАББ, Сеэ-О и Бека показало, что наиболее чувствительным для выявления депрессии является опросник Бека. Как видно из таблицы 6, по опроснику НАЭБ количество больных с депрессией составляло 19, СеБ-Б - 26, и 30 по Бека. По полученным данным можно заключить, что использование только опросника НАББ, хоть и позволяет выявить тревожные расстройства, однако, в недостаточной степени уточняет наличие депрессивных расстройств. Количество больных с депрессией по шкале Сеэ-О на 16% превышало таковых по шкале НАОБ, а по шкале Бека на 26%, причем, главным образом, за счет

больных с субдепрессией и умеренной депрессией. Полученные данные доказывают необходимость применения всех трех опросников, особенно для уточнения наличия ранних стадий депрессии.

Таблица 6

Результаты анализа опросников HAPS, Ces-D и Бека

Показатель I группа(п=42) II группа(п=43) III группа (п=19) Pi-„ р I-I1I р II-III

н А П Средний балл по депрессии б,62±0,52 2,28±0,25 2,58±0,54 0,01 0,01 0,57

S Депрессия (> 7 баллов) 19 (45,24%) 0 0 - - -

L F Средний балл 18,76±0,98 6,44±0,57 5,26±0,84 0,01 0,01 0?6

S D Депрессия (>19 баллов) 26 (61,90%) 0 0 -

Б F Средний балл 12,57±0,69 4,88+0,62 5,31±0,94 0,01 0,01 0,70

К Депрессия 30 (71,43%) 0 0 _

Субдепрессия 18 0 0 _ _ _

Умеренная 8 0 0 _ _

Выраженная 4 0 0 _ _

1яжелая 0 0 0 - - -

По данным однократно снятой ЭКГ не выявлено различий в частоте встречаемости нарушений процессов реполяризации, нарушений ритма и проводимости между больными всех трех групп. ' Анализ нарушений ритма сердца по данным ХМ ЭКГ выявил, что у больных II группы достоверно чаще встречалась желудочковая экстрасистолия (таблица 7), однако, это было за счет больных с количеством экстрасистол не более 150 за сутки. В то же время аллоритмия (би- и тригемении) достоверно чаще встречалась в I группе, что позволило предположить, что аллоритмия у этих больных обусловлена не ишемией, а тревожными расстройствами.

Видимо, для уточнения генеза аллоритмий требуется сравнительный контроль их наличия у больных с тревожными расстройствами как при ИБС, так и при ее отсутствии.

По данным ВЭМ (рисунок 1), у больных с тревожными расстройствами отмечалось достоверное снижение толерантности к физической нагрузке, чем и можно объяснить у них достоверно более низкий уровень максимального систолического артериального давления (САД) и диастолического артериального давления (ДАД) по сравнению с больными II и III группы. В то же время достоверных различий в причине остановки пробы между группами не было, и

наиболее частой причиной прекращения пробы являлась усталость. Субмаксимальной частоты сердечных сокращений (ЧСС) или депрессии сегмента БТ удавалось достигнуть в значительно меньшем проценте случаев, что представлено на рисунке 2.

Таблица 7

Нарушение ритма сердца по данным холтеровского

мониторирования ЭКГ

Показатель I группа (п=42) II группа (п=43) III группа (п=19) Р,-и рмп р п-ш

Экстрасистолия 42 (100%) 43 (100%) 19 (100%) - - -

Суправентрикулярная экстрасистолия 38 (90,47%) 35(81,39%) 15(78,95%) 0,37 0,41 0,90

Желудочковая экстрасистолия 27 (64,28%) 39(90,69%) 12(63,16%) 0,01 0,84 0,02

Количество желудочковых экстрасистол в сутки До 150 12 (28,57%) 28(65,12%) 8 (42,1%) 0,002 0,45 0,16

150-500 8 (19,05%) 6(11,95%) 3(15,79%) 0,73 0,96 0,84

500-1000 2 (4,76 %) 1 (2,32%) 1 (5,26%) 0,98 0,58 0,86

> 1000 5 (11,9%) 4 (9,3%) 0 0,97 - -

Бигеменин 24 (57,14%) 12(27,91%) 5 (26,31%) 0,01 0,05 0,86

Тригемения 21 (50%) 8(18,60%) 4(21,05%) 0,05 0,06 0,90

Эпизоды фибрилляции предсердий 10(23,81%) 10(23,25%) 4(21,05%) 0,84 0,93 0,89

Эпизоды суправентрику лярной тахикардии 4 (9,52%) 4 (9,30%) 2(10,53%) 0,74 0,73 0,75

962,7

шят

к I группа

II группа

е III группа

¡тшщ

|рй§

в?1 Шйй

шк щ

1 й'й:

1Ш11*!!

| ш

779,1

610,7;

208,4 191,6 207,5

97,3

91,25 98,1

Уровень нагрузки Длительность

(Вт) нагрузки (сек)

Показатель

Уровень нагрузки (Вт) Длительность нагрузки (сек) Максимальное САД (мм.рт.ст.) Максимальное ДАД (мм.рт.ст.)

Максимальное САД Максимальное ДАД (мм.рт.ст.) (мм.рт.ст)

0,01 0,01 0,03 0,04

Р

1-Ш 0,01 0,01

0,14 0,10

Р

11-Ш

0,73 0,95 0,92 0,81

Рисунок 1. Показатели переносимой нагрузки, ее длительности и артериального давления по данным велоэргометрии у больных трех групп.

Показатели липидного обмена больных представлены в таблице 8. Содержание ОХ и ХС ЛПНП было повышено во всех трех группах, однако, во II группе уровень ОХ и ХС ЛПНП был выше, чем в I и III.

н I группа t II группа и III группа

47,5 42 86 47,37

j^wüz5 | I р ■1| ^^^

fs- !г I Я ¿iff

Субмзкс. ЧСС Депрессия ST Усталость Подъем АД

Рисунок 2. Причины остановки велоэргометрии у больных трех групп.

Таблица 8

Показатели липидного обмена у больных трех групп при _включении в исследование

Средний показатель I группа (п=41) II группа (п=41) III группа (гг=17) Р и Ря„ р П-111

Уровень ОХ 5,33±0,19 6,24±0,21 5,25±0,22 0,002 0,81 0,008

Уровень ХС ЛПВП 1,52±0,07 1,58±0,06 1,26±0,06 0,53 0,03 0,005

Уровень ХС ЛПНП 3,24±0,16 3,65±0,20 3,29±0,24 0,33 0,86 0,57

Уровень ТГ 1,57±0,11 1,61±0,09 1,24±0,12 0,16 0,42 0,04

Уровень ИА 2,51±0,09 2,9±0,17 3,16±0,17 0,04 0,01 0,38

Показатели липидного обмена больных, получавших статины, представлены в таблице 9.

Таблица 9

Показатели липидного обмена больных, принимавших статины

при включении в исследование

Средний показатель I группа (п=6) II группа (п=4) Шгрутша(п=3) Рм, Р 1-Ш р 11-ш

Уровень ОХ 6,81 ±0,19 7,13±0,61 6,18+0,67 0,12 0,26 0,35

Уровень ХС ЛПВП 1,33±0,10 1,70±0,28 1,30±0,11 0,18 0,87 0.7,9

Уровень ХС ЛПНП 4,45±0,25 4,01±0,91 4,13+0,80 0,59 0,63 0,93

Уровень ТГ 2,14±0,32 1,70±0,27 2,05±0,11 0,36 0,85 0,35

Уровень ИА 4,12±0,22 3,42±0,58 3,75+0,38 0,23 0,39 0,68

Среди больных, получавших статины, во всех группах ОХ и ХС ЛПНП еще в большей степени превышал целевой уровень, чем в

целом по группам, что свидетельствовало о применении неадекватных доз статинов для лечения этих больных. Однако учитывая, что условием исследования была неизменность проводимой терапии, дозы статинов не корректировались.

В процессе лечения мебикаром у больных I группы наблюдалось достоверное уменьшение жалоб на чувство внутреннего напряжения, эмоциональную лабильность, снижение работоспособности, утомляемость. Данная динамика наблюдалась и через месяц, и через два после начала терапии. Через месяц после ее прекращения жалобы учащались, но не достигали исходного уровня (рисунок 3).

и исходно :г 1 месяц я 2 месяц к 3 месяц

100

Внутреннее напряжение Эмоц. лабильность Сниж. работоспособности Утомляемость

Показатель Р до-1 Р до-2 Р Р 1-2 Р,-з Р 2-3

Чувство внутреннего напряжения 0,23 0,04 0,14 0,57 1,0 0,77

Эмоциональная лабильность 0,04 0,06 0,16 1,0 0,66 0,82

Снижение работоспособности 0,01 0,01 0,01 0,83 0,82 0,51

Утомляемость 0,02 0,01 0,01 0,34 0,80 0,64

Рисунок 3. Динамика эмоциональных и поведенческих особенностей больных 1 группы в процессе исследования.

У больных II группы из симптомов астено-невротического синдрома с эмоциональной неустойчивостью достоверно снижалась только утомляемость, и она повышалась после прекращения лечения, но не до исходного уровня. Больший регресс перечисленных жалоб у больных с тревожными расстройствами, видимо, был обусловлен тем, что их тяжесть являлась следствием тревоги. В III группе достоверной динамики не наблюдалось (рисунок 4).

Отсутствие динамики ЭКГ показателей в процессе лечения мебикаром является объяснимым, так как и к моменту включения в исследование существенных различий ЭКГ показателей у больных с тревожными расстройствами и без них не было.

а исходно

с 1 месяц

в 2 месяц

ш 3 месяц

II группа

III группа

Р Р Р Р Р

ло-2 до-3 1-2 1-3 2-3

0,01 0,12 0,81 0,79 0,46

1,0 1,0 1,0 1,0 0,47

Группа Р !

II 0,04

III 0,59

Рисунок 4. Динамика утомляемости больных II и III группы в процессе исследования.

В то же время по данным ХМ ЭКГ в процессе лечения имела место тенденция к снижению количества больных со склонностью к тахикардии в I группе, причем, она наблюдалась лишь во время терапии и исчезала после ее прекращения.

Несмотря на то, что аллоритмия по нашим данным была чаще у больных с тревожными расстройствами, ее количество в процессе лечения не претерпевало существенной динамики.

Количество больных с нарушениями реполяризации, не связанными с физической нагрузкой, не менялось в процессе лечения. По нашему мнению, это указывает на то, что электрофизиологические процессы в миокарде у больных ИБС в меньшей степени зависят от эмоционального состояния больных.

Однако для более достоверной оценки влияния терапии мебикаром на нарушения процессов реполяризации, видимо, требуется более длительное и масштабное наблюдение.

У больных стабильной стенокардией с тревожными расстройствами через два месяца после начала терапии средний уровень переносимой нагрузки достоверно повышался (рисунок 5). Через месяц после отмены препарата данная динамика уменьшалась. Таким образом, мебикар значительно улучшал переносимость физической нагрузки у больных с тревожными расстройствами, чего не наблюдалось у больных II группы, где уровень переносимой нагрузки повышался в небольшой степени.

В I группе через 2 месяца в процессе лечения достоверно снижалось среднее САД и ДАД до нагрузки, а максимальное САД и ДАД во время нагрузки повышалось достоверно уже через месяц

после начала лечения, что можно объяснить повышением толерантности больных к физической нагрузке (рисунок 6).

« исходно к 1 месяц к 2 месяц в 3 месяц

862,9

708 /¿u'4 703,9

Уровень нагрузки (Вт) Время нагрузки (сек) ЧСС до нагрузки (сек)

Показатель Р о Р РД0-3 Р,-2 Р„ Р2з

Уровень нагрузки (Вт) 0,07 0,02 0,08 0,66 0,89 0,55

Время нагрузки (сек) 0,09 0,03 0,12 0,82 0,95 0,77

ЧСС до нагрузки (сек) 0,01 0,66 0,14 0,04 0,12 0,32

Рисунок 5. Динамика средних показателей велоэргометрии у больных I группы в процессе исследования.

■ исходно а 1 месяц в 2 месяц а 3 месяц

САД до нагрузки ДАДдонарузки Макс. САД (мм.рт.ст.) Макс. ДАД (мм.рт.ст.)

(мм.рт.ст.) (мм.рт.ст.)

Показатель Р Р Р Р Р Р

ли-1 Д0-2 до-3 1-2 1-3 2-3

Среднее САД до нагрузки (мм.рт.ст.) 0,92 0,04 0,93 0,04 0,85 0,04

Среднее ДАД до нагрузки (мм.рт.ст.) 0,08 0,24 0,07 0,01 1,0 0,01

Среднее максимальное САД (мм.рт.ст.) 0,02 0,49 0,24 0,01 0,22 0,03

Среднее максимальное ДАД (мм.рт.ст.) 0,01 0,07 0,49 0,01 0,01 0,11

Рисунок 6. Динамика средних показателей артериального давления при велоэргометрии у больных I группы в процессе исследования.

Не менялись и причины прекращения пробы, в процессе всего наблюдения (рисунок 7), то есть у больных с тревожными расстройствами увеличение переносимой физической нагрузки не приводило к увеличению количества ишемий как причины прекращения пробы. Таким образом, по нашим данным, у больных с

17

тревожными расстройствами именно тревога являлась причиной снижения толерантности к физической нагрузке.

ш исходно

1 месяц

ё 2 месяц

в 3 месяц

47.5 47.5

50 50

Субмаксимальная ЧСС Депрессия БТ

Усталость

Подъем АД

Показатель Достижение субмаксимальной ЧСС Депрессия ЭТ Усталость Подъем АД

до-1 до-2 до-3 1-2 1-3 2-3

0,73 0,73 1,0 0,09 1,0 1,0

0,79 0,79 0,79 0,79 0,79 0,79

0,82 1,0 1,0 1,0 1,0 0,82

0,73 1,0 0,73 1,0 0,73 1,0

Рисунок 7. Динамика причин остановки велоэргометрии у больных I группы в процессе исследования.

Сказанное подтверждается и тем, что во II группе без тревожных расстройств лечение мебикаром не приводило к существенному повышению толерантности к физической нагрузке и изменению причин прекращения пробы. Отсутствие положительной динамики в контрольной группе лишний раз подтверждает эффективность мебикара у больных стабильной стенокардией с тревожными расстройствами.

Достоверной динамики ВЭМ показателей у больных II и III групп не наблюдалось ни по переносимости физической нагрузки, ни по причинам ее прекращения, ни по гемодинамическим и электрофизиологическим показателям.

В значительно большей степени лечение мебикаром влияло на показатели липидного обмена (рисунок 8). Средний уровень ОХ достоверно снижался уже через месяц после начала лечения, и данная динамика сохранялась и через два месяца, как у больных I группы, так и у больных II группы, что указывает на наличие у препарата антигиперхолестеринимического эффекта, так как в контрольной группе динамики данного показателя выявлено не было.

Следует подчеркнуть, что через месяц после отмены препарата, уровень ОХ повышался в I и во II группе, но не достигал исходного,

что указывает на сохранение его антигиперхолестеринемического действия в большей степени лишь в процессе лечения.

и исходно я 1 месяц э> 2 месяц ■ 3 месяц

1 группа Группа 1

II

III

Рисунок 9. Динамика липопротеидов низкой плотности в процессе исследования у больных трех групп.

II группа ш группа

N Р»-1 Ра0, р до-3 0,38 Р,, Р Р 1-3 2-3

41 0,01 0,01 0,93 0,13 0,15

41 0,03 0,04 0,44 0,83 0,17 0,23

17 0,88 0,07 0,68 0,86 0,81 0,66

средних показателей холестерина

и 3 месяц 5,25 5'29 5,27 5,26

Рисунок 8. Динамика средних показателей общего холестерина в процессе исследования у больных трех групп.

Наиболее значимо снижался уровень ХС ЛПНП у больных обеих групп (рисунок 9). Уровень ХС ЛПВП достоверно не менялся.

¡я исходно

I группа II группа III группа

Группа N

I 41

II 41

III 17

^ 1 месяц

к 2 месяц

Уровень ТГ (рисунок 10) изначально не был высоким ни в одной из групп. Однако в группе с тревожными расстройствами

19

наблюдалась тенденция, а в группе с астено-невротическим синдромом с эмоциональной неустойчивостью даже достоверное снижение содержания ТГ через месяц после начала терапии, которое сохранялось на протяжении всего периода лечения и терялось через месяц после его прекращения. В контрольной группе существенной динамики ТГ не было.

в исходно а 1 месяц и 2 месяц а 3 месяц

1 группа II группа III группа

Группа N P»-i Р Р до-3 Р,-2 Р 1 Р 2-3

1 41 0,19 0,27 0,41 0,91 0,60 0,71

II 41 0,01 0,02 0,44 0,73 0,06 0,10

III 17 0,95 0,90 0,91 0,86 0,96 0,81

Рисунок 10. Динамика средних показателей уровня триглицеридов в процессе исследования у больных трех групп.

ИА так же достоверно снижался в 1 и во II группах (рисунок 11). В I группе достоверность сохранялась и через два, и через три месяца после начала исследования.

а исходно ■ 1 месяц к 2 месяц т 3 месяц

I группа II группа III группа

Группа N Р Р Р P Р р

до-! до-2 до-3 1-2 1-3 2-3

1 41 0.01 0,01 0,01 0,58 0,17 0,43

И 41 0,01 0,14 0,42 0,31 0,08 0,48

Ш 17 0,73 0,65 0,84 0,95 0,86 0,79

Рисунок 11. Динамика средних показателей уровня индекса атерогенности у больных трех групп в процессе исследования.

Можно заключить, что при лечении мебикаром больных ИБС наблюдается антигиперлипидемическое действие (снижение уровня ОХ, ХС ЛПНП, ТГ) независимо от наличия тревожных расстройств. Антигиперлипидемический эффект наблюдается лишь при лечении препаратом, а через месяц после его прекращения полученный эффект ослабевает. В связи со сказанным, представляло интерес влияние препарата на больных, получавших статины. Их количество во всех трех группах было небольшим, и доза статинов в процессе лечения оставалась неизменной, а средний уровень ОХ и ХС ЛПНП исходно был выше, чем в целом по группам. Среди шести больных с тревожными расстройствами, получавших мебикар на фоне приема статинов, отмечалось достоверное снижение содержания ОХ на протяжении всего периода лечения.

В группе без тревожных расстройств снижение ОХ наблюдалось даже в большей степени, чем при их наличии, но данная динамика не была достоверной в связи с малым количеством наблюдений (4 больных).

Таким образом, достоверно оценивать антигиперлипидемический эффект мебикара у больных, получавших статины, не представляется возможным. Для ответа на этот вопрос требуется более масштабное исследование.

В процессе лечения в I группе достоверно уменьшалось количество больных с клинически значимой тревогой (рисунок 12) уже через месяц после начала лечения. Средний балл по тревоге так же достоверно уменьшался и достигал минимума через 2 месяца после начала терапии, однако, через месяц после отмены препарата его уровень повышался.

Количество больных со значимой тревогой (%) Средний балл по тревоге

9,42 8,04 8 зз

ЙЛшшЯ

шЯШ

рррррр рррррр »0-1 до-2 до-з 1-1 1-3 2-3 ™-1 «0-3 И 1-3 2-3

0,03 0,01 0,02 0,80 1,0 1,0 °-01 0.0' 0,05 0,03 0,41 0,01

Рисунок 12. Динамика тревоги у больных I группы в процессе исследования по данным опросника HADS.

ш исходно н 1 месяц в 2 месяц э 3 месяц

На фоне лечения не отмечалось достоверного регресса депрессивных расстройств по шкале НАББ (рисунок 13).

По шкале Сея-Б и Бека наблюдалось достоверное снижение средних баллов, достигшее минимума через 2 месяца после начала терапии, а через месяц после ее прекращения средний балл вновь повышался. Таким образом, достоверно судить о динамике депрессивных расстройств можно лишь при использовании всех трех опросников.

8й ИСХОДНО

5» 2 месяц

а 3 месяц

»15,59 14;83 , «в»»'!3-86

12,57 11,33

Щша|8-35 10,05

Опросник НАОБ

Показатель НАОБ СеБ-О Бека

Опросник СеБ-Р

Р Р

до-] до-2

0,57

Р

до-3

0,22 0.48 0,01 0,01 0,01 0,23 0,01 0,01

Опросник Бека Р Р

1-2 г 1-3

0,45 0,87 0,11 0,52 0,01 0,08

Р2-3

0,56 0,38 0,03

Рисунок 13. Динамика депрессии у больных I группы в процессе исследования по данным опросников НАББ, СеБ-П и Бека.

ВЫВОДЫ

1. Установлено, что у больных стабильной стенокардией с тревожными расстройствами преобладают следующие симптомы астено-невротического синдрома (снижение работоспособности -92,86%, парестезии - 80,95%, чувство внутреннего напряжения -40,47%, эмоциональная лабильность - 35,71%, сниженное настроение - 33,33%); в то время как у больных стабильной стенокардией без тревожных расстройств, наиболее часто встречаются такие симптомы астно-невротического синдрома, как снижение работоспособности -69,76%, эмоциональная лабильность - 41,86%, парестезии - 25,58%, чувство внутреннего напряжения - 9,3%.

2. Лечение мебикаром в дозе 500 мг 2 раза в день больных стабильной стенокардией с тревожными расстройствами приводит к уменьшению тревоги, чувства внутреннего напряжения, эмоциональной лабильности, утомляемости, повышению

22

работоспособности, а при астено-невротическом синдроме с эмоциональной неустойчивостью приводит к достоверному уменьшению утомляемости (Р < 0,05).

3. По результатам велоэргометрии установлено, что у больных стабильной стенокардией с тревожными расстройствами толерантность к физической нагрузке ниже, чем у больных стабильной стенокардией при астено-невротическом синдроме с эмоциональной неустойчивостью без тревожных расстройств. Установлено, что у больных стабильной стенокардией с тревожными расстройствами лечение мебикаром в дозе 500 мг 2 раза в день в течение двух месяцев приводит к повышению толерантности к физической нагрузке (Р < 0,05), тогда как у больных при астено-невротическом синдроме с эмоциональной неустойчивостью такого эффекта не наблюдается.

4. Выявлено, что лечение мебикаром в дозе 500 мг 2 раза в день в течение двух месяцев больных стабильной стенокардией с тревожными расстройствами и астено-невротическим синдромом с эмоциональной неустойчивостью приводит к снижению уровня общего холестерина, холестерина липопротеидов низкой плотности, триглицеридов, без влияния на уровень холестерина липопротеидов высокой плотности. Достигнутый эффект снижается через месяц после прекращения лечения, однако, не до исходного уровня.

5. Лечение мебикаром больных стабильной стенокардией не приводит к уменьшению функционального класса стенокардии и снижению потребности в нитроглицерине, что свидетельствует об отсутствии у препарата самостоятельного антиангинального эффекта.

6. По результатам холтеровского мониторирования ЭКГ у больных стабильной стенокардией с тревожными расстройствами аллоритмия встречается достоверно чаще, чем у больных стабильной стенокардией с астено-невротическим синдромом с эмоциональной неустойчивостью, вне зависимости от суточной частоты экстрасистол и эпизодов ишемии (Р < 0,05).

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Лечение мебикаром в дозе 500 мг 2 раза в день в течение двух месяцев может проводиться больным стабильной стенокардией с тревожными расстройствами для устранения чувства тревоги, внутреннего напряжения, эмоциональной лабильности, повышения работоспособности и переносимости физической нагрузки, так же

23

больным стабильной стенокардией с астено-невротическим синдромом с эмоциональной неустойчивостью при наличии утомляемости.

2. При назначении мебикара больным стабильной стенокардией следует учитывать наличие антигиперлипидемического эффекта в процессе лечения и его утрату после прекращения лечения.

3. При интерпретации нарушений ритма следует учитывать, что аллоритмия у больных стабильной стенокардией может быть обусловлена тревожными расстройствами.

4. Для уточнения наличия депрессии у больных стабильной стенокардией кроме госпитальной шкалы НАББ необходимо использовать опросники Сез-Э и Бека, которые являются более чувствительными в выявлении субдепрессии и умеренной депрессии.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. Мкртчян В.Р., Орлов В.А., Кожокова Л.З. Возможности применения адаптола в клинической практике // Кардиология и сердечно-сосудистая хирургия - 2012. - № 6. - с. 27-32.

2. Мкртчян В.Р., Кожокова Л.З. Адаптол - грани возможного // Кардиология и ревматология - 2013. - т 6. - № 1. - с. 25-31.

3. Кожокова Л.З. Влияние производных бициклических бисмочевин на липидный обмен больных стенокардией 1-Ш ФК // Эндокринология - 2013. - № 3. - с. 100.

4. Мкртчян В.Р., Кожокова Л.З. Влияние адаптола на липидный обмен у больных стенокардией 1-Ш функционального класса // Кардиология и сердечно-сосудистая хирургия - 2014. -№1. - с. 33 - 37.

5. Кожокова Л.З., Мкртчян В.Р. Возможности адаптола в лечении больных стенокардией 1-Ш функционального класса // Кардиология и сердечно-сосудистая хирургия - 2014. - №2. - с. 31 - 38.

6. Мкртчян В.Р., Бенделиани Н.Г., Кожокова Л.З. Тревога и депрессия в патогенезе атеросклероза и ишемической болезни сердца // Бюллетень Научного центра сердечно-сосудистой хирургии им. А.Н. Бакулева. Сердечно-сосудистые заболевания -2014. - Т15, №2. - с. 10-16.

Список сокращений

АД - артериальное давление

ВЭМ - велоэргометрия

ДАД - диастолическое артериальное давление

ИА — индекс атерогенности

ИБС — ишемическая болезнь сердца

ОХ - общий холестерин

САД - систолическое артериальное давление

ТГ - триглицериды

ХМ ЭКГ - холтеровское мониторирование ЭКГ ХС-ЛПНП - холестерин липопротеидов высокой плотности ХС-ЛПВП - холестерин липопротеидов низкой плотности ЧСС - частота сердечных сокращений

Заказ № 224. Объем 1 п.л. Тираж 100 экз.

Отпечатано в ООО «Петроруш». г.Москва, ул.Палиха 2а.тел.(499)250-92-06 www.postator.ru