Автореферат и диссертация по медицине (14.00.14) на тему:Клинические особенности течения злокачественных опухолей яичников после нерадикальных первичных хирургических вмешательства

/

На правах рукописи

ГРОМЧЕНКО Наталья Вячеславовна

КЛИНИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ ТЕЧЕНИЯ ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫХ ОПУХОЛЕЙ ЯИЧНИКОВ ПОСЛЕ НЕРАДИКАЛЬНЫХ ПЕРВИЧНЫХ ХИРУРГИЧЕСКИХ ВМЕШАТЕЛЬСТВ

14 00 14 - онкология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

□□3171613

г Ростов-на-Дону 2008 г

003171613

РАБОТА ВЫПОЛНЕНА В ФЕДЕРАЛЬНОМ ГОСУДАРСТВЕННОМ УЧРЕЖДЕНИИ «РОСТОВСКИЙ НАУЧНО-ИССЛЕДОВАТЕЛЬСКИЙ ОНКОЛОГИЧЕСКИЙ ИНСТИТУТ ФЕДЕРАЛЬНОГО АГЕНТСТВА ПО ВЫСОКОТЕХНОЛОГИЧНОЙ МЕДИЦИНСКОЙ ПОМОЩИ» (ДИРЕКТОР ИНСТИТУТА - АКАДЕМИК РАН И РАМН Ю С СИДОРЕНКО)

Научный руководитель

Официальные оппоненты.

Ведущая организация:

- кандидат медицинских наук, Ф.Р. Джабаров

- доктор медицинских наук, профессор Л.Ю. Голотина

- доктор медицинских наук, профессор И.О. Буштырева

- Волгоградский государственный

медицинский университет

Защита состоится «Л?» 2008 г в // часов на заседании совета по

защите докторских и кандидатских диссертаций Д 208 083 01 при Федеральном государственном учреждении «Ростовский научно-исследовательский онкологический институт Росмедтехнологии» (344037, г Ростов-на-Дону, 14-я линия, 63)

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГУ «Ростовский научно-исследовательский онколошческий институт Росмедтехнологии»

Автореферат разослан « 2008 г

Ученый секретарь Совета по защите докторских и кандидатских диссертаций, член-корреспондент РАМН, д м н, профессор,

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы. В третьем тысячелетии сохраняется отчетливая тенденция повышения частоты злокачественных опухолей яичников, что является важной медицинской и социальной проблемой во всех экономически развитых странах В последние 20 лет отмечается «омоложение» контингента больных раком яичников, при этом ранние формы регистрируются исключительно на экологически благоприятных территориях (Сергеева НС и соавт, 2005, Антонеева ИИ, Мильчаков Д Е, 2007)

Результаты лечения злокачественных опухолей яичников в настоящее время можно считать неутешительными, несмотря на техническую эволюцию диагностических методов и большой выбор противоопухолевых химиопрепара-тов (Кидралиев Р Р и соавт, 2007)

До настоящего времени профилактическая и диагностическая работа врачей-гинекологов и онкогинекологов по выявлению опухолей яичников и, особенно, рака яичников, остаются не на должном уровне Этот факт обусловлен тем, что локализованные формы злокачественных опухолей яичников, как правило, обнаруживаются в результате операций, проведенных в гинекологических стационарах по поводу клинически предполагаемого доброкачественного образования яичника (Шевчук А С , 2005, Мопсе Р, й а1, 2003) Последнее обстоятельство является основной причиной выполнения нерадикальных хирургических вмешательств, которые, в свою очередь, приводят к ухудшению прогноза течения заболевания, частому рецидивированию и прогрессированию

Одним из инвазивных визуальных методов диагностики, который все чаще используется общими хирургами как метод оперативного лечения, является лапароскопия Считается, что 80% хирургических вмешательств в оперативной гинекологии может быть выполнено эндоскопически (Комаров И Г, 2007) По сравнению с абдоминальным хирургическим вмешательством этот вариант операций имеет не только свои преимущества, но и существенные ограничения Эти особенности распространяются на онкологических больных, для которых объем первичного хирургического лечения является важнейшим прогностическим фак-

тором Тогда как клинические просчеты на диагностическом и лечебном этапе в стационарах общего профиля существенно ухудшают прогноз течения заболевания и ведут к потере шансов на излечение даже у больных с I стадией злокачественных опухолей яичников (Тамаева 3 Э, 2006, Болдогоева И М, 2007)

Не подвергается сомнению, что к обследованию и, в особенности, лечению контингента женщин, подвергшихся первичным нерадикальным хирургическим вмешательствам по поводу злокачественных опухолей яичников, необходим дифференцированный подход, правильность которого будет существенно влиять на течение заболевания и прогноз Однозначно, что изменения подходов в лечении опухолей яичников, подвергшихся первичной нерадикальной резекции, нельзя ожидать без раскрытия сущности процессов, наблюдаемых при данном патологическом состоянии

Цель исследования. Улучшение результатов лечения больных злокачественными опухолями яичников, подвергшихся первичному нерадикальному хирургическому вмешательству в стационарах общей лечебной сети

Поставленная цель достигалась решением следующих задач:

1 Сопоставить результаты лечения больных злокачественными опухолями яичников, перенесших первичные нерадикальные эндоскопические и абдоминальные операции, выполненные в клиниках общего профиля

2 Определить оптимальную этапность комплексной терапии в условиях онкологических лечебных учреждений больных с неоплазиями яичников, подвергшихся первичным неадекватным операциям

3 Изучить содержание половых гормонов в крови и ткани опухоли, некоторые показатели гидролитической системы в ткани опухолей у больных раком яичников ранних стадий после неадекватных эндоскопических вмешательств

4 Изучить динамику уровня эпидермального фактора роста и экспрессии молекулярно-биологического маркера пролиферации К.1-67 в ткани злокачественных опухолей яичников после нерадикальных видеохирургических вмешательств

Научная новизна исследования. В диссертационной работе впервые

• Проанализированы, сопоставлены и определены значимые параметры, влияющие на результаты адекватной комплексной терапии больных злокачественными опухолями яичников после нерадикальных эндоскопических и абдоминальных операций, выполненных в стационарах неонкологического профиля

• В периферической крови и ткани злокачественных опухолей яичников ранних стадий исследовано содержание половых гормонов, характеризующих активность опухолевого процесса

• Показано, что при эпителиальных опухолях яичников ранних стадий уровень тестостерона в крови и образцах ткани опухоли больных, подвергшихся нерадикальным эндоскопическим вмешательствам, служит критерием, определяющим направленность злокачественного процесса (заявка на изобретение «Способ определения направленности патологического процесса при раке яичников» № 2007146013/14 (050429), приоритет от 10 12 2007 г)

• Доказана возможность использования показателя уровня тестостерона в периферической крови и ткани опухолей яичников как независимого прогностического фактора для индивидуализации лечения больных раком яичников ранних стадий

• В ткани злокачественных опухолей яичников ранних стадий обнаружены отличительные особенности иммуногистохимических показателей после нерадикальных эндоскопических операций, свидетельствующие об активности и агрессивности опухолевого процесса

Практическая значимость работы

• Установлено влияние методики выполнения первичной нерадикальной операции в общелечебной сети на выбор этапности, объема и интенсивности отсроченного адекватного комплексного лечения в онкологическом стационаре

• Показано, что после первичного нерадикального хирургического пособия проведение курса аутогемохимиотерапии перед повторной адекватной операцией является целесообразным этапом цитостатического воздействия, легко

воспроизводимого, не требующего специального оснащения и медикаментозной подготовки больных

• Определение уровня тестостерона в крови и ткани опухоли выступает дополнительным интраоперационным методом диагностического этапа операции при выборе радикального объема чревосечения

• Показано, что исследование уровня эпидермального фактора роста и экспрессии молекулярно-биологического маркера пролиферации в ткани первичной злокачественной опухоли яичника и после повторных радикальных операций, позволяет реально оценить активность злокачественного процесса, определить интенсивность и характер адъювантной химиотерапии

Внедрение результатов исследования. Основные результаты исследования внедрены в практическую деятельность онкогинекологического отделения Ростовского научно-исследовательского онкологического института

Основное положение, выносимое на защиту

Нерадикальные видеохирургические вмешательства при злокачественных опухолях яичников, выполненные в общелечебной сети, особенно в «экономном» объеме без учета онкологических признаков, ухудшают прогноз течения заболевания, способствуют раннему рецидивированию в большей степени, чем нерадикальные первичные абдоминальные операции

Апробация диссертации. Апробация диссертации состоялась 17 апреля 2008 г на заседании Ученого совета при ФГУ «РНИОИ Росмедтехнологий»

Публикации. По теме диссертации опубликовано 12 научных работ, получен приоритет по заявке на изобретение от 10 12 2007г

Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 221 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, характеристики материала и методов исследования, четырех глав результатов собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций, указателя литературы, включающего 186 отечественных и 117 зарубежных источников Работа иллюстрирована 57 таблицами и 37 рисунками

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Харастеристика материала и методов исследования

Материалом для настоящего исследования послужили данные о 101 больной злокачественными опухолями яичников I—IV клинических стадий заболевания по классификации FIGO и TNM (2002) - ТюсНмМо.] Основным объектом исследования (I основная группа) явились 69 женщин, подвергшихся в стационарах общей лечебной сети РО и ЮФО первичным нерадикальным операциям В зависимости от способа первичного оперативного пособия больные I группы разделены на 2 подгруппы IA, перенесшие первичные нерадикальные эндоскопические вмешательства (30 чел) и IB (39 чел) группу, в которой женщины подвергались нерадикальным абдоминальным операциям

Контрольную группу составили 32 женщины первичным раком яичников (РЯ), получавших изначально адекватное комплексное лечение в отделении онкогинекологии РНИОИ

Период проведения исследования с 2005 по 2007 гг

Возрастной состав пациенток исследуемых групп варьировал от 13 до 65 лет Моложе 40 лет в IA подгруппе было 24 (80%), а в IB - 18 (46%) женщин, а во II группе - 6 (19%) пациенток

Из 69 больных I (основной) группы только 40 (58%) женщин поступили в РНИОИ в течение месяца с момента проведения первичного неадекватного хирургического вмешательства

У всех больных основной группы первичный морфологический материал пересмотрен в отделении патоморфологии РНИОИ В гистологической структуре преобладали эпителиальные опухоли в I группе - в 83,3% и во II группе - в 100% случаев В основной IA подгруппе доминировали опухоли высокой степени зрелости (43,6%), а в IB и контрольной - умеренной дифференцировки в 43,6 и 44%, соответственно Больные исследуемых групп лечились в один и тот же временной интервал, с учетом стадии заболевания получали комплексное лечение, с аналогичной комбинацией химиопрепаратов, согласно морфологической структуре опухоли, что позволило провести адекватное сопоставление результатов лечения Принимая во внимание относительную некорректность включения

в исследование больных с неэпителиальными опухолями яичников, все же полагаем, что из-за немногочисленности подобных случаев и стабильных показателей кумулятивной выживаемости (75-95%) влияние на результаты лечения не будет принципиальным

Распределение больных по возрасту, морфологическим характеристикам представлено в таблице 1

Таблица 1

Характеристика клинического материала

Изучаемый фактор 1А подгруппа, п=30 Эндоскопическая операция в общей лечебной сети Ш подгруппа, п=39 Абдоминальная операция в общей лечебной сети II группа, п=32 В онкологическом учреждении

Средний возраст 33,87±1,7б 37,6+1,89 46,53+2,24

Гистологический тип опухоли

Эпителиальные 25 (83,3%) 30(76,9%) 32(100%)

Сгромы полового тяжа 1 (3,3%) 6(15,4%) 0

Герминогенные 4(13,3%) 3 (7,7%) 0

Степень дифференцировки опухолевых клеток

в1 14 (46,7%) 14(35,9%) 10(31%)

в2 10(33,3%) 17(43,6%) 14(44%)

вз 6 (20%) 8(20,5%) 8(25%)

Стадия заболевания Первичное стадирование в общей лечебной сети Ресгадирование в РНИОИ Первичное стадирование в общей лечебной сети Рестадирование вРНИОИ Стадирование вРНИОИ

Не сталировались 18(60%) 0 17(43,6%) 0 0

I 10(33,3%) 0 11(28,21%) 0 0

1А 0 12(40%) 1 (2,56%) 15 (38,46%) 9(28,1%)

Ю 0 3(10%) 2(5,13%) 3(7,69%) 1 (3,1%)

1С 0 9(30%) 1 (2,56%) 4(10,25%) 2(6,3%)

11А 2(6,7%) 3(10%) 1 (2,56%) 3(7,69%) 4(12,5%)

ПВ 0 0 0 1 (2,56%) 1 (3,1%)

III 0 2(6,7%) 5 (12,82%) 10(25 6%) 11 (34 4%)

IV 0 1 (3,3%) 1 (2,56%) 3 (7,69%) 4(12,5%)

Как выяснилось, онкологический анамнез был отягощен в 1А подгруппе -в 56,7% (п=17), в 1В подгруппе - в 56,4% (п=22), а в контрольной группе у 9 (28,1%) женщин Комбинированное ультразвуковое исследование в общей лечебной сети выполняется только в 16 (23%) из 69 случаев, а в 40,6% (п=28) на-

блюдений в заключениях УЗИ представляется неполноценная информация В 23 (33,3%) случаях обнаруживается неадекватная трактовка сонографических признаков малигнизации новообразования яичника Исследование уровня маркера СА-125 выполнено только 4 (5,8%) больным анализируемой основной группы В контрольной группе всем больным в специализированном онкологическом учреждении выполнялось комбинированное УЗИ, в необходимых случаях с доп-плерографией и исследованием уровня СА-125 Исходно повышенный уровень маркера СА-125 от 43,9 до 120,1 Ед/мл отмечался у 6 (19%) пациенток II группы с ранними стадиями РЯ, у И (34,4%) женщин с НВ-1У стадиями заболевания уровень колебался от 183,7 до 650,8 Ед/мл

Ретроспективно в протоколах первичных операций нами были оценены ключевые моменты хирургических вмешательств, выполненных в стационарах общего профиля У 11 (37%) из 30 больных, подвергшихся первичным эндоскопическим вмешательствам, размеры новообразования яичника превышали 10 см в диаметре, что является противопоказанием для подобных вмешательств Ни в одном из 30 наблюдений 1А подгруппы не отмечено применение специальных эвакуаторных контейнеров Во время первичных лапароскопических и лапаротомных операций, выполненных в общей лечебной сети в 35 (50,7%) из 69 случаев по макроскопической структуре удаленного препарата можно было заподозрить неоплазии Свободная жидкость в брюшной полости выявлена у 6 пациенток I группы, однако цитологическое исследование пери-тонеальной жидкости не проведено ни в одном случае Срочное морфологическое исследование не было предпринято в 68 (98,6%) из 69 наблюдений основной группы (табл 2)

Таблица 2

Причины неполноценности первичного диагностического и лечебного этапов в общей лечебной сети,%

Диагностический этап Этап хирургического вмешательства

Неполноценный сбор данных анамнеза 56 Нарушение принципов отбора больных 37

Нерациональное применение диагностических методов 94 Неадекватная оценка удаленной опухоли 50,7

Неправильная интерпретация данных 33,3 Игнорирование методов экспресс-диагностики 98,6

В общей лечебной сети все первичные операции выполнялись по поводу предполагаемых доброкачественных заболеваний и только в 6 (8,7%) наблюдениях по экстренным показаниям в связи с развитием острого болевого синдрома, обусловленного перекрутом ножки новообразования, разрывом кисты яичника, перфорацией полого органа. Диагностический этап всех рассматриваемых нами первичных хирургических вмешательств в неонкологических учреждениях был сведен к минимуму. В большинстве случаев - 11 (36,7%) пациенткам 1А подгруппы производилось эндоскопическая резекция кист яичников. Первичные абдоминальные операции в общелечебной сети в основном ограничивались односторонним удалением придатков матки - в 11 (28,2%) из 39 случаев (рис. 1).

Удаление кисг яичников Односторонняя резекция яичника Двусторонняя резекция яичников

Одностороннее удаление придатков матки

Одностороннее удаление придатков матки, резекция контрлагерального яичника

Двустороннее удаление придатков матки

Надвлагалищная ампутация/ экстирпация матки с прцдатками

Диагностические операции

О 5 10 15 20 25 30 35 40 /о

Рис. 1. Объем первичных операций, выполненных в общей лечебной сети

Во время лапароскопии биопсия большого сальника была осуществлена только одной (3,3%) больной, а резекция контрлатерального яичника 9 (30%) из 30 женщин. При первичных чревосечениях в непрофильных учреждениях сальник и контрлатеральный яичник резецировались в 10 (26%) и в 22 (56,4%) случаях из 39 соответственно (рис. 2).

Резекция контрлатера/ъного Резекция богыиого са/ьника гмчника

Рис. 2. Частота выполнения некоторых диагностических этапов в общей лечебной сети

После первичного хирургического вмешательства в неонкологических учреждениях более чем в половине случаев основного контингента больных степень распространенности злокачественного процесса не была оценена. У 21 (30,4%) женщины «вслепую» выставлена общая I стадия, без подразделения на 1А, В, С стадии (см. табл. 1).

Многообразие и сложность клинических ситуаций у больных с опухолями яичников и стремление к удалению или сохранению пораженного органа требует нестандартного подхода, индивидуализации планирования лечения и тщательного прогнозирования исхода операции. В нашем исследовании пациенткам контрольной группы комплексное лечение по схеме: адекватная операция + адъювантная химиотерапия было проведено с соблюдением общепринятых стандартов терапии злокачественных опухолей яичников. Хирургическое лечение проводилось в объеме надвлагалищной ампутации матки с придатками, экстирпации большого сальника - в 94% (п=30) случаев, а в субоптимальном циторедуктивном объеме -в 6% (п=2).

В основной группе больных, не отступая от основных принципов лечения злокачественных опухолей яичников, используя накопленный опыт неоадъю-вантной химиотерапии, 22 женщинам с верифицированным РЯ ранних стадий в

интервале между нерадикальной и оптимальной операциями проведен 1 курс межоперационной платиносодержащей аутогемохимиотерапии (АГХТ) по схемам СР и САР Данный вид лечения был обусловлен необходимостью ограничить распространение злокачественного процесса после неадекватных хирургических манипуляций Кроме того, во всех 22 клинических наблюдениях выявлены один или несколько факторов, отягощающих прогноз течения заболевания и повышающих риск рецидивирования, а именно нарушение принципов абласти-ки во время первичных нерадикальных операций, особенно выполненных по экстренным показаниям (разрыв капсулы новообразования), указание в первичном протоколе операции на наличие спаек опухоли с окружающими тканями и органами малого таза, нерадикальное удаление пораженных придатков матки, светлоклеточный гистотип и низкая степень дифференцировки опухолевых клеток, а также отмеченное при дообследовании в РНИОИ, повышение уровня СА-125 и ультразвуковые находки (фрагменты оставшихся опухолей яичников или кисты яичников от 3 до 5 см с внутриполостными включениями)

Обязательным этапом отсроченного комплексного лечения являлась повторная операция, которая произведена в 63 (91,3%) из 69 случаев, 6-ти пациенткам повторные вмешательства не проводились в связи с отказом от операции При повторных вмешательствах большинству пациенток I группы выполнена надвлагалищная ампутация матки с придатками, экстирпация большого сальника - в 49 (78%) случаях Удаление сохраненных яичников и оментэктомия произведены 2-м (3%) больным В 8 (12,7%) наблюдениях целью отсроченной операции были ревизия и экстирпация большого сальника, так как матка с придатками были удалены во время первичного оперативного пособия в общей лечебной сети Только у 4-х (6,3%) из 69 пациенток основной группы при желании больных сохранить фертильность и наличие объективных возможностей подобного вмешательства, произведены органосохраняющие операции при 1-ПА стадий Лекарственная противоопухолевая терапия в адъювантном режиме проводилась путем введения химиопрепаратов преимущественно внутрибрюшинно 63-м (91,3%) женщинам и на аутокрови 6-ти (8,7%) пациенткам на 5-7-е сутки после повторных операций Выбор компонентов и схем адъювантной химиоте-

рапии для лечения больных основной и контрольной групп был нами осуществлен в соответствии с общепринятыми рекомендациями (Переводчикова Н.И., 2005) (рис. 3).

I КОНТРОЛЬНАЯ ГРУППА

'г

% п=32

ОСНОВНАЯ ГРУППА

п=69

1В подгруппа лапаротомная операция, п=39

1А подгруппа лапароскопическая операция, п=30

81 ■ Я

АГХТ, п=12 перед 2-й операцией <

АГХТ, п=10 перед 2-й операцией

Ш ■ ■

Повторная операция, п=63

ЩШй® ШЩШШ?

Адъювантная ПХТ. п=69

Рис. 3. Этапность комплексного лечения больных исследуемых групп

При эпителиальных опухолях использовались схемы СР и САР. В случаях неэпителиальных неоплазий применяли схемы УВСР и УРВ. Средние курсовые дозы химиопрепаратов составляли: цисплатин - 100-150 мг, в/в или внутри-брюшинно; циклофосфан - 600 мг, в/в или внутрибрюшинно; доксорубицин -30-50 мг, в/в; блеомицин - 30 мг в/в; винбластин - 10 мг, в/в.

Концентрацию тройных (фолликулостимулирующий, лютеинизирующий, пролактин) и стероидных гормонов (эстрадиол, прогестерон, тестостерон) в крови и образцах ткани опухоли, подвергшейся нерадикапьной электрорезекции, определяли радиоиммунным методом с использованием стандартных тест-наборов фирмы Иммунотекс (Чехия).

Об активности гидролитических процессов судили по уровню гемоглоби-

нолитической активности катепсина Д (кат Д) (Оглоблина О Г и соавт, 1981), а также общей антитриптической активности (ATA) и кислотостабильных ингибиторов протеиназ (КСИ) сыворотки крови (Веремеенко КН и соавт, 1988) Активность кислой (КФ) и щелочной фосфотаз (ЩФ) определяли унифицированным методом с использованием набора реактивов фирмы «Olvex»

Для оценки уровня иммуногистохимического маркера пролиферации и эпидермалъного фактора роста в ткани опухоли, подвергшейся нерадикальной электрорезекции, использовались мышиные моноклональные антитела к маркерам Ki-67 и c-erb-B2 (фирма ДАКО)

Для статистической обработки данных применяли стандартный пакет программ STATISTICA Достоверность различий между количественными показателями вычисляли по t-критерию Стьюдента Расчет выживаемости проводился с помощью метода Каплана-Мейера

Результаты исследований

Анализ возрастного состава женщин изучаемых групп характеризуется высокой частотой хирургических вмешательств в общей лечебной сети у онкогине-кологических больных молодого возраста (42 пациентки I группы - 61%), что не противоречит тенденции последних лет к увеличению заболеваемости в возрастной группе до 40 лет С другой стороны, этот же анализ отражает высокую лечебную активность стационаров общей лечебной сети в отношении онкологических больных, которая, зачастую, является неоправданной и нерадикальной, отодвигая необходимость отсроченного комплексного лечения в онкологических учреждениях Наши данные являются дополнительным аргументом в пользу того, что низкая онкологическая настороженность, недостаточное знание семиотики и групп повышенного риска в отношении злокачественных опухолей яичников, а также непродуктивная диагностическая работа врачей-гинекологов являются неблагоприятным фоном в решении проблемы выявления онкологической патологии Исследование выявило наиболее частое сочетание следующих ошибок, допущенных на этапе первичной диагностики злокачественных опухолей яичников, которые, в свою очередь, привели к выбору неправильной тактики лечения

• недооценка данных анамнеза + длительное наблюдение без уточненного диагноза (от 3 до 18 месяцев),

• недооценка данных анамнеза, характера жалоб больных + недостаточное и нерациональное применение диагностических методов,

• недостаточная онкологическая настороженность врачей общего профиля + недооценка и неправильная интерпретация данных обследования

Злокачественный характер заболевания у 21 (66%) больной II группы установлен, а в остальных 11 случаях заподозрен до хирургического вмешательства В то время как в I группе злокачественный характер поражения яичников в 100% наблюдений подтвержден только после планового морфологического исследования удаленных во время первичных операций органов и тканей Данная информация подтверждает преимущество диагностических исследований, выполненных при подозрении на наличие злокачественных опухолей яичников в специализированном стационаре, по сравнению с учреждениями общей лечебной сети

Ретроспективное изучение объемов операций, выполненных в неонкологических учреждениях, позволяет отметить стремление эндоскопических хирургов к выполнению органосохраняющих операций Первичные абдоминальные вмешательства, хотя и отличаются несовершенством, характеризуются более развернутым объемом и установлением степени распространенности злокачественного процесса в большем приближении к действительному

Разделяя в целом точку зрения отечественных исследователей, на собственном материале мы убедились в необходимости и целесообразности проведения повторных хирургических вмешательств исключительно в условиях специализированных онкологических стационаров Из 69 пациенток основной группы только 34 женщины были направлены в специализированный стационар с первично оцененным опухолевым процессом Однако, в 12 (35,3%) случаях из указанных 34 после повторных операций в РНИОИ выявлено расхождение в оценке распространенности заболевания (см табл 1)

В общей лечебной сети распространенные процессы не диагностируются в 9 из 11 случаев Интраоперационными и морфологическими находками повторных отсроченных операций в случаях предполагаемых ранних стадий злокачественных

опухолей яичников явились метастатическое поражение брюшины малого таза, поражение контрлатерального яичника, наличие опухоли в сохраненном яичнике, что позволило установить злокачественный процесс большего распространения и, к сожалению, исключило выполнение органосохраняющих операций (табл 3)

Таблица 3

Интраоперационные и морфологические находки повторных отсроченных операций у больных основной группы, п=63

Находки без учета сочетания выявленных изменений у одной больной Количество больных

абсч %

Метастатическое поражение брюшины малого таза 5 7,9

Опухоль в нерадикально резецированном яичнике 16 25,4

Нсдиагностированное поражение контрлатерального яичника 2 3,2

Лечение больных РЯ1-ПА стадий, получавших курс аутогемохимиотера-пии перед повторной операцией Первым этапом отсроченного комплексного лечения у 22 больных со злокачественными эпителиальными опухолями яичников 1-ПА стадий с высоким риском рецидивирования из 69 случаев I группы являлся курс АГХТ в интервале между первичной нерадикальной операцией, выполненной в общелечебной сети, и повторной отсроченной операцией в онкологическом учреждении Оценку ближайших результатов мы проводили после окончания комплексного лечения в онкологическом учреждении и результаты сопоставляли с эффективностью лечения женщин I группы больных РЯ ранних стадий (п=19), не получавших в межоперационном периоде курса АГХТ и пациентками II группы (п=16) с аналогичными характеристиками опухолевого процесса, но изначально получивших адекватное лечение в онкологическом учреждении В комплексном лечении курс АГХТ, предшествующий повторной операции, дал возможность значительно снизить частоту рецидивирования в течение 2-х лет наблюдения, в сравнении с пациентками, не получавшими цитостатического лечения в интервале между операциями, с 42,1 (8 из 19 чел) до 4,5% (1 из 22 чел) соответственно (р<0,05) Двухлетняя безрецидивная выживаемость в группе больных, получавших межоперационную АГХТ (95,5%), выросла на 37% и практически не отличалась от данного показателя в контрольной группе (93,75%), тогда как у женщин, не получавших межоперационного курса АГХТ, данный показатель составил 57,9% (р<0,05) (рис 4)

1.0 0.9

?

•5 Е

1 0.8 1 I. е

а.

1 °'7 Е

0.6 0.5

0 5 10 15 20 25 30

Время от начала лечения да рецидива, мес.

Рис. 4. Оценка безрецидивного периода жизни при проведении межоперационной АГХТ (р<0,05)

Двухлетняя бессобытийная выживаемость оказалась достоверно ниже у женщин, не получавших межоперационного курса АГХТ, и составила 40+15,5%, тогда как аналогичный показатель у больных, получивших специфическое лекарственное лечение в межоперационном периоде, составил 90+9,4% (р<0,001-0,01).

Общий сравнительный анализ эффективности комплексного лечения больных злокачественными опухолями яичников исследуемых групп с учетом стадии заболевания. Больные с ранними стадиями в I группе составили 75,4% (п=52), а во II - 50% (п=16). Поздние стадии зафиксированы в 24,6% (п=17) случаев основной группы и в 50% (п=16) наблюдений контрольной группы. После окончания отсроченного комплексного лечения у больных I группы с НВ-1У стадиями заболевания прогрессирование процесса было отмечено у 4 (23,5%) из 17 женщин, тогда как в контрольной группе прогрессирование не зафиксировано ни в одном из 16 наблюдений распространенных форм (р<0,05). Более высокий процент достижения ремиссии наблюдался в контрольной группе в 68,8% (11 из 16), против 41,2% (7 из 17) в основной (р<0,05). Так, в I группе полная клиническая ремиссия достигнута у 3 (17,6%) больных, в то время как во II группе полная регрессия опухоли отмечена в 6 (37,5%) случаях (р<0,05). Частичная регрессия в I группе зафиксирована в 4 (23,5%) случаях, а во II - в 5 (31,3%) наблюдениях. Стабилизация процесса была достигнута в основной и в контрольной группах в 35,3 (6 из 17) и в 31,3% (5 из 16) наблюдений, соответственно. Однако средняя

о-| о------------ о

1. ............. ! ! \ -— контрольная ..................—- группа 1 - АГХТ

п --— группа 1 - без АГХТ 1 1 !

...... ....................:.............;..].............. 6-----------••

продолжительность ремиссии у больных злокачественными опухолями яичников ПВ-1У стадий у исследуемого контингента больных составила: во II группе -23,03 мес., а в I группе - 11,06 мес. Показатель средней длительности стабилизации опухолевого процесса в контрольной группе оказался значительно выше, чем в основной - 24 против 10,4 месяца соответственно (р<0,02). Все данные приведены за ограниченные сроки наблюдения - в течение двух лет. С учетом полученных результатов можно сказать, что процент достижения объективного эффекта выше в контрольной группе больных, по сравнению с основной, в которой пациентки перенесли первичные неадекватные хирургические вмешательства в общей лечебной сети (рис. 5).

□ Регрессия В Стабилизация £2 Прогрессирование

Основная группа

23,5%

35,3%

Контрольная группа

68,8%

Рис. 5. Эффективность химиотерапии у больных исследуемых групп с 11В-1У стадиями заболевания

В связи с отсутствием измеряемых опухолей при ранних стадиях злокачественного процесса для оценки эффективности комплексного лечения больных в исследуемых группах мы оценивали время до появления первого рецидива, которое в контрольной группе составило 23,5 мес., в 1А - 4,1 мес., а в 1В подгруппе - 11,4 мес. Видно, что средний временной интервал во II группе значительно отличался от показателей I группы (р=0,05). Кроме того, первичные нерадикальные эндоскопические операции (1А подгруппа) крайне отрицательно сказываются на продолжительности ремиссии по сравнению с выполненными в общей лечебной сети чревосечениями (р=0,05).

Методика выполнения первичного нерадикального оперативного пособия существенно влияет на частоту и временной интервал возникновения рецидивов заболевания. Наибольшее число ранних рецидивов отмечается после первичных видеохирургических вмешательств, в 7 (23,3%) из 30 наблюдений, против 2,5% (п=1) из 39 больных, после первичных нерадикальных чревосечений в общей лечебной сети (р<0,05). После нерадикальных абдоминальных операций срок возникновения первого рецидива отдаляется минимум на 6 мес. (р<0,05). Показатель двухлетней бессобытийной выживаемости у больных злокачественными опухолями яичников 1-ПА стадий, подвергшихся в общелечебной сети чревосечениям, составил 80,0+8,0%, а после лапароскопий оказался существенно ниже —

66,67+9,0% (р=0,02) (рис. 6).

1,00

0,95

|

§■ 0,ВО а

1 0,75

I 0,70 О

0,65 0,60

0 5 10 15 20 25 30

Время от начала лечения до события, мес.

Рис. 6. Бессобытийная выживаемость больных злокачественными опухолями яичников ранних стадий в исследуемых группах (р=0,02)

Выявлено достоверное повышение частоты рецидивирования злокачественных опухолей яичников 1-ПА стадий на треть после эндоскопических операций с сохранением пораженных придатков матки в течение первых двух лет наблюдения - 5 из 15 (33,3%) больных (р=0,033). После абдоминальных нерадикальных вмешательств в общелечебной сети при аналогичном объеме операции рецидивы не выявлены. С другой стороны, оценивая в основной группе больных 2-летнюю безрецидивную выживаемость после, казалось бы, радикального удаления пораженных придатков матки, зафиксировано достоверное отдаление сро-

ков возникновения первого рецидива в 1В подгруппе на 12 мес., по сравнению с больными 1А подгруппы (р=0,05).

Анализ полученных результатов позволяет отметить несомненное преимущество лечения больных злокачественными опухолями яичников изначально в условиях онкологического учреждения, что находит отражение в высоком проценте 2-летней бессобытийной выживаемости в контрольной группе (1-ПА стадий - 93,75+5,9%, ПВ-1У - 87,5+8,1%) по сравнению с основной, в которой аналогичный показатель при диссеминированных формах составил 47,06+12,1%, а в случаях ранних стадий процесса - 73,08+6,1% (р<0,009-0,039).

Полученные плохие клинические результаты у больных основной группы, после первичных эндоскопических вмешательств, мы были вынуждены связать с нерадикальной электрорезекцией опухоли, что и попытались подтвердить рядом лабораторных исследований. В крови у пациенток со злокачественными эпите-лииальными опухолями яичников 1-ПА стадий после первичных неадекватных лапароскопий отмечено изменение уровня гормонов по отношению к норме и к распространенному раку яичников: снижение эстрадиола (145,7+32,44 Рто1/1) в 2,8 и в 4,5 раза; повышение концентрации тестостерона (1,49±0,14 нмоль/л) в 2 и в 1,4 раза; прогестерон (0,92+0,1 нмоль/л) был снижен в 40 и 5,4 раза соответственно. Содержание тропных гормонов не отличалось от нормы (рис. 7).

160 140 120 100 60 60 40 20 О

ЕЗ Норма

ш Распространенный РЯ □ Односторонний РЯ

109.1

Эстрадиоп/прогестерон Эстрадиол/прогестероннтестостерон

Рис. 7. Коэффициенты соотношения гормонов в крови

158.4

Коэффициент соотношения эстрадиола к прогестерону (158,4+12,1) оказался повышен в 14 раз по отношению к норме. Коэффициент соотношения эстрадиола к сумме прогестерона и тестостерона (60,17+4,78) был выше нормы в 5,5 раза (р<0,05-0,001).

У этих же пациенток (1А подгруппы) в ткани яичников также имелся дополнительный неблагоприятный фактор в виде гиперэстрогенизации: коэффициент соотношения эстрогена к сумме тестостерона и прогестерона (92,1+7,3) был выше в 3,1 раза, по отношению к норме. Коэффициент соотношения эстрогена к прогестерону (213,2+19,1) оказался выше нормы в 5,5 раз. Обнаружено повышение содержания прогестерона (0,57+0,03 нмоль/г) в ткани яичников исследуемых женщин в 3 раза в отличие от уровня этого гормона при распространенном РЯ, но отмечена прогестиновая недостаточность по сравнению с тканью интактной гонады. Уровень тканевого эстрогена (121,5+9,8 Рто1/§), тестостерона (0,75+0,04 нмоль/г) в пораженном и интактном яичниках оказался на среднем уровне по отношению к норме, не соответствуя ни пассивному, ни доминантному (р<0,05-0,001) (рис. 8).

Рис. 8. Коэффициенты соотношения гормонов в ткани яичников

В целом выявлена относительная гиперэстрогенизация организма, которая обеспечивается синтетической активностью как малигнизированных, так и еще не пораженных опухолевым процессом яичников. Отмечено нарушение центральной регуляции выработки половых гормонов. Зафиксировано неожиданное

повышение уровня тестостерона в крови, что может быть одним из патогенетических звеньев опухолевого процесса и клинически является неблагоприятным прогностическим моментом (заявка на изобретение «Способ определения направленности опухолевого процесса при раке яичников» №2007146013/14 (050429), приоритет от 10.12.2007 г.). Гормональные изменения в пораженном злокачественной опухолью яичнике «зеркально» отражались в гистологически интактном контрлатерапьном яичнике.

В этой связи интересным представлялось изучение процессов, лежащих в основе более агрессивного инвазивного характера опухолей яичников, подвергшихся нерадикальной электрорезекции. В ткани злокачественной опухоли, полученной после повторного хирургического вмешательства, активность катепсина Д (492,9+15,1 нМ/г) оказалась выше на 24,1%. Коэффициент кат.Д/АТА (547,7+22,9) и катД / КСИ (448,1+31,1) превышали нормативные показатели в 8,5 и 9,2 раза соответственно. Активность щелочной фосфатазы (65,3+8,2 нМ/г тк.) повышалась в 3,8 раза. Величина коэффициента КФ / ЩФ (1,9+0,2) снижалась в 3 раза относительно нормативного уровня (р<0,05) (рис. 9).

Катепсин Д

Норма РаспространенныИРЯ ОдностороннийРЯ

Рис. 9. Показатель активности гидролитической активности в ткани яичников

Проведение иммуногистохимических исследований доказало состоятельность наших предположений относительно отрицательного влияния нерадикальных электрорезекций на злокачественный потенциал неоплазий гонад. Под

влиянием электроэксцизии происходило повышение экспрессии эпидермального фактора роста от незначительного до уровня, расцениваемого как умеренный Маркер пролиферации К.1-67 был индивидуально позитивен от экспрессии в единичных клетках, до 20% в опухолевых клетках Изменение данных иммуно-гистохимических показателей можно расценивать как склонность опухолей после нерадикальной резекции к прогрессированию

Принимая во внимание объективные и статистически достоверные данные, мы пришли к заключению, что нерадикальная электрохирургическая резекция опухоли яичника изменяет ее биологическую сущность - активизирует проли-феративную активность и инвазивный потенциал Стимулирующими факторами выступают выраженные гормональные, метаболические изменения, инициирующие процессы инвазии и метастазирования На основании полученных данных можно заключить, что у всех первичных больных с опухолями яичников гинекологами общей лечебной сети в обязательном порядке должен быть выполнен весь алгоритм диагностических процедур, исключающих злокачественный процесс Для предотвращения дискредитации лапароскопических операций каждое эндоскопическое вмешательство по поводу опухолей яичников должно быть строго документировано, а морфологические препараты пересмотрены в онкологических стационарах В случае обнаружения в общей лечебной сети минимальных признаков малигнизации новообразования яичника на диагностическом этапе или интраоперационно, дальнейшие манипуляции следует прекратить Выбор отсроченного адекватного лечения должен основываться на индивидуализации лечебной тактики и остается прерогативой онкологов

ВЫВОДЫ

1 Первичные операции любого варианта и объема, выполненные при злокачественных опухолях яичников в неонкологических стационарах, практически всегда (90%) требуют повторных вмешательств и ухудшают течение заболевания Все сомнительные случаи доброкачественных опухолей яичников нуждаются в до / или интраоперационной консультации онколога

2 Частота ранних рецидивов (до 6 месяцев) и показатель 2-летней бессо-бытайной выживаемости больных злокачественными опухолями яичников достоверно зависят от профиля медицинского учреждения и методики выполнения первичного хирургического вмешательства После первичного оперативного пособия в онкологическом учреждении частота ранних рецидивов минимальна, бессобытийная выживаемость - 93% Частота возникновения ранних рецидивов и 2-летней бессобытийной выживаемости после первичных нерадикальных эндоскопических операций составила 23,3 и 66%, соответственно, а после первичных абдоминальных неадекватных операций - 2,5 и 80% (р<0,05)

3 Курс аутогемохимиотерапии, предшествующий повторной адекватной операции в условиях онкологического учреждения, заметно улучшает результаты комплексного лечения в целом по сравнению с пациентками, не получавшими цитостатической терапии На порядок, с 42,1 до 4,5%, снижается частота рецидивов и на 1/3 повышается безрецидивная 2-летняя выживаемость с 57,9 до 95,5%, соответственно (р<0,05)

4 У всех больных раком яичников ранних стадий отмечена локальная и системная относительная гиперэстрогенизация Характер гормональных изменений в интактном контрлатеральном яичнике «зеркально» отражает аналогично протекающие процессы в пораженной опухолью гонаде К неблагоприятным факторам прогноза следует отнести повышение содержания в крови и ткани опухоли больных злокачественными опухолями яичников тестостерона более чем в 2 раза, по отношению к норме до 2,5 нмоль/л и 2 нмоль/г, соответственно

5 Нерадикальные эндоскопические электрорезекции злокачественных опухолей яичников инициируют протеолитическую активность опухолевой ткани за счет активации гидролитических ферментов - катепсина Д, щелочной фосфотазы, что влечет за собой стимуляцию ее агрессивного потенциала Последнее подтверждается при морфологическом исследовании ткани опухоли, в которой обнаружено повышение уровня маркера пролиферации Ю-67 и активация эпидермального фактора роста

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1 Выявление в ходе первичных хирургических вмешательств, выполняемых в неспециализированных учреждениях, признаков малигнизации опухоли яичников служит поводом для ограничения вмешательства исключительно диагностическим этапом

2 У пациенток при 1А стадии злокачественных опухолей яичников высокой степени дифференцировки даже после адекватного стадирования и повторной операции полного объема, выполненной в специализированном учреждении, необходимо проведение 3-4 курсов адъювантной платиносодержащей химиотерапии у больных, перенесших первичные нерадикальные вмешательства из ла-паротомного доступа, и не менее 5-6 курсов аналогичной химиотерапии после эндоскопических вмешательств

3 У больных раком яичников ранних стадий при уровне тестостерона в крови до повторной операции равном или выше 2,5 нмоль/л, а при интраопера-ционном определении его содержания в образцах ткани опухоли яичника и при увеличении показателя выше 2 нмоль/г, целесообразно выполнение операции полного объема (надвлагалищной ампутации матки с придатками, экстирпации большого сальника)

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1 Дефекты первичной диагностики и эндоскопических вмешательств у больных раком яичников в неонкологических стационарах // Материалы Всероссийской научно-практической конференции с международным участием, посвященной 60-летию онкологической службы Республики Татарстан и кафедры онкологии и хирургии Казанской государственной медицинской академии 13-15 сентября Казань, 2006 С 167-168 (соавт ТИ Моисеенко)

2 Роль первичной диагностики и хирургического лечения больных раком яичников в стационарах неонкологического профиля // Материалы IV съезда онкологов и радиологов СНГ (сентябрь-октябрь 2006 г) Баку, 2006 С 229-230(соавт ТИ Моисеенко)

3 Рак яичников последствия неадекватных лапароскопических операций // Материалы 61-й итоговой научной конференции молодых ученых Ростов н/Д, 2007 С 140 (соавт Т И Моисеенко)

4 Последствия лапароскопических операций у больных с начальными стадиями рака яичников // Сб статей Органосохранякицие и реконструктивные операции у больных злокачественными опухолями М, 2007 С 215-222 (соавт ТИ Моисеенко, ГА Неродо)

5 Потеря гормональной специфичности ткани яичников как фактор местной гиперэстрогенизации, обуславливающей злокачественный рост // Вестник Южного научного центра 2007 Т 3, №4 С 94-98 (соавт Ю С Сидоренко, Е М Франциянц, Г К Максимов, В А Бандовкина, О Е Кравцова)

6 Содержание половых гормонов в ткани и крови женщин, больных раком яичников // Сибирский Онкологический Журнал 2008, №1(25) С 29-33 (соавт Ю С Сидоренко, Е М Фрациянц, Т И Моисеенко, Г А Неродо)

7 Прогностическое значение некоторых морфологических показателей у больных ранними формами рака яичников после первичных эндоскопических операций // Материалы V съезда онкологов и радиологов СНГ (14-16 мая 2008 г) Ташкент, 2008 С 81 (соавт ЕМ Непомнящая, ТИ Моисеенко)

8 Связь характера оперативного вмешательства и гормонального статуса больных начальными стадиями рака яичников // Материалы V съезда онкологов и радиологов СНГ (14-16 мая 2008 г) Ташкент, 2008 С 398 (соавт ЮС Сидоренко, Е М Франциянц, Т И Моисеенко, Г А Неродо)

9 Метаболическая взаимосвязь между пораженным раковой опухолью и контрлатеральным яичником // Материалы V съезда онкологов и радиологов СНГ (14-16 мая 2008 г ) Ташкент, 2008 С 398 (соавт Ю С Сидоренко, Е М Франциянц, Т И Моисеенко)

10 Гиперэстрогенизация при раке яичников // Материалы V съезда онкологов и радиологов СНГ (14-16 мая 2008 г) Ташкент, 2008 С 397 (соавт ЮС Сидоренко, Е М Франциянц, Т И Моисеенко, Г А Неродо)

11 Влияние аутогемохимиотерапии на гормональный баланс опухолевой ткани при раке яичников // Материалы V съезда онкологов и радиологов СНГ (14-16 мая 2008 г) Ташкент, 2008 С 397 (соавт Ю С Сидоренко, Е М Франциянц, Г А Неродо, Т И Моисеенко, О Е Кравцова)

12 Лапароскопические операции неадекватного объема повышают биологическую агрессивность злокачественных опухолей яичников // Материалы V съезда онкологов и радиологов СНГ (14-16 мая 2008 г) Ташкент, 2008 С 397 (соавт ЮС Сидоренко, Е М Франциянц, Т И Моисеенко, Н Д Черярина, Л Д Ткаля)

Печать цифровая Бумага офсетная Гарнитура «Тайме» Формат 60x84/16 Объем 1,0 уч -изд -л Заказ № 756 Тираж 100 экз Отпечатано в КМЦ «КОПИЦЕНТР» 344006, г. Ростов-на-Дону, ул Суворова, 19, тел 247-34-88

Актуальность темы исследования. Проблема диагностики и лечения больных злокачественными опухолями яичников остается одной из ведущих в онкологии. Особенности течения этого заболевания даже при проведении полноценного комплекса лечебных мероприятий у пациенток с минимальным распространением процесса не приводит к излечению, а общая 5-летняя выживаемость остается в пределах 29-30% (Sant М. et al., 2003).

По данным Популяционного ракового регистра Санкт-Петербурга, за последние 10 лет летальность в течение года после установления диагноза рака яичников составляет около 30-40% (Мерабишвили В.М., 2003).

Высокая смертность при злокачественных опухолях яичников обусловлена главным образом низкой диагностикой заболевания на ранних стадиях. К сожалению, предлагаемые скрининговые программы для выявления неоплазий гонад не отвечают большинству требований ВОЗ к скринингам в онкологии. Во-первых, до настоящего времени не разрешены вопросы патогенеза заболевания. Во-вторых, предлагаемые диагностические тесты не являются строго специфичными для выявления злокачественных опухолей яичников, особенно на ранних стадиях, так как дают высокий процент ложноотрицательных результатов. В-третьих, окончательно не определена лечебная тактика при различной степени распространения опухолевого процесса, а результаты лечения остаются неудовлетворительными (Кидралиев P.P. и соавт., 2007).

В последнее время отмечается тенденция роста заболеваемости опухолями яичников и «омоложение» контингента больных (Мильчаков Д.Е., 2007; Антонеева И.И., 2007).

На долю распространенных форм заболевания приходится 68-70% впервые выявленных больных (Сергеева Н.С. и соавт., 2005; Паниченко И.В., 2006). В нашей стране злокачественные опухоли яичников диагностируются на I—II стадии только у 32,3% женщин (Давыдов М.И. и соавт., 2002).

Хирургический метод является ключевым в лечении всех стадий этого заболевания, однако степень циторедукции напрямую связана и зависит от распространенности процесса. Оптимальность хирургического вмешательства у больных с начальными и далеко зашедшими формами заболевания оценивается по-разному, однако объем операции в каждом отдельном случае должен определяться конкретными онкологическими показаниями в специализированном онкологическом стационаре.

К сожалению, больные со злокачественными опухолями яичников ранних стадий часто подвергаются хирургическому лечению в стационарах общелечебной сети. При выявлении злокачественного процесса после планового морфологического исследования удаленных новообразований яичников женщины- направляются в онкологические учреждения, где онкологи имея лишь «краткую информацию» об объеме выполненного первичного хирургического вмешательства вынуждены проводить дополнительное лечение даже при IA стадии заболевания, вне зависимости от степени диффе-ренцировки опухоли (Харитонова Т.В., 2003). Кроме того, пациентки направляются в специализированные стационары для проведения.адекватного лечения, как правило с запозданием (Сидорова И.С. и соавт., 2004).

В последние годы в хирургическую гинекологическую практику активно внедряется способ эндоскопических операций. По сравнению с открытым абдоминальным хирургическим вмешательством, этот вариант операций имеет не только свои преимущества, но и существенные ограничения. Эти особенности распространяются на онкологических больных, для. которых объем первичного' хирургического лечения является важнейшим прогностическим фактором. Особенно следует отметить, что эндоскопические операции предпринимаются в подавляющем большинстве случаев у молодых пациенток с опухолями яичников. В результате клинические просчеты на диагностическом и лечебном этапе в стационарах общего профиля существенно ухудшают прогноз течения заболевания и ведут к потере шансов на излечение даже у больных с I стадией злокачественных опухолей яичников (Тамаева З.Э., 2006; Болдогоева И.М., 2007).

Более того, существует обоснованное мнение, что все преимущества видеохирургии теряются по мере увеличения объема оперативного вмешательства - возрастает травматичность и количество послеоперационных осложнений (Комаров И.Г., 2007).

Таким образом, неоправданное увеличение в настоящее время числа желающих заниматься онкогинекологическими больными ведет к возникновению амбициозных конфликтов, связанных как с организацией и стилем работы, так и с этическими проблемами. В то время как подобные конфликты в медицине опасны, потому что в них не может быть победителей, но всегда есть побежденный - больной (Ковалева Б.Н. и соавт., 2003),

Так, запросы клинической практики, с учетом прогрессивного роста числа больных злокачественными опухолями яичников, подвергшихся нерадикальным хирургическим вмешательствам в неспециализированных стационарах, диктуют необходимость поиска согласия у разных специалистов. Согласия, основанного на анализе ошибок и тактических просчетов первичного лечения, но не с целью доказательства собственного величия и принижения оппонента, а с целью борьбы с техницизмом мышления врачей общелечебной сети и получения больной максимальных гарантий на отсутствие осложнений в ходе первичного лечения.

Сравнительная оценка результатов лечения больных злокачественными опухолями яичников, подвергшихся первичному нерадикальному хирургическому вмешательству в общей лечебной сети и в онкологических стационарах, I поиск новых подходов к проведению отсроченной адекватной комплексной терапии в онкологическом учреждении для данной категории больных послужили предметом настоящего исследования.

Цель исследования. Улучшение результатов лечения больных злокачественными опухолями яичников, подвергшихся первичному нерадикальному хирургическому вмешательству в стационарах общей лечебной сети.

Поставленная цель достигалась решением следующих задач:

1. Сопоставить результаты лечения больных злокачественными опухолями яичников, перенесших первичные нерадикальные эндоскопические и абдоминальные операции, выполненные в клиниках общего профиля.

2. Определить оптимальную этапность комплексной терапии в условиях онкологических лечебных учреждений больных с неоплазиями яичников, подвергшихся первичным неадекватным операциям.

3. Изучить содержание половых гормонов в крови и ткани опухоли, некоторые показатели гидролитической системы в ткани опухолей у больных раком яичников ранних стадий после неадекватных эндоскопических вмешательств.

4. Изучить динамику уровня эпидермального фактора роста и экспрессии молекулярно-биологического- маркера пролиферации Ki-67 в ткани злокачественных опухолей яичников после нерадикальных видеохирургических вмешательств.

Научная, новизна исследования. В диссертационной работе впервые:

• Проанализированы, сопоставлены и определены значимые параметры, влияющие на результаты адекватной комплексной терапии больных злокачественными опухолями яичников после нерадикальных эндоскопических и абдоминальных операций, выполненных в стационарах не онкологического профиля.

• В периферической крови и ткани злокачественных опухолей яичников ранних стадий исследовано содержание половых гормонов, характеризующих активность опухолевого процесса.

• Показано, что при эпителиальных опухолях яичников ранних стадий уровень тестостерона в крови и образцах ткани опухоли больных, подвергшихся нерадикальным эндоскопическим вмешательствам, служит критерием, определяющим направленность злокачественного процесса (заявка на изобретение «Способ определения направленности патологического процесса при раке яичников» №2007146013/14 (050429), приоритет от 10.12.2007 г.).

• Доказана возможность использования показателя уровня тестостерона в периферической крови и ткани опухолей яичников как независимого прогностического фактора для индивидуализации лечения больных раком яичников ранних стадий.

• В ткани злокачественных опухолей яичников ранних стадий обнаружены отличительные особенности иммуногистохимических показателей после нерадикальных эндоскопических операций, свидетельствующие об активности и агрессивности опухолевого процесса.

Практическая значимость исследования

• Установлено влияние методики выполнения первичной нерадикальной операции в общелечебной сети на выбор этапности, объема и интенсивности отсроченного адекватного комплексного лечения в онкологическом стационаре.

• Показано, что после первичного нерадикального хирургического пособия проведение курса аутогемохимиотерапии перед повторной адекватной операцией является целесообразным этапом цитостатического воздействия, легко воспроизводимого, не требующего специального оснащения и медикаментозной подготовки больных.

• Определение уровня тестостерона в крови и ткани опухоли выступает дополнительным интраоперационным методом диагностического этапа операции при выборе радикального объема чревосечения.

• Показано, что исследование уровня эпидермального фактора роста и экспрессии молекулярно-биологического маркера пролиферации в ткани первичной злокачественной опухоли яичника и после повторных радикальных операций, позволяет реально оценить активность злокачественного процесса, определить интенсивность и характер адъювантной химиотерапии.

Внедрение результатов в практику. Основные результаты исследования внедрены в практическую деятельность онкогинекологического отделения Ростовского научно-исследовательского онкологического института.

Основное положение, выносимое на защиту

Нерадикальные видеохирургические вмешательства при злокачественных опухолях яичников, выполненные в общелечебной сети, особенно в «экономном» объеме без учета онкологических признаков, ухудшают прогноз течения заболевания, способствуют раннему рецидивированию в большей степени, чем нерадикальные первичные абдоминальные операции.

Апробация диссертации. Апробация диссертации состоялась 17 апреля 2008 г. на заседании ученого совета при ФГУ «РНИОИ Росмедтехно-логий».

Публикации. По теме диссертации опубликовано 12 научных работ, получен приоритет по заявке на изобретение от 10.12.2007 г.

Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 221 странице машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, характеристики материала и методов исследования, 4 глав результатов собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций, указателя литературы, включающего 186 отечественных и 117 зарубежных источников. Работа иллюстрирована 57 таблицами и 34 рисунками.

ВЫВОДЫ

1. Первичные операции любого варианта и объема, выполненные при злокачественных опухолях яичников в неонкологических стационарах, практически всегда (90%) требуют повторных вмешательств и ухудшают течение заболевания. Все сомнительные случаи доброкачественных опухолей яичников нуждаются в до - или интраоперационной консультации онколога.

2. Частота ранних рецидивов (до 6 мес.) и показатель 2-летней бессобытийной выживаемости больных злокачественными опухолями яичников достоверно зависят от профиля медицинского учреждения и методики выполнения первичного хирургического вмешательства. После первичного оперативного пособия в онкологическом учреждении частота ранних рецидивов минимальна, бессобытийная выживаемость - 93%. Частота возникновения ранних рецидивов и 2-летней бессобытийной выживаемости после первичных нерадикальных эндоскопических операций составила 23,3 и 66% соответственно, а после первичных абдоминальных неадекватных операций - 2,5 и 80% (р<0,05).

3. Курс аутогемохимиотерапии, предшествующий повторной адекватной операции в условиях онкологического учреждения, заметно улучшает результаты комплексного лечения в целом по сравнению с пациентками, не получавшими цитостатической терапии. На порядок, с 42,1 до 4,5%, снижается частота рецидивов и на 1/3 повышается безрецидивная 2-летняя выживаемость: с 57,9 до 95,5% соответственно (р<0,05).

4. У всех больных раком яичников ранних стадий отмечена локальная и системная относительная гиперэстрогенизация. Характер гормональных изменений в интактном контрлатеральном яичнике «зеркально» отражает аналогично протекающие процессы в пораженной опухолью гонаде. К неблагоприятным факторам прогноза следует отнести повышение содержания в крови и ткани опухоли больных злокачественными опухолями яичников тестостерона более чем в 2 раза, по отношению к норме: до 2,5 и 2 нмоль/г соответственно.

5. Нерадикальные эндоскопические электрорезекции злокачественных опухолей яичников инициируют протеолитическую активность опухолевой ткани за счет активации гидролитических ферментов - катепси-на Д, щелочной фосфатазы, что влечет за собой стимуляцию ее агрессивного потенциала. Последнее подтверждается при морфологическом исследовании ткани опухоли, в которой обнаружено повышение уровня маркера пролиферации Ki-67 и активация эпидермального фактора роста.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Выявление в ходе первичных хирургических вмешательств, выполняемых в неспециализированных учреждениях, признаков малигниза-ции опухоли яичников служит поводом для ограничения вмешательства исключительно диагностическим этапом.

2. У пациенток при IA стадии злокачественных опухолей яичников высокой степени дифференцировки даже после адекватного стадирования и повторной операции полного объема, выполненной в специализированном учреждении, необходимо проведение 3—4 курсов адъювантной плати-носодержащей химиотерапии у больных, перенесших первичные нерадикальные вмешательства из лапаротомного доступа, и не менее 5-6 курсов аналогичной химиотерапии после эндоскопических вмешательств.

3. У больных раком яичников ранних стадий при уровне тестостерона в крови до повторной операции равном или выше 2,5 нмоль/л, а при ин-траоперационном определении его содержания в образцах ткани опухоли яичника и при увеличении показателя выше 2 нмоль/г, целесообразно выполнение операции полного объема (надвлагалищной ампутации матки с придатками, экстирпации большого сальника).