Автореферат и диссертация по медицине (14.00.09) на тему:Клинические особенности течения и совершенствование путей лечения ювенильной склеродермии у детей и подростков

На правах рукописи

Богданова Ольга Владимировна

КЛИНИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ ТЕЧЕНИЯ И СОВЕРШЕНСТВОВАНИЕ ПУТЕЙ ЛЕЧЕНИЯ ЮВЕНИЛЬНОЙ СКЛЕРОДЕРМИИ У ДЕТЕЙ И ПОДРОСТКОВ

14.00.09 - педиатрия

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Самара-2005

Работа выполнена в ГОУ ВПО «Самарский государственный медицинский университет» Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию Российская Федерации

Научный руководитель доктор медицинских наук, профессор

Кельцев Владимир Алексеевич

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук, профессор

Струков Вилорий Иванович

Кандидат медицинских наук Каткова Людмила Ивановна

Ведущее учреждение: ГОУ ВПО «Оренбургская государственная медицинская академия»

Защита диссертации состоится « 1 » июля 2005 г. в 10 часов на заседании диссертационного совета К 208.085.01 при Самарском государственном медицинском университете по адресу: 443079, г. Самара, пр. К. Маркса, 165 Б.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Самарского государственного медицинского университета (Самара, ул. Арцыбушевская, 171)

Автореферат разослан « » мая 2005 г.

Ученый секретарь диссертационного совета

доктор медицинских наук, профессор Захарова Людмила Игоревна

-3-ВВЕДЕНИЕ

Актуальность проблемы. В настоящее время ранняя диагностика и лечение ювенильной склеродермии остаются во многом сложной задачей.

Несмотря на значительные успехи, достигнутые при лечении склеродермии, нельзя обойти молчанием тенденцию роста числа заболеваний склеродермической группы. Заболеваемость склеродермией варьирует от 2 до 12 случаев на 1 миллион жителей в год.

Одной из причин может быть изменение реактивности организма в сторону повышенной чувствительности к разнообразным внешним и внутренним раздражителям в связи с возрастающим контактом с многочисленными бытовыми и профессиональными аллергенами, широкой антибиотической и лекарственной терапией, массовой иммунизацией населения.

В настоящее время склеродермия не является редким заболеванием. В группе диффузных болезней соединительной ткани системная склеродермия занимает по частоте третье место после ревматизма и ревматоидного артрита. Кроме того, различные формы ювенильной склеродермии - составляют 0,3% в общей структуре дерматологической заболеваемости.

Развитие и прогрессирование воспаления при склеродермии тесно связано с аутоиммунными механизмами, в основе которых лежит нарушение толерантности к собственным антигенам, приводящее к развитию иммунного ответа против нормальных тканей, как если бы они были чужеродными. Поскольку именно нарушение синтеза цитокинов лежит в основе патогенеза воспалительных заболеваний, правильная и своевременная оценка иммунного статуса детей, больных склеродермией, позволит обосновать индивидуальный подход к тактике лечения на первых этапах болезни, а также спрогнозировать возможное ее течение.

Все вышеизложенное определило цель и задачи наших исследований.

Цель: На основании качественной и количественной оценки иммунного статуса и цитокиновых показателей сыворотки крови разработать комплексную систему ранней диагностики и лечения детей, больных склеродермией.

Задачи:

1. По данным клинических, лабораторных, инструментальных методов определить особенности современного течения склеродермии

2. Изучить качественные и количественные характеристики иммунного статуса, изучить содержание цитокинов ИЛ8, ИЛ 10 у детей, больных склеродермией, в зависимости от формы заболевания.

3. Определить иммунологические критерии для ранней диагностики и прогноза течения склеродермии.

4. На основе полученных данных разработать наиболее эффективные схемы лечения склеродермии.

Положения, выносимые на защиту:

1У детей, больных ЮСД, уже на ранних этапах заболевания выявляются значительные отклонения в иммунологических показателях.

2.Нарушения в иммунной системе детей, больных ЮСД, носят прогрессирующий характер и требуют постоянного контроля.

З.Общая закономерность в иммунном статусе у детей, больных ЮСД, заключается в активации системы апоптоза, дефиците Т- лимфоцитов с цитотоксической активностью и повышении уровня Т-хелперов в крови.

4. При выборе препаратов базисной терапии для лечения детей, больных ЮСД, необходимо учитывать форму заболевания и иммунологические показатели сыворотки крови.

5.Динамика иммунологических параметров должна контролироваться

2 раза в год.

Научная новизна: Впервые произведено исследование иммунного статуса у детей с ЮСД в динамике заболевания. Предпринята попытка рассмотрения патогенеза ЮСД с точки зрения иммунологического процесса.

Впервые рассмотрено взаимодействие между провоспалительными и противовоспалительными цитокинами в зависимости от формы заболевания и проводимого лечения.

Впервые разработаны клинико-иммунологические критерии тяжести течения заболевания.

На основании оценки иммунологического статуса разработаны оптимальные схемы диагностики и лечения детей, больных ЮСД.

Практическая значимость. Результаты исследования используются в работе кардиоревматологической службы г. Самары и области. Исследование динамики иммунологических показателей сыворотки крови в зависимости от длительности заболевания и на фоне базисной терапии внедрено в отделе иммунологии ЦНИЛ СамГМУ. Материалы диссертации используются в учебном процессе на кафедре факультетской педиатрии и при преподавании детской ревматологии слушателям ИПО СамГМУ. Апробация работы

Материалы исследования доложены и обсуждены на областных научно-практических конференциях «День кардиоревматолога »(Самара, 2003); на Всероссийском конгрессе «Человек и лекарство» (Москва,2003); на I конгрессе ревматологов России (Саратов,2003)

Публикации: по теме диссертации опубликовано 6 печатных работ.

Объем и структура диссертации

Диссертационная работа изложена на 108 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, 3 глав собственных исследований, обсуждения, выводов и практических рекомендаций. Работа иллюстрирована 9 таблицами и 12 рисунками. Список литературы содержит 92 отечественных и 94 зарубежных источников.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материалы и методы исследования

Для решения задач и достижения поставленной цели были проведены клинические наблюдения с применением общеклинических, клинико-лабораторных, биохимических и инструментальных методов в детском отделении Самарского Областного клинического кардиологического диспансера (главный врач - д.м.н. СМ. Хохлунов) Исследование иммунологических показателей и цитокинов сыворотки крови проводилось в Центральной научно-исследовательской лаборатории СамГМУ (директор-д.м.н., профессор Л.Т. Волова).

Под наблюдением находилось 70 детей, больных ЮСД в период с 2000г по 2004г, из них 32 мальчика и 38 девочек, в возрасте от 12 до 17 лет. В исследование были включены дети с различными вариантами течения ЮСД.

Диагноз ставился на основании классификации Ганчева (1968) для диагностики ограниченной склеродермии.

Все дети были разделены на 2 группы, в зависимости от клинической формы ЮСД. В первую группу вошли девочки с бляшечной формой ЮСД-38 человек. Вторую группу составили мальчики с линейной формой по типу « удар хлыста». По возрасту обе группы были сопоставлены. В каждой группе мы разделили детей в зависимости от давности заболевания: менее одного года и более одного года.

В ходе работы мы исключили детей, больных ЮСД в возрасте до 12 лет, а также единичные случаи бляшечной формы у мальчиков и линейной формы у девочек, т.к. они составили малочисленную, статистически не достоверную группу (5 человек).

Показатели клеточного и гуморального звеньев иммунитета, неспецифической резистентности организма, изменений уровня цитокиновых показателей у детей, больных ЮСД, исследовали в первые 2 дня пребывания в стационаре и через 6 месяцев после выписки из стационара. Исследовали

содержание Т- и В-лимфоцитов, СБ4, СБ8, СБ 16, С095-лимфоцитов в крови; вычисляли индекс Т-лимфоциты\ В- лимфоциты , СБ4 лимфоциты/СБ8 лимфоциты; определяли концентрацию иммуноглобулинов в,МД и циркулирующих иммунных комплексов, ревматоидного фактора в сыворотке крови, исследовали уровень интерлейкинов-4,8,10,фактора некроза опухоли в сыворотке. Все эти исследования проводили в динамике с учетом степени, тяжести и формы заболевания.

Взятие крови для определения этих показателей осуществляли в одно и то же время суток в одинаковых условиях (утром, натощак), что является важным в связи с наличием биоритмов в функционировании иммунной системы (Лебедев К.А., Понякина И.Д.1990)Контрольную группу составили практически здоровые дети того же возраста.

Количественное определение субпопуляций лимфоцитов периферической крови проводили стандартным методом двухступенчатого комплементзависимого лимфоцитотоксического теста в модификации ТегазаК Р.й а1 для количественного определения субпопуляциий лимфоцитов в периферической крови. Содержание субпопуляций Т-лимфоцитов (СБ4, СБ8, СБ 16, СО95-клетки) в крови у больных определяли методом непрямой иммунофлюоресценции с помощью моноклональных антител (ИКО-86 и ИКО-31),результаты выражали в процентах и абсолютных числах; индекс СБ4/СБ8представлял собой отношение процентного содержания этих клеток в крови.

Концентрацию иммуноглобулинов определяли методом радиальной иммунодиффузии с использованием моноспецифических антисывороток, выпускаемых Нижегородским предприятием по производству бактерийных препаратов; результаты выражали в г/л. Содержание циркулирующих иммунных комплексов в сыворотке крови определяля методом преципитации с раствором полиэтиленгликоля; результаты выражали в единицах оптической плотности.

Присутствие ревматоидного фактора в сыворотке крови больных выявляли при помощи реакции пассивной гемоагглюцинации с эритроцитарным реагентом, выпускаемым НПК «Препарат», по прилагаемой инструкции; результаты выражали в титрах антител. Помимо традиционных показателей, мы определяли уровень таких цитокинов, как интерлейкин 4,6,8,10, фактор некроза опухоли в сыворотке крови, их измерение проводили методом иммуноферментного анализа с применением наборов реагентов выпускаемых ТОО «Протеиновый контур» (г.Санкт-Петербург), результаты выражали в пкг/мл.

Данные, полученные при исследовании гематологических, биохимических и иммунологических показателей у больных ювенильной склеродермией, обрабатывали методом вариационной статистики с определением среднеарифметической величины (М), среднеквадратического отклонения (s) и среднеквадратической ошибки (м)

Статистическую достоверность различий (Р) между сравниваемыми показателями у больных и здоровых детей определяли по таблице Стъюдента-Фишера(МерковА.М.,Поляков Л.С., 1974).Резулкгаты обработаны с помощью прикладного пакета Microsoft Excel 2000.

Результаты и их обсуждение

Полученные нами данные свидетельствуют о том, что в современных условиях пик заболевания приходится на 14 лет (рис. 1)

В большинстве случаев родители больных детей и сами дети не могли конкретизировать причину заболевания. Часть пациентов указывала на переохлаждение, избыточную инсоляцию, прививки и антибиотикотерапию.

7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17

Возраст

Рис. 1. Пик заболеваемости ЮСД Как правило, заболевание выявлялось на профилактическом осмотре как случайная находка или при обращении к узким специалистам (эндокринологу, дерматологу и т. д.).

Неблагополучный акушерский анамнез был отмечен у 27 детей (41,5%). Течение беременности осложнялось хроническими и острыми заболеваниями, гестозом беременности, угрозой прерывания беременности, асфиксией плода и недоношенностью.

Отягощенная наследственность зарегистрирована у 11 человек (17%). У ближайших родственников были диагностированы ревматоидный артрит - у 1 человека, ЮСД у 3 человек и ревматизм у одного человека. Аллергические реакции имелись у 14 человек (21,5%): бронхиальная астма и поллиноз - у 3

человек, нейродермит — у двух, непереносимость лекарственных средств у 4 человек и пищевая аллергия у 3 человек.

Все это могло способствовать снижению защитных сил и сенсибилизации организма ребенка.

Бляшечная форма - 39%

Линейная форма- 61%

Рис. 2. Распределение детей по клинической форме ЮСД

На рисунке 2 представлено распределение детей, больных ЮСД в зависимости от клинических форм. Бляшечная форма регистрировалась у 38,84% детей, линейная по типу «удара хлыста» у 61,16% детей. Ведущим клиническим проявлением заболевания был кожный синдром, выявленный у 100 % детей, больных ЮСД.

Мы отметили зависимость клинической формы ЮСД от пола. Среди обследованных мальчиков поражение кожи по «типу удара хлыста» составило 84%, в то время как у девочек превалировала бляшечная форма (в 63%).

По локализации кожных проявлений у детей, больных ЮСД, нами были выявлены половые особенности. Так, у мальчиков (80 %) было характерным поражение кожи спины в поясничной области с переходом на коленные суставы. У девочек такая форма склеродермии встречалась реже. Линейное

поражение кожи по типу «удара хлыста» представляло собой множественные штрихообразные очаги, в стадии индурации или атрофии.

Для них было характерна гиперпигментация синюшно-багрового цвета и депигментация в виде полос белого цвета. Очаги достигали в размерах от 1 до 7 см и располагались перпендикулярно позвоночному столбу. В стадии индурации очаги выступали над кожей, поверхность пораженного участка была неровная, ребристая и при пальпации напоминала стиральную доску. В стадии атрофии на месте очага определялась минус-ткань. При пальпации пораженный участок напоминал пергамент. В стадии атрофии эластичность кожи была снижена, с трудом собиралась в складку. На пораженных участках волосяной покров обеднен, кожа сухая и шершавая.

Бляшечная форма ЮСД чаще выявлялась у девочек. Очаги поражения локализовались на шее, верхних и нижних конечностях, груди, животе и имели овальную или неправильную форму. Кожа в пределах очага была гладкой и блестящей. Степень плотности кожи была различной от слабо выраженной, едва заметной, до деревянистой или хрящевой. Окраска кожи над очагами варьировала от светло-желтого до коричневого. Размеры пораженного участка достигали от 2x2 см до 5x7 см.

Дополнительно к изменениям со стороны кожи выявлялось поражение сердечно-сосудистой системы - у 60 %, опорно-двигательного аппарата - у 45 % и бронхо-легочной системы у 30 %. Патология ЖКТ встречалась у 15%. Изменения со стороны нервной системы составили- 13 %, органов зрения и эндокринной системы 10 % и поражения почек- 5 % . Таким образом, анализ клинических данных детей, больных ЮСД, показал многообразие клинической симптоматики заболевания с вовлечением в процесс внутренних органов и систем, что делает необходимым изучение иммуно-патогенетических аспектов данной патологии. Этим вопросам посвящены наши исследования.

Сравнивая иммунные показатели и уровень цитокинов в клинических группах, мы увидели отличительные особенности формирования иммунного ответа в зависимости от клинической формы и давности ЮС Д.

Исследуя уровень СБ4 в клинических группах в первый год заболевания, мы отметили нарастание данного показателя у всех детей, больных ЮСД. Наибольшее значение исследуемого параметра было отмечено в группе мальчиков, больных линейной формой ЮСД. При давности заболевания более одного года уровень СБ4 продолжал увеличиваться. При этом максимальная экспрессия данного показателя так же была зарегистрирована при линейной форме ЮСД.

Сравнивая значение уровня СБ8 в исследуемых группах с контрольной группой, мы обнаружили снижение Т-супрессорной активности в первый год заболевания у всех детей, больных ЮСД. Однако, в группе мальчиков, страдающих линейной формой ЮСД, депрессия уровня СБ8 была наибольшей. При давности заболевания более одного года Т-супрессорная активность восстанавливалась во всех группах и не имела статистически значимых отличий с группой контроля.

Изменения иммунорегуляторного индекса соответствовали значениям СБ4 и СБ8, поэтому в первый год заболевания данный показатель был повышен во всех группах в сравнении с группой контроля, но наибольшее его значение регистрировалось в группе девочек, больных бляшечной формой ЮСД. При давности ЮСД более одного года исследуемый параметр продолжал нарастать. В группе мальчиков, страдающих линейной формой ЮСД, уровень СБ4/СБ8 увеличился, а в группе девочек, больных бляшечной формой ЮСД, отмечалась тенденция к его снижению. Сравнивая уровень СБ95 в клинических группах с группой контроля, мы отметили нарастание данного показателя в первый год заболевания у всех детей, независимо от формы ЮСД. При этом мы не увидели значительной разницы между детьми с различными формами заболевания. При давности ЮСД более одного года

максимальная экспрессия СБ95 была отмечена в группе мальчиков, больных линейной формой ЮСД.

Оценивая концентрацию провоспалительных цитокинов в сравнении с контрольной группой, мы отметили повышение ИЛ8 и ИН-7 во всех группах. Однако наибольшие значения этих показателей были выявлены нами в группе мальчиков, больных линейной формой ЮСД. При давности заболевания более года мы отметили тенденцию к снижению во всех группах. При этом уровень цитокинов все равно оставался высоким в сравнении с контрольной группой, а наибольшие показатели были так же зафиксированы у мальчиков.

Анализируя ФНО-а в сравнении с группой контроля, мы отметили снижение концентрации данного цитокина во всех клинических группах. При этом наименьшее значение ФНО-а был зафиксировано в группе девочек, больных бляшечной формой ЮСД. При давности заболевания более одного года уровень ФНО-а показал тенденцию к увеличению во всех клинических группах, оставаясь при этом сниженным в сравнении с группой контроля . Провоспалительный интерлейкин ИЛ8 был повышен во всех клинических группах. При линейной форме заболевания ИЛ8 практически не изменился при длительности менее года и более года. При давности заболевания более года ИЛ8 незначительно снижался у детей, больных бляшечной формой ЮСД, оставаясь повышенным в сравнении с группой контроля.

Сравнивая значение ИЛ 4 и ИЛ 10 в клинических группах с группой контроля, мы отметили значительное повышение данного цитокина в первый год заболевания у всех детей, больных ЮСД. При этом наибольшее значение этих показателей было зафиксировано в группе мальчиков, больных линейной формой ЮСД. При давности заболевания более одного года мы отметили тенденцию к снижению уровня ИЛ 4 и ИЛ 10 во всех клинических группах. Однако концентрация в сыворотке крови исследуемых цитокинов оставалась повышенной в сравнении с группой контроля и преобладала у мальчиков.

Важно отметить, что изменения рассматриваемых показателей при ЮСД зависели от клинической формы в первый год болезни, и статистически отличались как от здоровых детей, так и между больными с различной давностью заболевания.

Таким образом, при ЮСД происходят глубокие изменения в иммунологическом статусе больных, особенно в клеточном звене.

Наблюдая изменения показателей иммунологического статуса у детей, больных ЮСД с различными клиническими формами можно предположить,

что формирование иммунного ответа осуществляется в первый год заболевания. В этот период иммунные реакции носили разнонаправленный характер и зависели от клинической формы. Мы отметили зависимость течения ЮСД от пола. Пик заболеваемости зарегистрирован в 14 лет, т.е. в пубертатный период. Возможно, характер иммунных реакций тесно связан с половым диморфизмом и гормональной перестройкой организма, характерной для этого возраста. В группе детей, больных ЮСД более года, мы не обнаружили разнонаправленности иммунных реакций. По-видимому, при длительном течении ЮСД, происходит адаптация иммунной системы к патологическому процессу и нарушения в иммунном статусе больных уже не зависят от клинической формы, а развиваются по общим патогенетическим закономерностям. Мы считаем, что этим можно объяснить торпидность течения заболевания и скудные клинические проявления на протяжении длительного времени.

Лечение наблюдаемых нами детей, больных ЮСД, проводилось в два этапа: стационарный и амбулаторный. Курс стационарного лечения составлял 21 день и повторялся два раза в год. При первом обращении ребенка в стационар уточнялся диагноз ЮСД, проводилась комплексная терапия и подбиралось базовое лечение. Комплексная терапия включала: блокаторы кальциевых каналов, дезагреганты и лекарственные средства, улучшающие микроциркуляцию, в возрастных дозировках. Кроме этого, лечение включало в себя проведение физиопроцедур: электрофорез с лидазой N10, эндоваскулярная лазеротерапия N10, аппликации с чередованием гепариновой, актовегиновой и солкосериловой мазей. Базовая терапия представляла собой использование модифицирующего препарата и назначалась курсом до 12 месяцев под ежегодным контролем иммуннограммы.

В качестве базисной терапии мы выбрали препараты из двух разных групп: аминохолинового ряда - хлорохин дифосфат и соли золота -ауранофин.

-16В группе девочек, больных бляшечной формой ЮСД, на фоне лечения хлорохин дифосфатом мы отметили прогрессирование кожного синдрома Очаги гиперпигментации в течение 12 месяцев увеличились в размере, кожа в месте очагов не собиралась в складку, кожа в местах гиперпигментации стала грубой на ощупь. В 30% случаев за время нашего наблюдения появились новые очаги гиперпигментации.

При использовании ауранофина в качестве базисного препарата, мы наблюдали побледнение очагов, кожа в местах гиперпигментации стала более эластичной и стала лучше собираться в складку. Новых очагов не появилось.

В группе мальчиков, больных линейной формой ЮСД, на фоне лечения хлорохин дифосфатом мы не увидели значительных изменений в динамике кожного синдрома. Кожа по-прежнему с трудом собиралась в складку, а поверхность пораженного участка оставалась ребристой. За всё время наблюдения у 25 % детей, больных линейной формой ЮСД количество полос гиперпигментации увеличилось.

350% 300% 250% 200% 150% 100% 50% 0%

□ ФНО-а ОИН-д ЕИЛ4 ПИЛЮ ВИЛ8

Рис 4. Цитокиновой профиль детей, больных ЮСД в зависимости от формы и вида "базисной" терапии (в % от нормы)

При использовании ауранофина в качестве модифицирующего препарата, мы отметили уменьшение патологических очагов в размере, улучшение эластичности кожи, при пальпации пораженный участок становился более гладким. Новых очагов линейной формы не появилось.

Оценивая эффективность базисной терапии по динамике кожного синдрома у детей, больных ЮСД мы отметили положительное влияние ауранофина независимо от клинической формы. Отсутствие полного купирования кожного синдрома можно объяснить коротким курсом лечения, т.к. по литературным данным базисное лечение солями золота должно быть длительным.

Следует отметить, что динамика основных компонентов патоиммунологического процесса зависела от выбранного модифицирующего препарата и клинической формы ЮСД.

Таким образом, основными проявлениями эффективности лечения препаратом аминохолинового ряда хлорохин дифосфатом являются:

• восстановление комплементарной активности;

• активация ^ О;

• увеличение уровня ЦИК в венозной крови.

Использование в качестве базисного препарата хлорохин дифосфата, показало его положительное влияние на гуморальное звено иммунитета. Однако дисфункция Т-клеточного ответа оказалась не затронутой, что привело к нарастанию уровня СБ4 и СБ95. Кроме этого, хлорохин дифосфат не оказал значительного влияния на ФНО-а у детей, больных ЮСД.

Оценивая динамику иммунологических показателей у детей, больных ЮСД, на фоне лечения ауранофином мы отметили зависимость эффективности лечения от пола и клинической формы. Наиболее выраженные изменения иммунологических показателей и уровня цитокинов

были зафиксированы в группе мальчиков, больных линейной формой, ЮСД Возможно, это связанно с активностью половых гормонов. Известно, что андрогены ингибируют активность иммунной системы сильнее, чем эстрогены. Поэтому аутоиммунные реакции у девочек были выражены более значимо и носили более стойкий характер. Возможно, поэтому иммунный статус мальчиков, несмотря на распространенную форму ЮСД, лучше поддавался коррекции.

Механизм действия солей золота основан на подавлении презентации антигенов, что приводит к снижению количества Т-хелперов, это подтверждается результатами нашего исследования.

Таким образом, основными проявлениями эффективности лечения ауранофином являются:

• тенденция к снижению СБ4;

• снижение уровня СБ95;

• нормализация комплементарной активности;

• восстановление до нормального уровня ФНО-о;

Следовательно, ауранофин оказывает влияние не только на клеточный, но и на гуморальный иммунитет.

Сравнительный анализ базисной терапии показал позитивное влияние солей золота не только в клиническом отношении, но и в положительной динамике иммунологических показателей у детей, больных ЮСД, что позволяет его рекомендовать в качестве базисной терапии.

Для полного представления об изменениях в иммунной системе до лечения и на фоне базисной терапии у детей, больных различными формами ЮСД, нами предложена модель регулирования в п - мерном пространстве (рис.5,6,7,8,) На каждой из осей координат многомерного пространства признаков мы выделили верхнюю и нижнюю границы нормы изучаемых параметров, а так же верхние и нижние границы аналогичных показателей у детей, больных бляшечной и линейной формами ЮСД. Отклонение от нормы

-19в ту или иную сторону мы считали проявлением нарушений иммунной системы ребёнка.

При течении заболевания более года происходит стабилизация процессов регуляции, а на фоне базисной терапии, как цели так и границы регулирования в многомерном пространстве признаков смещаются в сторону нормализации.

При ЮСД пределы регулируемых параметров модели были различны. Чем активнее и тяжелее протекало заболевание, тем более значимо отличались изучаемые параметры от физиологических. Наибольшие изменения отмечались при линейной форме заболевания. При данном типе регулирования происходит глубокая перестройка в иммунной системе. В период базисной терапии ЮСД границы регулирования в многомерном пространстве изучаемых признаков смещаются в обратном направлении. Однако при лечении хлорохин дифосфатом смещение границ происходит в небольших пределах. При лечении ауранофином мы наблюдали более значимые изменения параметрических функций.

Таким образом, анализ проведённых исследований показал, что при ЮСД происходят значительные изменения в иммунном статусе. Наибольшим модификациям подвергаются Т - клеточная система и цитокиновая сеть организма. Депрессия Т - лимфоцитов с цитотоксической активностью приводит к бесконтрольному увеличению CD4, что в свою очередь приводит к активации системы апоптоза. Данные межклеточные взаимодействия происходят как непосредственно, так и через систему интерлейкинов. Первый год заболевания характеризуется разнонаправленностью иммунных реакций. В дальнейшем, происходит адаптация иммунной системы к патологическому процессу, и иммунный ответ идёт по общим патогенетическим закономерностям. Однако на фоне базисной терапии ауранофином уровень Fas - антигена значительно снижается, а ФОН - а повышается, что приводит к уменьшению активности процессов апоптоза и снижению количества Т- хелперов.

Рис. 5. 1Ч-мерная модель регулирования иммунологических показателей при линейной форме ЮСД в зависимости от длительности заболевания

СР4+

ИЛ8

ИЛ4

СЭ8+

С095+

менее 1 года

■более 1 года

■норма

С04+/СР8+

ФНОа

Рис. 6. ТЧ-мерная модель регулирования иммунологических показателей при бляшечной форме ЮСД в зависимости от длительности заболевания

СР8+

ИЛ8

ИЛ4

—♦—хлорохин-дифосфат

—■— ауранофин

С095+

-норма

С04+7С08+

ИНд ФНОа

Рис. 7. РГ-мерная модель регулирования иммунологических показателей при линейной форме ЮСД в зависимости от вида базисной

С04+

300%,

С 08+

ИЛ8

ИЛ4

С095+

-хлорохин-дифосфат

ауранофин

-норма

С04+/С08+

ФНОа

терапии

Рис. 8. №мерная модель регулирования иммунологических показателей при бляшечной форме ЮСД в зависимости от вида базисной терапии

-22-ВЫВОДЫ:

1.РОСТ заболеваемости ЮСД характерен для пубертатного периода, а пик заболеваемости ЮСД приходится на 14 лет. Основную роль в клиническом течении ЮСД играет половой диморфизм. Для девочек характерна бляшечная форма, а для мальчиков линейная форма ЮСД.

2. У детей, больных бляшечной и линейной формами ЮСД, имеются основные общие компоненты патоиммунологического процесса, а тяжесть изменений в иммунном статусе зависит от клинической формы. Общими компонентами являются увеличение в крови уровня СБ4 и снижение уровня Т - лимфоцитов с цитотоксической активностью с увеличением иммунорегуляторного индекса; повышение СБ95 и ФНО — о; увеличение уровня противовоспалительных цитокинов. Наиболее тяжёлые изменения в иммунном статусе наблюдались у мальчиков, больных линейной формой ЮСД.

3.Повышение уровня провоспалительных цитокинов в сыворотке крови можно расценивать один из основных критериев для диагностики ЮСД на ранних этапах заболевания.

4.Сравнительный анализ базисной терапии показал позитивное влияние солей золота не только в клиническом отношении, но и в положительной динамике иммунологических показателей у детей, больных ЮСД, что позволяет его рекомендовать в качестве базисной терапии.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1.Разработанная нами патогенетическая модель регулирования иммунных функций у детей, больных ЮСД, может служить основой для дифференциальной диагностики, прогнозирования и оценки эффективности проводимой терапии на ранних этапах развития заболевания, что особенно важно при диспансерном наблюдении за данными больными в сети практического здравоохранения.

2. На ранних стадиях болезни происходят значительные изменения в функционировании иммунной системы. В связи с этим, для верификации диагноза необходимо проводить анализ иммунограммы с определением СБ4, СБ8, СБ95, ряда провоспалительных и противовоспалительных цитокинов всем детям с подозрением на ЮСД.

3. При лечении детей, больных ЮСД, базисная терапия солями золота является наиболее рациональной, так как способствует более быстрой стабилизации процесса, выравниванию иммунологических показателей и купированию клинических симптомов.

4.Базисная терапия солями золота оказывает значительный положительный эффект на патологический процесс у детей, больных ЮСД. Однако необходимо контролировать состояние иммунного статуса в течение всего курса лечения, не менее 2 раз в год, что подтверждается изменениями в иммуннограмме у детей, находящихся на базисной терапии.

5. В целях улучшения диагностики ЮСД и предупреждения висцеральных осложнений необходимо контролировать состояние внутренних органов.

Научные работы, опубликованные по теме диссертации

1. Кельцев ВА, Ларькина Л.В. Исследование плазменного

фибронектина у детей больных склеродермией. // XII Российский

Национальный конгресс «Человек и лекарство». Тезисы докладов. —

Москва, 2005.-С. 165.

-242. Кельцев В.А., Шаляпина М.В., Ларькина Л.В. Эндоваскулярное лазерное облучение крови в комплексном лечении детей, больных ювенильной склеродермией. // XII Российский Национальный конгресс «Человек и лекарство». Тезисы докладов,— Москва, 2005. -С.326

3. Кельцев В.А., Шаляпина М.В., Ларькина Л.В. Опыт лечения ауранофином ювенильной склеродермии. // XII Российский Национальный конгресс «Человек и лекарство». Тезисы докладов.-Москва, 2005. -С.327.

4. Кельцев В.А., Полянская С А, Корнева Т.П. Опыт лечения тауредоном ювенильной склеродермии. // X Российский Национальный конгресс «Человек и лекарство». Тезисы докладов.- Москва, 2003. -С.505.

5. Кельцева М.В., Кельцев В.А., Полонская С.А., Корнева Т.П. Место лазерной терапии в комплексном лечении детей, больных ювенильной склеродермией. // X Российский Национальньш конгресс «Человек и лекарство». Тезисы докладов. - Москва.2003. -с212.

6. Кельцев В.А., Шаляпина М.В., Ларькина Л.В. Клинико-иммунологические аспекты диагностики и лечения ЮСД. / Научно-практическая конференция «Социальные аспекты ревматических заболеваний». Тезисы докладов.- Научно-практическая ревматология.-Москва, 2005.-№2.-С.64-67.

Подписано в печать 20.05.2005 Заказ №100 Формат 60x84/16. Бумага офсетная Усл. п.л. -100 экз. Печать оперативная. Отпечатано в ООО «Триада Гранд» Г. Самара, ул. Мориса Тореза, 67а

13 ИЮЛ 2005

?

\ * С. 'yj'-^Hyft