Автореферат и диссертация по медицине (14.00.16) на тему:Симпато-адреналовая система и внезапная сердечная смерть

11\;о\\ ^

' 1 МИНИСТЕРСТВО НАУКИ, ВЫСШЕЙ ШКОЛЫ

И ТЕХНИЧЕСКОЙ ПОЛИТИКИ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ

РОССИЙСКИЙ УНИВЕРСИТЕТ ДРУЖБЫ НАРОДОВ

На правах рукописи

КИСЕЛЕВА Зинаида Михайловна

СИМПАТО — АДРЕНАЛОВАЯ СИСТЕМА И ВНЕЗАПНАЯ СЕРДЕЧНАЯ СМЕРТЬ

14.00.10— Патологическая физиологии 14.00.06— Кардиология

Автореферат диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

Москва 1993

Работа выполнена в Институте кардиологии имени А. Л. Мяснпкова Кардиологического научного центра РАЛ\Н.

Научные к о и с у л ь т а иты:

член-корреспондент РАМН, профессор А. М. Вихерт, доктор медицинских наук, профессор В. А. Фролов.

Официальные оппоненты:

академик РАМН и академик Российской Академии естественных наук, профессор А. П. Голиков,

доктор медицинских наук, профессор Е. А. Демуров, доктор медицинских наук, профессор Б. М. Федоров.

Ведущая организация — Научно - исследоватсльскии и н -ститут обшей патологии и патологической физиологии РАМН.

23

1993 г_

Защита диссертации состоится « в 13 час. на заседании специализированного совета Д 053.22.01 при Российском Университете Дружб]! Народов (117198, Москва, ул. Миклухо-Маклая, д. 8).

С диссертацией можно ознакомиться" в библиотеке Российского Университета Дружбы Народов.

Автореферат разослан

7

у^-са^ . 1993 г.

Ученый секретарь специализированного совета, доктор медицинских наук, профессор

Г. А. Дроздова

»

«

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы. Симпато-адреналовая система представляет собой важнейшую интегральную систему регуляции, поскольку она выполняет роль связующего звена между центральной нервной системой и периферическими органами. Одним из основных эффекторных органов этой системы является сердце, так как среди всех периферических органов сердце имеет наибольшую плотность симпатической иннервации и, соответственно, наиболее высокую концентрацию основного медиатора симпатической нервной системы - норадреналина. Вследствие указанных структурно-функциональных особенностей сердце оказывается в центре влияния как эмоциональных, так и физических напряжений, постоянно испытываемых человеком в течение жизни (Анохин П.К., 1965; Чазов Е.И., 1975; Меерсон Ф.З., 1984;

Raab,1966) Lown, 1982 ).

Одной из актуальных проблем кардиологии является внезапная сердечная смерть, настигающая лвдей наиболее трудоспособного возраста: от 30 до 60 лет. Изучение этой сложной проблемы проходит, в основном, по двум направлениям. Пчрвое направление представлено популяционными исследованиями, направленными на выяснение факторов риока и поиск эффективных способов снижения летальнооти (Мазур Н.А. и соавт., 1984; Янушкевичус З.И. и соавт., 1984;

Cuppler et al.,1992; Pitt,1992 ). Второе - ОООТаВЛЯЮТ МНОГО-

шшновыв патоморфологическяе исследования (Вихерт A.M. и соавт., I979-1987; Джеймо'Т.Н., 1982-Г987 ).

Установлено, что риск наступления внезапной сердечной сшр-ти особенно высок среди лиц, перенесших инфаркт миокарда, поскольку течение этого заболевания часто осложняется различными нарушениями ритма и проводимости, снижением сократительной способности миокарда ( Koefe et al..,1987 jHurvit* t Josephson, 1992 ). Применение холтеровского мониторирования электрокардиограммы в амбулаторных условиях показало, что в большинстве случаев желудочковая аритмия предшествует развитию фибрилляции желудочков -непосредственной причины внезапной сердечной смерти ( ino-oka

et al., 1990» Schvattz et al.,1992 ).

Необходимо подчеркнуть, что электрическая нестабильность миокарда возникает не только при его ишемии, но и в результате различных экстракардиальных влияний. Например, раздражение эмо-

-г -

циогенных зон гипоталамуса вызывает аритмии и снижает порог фибрилляции желудочков сердца (Судаков. К.В., 1975; SToddard-Apter et ai.,1983 ). Клиницисты же еще оо времен С.П.Боткина заметили, что психоэмоциональные напряжения способствуют развитию нарушений ритма сердца.

Одним из распространенных факторов риска внезапной сердечной смерти признана гипертоническая болезнь, поскольку она сопровождается развитием гипертрофии миокарда и ишемической болезни сердца (Kendaii, Hilestard, 1992 ). По данным А.М.Вихерта и соавт. (1988), артериальная гипертония встречается в 41,2$ случаев внезапной сердечной, смерти.

К числу факторов риска внезапной сердечной смерти отнесена и гипертрофическая кардзомиопатия, так как 50% больных о данной патологией умирает внезапно, причем наступление внезапной смерти возможно на любой стадии заболевания (Мухарлямов Н.М., 1990; Па-леев Н.Р. И соавт., 1992; Marón & Fananapazlr, 1992 ).

Высокая патогенетическая значимость симпато-адреналовой системы в развитии указанных сердечно-сосудистых заболеваний обще-признана. Это дает основание предполагать непосредственное участие данной системы регуляции и в механизме наступления внезапной сердечной смерти. Следует, однако', заметить, что несмотря на почти полувековую историю изучения катехоламинов, остаются не ясными многие конкретные механизмы, посредством которых реализуется участие симпато-адреналовой системы в патогенезе рассматриваемых сердечно-сосудистых заболеваний. Существуют, по нашему мнению, две основных причины такой оитуации. Первая - сложность структурно-функциональной организации системы. Вторая - отсутствие единой методологии в изучении обмена катехоламинов. Причем, до последнего времени в клинических исследованиях преобладало измерение норадреналина и адреналина в плазме крови. В овязи с этим более перспективным представляется системный принцип в изучении симпато-адреналовой системы, подразумевающий в клинических условиях одновременное изучение всего спектра катехоламинов: дофамина, норадреналина и адреналина в одном и том же биологическом материале. Такой подход значительно расширяет информативность исследования, особенно при использовании специфических нагрузочных тестов.

Цель исследования: Изучение патофизиологических механизмов внезапной сердечной смерти человека, а именно, решение вопроса, имеет ли при этом место чрезвычайная активация центральных ж периферических отделов симпато-адреналовой системы и, соответственно, повышенное высвобождение её нейромедиаторов и гормонов; исследование резервов биосинтеза катехоламинов и активности симпато-адреналовой системы при основных факторах риска внезапной сердечной смерти - гипертонической болезни, гипертрофической кар-диомиопатии, инфаркте миокарда.

Основные задачи исследования:

1. Разработать способ изучения биосинтеза катехоламинов на уровне целостного организма на оонове одновременного измерения экскреции дофамина, норадреналяна л адреналина в одной и той же пробе биологического магэриала.

2. Изучить состояние резервных возможностей биосинтеза катехоламинов у больных гипертонической болезнью в начальных и поздних стадиях заболевания.

3. Исследовать биосинтез катехоламинов у больных гипертрофической кардиомиопатией; при экспериментальной кардиомиопатии изучить процесс обратного поглощения норадренагана миокардом и содержание катехоламинов в сердце.

4. Оценить активность оимпато-адреналовой системы у больных в остром периоде инфаркта миокарда о точки зрения возможных различий в степени активации симпатического и адреналового отделов оиотемы; на экспериментальной модели инфаркта измерить содержание катехоламинов в сердце в первые дни пооле перевязки коронарной артерии.

5. При внезапной сердечной смерти:

5.1. Выяснить возможность корректного измерения содержания катехоламинов и ДОФА в условиях аутолиза на примере миокарда крупных экспериментальных животных ("мини"-свиньи); при этом исследовать не только контрольную группу животных, но и животных, подвергнутых эмоциональному среооу, так как момент наотупления внезапной сердечной смерти часто сопровождается эмоционально-болевым напряжением. '

5.2. Исследовать содержание катехоламинов и ДОФА в тех отделах центральной нервной системы, в которых расположены центры регуляции работы сердца и сосудов, а именно, в гипоталамусе, гипофизе и продолговатом мозге внезапно умерших.

• 5чЗ-.. Изучить распределение катехоламинов и ДОМ в миокарде всех отделов, сердца и на разных уровнях,.а также в проводящей системе« сердца, при внезапной сердечной смерти. Причем исследовать только случаи ранних вскрытий: через 2-3 часа после наступления смерти..

Научная, новизна. Впервые, выявлено, что при внезапной сердечной смерти имекгс место резкие нарушения в содержании катехоламинов как в центральных, так и периферических отделах симпато-адре-наловой системы.

В гипоталамусе обнаружено значительное снижение, практически истощение, содержания норадреналина наряду о некоторым возрастанием содержания дофамина и адреналина. В гипофизе содержание всех трех катехоламинов с.ук;ственно выше, чем в гипоталамусе, но так же,как и в гипоталамусе, нарушены физиологические соотношения между аминами в сторону преобладания дофамина и адреналина. В продолговатом мозге содержание норадреналина, напротив, возрастает и, как в норма, оно существенно выше содержания адреналина.-В надпочечниках снижается содержание и адреналина и норадреналина, особенно значительно падает уровень норадреналина. В сердце, в миокарде всех его отделов^ а проводящей системе отмечено резкое снижение содержания норадреналина,. граничащее о полным истощением медиатора, в то время как содержание, дофамина возрастает, а содержание адреналина не изменяется.

Результаты детального изучения симпато-адреналовой системы свидетельствуют о том, что моменту внезапной смерти предшествует генерализованное повышение активности всех отделов этой системы и, соответственно, усиленное высвобождение норадреналина, что вызывает, в свою очередь, активацию биосинтеза основного нейромеди-атора. Однако, несмотря на некоторое повышение активности предшествующих этапов биосинтеза норадреналина (повышение содержания дофамина и ДОФА) возникает острый дефицит норадреналина. Причиной такого дефицита является несоответствие между повышенным высвобождением нейромедиатора п сниженными резервами его синтеза.

Итак, тотальное истощение запасов норадреналина и в централь ной нервной системе и в сердце является ключевым биохимическим механизмом патогенеза внезапной сердечной смерти. Столь резкая недостаточность нейромедиатора обусловлена предшествующими изменениями в обмене катехоламинов, нарастающими по мере прогресси-рования гипертонической болезни, гипертрофической кардиомиопатии,

инфаркта миокарда - ведущих факторов риска внезапной сердечной •смерти.

Впервые установлено, что у больных гипертонической болезнью имеет место нарушение биосинтеза катехоламинов. Повышение биосинтеза обоих нейромедиаторов: дофамина и норадреналина — преимущественно в периферических отделах системы-характерно для ранней стадии заболевания. Снижение биосинтеза норадреналина при сохранении повышенного биосинтеза дофамина обнаружено при стабильной гипертонии. Большая степень повышения биосинтеза дофамина как при лабильной, так и при стабильной гипертонии, с учетом его депрес-сорных эффектов и положительным влиянием на функцию почки послужила основанием для формулирования гипотезы о буферной роли дофамина в генезе гипертонической болезни. Стабильная форма гипертонической болезни с выраженной гипертрофией миокарда характеризуется не только более значительным снижением синтеза норадреналина, но и снижением синтеза дофамина, что, очевидно, способствует уменьшению содержания норадреналина в гипертрофированном сердце и формирует патогенетическую основу для развития ишемяче-ской болезни сердца и её осложнений.

Впервые получена информация о резервах биосинтеза катехоламинов в центральных адренергических структурах у больных стабильной гипертонией путем измерения уровня катехоламинов в слезной жидкости до а после приема Л-ДОФА: обнаружено повышение биосинтеза норадреналина и снижение синтеза дофамина.

У больных гипертрофической кардиомиопатией без признаков недостаточности кровообращения обнаружено снижение резервов биосинтеза всех трех катехоламинов, что, очевидно, является результатом предшествующей активации симпато-адреналовой системы в период формирования гипертрофии сердца. Эти результаты наряду со снижением содержания норадреналина в сердце и снижением поглощения экзогенного норадреналина миокардом у животных с аутоиммунной кардиомиопатией дают основание полагать, что при гипертрофической кардиомиопатяи происходит ослабление регуляторных влияний норадреналина на функцию сердца, что способствует снижению сократительной способности миокарда и развитию быстро прогрессирующей сердечной недоотаточнооти, характерной для данной патологии.

Более высокая по степени и длительности активация гормонального отдела симпато-адреналовой системы по сравнения о активацией симпатической нервной системы характеризует острый период инфарк-

та миокарда, что свидетельствует, в определенной степени, о меньших резервах синтеза норадреналина. Это предположение подтверждено результатами быстрого снижения содержания норадреналина в миокарде левого желудочка у экспериментальных животных' поо-ле перевязки коронарной артерии.

Научно-практическая значимость работу. Результаты клинико-экспериментальных исследований расширяют и конкретизируют представление об активном участии симпато-адреналовой системы в патогенезе гипертонической болезни, гипертрофической кардиомиопа-тии, инфаркта миокарда, т.е. основных факторах риска внезапной сердечной смерти.

Пусковым биохимическим механизмом формирования гипертонической болезни является повышение активности симпато-адреналовой системы, поддерживаемое высокой активностью биосинтеза её нейро-трансмиттеров в ранних стадиях заболевания, особенно при кризо-вом его течении. Прогрессиронание гипертонии сопровождается снижением биосинтеза норадреналина, выраженным в.. наибольшей степени в случаях сформировавшейся гипертрофии сердца.

Снижение резервов биооинтеза катехоламинов в периферическом отделе симпато-адреналовой системы - характерная особенность функционального состояния системы и при гипертрофической кардиомиопа-тии, что сопряжено с активацией данной системы в период формирования болезни. Снижение биосинтеза катехоламинов служит биохимической основой постепенного снижения содержания норадреналина в сердце этих больных. Данное предположение имеет экспериментальное подтверждение.

Превалирование повышенной активности мозгового слоя надпочечников у больных в остром периоде инфаркта миокарда наряду о быстрым снижением содержания норадреналина в сердце после перевязки коронарных артерий указываем га большую вероятность снижения норадреналина в сердце, больных инфарктом миокарда в первые Дни заболевания.

Снижение содержания! основного- амина сердца -. норадреналина, играющего ведущую роль в обеспечении сократительной способности миокарда, приводит к большему проявлению метаболических эффектов адреналина, энергетически мене© выгодных и сопровождающихся большим потреблением кислорода. Все это создает условия для развития метаболической и электрической нестабильности миокарда и возникновения нарушений ритма и проводимости, характерных не только

для острого периода инфаркта миокарда, но и гипертрофической кар-диомиопатии и гипертонической болезни с выраженной гипертрофией сердца. Снижение резервных возможностей синтеза норадреналина -биохимический механизм, укрепляющий фундамент для развития фибрилляции желудочков, которая является непосредственной причиной внезапной сердечной смерти.

Важным теоретичеоким положением работы является гипотеза о том, что отношение содержания норадреналин/адреналйн в сердце следует рассматривать как физиологическую константу, отличающуюся широким диапазоном колебаний. Сохранение физиологических пределов этой константы необходимо для обеспечения ¡работы сердца.

Полученные результаты и обоснованные теоретические положения подчеркивают определяющее значение нарушений нервней регуляции в патогенезе наиболее распространенных сердечно-сосудабГтых заболеваний.

Практическая значимость работы включает 'насколько положений. Совокупность результатов, особенно впервые полученные данные о резком онижении норадреналина в сердце внезапно умершйх на фоне отсутствия изменений в содержании адреналина, П&гшоляет уточнить представление о кардиотоксичностя катехоламиноЬ-. 'Собственно кар-диотоксическим действием обладает именно адреналин и оно проявляется в условиях ослабления регуляторных влияний йейротрансмитте-ров - норадреналина и дофамина. Это доказывает,, что дофамин и норадреналин являются средствами патогенетической терапии.

Предложенный способ изучения биосинтеза катехоламинов на уровне целостного организма доступен, не обладает побочными эффектами, что подчеркивает возможность его широкого внедрения О целью уточнения патогенетической сущности основных оердечно-оооу-дистых заболеваний и поиска эффективных средств профилактики.

Правимая во внимание полученные результаты н возрастное снижение активности симпатичеокой нервной системы, еоть основание полагать, что одним из средств первичной и вторичной профилактики может быть аминокислота 1-ЦОФА.

Апробация работы. Основные положения работы доложены и обсуждены на годичных сессиях Института кардиологии им. А.Л.Мяонп-кова, Всесоюзных конференциях по биогенным аминам (Москва, 1967, 1969), 2-й Всесоюзной конференции по биохимии мышечной оиотемы (Ленинград, 1972), Совместной сеосии Инотитута кардиологии им. А.Л.Мясникова и клинического отдела.Сибирского отделения АН СССР

(Новосибирск,. 1976); Советско-американском симпозиуме по проблеме "Артериальная гипертония" (Сочи, 1978); X конгрессе международного, общества по изучению сердца (Москва, 1980); IX Всемирном конгресое. кардиологов (Москва, 1982); У Всесоюзной конференции по.физиологии вегетативной нервной системы, посвященной памяти Л.А.Орбели (Ереван, 1982); Советско-американских симпозиумах по проблеме "Внезапная сердечная смерть" (Ивдианополис, 1979; Каунас, 1982); 1&-Й конференции Федерации Европейских биохимических обществ (Москва, 1984); 1У Всесоюзной конференции, посвященной 85-летию Х.С.Коштоянца (Москва, 1985); У Всесоюзном биохимическом съезде (Киев, 1986); Симпозиуме советской секции Международного общества по изучению сердца (Баку, 1986); 7-ом конгрессе медицинской биохимии Югославии с международным участием (Нови Сад, 1987); Международных симпозиумах, посвященных изучению катехоламинов при стрессе (Чехословакия, 1992; Москва, 1992).

Внедрение. Метод одновременного определения дофамина, норад-реналина, адреналина и их предшественника Л-ДОФА широко црименя-ется как для дифференциальной диагностики артериальной гипертонии, так и в исследовательских целях во многих научных и медицинских . учреждениях, нашей страны и утвержден в качестве унифицированного метода. Способ изучения биосинтеза катехоламинов на уровне целостного организма внедрен в отделениях Института кардиологии им. А.Л.Мясникова 'ШЗЦ . РАМН'*. и других учреждениях страны и защищен авторским свидетельством й I075I62, 1983 г.

Результаты исследований используются в лекциях в процессе подготовки аспирантов и ординаторов Института кардиологии им.А.Л. Мяоникова ¿КНЦ .'РАМН".".-' и курсов усовершенствования врачей 1Ц0ПШ.

• Публикации. По теме диссертации опубликовано 56 печатных работ.

Структура и объем диссертации. Диссертация представлена в одном томе и состоит из введения, краткого литературного обзора, методической главы, четырех глав, посвященных изложению результатов собственных исследований (каждая глава имеет литературный обзор и обсуждение), общего заключения и выводов. Диссертация изложена на 203 стр. машинописи, содержит 40 таблиц и 25 рисунков. Библиографический указатель включает 473 источника.

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Всего обследовано 292 больных и контрольная группа здоровых ■ лиц (табл. I)1 ; III случаев внезапной сердечной смерти.

Таблица I

Диагноз j Количество обследованных

К л и н и 'К а

Группа здоровых лиц 141

Гипертоническая болезнь 178

лабильная гипертония 42

стабильная гипертония 92 стабильная гипертония

с гипертрофией сердца 44 Кардиомиопатия

гипертрофическая 31

Инфаркт миокарда 83

■Внезапная сердечная смерть III

Э к о л 'Э ф 'И ме "Н т

Кардиомиопатия (крысы) -21

Инфаркт миокарда (кролики) S3

Стресс острый ("мигоГ-свиньй) 113

Изучение проблемы внезапной сердечной смерти проведено на ииагериалё фшпшх вскрытий - 'через >2-4, преимущественно 3 часа 'После ¡наступления ймерти.

Экспериментальные 'исследования 'проведены на трах видах животных. У кроликов породы шиншилла, весом 2,5-3,5¡кг, моделировали инфаркт миокарда общепринятым способом - перевязкой ниоходящей ветви левой коронарной артерии. Развитие инфаркта в опытной группе животных подтверждено гистологическими исследованиями.

Аутоиммунная модель кардиомяопатил была разработана К.Н.Бы-ковокой в биоклинике Института кардиологии им. А.Л.Мясникова и подробно описана в статье А.М.Вихерта и соавт. (1980). Деоячьпоколений беспородных крыс подвергались иммунизации 0,3 их смеси гомогената сердечной мышцы и адыованта Фрейвда. Начиная о 3-4 по-

колония увеличивался вео сердца и нарастали признаки недостаточности кровообращения: снижение подвижности, одышка, отеки, повышалось АД на, 20-25$ по сравнению о контролем. В исследовании использован® животные Ю-го поколения.

• В последнее время моделирование сердечно-сосудистых -заболеваний проводится на более крупных животных, в том числе "мига"-свиньях. Этих животных мы использовали для моделирования острого стресса: вызывали реакцию избегания и страха в течение 15 минут. Животных забивали о помощью электроразряда от сети переменного тока 220 В. 7 2-х животных случайно из-за технических погрешностей произошел болевой шок,- поэтому эти животные выделены в отдельную группу. Масса тела "мини"-свиней составляла в среднем 86,4±13,7 кг, масса сердца - 183,&);11,2 г.

Адекватным способом изучения.функционального состояния симпато-адреналовой системы (САС) на уровне целостного организма признано измерение содержания катехоламинов в различных биологических жидкостях (Матлина Э.Ш., Меньшиков В.В., 1967; Калмыков В.Л., 1982;' 5сЬе1п1п еъ а!., 1991 ). Основными методами количвт-. ственного определения катехоламинов в настоящее время являются! флуорометрический триоксииндоловый метод, высокоэффективная жидкостная хроматография (ВЭЕХ), радиоэнзимные методы. В работе иот-пользован триоксииндоловый метод определения экскреции катехол-. аминов и ДОЗА, разработанный нами совместно с Э.Ш.Матлиной для измерения свободных фракций катехоламинов.4Экскрецию конъюгатов катехоламинов измеряли по методу Т.И.Лукичевой и соавт. Известно, что экскреция катехоламинов является конечным результатом процессов высвобождения, депонирования, метаболизма и выведения и, следовательно, может рассматриваться как интегральный показатель.

С целью расширения возможностей изучения симпато-адреналовой системы в клинике нами предложен специфический тест Л-ДОЗД, позволяющий исследовать биосинтез катехоламинов на уровне целостного организма. Изучение биологической доступности Л-ДОФА при различных опособах его введения показало, что при пероральном введении 70$ аминокислоты декарбоксилируется в желудочно-кишечном тракте и печени и лишь 30$ поступает в системный кровоток (ёсм-•¡пйо еъ а1., 1977» Сипйегътквту et а1., 1983 ). считали не-

обходимым использовать индикаторную дозу предшественника во избежание оуботратного угнетения активности ферментов, то есть искажения физиологических условий взаимодействия многочисленных ком-

понентов сложной саморегулирующейся системы обмена катехолами-нов. Такая доза для человека составляет 3-4 мг/кг массы тела или 250 мг в среднем. Введение аминокислоты в количестве 250 и 500 мг однократно не вызывало изменений частоты сердечных сокращений, артериального давления или каких-либо других побочных явлений. Период обследования каждого пациента составлял 3-5 суток: 1-2 оутки - фон, 2-3 сутки - пероральный прием Л-ДОФА (перед завтраком) , 3-4 сутки - после приема. Л-ДОФА. Прирост экскреции ка-техоламинов в день приема Л-ДОФА происходит за счет синтеза из предшественника, начиная со стадии декарбоксилирования ДОМ в дофамин, и отражает активность основных ферментов синтеза кате-холаминов в оимпато-дцреналовой системе в целом. Установлено,что на следующий день после приема Л-ДОФА экскреция катехоламинов •возвращается к фоновым значениям.

На таблице 2 приведены результаты изучения биосинтеза у 34 здоровых лиц: 29 из них получили Л-ДОФА в дозе 250 мг и 5 - в дозе 500 мг.

Таблица 2

Экокреция катехоламинов (свободные фракции) у здоровых людей до (фон) и после приема Л-ДОФА (мкг/сутки)

Катехоламины

Фон

Л-ДОФА

Дофамин

Норадреналин Адреналин

Дофамин

Норадреналин

Адреналин

3 50 № ЫОШ 237,2 ± 14,8

15.1 ± 1,3

4.7 ± 0,8

500 мг Л-ДОФА

242,7 ± 23,I

18.2 ± 2,1

5.8 1 0,9

2896,7 ± 287,9 71,0 ± 12,1 18,2 ± 2,8

7648,0 ± 908,4 92,1 ± 16,3 26,8 ± 3,0

У всех здоровых лиц имело меото достоверное повышение экскреции ДОФА и катехоламинов. Суммарный прироот экскреции составляет 6,5 мг. Учитывая, что суммарная экскреция свободных и конъ-югированных фракций катехоламинов составляет около 40£ всех экс-кретируемых катехоламинов и их основных метаболитов, можно под-

считать, что общий прирост составляет 15,4 мг. Следовательно, примерно 1/5 часть от 75 мг Л-ДОФА, поступивших в общую циркуляцию из принятых 250 мг, расходуется на биосинтез катехоламинов у здоровых лиц, т.е. 20$. Интересен тот факт, что прирост дофамина при введении 500 мг Л-ДОФА почти в' 3 раза выше, чем. на дозе 250 мг, что свидетельствует о большой мощности декарбокси-лаз в организме человека. Сохраняются физиологические соотношения между катехоламинами, что можно рассматривать как доказа- • тельство правильности выбора индикаторной дозы Л-ДОФА.

Определение норадреналина и адреналина в плазме крови в остром периоде инфаркта миокарда проведено также триоксииндоло-вым флюорометрическим методом, но о использованием больших количеств плазмы - 8-10 мл*, по; Э.Ш.Матлиной. Измерение содержания катехоламинов и ДОФА в тканях цри внезапной сердечной смерти и в экспериментальных исследованиях проведено флюорометрическим методом по Э.Ш.Матлиной и Т.Д.РахманоЕой. Поглощение меченого тритием норадреналина при экспериментальной кардиомиопатии изучали методом Б.Н.Манухина и соавт.

РЕЗУЛЬТАТА ИССЛЕДОВАНИЙ

Гипертоническая болезнь

Необходимость всестороннего изучения симпато-адреналовой системы при гипертонической болезни дающаяся признанием ключевой роли этой системы в патогенезе гипертензии. Нейрогенная теория патогенеза гипертонической болезни, выдвинутая Лангом Г.Ф. •' в 1948 г., была подтверждена результатами-исследований школа Мясникова А.Л., а в последнее десятилетие получила признание! ив мировой науке благодаря результатам огромного, количества экспериментальных и клинических исследований функции, симпато-адреналовой системы. Следует подчеркнуть, что большое, внимание в этих работах было уделено норадреналину и адреналину плазмы крови и в меньшей степени - дофамину. Однако специфические аффекты дофамина: двоякое, прессорное и депресоорное, влияние на артериальное давление соответственно больших и малых доз, повышение почечного кровотока, снижение синтеза альдоогерона, уоиление экскреции натрия - заслуживают более пристального внимания. Итоги изучения катехоламинов при гипертонической болезни суммированы В обзорах Goldstein (1983 ), Measerli (1986 ) Я 0СН0ВНЫ6

из них следующие: повышение уровня норадреналина и адреналина в плазме крови лишь у части (Зольных гипертонической болезнью (40 и 50$?, соответственно); повышение вымывания норадреналина в поч-' ках только у больных молодого возраста; повышение сосудистой реактивности к норадреналину, ангиотензину П; изменение плотности и чувствительности альфа- и бета-адренорецепторов.

С целью дальнейшего уточнения патогенетической роли симпато-адреналовой системы проведено изучение биосинтеза катехоламинов с помощью теста Л-ДОМ у больных пшертонической болезнью различных стадий, протекающей с гипертоническими кризами и без них.

Значительное повышение экскреции свободной и конъюгирован-ной фракции дофамина в день приема Л-ДОФА характерно для всех больных лабильной гипертонией: эти показатели почти в 2 раза выше, чем у здоровых лиц (р <0,001). Это согласуется с данными о повышенной активности фермента дофа - декарбоксилазы - о богатой симпатической иннервацией ткани семенного канатика у мужчин с лабильной гипертонией ( Ы1ига У., DeQuatt.ro V. 1975 ).

Достоверное повышение экскреции дофамина не сопровождается, однако, повышением экскреции ни одной фракции норадреналина у больных лабильной гипертонией без кризов. Наибольшее повышение экскреции обеих фракций норадреналина отмечено у больных лабильной гипертонией кризового течения (р < 0,01). Экскреция адреналина в день приема Л-ДОФА оказалась достоверно ниже, чем у здоровых лиц в обеих группах больных лабильной гипертонией (р<0,01).

При стабильной гипертонии отмечена тенденция к снижению ба-зальной экскреции обеих фракций дофамина, достоверно снижена экскреция конъюгатов дофамина у больных стабильной гипертонией о кризовым течением (р < 0,001). Выведение норадреналина также сни-. жено и в большей степени у больных о кризовым течением заболевания (р < 0,01).

Введение Л-ДОФА сопровождается' наибольшим среди изучаемых групп больных поЕсшением экскреции дофамина, обеих его фракций у (Зольных стабильной гипертонией без кризов (р< 0,001).

' Прирост экскреции норадреналина в обеих группах больных стабильной гипертонией существенно ниже, чем у здоровых лиц, это различие высоко достоверно в группе с кризовым течением болезни. ' Стабильная гипертония с выраженной гипертрофией левого же. лудочка характеризуется достоверным снижением (Зазальной экскре-

ции обеих фракций дофамина (р< 0,01). Введение Л-ДОФА сопровождается также менее существенным повышением экскреции обеих фракций дофамина, прирост экскреции дофамина достоверно ниже, чему здоровых лиц (р < 0,05), Достоверно снижен прирост экскреции свободной фракции норадреналина (р < 0,01) и в еще большей степени - прирост обеих фракций адреналина (р< 0,001).

Экскреция суммы овободной и конъюгированных фракций катехоламинов, отражающей примерно половину от уровня всех выводимых катехоламинов и их основных метаболитов, представлена в таблице 3, по группам лабильной и отабильной гипертоний в целом и иллюстрирует приведенное выше описание результатов.

Расчет утилизации Л-ДОФА по суммарному приросту катехоламинов (свободные фракции + конъюгаты) показал, что при лабильной гипертонии 69$ Л-ДОФА расходуется на синтез катехоламинов, а при стабильной - 75$ за счет большего увеличения дофамина. Напомним, что у здоровых лиц эта величина составляет всего 22$! В одном уникальном случае выраженной гипотонии (вероятно, идаопатической) изучение бибоинтеза катехоламинов выявило резкое его снижение: всего 4,3$ введенного предшественника трансформировалось в дофамин, образования норадреналина de novo не происходило.

Одним из новых подходов к изучению функционального состояния оимлатичеокой нервной системы, как части CAO, может быть определение содержания катехоламинов в: слезной кидкооти. Катехол-амшьсодержащие нейроны обнаружены в слезной железе ( waicott

* McLean, 1985 ).

Исследование катехоламинов и ДОФА в слезе проведено у 38 больных гипертонической болезнью: 14 больных с лабильной гипертонией и 28 - стабильной. Контрольную группу составили 46 здоровых лиц такого же возраста, что и больные:.18-50 лет. Во всех группах отмечен широкий диапазон колебаний изучаемых аминов. Содержание адреналина у больных гипертонической болезнью не отличается от показателей у здоровых. У здоровых лиц уровень ДОФА равен 36,8±10,7 нг/ОД ил слезной жидкости, дофамина - 339,&£ ±94,4, норадреналина - 20,§¿8,4 и адреналина - 21,0^6,9 нг/0,1мл ; слезы. У больных лабильной гипертонией уровень норадреналина несколько выше, чем у здоровых (в 1,8 раза), однако эт0:различие недостоверно. При стабильной гипертонии уровень норадреналина значительно ниже, чем у здоровых. Содержание дофамина в слезе существенно не отличается от нормы. Измерение катехоламинов в

ТАБЛИЦА 3

ЭКСКРЕЦИЯ СУММАРНЫХ КАТЕХОЛАМИНОВ (СВОБОДНЫЕ ФРАКЦИИ + КОНЪЮГАТЫ) В МКГ/СУТКИ ДО(ФОН) И В ДЕНЬ ПРИЕМА 250 МГ Л-ДОФАЧЛ-ДОФА*)

КАТЕХОЛ-АМИНЫ ФОН Л-ДОФА % ПРИРОСТА

КОНТРОЛЬНАЯ ГРУППА ЗДОРОВЫХ ЛИЦ

Дофамин 890.8+49.1 6876.7+308.1 672

Норадреналин 45.9+ 3.8 154.5+ 12.2 236

Адреналин 13.9+ 1.2 50.3+ 6.3 262

ЛАБИЛЬНАЯ ГИПЕРТОНИЯ

Дофамин 1092.0+91-5* 11252.0+703.0* 930

Норадреналин 48.1+5.1 208.4+ 16.7* 333

Адреналин 22.5+1.9* 39.1+3.9* 72

СТАБИЛЬНАЯ ГИПЕРТОНИЯ

Дофамин 608.4+71.0* 12006.4+810.3» 1873

Норадреналин 32.1+2.7* 86.6+ 8 Л* 170

АдреналйЯ W.^+2.0 26.3+ 2Л» 57 !

СТАБИЛЬНАЯ ГИПЕРТОНИЯ С ГИПЕРТРОФИЕЙ СЕРДЦА !

Дофамин 463.1+52.0* 4591.8+201.0* 891

Норадреналин. 43.5+6.1 117-5+ 9.8* 170

Адреналин 11.3+0.9 16.1+ 1.2* 42

• - ДОСТОВЕРНОЕ С ГЛИЧИЕ ОТ КОНТРОЛЯ

слезе у 17 больных гипертонической болезнью и 9 здоровых лиц на фоне приема Л-ДОФА показало, что у здоровых лиц после приема Л-ДОФА повышается уровень ДОФА, дофамина и норадреналина, но достоверно возрастает только дофамин (р 0,001), уровень адреналина достоверно снижается. У больных гипертонической болезнью уровень дофамина снижается в 3 раза (р < 0,001), а норадреналина, напротив, возрастает в 5 раз (р^0,05), т.е. более значительно, чем у здоровых лиц. Адреналин, так же как и у здоровых, достоверно снижается. Полученные результаты дают основание предполагать нарушение центральных дофаминергических и норадренерги-ческих структур, участвующих в регуляции сердечно-сосудистой! системы.

Итак, гипертоническая болезнь на ранних стадиях характеризуется повышением биосинтеза дофамина и норадреналина. Прогрес— сирование и стабилизация гипертензии сопровождаются снижением; биосинтеза норадреналина на фоне высоких резервов синтеза дофамина. Эти результаты конкретизируют общепризнанное положение- о ввг-дущей роли симпато-адреналовой системы в патогенезе гипертонической болезни и показывают, что одним из важных механизмов, посредством которых эта роль реализуется, является интенсификация биосинтеза нейротрансмиттеров, что обеспечивает повышенную активность системы. Большая степень повышения синтеза дофамина, чем норадреналина, причем как в ранних, так,и в поздних стадиях болезни, дает основание для гипотезы о буферной роли дофамина в генезе данного заболевания. Дофамин сдерживает прогрессировать гипертензии благодаря повышению почечного кровотока, угнетению синтеза альдостерона и натрийуретическому эффекту.

Необходимо отметить, что стабильная форма гипертонической болезни с. выраженной гипертрофией сердца характеризуется! снижением биосинтеза не только норадреналина, но и дофамина-, что способствует снижению содержания норадреналина в сердце и формирует патогенетическую основу для развития ишемической болезни серд ца и её осложнений, в том числе внезапной сердечной смерти.

Гипертрофическая кардиомиопатия

Существует предположение, что в патогенезе гипертрофической карциомиолатии большую роль играют нарушения нейрогуморальной регуляции, особенно симпато-адреналовой системы.

Анализируя противоречивые результаты исследований функции

САС при гипертрофической кардиомиопатш по измерению катехолами-нов в плазме и миокарде, в основном указывающие на отсутствие повышения этих показателей,Кода и соавт. (1985, 1990) пришли к предположению о том, что происходит либо повышение активности адренергических рецепторов, либо в патогенез вовлекается вся цепь рецепторно-внутриклеточных взаимодействий.

Исследование функции САС и её резервных возможностей у больных гипертрофической кардиомиопатией с применением теста Л-ДОФА проведено у 31 пациента (20 - м. и II - ж.) в возрасте от 17 до 54 лет. Диагноз был поставлен после эхокардиографнческого исследования.

В зависимости от степени гипертрофии миокарда больные били разделены на 2 группы, при этом не отмечено существенных отличий в клинической картине заболевания, её проявлениях, давности заболевания, возрастном составе (средний возраст в I группо -42,4+1,9, во П - 40,1^2,2).

Толщина тавжжелудочковой перегородки в I.груше (17 больных) колебалась от 13 до 20 мм и в среднем составила 18,1^0,5 мм.Толщина задней стенки левого желудочка находилась в пределах от 10 до 16 мм и в среднем составила 12,8±0,4 мм.

Вторую группу с большей степенью гипертрофии миокарда составили 14 больных. Толщина межжелудочковой перегородки колебалась от 21 до 45 мм и в среднем составила 24,^1,7. Толщина задней стенки левого желудочка колебалась от 14 до 18 мм, и средняя её величина равна 15,8+0,2 мм.

Результаты изучения симпато-адреналовой системы представлены в таблица 4. Фоновая экскреция свободных и конъюгированных фракций всех катехоламинов достоверно снижена по сравнению о соответствующими параметрами у здоровых лиц.

Введение Л-ДОФА сопровождалось достоверным увеличением всех изучаемых показателей по сравнению с базальным уровнем. Однако в обеих группах больных прирост экскреции ДОТА, свободных фракций всех 3-х кате.:оламинов и конъюгатов дофамина и адреналина значительно и достоверно ниже, чем в контрольной группе.

Достоверных различий показателей активности симпато-адреналовой системы между больными с различной степенью гипертрофии не отмечено.

В сердце животных с экспериментальной кардиомиопатией выявлено снижение содержания всех катехоламинов, что совпадает с ре-

ТАБЛИЦА 4

ЭКСКРЕЦИЯ КАТЕХОЛАМИНОВ (МКГ/СУТКИ) В ДВУХ ГРУППАХ -

1.И - БОЛЬНЫХ ГИПЕРТРОФИЧЕСКОЙ КАРДИОМИОПАТИЕЙ ДО(ФОН), В ДЕНЬ ПРИЕМА Л-ДОФА (Л-ДОФА) И НА СЛЕДУЮЩИЙ ДЕНЬ (ПОСЛЕ Л-ДОФА)

КАТЕ-ХОЛАМИНЫ ФОН Л-ДОФА ПОСЛЕ Л-ДОФА

Свободные фракции Дофамин I II 99.5+20.2* 84.7+22.9* ■ 593.0+П4.9* 1000.4+215.4* 114.7+23.1 126.4+30.5

Норадреналин I. II 4.9+ 1.1* 4.0± 1-5* 9.8+ 2.4* 10.9+ 2.5* 1.6+ 0.6 2.7+ 1.0

Адреналин I II 1.3+03* 2.0+ 0.4* • 3.1+ 0.5* 4.5+ 1.1* 1.8+0.3 3.8+

Коньюгаты •

Дофамин I II 203.6+58.3* 386.0+74.4* 1524 +265.9* 1540.8+180.8* 337.9+87.4 486.6+86.5

Норадреналин I • II 7.2+ 1.7* 5.8+ 1.8* 33.3+11.3* 41.4+10.6* 10.6+3.4 10.3+4.8

Адреналин I II 3.2+ и* 2.1+ 0.5* 3.2+ 0.8 3.2± 0.8 2.4+1.0 2.5+0.8

• - ДОСТОВЕРНОЕ ОТЛИЧИЕ ОТ КОНТРОЛЯ

зультатами исследования кардиомиопатий сирийских хомячков (soie et al.,1985 ). Возможной причиной снижения уровня кагехолами-нов в сердце может быть и нарушение процессов обратного захвата, которые, в основном, определяют уровень катэхола'.тинов в ткшш. Нами обнаружено статистически достоверное снижение поглощения меченого тритием норадреналина в предсердиях и правом желудочке сердца крыс: 66287,3±И896,0 и 67267,4+5250,1, соответственно, против 128743,2±22281 и 92879, $¿4318,7 (расп/мин на Г г в I ч) у контрольных животных. Аналогичные результаты по нейрональному захвату норадреналина были получены в опытах с биоптатами сердца человека, взятыми у больных с сердечной недостаточностью (1979 . Petch » Nayler ).

Таким образом, результаты клинико-эксперишнтального исследования подтверждают гипотезу об участии сиыпато-адреналовой системы в патогенезе гипертрофической кардиомиопатии. Вероятно, процесс формирования гипертрофической кардиомиопатии сопряжен с повышением активности симпато-адреналовой сиотемц, что приводит к снижению её резервных возможностей к моменту появления клинических признаков болезни и снижению содержания основного амина сердца - норадреналина. Следовательно, ослабевают физиологические регуляторные влияния норадреналина в сердце, что способствует нарушению метаболизма миокарда, его метаболической и электрической нестабильности - патогенетической ооновы нарушений ритма. Установлено, что именно нарушения ритма являются непосредственной причиной внезапной смерти больных гипертрофической кар-диомиопатией (Мухарлямов Н.М., 1990; Палеев Н.Р., 1992).

Инфаркт миокарда

Общепризнано, что риск наступления внезапной сердечной смерти особенно велик среди лиц, перенесших мпфаркт■миокарда, так как наиболее часто именно у этого контингента больных возникают такие предшественники внезапной смерти как различные нарушения ритма и проводимости, причем эти грозные осложнения проявляются особенно в первые часы и дни развития острой коронарной недостаточности. В связи с этим проведено исследование активности симпато-адреналовой системы у 83 больных в остром периоде инфаркта миокарда, из них 68 - в динамике в течение первых 10 дней заболевания (возраст больных колебался от 49 до 76 лея). На основании клинической картины, данных ЭКГ и изменения активности фер-

ментов крови диагностирован крупноочаговый или трансмуральный инфаркт миокарда, У 56 больных наблюдались различные осложнения: в 12 случаях - кардиогенный шок, в 20 - нарушения ритма, в 9 - не-' достаточность кровообращения, в 15 - недостаточность кровообращения л нарушения ритма, т.е. нарушения ритма имели место у 35 больных из 56.

Динамическое исследование уровня гатехоламинов в плазме кро-еи через каждые 3 часа в первые 12 часов от начала заболевания проведено у 10 больных. У этих больных обнаружено значительное увеличение уровня норадреналина и/или адреналина: в 2-23 раза выше нормальных величин. Однако уровень адреналина превышал контрольную величину е 4 раза, в то время как уровень норадреналина -лишь в 2 раза, причем повышение адреналина встречалось в 2 раза чаще, чем повышение норадреналина.

Следует заметить, что у всех больных с нарушениями ритма независимо от того, сопровождались ли они признаками недостаточности кровообращения или кат, к концу первых суток оставалось выраженное повышение уровня адреналина в плазме крови при нормализации уровня норадреналина.

Соотношение между некоторыми показателями центральной гемодинамики и содержанием катехоламинов в плазме крови изучено у 21 больного в первые сутки инфаркта миокарда.

7 больных с низким сердечным индекс ом ч (ниже 2,5 л/мин/м**)1 не обнаружено повышения содержания норадреналина в плазме крови, а содержание адреналина у этих больных оказалось вдвое выше, чем у больных с более высоким сердечным индексом: 2,77 против 1,33 нг/мл (0,1 <. р 0,05).

•Такой параллелизм между низким сердечным индексом и низким содержанием норадреналина в плазме крони подтверждает экспериментальные данные о положительной корреляции мевду сократительной способностью миокарда и содержанием норадреналина в нем (меегвоп et al.,1967; Mathes t Gudbjarnason, 1971 ).

Известно, что именно норадреналин является физиологическим регулятором работы сердца; адреналин выступает в этой роли только в "аварийных" ситуациях ( carisson, 1987 ). Однако вызываемая при этом адреналином активация метаболизма в миокарде идет но энергетически менее выгодному пути ( Sutherland, 1972) и способствует развитию метаболической нестабиль ности миокарда.

Результаты исследования содержания адреналина и норадрена-лина в плазме крови на протяжении первых десяти дней заболевания представлены в табл. 5. Наибольшее повышение уровня катэхолалш-нов в крови отмечалось в первые сутки заболевания и составляло в среднем 1,70 нг/мл для адреналина и 1,:5 нг/ил для норадрана-лина. Эти показатели были статистически достоверно выше соответствующих величин у здоровых. Уже к концу третьих суток заболевания концентрация НА в плазме значительно уменьшилась, а на седьмые сутки его содержание в крови нормализовалось у всех больных о неосложненным течением заболевания. Содержание адрэналзша в плазме снижалось в меньшей степени и даже на десятые сутки оно еще оставалось повышенным у большинства больных.

При экспериментальном инфаркте через 24 часа после датирования артерии достоверно снизилось содержание норадреналина в миокарде - 443,2+111,6 нг/г ткани (норма = 900,6+282 нг/г ткани). Содержание адреналина практически не менялось - 129,2+16,5 нг/г (норма = II5,1+10 нг/г).

Активация симпато-адреналовой системы в остром периоде инфаркта миокарда отмечена как отечественными исследователями (Голиков А.П. и соавт., 1984; Оганов Р.Г., 1977), так л зарубежными ( Иог^зтап, 1985; НауаБ'Ь! а1., 1)990 >) . БаЛЛО ОТМеТИТЬ, ЧТО имеет место разная степень активации медиаторного и гормонального отделов системы: в большей мере и по степени и по длительности выражено повышение активности мозгового слоя надпочечников. Превалирование активности гормонального отдела симпато-адреналовой •системы у больных и быстрое снижение содержания норадреналина в •сердце при моделировании инфаркта дают основание полагать, что в остром периоде инфаркта миокарда в сердце преобладают регуля-торные влияния адреналина.

Следует учитывать, что адреналин как "аварийный" гормон и "расточисгель" кислорода (Ор)е), активируя метаболизм, шокарда, сдвигает его в сторону энергетически менее выгодного: активация гликолиза и липа-лза с повышением концентрации свободных жирных кислот в крови и миокарде, накопление ла-ктата и ацилкоэнзима А, активация перекисного окисления липидов, что способствует большему потреблению кислорода, разобщению окислительного фосфорили-р'ования. В результате уменьшается образование макроэргических фосфатных соединений: содержание АТФ и креатинфосфата значительно снижается. Эти изменения сопровождаются повреждением клеточ-

ТАБЛИЦА 5

КАТЕХОЛАМИНЫ ПЛАЗМЫ КРОВИ БОЛЬНЫХ В ОСТРОМ ПЕРИОДЕ ИНФАРКТА МИОКАРДА В ЗАВИСИМОСТИ ОТ ОСОБЕННОСТЕЙ ТЕЧЕНИЯ ЗАБОЛЕВАНИЯ (НГ/МЛ)

Особенности течения 1-ый день 1-ый день 3-ий день 3-ий день 5-7-й день 5-7-й день 10-й день 10-й день

заболевания Норадреналт Адреналин Норадреналт Адреналин г{орадреналин А^рткалин Норадреналт Адреналин

Без осложнений 2.80+0-50 р<0.001 1.28+0.33 р<0.02 0.81+0-54 1.53+0.54 р<0.05 0.48+0.24 1-52+0.35 р<0.01 0.66+0.32 1.07+0.28 р<0.05

Нарушения ритма сердечных сокращений 2.66+0.76 р<0.01 2.19+0.78 р<0.05 0.22+0.14 1.34+0-50 0-50+0.30 0.64+0.40 1.00+0-58 1.36+0.36 р<0.01

Недостаточность кровообращения 0.40+0.27* 2.09+0.69 р<0.02 1.13+0.44 0.87+0.31 0.32+0.08 0.96+0.61 0.75+0.57 0-51+0.11

Нарушения ритма + недостаточность кровообращения 1.02+0.50* 1.67+0.54 р<0.02 1.06+0.73 1.75+0.46 р<0.01 0-56+0.38 2.11+0.62 р<0.01 1.20+0.45 1.34+0.67

Кардиоген- ный ШОК 0.72+045* 0.83+0.45

них, лизомальных и митохондриальных мембран, потерей калия миокардом, перегрузкой клеток кальцием. Причем, нарушения метаболпз-' ма имеют место не только в зоне ишемии, но и в интактном миокарде (Меерсон Ф.З., 1983-1990; 0р1е, 1975-1990). Совокупность указанных изменений составляет фундамент метаболической и электрической нестабильности миокарда - патогенетической основы нарушений ритма и снижения сократимости миокарда, т.е. предвестников внезапной смерти.

ВНЕЗАПНАЯ СЕРДЕЧНАЯ СМЕРТЬ

Ведущая роль симпато-адреналовой системы в регуляции работы сердца, с одной стороны, и результаты клинико-экспериментальных исследований, указывающие на активацию этой системы при гипертонической болезни, кардиомиопатиях, инфаркте миокарда, с другой, дают основание предполагать прямое участие симпато-адреналовой системы в механизме развития внезапной сердечной смерти. Клинические наблюдения убеждают в том, что непосредственной причиной внезапной сердечной смерти является фибрилляция желудочков. Известно, что электрическая нестабильность миокарда обусловлена не только его ишемией, но и различными экстракардиалышми влияниями. Психологические стрессы также способствуют развитию нарушений ритма. Следовательно, состояние высших центров регуляции деятельности сердца и сосудов имеет прямое отношение к проблеме внезапной смерти.

Следует заметить, что изучение симпато-адреналовой системы при внезапной смерти ограничивается, в основном, гистохимическими исследованиями, определение же катехоламинов проводилось лишь в миокарда и в отдаленные сроки посла наступления смерти ( ВогЬагсЗ, 1978 ).

В сеязи с этим была поставлена задача изучить состояние симпато-адреналовой системы в целом путем измерения уровня катехоламинов и ДОФА в ЦНС, сердце и надпочачниках в ранние сроки после наступления смерти (через 3 часа). Работа выполнена в рамках многопланового исследования по проблеме "Внезапная сердечная смерть", проводимого отделом сердечно-сосудистой патологии человека Института кардиологии им. А.ЛЛЛясникова КНЦ РАМН (1977-1987).

Экспериментальное исследование. С целью выяснения возможности измерения катехоламинов в условиях, аутолиза проведены экспе-

рименты с измерением катехоламинов и ДОФА в миокарде в различные сроки после забоя жиеотиых.

В связи с тем, что момент наступления внезапной сердечной смерти является чрезвычайной стрессовой ситуацией, представлялось целесообразным у этих же животных изучить влияние острого стресса на динамику содержания катехоламинов в миокарде. Опыты проведены на "мини"-овиньях, вес которых составил в среднем 68,&t +17,3 кг, а масса сердца - I80,3±II,2 г. Контрольную группу составили 7 животных (I группа). 4 животных подвергнуты эмоциональному стрессу продолжительностью 15 минут. Образцы миокарда левого желудочка Евделяли на 3-х уровнях от основания к верхушке в области передне-боковой стенки через каждый час в течение 6-ги часов после забоя жиеотного.

В контрольной группе содержание предшественника биосинтеза катехоламинов ДОМ и дофамина п адреналина остается стабильным в течение всех 6-ти часов.

Содержание основного амина сердца норадреналина составило в лвЕом желудочке' контрольных, животных S50 нг/г ткани в момент забоя. Эта величина того же порядка, что и содержание норадреналина в левом желудочке обезьяны - I39l,Qt362 нг/г ( pierpont et ai.f 1985). Следует заметить, что только к 5-му часу от момента смерти происходит существенное, но не достоверное, снижение норадреналина.

Подобные результаты по динамике содержания катехоламинов в сердце крыс были получены при использовании жидкостной хроматографии высокого давления (Смирнова Е.П. и соавт., 1986)

При эмоциональном стрессе содержание норадреналина значи-' тельно и достоверно снижается до 185,5+72,8 нг/г в момент забоя и через час после него, затем оно имеет тенденцию к повышению и достоверно понижается по сравнению с исходным только к 6-му часу. Уровень дофамина и адреналина в миокарде животных, подвергнутых эмоциональному стрессу, но отличается существенно от показателя в контрольной группе, начиная с 4-го часа он достоверно снижается по' сравнению с исходным уровнем в данной группе.

Выраженная активация симпато-адреналовой системы в стрессовой ситуации проявляется значительным снижением содержания нор-' адреналина в миокарде. В то же время повышается сродство миокарда к адреналину, который захватывается из кровотока, в результате чего уровень адреналина почти не меняется при эмоциональном

стрессе и даже повышается при болевом шоке. Вследствие этих изменений нарушается физиологическое отношение норадреналин/адре-налия, котороя является, по нашему мнению, физиологической константой.

■ Внезапная сердечная смерть человека

Исследовано III случаев внезапной сердечной смерти человека, среди которых преобладали лица, страдавшие ишемической (коронарной) болезнью сердца. По результатам патоморфологического исследования выделено 7 групп.

группы Диагноз Число случаев

Ишемическая (коронарная) болезнь сердца

Г без макроскопически видимых изменений 30

миокарда

2 мелкоочаговый кардиосклероз 12

3 инфаркт миокарда II

4 тромбоз коронарных артерий • 9

5 постинфарктный кардиосклероз 35

6 гипертоническая болезнь (морфологические признаки) 6

103

7 Алкогольная кардиомиопатия 8

Среди внезапно умерших 82% составили мужчины в возрасте от 41 до 69 лет, что согласуется с известными результатами отечественных и зарубежных исследователей (Вихерт A.M. и соавт., 1982).

■ Исследование симпато-адреналоЕой системы

Содержание катехоламинов и ДОМ измерено в переднем отделе гипоталамуса^ гипофизе и продолговатом мозге и надпочечниках. Суммарные результаты по всем 6 группам ИБС представлены в табл.6. Во всех группах содержание ДЭФА почти на порядок Еыше в гипофизе, чем в гипоталамусе: 832,4+256,6 и 67,8+19,7 нг/г ткани в среднем соответственно и несколько выше, чем в продолговатом мозге -228,7±83,5 нг/г. В сравнении с нормой содержание ДОМ несколько выше в гиполатамусе и значительно повышено - более чем в 20 раз -

ТАБЛИЦА 6

СОДЕРЖАНИЕ КАТЕХОЛАМИНОВ И ДОФА (НГ/Г ТКАНИ) В ГИПОТАЛАМУСЕ, ГИПОФИЗЕ, ПРОДОЛГОВАТОМ МОЗГЕ И НАДПОЧЕЧНИКАХ ПРИ ВНЕЗАПНОЙ СЕРДЕЧНОЙ СМЕРТИ

Диагноз Дофамин Норадреналин Адреналин

ГИПОТАЛАМУС

ИБС (КБС) АКМП 244.5+89.7 54.1+16.4 1004.5+297.4 ' 122.6+78.3 ГИПОФИЗ 96.3+30.2 41.2+17.9

ИБС (КБС) АКМП 786.0+441.9 334.3+107.1 4300.7+1206.8 23.6+ 13.4 ПРОДОЛГОВАТЫЙ МОЗГ 504.6+46.3 241.8+73.6

ИБС (КБС) АКМП 1183.3+791.3 578.3+326.0 351.1+148.8 451.0+253.4

"Контроль" ГИПОТАЛАМУС 1830+180 ПРОДОЛГОВАТЫЙ МОЗГ 600+ 90

Цитировано по Farley et al., (1978): 8 больных, умерших от инфаркта миокарда и 4 случая травмы грудной клетки; вскрытие проведено через 16,525 часов.

НАДПОЧЕЧНИКИ (мкг/гткяни)

ИБС (КБС) АКМП 15.8+ 9.1 41.0+36.2 168.1+61.4 25.2+14.8

Контроль:

Цитировано по Соффер и соавт., 100.0 (1966) 500.0

в продолговатом мозге. Содержание дофамина также несколько выше в гипофизе, чем в гипоталамусе; достоверное повышение по сравне- ' нию с нормой отмечено только в случаях алкогольной кардиомиопа-тии (АКМП).

Содержание норадреналина в большинстве случаев ИБС оказалось выше в продолговатом позге, чем в гипофизе и гипоталамусе: в продолговатом мозге содержание норадреналина в 2 раза выше нормы, а в гипоталамусе оно резко - в 31 раз - снижено. Следует отметить почти полное истощение норадреналина в- гипоталамической области мозга и гипофизе в случаях инфаркта миокарда и гипертонической болезни.

Известно, что в физиологических условиях содержание адреналина в различных отделах ЦНС незначительно, и многие исследова- . гели отрицают его образование в мозге. Однако из таблицы 6 видно, что при внезапной смерти содержание адреналина и в гипоталамусе и в гипофизе выше норадреналина.

Итак, внезапная сердечная смерть, как сильнейший эмоциональный и болевой стресс, характеризуется истощением норадреналина в ЦНС воледотвие резчайшей активации центральных отделов сишато-адреналовой системы. Важно подчеркнуть, что следствием этого является нарушение соотношения между катехоламинами и ДОФА в ЦНС, что показано на примере гипоталамической области мозга (в %) .

1 1 ДОФА | Дофамин ! Норацреналин } Адреналин

Норма 1,4 11,2 86,4 1.0

Внезапная 9,7 66,3 10,3 13,6

смерть

В надпочечниках, гормональном отделе симпато-адреналовой системы основным амином, как известно, является адреналин. При внезапной смерти обнаружено снижение обоих катехолашнов в надпочечниках, но в разной степени. Так, выраженное снижение адреналина -в В-20 раз ниже нормы - отмечено в 6 группах, в которых средний уровень адреналина составил всего 82,0121,7 мкг/г. Снижение содержания норадреналина Еыражено в гораздо большей степени, почти до истощения - 15,8 мкг/г в среднем е случаях ИБС. Результаты указывают на повышение активности гормонального отдела САС: повышение секреции и адреналина и,норадреналина.

&

Исследование катехоламинов сердца

Содержание катехоламинов исследовали в 21 образце, взятых из различных отделов сердца: образцы из передне-боковой стенки левого желудочка и межжелудочковой перегородки .брали на 3-х раз шх уровнях, из правого желудочка, из предсердий - на 2-х уровнях. В таблице 7 представлены средние данные по отделам сердца.

Распределение катехоламинов в каждом .отдельном случае внезапной сердечной смерти отличается мозаичностью вплоть до полно го истощения норадреналина. Рассмотрение результатов по отделам сердца выявляет резкое снижение норадреналина во всех отделах сердца.

Отсутствие каких-либо существенных различий в содержании ' катехоламинов мевду отделами сердца дало нам основание провеста вычисление средних суммарных показателей содержания катехоламинов и ДОФА по сердцу в целом по каждой груше внезапной сердечной смерти с целью большей демонстративности и сопоставления ре зультатов (табл. 8).

Важно подчеркнуть, что до настоящего времени изучение кате холашнов в сердце человека проводили в ушках предсердий и в oí дельных случаях в папиллярной мышце левого желудочка, взятых вс время операций коронарного шунтирования или коррекции пороков сердца ( Peten & Nayler, 1979» Siltanen et al., 1982 ).

Результаты исследования катехоламинов у больных ИБС без щ знаков недостаточности кровообращения приняты нагла за контрольные показатели концентрации норадреналина и адреналина в ушках предсердий: 2445,0+690,0 нг/г ткани. В меньшей степени изучено содержание к^атехоламинов в желудочках сердца. Кроме Еышеупомя цутого исследования аутопсийного материала, проведено измерени норадреналина в биоптатах миокарда, взятых у больных гипертроф ческой кардаомиопатией с минимальным интерстициалышм фиброзом отсутствием недостаточности кровообращения: 1959+142 нг/г ( ка wai et al.1983 ). Такого же порядка величины были получены в эк периментальных исследованиях на обезьянах: 1391+362 нг/г норад реналина содержится в левом желудочке и 1445 нг/г - в правом; содержание дофамина составило лишь 51,8±24,5 нг/г и адреналина 59,2±20,0 нг/г ткани левого желудочка ( Pierpont et al., 1985 ) В таблице 8 приведены уже усредненные показатели содержания ка техоламинов в сердце.

ТАБЛИЦА 7

СОДЕРЖАНИЕ КАТЕХОЛАМИНОВ И ДОФА (НГ/Г ТКАНИ) В РАЗНЫХ ОТДЕЛАХ СЕРДЦА ПРИ ВНЕЗАПНОЙ

СЕРДЕЧНОЙ СМЕРТИ

Отделы сердца ДОФА Дофамин Норадреналин Адреналин НА/А

Правое ушко 9X8+31.6 845.1+208.0 130.7+49.4 106.2+35.7 1.2

Левое ушко 147.1+82.4 867.4+311.7 72-5±38.1 99.7+46.1 0.7

• Правое предсердие 295.9+80.6 1549.8+508.9 206.5+69.3 169.1+50.8 1.2

Левое предсердие 285-5+91.3 1329.2+254.8 274.0+110.2 247.5+98.6 1.1

Правый желудочек 214.3+72.6 211.7+69.8 202.4+67.3 189.6+60.1 1.0

Л"ий желудочек 150.7+34.6 479.0+102.7 165.5+47.2 107.8+29-5 1.4

Межжелудочковая перегородка 171.4+58.6 360.2+141.3 163.4+70.9 106.4+30.6 и

Синусовый узел 127.4+26.9 975.6+617.3 86.4+37.6 77.5+36.8 1.1

Атриовевтрикулярный узел 140.1+51.6 827.3+269.4 305.6+215.9 113.6+49.7 2.7

Ушки предсердий человека Сердце обезьяны: Правый желудочек Левый желудочек НОРМА 51.8+24.5 2445.0+690.0 1671.0 1391+362 58.2+20.0

- 30 -

ТАБЛИЦА 8

СОДЕРЖАНИЕ КАТЕХОЛАМИНОВ И ДОФА В СЕРДЦЕ В ЦЕЛОМ ПРИ ВНЕЗАПНОЙ СЕРДЕЧНОЙ

СМЕРТИ (НГ/Г ТКАНИ)

Диагноз ДОФА Дофамин Норадреналин Адреналин НА/А

Коронарная болезнь сердца (ИБС) без макроскопических изменений миокарда мелкоочаговый кардиосклероз инфаркт миокарда тромбоз коронарных артерий постинфарктный кардиослероз морфологические признаки гипертонической болезни 118.9+25.9 214.^+66.8 • 234.0+67.4 179.7+683 139.5+30.8 112.0+46.0 452.3+129.8 4873+212.1 465.1+129.4 167.4+ 89.7 147.2+273 226.8+63.7 89.0+37.1 239.1+98.7 125.6+28.1 27.1*11.6 1 Об. 3+22.8 164.0+45.7 71.2+21.4 175.7+54.0 118.7+293 87.9+31.6 1.4 1.4 1.2 1.4 1.1 0.2

М+га 166.4+42.8 393.0+128.0 142.5+38.4 120.6+29.1 1.2

Алкогольная кардиомиопатня 121.9+46.2 2364.6+496.2 149.4+57.2 90.8+21.7 1.6

НОРМА 30.0 100.0 2000.0 100.0 20.0

Сопоставление результатов изучения катехоламинов в сердце в целом между группами и сравнение с нормой показывает, что уровень предшественника катехоламинов ДОФА примерно один и тот'же во всех группах; при ИБС среднее содержание ЛрФА в 5 раз выше контрольной величины. Обращает внимание в 3 раза более низкий уровень дофамина при ИБС в сочетании с гипертонической болезнью, чем в других группах ИБС, однако он существенно не отличается от контрольного показателя; в других же группах ИБС дофамин значительно превышает нормальную величину. Особенно высокий уровень дофамина обнаружен при алкогольной кардиомиопатии.

Наиболее ярким фактом является резкое снижение содержания норадреналина в сердце, граничащее с его полным истощением и характерное для всех, без' исключения, случаев внезапной сердечной . смерти: в среднем этот показатель в 10 раз ниже нормы. Важно подчеркнуть, что уровень норадреналина в сердце во всех случаях внезапной сердечной смерти оказался ниже и самой малой его величины - 460 нг/г, обнаруженной в прижизненных исследованиях у больных с ревматическими пороками сердца о недостаточностью кровообращения. При этом выделяются две группы, в которых обнаружено наименьшее содержание норадреналина: инфаркт миокарда й, особенно, гипертоническая болезнь: в 22 и 74 раза ниже контрольной величины. Напомним, что именно для этих групп характерно и самое низкое содержание норадреналина в ЦРС. По нашему мнению, эти факты можно рассматривать как прямое доказательство нейрогенной теории патогенеза наиболее распространенных сердечно-сосудистых заболеваний.

Адреналин - единственный из катехоламинов сердца, содержание которого во всех случаях внезапной сердечной смерти практически не отличается от контрольной величины.

Можно полагать, что причиной столь значительного уменьшения содержания норадреналина в миокарде является и столь же резко выраженное повышение активности симпато-адреналовой системы,сопровождающееся усилением высвобождения норадреналина из окончаний многочисленных симпатических волокон миокарда.

Таким образом, при внезапной сердечной смерти иглеет место генерализованное повышение активности как центральных, так и периферических отделов симпато-адреналовой системы, заканчивающееся развитием острого дефицита норадреналина в сердце.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Итак, общей характерной чертой изменения функции !огмпато-адреналовой системы при основных факторах риска внезапной сердечной смерти является повышение её активности в 'Период формирования заболеваний. Повышение активности системы обеспечивается интенсификацией биосинтеза нейротрансмиттеров, наиболее выраженной .у больных лабильной гипертонией. Очевидно, что в доклинической стадии гипертрофической кардиомиопатии имеет место повышени активности симпато-адреналовой системы, необходимое для формирования гипертрофии сердца, в результате чего к моменту появления клинических симптомое заболевания резервные возможности синтеза катехоламинов оказываются в значительной степени сниженными.Снижение биосинтеза катехоламинов происходит и в поздних стадиях гипертонической болезни с а/ыраженной гипертрофией сердца.

Важно подчеркнуть, что у всех больных сердечно-сосудистыми заболеваниями еще., сохранена адаптационно-трофическая функция сим паго-адреналовой системы, что обеспечивается равновесием мевду затратами нейромедиаторов и резервами их биосинтеза, а также и другими процессами сложного обмена катехоламинов. В то же время это равновесие устанавливается на другом, нежели в здоровом организме, уровне, поскольку снижены резервы синтеза катехоламинов в симпатических нервах, что вызвано предшествующей активацией системы в период формирования ишемичаской (коронарной) болезни сердца, гипертонической болезни, гипертрофической кардиомиопатт Вследствие этого равновесие оказывается неустойчивым, особенно г стрессовых ситуациях, :гак как стресс вызывает быстрое и значительное снижение содержания норадреналина и в ЦНС и в сердце,чтс способствует срыву адаптации. Поэтому указанные сердечно-сооуди-стые заболевания и являются основными факторами риска внезапной сердечной смерти, при которой возникает, очевидно, уже необратимое нарушение функции симпато-адреналовой системы.

Детальное изучение содержания катехоламинов в центральных отделах-симпато-адреналовой системы (гипоталамус, гипофиз, продолговатый мозг), периферических - симпатическая иннервация сер; ца и надпочечники - при внезапной сердечной смерти еыявшго тота. ное снижение, почти истощение, основного, нейромедиатора - норадреналина - во всех исследованных структурах. Некоторая активаца синтеза катехоламинов, на что указывает определение ДОФА в гипоталамусе и сердце и повышение дофамина в сердце,, оказывается не-

достаточной для восполнения норадреналина. Возникает острый дефицит основного биологического амина сердца.

Эти четкие результаты дают основание для гипотезы о том, чтог отношение. содержания норацреналин/адреналин есть физиологическая константа, о широким диапазоном колебаний. Так, у больных ИБС (КБС) она колеблется от 33 до 10, т.е. в среднем равна 22. У больных приобретенными пороками митрального клапана среднее значение константы равно в среднем II - в 2 раза ниже нормы, что обусловлено снижением содержания основного амина сердца - норадреналина. Развитие недостаточности кровообращения у этих больных, сопровождающееся дальнейшим снижением норадреналина, характеризуется и снижением константы до 6,6.

Результаты прижизненных исследований указывают, что у всех больных сохраняется доминирующее положение норадреналина в сердце даже и при тяжелой недостаточности кровообращения, что поддерживает достаточную сократимость миокарда - основную функцию сердца, но на другом, пониженном уровне,■снижающем и "качество жизни" больного. При внезапной сердечной смерти константа снижается до I, так как содержание норадреналина падает до уровня адреналина: 142,5 и 120,6 нг/г ткани, соответственно, что уже несовместимо с •жизнеспособностью сердца.

Сохранение границ физиологических колебаний константы нор-адреналин/адреналин имеет важное значение, вероятно, и для деятельности ЦНЗ, в которой существуют более сложные взаимоотношения между катехоламинами и другими найротрансмиттерами.

Таким образом, полученные результаты дают основание для заключения о том, что внезапная сердечная смерть подготовлена предшествующим напряжением функции симпато-адреналовой системы в процессе формирования, и прогрессирования гипертонической болезни, ишемической (коронарной) болезни сердца, инфаркта миокарда, гипертрофической кардиомиопатии, в результате чего уменьшаются резервные возможности синтеза нейромедиаторов, особенно норадреналина. Момент наступления смерти во многом определяется генетически детерминированной медиаторной мощностью системы,' включающей все сложные процессы обмена катехоламинов, но особенно важными представляются синтез и депонирование нейромедиаторов - дофамина и норадреналина. Имеет значение и возрастное снижение активности симпато-адреналовой системы, наступающее после 40 лет. Именно 40 лет - начальная точка "критического" возраста в плане повышения

вероятности внезапной сердечной смерти.

Результаты изучения биосинтеза катехоламинов на уровне целостного организма у больных гипертонической болезнью, гипертрофической кардиоргаопатией и особенно четкое и резкое снижение содержания катехоламинов в центральных и периферических отделах сим-иато-адреналовой системы при внезапной сердечной смерти дают возможность уточнить понятие о кардиотоксичнооти катехоламинов с позиции различий физиологической роли дофамина, норадреналина и адреналина, что имеет не только теоретическое,.но и практическое значение для кардиологии. .

Основные аргументы, доказывающие кардиотропность норадреналина и свидетельствующие против его кардиотоксичнооти:

1. Норадреналин является физиологическим регулятором работы сердца и в норме составляет около 905? от общего содержания катехоламинов в сердце. Надежность регуляторных влияний симпатической нервной системы обеспечивается всегда избыточной секрецией норадреналина, а механизм его обратного нейронального захвата не менее надежно предохраняет от создания высокой концентрации медиатора около постсинаптической'мембрэны или эффекторной клетки.

2. В клинической практике в лечении таких грозных осложнений инфаркта миокарда как кардиогенный шок успешно применяются норадреналин и дофамин, последний применяют и при недостаточности кровообращения.

3. В экспериментальных исследованиях кардиотоксичнооти наиболее часто используетоя изопропиладреналин - синтетический амин, по отроению близкий к адреналину. Установлено, что шрдис}токсич-ная доза изопропиладреналина в 10 раз ниже, чем соответствующая доза адреналина и норадреналина, и в 100 раз ниже, чем дофамина. Следует подчеркнуть, что исследуемые дозы норадреналина превышают физиологические в 30 и более раз, между тем такие высокие концентрации норадреналина не возникают даже в острую фазу стресоа, которая характеризуется значительно большим поступлением адреналина в кровоток, чем норадреналина С.- '-гго<ы et al., 1985» Rone, 1985» Jo;ily et al., 1992 ).

Таким образом, интегративный характер регуляторных влияний симтаго-едреналовой системы , и накопленный опыт клинико-экспери-ментальных исследований позволяют предположить, что адаптационно-трофическая функция симпато-адреналовой системы сопряжена с постепенным снижением резервных возможностей синтеза нейромедиа-

торов, е первую очередь, норадреналина, что ослабляет физиологическое регуляторное влияние -системы. Очевидно, что такое снижение резервов происходит у здоровых людей постепенно по мере "старения организма. В процессе возникновения и прогрессирования гипертонической болезни, инфаркта миокарда, ишемической (коронарной) болезни сердца, гипертрофической кардиомиопатии - основных факторов риска внезапной сердечной смерти - сш.шато-адраналовая система функционирует на более высоком уровне активности, что приводит к более быстрому снижению резервов синтеза нейромедиа-торов. Уменьшению резервов синтеза норадреналина и дофамина способствует, очевидно, и то, обстоятельство, что симпато-адренало-вая система имеет надежные резервы синтеза "аварийного" гормона адреналина в виде физиологически специализированной структуры -надпочечники, но отсутствуют стабильные и долгосрочные запасы нейромедиаторов, несмотря на существование биохимических механизмов саморегуляции обмена катехоламинов.

Одним из Еажных механизмов обеспечения адаптационно-трофической функции симпато-адреналовой системы является постоянство физиологической константы: норадреналин/адреналин. Следовательно, многофакторная профилактика основных сердечно-сосудистых заболеваний должна включать и поиск путей сохранения и поддержания резервов синтеза дофамина и норадреналина.

. ВЫВОДЫ

1. На ранних стадиях гипертонической болезни имеет место повышение биосинтеза дофамина и норадреналина. Эта интенсификация биосинтеза нейротрансшттеров составляет биохимический базис повышенной активности симпато-адреналовой 'системы, являющейся пусковым патогенетическим механизмом в становлении данного заболевания. Прогрессировать гипертонической болезни характеризуется еще более значительным повышением синтеза дофамина, но снижением, синтеза норадреналина. Дофамин при этом играет роль буфера, сдерживающего рост гшертензии благодаря положительному влиянию на почечную гемодинамику. Стабильная форма гипертонической болезни с Еыраженной гипертрофией сердца сопровождается дальнейшим снижением синтеза норадреналина и снижением синтеза дофамина.

2. Гипертрофическая кардиомиопатия без выраженных признаков сердечной недостаточностй-характеризуется снижением биосинтеза

дофамина, норадреналина и адреналина, что возникает, очевидно, вследствие предшествующего повышения активности симпато-адреналовой системы в период формирования гипертрофии сердца. >

При экспериментальной кардиомиопаиш обнаружено снижение содержания норадреналина в сердце и снижение поглощения экзогенного норадреналина миокардом левого желудочка.

3. Разная степень активации медиаторного и гормонального о делов симпато-адреналовой системы выявлена у больных е остром п риоде инфаркта миокарда: величина и длительность повышенной-активности мозгового слоя-надпочечников существенно превосходит данные параметры активности симпатической нервной системы, что свидетельствует, в-определенной .степени, о меньших резервах син теза именно норадреналина. Это предположение подтверждается зна читальным'снижением содержания норадреналина в-левом желудочке сердца экспериментальных животных после перевязки коронарной ар терии, в го время как содержание адреналина не меняется.' ■ '

• " Определяющую ¡роль--норадреналина в регуляции работы сердца' подчеркивает одинаковая направленность изменений параметра цент ральной гемодинамики - сердечного.индекса и уровня норадреналик плазмы: у больных с высоким сердечным индексом отмечен и более высокий уровень норадреналина плазмы. .

4. Острый эмоциональный стресс (экспериментальное исследог ние) вызывает быстрое и резкое снижение содержания шрадрэналш в гипотала»4усе, надпочечниках и сердце, что указывает на значительное повышение активности как центральных, так и периферических структур оимпа'то-адре налов ой системы. • . • .

5. При'внезапной сердечной смерти в центральной нервной С1 теме -'гипоталамус, гипофиз - обнаружено резкое снижение,, почт! истощение, содержания норадреналина, что ^указывает¡на активацш высвобождения нейромедиатора; содержание адреналина, 'напротив, превышает физиологические 'величины, 'что может быть следствием как повышения его синтеза'в'ЦНС, так и'результатом'нарушения'щ ницаемооти гемато-энцефалического барьера (для циркулирующего : крови адреналина). В продолговатом мозге содержание норадренал на имеет тенденцию к повышению.

6. В надпочечниках при внезапной сердечной смерти значите, но уменьшается содержание и адреналина и норадреналина, что пр исходит Еследствие активации надпочечников и, следовательно, п Еышенной секреции катехоламинов: остается лишь 34$ адреналина

% норадреналина.

7. В сердце, во всех отделах миокарда и проводящей системе явлено резкое снижение? содержания норадреналина, почти полное о.истощение, что-является-показателем чрезвычайной активации мпатической нервной системы в экстремальной ситуации: содержа-е норадреналина-составляет лишь 146,0 нг/г, т.е. более чем в

| раз меньше нормальной величины, которая равна в среднем 2000 /г ткани. Содержание адреналина, в норме не превышающее 10% от щего количества кагехоламинов в сердце, при внезапной сердеч-й смерти не снижается - 120 нг/г ткани, прячем в 43$ исследуе-IX образцов сердца содержание адреналина оказалось Еыше норад-налина, что подтверждает экспериментальные данные о повышении юдстеэ миокарда к адреналину при стрессе.

8.' Основным результатом изучения симпато-адреналовой систе-I при внезапной сердечной смерти является резкое снижение, фак-гчески истощение, содержания норадреналина как в центральных, жив периферических отделах системы. Это дает основание для цшочения о том, что при внезапной сердечной смерти возникает ярый дефицит осноеного нейромэдиатора симпато-адреналовой сис-

змы - норадреналина, как результат несоответствия мевду его позленным высвобовдениэм и снижением резервов синтеза. Именно де-лцит норадреналина является одним из ключевых биохимических ме-анизмов среди тех, что приводят ;с трагическому финалу. Такая эследовательность процессов имеет .место'в тех случаях, в кото-ых медиаторная мощность системы уже значительно снижена пред-эствующими периодами её активации в процессе формирования и про-рессирования основных факторов риска внезапной сердечной смерти: ипертонической болезни-, пшемической"Скоронарной) болезни сердца, нфаркта' миокарда," гипертрофической кардиомиопатии. Итогом такой ктнвации~сишато-адреналовой системы является"сяиявнив резервов иоспнтеза норадреналина,-приводящее к снижению содержания нор-дреналина-в-сердце,-что-значительно повышает риск наступления

не запной" сердечной-смерти....... ....... " ....... "

■ '9. Отношение содержания норадреналин/адреналин в сердце яв-яется физиологической константой с широким диапазоном колебаний, ¡охранение границ её физиологических колебаний жизненно Еажно для |беспечения метаболической и электретеской стабильности миокарда, 'ёзкое снижение данной константы при внезапной сердечной смерти ; среднем до I - несовместимо с жизнью. Значение константы нор-

адреналин/адреналин Еелико, очевидно, и для деятельности'центральной нервной системы, в которой имеют место еще более сложные взаимоотношения между катехоламинами и другими нейротрансмиттера-ми и модуляторами.

10. Полученные результаты, особенно изучение катехоламинов в сердце человека, позволяют уточнить вопроо о кардиотоксичности катехоламинов: норадреналин и дофамин, как физиологические регуляторы работы сердца и сосудов, обладают сугубо кардиотропным действием; адреналин, как "аварийный" гормон, оказывает кардио-токсический эффект, который проявляется в условиях снижения запасов нейромедиаторов.

11. Снижение биосинтеза катехоламинов при изученных сердечно-сосудистых заболеваниях наряду с возрастным снижением активности симпато-адреналовой системы ягляется теоретическим обоснованием более широкого применения предшественника синтеза катехол-аминов Л-Д05А в лечении этих заболеваний как средства патогенетической терапии, направленного на поддержание адаптационных возможностей симпато-адреналовой системы.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕ® ДИССЕРТАЦИИ

1. Функциональное состояние симпато-адреналовой системы у боль ных гипертонической болезнью и атеросклерозом. - Труда XIX годичной научн.конф. Ин-та кардиологии гол. А.Л.Мясникова, 1968,0.68-74

2. Роль хронической гипоксии в формировании предпосылок для возникновения экспериментальной гипертонии и атеросклероза. - Тру да XIX годичн. научн.конф. Ин-та кардиологии им. А.Л.Мясникова AM СССР, М., 1968, с. 5-21 Гсоавт.: Сучков В.В., Мясников Л.А., Касаткина Л.В., Поздюшша H.H.). • "

3. Дофамин и артериальная .гипертония, - Сб. Дофамин (биохимия, физиология, фармакология, патология), М.,' 1969, с. 96-104.

4. Катехоламины при церебро-ишемической форме экспериментальной гипертонии. - Биогенные амины в клинике, И., 1970, с. 32-36. (соавт.: Сучков В.В.).

5. Активность моноашноксидазы и экскреция катехоламинов ири коронарной недостаточности, - Кардиология, 1971, 8, с. 34-38-. . (соавт.: Аронов Д.М.).

6. Динамика'обмена катехоламинов у больных гипертонической болезнью под влиянием гипотензивной терапии-. - Лечение больных артериальной гипертонией альфаметидцопа и гуанетидином. Будапешт, 1971, с. 5-26 (соавт.: Большакова Т.Д.). . '

7. О компенсации обменных процессов в сердечной мышце при эко-першлентальном инфаркта миокарда. - Тез. 2-л Всесоюзн.конф. по биохимии мышечной системы, Л., 1972, с. 55-56 (соавт.: Герасимова З.Н., Черпаченко Н.М., Алексеева A.C. и др.).

8. Актиеность ренина в плазме крови больнцх гипертонической , болезнью. - Кардиология, 1973 . 2, с. 59-66 (соавт.: 1Ьхвацабая Н.К СереброЕская Ю.А., Лукьянова О.Н., Учитель H.A.)-.

9. Целостность организма и нейрогуморалъные взаимоотношения в норме и патологии. - Вестник АМН СССР, 1973, 19, с. 10-16 (соавт.: Шингаров Г.Х., Арабидзе Г.Г., Трубецкой A.B.).

10. О содержании катехоламинов в слезной жидкости здоровых и (Зольных глаукомой. - Офтальмологический журнал, 1974, 5, с. 356359 (соавт.: Зубарева Т.В.).

11. О роли симпато-адреналовой системы в патогенезе гипертонической болезни. - Кардиология, 1974, 8, с. 42-46 (соавт.: Шхваца-бая И.К.).

12. Симпато-адреналовая система в остром периоде инфаркта миокарда. - Тер.архив, 1975, 7, с. 40-44 (соавт.: Заско A.n., Степанова И.П.).

13. Некоторые гуморальные прессорные и депрессорные системы при гипертонической болезни. - Кардиология, 1977, 10, с. 19-27 (соавт.: Некрасова A.A., Устинова С.Е., Учитель И.А. и др.).

14.Catecholaraine content of the lacrimal fluid of healthy people and glaucoma patients.J.Ophthalmology,Basel,1977,v.175,p.339-344

(соавт.: Зубарева T.B.).

15. Функциональное состояние симпатико-адреналовой системы у больных ивЬекционно-аллергическим миокардитом и идиопатическими' поражениями миокарда под влиянием лечения сердечными гликозидами и бета-блокаторами. - Тер.архив, 1978, 8, о. 38-41 (соавт.: Орлова А.И.).

16. К вопросу о роли сишато-адреналовой системы в патогенезе гипертонической болезни. - Нейрогуморалъные механизмы артериальной гипертонии, "Наука'', Новосибирск, 1978, с. 17-22.

17. Состояние гипоталамо-гипофизарных механизмов и некоторых гуморальных систем у больных гипертонической болезнью, протекающей о кризами. - Материалы I сов.-амер. симпоз. по проблеме "артериальная гипертония11, Сочи, 1978, с. 269-281 (соавт.: Эрина Е.В, Некрасова A.A., Першакова Л.П. и др.)i

18. Изменение.содержания норадреналина и.адреналина в плазме крови больных в остром периоде инфаркта миокарда. - Бвше.ВКНЦ АМН СССР. 1979, I, с. 26-31 (соавт.: Зыско А.П., Смирнова С.Ю., Карпов Ю.А., Ягубова A.C.). ."

19. Введение предшественника катехоламинов Л-ДОМ для оценки их биосинтеза при гипертонической болезни. - Кардиология, 1979, 10, с. 55-60 (соавт.: Парфенова Е.В., Эрина Е.В., ШхЕацабая И.К.).

20. Изучение катехоламинов на фоне Л-ДОФА как метод оценки функционального состояния симпато-адреналовой системы в клинике сердечно-сосудистых заболеваний. - Депонирована во ВНИИМИ МЗ СССР, J3 S-3I48, с. 22-30. Реферат в MPÎ. 1980, раздел ХХП, JS 9, публ. 1357 (соавт.: Казанская А.И., Парфенова ЕГ.В.).

21. Role of catecholamines in heart adaptation.- J.Molecular and Cellular Cardiology,1980,v.12,Suppl.1,p.73 ( Vikhert A.M. ).

22. Актуальные проблемы патогенеза и лечения гипертонических кризов. - материалы ХУ научн.конф. врачей Ульяновской обл.,г.Ульяновск, 1980, о. I3I-I33 Тсоавт.: Эрина Е.В., Лабеева Т.Н., Парфенова Е.В.). ...

23. Особенности гипоталамуса при внезапной сердечной смерти человека. - Кардиология, 1980, 7, с. 75-80 (соавт.: Вихерт A.M., Богданович Н.К.).

■ 24. Катехоламины сердца при внезапной смерти. - БйдЛ. ВКНЦ АМН СССР, 1980, 2, с. 32-37Г ' " ' '

25. Надпочечники, человека при внезапной смерти. - Билл. ВКНЦ АМН СССР, 1980, 2, с. 37-40 (соавт.: Богданович Н.К.).

26. Показания к применению бета-блокаторов в комплексном лечении больных с недостаточностью кровообращения. - Бюдл. ВКНЦ АнН СССР, 1980, I, с. 60-67 (соавт.: Казанская А.И., Мухарлямов Н.М.).

27 Changes in hypothalamus associated with sudden cardiac • death.-J.Sov.Cardiol.Res.,19811., 4,2, ip. 152-156 ( Vikhert A.I Bogdanovich N.K. ).

28. Комплексное изучение функционального состояния cin.tnaio-адреналовой системы в ранней стадии гипертонической болезни. -Тез. ХУШ Всесоюзного съезда терапевтов,, X.., -I98I, 'с. 217-2Г9 (соэет.: Парфенова Е.В., зрина S.B.).

29. Внезапная сердечная смерть при алкогольной кардиомиопатии. - Архив патологии, 1981, 3, с. 32-37 -(соавг.: Велишева Л .С., Ви-херт A.M., ШЕалев В.Н. и др.).

30. Электрическая нестабильность сердца при десимпатизации. -Материалы У Всесоюзн. конф. по физиологии Еегетатпвной нервной системы памяти Л.А.Орбели, Ереван, 1982, с. 327 (соавт.: Ульянин-ский Л.С., Вихерт A.M., Ыакарычев В.А. .и др.).

31. Способ выявления рефрактерных к кардиотропным средствам форм недостаточности кровообращения. - Авторское сЕИдетельстЕО й 931170, 1982 (соавт.: Мухарлямов Н.М., Казанская А.И.).

32. НеЙрогуморальные нарушения в сердце и его интра- и экстраорганном нервном аппарате при внезапной сердечной смерти в сопо-отавлешш с возрастным содержанием в этих отделах медиаторов нервной систег.ш. - Материалы 1Г сов .-амер. симпозиума по проблеме "Внезапная сердечная смерть", ГЛ., Медицина, 1982, с. 228-252 (соавт.: Швалев В.Н., Стропус P.A., Богданович Н.К. и др.).

33. Морфо-биохимические особенности миокарда и его иннервации при алкогольной кардиомиопатии. - Материалы П сов.-амер. симпозиума по проблеме Внезапная сердечная смерть", М., Медицина, 1982, с. I99-2II (соавт.: Велишева Л.С., Вихерт А;М., Швалев В.Н. и др.).

34. Нейросекреторная система гипоталамуса при внезапной сердечной смерти человека. - Е. Невропатологии и психиатрии им.Корсакова, 1982, 7, с. I06-III (соавт.: Богданович Н.К.).

35. Эндогенные катехоламины и функция сердца при стгеляции усиливающего нерва. - Бюлл. экспер. биол. и медицины. 1982, 7, с. 8-II (соавт.: Швецов И.М., Бобкова В.М., Родина Л.Г.).

36. Новые данные о состоянии симпато-адреналовой системы при гиперто1шческой болезни. - Бита. ВКНЦ АМН СССР, 1982, I, с.13-19 (соаЕТ.: Парфенова Е.В., Этоша З.В.).

37. Морфо-биохимические*изменения миокарда и гипоталаг,?о-гипо-физарно-надпочечниковой системы при внезапной сердечной смерти. -ÍX Всемирный конгресс кардиологоЕ. Тез. докл., т.1, 0057, Москва. 1982 (соавт.: Вихерт A.M., Цыпленкова В.Г., Черпаченко Н.М. и др)

38. Исследование содержания адреналина, норадреналина, дофамина и ДОМ в слезной хшдкостп больных гипертонической болезнью. -Вопросы диагностики, лечения и профилактики важнейших сердечнососудистых заболеваний. Сб. научных трудов I МШ, М., 1983, с. 22-27 (соавт.: Зубарева Т.В.).

39. Функция левого желудочка, гемодинамика и некоторые показатели нейрогуморальной регуляции при субмаксимальной физической -нагрузке больных гипертонической болезнью. - cor et vasa, 1983, 25, с. 81-92 (соавт.: Шхвацабая И.К., Юренев А.П., Парфенова Е.В. и др.).

40. Способ определения активности симпатической нервной системы. - Авторское свидетельство 'S I075I62, 1984" (соавт.: Зубарева Т.В., Парфенова Е.В., Босых Е.Г.).

41. Монофункциональные изменения в миокарде при десимпатизации и их роль Е возникновении внезапной смерти от фибрилляции желудочков. - Вестн.АГШ СССР, 1984, .'5 2, с. 80-85 (соавт.: Бескров-нова H.H., Макарычев В.А., Легонькая Н.П. я др.).

«2 Ultrastructura and level of catecholamines in myocardium dur.' ,t ' ing electrical instability of the heart induced by reserpinev -Pathomechanism and prevevtion of sudden cardiac death due to. •coronary Insufficiency.Budapest,Academia Kiado,1984,p.263.267, ( Vikhert A.M.,Beskrovnova N.N.,Macarytchev B.,Ulyaninsky L.).

. 43. 'Catecholamines in CNS and adrenal glands in sudden cardiac death. Ibid.,1984, p.257-261 ( Vikhert A.M.).

44. Morphochemical changes of myocardium and hypothalama-hypophy aeal-adrenal system in sudden cardiac death.Third USA-USSR Joint Symposium,Каипаз,1982.In book !1984,p.53-64(Bogdanovich N.K.,Vikhert ft.M. ,Galachov I.E., Riff JUfi~ )r.

45. Sympathoadrenal system, and1 the heart in sudden cardiac death.-Ibidu 1984, p.331-344.

46- Содержание катехоламинов в миокарде при различных видах стресса. - Физиология и биохимия медиаторных процессов 1У Всесоюз. конф,,. посвящ. 85-летию со дня рожд. X.С .Коштоянца, М., 1985, тез. докл., ч.1, с. 152 (соавт.: Осипов В.В.).

47. Состояние симпато-адреналовой системы при хроническом эмоциональном стрессе, вызванном раздражением гипоталамуса. - Физиология и биохимия медиаторных процессов 1У Всесоюзн.конф., посвящ. 85-летию со дня рожд. Х.С.Коштоянца, М., 1985, тез. докл., ч.1, с. 360 (соагт.: Ястребцева H.JI.).

48. Метаболические и- структурные изменения при хроническом эмоциональном стрессе-.. - Симпозиум советской секции Международного общества по изучению сердца, Баку, 1986. Тез. докл., с.175 (соавт.: Ястребцова Н.Л., Бескровпова Й.Н., Серебрякова Т.Н.).

49. Экспериментальная кардиомиопатия и симпато-ацреналовая система. - Билл. ВКНЦ АМН СССР, 1987. .'5 1, с. 52-55(соавт.: Амирбегишвили Т.В., Быковская К.Н.).

50. Симпатико-адреналовая система и гипертрофия шокарда у больных гипертонической болезнью. - Клин.медицина, 1987, JS 7, с. 52-54 (соавт.: Амирбегишвили Т.В.).

51. Сердце и КА с позиции адаптационно-трофической функции САС. - Кардиология, 1988, 15 9, с. 10.

52. Изучение состояния сишато-адреналовой системы у больных митральными пороками сердца пожилого и старческого возраста с помощью теста Л-ДОФА. - Тер.архив, I99Q, й II, с. 98 (соавт.: Данилов А.А., Грпгорьянц Р.А., Мухатшямов Н.М.).

53. Перспективы использования Л-ДОФА в гериатрической практике. - Материалы спмпоз. "Гериатрические средства: экспериментальный поиск и клиническое использование (соавт.: Воронцова Л.А., Антоненко Н.А., Чалова Г.В. и др.).

54. Catecholamines in CNS and in the heart in sudden cardiac ieath and experimental stress. V International Sympos.Catecholamines md other neurotransmitters in stress"(Chechoslovakia,1991,p.43.

55.Catecholamines in human heart in sudden cardiac death. Stress ieuroendocrlne and molecular approaches.Ed.R.Kvetnanskyet al.,Gordon l Breach Science Publishers,USA,1992,p993-998.

56.Влияние эмоционального напряжения на содержание катехолами-:ов и ДОФА в некоторых отделах центральной нервной системы и сердце кспериментальных животных,- Кардиология, 1992, № 5,с.81 -