Клинические особенности ишемической болезни сердца у больных с полиморфизмом некоторых генов системы гемостаза и фолатного цикла.

Дашкова, Анастасия Альбертовна

Диссертации по медицине → Кардиология

Автореферат и диссертация по медицине (14.01.05) на тему:Клинические особенности ишемической болезни сердца у больных с полиморфизмом некоторых генов системы гемостаза и фолатного цикла.

ДИССЕРТАЦИЯ

Клинические особенности ишемической болезни сердца у больных с полиморфизмом некоторых генов системы гемостаза и фолатного цикла. - диссертация, тема по медицине

АВТОРЕФЕРАТ

Клинические особенности ишемической болезни сердца у больных с полиморфизмом некоторых генов системы гемостаза и фолатного цикла. - тема автореферата по медицине

Дашкова, Анастасия Альбертовна Барнаул 2012 г.

Ученая степень: кандидата медицинских наук

ВАК РФ: 14.01.05

Автореферат диссертации по медицине на тему Клинические особенности ишемической болезни сердца у больных с полиморфизмом некоторых генов системы гемостаза и фолатного цикла.

На правах рукописи

ДАШКОВА Анастасия Альбертовна

КЛИНИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ ИШЕМИЧЕСКОЁ БОЛЕЗНИ СЕРДЦА У БОЛЬНЫХ С ПОЛИМОРФИЗМОМ НЕКОТОРЫХ ГЕНОВ СИСТЕМЫ ГЕМОСТАЗА И ФОЛАТНОГО ЦИКЛА

14.01.05 - кардиология

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Барнаул-2012

Работа выполнена в Государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Алтайский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации

Ведущая организация:

Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Красноярский государственный медицинский университет имени профессора В.Ф. Войно-Ясенецкого» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации

Защита диссертации состоится «21» ноября 2012 г. в Ю00 часов на заседании диссертационного совета Д 208.002.01 при Государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Алтайский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации (656038, г. Барнаул, пр-т Ленина. 40

С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке ГБОУ ВПО «Алтайский государственный медицинский университет» Минздравсоцразвития России (656031, Россия, г. Барнаул, ул. Папанинцев, 126).

Научный руководитель:

Чумакова Галина Александровна

доктор медицинских наук, профессор

Официальные оппоненты: Молчанов Александр Васильевич

доктор медицинских наук, профессор, зав. кафедрой внутренних болезней стоматологического и педиатрического

факультетов ГБОУ ВПО АГМУ Минздравсоцразвития России

Тимофеев Александр Викторович

кандидат медицинских наук,

зав. отделением кардиологии КГБ УЗ

«Городская больница № 1» г. Барнаула

Автореферат разослан

Ученый секретарь диссертационного совета

Буевич Е.И.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы

Болезни системы кровообращения в XXI веке приобрели характер пандемии. По прогнозам Всемирной организации здравоохранения сердечнососудистая смертность и в будущем останется основной причиной смертности населения в мире (Бюллетень ВОЗ, 2011). Лидирующую позицию в структуре сердечно-сосудистой смертности удерживает ишемическая болезнь сердца (Р.Г. Оганов и соавт., 2009). В связи с этим профилактика возникновения и прогрессирования ИБС остается одной из наиболее важных проблем современной медицины.

В настоящее время установлены основные модифицируемые факторы сердечно-сосудистого риска, которыми являются, прежде всего, курение, ожирение, АГ и дислипидемия (Wilson Р. et al., 1998; Chambless L. et al., 2003; Morrison A.C. et al., 2007). Известно, что наличие этих факторов способствует развитию дисфункции эндотелия (Sitia S. et al., 2010; Del Turco S. et al., 2012), а также активации процессов атерогенеза (Jackson S.P. et al., 2011; Manduteanu I. et al., 2011). Политика активной первичной профилактики, направленная на устранение факторов сердечно-сосудистого риска, способствовала тому, что в течение двух последних десятилетий в индустриально развитых странах стандартизированная по возрасту смертность от ИБС снизилась более чем на 40% (Klenk J. et al., 2007; Lloyd-Jones D. et al., 2009).

В то же время, в достаточно большом количестве исследований определены специфические гены, детерминирующие риск развития атеросклероза и атеротромбоза (Kim R.J. et al., 2003; Stephens J. et al., 2003; McCarthy J. et al., 2004; Juo S.H. et al., 2009; Emiroglu O. et al., 2011; Marian A.J. et al., 2012). Показано, что носительство полиморфных генов системы гемостаза и фолат-ного цикла - F2 (20210G/A), F5 (Arg506Gln), SERPINEI (675 4G/5G) и MTHFR (С677Т) приводит к развитию острых форм сердечно-сосудистых заболеваний, таких как инфаркт миокарда и инсульт (Rosendaal F.R. et al, 1995; Doggen CJ. et al., 1998; Mikkelsson J. et al., 2000; Kim R.I. et al., 2003; Onalan O. et al., 2008). При этом недостаточно изучено влияние носительства полиморфных генов системы гемостаза и фолатного цикла, в том числе при сочетании с различными модифицируемыми факторами риска, на клинические особенности хронических форм ИБС.

Важным направлением вторичной профилактики сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности является активное использование хирургической реваскуляризации (Ford E.S. et al., 2007; Sampietro M.L. et al., 2009), которая способствует улучшению качества и продлению жизни больных

(Anderson J.L. et al., 2007; Bassand J.P. et al., 2007; Antman E.M. et al., 2008; Van de Werf F. et al., 2008; Mukherjee D. et al., 2009; Simoons M.L. et al., 2010). Однако процедура коронарной ангиопластики не лишена недостатков, одним из которых является рестенозирование коронарных артерий после проведенного вмешательства (Jukema J.W. et al., 2011). В развитии ресгенозов после 4KB определенное значение могут иметь генетические факторы (Monraats P.S. et al., 2004; Monraats P.S. et al., 2005; Petrovic D. et al., 2005). До настоящего времени мало изучена взаимосвязь носительства полиморфных вариантов генов системы гемостаза и фолатного цикла с развитием ресгенозов у пациентов с ИБС после 4KB. Не установлено влияние генетических факторов на уровень плазменного гомоцистеина, а также ингибитора активатора плазминогена, повышенное содержание которых относится к дополнительным факторам кардиоваскулярного риска, и в том числе может способствовать развитию рестенозов после 4KB у пациентов с ИБС. Изучению этих важных вопросов посвящено настоящее исследование.

Цель исследования: выявить клинические особенности ИБС у больных с полиморфизмом генов F2 (20210G/A), F5 (Arg506Gln), SERPINE1 (675 4G/5G) и MTHFR (С677Т).

Задачи исследования

1. Изучить распространенность полиморфных вариантов генов F2 (20210G/A), F5 (Arg506Gln), SERPINE1 (675 4G/5G) и MTHFR (С677Т) у больных с ИБС и в группе сравнения.

2. Изучить влияние полиморфизма генов F2 (20210G/A), F5 (Arg506Gln), SERPINE1 (675 4G/5G) и MTHFR (С677Т) в сочетании с модифицируемыми факторами кардиоваскулярного риска на возраст клинического дебюта ИБС.

3. Исследовать взаимосвязь полиморфизма генов F2 (20210G/A), F5 (Arg506Gln), SERPINE1 (675 4G/5G) и MTHFR (С677Т) с наличием ИМ в анамнезе.

4. Оценить влияние однонуклеотидного полиморфизма гена SERPINE1 (675 4G/5G) на плазменную концентрацию PAI-1, а также полиморфизма гена MTHFR (С677Т) на уровень гомоцистеина плазмы крови у больных с ИБС.

5. Определить взаимосвязь носительства полиморфных вариантов генов F2 (20210G/A), F5 (Arg506Gln), SERPINE1 (675 4G/5G) и MTHFR (С677Т), а также их сочетаний с модифицируемыми факторами кардиоваскулярного риска с развитием ресгенозов после 4KB у больных с ИБС.

Научная новизна исследования

Впервые изучена распространенность полиморфных вариантов генов системы гемостаза - F2 (20210G/A), F5 (Arg506Gln), SERPINE1 (675 4G/5G) и фолатного цикла - MTHFR (С677Т) у мужчин, страдающих ИБС, стенокардией напряжения II-IV ФК, а также у сопоставимых по возрасту и полу лиц без ИБС, проживающих на территории Алтайского края.

Впервые определено, что носительство генотипов G/A гена F2 (20210G/A), 4G/4G гена SERPINE1 (675 4G/5G), а также Т/Т гена MTHFR (С677Т) ассоциируется с ранним клиническим дебютом ИБС у мужчин.

Впервые получены данные о том, что наиболее высокий уровень PAI-1 у больных с ИБС ассоциирован с наличием патологического гомозиготного генотипа 4G/4G гена SERPINE1 (675 4G/5G).

Показано, что носительство патологического гомозиготного генотипа Т/Т по сравнению с другими вариантами гена MTHFR (С677Т) обусловливает наиболее высокий уровень гомоцистеина в плазме крови у мужчин с ИБС, стенокардией напряжения II-IV ФК.

Впервые установлена роль полиморфизма генов F2 (20210G/A), F5 (Arg506Gln), SERPINE1 (675 4G/5G) и MTHFR (С677Т) в развитии рестено-зов после ЧКВ стентами без лекарственного покрытия у мужчин с ИБС. Наиболее высокий риск развития рестеноза коронарных артерий имеется при наличии генотипа G/A и аллеля А гена F2 (20210 G/A), генотипа G/A и аллеля А гена F5 (Arg506Gln), генотипа 4G/4G и аллеля 4G гена SERPINE1 (675 4G/5G), а также аллеля Т гена MTHFR (С677Т).

Практическая значимость исследования

Полученные данные позволяют рассматривать генотип G/A и аллель А гена F2 (20210G/A), генотип 4G/4G и аллель 4G гена SERPINE1 (675 4G/5G), а также генотип Т/Т и аллель Т гена MTHFR (С677Т) как дополнительные факторы риска развития ИБС, стенокардии напряжения II-IV ФК у мужчин.

Установленная взаимосвязь носительства генотипов G/A гена F2, 4G/4G гена SERPINE1, Т/Т гена MTHFR с ранним клиническим дебютом ИБС, а также генотипов G/A гена F2 и G/A гена F5 - с наличием ИМ в анамнезе, позволяет обосновать целесообразность определения в клинической практике полиморфных генов F2 (20210G/A), F5 (Arg506Gln), SERPINE1 (675 4G/5G), а также MTHFR (С677Т).

Полученные данные о роли генотипа G/A и аллеля А гена F2 (20210 G/A), генотипа G/A и аллеля А гена /T5(Arg506Gln), генотипа 4G/4G и аллеля 4G гена SERPINEI(675 4G/5G), а также аллеля Т гена MTHFR (С677Т), могут быть ис-

пользованы для прогнозирования индивидуального риска развития рестенозов у больных с ИБС после ЧКВ стентами без лекарственного покрытия..

Комплексная оценка основных модифицируемых факторов риска (курения, метаболического синдрома), дополнительных факторов риска (PAI-1, гомоцистеина), а также полиморфных генов F2 (20210G/A), F5 (Arg506Gln), SERPINE1 (675 4G/5G) и MTHFR (С677Т), позволит повысить эффективность первичной и вторичной профилактики ИБС.

Внедрение результатов исследования в практику. Результаты исследования внедрены в практику оказания медицинской помощи больным с ИБС в КГБУЗ «Алтайский краевой кардиологический диспансер». Основные положения диссертационной работы используются в образовательном процессе на кафедре госпитальной и поликлинической терапии с курсами профессиональных болезней и эндокринологии ГБОУ ВПО «Алтайский государственный медицинский университет» Минздравсоцразвития России.

Работа выполнена в КГБУЗ «Алтайский краевой кардиологический диспансер», являющегося клинической базой кафедры госпитальной и поликлинической терапии с курсами профессиональных болезней и эндокринологии ГБОУ ВПО АГМУ (зав. кафедрой - доктор медицинских наук, профессор В.Г. Лычев). Отдельные фрагменты работы выполнены на базе Алтайского филиала ФГБУ «Гематологический научный центр» МЗ РФ (директор - доктор медицинских наук, профессор А.П. Момот), а также в отделе лабораторной диагностики КГБУЗ «Диагностический центр Алтайского края» (и.о. зав. отделом - И.А. Карбышев).

Основные положения, выносимые на защиту:

1. У мужчин, страдающих ИБС, стенокардией напряжения II-IV ФК, имеется более высокая частота встречаемости генотипа G/A и аллеля А гена F2 (20210G/A), генотипа 4G/4G и аллеля 4G гена SERPINE1 (675 4G/5G), а также генотипа Т/Т и аллеля Т гена MTHFR (С677Т), по сравнению с лицами без ИБС.

2. Носительство генотипов G/A гена F2 (20210G/A), 4G/4G гена SERPINEI (675 4G/5G), а также Т/Т гена MTHFR (С677Т) ассоциируется с ранним клиническим дебютом ИБС у мужчин.

3. Предикторами развития рестеноза коронарных артерий у мужчин с ИБС в течение первого года после ЧКВ стентами без лекарственного покрытия являются: носительство генотипа G/A и аллеля А гена F2 (20210G/A), генотипа G/A и аллеля А гена F5 (Arg506Gln), генотипа

4G/4G и аллеля 4G гена SERPINE1 (675 4G/5G), а также аллеля Т гена MTHFR (С677Т).

Личный вклад автора заключается в ведении больных и заполнении медицинской документации, проведении анализа отечественной и зарубежной литературы по рассматриваемой проблеме, выполнении статистической обработки с интерпретацией результатов и их обсуждением.

Апробация работы. Основные положения исследования доложены и обсуждены на XII городской научно-практической конференции молодых ученых «Молодежь - Барнаулу» (Барнаул, 2010), на Всероссийской конференции «Актуальные проблемы сердечно-сосудистой патологии» (Кемерово, 2010), на Втором краевом конкурсе «Молодежная наука - практической медицине» (Барнаул, 2011), на IV международном конгрессе по проблемам диабета и метаболического синдрома (Мадрид, 2011), на 79-м конгрессе Европейского Общества по Атеросклерозу (Гетеборг, 2011), на VII Международной Пироговской научной медицинской конференции студентов и молодых ученых (Москва, 2012), на II Итоговой конференции Научного общества молодых ученых АГМУ (Барнаул, 2012), на 22-ом конгрессе Европейского Общества по Артериальной Гипертонии (Лондон, 2012), на Международном форуме профилактической кардиологии «EuroPrevent -2012» (Дублин, 2012), на Международном научно-образовательном форуме «Кардиология: на стыке настоящего и будущего» (Самара, 2012).

Апробация диссертации проведена на расширенном заседании проблемной комиссии по эпидемиологии, прогнозированию и профилактике хронических неинфекционных заболеваний, клинической кардиологии ГБОУ ВПО АГМУ Минздравсоцразвития России с участием сотрудников кафедры госпитальной и поликлинической терапии с курсами профессиональных болезней и эндокринологии, кафедры факультетской терапии с курсами военно-полевой терапии и иммунологии, кафедры внутренних болезней стоматологического и педиатрического факультетов, кафедры гематологии и трансфузиологии ФПК и ППС, кафедры биохимии и клинической лабораторной диагностики, а также сотрудников кардиологического отделения КГБУЗ «Городская больница № 1» г. Барнаула и кардиологического отделения № 2 КГБУЗ АККД.

Публикации. По теме диссертации опубликована 21 печатная работа, в том числе 6 статей - в рецензируемых журналах, рекомендованных ВАК Министерства образования и науки РФ.

Структура и объем диссертации. Работа изложена на 133 страницах машинописного текста, иллюстрирована 20 таблицами и 9 рисунками. Состоит из введения, обзора литературы, описания характеристики больных и методов исследования, трех глав собственных результатов, обсуждения результатов (заключения), выводов и практических рекомендаций. Указатель литературы содержит 265 источников, в том числе 17 отечественных и 248 зарубежных авторов.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материалы и методы исследования

В проспективное исследование было включено 255 мужчин, проживающих на территории Алтайского края, русских по этнической принадлежности. Основную группу составили 132 больных с ИБС, стенокардией напряжения II-IV функционального класса (ВНОК, 2009) в возрасте 56,3±6,7 лет. У 49 пациентов (37,1%) имелась стенокардия напряжения II ФК, у 75 больных (56,8%) - III ФК, у 8 больных (6,1%) - IV ФК. У 59 больных (44,7%) в анамнезе имелся инфаркт миокарда. У всех пациентов с помощью коронарографии была определена степень поражения коронарного русла, после чего проведено чрескожное коронарное вмешательство - ангиопластика с постановкой металлических стентов без покрытия («Sinus Stent», Новосибирск, Россия). После оперативного вмешательства пациенты наблюдались в течение года. Группу сравнения составили 123 мужчины в возрасте 51,0±10,1 лет, у которых после обследования не было выявлено ИБС или признаков атеросклероза другой локализации (рис.1).

Клиническая характеристика больных основной группы, а также лиц группы сравнения, представлена в таблице 1. По числу курящих, а также лиц с ранним семейным анамнезом сердечно-сосудистых заболеваний, изучаемые группы были сопоставимы. У больных с ИБС отмечены более высокие цифры систолического и диастолического АД, объема талии, уровня гликемии натощак, уровней ОХС, ХС ЛПНП и ТГ, а также более низкие значения ХС ЛПВП, что позволило диагностировать метаболический синдром у 49 мужчин основной группы.

У всех обследованных мужчин была изучена частота встречаемости од-нонуклеотидных полиморфизмов гена F2 (20210G/A), NCBI SNP - ri1799963; гена F5 (Arg506Gln), NCBI SNP - «6025; гена SERPINE1 (675 4G/5G), NCBI SNP - «1799889 и MTHFR (C677T), NCBI SNP - «180113, а также проведено определение уровня гомоцистеина плазмы крови и уровня белка PAI-l.

Рисунок 1. Дизайн исследования

В соответствии с Хельсинской декларацией для проведения исследования было получено разрешение локального Этического комитета при ГБОУ ВПО «Алтайский государственный медицинский университет» Минздрав-соцразвития России, а также информированное согласие пациентов на проведение генетического обследования.

Таблица 1

Клиническая характеристика больных

Показатель Основная группа (п=132) Группа сравнения (п=123)

Наличие инфаркта миокарда в анамнезе, п (%) 59 (44,7%) -

Ранний семейный анамнез ССЗ 29 (22%) 23 (18%)

Курение, п (%) 59 (44,7%) 40 (32,5%)

Длительность курения, годы 28,5±10,7 23,5±7,9

Систолическое АД, мм рт. ст. 160,3±10,1" 149±9,1

Диастолическое АД, мм рт. ст. 94,2±8,2" 84,4±5,7

Объем талии, см 97,1±ПД" 86,2±6,4

Гликемия натощак, ммоль/л 5,8±1,6" 4,8±0,8

Общий холестерин, ммоль/л 5,5±1,3" 4,7±0,7

ХС ЛПВП, ммоль/л 1,1±0,3 1,5±0,2"

ХС ЛПНП, ммоль/л 3,3±1,2" 2,8±0,6

Триглицериды, ммоль/л 1,9±0,8" 1,3±0,2

Примечание: - статистическая значимость различий, р<0,01.

Антропометрическое исследование включало определение окружности талии в положении «стоя» по средней точке расстояния между вершиной гребня подвздошной кости и нижним боковым краем ребер. Признаком абдоминального ожирения считали ОТ>94 см (ВНОК, 2009).

Клиническое АД регистрировали как среднее значение трех измерений, выполненных аускульташвным методом Н.С. Короткова с двухминутными интервалами в положении «сидя» после 15-минутного отдыха. С целью определения функционального класса стенокардии проводили велоэргометрию на велоэр-гометре «Ergomed 940» с регистратором «Megacart» (Siemens, Германия).

Для оценки локальной и общей сократительной функции сердца как диагностических критериев ИБС проводили эхокардиографию и стресс-эхокардиографию трансгоракальным доступом на аппарате «VIVID 5» (General Electric, США).

С целью уточнения локализации атеросклеротического поражения осуществляли ультразвуковое дуплексное сканирование периферических артерий на аппарате «Acusón Sequoia S512» (Siemens, Германия).

Для оценки характера, места и степени сужения основных стволов коронарных артерий всем больным была проведена коронарография на ангиоком-плексах «Integris 3000» (Philips, Голландия) и «Advantx» (General Electric, США).

Биохимические методы исследования включали определение липидного спектра плазмы крови, количественное определение глюкозы в плазме крови, а также количественное определение гомоцистеина в плазме крови, проводили с

помощью реагентов «Thermo Fisher SCIENTIFIC» (Финляндия) на автоматическом анализаторе «Konelab» (Thermo Fisher Electronic Corp., Финляндия). Определение концентрации ингибитора активатора плазминогена 1 типа в плазме крови проводили иммуйоферментным анализом с использованием наборов «TECHNOZYM PAI-1 Actibind ELISA» (Vienna, Austria).

Генотипирование SNP проводили методом ПЦР. Выделение ДНК из цельной венозной крови производили с помощью реагента «ДНК-ЭКСПРЕСС-КРОВЬ» (НПФ Литех, Россия). Для реакции амплификации фрагментов ДНК использовали аллель-специфичные праймеры, после чего проводили электро-форетическое разделение фрагментов ДНК в 3% агарозном геле с последующей окраской бромистым эдитием.

Статистическая обработка результатов исследования выполнена с помощью электронных таблиц «Microsoft Excel» и пакета прикладных программ «Statistica for Windows» v.6.1, StatSoft Inc.(CIIIA). Тест на соблюдение равновесия Харди-Вайнберга выполнялся с использованием % Пирсона в программе «De Finetti». Проверку нормальности распределения количественных признаков проводили с использованием критерия Шапиро-Уилка. Для всех количественных параметров были определены: среднее значение (М), стандартное отклонение (SD), стандартная ошибка (SE), для качественных данных - частота (Р), ошибка частоты (Sp).

В случаях нормального распределения, а также равенства выборочных дисперсий, оцененному по F-критерию, для сравнения выборочных средних использовали t-критерий Стьюдента. При отсутствии нормального распределения проводили парное межгрупповое сравнение U-критерием Манна-Уитни. Для обнаружения ассоциации между частотами встречаемости аллелей применялись стандартные генетико-статисгические методы. Попарное сравнение контрольных и опытных частот проводилось с помощью критерия с включением поправки Иейтса на непрерывность при условии, что все значения частот сравниваемых признаков больше 5. При частотах меньше 5 сравнение проводилось с использованием точного критерия Фишера. Отношение шансов (OR) с 95% доверительным интервалом (СЛ.) рассчитывали по таблице сопряженности. Статистически значимыми считали отличия при р<0,05.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Первоначально было проведено изучение распространенности полиморфных вариантов генов F2 (20210 G/A), F5 (Arg506Gln), SERPINE1 (675 4G/5G) и MTHFR (С677Т) у пациентов основной группы в сравнении с мужчи-

нами без ИБС. Распределение частот генотипов Е5, БЕИРШЕІ, МТНЕЯ соответствовало равновесию Харди-Вайнберга (р>0,05).

Таблица 2

Распределение аллелей и генотипов гена П, F5, БЕНРШЕІ и \ITHFR у больных с ИБС и группы сравнения

Генотипы и аллели Основная группа (п=132) P±Sp (%) Группа сравнения (п=123) P±Sp(%) х2 P OR 95% C.I.

Ген F2 (20210 G/A)

G/G 87,9±2,8 98,4±1,1 9,15 0,002 0,12 0,03-0,53

G/A 12,1±2,8 1,6±1,1 9,15 0,002 8,34 1,88-37,10

А/А 0 0 - - - -

G 94,0± 1,46 99,0±0,6 8,82 0,003 0,13 0,03-0,56

А 6,0±1,46 1,0±0,6 8,82 0,003 7,87 1,79-34,60

Ген FS (Arg506Gln]

G/G 92,4±2,3 96,(Ы,8 0,85 0,35 0,52 0,17-1,56

G/A 7,6±2,3 4,0±1,8 0,85 0,35 1,93 0,64-5,83

А/А 0 0 - - - -

G 96,2±1,2 98,0±0,9 0,83 0,36 0,53 0,18-1,56

А 3,8±1,2 2,0±0,9 0,83 0,36 1,9 0,64-5,63

Ген SERPINE1 (675 4G/5G)

5G/5G 29,0±3,9 48,0±4,5 8,37 0,004 0,45 0,27-0,76

5G/4G 51,0±4,3 44,0±4,5 0,94 0,33 1,32 0,8-2,16

4G/4G 20,0±7,1 8,0±2,4 6,1 0,01 2,77 1,28-6,02

5G 55,0±3,1 70,0±2,9 11,54 0,001 0,52 0,36-0,75

4G 45,0±3,1 33,0±2,9 11,54 0,001 1,91 1,32-2,75

Ген MTHFR (С677Т)

С/С 37,9±4,2 51,2±4,5 4,07 0,04 0,58 0,35-0,96

С/Т 46,2±4,3 43,1±4,4 0,14 0,7 1,13 0,69-1,86

т/т 15,9±3,2 5,7±2,1 5,8 0,01 3,14 1,28-7,67

с 61,0±3,0 72,8±2,8 7,43 0,006 0,59 0,4-0,8

т 39,0±3,0 27,2±2,8 7,43 0,006 1,71 1,18-2,48

Примечания: р - статистическая значимость различий частот генотипов между группами, (Ж - отношение шансов, 95% С.1. - доверительный интервал.

Как показано в таблице 2, частота встречаемости гетерозиготного варианта G/A гена F2 (20210 G/A) в основной группе составила 12,1±2,8%, тогда как в группе сравнения -1,6±1,1%, (/=9,15; р=0,002). При этом отношение шансов составило 8,34 (OR=8,34, 95%С.1.[1,88-37,10]), что может свидетельствовать о повышенном риске развития ИБС у мужчин с гетерозиготным вариантом гена F2 (20210G/A). Также среди больных с ИБС распространенность патологического аллеля А гена F2 (20210G/A) была статистически значимо выше, чем у лиц без ИБС (р=0,003), шанс развития ИБС при носительстве аплеля А соста-

вил 7,87 (OR=7,87, 95% C.I. [1,79-34,60]). Это согласуется с данными ряда исследований, в которых показано, что носительство гетерозиготного генотипа G/A гена F2 является «неблагоприятным» и повышает риск развития атеротромбоза (Watzke Н.Н. et al., 1997; Gundogdu F. et al., 2007; Emiroglu O. et al., 2011), a носительство аллеля A гена протромбина связано с более высоким риском развития ИБС (Ye Z. et al., 2006).

При изучении полиморфизма гена F5 (Arg506Gln) нами не было выявлено статистически значимых различий по частоте встречаемости гомозиготного генотипа G/G, а также гетерозиготного генотипа G/A у больных со стенокардией напряжения и у лиц без ИБС (табл. 2). Это не противоречит имеющимся сведениям об отсутствии значимой взаимосвязи между носи-тельством полиморфного гена F5 (Arg506Gln) и развитием ИБС (Gardemann A. et al., 1999; Almawi W.Y. et al., 2004).

При изучении полиморфных вариантов гена SERPINE1 (675 4G/5G) выявлено, что распространенность генотипа 4G/4G, а также аллеля 4G, была статистически значимо выше среди лиц, страдающих ИБС. Данные результаты подтверждают исследования, в которых приведены сведения о более высокой частоте встречаемости среди больных с ИБС как гомозиготного генотипа 4G/4G (Guan L. et al., 2002; Zhang A.Y. et al., 2008; Lima L.M. et al., 2011), так и аллеля 4G (Li Y.Y. et al., 2012) гена SERPINE1 (675 4G/5G).

При исследовании полиморфизма гена MTHFR (С677Т) частота распространенности генотипа Т/Т в группе пациентов с ИБС значимо превысила распространенность данного генотипа в группе сравнения (х2=5,8; р=0,01), что может свидетельствовать о важной роли данного полиморфного варианта в развитии ИБС (OR=3,14, С.1.[1,28-7,67]). Кроме того, нами выявлена более высокая частота встречаемости аллеля Т гена MTHFR (С677Т) у пациентов с ИБС (х2=7,43; р=0,006, OR=l,71, С.1.[1,18-2,48]).

При анализе клинического течения ИБС в зависимости от наличия полиморфных вариантов генов системы гемостаза и фолатного цикла, а также основных модифицируемых факторов сердечно-сосудистого риска, установлено, что у мужчин с генотипом G/A гена F2 (20210G/A) появление клинических симптомов ИБС происходило в более молодом возрасте по сравнению с носителями генотипа G/G (47,8±6,8 лет и 54,4±6,8 года соответственно, р=0,04). Кроме того, возраст клинического дебюта ИБС был значительно ниже при сочетании носительства генотипа G/A гена F2 с курением и МС, по сравнению с возрастом больных - носителей генотипа G/G в комбинации с теми же традиционными факторами риска (46,0±1,0 лет и 52,0±6,4 года соответственно, р=0,04). Таким образом, гетерозиготный генотип G/A гена

F2 (20210 G/A) может являться как самостоятельным, так и аддитивным фактором риска более раннего клинического дебюта ИБС.

В нашем исследовании не было выявлено влияния ни одного из полиморфных вариантов гена F5 (Arg506Gln) на возраст клинического дебюта ИБС. При этом имелись различия в возрасте клинического дебюта ИБС между больными с генотипом 4G/4G и генотипом 5G/5G гена SERPINE1 (50,4±5,1 лет и 56,5±5,8 лет соответственно, р=0,03).

Нами выявлено также, что возраст клинического дебюта ИБС у носителей гомозиготного генотипа Т/Т гена MTHFR (С677Т) был статистически значимо меньше по сравнению с возрастом клинического дебюта ИБС у носителей генотипа С/С (47,8±2,6 лет и 53,7±7,7 года соответственно, р=0,02). Кроме того, носительство генотипа Т/Т гена в сочетании с курением ассоциировалось с более ранним дебютом заболевания по сравнению с носительством генотипа С/С гена MTHFR в сочетании с тем же фактором риска (р=0,02). Это свидетельствует о том, что гомозиготный генотип Т/Т гена MTHFR (С677Т) может являться как самостоятельным, так и аддитивным фактором риска более раннего клинического дебюта ИБС.

Далее нами был проведен анализ распределения частот генотипов гена F2 (20210G/A), гена F5 (Arg506Gln), гена SERPINE1 (675 4G/5G), а также гена MTHFR (С677Т), среди больных основной группы при наличии ИМ в анамнезе (п=59) по сравнению с лицами без ИБС (п=123). При оценке встречаемости гетерозиготного генотипа G/A гена F2 (20210G/A) выявлена более высокая частота встречаемости данного генотипа в подгруппе больных с наличием ИМ в анамнезе (р<0,001), чем в группе сравнения, что подтверждает имеющиеся данные о неблагоприятной роли генотипа G/A гена F2 в развитии ИМ [Kim R.J. et al., 2003; Mugnolo A. et al., 2010]. Получено также, что встречаемость гетерозиготного генотипа G/A гена F5 (Arg506Gln) у пациентов с перенесенным ИМ значимо выше, чем в группе сравнения (р<0,001), что согласуется с результатами ряда исследований, в которых генотип G/A чаще встречается среди больных с ИМ, чем у здоровых лиц [Settin A. et al., 2008; Ozmen F. et al., 2009; Manucci P.M. et al., 2010]. Нами не было установлено взаимосвязи ни одного из генотипов гена SERPINEI (675 4G/5G), а также гена MTHFR (С677Т), с наличием ИМ в анамнезе у пациентов с ИБС.

При определении уровня РАМ в крови получены более высокие его значения у больных ИБС, чем в группе сравнения (12,5±3,9 U/ml и 8,1±4,3 U/ml, р<0,01). Наиболее высокий уровень PAI-1 выявлен у носителей генотипа 4G/4G гена SERPINE1 (рис. 2).

1« 14 12 10

3 6

г о

Рисунок 2. Уровень ингибитора тканевого активатора гшазминогена 1 типа (РАМ) в крови больных ИБС в зависимости от вариантов носительсгва гена ЗЕКРМЕ1 (675 4й/50) Примечания'. * - статистическая значимость различий между группами с генотипом 50/50 и генотипом 40/50, р<0,001; ** - статистическая значимость различий между группами с генотипом 40/5в и генотипом 40/40, р<0,001; # - статистическая значимость различий между группами с генотипом 50/50 и генотипом 40/40, р<0,001.

Анализируя уровень гомоцистеина в плазме крови у обследованных мужчин основной группы и группы сравнения, нами было выявлено статистически значимое различие между средними значениями данного показателя в сравниваемых группах. Так, средний уровень Гц в основной группе составил 16,7±6,6 мкмоль/л, а в группе сравнения - 11,5±4,4 мкмоль/л (р<0,01). Установлено, что наиболее высокий показатель Гц в крови у больных ИБС был выявлен у носителей патологического генотипа Т/Т гена МТНРЯ (рис. 3).

Рисунок 3. Содержание гомоцистеина в плазме крови больных с ИБС в зависимости от носительсгва полиморфных вариантов гена МТНРЯ (С677Т)

Примечание: * - статистическая значимость различий по сравнению с группой носителей генотипа С/С, р<0,01.

5<5/5С «з/к;

1 16.0±2.3и/т1"й I

Учитывая, что всем больным основной группы была проведена ангиопластика со стентированием коронарных артерий, нами изучена взаимосвязь носительства полиморфных генов F2 (20210G/A), F5 (Arg506Gln), SERPINE1 (675 4G/5G) и MTHFR (С677Т), а также их сочетаний с модифицируемыми факторами кардиоваскулярного риска, с развитием рестенозов после ЧКВ у больных с ИБС. После проведенного ЧКВ в течение года наблюдения у 34 больных (25,8%) развился рестеноз.

Как видно из таблицы 3, частота встречаемости генотипа G/A гена F2 (20210G/A) в подгруппе больных с рестенозом составила 35,3%, а в подгруппе без рестеноза - 4,1% случаев (р<0,001). При носительстве гетерозиготного генотипа G/A риск развития рестеноза был в 12,82 раза выше (OR=12,82, C.I.[3,77-43,55]). Кроме того, аллель А чаще встречался в подгруппе больных с рестенозом по сравнению с больными без рестеноза (17,6% и 2,0% соответственно, р<0,001). При этом риск развития рестеноза у пациентов с ИБС при носительстве аллеля А увеличивался более чем в 10 раз (OR=10,29, С.1.[3,19-33,14]).

Таблица 3

Частота распределения генотипов и аллелей гена F2 (20210G/A) у больных с ИБС после ЧКВ

F2 (20210G/A)

Генотипы и аллели Рестеноз + Рестеноз - Р OR 95% С.1.

п P±Sp(%) п P±Sp(%)

G/G, п=116 22 64,7±8,2 94 95,9±2,0 <0,001 0,08 0,02-0,27

G/A, п—16 12 35,3±8,2 4 4,1±2,0 <0,001 12,82 3,77-43,55

А/А 0 0 0 0 - - -

G, п=248 56 82,4±4,6 192 98,0±1,0 <0,001 0,1 0,03-0,31

А, п=16 12 17,6±4,6 4 2,0±1,0 <0,001 10,29 3,19-33,14

Примечания: Р - частота генотипов и аллелей; Бр - ошибка частоты; (Ж - отношение шансов; 95% С.1. - доверительный интервал.

Носительство гетерозиготного генотипа G/A полиморфного гена F2 (20210G/A) в сочетании с МС было связано с высоким риском рестеноза (OR=12,92, C.I.[1,36-122,31], р=0,01). Сочетание МС с носительством аллеля А гена F2 значимо чаще встречалось в подгруппе больных с рестенозом (р=0,02), а также повышало риск его развития более, чем в 10 раз (OR=10,86, СЛ.[1,21-97,21]). Носительство генотипа G/A, а также аллеля А гена F2 (20210G/A) в комбинации с курением значимо чаще встречалось у больных с рестенозом (р<0,001 и р<0,001 соответственно) но сравнению с лицами без рестеноза. Таким образом, полученные данные позволяют предположить возможную роль носительства аллеля А, а также генотипа G/A гена

/Г2 (20210 а А) в развитии рестеноза у больных ИБС после коронарного вмешательства.

Как видно из таблицы 4, гетерозиготный генотип в/А гена /^(А^ОбОІп) статистически значимо чаще встречался в подіруппе больных с рестенозом, чем в подгруппе без рестеноза (23,5% и 2,0% соответственно, р<0,001), а риск развития рестеноза при носительстве данного генотипа многократно увеличивался ((Ж=14,77, С.І. [2,96-73,81]). Частота носительства аллеля А гена Р5 была статистически значимо выше у больных с рестенозом по сравнению с подгруппой без рестеноза (11,8±2,3% и 1,0±0,7% соответственно, р<0,001). Носительство аллеля А увеличивало риск развития рестеноза в 12,93 раза (СЖ=12,93, С.І. [2,67-62,56]).

Таблица 4

Частота распределения генотипов и аллелей гена (А^506С1п) у больных с ИБС после ЧКВ

ґі (Агя506С1п)

Генотипы и аллели Рестеноз + Рестеноз - Р ок 95% С.І.

п Р±Бр(%) л Р±Бр (%)

О/в, п=123 26 76,5±7,3 96 98,0±1,4 <0,001 0,07 0,01-0,34

О/А, п=10 8 23,5±7,3 2 2,0±1,4 <0,001 14,77 2,96-73,81

А/А 0 0 0 0 - - -

О, п=254 60 88,2±2,3 194 99,0±0,7 <0,001 0,08 0,02-0,37

А, п=10 8 11,8±2,3 2 1,0±0,7 <0,001 12,93 2,67-62,56

У больных с развившимся рестенозом статистически значимо чаще по сравнению с подгруппой без рестеноза выявлялось сочетание неблагоприятного гетерозиготного генотипа О/А гена/"5(Аг§506С1п) как с МС (23,5±10,3% и 3,1±3,1%, соответственно, р=0,04), так и с курением (23,8±9,3% и 2,6±2,6% соответственно, р=0,02; ОЯ=И,56, 95% С.1.[1,25-107,07]). У больных с развившимся рестенозом по сравнению с пациентами без рестеноза статистически значимо чаще встречалось сочетание патологического аллеля А гена Е5 с МС (12,0±5,6% и 1,6±1,6% соответственно, р=0,04) и курением (1,9±5,0% и 1,3±1,3% соответственно, р=0,02; 011=10,14, 95%С.1. [1,14-89,91]). Таким образом, носительство генотипа О/А, а также аллеля А гена /Г5 (Аг§50601п) имеет самостоятельное значение в риске развития рестеноза после ЧКВ.

При изучении однонуклеотидного полиморфизма гена БЕЯРШЕ! (675 40/50) выявлено, что в подгруппе больных с рестенозом после ЧКВ статистически значимо чаще встречался вариант носительства генотипа

4СЛЮ (табл. 5). Риск развития рестеноза при носительстве данного генотипа увеличивался в 4 раза ((Ж=4,05, С.Ц1,64-10,01]).

Таблица 5

Частота распределения генотипов и аллелей гена БЕЯРШЕ1 (675 4С/5С) у больных с ИБС после ЧКВ

SERPINEI (675 4G/5G)

Генотипы и аллели Рестеноз + Рестеноз - х2 Р OR 95%C.I.

п P±Sp (%) п P±Sp(%)

5G/5G, п=39 9 26,5±7,6 30 30,6±4,6 0,06 0,81 0,82 0,34-1,96

5G/4G, п=67 12 35,3±8,2 55 56,1±5 3,59 0,06 0,43 0,19-0,96

4G/4G, п=26 13 38,2±8,3 13 13,3±3,4 8,43 0,004 4,05 1,64-10,01

5G, п=145 30 44,1±6 115 58,7±3,5 3,75 0,05 0,56 0,32-0,97

4G, п=119 38 55,9±6 81 41,3±3,5 3,75 0,05 1,8 1,03-3,14

Примечания: Р - частота генотипов и аллелей; Бр - ошибка частоты; (Ж - отношение шансов; 95%С.1. - доверительный интервал.

У пациентов с рестенозом выявлена также более частая встречаемость по сравнению с больными без рестеноза носительства гомозиготного генотипа 4G/4G гена SERPINEI в сочетании с МС (47,1±12,1 и 9,4±5,1 соответственно, р=0,008; OR=8,59, 95%С.1.[1,87-39,41]) и курением (42,8±10,8 и 10,5±5,0 соответственно, р=0,01; OR=6,38, 95%С.1.[1,65-24,57]). Полученные данные согласуются с результатами крупного генетического исследования GENDER, в котором было показано увеличение риска рестенозирования при носительстве генотипа 4G/4G гена SERPINEI (675 4G/5G) (Pons D. etal., 2007).

Таблица 6

Частота распределения генотипов и аллелей гена MTHFR (С677Т) у больных с ИБС после ЧКВ

MTHFR (С677Т)

Генотипы и аллели Рестеноз + Рестеноз - х2 Р OR 95%C.I.

п P±Sp(%) п P±Sp(%)

С/С,п=50 4 11,8±5,5 46 47,0±5,0 11,82 <0,001 0,15 0,05-0,46

С/Т, п=61 21 61,8±8,3 40 41,0±4,9 3,65 0,06 2,34 1,05-5,22

Т/Т, п=21 9 26,4±7,0 12 12,0±3,2 2,83 0,09 2,58 0,98-6,82

С, п=161 29 42,65±5,9 132 67,0±3,3 11,93 <0,01 0,36 0,2-0,63

Т, п=103 39 57,35±5,9 64 33,0±3,3 11,93 <0,01 2,77 1,58-4,88

Примечания: Р - частота генотипов и аллелей; Бр - ошибка частоты; (Ж - отношение шансов; 95%С.1. - доверительный интервал.

Как показано в таблице 6, риск развития рестеноза был статистически значимо выше при наличии аллеля Т гена \4THFR (С677Т) (СЖ=2,77,

СЛ.[1,58-4,88]). Кроме того, аллель Т гена MTHFR в комбинации с МС также значительно чаще встречался в подгруппе больных с рестенозом по сравнению с подгруппой пациентов без рестеноза (56,0% и 28,0% соответственно, р=0,01 ; OR=3,24, 95%C.I. [1,36-7,72]).

Таким образом, проведенный анализ позволил оценить значение полиморфизмов некоторых генов системы гемостаза и фолатного цикла, а также их сочетаний с модифицируемыми факторами риска, для развития рестеноза после ЧКВ у пациентов с ИБС. Выявлено, что носительство неблагоприятного гетерозиготного генотипа G/A и патологического алпеля А полиморфного гена F2 (20210G/A), а также генотипа G/A и аллеля А гена F5 (Arg506Gln), как в отдельности, так и в комбинации с МС и курением значительно чаще встречается среди больных с рестенозом после ЧКВ, а также существенно повышает риск рестенозирования коронарных артерий. Кроме того, среди больных с рестенозом после ЧКВ - как в отдельности, так и в комбинации с изучаемыми модифицируемыми факторами риска - значимо превалирует носительство патологического генотипа 4G/4G, а также аллеля 4G гена SERPINE1 (675 4G/5G), что с высокой вероятностью приводит к рестенозированию коронарных артерий после ЧКВ. Носительство патологического аллеля Т гена MTHFR (С677Т) - как в отдельности, так и в комбинации с МС - статистически значимо чаще преобладает среди больных с рестенозом и повышает риск его развития.

Итак, полученные нами данные позволяют заключить, что некоторые полиморфные варианты генов F2 (20210 G/A), F5 (Arg506Gln), SERPINEI (675 4G/5G) и MTHFR (С677Т) являются факторами риска развития ИБС, взаимосвязаны с ранним дебютом ИБС, в том числе с возникновением ИМ, а также с увеличением риска развития рестенозов у пациентов после ангиопластики со стентированием коронарных артерий. Эти данные необходимо использовать для формирования персонифицированной тактики профилактики ИБС и ее осложнений.

ВЫВОДЫ

1. Мужчины с ИБС, стенокардией напряжения II-IV ФК значимо чаще являются носителями генотипа G/A (х2=9,15; р=0,002) и аллеля А (Х2=8,82; р=0,003) гена F2 (20210 G/A), генотипа 4G/4G (х*=6,1; р=0,01) и аллеля 4G (х2= 11,54; р=0,001) гена SERPINEI (675 4G/5G), а также генотипа Т/Т (х2=5,8; р=0,01) и аллеля Т (^=7,43; р=0,006) гена MTHFR (С677Т).

2. Носительство генотипов G/A гена F2 (20210 G/A), генотипа 4G/4G гена SERPINEI (675 4G/5G), а также генотипа Т/Т гена MTHFR (С677Т) ас-

социируется с более ранним возрастом клинического дебюта ИБС, чем у больных без указанных патологических генотипов.

3. У мужчин с ИБС и ИМ в анамнезе значимо чаще отмечается носитель-ство генотипа G/A (х2=138,9; р=0,000) гена F2 (20210 G/A) и генотипа G/A (^=143,6; р=0,000) гена/*]5 (Arg506Gln), чем у лиц группы сравнения.

4. Гипергомоцистеинемия у пациентов с ИБС взаимосвязана с полиморфизмом гена MTHFR (С677Т). Наиболее высокий уровень гомоцистеи-на крови характерен для больных с генотипом Т/Т (21,3±9,2 мкмоль/л) гена MTHFR (С677Т). Повышенный уровень PAI-1 у больных с ИБС взаимосвязан с полиморфизмом гена SERPINE1. Наиболее высокий уровень PAI-1 (16,0±2,3 U/ml) характерен для мужчин с носительством гомозиготного генотипа 4G/4G.

5. Риск развития рестенозов коронарных артерий у пациентов с ИБС после ЧКВ стентами без лекарственного покрытия значительно выше при наличии:

- генотипа G/A (OR=12,82; 95%С.1.[3,77-43,55]) и аллеля А (C)R=10,29; 95%С.1.[3,19-33,14]) гена F2 (20210 G|A),

- генотипа G/A (OR=14,77; 95%С.1.[2,96-73,81]) и аллеля А (OR=12,93; 95%С.1.[2,67-62,56) гена F5 (Arg506Gln);

- генотипа4G/4G (OR=4,05; 95%Ci.[l,64-10,01]) rtmSERPINE1 (675 4G/5G);

- аллеля T (OR=2,77; 95%С.1.[1,58-4,88]) гена MTHFR (C677T);

- сочетаний указанных полиморфных генов с курением и МС.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. При осуществлении первичной профилактики ИБС у мужчин, наряду с оценкой основных модифицируемых факторов риска, целесообразно определение полиморфных вариантов генов F2 (20210G/A), SERPINE1 (675 4G/5G) и MTHFR (С677Т). Риск развития стенокардии напряжения II-IV ФК значимо выше при наличии генотипа G/A (OR=8,3; 95% С.Ц1,9-37,1]) и аллеля A (OR=7,9; 95% С.1.[1,8-34,6]) гена F2 (20210 G/A), генотипа 4G/4G (OR=2,8; 95% С.1.[1,3-6,0]) и аллеля 4G (OR=l,9; 95% С.Ц1,3-2,8]) гена SERPINE1 (675 4G/5G), а также генотипа Т/Т (OR=3,l; 95%С.1.[1,3-7,7]) и аллеля T (OR=l,7; 95%СЛ.[1,2-2,5]) гена MTHFR (С677Т).

2. При выявлении генотипов 4G/5G и 4G/4G гена SERPINEJ (675 4G/5G) следует проводить определение уровня PAI-1 крови, являющегося дополнительным фактором риска сердечно-сосудистого риска.

3. При выявлении генотипов С/Т и Т/Т гена MTHFR (С677Т) следует проводить определение уровня гомоцистеина крови, являющегося дополнительным фактором сердечно-сосудистого риска.

4. При выборе тактики ведения пациентов с ИБС после ЧКВ рекомендуется учитывать факторы, влияющие на развитие рестеноза:

- риск развития рестеноза коронарных артерий повышен в 12,8 раза при носительстве генотипа G/A ив 10,3 раза при носительстве алле-ля А гена F2 (20210G/A);

- риск развития рестеноза коронарных артерий повышен в 14,8 раза при носительстве генотипа G/A и в 12,9 раза при носительстве алле-ля А гена F5(Arg506Gln);

- риск развития рестеноза коронарных артерий повышен в 4,1 раза при носительстве генотипа 4G/4G гена SERPINE1 (675 4G/5G);

- риск развития рестеноза коронарных артерий повышен в 2,8 раза при носительстве аллеля Т гена MTHFR (С677Т).

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

Статьи в рецензируемых изданиях, рекомендованных ВАК

1. Чумакова, Г. А. Факторы риска рестенозов после реваскуляризации миокарда у пациентов с метаболическим синдромом и сахарным диабетом 2 типа / Г. А. Чумакова, Н. Г. Веселовская, А. А. Козаренко // Сердце. - 2010. - Т. 9, № 1. - С. 14-19.

2. Чумакова, Г. А. Полиморфизм генов системы тромбообразования у больных с тяжелой стенокардией / Г. А. Чумакова, А. А. Козаренко, Н. Г. Веселовская, И. А. Карбышев // Сибирский медицинский журнал. -2010.-Т. 25,№2.-С. 171-172.

3. Чумакова, Г. А. Генетическая предрасположенность к атеротромбозам у пациентов с тяжелой стенокардией / Г. А. Чумакова, А. П. Момот, А. А. Козаренко, Н. Г. Веселовская // Кардиосоматика. - 2010. - № 1. -С. 80-83.

4. Козаренко, А. А. Ассоциации полиморфных вариантов генов F5 (Arg506GIn), F2 (20210G/A), SERPINE1 (675 4G/5G), MTHFR (Ala222Val) с риском развития инфаркта миокарда / А. А. Козаренко, Г. А. Чумакова, Н. Г. Веселовская // Кардиология в Беларуси. -2011.-№ 5 (18).-С. 263-264.

5. Дашкова, А. А. Роль полиморфизма некоторых генов системы гемостаза и фолатного цикла в возникновении рестеноза у пациентов с хро-

нической ишемической болезнью сердца после коронарного стентиро-вания / А. А. Дашкова, Г. А. Чумакова // Вестник Российского государственного медицинского университета. - 2012. - Спецвыпуск № 1С. 115-116.16.

6. Чумакова, Г. А. Распространенность некоторых полиморфных вариантов генов системы гемостаза и фолатного цикла у больных с ишемической болезнью сердца / Г. А. Чумакова, А. А. Дашкова, Н. Г. Весе-ловская // Сердце. - 2012. -№ 3. - С. 114-118.

Прочие публикации в научных журналах, материалах конференций и съездов, сборниках статей

7. Чумакова, Г. А. Влияние полиморфизма генов системы тромбообразова-ния у больных со стенокардией на риск рестенозов и тромбозов после реваскуляризации миокарда / Г. А. Чумакова, А. А. Козаренко, Н. Г. Веселовская И Материалы Всероссийской конференции ((Актуальные проблемы сердечно-сосудистой патологии». - Кемерово, 2010. -С. 316-317.

8. Чумакова, Г. А. Влияние чрескожного коронарного вмешательства в остром периоде инфаркта миокарда на сократительную функцию миокарда / Г. А. Чумакова, Н. Г. Веселовская, А. А. Козаренко // Материалы Российского национального конгресса кардиологов «Кардиоваску-лярная терапия и профилактика». - Москва, 2010. - Т. 9, № 6 (Приложение 1).-С. 258.

9. Чумакова, Г. А. Метаболический синдром как фактор риска развития рестенозов у пациентов после реваскуляризации миокарда / Г. А. Чумакова, Н. Г. Веселовская, А. А. Козаренко // Материалы Всероссийского научно-образовательного форума «Профилактическая кардиология».- Москва, 2010.-С. 121-122.

Ю.Чумакова, Г. А. Полиморфные варианты генов системы тромбообразо-вания у больных со стенокардией перед реваскуляризацией миокарда / Г. А. Чумакова, А. А. Козаренко, Н. Г. Веселовская, И. А. Карбышев // Материалы Всероссийской научно-практической конференции «Высокотехнологичные методы диагностики и лечения заболеваний сердца, крови и эндокринных органов». - Санкт-Петербург, 2010. - С. 247-248.

Н.Чумакова, Г. А. Исходы реваскуляризации миокарда у больных с различной активностью локальных жировых депо / Г. А. Чумакова, А. А. Козаренко, Н. Г. Веселовская, О. В. Гриценко // Материалы Все-

российской конференция «Актуальные проблемы сердечно-сосудистой патологии». - Кемерово, 2010. - С. 319-320.

12.Чумакова, Г. А. Взаимосвязь полиморфизма генов системы гемостаза и исходов реваскуляризации миокарда / Г. А. Чумакова, Н. Г. Веселов-ская, А. А. Козаренко, И. А. Карбышев // Материалы Российского национального конгресса кардиологов «Кардиоваскулярная терапия и профилактика». - Москва, 2010. - Т. 9, № 6 (Приложение 1). - С. 354.

1 З.Чумакова, Г. А. Мутации генов системы тромбообразования как фактор риска ишемической болезни сердца / Г. А. Чумакова, А. А. Козаренко, Н. Г. Веселовская, Е. В. Киселева // Материалы Межрегиональной научно-практической конференции, посвященной 65-легию Санатория «Барнаульский». - Барнаул, 2010. - С. 285-286.

14.Chumakova, G. Activity of local fat depots as risk factors of restenosis at patients after myocardium revascularization / G. Chumakova, N. Ve-selovskaya, A. Kozarenko // Journal of Hypertension. - 2010. - Vol. 28. -Suppl. A.-PP. 34.441

15.Chumakova, G. A. The prevalence of polymorphisms protrombogenic factors in patient with coronary heart disease / G. A. Chumakova, N. G. Ve-selovskaya, A. A. Kozarenko // Abstract book of 79th EAS Congress. -Gothenburg, 2011. - P. 3.163.

16. Козаренко, А. А. Возможное значение полиморфизма гена метилен-тетрагидрофолатредуктазы в патогенезе атеросклероза / А. А. Козаренко, Г. А. Чумакова, Н. Г. Веселовская // Материалы IX Российской научной конференции с международным участием «Реабилитация и вторичная профилактика в кардиологии». - Москва, 2011. - С. 58-59.

17.Kozarenko, A. A. Thrombosis genetic polymorphisms that risk factors of coronary arteiy disease in patients with metabolic syndrome / A. A. Kozarenko, N. G. Veselovskaya, G. A. Chumakova // The Journal of Diabetes. - 2011. -Vol. 3.-Suppl. l.-P. 61.14.

18.Дашкова, А.А. Взаимосвязь наличия полиморфных вариантов генов системы гемостаза и фолатного цикла с риском развития рестеноза после чрескожных коронарных вмешательств / А. А. Дашкова // Материалы I Международного научно-образовательного форума молодых кардиологов «Кардиология: на стыке настоящего и будущего». - Самара, 2012.-С. 359-360.

19.Дашкова, А. А. Взаимосвязь полиморфных вариантов генов системы гемостаза и фолатного цикла и риска развития рестеноза у пациентов после чрескожного коронарного вмешательства / А. А. Дашкова, Г. А. Чумакова // Материалы Всероссийской научно-практической кон-

ференции «Неинфекционные заболевания и здоровье населения России». - Москва, 2012. - С. 39.

20.Chumakova, G. A. The relationship of gene polymorphism MTHFR (Ala222Val) and homocysteine levels with the occurrence of restenosis in patients with chronic coronary artery disease after coronary stenting / G. A. Chumakova, A. A. Kozarenko, N. G. Veselovskaya // Journal of Hypertension. - 2012. - Vol. 30. - Suppl. A. - PP. 35.182.

21.Chumakova, G. A. The role of gene polymorphism MTHFR (Ala222Val) in the occurrence of restenosis in patients with chronic ischemic heart disease after coronary stenting / G. A. Chumakova, A. A. Kozarenko, N.G. Veselovskaya // European Journal of Preventive Cardiology. - 2012. -Vol. 19,- Suppl. 1.-P.469.21.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АГ артериальная гипертония

АД артериальное давление

Гц гомоцистеин

ДНК дезоксирибонуклеиновая кислота

ИБС ишемическая болезнь сердца

ИМ инфаркт миокарда

МС метаболический синдром

ОТ объем талии

ОХС общий холестерин

СН стенокардия напряжения

ссз сердечно-сосудистые заболевания

тг триглицериды

хслпвп холестерин липопротеинов высокой плотности

хслпнп холестерин липопротеинов низкой плотности

чкв чрескожное коронарное вмешательство

ПЦР полимеразная цепная реакция

РАІ-1 ингибитор активатора плазминогена 1 типа

8М> однонукпеотидный полиморфизм

На правах рукописи

ДАШКОВА Анастасия Альбертовна

КЛИНИЧЕСКИЕ И ПРОГНОСТИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ

ИШЕМИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНИ СЕРДЦА У БОЛЬНЫХ С ПОЛИМОРФИЗМОМ НЕКОТОРЫХ ГЕНОВ СИСТЕМЫ ГЕМОСТАЗА И ФОЛАТНОГО ЦИКЛА

14.01.05 - кардиология

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Подписано в печать 15.10.2012 Формат 60x90/16. Бумага офсетная. Печать ризографическая. Гарнитура Тайме Нью Роман. Тираж 100 экз. Объем 1,0 п. л. Заказ № 125

Алтайский государственный медицинский университет г. Барнаул, пр. Ленина, 40

12-21976

2011191743

Оглавление диссертации Дашкова, Анастасия Альбертовна :: 2012 :: Барнаул

ВВЕДЕНИЕ.

Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1.1. Модифицируемые факторы кардиоваскулярного риска.

1.2. Генетические факторы кардиоваскулярного риска.

1.2.1. Полиморфизм гена ^2(2021(Ю/А).

1.2.2. Полиморфизм гена775(А

§506С1п).

1.2.3. Полиморфизм гена 8ЕЯР1ИЕ1{615 40/50).

1.2.4. Полиморфизм гена А/ШЩС677Т).

1.3. Факторы риска развития рестеноза у больных ИБС после ЧКВ.

Глава 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

2.1. Клиническая характеристика больных и дизайн исследования.

2.2. Методы исследования.

2.2.1. Антропометрическое исследование.

2.2.2. Гемодинамические исследования.

2.2.3. Биохимические методы исследования.

2.2.4. Генотипирование однонуклеотидных полиморфизмов (ЭКР).

2.3. Статистическая обработка результатов исследования.

Глава 3. РАСПРОСТРАНЕННОСТЬ ПОЛИМОРФНЫХ ВАРИАНТОВ ГЕНОВ П (20210С/А), (А^506С1п), 8ЕКРШЕ1 (675 4С/5С), ЖЯ^ (С677Т) У БОЛЬНЫХ С ИБС ЛИЦ ГРУППЫ СРАВНЕНИЯ.

3.1. Распространенность однонуклеотидного полиморфизма

2021(Ю/А гена Р2 у больных с ИБС и лиц группы сравнения.

3.2. Распространенность однонуклеотидного полиморфизма

А^506в1п гена Е5 у больных с ИБС и лиц группы сравнения.

3.3. Распространенность однонуклеотидного полиморфизма

40/50 гена БЕЯРШЕ! у больных с ИБС и лиц группы сравнения.

3.4. Распространенность однонуклеотидного полиморфизма

3.5. С677Т гена МТНРЯ у больных с ИБС и лиц группы сравнения.

Глава 4. ОСОБЕННОСТИ КЛИНИЧЕСКОГО ТЕЧЕНИЯ ИБС В ЗАВИСИМОСТИ ОТ НАЛИЧИЯ ПОЛИМОРФИЗМА ГЕНОВ Р2 (2021(Ю/А), Е5 (А^506С1п), 8ЕКРШЕ1 (675 4С/5в) и МТНП1 (С677Т) И ПРИ ИХ СОЧЕТАНИИ

С МОДИФИЦИРУЕМЫМИ ФАКТОРАМИ РИСКА.

4.1. Влияние полиморфизма генов Р2 (202 ЮС/А), Р5 (А1^506С1п), 8ЕЯРШЕ1 (675 4С/5С) и МТИРЯ (С677Т) и их сочетания с модифицируемыми факторами риска на возраст клинического дебюта ИБС.

4.1.1. Влияние однонуклеотидного полиморфизма 20210G/A гена F на возраст клинического дебюта ИБС.

4.1.2. Влияние однонуклеотидного полиморфизма гена F5 (Arg506Gln) на возраст клинического дебюта ИБС.

4.1.3. Влияние однонуклеотидного полиморфизма гена SERPINE1 (675 4G/5G) на возраст клинического дебюта ИБС и уровень PAI-1.

4.1.4. Влияние однонуклеотидного полиморфизма гена MTHFR (С677Т) на возраст клинического дебюта ИБС и уровень гомоцистеина.

4.2. Влияние полиморфизма генов F2 (20210G/A), F5 (Arg506Gln), SERPINE1 (675 4G/5G) и MTHFR (С677Т) на возникновение ИМ.

4.3. Место полиморфных вариантов генов F2, F5, SERPINE1, MTHFR в оценке суммарного сердечно-сосудистого риска.

Глава 5. ГЕНЕТИЧЕСКИЕ И МОДИФИЦИРУЕМЫЕ ФАКТОРЫ

РИСКА КАК ПРЕДИКТОРЫ РАЗВИТИЯ РЕСТЕНОЗА

ПОСЛЕ 4KB У БОЛЬНЫХ ИБС.

5.1. Возникновение рестеноза после 4KB у пациентов с ИБС при наличии модифицируемых факторов риска.

5.2. Развитие рестеноза после 4KB у больных с ИБС при наличии полиморфизма reHaF2 (20210G/A), а также модифицируемых факторов риска.

5.3. Развитие рестеноза после 4KB у больных с ИБС при наличии полиморфизма генаТ7^ (Arg506Gln) в сочетании с модифицируемыми факторами риска.

5.4. Развитие рестеноза после 4KB у больных с ИБС при наличии полиморфизма гена SERPINE1 (675 4G/5G), а также модифицируемых факторов риска.

5.5. Развитие рестеноза после 4KB у больных с ИБС при наличии полиморфизма тепа. MTHFR (С677Т), а также модифицируемых факторов риска.

ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ (Заключение).

ВЫВОДЫ.

Введение диссертации по теме "Кардиология", Дашкова, Анастасия Альбертовна, автореферат

Болезни системы кровообращения в XXI веке приобрели характер пандемии. По прогнозам Всемирной организации здравоохранения, сердечнососудистая смертность и в будущем останется основной причиной смертности населения в мире (4). Лидирующую позицию в структуре сердечнососудистой смертности удерживает ИБС (10). В связи с этим профилактика возникновения и прогрессирования ИБС остается одной из наиболее важных проблем современной медицины.

В настоящее время установлены основные модифицируемые факторы сердечно-сосудистого риска, которыми являются - прежде всего - курение, ожирение, АГ, а также дислипидемия (169, 257). Известно, что наличие этих факторов способствует развитию дисфункции эндотелия (64, 224), активации процессов атеросклероза и атеротромбоза (114, 149, 242). Политика активной первичной профилактики, направленная на устранение факторов сердечнососудистого риска, способствовала тому, что в течение двух последних десятилетий в индустриально развитых странах стандартизированная по возрасту смертность от ИБС снизилась более чем на 40% (131, 143).

К настоящему времени проведено достаточно большое количество исследований, в которых раскрыты механизмы генетической детерминированности процесса атеросклероза и тромбообразования, что позволило расширить понимание патофизиологии артериальных тромбозов и определить диапазон специфических генов, детерминирующих риск атеротромбоза (78, 119, 130, 154, 155, 158, 231). Показано, что носительство полиморфных генов системы гемостаза и фолатного цикла - F2 (20210G/A), F5 (Arg506Gln), SERPINE1 (675 4G/5G) и MTHFR (С677Т) приводит к развитию острых форм сердечно-сосудистых заболеваний, таких как инфаркт миокарда и инсульт (72, 130, 165, 182, 219). При этом влияние полиморфных генов системы гемостаза и фолатного цикла при сочетании с различными модифицируемыми факторами риска на клинические особенности хронических форм ИБС изучено мало (164).

Важным направлением вторичной профилактики сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности является активное использование хирургической реваскуляризации (84, 214), которая способствует улучшению качества и продлению жизни больных (25, 26, 32, 146, 162, 173, 241). При этом процедура коронарной ангиопластики не лишена недостатков. Одной из основных проблем 4KB является рестенозирование коронарных артерий после проведенного вмешательства (117, 118). Определенное значение могут иметь генетические факторы, детерминирующие развитие рестенозов (166, 167, 191).

Однако до настоящего времени мало изучена взаимосвязь носительства полиморфных вариантов генов системы гемостаза и фолатного цикла у пациентов с развившимся рестенозом после 4KB. Не установлено влияние генетических факторов на уровень плазменного гомоцистеина, а также ингибитора активатора плазминогена 1 типа, повышенное содержание которых относится к дополнительным факторам кардиоваскулярного риска, и в том числе может способствовать развитию рестенозов после 4KB у пациентов с ИБС. Изучению этих важных вопросов посвящено настоящее исследование.

Задачи исследования

1. Изучить распространенность полиморфных вариантов генов F2(20210G/A), 7r5(Arg506Gln), SERPINE1 (675 4G/5G) и MTHFR(C611T) у больных с ИБС и в группе сравнения.

2. Изучить влияние полиморфизма генов F2(20210G/A), /?5(Arg506Gln), SERPINE1(675 4G/5G) и MTHFR(C611i:) в сочетании с модифицируемыми факторами кардиоваскулярного риска на возраст клинического дебюта ИБС.

3. Исследовать взаимосвязь полиморфизма генов F2 (20210G/A), F5 (Arg506Gln), SERPINE1{675 4G/5G), а также MTHFR (С677Т) с наличием ИМ в анамнезе.

5. Определить взаимосвязь носительства полиморфных вариантов генов F2 (20210G/A), F5 (Arg506Gln), SERPINE1 (675 4G/5G) и MTHFR (С677Т), а также их сочетаний с модифицируемыми факторами кардиоваскулярного риска с развитием рестенозов после 4KB у больных с ИБС.

Научная новизна исследования

Впервые изучена распространенность полиморфных вариантов генов системы гемостаза - F2 (20210G/A), F5 (Arg506Gln), SERPINE1 (675 4G/5G) и фолатного цикла - MTHFR (С677Т) у мужчин, страдающих ИБС, стенокардией напряжения II-IV ФК, а также у сопоставимых по возрасту лиц без ИБС, проживающих на территории Алтайского края.

Впервые определено, что носительство генотипов G/A гена F2 (20210G/A), 4G/4G гена SERPINE1 (675 4G/5G), а также Т/Т гена MTHFR (С677Т), ассоциируется с «ранним» клиническим дебютом ИБС у мужчин.

Показано, что носительство патологического гомозиготного генотипа Т/Т по сравнению с другими генотипами гена MTHFR (С677Т) обусловливает наиболее высокий уровень гомоцистеина в плазме крови у мужчин с ИБС, стенокардией напряжения II-IV ФК.

Впервые установлена роль полиморфизма генов F2 (20210G/A), F5 (Arg506Gln), SERPINE1 (675 4G/5G) и MTHFR (С677Т) в развитии ресте-нозов после ЧКВ стентами без лекарственного покрытия у мужчин с ИБС. Показано, что наиболее высокий риск развития рестеноза КА имеется при наличии генотипа G/A и аллеля А гена F2 (20210 G/A), генотипа G/A и аллеля А гена F5 (Arg506Gln), генотипа 4G/4G и аллеля 4G гена SERPINE1 (675 4G/5G), а также аллеля Т гена MTHFR (С677Т).

Практическая значимость исследования

Полученные данные позволяют рассматривать генотип G/A и аллель А гена F2 (20210G/A), генотип 4G/4G и аллель 4G гена SERPINE1 (675 4G/5G), а также генотип Т/Т и аллель Т гена MTHFR (С677Т), как дополнительные факторы риска развития ИБС у мужчин, проживающих на территории Алтайского края.

Установленная взаимосвязь носительства генотипов G/A гена F2, 4G/4G гена SERPJNEJ, Т/Т гена MTHFR с возрастом клинического дебюта ИБС, а также генотипов G/A гена F2 и G/A гена F5 - с наличием ИМ в анамнезе, позволяет обосновать целесообразность определения в клинической практике полиморфных генов F2 (20210G/A), F5 (Arg506Gln), SERPINE1 (675 4G/5G), а также MTHFR (С677Т) с целью профилактики острых и хронических форм ИБС.

Полученные данные о роли генотипа G/A и аллеля А гена F2 (20210 G/A), генотипа G/A и аллеля А гена /r5(Arg506Gln), генотипа 4G/4G и аллеля 4G гена SERPINE1 (675 4G/5G), а также аллеля Т гена MTHFR (С677Т) могут быть использованы для прогнозирования индивидуального риска в развитии рестенозов у больных с ИБС после ЧКВ стентами без лекарственного покрытия.

ЗЕЛРШЕ! (675 40/50) и МТНРЯ (С677Т) позволит повысить эффективность первичной и вторичной профилактики ИБС.

Основные положения, выносимые на защиту:

2. Носительство генотипов G/A гена ^2(2021OG/A), 4G/4G гена SERPINE1 (675 4G/5G), а также Т/Т гена MTHFR (С677Т), ассоциируется с «ранним» клиническим дебютом ИБС у мужчин.

3. Предикторами развития рестеноза КА у мужчин с ИБС в течение первого года после 4KB стентами без лекарственного покрытия являются: носительство генотипа G/A и аллеля А генаК? (20210G/A), генотипа G/A и аллеля А гена F5 (Arg506Gln), генотипа 4G/4G и аллеля 4G гена SERPINE1 (675 4G/5G), аллеля Т гена MTHFR (С677Т).

Внедрение результатов исследования в практику

Результаты исследования внедрены в практику оказания медицинской помощи больным с ИБС в КГБУЗ «Алтайский краевой кардиологический диспансер». Основные положения диссертационной работы используются в образовательном процессе на кафедре госпитальной и поликлинической терапии ГБОУ ВПО «Алтайский государственный медицинский университет» Минздравсоцразвития России.

Апробация работы

Основные положения исследования доложены и обсуждены на XII городской научно-практической конференции молодых ученых «Молодежь -Барнаулу» (Барнаул, 2010), на Всероссийской конференции «Актуальные проблемы сердечно-сосудистой патологии» (Кемерово, 2010), на Втором краевом конкурсе «Молодежная наука - практической медицине» (Барнаул,

2011), на IV международном конгрессе по проблемам диабета и метаболического синдрома (Мадрид, 2011), на 79-м конгрессе Европейского Общества по Атеросклерозу (Гетеборг, 2011), на VII Международной Пироговской научной медицинской конференции студентов и молодых ученых (Москва,

2012), на II Итоговой конференции Научного общества молодых ученых АГМУ (Барнаул, 2012), на 22-ом конгрессе Европейского Общества по Артериальной Гипертонии (Лондон, 2012), на Международном форуме профилактической кардиологии «EuroPRevent - 2012» (Дублин, 2012), на Международном научно-образовательном форуме «Кардиология: на стыке настоящего и будущего» (Самара, 2012).

Апробация диссертации проведена на расширенном заседании проблемной комиссии по кардиологии Алтайского государственного медицинского университета с участием сотрудников кафедр госпитальной и поликлинической терапии с курсами профессиональных болезней и эндокринологии, факультетской терапии с курсами военно-полевой терапии, иммунологии и аллергологии, кафедры внутренних болезней стоматологического и педиатрического факультетов, кафедры терапии и семейной медицины ФПК и ППС, сотрудников Алтайского филиала ФГБУ «Гематологический научный центр» МЗ РФ, врачей - кардиологов и терапевтов.

Личный вклад автора заключается в ведении больных, заполнении медицинской документации, проведении анализа отечественной и зарубежной литературы по рассматриваемой проблеме, выполнении статистической обработки с интерпретацией результатов и их обсуждением. и

Тема диссертационной работы прошла экспертизу локального комитета по биомедицинской этике ГБОУ ВПО «Алтайский государственный медицинский университет» Минздравсоцразвития России.

Структура диссертации

Работа изложена на 133 страницах машинописного текста, иллюстрирована 20 таблицами и 9 рисунками. Состоит из введения, обзора литературы, описания характеристики больных и методов исследования, трех глав собственных результатов, обсуждения результатов (заключения), выводов и практических рекомендаций. Указатель литературы содержит 265 источников, в том числе 17 отечественных и 248 зарубежных авторов.

Заключение диссертационного исследования на тему "Клинические особенности ишемической болезни сердца у больных с полиморфизмом некоторых генов системы гемостаза и фолатного цикла."

выводы

1. Мужчины с ИБС, стенокардией напряжения II-IV ФК значимо чаще являются носителями генотипа G/A (х =9,15; р=0,002) и аллеля А (х2=8,82; р=0,003) гена F2 (20210 G/A), генотипа 4G/4G (х =6,1; р=0,01) и аллеля 4G (х2=11,54; р=0,001) гена SERPINE1 (675 4G/5G), а также генотипа Т/Т (х2=5,8; р=0,01) и аллеля Т tf=7,43; р=0,006) гена MTHFR (С677Т).

2. Носительство генотипов G/A гена F2 (20210 G/A), генотипа 4G/4G гена SERPINE1 (675 4G/5G), а также генотипа Т/Т гена MTHFR (С677Т), ассоциируется с более ранним возрастом клинического дебюта ИБС, чем у больных без указанных патологических генотипов.

3. У мужчин с ИБС и ИМ в анамнезе значимо чаще отмечается носительство генотипа G/A (х2=138,9; р=0,000) гена F2 (20210 G/A) и генотипа G/A (Х =143,6; р=0,000) гена F5 (Arg506Gln), чем у лиц группы сравнения.

4. Гипергомоцистеинемия у пациентов с ИБС взаимосвязана с полиморфизмом гена MTHFR (С677Т). Наиболее высокий уровень гомоцистеина крови характерен для больных с генотипом Т/Т (21,3±9,2 мкмоль/л) гена MTHFR (С677Т). Повышенный уровень РА1-1 у больных с ИБС взаимосвязан с полиморфизмом гена SERPINE1. Наиболее высокий уровень PAI-1 (16,0±2,3 U/ml) характерен для мужчин с носительством гомозиготного генотипа 4G/4G.

- генотипа G/A (OR=12,82; 95%С.1.[3,77-43,55]) и аллеля A (OR=10,29; 95%С.1.[3,19-33,14]) генаF2 (20210 G/A);

- генотипа G/A (OR=14,77; 95%C.I.[2,96-73,81]) и аллеля A (OR=12,93; 95%C.I.[2,67-62,56]) гена F5(Arg506Gln);

- генотипа 4G/4G (OR=4,05; 95%C.I.[1,64-10,01]) гена SERPINE1 (675 4G/5G);

- аллеля Т (OR=2,77; 95%С.1.[1,58-4,88]) гена MTHFR (С677Т);

- сочетаний указанных полиморфных генов с курением и MC.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. При осуществлении первичной профилактики ИБС у мужчин, наряду с оценкой основных модифицируемых факторов риска, целесообразно определение полиморфных вариантов генов F2 (20210G/A), SERPINE1 (675 4G/5G) и MTHFR (С677Т). Риск развития стенокардии напряжения II-IV ФК значимо выше при наличии генотипа G/A (OR=8,3; 95% СЛ.[1,9-37,1]) и аллеля A (OR=7,9; 95% С.Ц1,8-34,6]) гена F2 (20210 G/A), генотипа 4G/4G (OR=2,8; 95% С.Ц 1,3-6,0]) и аллеля 4G (OR=l,9; 95% СЛ.[1,3-2,8]) гена SERPJNE1 (675 4G/5G), а также генотипа Т/Т (OR=3,l; 95%СЛ.[1,3-7,7]) и аллеля Т (OR=l,7; 95%С.1.[1,2-2,5]) гена MTHFR (С677Т).

2. При выявлении генотипов 4G/5G и 4G/4G гена SERPINE1 (675 4G/5G) следует проводить определение уровня PAI-1 крови, являющегося дополнительным фактором сердечно-сосудистого риска.

- риск развития рестеноза коронарных артерий повышен в 12,8 раза при носительстве генотипа G/A ив 10,3 раза - при носительстве аллеля А гена F2 (20210G/A);

- риск развития рестеноза коронарных артерий повышен в 14,8 раза при носительстве генотипа G/A и в 12,9 раза - при носительстве аллеля А гена F5(Arg506Gln);

- риск развития рестеноза коронарных артерий повышен в 4,1 раза при носительстве генотипа 4G/4G гена SERPTNE1 (675 4G/5G);

- риск развития рестеноза коронарных артерий повышен в 2,8 раза при носительстве аллеля Т гена MTHFR (С677Т).

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2012 года, Дашкова, Анастасия Альбертовна

1. Аронов, Д.М. Некоторые аспекты патогенеза атеросклероза / Д.М. Аронов, В.П. Лупанов // Атеросклероз и дислипидемии. 2011. - №1. -С. 48-56.

2. Баркаган, З.С. Современные аспекты патогенеза, диагностики и терапии ДВС-синдрома / З.С. Баркаган, А.П. Момот // Вестник гематологии. -2005. Т. 1, №2. - С. 5-14.

3. Глобальный опрос взрослого населения о потреблении табака (GATS), Российская Федерация, 2009. С. 1-171.

4. Информационный бюллетень ВОЗ. 2011. - № 317.

5. Костюченко, Г.И. Гипергомоцистеинемия: клиническое значение, возрастные особенности, диагностика и коррекция / Г.И. Костюченко // Клиническая геронтология. 2007. - № 4. - С. 32-40.

6. Мамедов, М.Н. Оценка суммарного риска развития сердечнососудистых заболеваний у взрослых лиц трудоспособного возраста: уроки исследования КРОССВОРД / М.Н. Мамедов, А.Д. Деев // Кардиология. 2008. -№10.-С. 28-33.

7. Момот, А.П. Патология гемостаза. Принципы и алгоритмы клинико-лабораторной диагностики / А.П. Момот. СПб., 2006. - 208 с.

8. Момот, А.П. Ранние ишемические инсульты и гематогенные гемофилии (диагностика, лечение, профилактика) / А.П. Момот, Л.П. Цывкина, В.А. Елыкомов и др. Барнаул, 2009. - 55 с.

9. Момот, А.П. Современные методы распознавания состояния тромботи-ческой готовности / А.П. Момот, Л.П. Цывкина, И.А. Тараненко и др. -Барнаул, 201 1. 138 с.

10. Ю.Оганов, Р.Г. Профилактика сердечно-сосудистых заболеваний: руководство / Р.Г. Оганов, С.А. Шальнова, A.M. Калинина. М., 2009. - 216 с.

11. П.Ощепкова, Е.В. О Федеральной целевой программе «Профилактика и лечение артериальной гипертонии в Российской Федерации» / Е.В. Ощепкова // Кардиология. 2002. - № 6. - С. 58-59.

12. Рекомендации экспертов Всероссийского научного общества кардиологов по диагностике и лечению метаболического синдрома (второй пересмотр). М., 2009.

13. Рекомендации экспертов Всероссийского научного общества кардиологов по диагностике и лечению стабильной стенокардии. М., 2009.

14. Рекомендации экспертов Всероссийского научного общества кардиологов по диагностике и лечению артериальной гипертонии. М., 2010.

15. Тадтаева, З.Г. Роль нарушений гемостаза в патогенезе мигрени / З.Г. Тадтаева, Ю.Л. Кацадзе // Тромбоз, гемостаз и реология. 2002. -№ 2.-С. 18-25.

16. Шальнова, С.А. Распространенность артериальной гипертонии в России. Информированность, лечение, контроль / С.А. Шальнова, А.Д. Деев, О.В. Вихирева и соавт. // Профилактика заболеваний и укрепление здоровья. 2001.-№ 2. - С. 3-7.

17. Шальнова, С.А. Факторы, влияющие на смертность от сердечнососудистых заболеваний в российской популяции / С.А. Шальнова, А.Д. Деев, Р.Г. Оганов // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2005. -Т.1,№ 4. - С.4-9.

18. Abbott, R.D. High density lipoprotein cholesterol, total cholesterol screening, and myocardial infarction: the Framingham Study / R.D. Abbott, PW. Wilson, W.B. Kannel et al. // Arteriosclerosis. 1988. - Vol. 8. - P. 207-211.

19. Abbott, R.D. The impact of diabetes on survival following myocardial infarction in men vs women: the Framingham Study / R.D. Abbott, R.P. Donahue, W.B. Kannel // JAMA. 1988. - Vol. 260. - P. 3456-3460.

20. Abboud, N. Association of PAI-1 5G/4G and -844G/A polymorphisms and changes in PAI-1 tissue plasminogen activator levels in MI: a case-control study / N. Abboud, L. Ghazouani, S. Saidi et al. // Genet Test Mol Biomarkers. 2010. - Vol.14. - P. 23-27.

21. Abdul-Rahim, H.F. The metabolic syndrome in the West Bank population: an urban rural comparison / H.F. Abdul-Rahim, A. Husseini, E. Bjertness et al. // Diabetes Care. 2001. - Vol. 24. - P. 275-279.

22. Agema, W.R. Current PTCA practice and clinical outcomes in The Netherlands: the real world in the pre-drug-eluting stent era / W.R. Agema, P.S. Monraats, A.H. Zwinderman et al. // Eur. Heart. 2004. - Vol. 25. -P. 1163-1170.

23. Antoniades, C. Homocysteine and coronary atherosclerosis: from folate fortification to the recent clinical trials / C. Antoniades, A.S. Antonopoulos, D. Tousoulis // European Heart Journal. 2009. - Vol. 30. - P. 6-15.

24. Anvari, A. PAI-1 4G/5G polymorphism and sudden cardiac death in patients with coronary artery disease / A. Anvari, E. Schuster, M. Gottsauner-Wolf et al.//Thromb Res. -2001. -Vol. 103.-P. 103-107.

25. Ardissino, D. Factor V (Arg 506—>Gln) mutation in young survivors of myocardial infarction / D. Ardissino, F. Peyvandi, P.A. Merlini et al. // Thromb. Haemost. 1996. - Vol. 75. - P.701-702.

26. Aso, Y. Plasminogen activator inhibitor (PAI)-l in vascular inflammation and thrombosis / Y. Aso // Front. Biosci. 2007. - Vol. 12. - P. 2957-2966.

27. Barton, M. Obesity and aging: determinants of endothelial cell dysfunction and atherosclerosis / M. Barton // Pflugers Arch. 2010. - Vol. 460, № 5. -P.825-837.

28. Bassand, J.P. Guidelines for the diagnosis and treatment of non-ST-segment elevation acute coronary syndromes / J.P. Bassand, C.W. Hamm, D. Ardissino et al. // Eur Heart J. 2007. - Vol.28. - P. 1598-1660.

29. Bassand, J.P. The Metabolic Syndrome: An Interplay of Multiple Subtle cardiovascular Risk Factors / J.P. Bassand, M.D. Ansell // J. of Clinical Outcomes Management. 2002. - Vol. 9, № 1. - P. 41-50.

30. Binder, B.R. Plasminogen Activator Inhibitor 1: Physiological and Pathophysiological Roles / B.R. Binder, G. Christ, F. Gruber et al. // News Physiol Sci.- 2002. -Vol.17. -P. 56-61.

31. Boekholdt, S.M. Genetic variation in coagulation and fibrinolytic proteins and their relation with acute myocardial infarction: a systematic review / S.M. Boekholdt, N.R. Bijsterveld, A.H. Moons et al. // Circulation. 2001. -Vol.104.-P. 3063-3068.

32. Boushey, C. A quantitative assessment of plasma homocysteine as a risk factor for vascular disease / C. Boushey, S.A.A. Beresford, G.S. Omenn et al. // JAMA. 1995. - Vol. 274. - P. 1049-1057.

33. B6ttiger, C. 4G/5G polymorphism of the plasminogen activator inhibitor-1 gene and risk of restenosis after coronary artery stenting / C. Bottiger, W. Koch, C. Lahn et al. // Am. Heart J. 2003. - Vol. 146, №5. - P. 855-861.

34. Brand, F.N. Diabetes, intermittent claudication, and risk of cardiovascular events: the Framingham Study / F.N. Brand, R.D. Abbott, W.B.Kannel // Diabetes. 1989. -Vol. 38. - P. 504-509.

35. Электронный ресурс. Режим доступа:http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/

36. Cameron, A.J. The metabolic syndrome: prevalence in worldwide populations / A.J. Cameron, J.E. Shaw, P.Z. Zimmet // Endocrinol Metab Clin North Am. -2006.-Vol. 33.-P. 351-375.

37. Castelli, W.P. HDL cholesterol and other lipids in coronary heart disease: the Cooperative Lipoprotein Phenotyping Study / W.P. Castelli, J.T. Doyle, T. Gordon//Circulation. 1977. -Vol.55. -P.767-772.

38. Cattaneo, M. Hyperhomocysteinaemia and atherothrombosis / M. Cattaneo // Ann Med. 2000. - Vol. 32. - P.46-52.

39. Cattaneo, M. Hyperhomocysteinemia and thrombosis / M. Cattaneo // Lipids. -2001.-Vol.36.-P.13-26.

40. Catto, A. Factor V Leiden gene mutation and thrombin generation in relation to the development of acute stroke / A. Catto, A. Carter, H. Ireland et al. // Arterioscler Thromb Vase Biol. 1995. - Vol.15. - P.783-785.

41. Chambless, L. Coronary heart disease prediction in the Atherosclerosis Risk in Communities (ARIC) Study / L. Chambless, A. Folsom, A. Sharrett et al. // J. Clin. Epidemiol. 2003. - Vol. 56. - P. 880-990.

42. Christen, W.G. Blood levels of homocysteine and increased risks of cardiovascular disease: causal or casual? / W.G Christen, U.A. Ajani, R.J. Glynn // Arch Intern Med. 2000. - Vol. 160. - P. 422-434.

43. Clark, R. Homocysteine and coronary heart disease / R. Clark, S. Lewington // Semin Vase Med. 2002. - Vol.2, № 4. - P. 391-399.

44. Clark, R. Homocysteine, В vitamins, and the risk of cardiovascular disease / R. Clark//Clin Chem. 2011.- Vol. 57, № 8.-P. 1201-1202.

45. Cortese, C. MTHFR gene polymorphism, homocysteine and cardiovascular disease / C. Cortese, C. Motti // Public Health Nutr. 2001. - Vol.4. -P. 493-497.

46. Critchley, J.A. WITHDRAWN: Smoking cessation for the secondary prevention of coronary heart disease / J.A. Critchley, S. Capewell // Cochrane Database Syst Rev. 2012. - Vol. 2. - Электронный ресурс. - 1 электрон, опт. диск. (CD003041).

47. Cushman, М. Factor V Leiden is not a risk factor for arterial vascular disease in the elderly: results from the Cardiovascular Health Study / M. Cushman, F.R. Rosendaal, B.M. Psaty et al. // Thromb Haemost. 1998. - Vol.79. -P. 912-915.

48. D'Agostino, R.B. Trends in CHD and risk factors at age 55-64 in the Framingham Study / R.B. D'Agostino, W.B. Kannel, A.J. Belanger // Int. J. Epidemiol. 1989. - Vol. 18. - P.67-72.

49. Daly, C. Gender differences in the management and clinical outcome of stable angina / C. Daly, F. Clemens, J.L. Lopez Sendon et al. // Circulation. 2006. -Vol. 113.-P. 490-498.

50. Dannenberg, A.L. Impact of age on echocardiographic left ventricular mass in a healthy population (the Framingham Study) / A.L. Dannenberg, D. Levy, R.J. Garrison // Am. J. Cardiol. 1989. - Vol.64. - P. 1066-1068.

51. Davie, E.W. The coagulation cascade: initiation, maintenance and regulation / E.W. Davie, K. Fujikawa, W. Kisiel // Biochemistry. 1991. - Vol. 30. -P.10363-10370.

52. Dawson, S. Genetic variation at the plasminogen activator inhibitor-1 locus is associated with altered levels of plasma plasminogen activator inhibitor-1 activity / S. Dawson, A. Hamsten, B. Wiman // Arterioscler Thromb. 1991. - Vol.11, №1.-P. 183-190.

53. De Flines, J. Management of metabolic syndrome and associated cardiovascular risk factors / J. De Flines, A.J. Scheen // Acta Gastroenterol Belg. 2010. - Vol. 73, № 2. - P. 261-266.

54. Del Turco, S. Endothelial dysfunction. An integrated overview of the physiopatologic and diagnostic aspects / S. Del Turco, E. Bianchini, R. Bucalo //Recenti Prog. Med. 2012. - Vol.103, № 3. - P. 109-118.

55. Demarmels Biasiutti, F. No association of APC resistance with myocardial infarction / F. Demarmels Biasiutti, C. Merlo, M. Furlan et al. // Blood Coagul Fibrinolysis. 1995. - Vol.6. - P. 456-459.

56. Department of Measurement & Health Information Systems of the Information, Evidence and Research Cluster. Geneva: WHO Press, 2008. -World Health Organization. World Health Statistics.

57. De Sabino, P.A. Plasminogen activator inhibitor-1 4G/5G promoter polymorphism and PAI-1 plasma levels in young patients with ischemic stroke / P.A. De Sabino, D.D. Ribeiro, C.P. Domingueti et al // Mol. Biol. Rep.-2011,-Vol.38, № 8.-P. 5355-5360.

58. De Stefano, V. Epidemiology of factor V Leiden: clinical implications / V. De Stefano, P. Chiusolo, K. Paciaroni // Semin Thromb Hemost. 1998. -Vol. 24, №4.-P. 367-379.

59. De Stefano, V. Screening for inherited thrombophilia: indications and therapeutic implications / V. De Stefano, E. Rossi, K. Paciaroni et al. // Haematologica. 2002. - Vol. 87. - P. 1095-1108.

60. Diamond, G.A. COURAGE under fire: on the management of stable coronary disease / G.A. Diamond, S. Kaul // J. Am. Coll. Cardiol. 2007. - Vol. 50. -P. 1604-1609.

61. Doggen, C.J. Prothrombin 20210 G/A as a moderate risk factor for myocardial infarction / C.J. Doggen, T. Visser, R.M. Bertina et al. // Tromb. Haemost. 1997. - Vol. 77. - P.379.

62. Doggen, C.J. The 4G/5G polymorphism in the plasminogen activator inhibitor-1 gene is not associated with MI / C.J. Doggen R.M. Bertina, Manger V. Cats et al.//Thromb Haemost. 1999. - Vol. 82. - P. 115-120.

63. Dunn, S.T. American Heart Association. Prevention Conference VII: Obesity, a worldwide epidemic related to heart disease and stroke: executive summary / S.T Dunn, C.R. Roberts, E. Schechter et al. // Circulation. 2004. -Vol. 110, № 18.-P. 2968-2975.

64. Duvnjak, L. The metabolic syndrome an ongoing story / L. Duvnjak, M. Duvnjak // J. Physiol Pharmacol. - 2009. - Vol.60. - P. 19-24.

65. Edwards, R. The problem of tobacco smoking / R. Edwards // BMJ. 2004. -Vol. 328. -P. 217-219.

66. Eichner, E. Role of factor V Leiden mutation in patients with angiographically demonstrated coronary artery disease / E. Eichner // Thromb. Res. 1998. -Vol. 91.-P. 91-99.

67. Emiroglu, O. Thrombotic gene polymorphisms and postoperative outcome after coronary artery bypass graft surgery / O. Emiroglu, S. Durdu, Y. Egin et al. // J. Cardiothorac Surg. 2011. - Vol.6. - P. 120.

68. Engbersen, A.M. Thermolabile 5, 10-methylenetetrahydrofolate reductase as a cause of mild hyperhomocysteinemia / A.M. Engbersen, D.G. Franken, G.H. Boers et al. // Am. J. Hum. Genet. 1995. - Vol.56, №1. - P. 142-150.

69. Erne, P. Effects of percutaneus coronary interventions in silent ischemia after myocardial infarction: the SWISSI II randomized controlled trial / P. Erne, A.W. Schoenenberger, I.D. Burghardt et al. // Jama. 2007. - Vol. 297. -P.1985-1991.

70. Falchi, A. Prevalence of genetic risk factors for coronary artery disease in Corsica Island / A. Falchi, L. Giovannoni, I.S. Piras et al. // Exp. Mol. Pathol. 2005. - Vol. 79, № 3. - P. 210-213.

71. Falk, E. Coronary plaque disruption / E. Falk, P.K. Shan, V. Fuster // Circulation. 1995. - Vol.92. - P.657-671.

72. Ford, E.S. Increasing prevalence of the metabolic syndrome among U.S. adults / E.S. Ford, W.H. Giles, A.H. Mokdad // Diabetes Care. 2004. -Vol.27. - P. 2444-2449.

73. Ford, E.S. Explaining the decrease in U.S. deaths from coronary disease, 1980-2000 / E.S. Ford, U.A. Ajani, J.B. Croft, et al. // N. Engl. J. Med. -2007. Vol. 356. - P. 2388-2398.

74. Fowler, B. Homocysteine: overview of biochemistry, molecular biology, and role in disease processes / B. Fowler // Semin. Vase. Med. 2005. - Vol.5, № 2. - P.77-86.

75. Frosst, P. A candidate genetic risk factor for vascular disease: a common mutation in methylenetetrahydrofolate reductase / P. Frosst, H.J. Blom, R. Milos et al. // Nat. Genet. 1995. - Vol.10. - P.l 11-113.

76. Fu, L. Relationship between gene polymorphism of the PAI-1 promoter and myocardial infarction / L. Fu, H. Jin, K. Song et al. // Chin. Med. J. 2001. -Vol. 114, № 3.-p. 266-269.

77. Fuster, V. The pathogenesis of coronary artery disease and the acute coronary syndromes (2) / V. Fuster, L. Badimon, J. Badimon et al. // N. Engl. J. Med. -1992.-Vol. 326.-P. 310-318.

78. Garcia, M. Cardiovascular complications in diabetics / M. Garcia, P. McNamara, T. Gordon // Adv Metab Disord. 1973. - Vol.2. - P.493-499.

79. Garcia, M.J. Morbidity and mortality in diabetics in the Framingham population 16-year follow-up study / M.J. Garcia, P.M. McNamara, T. Gordon//Diabetes. 1974. - Vol.23. - P. 105-111.

80. Gardemann, A. The factor II G20210A and factor V G1691A gene transitions and coronary heart disease / A. Gardemann, T. Arsic, N. Katz et al. // Thromb. Haemost. 1999. - Vol.81, № 2. - P. 208-213.

81. Gils, A. The structural basis for the pathophysiological relevance of PAI-I in cardiovascular diseases and the development of potential PAI-I inhibitors / A. Gils, P.J. Declerck // Thromb. Haemost. 2004. - Vol. 91, № 3. - P. 425-437.

82. Gordon, T. Diabetes, blood lipids, and the role of obesity in coronary heart disease risk for women: the Framingham Study / T. Gordon, W.P. Castelli, M.C. Hjortland // Ann. Intern. Med. 1977. - Vol. 87. - P. 393-397.

83. Gordon, T. Predicting coronary heart disease in middle-aged and older persons: the Framingham Study / T. Gordon, W.P. Castelli, M.C. Hjortland et al. // JAMA. 1977. - Vol. 238. - P. 497-499.

84. Gordon, D.J. High-density lipoprotein cholesterol and cardiovascular disease: four prospective American studies / D.J. Gordon, J.L. Probstfield, R.J. Garrison et al. // Circulation. 1989. - Vol.79. - P. 8-15.

85. Goyette, P. Human methylenetetrahydrofolate reductase: isolation of cDNA mapping and mutation identification / P. Goyette, J.S. Sumner, R. Milos et al. //Nat. Genet. 1994.-Vol. 7, №4.-P. 551.

86. Graf, T. Arterial hypertension in patients with coronary artery disease / T. Graf, H. Schunkert // Herz. 2012. - Vol. 37, № 2. - P. 191-200.

87. Griffin, J.H. A. Fernandez. Anticoagulant protein C pathway defective in majority of thrombophilic patients / J.H. Griffin, B. Evatt, C. Wideman // Blood. 1993. - Vol.82. - P.1989-1993.

88. Grundy, SM. Metabolic syndrome pandemic / S.M. Grundy // Arterioscler Thromb. Vase. Biol. 2008. - Vol. 28. - P. 629-636.

89. Guan, L. Association of plasminogen activator inhibitor-1 gene 4G/5G polymorphism and coronary heart disease in Chinese patients / L. Guan, X. Ji, J. Wang et al. // Zhonghua Yi Xue Yi Chuan Xue Za Zhi. 2002. -Vol.19, №5.-P. 393-396.

90. Guilland, J.C. Hyperhomocysteinemia: an independent risk factor or a simple marker of vascular disease? / J.C. Guilland, A. Favier, G. Potier de Courcy et al. // Pathol Biol. 2003. - Vol.51, № 2. - P. 101 -110.

91. Gundogdu, F. G20210A Prothrombin gene variant in Turkish patients with angiographically documented coronary artery disease / F. Gundogdu, Y. Gurlertop, I. Pirim et al. // J. Thromb Thrombolysis. 2007. - Vol. 24, № 3. - P. 255-259.

92. Heijmans, B.T. The risk of mortality and the factor V Leiden mutation in a population-based cohort / B.T. Heijmans, R.G. Westendorp, D.L. Knook et al. // Thromb Haemost. 1998. - Vol. 80. - P.607-609.

93. Hemingway, H. Incidence and prognostic implications of stable angina pectoris among women and men / H. Hemingway, A. McCallum, M. Shipley et al. // JAMA. 2006. - Vol.295. - P. 1404-1411.

94. Hermans, P.W. Plasminogen activator inhibitor type 1 gene polymorphism and sepsis / P.W. Hermans, J.A. Hazelzet // Clin. Infect. Dis. 2005. -Vol.41.-P. 453-458.

95. Hochman, J.S. Steg PG. Does preventive PCI work? / J.S Hochman, P.G. Steg//N. Engl. J. Med.-2007.-Vol. 356. -P. 1572-1574.

96. Hoekstra, T. 4G/4G genotype of PAI-1 gene is associated with reduce risk of stroke in elderly / T. Hoekstra, J.M. Geleijnse, C. Kluft et al. // Stroke. -2003. Vol. 34. - P. 2822-2828.

97. Homocysteine Studies Collaboration. Homocysteine and risk of ischemic heart disease and stroke: a meta-analysis // JAMA. 2002. - Vol. 288. -P. 2015-2022.

98. Hubert, H.B. Clinical characteristics and cigarette smoking in relation to prognosis of angina pectoris in Framingham / H.B. Hubert, T.R. Holfor, W.B. Kannel // Am. J. Epidemiol. 1982. - Vol.115. - P.231-242.

99. Iacoviello, L. The 4G/5G polymorphism of PAI-I promoter gene and the risk of myocardial infarction: a meta-analysis / L. Iacoviello, F. Burzotta, A. Di Castelnuovo et al. //Thromb. Haemost. 1998. - Vol. 80. - P. 1029-1030.

100. Jackson, C.M. Blood coagulation / C.M. Jackson, Y. Nemerson // Ann. Rev. Biochem. 1980. - Vol.49. - P.765-81 1.

101. Jeffery, S. Factor V Leiden polymorphism (FV Q506) in patients with ischaemic heart disease, and in different populations groups / S. Jeffery, E. Leatham, Y. Zhang //J. Hum Hypertens. 1996. - Vol.10. - P.433-434.

102. Jenny, R.J. The physiology and biochemistry of factor V. / A.L. Bloom, C.D. Forbes, D.P. Thomas eds. / R.J. Jenny, P.B. Tracy, K.G. Mann // Haemostasis and Thrombosis / 3rd ed. Edinburgh: Churchill Livingstone. -1994.-P. 465-476.

103. Jukema, J.W. Restenosis after PCI. Part 1: pathophysiology and risk factors / J.W. Jukema, J.J. Verschuren, T.A. Ahmed // Nat. Rev. Cardiol. 2011. -Vol. 9, №1.- P. 53-62.

104. Jukema, J.W. Restenosis after PCI. Part 2: prevention and therapy / J.W. Jukema, J.J. Verschuren, T.A. Ahmed // Nat Rev Cardiol. 2011. -Vol. 9, №2.-P. 79-90.

105. Juo, S.H. Genetics of carotid atherosclerosis / S.H. Juo // Front Biosci. 2009. -Vol.14.-P. 4525-4534.

106. Kane, W.H. Blood coagulation factors V and VIII: structural and functional similarities and their relationship to hemorrhagic and thrombotic disorders / W.H. Kane, E.W. Davie//Blood. 1988. - Vol.71.-P.539-555.

107. Kannel, W.B. Vital capacity and congestive heart failure: the Framingham Study / W.B. Kannel, J.M. Seidman, W. Fercho // Circulation. 1974. -Vol.49.-P.l 160-1166.

108. Kannel, W.B. Evaluation of cardiovascular risk in the elderly: the Framingham Study / W.B. Kannel, T. Gordon // Bull. N.Y. Acad. Med. -1978.-Vol.54.-P.573-591.

109. Kannel, W.B. Diabetes and cardiovascular risk factors: the Framingham Study / W.B. Kannel, D.L. McGee // Circulation. 1979. - Vol.59. - P.8-13.

110. Kannel, W.B. Diabetes and glucose tolerance as risk factors for cardiovascular disease: the Framingham Study / W.B. Kannel, D.L. McGee // Diabetes Care. 1979. - Vol.2. -P.120-126.

111. Kannel, W.B. Diabetes and cardiovascular disease: the Framingham Study / W.B Kannel, D.L. McGee // JAMA. 1979. - Vol. 241. - P. 2035-2038.

112. Kannel, W.B. Obesity and nutrition in elderly diabetic patients / W.B. Kannel, R.J. Garrison, P.W.F. Wilson // Am. J. Med. 1986. - Vol. 80. - P. 22-30.

113. Kannel, W.B. Contributions of the Framingham Study to the conquest of coronary artery disease / W.B. Kannel // Am. J. Cardiol. 1988. - Vol.62. -P.l 109-1112.

114. Kannel, W.B. Diabetes, fibrinogen, and risk of cardiovascular disease: the Framingham experience / W.B. Kannel, R.B. D'Agostino, P.W. Wilson et al. // Am. Heart. J. 1990. - Vol. 120. - P. 672-676.

115. Kavousi, M. Evaluation of newer risk markers for coronary heart disease risk classification: a cohort study / M. Kavousi, S. Elias-Smale, J.H. Rutten et al. // Ann. Intern. Med. 2012. - Vol. 156, № 6. - P. 438-444.

116. Klenk, J. Increasing life expectancy in Germany: quantitative contributions from changes in age- and disease-specific mortality / J. Klenk, K. Rapp, G. Buchele // Eur. J. Public. Health. 2007. - Vol. 17. - P. 587-592.

117. Kontula, K. Arg506Gln factor V mutation (factor V Leiden) in patients with ischaemic cerebrovascular disease and survivors of myocardial infarction / K. Kontula, A. Ylikorkala, H. Iettinen et al. // Thromb. Haemost. 1995. -Vol. 73.-P. 558-560.

118. Kosokabe, T. Relation of a common methylenetetrahydrofolate reductase mutation and plasma homocysteine with intimal hyperplasia after coronary stenting / T. Kosokabe, K Okumura, T. Sone et al. // Circulation. 2001. -Vol.103, № 16. - P. 2048-2054.

119. Koster, T. Venous thrombosis due to poor anticoagulant response to activated protein C: Leiden Thrombophilia Study / T. Koster, F.R. Rosendaal, H. de Ronde et al. // Lancet. 1993. -Vol. 342. - P. 1503-1506.

120. Kullo, I.J. Association of Plasma Homocysteine With Coronary Artery Calcification in Different Categories of Coronary Heart Disease Risk / I.J. Kullo, G. Li, L.F. Bielak et al. // Mayo Clinic Proceedings. 2006. -Vol. 81, №2.-P.177-182.

121. Li, YY. Plasminogen Activator Inhibitor-1 4G/5G Gene Polymorphism and Coronary Artery Disease in the Chinese Han Population: A Meta-Analysis / YY Li //PLoS One. -2012,- Vol.7, №3.-P.33511.

122. Lima, L.M. PAI-1 4G/5G polymorphism and plasma levels association in patients with coronary artery disease / L.M. Lima, M.G. Carvalho, C.P. Fonseca Neto // Arq Bras Cardiol. 2011. - Vol. 97, № 6. - P.462-389.

123. Longstreth, W.T.Jr. Risk of stroke in young women and two prothrombotic mutations: factor V Leiden and prothrombin gene variant (G20210A) / W.T.Jr. Longstreth, F.R. Rosendaal, D.S. Siscovick et al. // Stroke. 1998. -Vol.29.-P. 577-580.

124. Lotta, L.A. Genome-wide association studies in atherothrombosis // Eur. J. Intern. Med.-2010.-Vol. 21, №2.-P. 74-78.

125. Maarten, L. Chronic stable coronary artery disease: drugs vs. Revascularization / L. Maarten, S. Windecker. // European Heart Journal. -2010.-Vol. 31.-P. 530-541.

126. Manduteanu, I. Inflammation in atherosclerosis: a cause or a result of vascular disorders? / I. Manduteanu, M. Simionescu // J. Cell. Mol. Med. 2012. -Электронный ресурс. - Режим доступа: http:// doi: 10.1111/j. 15824934.2012.01552.

127. Mangoni, A.A. Homocysteine and cardiovascular disease: current evidence and future prospects / A.A. Mangoni, S.H. Jackson // Am. J. Med. 2002. -Vol. 112.-P. 556-565.

128. Mann, K.G. Cofactor proteins in the assembly and expression of blood clotting enzyme complexes / K.G. Mann, R.J. Jenny, S. Krishnaswamy // Annual. Rev. Biochem. 1988. - Vol.57. - P.915-956.

129. Mannucci, P.M. The association of factor V Leiden with myocardial infarction is replicated in 1880 patients with premature disease / P.M. Mannucci, R. Asselta, S. Duga et al. // J. Thromb. Haemost. 2010. -Vol. 8, № 10. - P.2116-2121.

130. Marenberg, M.E. Genetic susceptibility to death from coronary heart disease in a study of twins / M.E. Marenberg, N. Risch, L.F. Berkm et al. // N. Engl. J. Med. 1994. - Vol. 330. - P.1041-1046.

131. Marian, A.J. The Enigma of Genetics Etiology of Atherosclerosis in the Post-GWAS Era / A.J. Marian // Curr. Atheroscler Rep. 2012. - Vol. 22. Электронный ресурс. - Режим доступа: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/

132. McCully, K.S. Vascular pathology of homocysteinemia: implications for the pathogenesis of arteriosclerosis / K.S. McCully // Am. J. Pathol. 1969. -Vol.56.-P. 111-128.

133. McGrane, M.M. Dairy Consumption, Blood Pressure, and Risk of Hypertension: An Evidence-Based Review of Recent Literature / M.M. McGrane, E. Esser, J. Obbagy et al. // Curr Cardiovasc Risk Rep. -2011.-Vol.5, №4.-P. 287-298.

134. Meads, C. Coronary artery stents in the treatment of ischaemic heart disease: a rapid and systematic review / C. Meads, C. Cummins, K. Jolly, A. Stevens // Health Technol Assess. 2000. - Vol. 4, № 23. - P. 1-153.

135. MendonQa, M.I. Gene-gene interaction affects coronary artery disease risk / M.I. Mendon?a, R.P. Dos Reis, A.I. Freitas et al. // Rev Port Cardiol. 2009. -Vol. 28, №4.-P. 397-415.

136. Monraats, P.S. Genetic predictive factors in restenosis / P.S. Monraats, R.P. Agema, J.W. Jukema // Pathol Biol. 2004. - Vol. 52. - P. 186-195.

137. Monraats, P.S. Tumor necrosis factor-alpha plays an important role in restenosis development / P.S. Monraats, N.M. Pires, A. Schepers et al. // FASEB J. 2005. - Vol. 19, № 14. - P. 1998-2004.

138. Morita, H. Genetic polymorphism of 5,10 methylenetetrahydrofolate reductase (MTHFR) as a risk factor for coronary artery disease / H. Morita, J. Taguchi, H. Kurihara et al. // Circulation. - 1997. -Vol. 95. - P. 2032-2036.

139. Morrison, A.C. Prediction of Coronary Heart Disease Risk using a Genetic Risk Score: The Atherosclerosis Risk in Communities Study / A.C. Morrison, L.A. Bare, L.E. Chambless et al. // Am J Epidemiol. 2007. - Vol. 166, № 1. - P. 28-35.

140. Moses, J.W. Perspectives of drug-eluting stents: the next revolution / J.W. Moses, N. Kipshidze, M.B. Leon // Am. J. Cardiovasc. Drugs. 2002. -Vol. 2.-P. 163-172.

141. Mottillo, S. The metabolic syndrome and cardiovascular risk a systematic review and meta-analysis / S. Mottillo, K.B. Filion, J. Genest et al. // J. Am. Coll. Cardiol.-2010.-Vol.56, № 14. P.l 113-1132.

142. A. Mugnolo, M. Toniolo, M. Cicoira // J. Cardiovasc. Med. 2010. -Vol.11, № 2. - P.125-126.

143. Mukherjee, D. Effectiveness of PCI for non-acute coronary artery Disease / D. Mukherjee, D.J. Moliterno // Lancet. 2009. - Vol.373. - P.870-872.

144. Murray, C.J. Alternative projections of mortality and disability by cause 19902020: Global Burden of Disease Study / C.J. Murray, A.D. Lopez // Lancet. -1997. Vol. 349. - P. 1498-1504.

145. Nakai, K. Correlation between C677T MTHFR gene polymorphism, plasma homocysteine levels and the incidence of CAD / K. Nakai, C. Itoh, K. Nakai et al. // Am. J. Cardiovasc. Drugs. 2001. - Vol. 1, № 5. - P.353-361.

146. Nemerson, Y. Tissue factor: then and now / Y. Nemerson // Thromb. Haemost. 1995. - Vol. 74. - P. 180-184.

147. Nesheim, M.E. Factor V / M.E. Nesheim, J.A. Katzmann, K.G. Mann // Methods Enzymol. 1981. - Vol.80. - P. 249-274.

148. Neugebauer, S. Defective homocysteine metabolism as a risk factor for diabetic retinopathy / S. Neugebauer, T. Baba, T. Watanabe // Lancet. 1997. -Vol. 349.-P. 473-474.

149. Nobuyoshi, M. Restenosis after successful percutaneous transluminal coronary angioplasty: serial angiographic follow-up of 229 patients / M. Nobuyoshi, T. Kimura, H. Nosaka et al. // J. Am. Coll. Cardiol. 1988. -Vol. 12.-P. 616-623.

150. Okamoto, Y. Adiponectin: a key adipocytokine in metabolic syndrome / Y. Okamoto, S. Kihara, T. Funahashi // Clin. Sci. 2006. - Vol.110, № 3. -P. 267-278.

151. O'Rourke, R.A. Optimal medical therapy is a proven option for chronic stable Angina / R.A. O'Rourke // J. Am. Coll. Cardiol. 2008. -Vol. 52. -P. 905-907.

152. Ozmen, F. The prevalence of factor V (G1691 A), MTHFR (C677T) and PT (G20210A) gene mutations in arterial thrombosis / F. Ozmen, M.M. Ozmen, N. Ozalp et al. // Ulus Travma Acil Cerrahi Derg. 2009. -Vol. 15, № 2. -P. 113-119.

153. Pache, J. Intracoronary stenting and angiogra-phic results: strut thickness effect on restenosis outcome (ISAR-STEREO-2) trial / J. Pache, A. Kastrati, J. Mehilli et al. // J. Am. Coll. Cardiol. 2003. - Vol. 41. - PP. 1283-1288.

154. Papapetrou, C.Methylenetetrahydro-folate reductase and neural tube defects / C. Papapetrou, S.A. Lynch, J. Burn // Lancet. 1996. - Vol. 348. - P.58.

155. Pastana, C.L. Factor V Leiden and the risk of venous thrombosis, myocardial infarction, and stroke: a case-control in Venezuela / C.L. Pastana, A. Torres, S. Blanco et al. // Genet. Test. Mol. Biomarkers. 2009. - Vol.13, № 4. -P. 537-542.

156. Petrovic, D. Genetic markers of restenosis after coronary angioplasty and after stent implantation / D. Petrovic, B. Peterlin // Med. Sci Monit. 2005. -Vol.11, № 4. - P.127-135.

157. Pistoia, F. Cyclooxygenase and atherosclerosis: a smoking area / F. Pistoia, F. Cipollone, C. Ferri et al. // Curr. Pharm. 2010. - Vol.16, № 23. -P. 2567-2571.

158. Podgor, M.J. Lens changes and the incidence of cardiovascular events among persons with diabetes / M.J. Podgor, W.B. Kannel, G.H. Cassel // Am. Heart J. 1989,- Vol.117,- P.642-648.

159. Pons, D. The influence of established genetic variation in the haemostatic system on clinical restenosis after percutaneous coronary interventions / D. Pons, P.S. Monraats, M.P. de Maat et al. // Thromb. Haemost. 2007. -Vol. 98, №6.-P. 1323-1328.

160. Psaty, B.M. Hormone replacement therapy, prothrombotic mutations, and the risk of incident nonfatal myocardial infarction in postmenopausal women / B.M. Psaty, N.L. Smith, R.N. Lemaitre et al. // JAMA. 2001. - Vol.285. -P. 906-913.

161. Rana, J.S. GENDER study. Metabolic syndrome and risk of restenosis in patients undergoing percutaneous coronary intervention / J.S. Rana, P.S. Monraats, A.H. Zwinderman et al. // Diabetes Care. 2005. - Vol.28, № 4. - P.873-877.

162. Reaven, G.M. Insulin resistance / compensatory hyperinsulinemia, essential hypertension, and cardiovascular disease / G.M. Reaven // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2003. - Vol. 88. - P. 2399-2403.

163. Rees, D.C. World distribution of factor V Leiden / D.C. Rees, M. Cox, J.B. Clegg // Lancet. 1995. - Vol. 346. - P. 1 133-1134.

164. Refsum, H. Facts and recommendations about total homocysteine determinations: an expert opinion / H. Refsum, A.D. Smith, P.M. Ueland et al. // Clin. Chem. 2004. - Vol. 50. - P. 3-32.

165. Reiner, A.P. Haemostatic risk factors and arterial thrombotic disease / A.P. Reiner, D.S. Siscovick, F.R. Rosendaal // Thromb. Haemost. 2001. -Vol. 85. - P. 584-595.

166. Ren, J. Mitochondrial biogenesis in the metabolic syndrome and cardiovascular disease / J. Ren, L. Pulakat, A. Whaley-Connell // J. Mol. Med. -2010,-Vol.88, № 10.-P. 993-1001.

167. Ridker, P.M. Age-specific incidence rates of venous thromboembolism among heterozygous carriers of factor V Leiden mutation / P.M. Ridker, R.J. Glynn, J.P. Miletich et al. //Ann. Intern. Med. 1997. - Vol.126. - P. 528-531.

168. Roberts, R. 9p21 and the genetic revolution for coronary artery disease / R. Roberts, A.F. Stewart//Clin. Chem. 2012. - Vol. 58, № 1. - P. 104-112.

169. Rosenberg, R.D. Vascular-bed-specific hemostasis and hypercoagulable states / R.D. Rosenberg, W.C. Aird // N. Engl. J. Med. 1999. - Vol. 340. -P.1555-1564.

170. Rosendaal F.R. High risk of thrombosis in patients homozygous for factor V Leiden (activated protein C resistance) / F.R. Rosendaal, T. Koster, J.P. Vandenbroucke // Blood. 1995. - Vol.85. - P. 1504-1508.

171. Rosendaal, F.R. Factor V Leiden (resistance to activated protein C) increases the risk of myocardial infarction in young women / F.R. Rosendaal, D.S. Siscovick, S.M. Schwartz et al. // Blood. 1997. - Vol. 89. -P. 2817-2821.

172. Rosendaal, F.R. A common prothrombin variant (20210 G/A) increases the risk of myocardial infarction in young women / F.R. Rosendaal, D.S. Siscovick, S.M. Schwartz et al. // Blood. 1997. - Vol. 90. -P. 1747-1750.

173. Sahade, V. Obesity and postprandial lipemia in adolescents: risk factors for cardiovascular disease / V. Sahade, S. Franfa, R. Badaro // Endocrinol Nutr. -2012.-Vol. 59, № 2. P.131-139.

174. O. Salomon, D.M. Steinberg, A. Zivelin et al. // Arterioscler Thromb. Vase. Biol.- 1999. Vol.19.-P. 511-518.

175. Sampietro, M.L. A genome wide association analysis in the GENDER study / M.L. Sampietro, D. Pons, P. de Knijff // Netherlands Heart Journal. 2009. -Vol. 17, №6. -P. 262-264.

176. Sardi, G.L. Outcome of percutaneous coronary intervention utilizing drug-eluting stents in patients with reduced left ventricular ejection fraction / G.L. Sardi, M.A. Gaglia, G. Maluenda et al. // Am. J. Cardiol. 2012. -Vol. 109, №3,-P. 344-351.

177. Schaefer, E.J. Plasma lipoproteins in healthy octogenarians: lack of reduced high density lipoprotein cholesterol levels: results from the Framingham Heart Study / E.J. Schaefer, P.B. Moussa, P.W. Wilson // Metabolism. 1989. -Vol.38.-P. 293-296.

178. Schildkraut, J.M. Coronary risk associated with age and sex of parental heart disease in the Framingham Study / J.M. Schildkraut, R.H. Myers, L.A. Cupples et al. // Am. J. Cardiol. 1989. - Vol.64. - P. 555-559.

179. Schneider, J.A. Worldwide distribution of a common methylenetetrahydrofolate reductase mutation / J.A. Schneider, D.C. Rees, Y.T. Liu // Am. J. Hum. Genet. 1998. - Vol.62, № 5. p. 1258-1260.

180. Settin, A. Frequency of factor V Leiden mutation in Egyptian cases with myocardial infarction / A. Settin, M. Dowaidar, R. El-Baz, A. Abd-Al-Samad // Hematology. 2008. - Vol. 13, № 3. - P. 170-174.

181. Shoelson, S.E. Inflammation and insulin resistance / S.E. Shoelson, J. Lee, A.B. Goldfine // J. Clin. Invest. 2006. - Vol. 116.-P. 1793-1801.

182. Sigwart, U. Intravascular stents to prevent occlusion and restenosis after transluminal angioplasty / U. Sigwart, J. Puel, V. Mirkovitch // N. Engl. J. Med. 1987. - Vol. 316. - P. 701-706.

183. Silber, S. Guidelines for percutaneous coronary interventions. The Task Force for Percutaneous Coronary Interventions of the European Society of Cardiology / S. Silber, P. Albertsson, F.F. Aviles et al. // Eur. Heart. J. 2005. -Vol. 26.-P. 804-847.

184. Simons, M.L. Chronic stable coronary artery disease: drugs vs. revascularization / M.L. Simons, S. Windecker // European yeart journal. -2010.-Vol.31.-P. 530-541.

185. Sitia, S. From endothelial dysfunction to atherosclerosis / S. Sitia, L. Tomasoni, F. Atzeni et al. // Autoimmun Rev. 2010. - Vol. 9, № 12. -P. 830-834.

186. Sobel, B.E. Acceleration of restenosis by diabetes: pathogenetic implications / B.E. Sobel//Circulation-2001.-Vol. 103.-P. 1 185-1 187.

187. Sohda, S. Methylenetetrahydrofolate reductase polymorphism and preeclampsia / S. Sohda, T. Arinami, H. Hamada // J. Med. Genet. 1997. -Vol. 34.-P. 525-526.

188. Solberg, L.A. Risk factors and atherosclerotic lesions: a review of autopsy studies / L.A. Solberg, J.P. Strong // Arteriosclerosis. 1983. - Vol.3. -P.187-198.

189. Stampfer, M.J. A prospective study of plasma homocysteine and risk of myocardial infarction in US physicians / M.J. Stampfer, M.R. Malinow, W.C. Willett et al. // JAMA. 1992. - Vol. 268, № 7. p. 877-881.

190. Stephens, J. The molecular genetics of cardiovascular disease: clinical implications / J. Stephens, S. Humphries // J. Intern. Med. 2003. - Vol. 253. -P. 120-127.

191. Stevenson, R.E. Differences in methylenetetrahydrofolate reductase genotype frequencies between whites and blacks / R.E. Stevenson, C.E. Schwart, Y-Z. Du // Am. J. Hum. Genet. 1997. - Vol. 60. - P. 229-223.

192. Stokes, J. Blood pressure as a risk factor of cardiovascular disease. The Framingham Study 30 years of follow-up / J. Stokes, W. Kannel, P. Wolf et al. //Hypertension. - 1989. - Vol. 13. -P.13-18.

193. Strauss, B.H. Plasma urokinase antigen and plasminogen activator inhibitor-1 antigen levels predict angiographic coronary restenosis / B.H. Strauss, H.K. Lau, K.A. Bowman et al. // Circulation. 1999. - Vol. 100. -P. 1616-1622.

194. Strong, J.P. Cigarette smoking and atherosclerosis in autopsied men / J.P. Strong, M.L. Richards // Atherosclerosis. 1976. - Vol. 23. - P. 451-476.

195. Takayama, T. Stent thrombosis and drug-eluting stents / T. Takayama, T. Hiro, A. Hirayama // J. Cardiol. 2011. - Vol. 58, № 2. - P. 92-98.

196. Thambyrajah, J. Homocysteine and atherothrombosis: mechanisms for injury / J. Thambyrajah, J.N. Townend // Eur. Heart. J. 2000. - Vol. 21. -P. 967-974.

197. The Sixth Report of the Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure. Bethesda, Md: National Heart, Lung, and Blood Institute // NIH publication. 1997. - Vol. 98. -P. 4080.

198. Van der Put, N.M.J. Is the common 677C/T mutation in the methylenetetrahydrofolate reductase gene a risk factor for neural tube defects? A meta-analysis / N.M.J. Van der Put, T.K.A.B. Eskes, H.J. Blom // Q. J. Med. 1997.-Vol. 90. - P.l 11-115.

199. Van Lammeren, W.G. Atherosclerotic plaque biomarkers: beyond the horizon of the vulnerable plaque / W.G. Van Lammeren, L.F. Moll, G.J. Borst // Curr Cardiol Rev. 2011. - Vol.7, № 1. - P. 22-27.

200. Vallus, G. Factor V Leiden and apolipoprotein E genotypes in severe femoropopliteal atherosclerosis with restenosis / G. Vallus, B. Dlustus, G. Acsädy et al. // Clin. Chim. Acta. 2007. - Vol. 377, № 1-2. - P. 256-260.

201. Vanuzzo, D. Cardiovascular risk and cardiometabolic risk: an epidemiological evaluation / D. Vanuzzo, L. Pilotto, R. Mirolo // G. Ital. Cardiol. 2008.1. Vol.9, № i.-p. 6-17.

202. Varga, E.A. Prothrombin 20210 mutation (factor II mutation) / E.A. Varga, S.Moll /E.A. Varga//Circulation. -2004. -Vol. 110, № 3. P. 15-18.

203. Vaughan, D.E. PAI-1 and atherothrombosis / D.E. Vaughan // J. Thromb. Haemost.-2005.-Vol. 3,№ 8. P.1879-1883.

204. Vinik, A.I. The metabolic basis of atherogenic dyslipidemia / A.I. Vinik // Clin. Cornerstone. 2005. - Vol.7, № 2-3. - P.27-35.

205. Voetsch, B. Genetic determinants of arterial thrombosis / B. Voetsch, J. Loscalzo // Arterioscler Thromb. Vase. Biol. 2004. - Vol. 24, № 2. - P. 216-29.

206. Watzke, H.H. Increased prevalence of a polymorphism in the gene coding for human prothrombin in patients with coronary heart disease / H.H. Watzke, J. Schuttrumpf, S. Graf // Thromb. Res. 1997. - Vol.87, № 6. - P. 521-526.

207. Weil, J. Risk factor "smoking": Smoking cessation in patients with cardiovascular diseases / J. Weil, J. Stritzke, H. Schunkert // Internist. 2011. - Электронный ресурс. - Режим доступа: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/

208. Weisberg, I. A second genetic polymorphism in MTHFR associated with decrease enzyme activity /1. Weisberg, P. Tran, B. Christensen et al. // Mol. Genet Metab.- 1998. -Vol. 64. P. 169-172.

209. Welch, G.N. Homocysteine and atherothrombosis / G.N. Welch, J. Loscalzo // N. Engl. J. Med. 1998. - Vol. 338. - P.1042-1050.

210. Wilson, P.W. Epidemiology of diabetes mellitus in the elderly: the Framingham Study / P.W. Wilson, K.M. Anderson, W.B. Kannel // Am. J. Med. 1986.-Vol.80.-P.3-9.

211. Wilson, P.W. High density lipoprotein cholesterol and mortality: the Framingham Heart Study / P.W. Wilson, R.D. Abbott, W.P. Castelli // Arteriosclerosis. 1988.-Vol. 8. - P. 737-741.

212. Wilson, P.W. High-density lipoprotein, low-density lipoprotein, and coronary artery disease / P.W. Wilson // Am. J. Cardiol. 1990. - Vol. 66. - P.7-10.

213. Woo, K.S. Homocysteine, endothelial dysfunction, and coronary artery disease: emerging strategy for secondary prevention / K.S. Woo, M. Qiao, P. Chook et al. // J. Card Surg. 2002. - Vol. 17, № 5. - P. 432-435.

214. Xiao, Y. Relationship between lipid profiles and plasma total homocysteine, cysteine and the risk of coronary artery disease in coronary angiographic subjects / Y. Xiao, Y. Zhang, X. Lv et al. // Lipids Health Dis. — 2011. — Vol.10.-P. 137.

215. Yamamoto, K. Thrombotic tendency and laboratory medicine in metabolic syndrome / K. Yamamoto // Rinsho Byori. 2007. - Vol.55, № 10. -P. 952-61.

216. Yanbaeva, D.G. Systemic effects of smoking / D.G. Yanbaeva, M.A. Dentener, E.C. Creutzberg // Chest. 2007. - Vol. 131, № 5. -P. 1557-1566.

217. Ye, Z. Seven haemostatic gene polymorphisms in coronary disease: metaanalysis of 66,155 cases and 91,307 controls / Z. Ye, E.H. Liu, J.P. Higgins et al. // Lancet. 2006. - Vol. 367, № 9511. - P. 651 -658.

218. Zangari, M. Thrombophilia / M. Zangari, F. Elice, G. Tricot et al. // Drug. Target Insights. 2008. - Vol.3. - P. 87-97.

219. Zhan, M. Plasminogen activator inhibitor-1 4G/5G gene polymorphism in patients with myocardial or cerebrovascular infarction in Tianjin, China / M. Zhan, Y. Zhou, Z. Han // Chin. Med. J. 2003. - Vol. 116, № 11. -P. 1707-1710.

220. Zhang, A.Y. Association of PAI-1 gene polymorphism with prognosis of coronary artery disease / A.Y. Zhang, X.W. Ji, L.X. Guan // Zhonghua Yi Xue Yi Chuan Xue Za Zhi. 2008. - Vol. 25, № 2. - P. 233-235.

Оглавление диссертации Дашкова, Анастасия Альбертовна :: 2012 :: Барнаул

Введение диссертации по теме "Кардиология", Дашкова, Анастасия Альбертовна, автореферат

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2012 года, Дашкова, Анастасия Альбертовна

Похожие научные работы

Каталог диссертаций