Автореферат и диссертация по медицине (14.00.10) на тему:Клинические особенности и исходы острого гепатита С при разных генотипах вируса.

V* Ой . . № «9«

На правах рукописи

Козлова Алевтина Владимировна

Клинические особенности и исходы острого гепатита С при разных генотипах вируса.

14. 00. 10. - инфекционные болезни

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Москва - 1998

Работа выполнена в Научно-исследовательском Институте вирусологии им. Д.И. Ивановского Российской Академии Медицинских Наук

Научные руководители:

Заслуженный врач РФ, доктор медицинских наук,

профессор С.Г. Чешик

Доктор биологических наук

Н.А. Селиванов

Официальные оппоненты:

Заслуженный деятель науки РФ, доктор медицинских наук, профессор

Доктор медицинских наук, профессор

Б.П. Богомолов В.И, Лучшее

Ведущее научное учреждение:

Российская Медицинская Академия последипломного образования

Защита диссертации состоится « ¥ » 1998 г.

в « Ц.» часов на заседании специализированного совета д.001.20.02. в НИИ вирусологии им. Д.И. Ивановского РАМН (123098, Москва, ул. Гамалеи, 16).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке НИИ вирусологии им. Д.И. Ивановского РАМН

Автореферат разослан « ^ » Ар/т^Л ¡993 г

Ученый секретарь специализированного совета

Доктор медицинских наук

Н.П. Косякова

Актуальность проблемы. Вирусные гепатиты остаются одной из важнейших проблем современной инфектологии. Особое место среди них занимают парентеральные гепатиты, в частности гепатит С. Вирусный гепатит С широко распространен. В мире инфицировано HCV 500 млн. человек, что достигает 10% всей популяции [Sherlock Sh., 1995].

HCV-инфекции принадлежит значительная роль в развитии острых форм гепатита [Знойко О.О., 1994; Ключарева А.А. и др., 1995; Skidmore S., 1990] и хронических поражений печени с исходом в цирроз [Esteban J.I. et al., 1990; Fried M.W. et al., 1993; Goeser T. et al., 1995], а также первичного рака печени [Nishioka К. et al., 1991; De Mitri M.S. et al., 1995; Zein N.N. et al., 1996].

Изучение этиологии вирусного гепатита С, с применением молекулярно-биологических методов, выявило генетическую неоднородность его возбудителя. Выделяли от 6 до 11 типов HCV и более 70 субтипов [Львов Д.К. и др., 1997; Simmonds P. et al., 1993, 1995; Bukli J. et al., 1995; Pontisso P. et al., 1995; Tokita H. et al., 1994, 1996; Maertens G. et al., 1997], классификация которых основана на анализе 5'- терминального участка региона NS5 (Simmonds P. et al., 1994). Но, проведенный Xavier de Lamballerie и соавторами (1997) недавно анализ изолятов HCV (ранее классифицированных как генотипы 7, 8, 9, 10 и 11), показал, что генотипы 7, 8, 9 и 11 относятся к генотипу б HCV, а штаммы HCV, ранее обозначенные как генотип 10, отнесены к генотипу 3. Это позволило авторам сделать вывод о том, что классификация известных в настоящее время геновариантов HCV позволяет распределить их на б типов и по крайней мере 30 субтипов. К аналогичным выводам пришли и P. Simmonds с соавторами (1996), изучая эти генотипы с помощью филогенетического анализа. Показано, что в большинстве областей мира превалирует только 5 генотипов: la, lb, 2а, 2Ь, За, из которых генотип lb HCV является самым распространенным. Проведенные в нашей стране исследования по генотипированию вируса гепатита С [Мукомолов С.Л. и др., 1996; Виноградова Е.Н. и др., 1997; Кузин С.Н. и др., 1997; Лисицина Е.В. и др., 1997; Львов Д.К. и др., 1997; Мартынюк Г.А. и др., 1997; Савельев С.И. и др., 1997] показали, что чаще других выявляется генотип lb. Другие генотипы вируса гепатита С - la, 2а, 2Ь, За - встречаются существенно реже. Вместе с тем, значение отдельных генотипов вируса для клинического течения и исходов острого гепатита С остаются неясными.

Изложенные соображения явились основанием для изучения в настоящей работе клинико-биохимических особенностей острых форм вирусного гепатита С, выявления генома возбудителя и его типирования, проведения клинических наблюдений за исходами заболевания. Важность решения этих вопросов не вызывает сомнений.

Цель и задачи исследования. Целью диссертационной работы явилось изучение клинико-биохимических особенностей острых форм вирусного гепатита С и его исходов в зависимости от генотипа возбудителя. Для достижения указанной цели были поставлены следующие задачи:

1. Выявить больных с острыми формами гепатита С с помощью клинических, биохимических, иммунологических и молекулярно-биологических методов и установить генотип вируса.

2. Изучить клиническую картину и выявить клинические особенности течения острой НС - вирусной инфекции в зависимости от генотипа вируса.

3. Определить изменения биохимических показателей в динамике болезни, обусловленной разными генотипами НСУ.

4. Провести диспансерное наблюдение за переболевшими и изучить отдаленные исходы в зависимости от генотипа НСУ.

Положения, выносимые на защиту.

1. Наибольшее распространение среди больных НСУ-инфекцией в г.Москве имеет генотип 1Ь НСУ.

2. Вирусный гепатит С как в виде моноинфекции, так и в виде смешанных форм широко распространен среди пациентов, употребляющих парентерально наркотические вещества.

3. Клиническая картина желтушной формы ОГС при различных генотипах НСУ типична для циклически протекающего вирусного гепатита с парентеральным механизмом передачи возбудителя.

4. В начале заболевания ОГС при различных генотипах НСУ анти-НСУ определяются не всегда и выявление РНК НСУ в этот период позволяет верифицировать диагноз.

Научная новизна.

1. Впервые систематически изучены клинико-биохимические и серологические особенности НСУ-инфекции при различных генотипах вируса.

2. Проведено сравнительное изучение клинических, эпидемиологических и биохимических особенностей острого вирусного гепатита у больных с моноинфекцией и микстинфекцией в зависимости от варианта генотипа НСУ

3. Описаны клинико-биохимические, серологические и вирусологические аспекты исходов НСУ-инфекции при различных генотипах вируса.

Практическая значимость. Установлены закономерности клинического течения, биохимических сдвигов и значения определения специфических серологических и вирусологических маркеров, а также исходов заболевания при острой НСУ-инфекции в зависимости от генотипа вируса.

Внедрение полученных результатов. Разработанные подходы к диагностике НСУ-инфекции используются в работе отделений вирусных гепатитов инфекционной клинической больницы №1 г. Москвы.

Публикации. Материалы исследований, вошедших в диссертацию, опубликованы в 11 печатных работах.

Апробация работы. Материалы и основные положения диссертационной работы доложены и обсуждены на научной конференции сотрудников отдела вирусных гепатитов и клинической вирусологии НИИ вирусологии РАМН им. Д.И. Ивановского (1998).

Структура и объем диссертации. Диссертационная работа состоит из введения, 5 глав (обзор литературы, материалы и методы исследования, результаты собственных исследований, отдаленные исходы, обсуждение полученных результатов и заключение), выводов и практических рекомендаций, списка литературы, содержащего 51 отечественных и 165 зарубежных источников.

Материалы диссертационной работы изложены на 130 страницах машинописного текста, иллюстрированы 22 таблицами, 9 рисунками, документированы 7 выписками из историй болезни.

Содержание диссертационной работы. Материалы и методы.

В период с начала 1996 г. по конец 1997 г. в отделе вирусных гепатитов и клинической вирусологии НИИ им. Д.И. Ивановского РАМН (директор -академик РАМН, проф. Д.К. Львов) на базе инфекционной клинической больницы №1 г. Москвы (главный врач - к.м.н. H.A. Малышев) обследовано 313 больных, у которых были обнаружены анти-HCV в различные периоды заболевания. Среди них у 163 пациентов определен генотип HCV.

Больные были распределены на группы с учетом клинического диагноза. I и II группу составили пациенты с острым гепатитом С (77 человек) и хроническим гепатитом С (20 человек), соответственно. Ш группа - пациенты с острым гепатитом смешанной этиологии: HBV/HCV (49 человек); HAV/HCV (12 человек); HBV/HDV/HCV (2 человека). IV группа - пациенты с циррозом печени вирусной этиологии (3 человека).

При типировании генома вируса гепатита С выявлены 4 генотипа HCV -la, lb, 2а и За. В каждой из IV групп преобладающим был генотип lb HCV. В общем на его долю приходится 85,9%. Генотипы 1а и 2а встречались только в трех группах больных: с острым гепатитом С, хроническим гепатитом С и при смешанном инфицировании двумя вирусами HBV и HCV с частотой 5%, 0,6% и 1,8% при 1а генотипе и 3,1%, 1,2% и 0,6% при 2а генотипе, соответственно. Генотип же За определялся в 2-х случаях при остром гепатите С и однократно при смешанном инфицировании вирусами HBV и HCV.

Окончательная диагностика вирусного гепатита С и его исходов основывалась на анализе клинических данных, эпидемиологического анамнеза, биохимических, серологических, молекулярно-биологических методов исследования, ультразвукового исследования органов брюшной полости и у некоторых больных на морфологическом исследовании пунктата печени.

У всех больных, проходивших стационарное лечение, регулярно через 7-10 дней проводили общепринятые биохимические исследования, включавшие фракционное количественное определение билирубина в сыворотке крови методом Йендрашика (норма общего билирубина до 20 мкмоль/л), определение тимоловой пробы методом Токмачева в небольшой модификации (норма до 15 ед.), определение активности аланинаминотрансферазы (АлАТ), аспартатаминотрансферазы (АсАТ) (норма 35-40 мкмоль/мин.л.) кинетическим методом с использованием теста Варбурга на аппаратах ЛВА-100 (фирма «Abbot», США) и FP-900 (фирма «Labsystem», Финляндия), активность тамма-глутамилтранспептидазы (ГГГП) (норма 35-40 мкмоль/мин.л.) на анализаторах

FP-900 с использованием словацких наборов фирмы «La Chema». Также, исследовали активность щелочной фосфатазы (норма до 100 мкмояь/мин.л.), протромбиновый индекс, количество бета-липопротеидов, общего холестерина, определялись сулемовая проба, общий белок методом бумажного электрофореза и белковые фракции (эта часть работы выполнена совместно с к.м.н. Д.М. Брагинским). У всех больных в те же сроки определяли гематологические показатели крови и проводили общий анализ мочи по общепринятым методикам. При необходимости определяли в мазках крови клетки Хергрейвса (LE-клетки), делали исследования на обнаружение аутоантител, приметили реакцию Пауля-Буннеля и другие необходимые исследования.

Сыворотки крови всех больных были исследованы методом иммуноферментного анализа на маркеры вирусных гепатитов: анти-HAV IgM, HBsAg, анти-НВс IgM, анти-НВс сумм,, анти-HDV IgM, анти-HDV сумм., анти-HEV коммерческими тест-системами НПО "Препарат" (Нижний Новгород), «Hepanostika» (Organon Tecnika). Определение airra-HCV проводили методом ИФА с помощью диагностикумов «Гепаскан С» (Биосервис) II генерации и подтверждали в иммуноблотинге с рекомбинантными антигенами третьей генерации - RIBA-III «LiaTek HCV III» (Organon Tecnika ). В последующем определение анти-HCV проводили методом ИФА с помощью коммерческих диагностикумов «Гепастрип С» (Ниармедих, Россия), «Диаплюс» (Hoffman La Roche, Россия) III генерации. HGV-инфекцию исключали при помощи РТ-ПЦР.

Выявление РНК HCV и определение генотипа вируса проводили методом полимеразной цепной реакции (РТ-ПЦР) (эта часть работы выполнена совместно с д.б.н. H.A. Селивановым).

Тяжесть заболевания оценивали на основании критериев, разработанных H.A. Фарбером и соавт. в 1979 году.

После выписки из стационара проводили наблюдение в КПН (кабинет последующих наблюдений) ЙКБ №1 г. Москвы.

Больных с затяжным волнообразным течением заболевания, а также в случае подозрения на формирование хронического гепатита, госпитализировали повторно для дополнительного обследования (УЗИ гепатобилиарной системы, пункционная биопсия печени) и лечения.

Статистическая обработка результатов исследования проводилась на персональном компьютере PC - Pentium II при помощи программ «Windows-95», «Exsel». Для оценки статистической значимости различий между сопоставляемыми средними величинами использовали критерий Стьюденга «t». Для выявления отличных от средних тенденций различий между выборками, применяли критерий Смирнова-Колмогорова (X). Применялись так же критерий Уайта и критерий Пирсона (у2). Результаты считали достоверными при р<0,05.

Результаты собственных исследований.

Особенности клинического течения острого гепатита С при различных вариантах генотипа вируса. При обследовании 77 больных с острым гепатитом С генотип lb HCV обнаружен у 62 (80,5%) пациентов. Другие геноварианты

НСУ- 1а, 2а, За - обнаружены у 8 (10,4%), 5 (6,5%) и 2 (2,6%) больных, соответственно. Генотип 2Ь НСУ не установлен ни в одном случае.

Мужчин было 69 (89,6%) и 8 (10,4%) женщин. Как и у мужчин, у женщин преобладал генотип 1Ь НСУ. Больные были в возрасте - от 16 до 68 лет, причем основную массу (93,5%) пациентов при всех генотипах составляли лица молодого возраста (до 30 лет).

При анализе эпидемиологического анамнеза пациентов с желтушной формой острого гепатита С (рис. 1) получены следующие данные: при 1а генотипе НСУ на внутривенное введение наркотических препаратов указывали 4 (50%) больных и 4 (50%) пациента имели парентеральные вмешательства амбулаторно (лечение у стоматолога, гинеколога, внутримышечные и внутривенные инъекции); при 1Ь генотипе НСУ на внутривенное введение наркотических препаратов указывали 42 (68%) человека, 13 (20%) больных имели парентеральные вмешательства амбулаторно и 3 (5%) - в стационаре (внутримышечные и внутривенные инъекции). У одного больного имело место переливание крови и ее препаратов. 3 (5%) человека парентеральные вмешательства отрицали. Среди больных, у которых был определен генотип 2а НСУ, внутривенное введение наркотиков отмечали 3 (60%) человека и у 2 (40%) пациентов зарегистрировано парентеральное вмешательство в стационаре. Из двух наблюдавшихся больных, у которых заболевание было вызвано НСУ За генотипа, один пациент указывал на внутривенное введение наркотических препаратов, а другой - парентеральные вмешательства отрицал.

Эпидемиологический анамнез у больных ОГС при различных генотипах НСУ .__(п=77)

ШПарвкгеральныв илешатальетвэ в стационаре; □Парангеральиыё-маншулшш амбулатория -ООгеутстшв укгазшй из пардигерад.«.анзцнез

За

£0

О «20 30 40 50 60 70 80 %

Рис.1.

Заражение НС - вирусом при различных генотипах вируса происходило преимущественно при внутривенном введении наркотических препаратов.

Инкубационный период удалось определить только у 36 (46,8%) больных ОГС. У других 41 (53,2%) больных в течение всего полугода были многократные парентеральные манипуляции. Длительность инкубационного периода составила в среднем при 1а генотипе - 82,5±11,8 дней; при 1Ъ генотипе - 61,4±6,5 дней; при 2а генотипе - 108,3+12,8 дней; при За генотипе - 90,0+0,0 дней. Средняя продолжительность инкубационного периода заболевания при генотипе 2а статистически достоверно (р<0,05) превышала таковую при геноварианте 1Ь.

Больные поступали в стационар в среднем на 10,1±2,8 день болезни и 5,4±1,7 день желтухи при генотипе 1а; при генотипе 1Ь - на 7,8±1,0 день болезни и 2,9±0,2 день желтухи; при генотипе 2а - на 6,4±0,9 день болезни и 1,6+0,4 день желтухи; при генотипе За - на 5,0+2,0 день болезни и 1,5±0,5 день желтухи.

Заболевание, как правило, начищалось постепенно. Основными симптомами, встречавшимися в продромальном периоде и с которых начиналось заболевание, были слабость различной интенсивности у всех больных с генотипом 1а, у 30 (48,4%) больных с генотипом 1Ь, у трех - с генотипом 2а, а также снижение аппетита - у 7 (87,5%) больных, заболевание которых было вызвано генотипом 1а НСУ, у 17 (27,4%) пациентов при 1Ь генотипе и у трех -при 2а генотипе (рис. 2). Эти симптомы имели и наибольшую длительность: при 1а генотипе - 5,3±1,8 и 3,1+1,1 дней, при 1Ь генотипе - 5,0±0,6 и 4,0+0,7 дней, при 2а генотипе - 1,7+0,3 и 5,7±1,9 дней (рис. 3). Такие симптомы, как слабость и снижение аппетита, статистически достоверно чаще (р<0,05) встречались при 1а генотипе, чем при 1Ь. Продолжительность слабости при 1а, а также при 1Ь генотипах статистически достоверно (р<0,05) превышала таковую при 2а генотипе. Аппетит был снижен более длительно при 2а генотипе, чем при 1а (р<0,05).

Частота основных клинических симптомов преджелтушного периода ОГС при различных генотипах НСУ

0 20 40 60 80 100 %

Рис.2.

Одним из симптомов начального периода заболевания было повышение температуры тела, которое отмечено у половины пациентов при 1а генотипе, у 17 (27,4%) больных при 1Ь генотипе и у двух больных при 2а генотипе. Температура тела обычно была субфебрильной и непродолжительной - не более трех дней. Только у 6 (9,7%) человек при ОГС, вызванным 1Ь генотипом НСУ, лихорадка была выше 38°С. Вместе с тем, следует отметить, что у больных с ОГС, обусловленным 1а генотипом НСУ, лихорадка была более длительной и продолжалась в среднем 8,3±2,5 дней, что достоверно больше, чем при 1Ь и 2а генотипах НСУ (р<0,05).

Тошнота и рвота наблюдались у 4 (50%) и 3 (37,5%) человек, соответственно, при 1а генотипе, у 17 (27,4%) и 10 (16%) больных при 1Ь генотипе, у двух и одного больного при 2а генотипе. Эти симптомы сохранялись при 1а генотипе 4,0±1,7 и 1,7±0,5 дней, соответственно, при 1Ь генотипе - 2,9±0,5 и 1,1±0,3 дней, при 2а генотипе - 6,0±2,0 и 4,0±0,0 дней.

Средняя продолжительность основных клинических симптомов предзкелтушного периода ОГС при различных генотипах НСУ

общая слабость снижение аппетита тошнота ... рвота

дискомфорт в эпигастрии тяжесть в пр.подр. повыштематепа артралгии

Рис.3.

Дискомфорт в эпигастрии и правом подреберье ощущали 20 (32,3%) человек при 1Ь генотипе, один больной - при 1а генотипе, трое больных - при 2а генотипе. На тяжесть в правом подреберье указывали 13 (21%) больных при 1Ь генотипе, двое больных - при 1а и один пациент - при 2а генотипе. Тяжесть в правом подреберье сохранялась 1,5±0,5 дней при 1а генотипе, 3,0+0,8 дней - при 1Ь генотипе и два дня - при 2а генотипе. Дискомфорт в эпигастрии и правом подреберье длился два дня при 1а генотипе, 3,0±0,4 дней - при 1Ь генотипе, 6,3±1,2 дней - при 2а генотипе.

На боли в суставах жаловались три человека с ОГС, вызванным генотипом 1Ь НСУ, и один больной с заболеванием, связанным с генотипом 1а НСУ. Длительность данного симптома не превышала двух дней.

В преджелтушном периоде ОГС, обусловленного За генотипом НСУ, больные ощущали только дискомфорт в эпигастрии и правом подреберье, продолжающийся не более трех дней.

Длительность продромального периода составила в среднем 5,4±1,9 дней при 1а генотипе, 6,5±1,3 дней - при 1Ь генотипе, 4,8±1,0 дней - при 2а генотипе и 3,5+1,5 дней - при За генотипе. Продромальный период отсутствовал у одного больного при 1а генотипе, у 18 (29%) - при 1Ь генотипе и первым проявлением болезни у них была желтуха.

После появления желтухи самочувствие больных не улучшалось, сохранялись симптомы интоксикации.

Основные симптомы желтушного периода ОГС при различных генотипах вируса представлены на рис.4.

В желтушном периоде болезни слабость отмечали все пациенты при 1а генотипе, 45 (72,6%) больных - при 1Ь и четыре человека - при 2а генотипе. Статистически достоверно чаще ¿<0,05) данный симптом встречался при 1а генотипе, чем при 1Ь генотипе. На снижение аппетита жаловались 6 (75%) человек, заболевание у которых было обусловлено 1а генотипом НСУ, 32 (51,6%) человека - при 1Ь генотипе и двое больных - при 2а генотипе. Тошноту отмечали трое больных при 1а генотипе, 20 (32,3%) - при 1Ь генотипе и один пациент - при 2а генотипе.

Частота основных клинических симптомов желтушного периода ОГС при различных генотипах НСУ

О 20 40 60 80 ЮО %

Рис.4.

Дискомфорт в эпигастрии и правом подреберье отмечали 10 (16,1%) пациентов при 1Ь генотипе, двое больных - при 1а и двое - при 2а генотипе. На тяжесть в правом подреберье жаловались 7 (87,5%) больных при 1а генотипе, 40 (64,5%) больных - при 1Ь генотипе, четверо пациентов - при 2а генотипе. При этом, двое больных ОГС, обусловленным генотипом 1а НСУ, и один пациент при

заболевании, связанным с генотипом 2а НСУ, расценивали данный симптом, как боли в правом подреберье. Рвоты не было ни в одном случае.

Субфебрильная лихорадка регистрировалась по одному случаю при генотипах 1Ь и 2а, лихорадка выше 38°С наблюдалась у двух больных с геновариантом 1а НСУ.

Кожный зуд беспокоил 11 (17,7%) пациентов при 1Ь генотипе НСУ и двух больных - при 2а генотипе вируса.

В течение болезни, различные симптомы имели разную продолжительность (рис. 5). Наиболее длительно сохранялась слабость: 8,0±2,9 дней при 1а, 5,7±0,1 дней - при 1Ь генотипе и 4,3±0,4 дней - при 2а генотипе. Дискомфорт в эпигастрии и правом подреберье наблюдался: 5,5±1,5 дней при 1а генотипе, 3,3±0,8 дней и 3,0±1,0 дней при 1Ь и 2а генотипах, соответственно; тяжесть в правом подреберье: 5,6±1,6 дней - при 1а генотипе, 3,0+0,6 дней и 3,3±1,3 дней - при 1Ь и 2а генотипах, соответственно. Снижение аппетита и тошнота продолжались в среднем 5,7+1,4 и 2,3+1,2 дней при 1а генотипе, 2,6±0,3 и 1,5±0,2 дней - при 1Ь генотипе, 1,0±0,0 и 2,0+0,0 дней - при 2а генотипе. Существенно больше (р<0,05) снижение аппетита длилось при 1а генотипе НСУ, чем при 1Ь и 2а генотипе, а также значительно больше при 1Ъ, чем при 2а генотипе. Длительность лихорадки, которая регистрировалась только в первые дни желтушного периода, у единичных больных составила в среднем два дня при разных генотипах. Кожный зуд сохранялся 4,5±2,0 дней при 1Ь генотипе и 1,5+0,5 дней при 2а генотипе НСУ.

Средняя продолжительность основных клинических симптомов желтушного периода ОГС при различных генотипах НСУ

Рис.5.

В желтушном периоде болезни, обусловленным генотипом За НСУ, были наиболее выражены также, как и при других генотипах, астеновегетативный и диспепсический синдромы.

При первичном осмотре при поступлении в стационар у всех больных определяли увеличение размеров печени. Край печени при пальпации, как правило, был безболезненным, эластичным, закругленным. Селезенку пальпировать не удалось.

Изменения биохимических показателей крови были, как правило, наиболее выраженными при поступлении в стационар. Показатели билирубина в среднем составили 112,6+22,9 (от 37 до 226) мкмоль/л при 1а генотипе, 121,8±7,9 (от 32 до 237) мкмоль/л - при 1Ь генотипе, 72,8+14,9 (от 40 до 118) мкмоль/л - при 2а генотипе, 124,5+15,5 мкмоль/л - при За генотипе и у большинства пациентов затем постепенно снижались. Наиболее низкие показатели общего билирубина отмечены у больных ОГС, заболевание у которых было обусловлено генотипом 2а HCV, что достоверно меньше (р<0,05), чем при заболевании, вызванном генотипом lb HCV. У одного больного при 2а генотипе наблюдалось нарастание уровня билирубина после 10-го дня желтухи, с последующим постепенным снижением его. У большинства пациентов нормализация уровня билирубина наступила к 30-му дню желтухи.

Средний уровень АлАТ при поступлении в стационар составил 1275,5±230,8 (от 585 до 2396) мкмоль/мин.л. при 1а генотипе, 997,41263,1 (от 311 до 3981) мкмоль/мин.л. - при lb генотипе, 1427,8±208,7 (от 664 до 1964) мкмоль/мин.л. и 1405172 мкмоль/мин.л. - при 2а и За генотипах, соответственно.

У 6 (9,7%) больных при lb и у одного больного при 1а генотипах в течение первых 30 дней желтухи отмечено однократное повышение уровня активности аминотрансфераз, превышавшее их уровень при поступлении. У большинства пациентов ни одно последующее значение трансаминаз не превышало их уровня при поступлении в стационар.

Волнообразный характер гиперферментемии и гипербилирубинемии в первые 60 дней от начала желтухи наблюдался у двух пациентов при lb генотипе и у одного больного при За генотипе. Как правило, это не сопровождалось клиническим обострением, за исключением одного случая при ОГС, вызванным lb генотипом, когда одновременное повышение уровня АлАТ и билирубина коррелировало с ухудшением самочувствия больного.

Средний уровень АсАТ при поступлении составил 778,3+253,6 мкмоль/мин.л. при 1а генотипе, 696,1123,1 мкмоль/мин.л. - при lb генотипе, 747,61265,2 мкмоль/мин.л. и 851,5125,5 мкмоль/мин.л. - при 2а и За генотипах, соответственно.

Тимоловая проба при поступлении в среднем составляла 33,3+12,7; 22,614,6; 19,816,7 и 7,013,0 ед. при la, lb, 2а, За генотипах, соответственно, и при динамическом исследовании отмечалась тенденция к ее снижению.

Значительно повышалась активность щелочной фосфатазы. Она составляла в среднем 298,2156,5; 188,8117,8; 282,0165,2 и 254,5125,5 мкмоль/мин.л. при la, lb, 2а и За генотипах, соответственно. Так же увеличивалась активность гаммаглутамилтранспептидазы, составив в среднем 103,0152,0; 93,0114,3; 95,019,5 и 89,510,5 мкмоль/мин.л. при la, lb, 2а и За генотипах, соответственно.

Уровень бета-липопротеидов в среднем незначительно повышался при 1а и 2а генотипах и составлял 51,0±1.0 и 61,0±1,0 ед., а при 1Ь и За генотипах оставался нормальным: 44,7±3,5 и 39,0±0,1 ед.

Средний уровень прогромбинового индекса составил 77,3+3,4%; 75,4±2,7%; 77,3±б,9% и 71,0+0,0% при 1а, 1Ь, 2а и За генотипах, соответственно.

Уровень общего белка и белковых фракций оставался в пределах нормы при разных генотипах НСУ.

Сыворотки всех пациентов в течение болезни тестировали на наличие анти-НСУ и РНК НСУ. У половины больных при 1а генотипе, у 43 (69,4%) пациентов при 1Ъ генотипе, у двух человек при 2а генотипе и у всех пациентов при За генотипе анти-НСУ были обнаружены в первой сыворотке при поступлении в стационар. РНК НСУ при этом выявлялась у всех больных, независимо от генотипа вируса. В динамике эта картина изменялась. Через 10 дней при повторном исследовании у 51 (82,3%) больного при 1Ь генотипе обнаруживались анти-НСУ. При других генотипах серологическая картина не изменялась. Однако, РНК НСУ уже выявлялась только у 5 (62,5%) при 1а генотипе, у 59 (95,2%) больных - при 1Ь генотипе, у одаого больного - при За генотипе и по-прежнему у всех - при 2а генотипе. Через 20 дней от момента поступления в стационар (3-я сыворотка) серологическая картина также изменялась только при 1Ь генотипе - анти-НСУ определялись у 54 (87%) пациентов. РНК НСУ выявлялась у трех при 1а генотипе, у 18 (29%) больных -при 1Ь генотипе, у четырех - при 2а генотипе и у одного - при За генотипе. Следует отметить, что у одного пациента с ОГС, вызванным генотипом 1а НСУ, и у двух больных ОГС, вызванным генотипом 1Ь НСУ, в третьей сыворотке отсутствовали анти-НСУ и ранее определяемая РНК НСУ. Биохимические показатели при этом постепенно уменьшались в динамике. В последующей сыворотке у этих больных уже определялись анти-НСУ.

При дальнейшем динамическом наблюдении анти-НСУ при 1а генотипе стали регистрироваться у всех пациентов к концу 2-го месяца заболевания, РНК при этом определялась у двух больных. При 1Ь генотипе анти-НСУ в этом периоде заболевания выявлялись у всех больных, кроме одного пациента, у которого анти-НСУ появились только к концу 4-го месяца заболевания (при этом РНК НСУ выявлялась в каждой сыворотке за этот период наблюдения), а РНК НСУ персистировала у 17 (27,4%) пациентов (из них у четырех больных, в 3-ей сыворотке которых РНК была отрицательной). При 2а генотипе анти-НСУ выявлялись у всех больных к концу 2-го месяца заболевания, а персистенция вируса в крови определялась только у одного больного. При За генотипе серологическая и вирусологическая картина за этот период не изменялась. К концу 3-его месяца заболевания серологическая картина при разных генотипах оставалась прежней. РНК НСУ определялась у 7 (11,3%) пациентов при 1Ь генотипе, у одного - при 2а генотипе и у одного - при За. При генотипе 1а персистенция вируса в крови не регистрировалась.

Таким образом, на начальном этапе постановка диагноза острого гепатита С основывалась, в основном, на молекулярно-биологическом методе

исследования. При этом, естественно, были исключены маркеры других гепатитов.

Обращает на себя внимание (рис. 6), что тяжелая форма острого гепатита не развилась ни у одного больного. Среднетяжелая форма отмечалась у всех пациентов при 1а, 2а и За генотипах и у 30 (48,4%) больных - при 1Ь генотипе. Легкая форма заболевания зарегистрирована только при 1Ь генотипе у 32 (51,6%) пациентов. У 17 (22,1%) пациентов из 77 в анамнезе отмечались сопутствующие заболевания. Зависимости между формой тяжести острого гепатита С и наличием сопутствующих заболеваний не выявлено.

Распределение больных ОГС по формам тяжести заболевания при различных генотипах вируса

Рис.6.

Особенности клинического течения смешанных форм острого гепатита С. Обследована группа больных острым гепатитом смешанной этиологии: НВУ/НСУ (49 человек); НАУ/НСУ (12 человек); НВУ/ШУШСУ (2 человека) с учетом генотипа вируса гепатита С. Только при гепатите НВУ/НСУ выявлены 4 генотипа НСУ - 1а (3 человека), 1Ь (44 больных), 2а и За (по одному больному). При других же смешанных формах вирусного гепатита выявлен один генотип - 1Ь. Среди пациентов преобладали мужчины, преимущественно, молодого возраста - до 30 лет (89,8%).

Возраст пациентов при остром гепатите смешанной этиологии НАУ/НСУ был следующим: до 20 лет - 7 (58,3%) человек, 20-30 лет - 4 (33,4%) человека и 30-40 лет - один больной. В связи с небольшим количеством больных острым гепатитом смешанной этиологии НВУ/НСУЛГОУ, рассмотрение клинико-биохимических особенностей в этой группе не проводилось.

При анализе данных эпидемиологического анамнеза больных острыми гепатитами смешанной этиологии НВУ/НСУ установлено, что заражение вирусным гепатитом происходило преимущественно при внутривенном введении наркотических препаратов.

Помимо фекально-орального пути передачи возбудителя НАУ, инфицирование острым гепатитом смешанной этиологии НАУ/НСУ было связано и с поражением вирусом гепатита С, преимущественно, в результате внутривенного введения наркотических препаратов.

Учитывая, что при острых гепатитах смешанной этиологии преобладал генотип 1Ь НСУ, а другие генотипы были выявлены лишь у единичных больных, мы посчитали целесообразным проанализировать клинические особенности только тех гепатитов смешанной этиологии, при которых был выявлен генотип 1Ь НСУ

Инкубационный период при остром гепатите смешанной этиологии НВУ/НСУ удалось определить только у 32 (72,7%) больных, у которых заболевание было вызвано 1Ь генотипом НСУ. Его продолжительность составила 61,8±б,6 дней. При остром гепатите смешанной этиологии НАУ/НСУ инкубационный период удалось определить у 4 (33,3%) больных и его длительность составила 63,8± 9,4 дней.

Больные поступали в стационар при гепатите НВУ/НСУ в среднем на 7,5±0,7 день болезни и 3,1±0,3 день желтухи. При гепатите НАУ/НСУ - на 7,5±0,9 и 3,6±0,9 день, соответственно.

Длительность продромального периода составила в среднем при остром гепатите НВУ/НСУ 5,1±0,6 дней. У 7 пациентов продромальный период отсутствовал и первым проявлением болезни была желтуха. При гепатите НАУ/НСУ длительность продромального периода составила 3,9+0,4 дней.

Как правило, заболевание при смешанных формах вирусного гепатита С начиналось постепенно и основными симптомами были слабость и снижение аппетита. Данные симптомы при гепатите НВУ/НСУ встречались у 21 (47,7%) и

12 (27,3%) пациентов, а длительность этих симптомов была, соответственно, 4,1±0,7 и 4,3+1,1 дней. Тошнота и рвота регистрировалась у 13 (29,5%) и 7 (16%) пациентов. Длительность этих симптомов составляла в среднем 3,4±0,7 и 1,6±0,4 дней. Дискомфорт в эпигастрии и правом подреберье отмечали у 7 (16%) больных длительностью 3,4±0,7 дней. На тяжесть в правом подреберье жаловались 9 (20,5%) больных. Из них, один пациент расценивал выраженность данного симптома, как боли в правом подреберье, но они длились недолго - два дня. Длительность симптома тяжести в правом подреберье была 3,4±0,6 дней. У

13 (29,5%) больных заболевание начиналось с подъема температуры тела, который был не продолжительным - 1,8±0,3 дней, причем, у двух пациентов гипертермия превышала 38°С и также была не продолжительной - два дам. 7 (16%) человек в продромальном периоде отмечали боли в суставах и один больной - зуд кожи. Средняя длительность болей в суставах была 5,1±1,9 дней. Зуд кожи длился два дня.

При остром гепатите смешанной этиологии НАУ/НСУ частота встречаемости и длительность основных клинических симптомов в продромальном периоде несколько отличались от таковых при гепатите НВУ/НСУ. Подъем температуры тела регистрировался у 10 (83,3%) больных, причем, у 8 (66,7%) пациентов - выше 38°С. Средняя продолжительность

лихорадки составила 3,3±0,6 дней. Слабость и снижение аппетита отмечались у 4 (33,3%) и 6 (50%) больных, в среднем 3,5±0,8 и 3,3±0,7 дней, соответственно. На тошноту и рвоту жаловались 9 (75%) и б (50%) больных, а длительность данных симптомов была 3,1±0,4 и 2,5±0,5 дней, соответственно. Зуд кожи и артралгии наблюдали по одному случаю и длились они три и один день, соответственно. Дискомфорт в эпигастрии и тяжесть в правом подреберье отмечены также по одному случаю и длились эти симптомы один и четыре дня.

В преджелтушном периоде острого гепатита смешанной этиологии HBV/HCV достоверно реже (р<0,05), чем при остром гепатите HAV/HCV, встречались такие симптомы, как тошнота, рвота, повышение температуры тела. При этом продолжительность гипертермии была достоверно (р<0,05) больше при гепатите HAV/HCV, чем при гепатите HBV/HCV.

В желтушном периоде болезни при остром гепатите смешанной этиологии HBV/HCV слабость отмечали 40 (91%) пациеетов. Этот симптом имел и наибольшую продолжительность, в среднем 7,3±0,7 дней. На снижение аппетита жаловались 26 (59,1%) человек. Наблюдался данный симптом 3,7±0,8 дней. Тошноту отмечали 14 (32%) больных, в среднем 2,4±0,6 дней. Рвота констатирована у 4 (9,1%) больных и отмечалась 1,3±0,3 дней. 8 (18,2%) больных отмечали дискомфорт в эпигастрии и правом подреберье, которые длились 1,7±0,3 дней. На тяжесть в правом подреберье в течение 5,0±0,б дней жаловались 28 (64%) больных. Повышение температуры тела продолжительностью два дня наблюдалось у одного больного с острым гепатитом смешанной этологии HBV/HCV. Болям в суставах были подвержены 5 (11,4%) больных в течение 1,3±0,3 дней. Зуд кожи беспокоил 11 (25%) больных и длился 2,3±0,4 дней.

При остром гепатите смешанной этиологии HAV/HCV в желтушном периоде заболевания подаем температуры тела не зарегистрирован. Всех больных беспокоила слабость, которая длилась в среднем 3,9±0,8 дней. Снижение аппетита наблюдалось у 6 (50%) пациентов, тошнота - у трех. Сохранялись эти симптомы 4,3±0,7 и 2,0±0,5 дней, соответственно. 7 (58,3%) человек отмечали кожный зуд в течение 1,2±0,2 дней. Боли в суставах и дискомфорт в эпигастрии в желтушный период имели место у одного больного. При данном микст-гепатите половина больных жаловалась на тяжесть в правом подреберье, в среднем 2,4±0,7 дней.

При первичном осмотре после поступления в стационар у всех больных при смешанных формах вирусного гепатита определяли небольшое увеличение печени. Селезенка у больных острым гепатитом смешанной этиологии HBV/HCV и HAV/HCV не пальпировалась.

В желтушном периоде слабость встречалась достоверно чаще (р<0,05) при гепатите HAV/HCV, чем при гепатите HBV/HCV. Однако, по длительности этот симптом, наоборот, был продолжительнее при гепатите HBV/HCV, чем при гепатите HAV/HCV. Более длительно при остром гепатите HBV/HCV сохранялась тяжесть в правом подреберье и более длительно определялась увеличенная в размерах печень, чем при гепатите HAV/HCV (р<0,05). Отмечено, что при гепатите HAV/HCV кожный зуд встречался достоверно чаще, чем при HBV/HCV (р<0,05).

Изменения биохимических показателей крови были выраженными при поступлении в стационар. Показатели билирубина в среднем составляли при остром гепатите смешанной этиологии HBV/HCV 132,4±8,2 мкмоль/л. При остром гепатите HAV/HCV показатель билирубина составил 108,6±16,4 мкмоль/л. В дальнейшем уровень билирубина постепенно снижался. У четырех больных при смешашгой форме гепатита HBV/HCV наблюдалось нарастание уровня билирубина после 10-го дня желтухи, с последующим постепенным его снижением.

Средний уровень АлАТ при поступлении составлял при микст-гепатите HBV/HCV 1841,5+307,7 мкмоль/мин.л. При смешанной форме гепатита HAV/HCV средний уровень данного фермента составлял 1511,41398,б мкмоль/мин.л. Средний уровень АсАТ при поступлении составлял при смешанной форме гепатита HBV/HCV 993,0±41,4 мкмоль/мин.л, а при остром гепатите смешанной этиологии HAV/HCV уровень этого фермента составлял 692,0±254,3 мкмоль/мин.л.

В среднем активность щелочной фосфатазы при гепатите HBV/HCV составила 210,7±16,9 мкмоль/мин.л., что достоверно (р<0,05) меньше такового показателя при гепатите HAV/HCV (315,8±42,3 мкмоль/мин.л.). Активность гаммаглутамилтранспептидазы у этих же больных составила 155,0±12,0 и 191,0±19,0 мкмоль/мин.л., соответственно.

Тимоловая проба в среднем составляла при гепатите HBV/HCV 31,6±8,2 ед., а при гепатите HAV/HCV - 51,5±7,1 ед. Уровень бета-липопротеидов в среднем составлял 40,3±2,5 ед., а при гепатите HAV/HCV - 61,0±0,2 ед. Снижения уровня протромбинового индекса ниже 60% не наблюдали ни у одного больного.

Сыворотки крови всех пациентов в течение болезни тестировали на наличие анти-HCV и РНК HCV, HBsAg, анти-НВс IgM, анти-НВс сумм., анти-HDV IgM и анти- HDV сумм., анти-HAV IgM. При остром гепатите смешанной этиологии HBV/HCV маркеры - HBsAg, анти-НВс IgM и РНК HCV - при поступлении выявлялись у всех больных, независимо от генотипа HCV, а анти-HCV выявлялись у 22 (50%) пациентов при 1Ь генотипе, у одного больного - при 1а генотипе. У других больных при этих генотипах, а также у больных при 2а и За генотипах анти-HCV не определялись в первичной сыворотке. При повторном исследовании через 10 дней анти-HCV при 1Ь генотипе выявлялись у 33 (75%) больных и у всех больных - при 1а и За генотипах. При этом РНК HCV обнаруживалась у всех больных при 1а, 2а, За генотипах и у 29 (65,9%) больных при 1Ь генотипе. В 3-ей сыворотке крови анти-HCV выявлялись у всех больных при различных, генотипах HCV, а РНК HCV определялась у 30 (68,2%) больных при 1Ь генотипе и у всех пациентов при других (1а, 2а, За) генотипах. На 2-ом месяце заболевания вирусологическая картина изменялась только при 1Ь генотипе: РНК HCV выявлялась в крови у 23 (52,3%) больных. К концу 3-го месяца заболевания РНК определялась у 16 (36,4%) пациентов при 1Ь генотипе, у одного больного - при 1а и 2а генотипах.

При остром гепатите смешанной этиологии HAV/HCV анти-HAV IgM и РНК HCV при поступлении выявлялись у всех больных, при этом анти-HCV

обнаружены только у 9 (75%) человек. В повторной сыворотке анти-HCV определялись у всех больных, другие маркеры были не изменены. На 2-ом месяце заболевания РНК HCV продолжала выявляться в крови лишь у одного больного.

Острый микст-гепатит HAV/HCV у 5 (41,7%) больных протекал в легкой форме. Среди больных гепатитом HBV/HCV легкая форма болезни наблюдалась у 6 (14%) пациентов при 1Ь генотипе. У всех остальных больных имелась среднетяжелая форма клинического течения гепатита.

Сравнительная характеристика острого гепатита С и острых гепатитов смешанной этиологии HBV/HCV и HAV/HCV при выявлении генотипа 1Ь НСУ. При сравнении частоты встречаемости различных генотипов HCV при разных вирусных гепатитах выявлено, что генотип lb HCV является преобладающим. Он был выделен у 80,5% больных острым гепатитом С, у 89,8% и 100% больных острыми гепатитами смешанной этиологии HBV/HCV и HAV/HCV, соответственно.

Заслуживает внимание то, что при остром гепатите наиболее часто реализуемым при исследуемых генотипах HCV является путь внутривенного введения наркотических препаратов.

В преджелтушном периоде ОГС и острого гепатита смешанной этиологии HBV/HCV достоверно (р<0,05) реже, чем при остром: гепатите HAV/HCV наблюдались диспепсический синдром и лихорадка. Астеновегетативный синдром встречался с одинаковой частотой при всех гепатитах. Артралгии были более выражены при гепатите HBV/HCV, хотя достоверных различий не получено. Кожный зуд отмечали у больных в единичных случаях при смешанных формах гепатита.

При всех анализируемых гепатитах было характерным то, что после появления желтухи состояние больных не улучшалось, большинство пациентов предъявляли те же жалобы, что и в продромальном периоде. В желтушном периоде астеновегетативный синдром наблюдался значительно чаще при гепатитах смешанной этиологии HAV/HCV - в 100% и HBV/HCV - в 91%, чем при ОГС - в 72,6% (р<0,05). Этот же синдром достоверно (р<0,05) реже встречался при гепатите смешанной этиологии HBV/HCV, чем при смешанной форме гепатита HAV/HCV. Диспепсический синдром при разных гепатитах встречался практически с одинаковой частотой. Лихорадка отмечалась у единичных больных при ОГС и HBV/HCV. Артралгии регистрировались у немногих больных при гепатитах смешанной этиологии. Кожный зуд регистрировался достоверно (р<0,05) чаще при гепатите HAV/HCV (58,3%), чем при ОГС и гепатите HBV/HCV (17,7% и 25%, соответственно). Волнообразный характер гиперферментемии в первые 60 дней от начала желтухи отмечался у некоторых больных ОГС и гепатитом HBV/HCV.

При сравнении биохимических показателей крови при поступлении в стационар (табл. 1) выявлены следующие различия. Показатели аспартатаминотрансферазы и аланинаминотрансферазы были достоверно (р<0,05) выше при гепатите смешанной этиологии HBV/HCV, чем при ОГС. Показатели щелочной фосфатазы и тимоловой пробы при гепатите смешанной этиологии HAV/HCV были достоверно (р<0,05) выше, чем таковые показатели при ОГС.

Также показатель щелочной фосфатазы был достоверно (р<0,05) выше при гепатите смешанной формы НАУ/НСУ, чем при гепатите смешанной этиологии НВУ/НСУ.

Таблица 1.

Сравнительная характеристика основных биохимических показателей крови у больных острым гепатитом С и острыми гепатитами смешанной этиологии НВ У/НСУ и НА У/НСУпри выделении генотипа 1ЪНСУ.

Наименование показателя Среднее значение показателя

Острый гепатит С (п=62) Острый гепатит НВУ/НСУ(п=44) Острый гепатит НАУ/НС У(п= 12)

Билирубин общий мкмоль/л. 121,8+7,9 132,4±8,2 108,6116,4

АсАТ мкмоль/мин.л. 696,1±23,1 ♦993,0141,4 692,01254,3

АлАТ мкмоль/мин.л. 997,41263,1 ♦1841,51307,7 1511,41398,6

Гамма-ГТП мкмоль/мин.л. 93,0+14,3 155,0112,0 191,0+19,0

Щелочная фосфатаза мкмоль/мин.л. 188,8±17,8 210,7116,9 ♦315,8142,3

Тимоловая проба ед. 22,6±4,6 31,618,2 ♦51,517,1

Протромбиновый индекс, % 75,4±2,7 75,813,1 80,712,3

■"статистически достоверные различия (р<0,05).

Обращает на себя внимание (табл. 2), что большинство пациентов перенесли среднетяжелую форму гепатита.

Таблица 2.

Распределение больных острым гепатитом С и острыми гепатитами смешанной этиологии НВУ/НСУ и НА У/НСУпо формам тяжести при обнаружении генотипа 1Ь НСУ.

Форма тяжести Острый гепатит С (п = 62) Острый гепатит НВ У/НСУ (п = 44) Острый гепатит НАУ/НСУ (п = 12)

Легкая форма ♦32 (51,6%) 6 (14%) ♦5 (41,7%)

Среди етяжелая форма 30 (48,4%) ♦38 (86%) 7 (58,3%)

♦статистически достоверные различия (р<0.05).

Однако, при Ib генотипе ОГС легкая форма болезни наблюдалась у 51,6% больных и при остром гепатите HAV/HCV - у 41,7% пациентов, статистически достоверно чаще (р<0,05), чем при остром гепатите HBV/HCV. При этом, среднетяжелая форма при гепатите HBV/HCV встречалась достоверно чаще % (р<0,05), чем при моноинфекции, а среднетяжелая форма острого гепатита HAV/HCV диагностирована у большинства (58,3%) больных. Тяжелых форм заболевания и фульминантного течения гепатита не зарегистрировано ни у одного больного при гепатитах различной этиологии. Однако, выявленные различия в тяжести болезни, связанные как с moho-, так и с двойной инфекцией, свидетельствуют о том, что ОГС при Ib генотипе проявляется клинически менее выражено.

Исходы острого гепатита С и острого гепатита смешанной этиологии HBV/HCV при различных генотипах вируса. Анализ исходов желтушных форм ОГС и острого гепатита смешанной формы HBV/HCV при естественном течении инфекции проводился на группе пациентов (23 и 18 человек), детально обследовавшихся на протяжении более 12 месяцев от начала заболевания.

Желтушная форма острого гепатита Сив виде моноинфекции, и в виде смешанной этиологии HBV/HCV хронизировала более, чем в половине случаев (65,2% и 66,7%, соответственно).

Исходы ОГС при естественном течении инфекции при различных генотипах НСУ

1а 1Ь 2а генотипы

Рис.7.

Среди пациентов, перенесших желтушную форму ОГС, у 11 (68,75%) при 1Ь генотипе, у трех больных при 1а и у одного пациента при 2а генотипах НСУ к 6-ому месяцу заболевания регистрировали стойкую, либо волнообразную гиперферментемию или же активную репликацию вируса, что позволило диагностировать хронический гепатит (рис. 7).

Констатировано, что в группе больных острым гепатитом смешанной этиологии HBV/HCV через 2,8+0,2 месяцев после острого периода болезни HBsAg и анти-НВс IgM элиминируют из организма.

После перенесенного острого гепатита HBV/HCV хронический гепатит С сформировался у 10 (66,7%) больных при 1Ь генотипе, у одного больного - при генотипе 1а и у одного пациента - при 2а генотипе HCV.

Таким образом, мы наблюдали формирование хронического гепатита С, обусловленного генотипами 1а, 1Ь и 2а HCV. При этом, существенных различий в частоте его возникновения в зависимости от генотипа не выявлено. Вместе с тем, мы не наблюдали формирования хронического гепатита С при генотипе За. Однако, это не дает оснований для каких-либо выводов, поскольку таких больных было мало.

У 4 больных хроническим гепатитом с выявленным 1Ь генотипом морфологически (пункционная биопсия) подтвержден ХАГ с минимальной степенью активности.

Ретроспективный анализ клинико-биохимических показателей 15 (65,2%) пациентов, перенесших ОГС с исходом в ХГС, выявил, что стойкая гиперферментемия в течение 6 месяцев от начала заболевания была зарегистрирована у 4-х больных: при 2а генотипе HCV - у одного пациента, при 1Ь - у двух больных и при 1а - у одного больного. У остальных отмечался феномен «мнимого выздоровления» на разных сроках полугодового наблюдения. У 7 больных при 1Ь генотипе и у двух пациентов при 1а генотипе HCV длительность гиперферментемии не превышала двух месяцев от начала заболевания, а затем наблюдалась картина клинико-биохимического выздоровления. Но, у двух пациентов при 1Ь генотипе в сыворотке крови определялась РНК HCV. При контрольном обследовании в различные сроки от начала заболевания у них регистрировался подъем уровня аминотрансфераз на фоне удовлетворительного самочувствия. В дальнейшем гиперферментемия носила волнообразный характер. У двух больных при 1Ь генотипе был зарегистрирован «затяжной» гепатит (к 3-ему месяцу от начала заболевания не наступала нормализация уровня аминотрансфераз). Затем также наступало клинико-биохимическое выздоровление, но при последующем тестировании в разные сроки вновь была выявлена гиперферментемия, которая в дальнейшем носила волнообразный характер. РНК HCV регистрировалась практически везде, где АлАТ превышала две нормы.

При наблюдении пациентов, перенесших острый гепатит смешанной этиологии HBV/HCV с исходом в ХГС, получены следующие данные. У 3-х больных при 1Ь генотипе в течение 6 месяцев уровень АлАТ был выше нормы. У 4-х пациентов при 1Ь генотипе, у одного больного при 1а генотипе HCV и также у одного пациента, заболевание у которого было вызвано 2а генотипом, длительность гиперферментемии не превышала двух месяцев, У 3 больных при 1Ь генотипе наблюдался «затяжной» гепатит. Затем картина «мнимого» клинико-биохимического выздоровления с последующим подъемом АлАТ в разные сроки. РНК HCV регистрировалась также практически везде, где АлАТ превышала две нормы, за исключением одного случая при «затяжном» гепатите, обусловленным

генотипом 1Ь, когда РНК НСУ определялась при нормальных биохимических показателях.

Полученные данные свидетельствуют, что наблюдение за больными, перенесшими острую форму парентерального гепатита, должно осуществляться как минимум в течение года после выписки из стационара с обязательным динамическим биохимическим и вирусологическим исследованиями, т. к. нормализация клинико-биохимических показателей в ранние сроки не означает истинного выздоровления.

С другой стороны, затяжная гиперферментемия не всегда заканчивается хроническим гепатитом. По нашим данным, у одного больного при 1а генотипе и у трех пациентов при 1Ь генотипе НСУ, которые впоследствии выздоровели, наблюдали «затяжной» гепатит.

Для выявления факторов, способствующих развитию хронического процесса заболевания, были проанализированы некоторые ' клинико-биохимические и эпидемиологические показатели острого периода гепатита С и гепатита смешанной формы НВУ/НСУ при различных генотипах НСУ. При этом удалось выявить достоверные различия только по форме тяжести. Легкая форма ОГС при 1Ь генотипе достоверно чаще (р<0,05) встречалась у больных, у которых впоследствии развился хронический гепатит (8 из 9 (88,9%), по сравнению с 3 из 7 (42,9%) при среднетяжелой форме болезни).

Исходы острого гепатита смешанной этиологии НАУ/НСУ. Анализ исходов желтушной формы острого гепатита смешанной этиологии НАУ/НСУ проводился на основании изучения данных динамического обследования в течение 1 года 5 больных с 1Ь генотипом НСУ. Эти больные составили группу выздоровевших пациентов.

Были проанализированы некоторые клинико-биохимические и эпидемиологические показатели острого периода гепатита смешанной этиологии НАУ/НСУ. Все пациенты были мужчины молодого (до 30 лет) возраста. Трое из них указывали в анамнезе на внутривенное введение наркотических препаратов на протяжении больше полугода. Двое других наличие парентерального анамнеза отрицали и указывали на контакт с больными вирусным гепатитом А в течение одного месяца до начала заболевания.

Заболевание у 2-х пациентов начиналось остро с подъема температуры тела выше 38°С, у остальных - постепенно с астеновегетативного и диспепсического синдромов. Протекал гепатит у двух в легкой форме, у других отмечалась среднетяжелая форма. Длительность продромального периода составила 5,2±1,3 дней. Уровень АлАТ при поступлении в стационар -2142,0±422,0 мкмоль/мин.л., билирубина - 135,0+9,7 мкмоль/л. Волнообразного характера гиперферментемии и гипербилирубинемии не отмечалось. У всех больных нормализация биохимических показателей наступила в течение первых 2-х месяцев от начала заболевания.

Анти-НСУ в первой сыворотке определялись только у двух больных, а РНК НСУ при этом регистрировалась у всех. В повторной сыворотке анти-НСУ выявлялись у всех пациентов.

При динамическом наблюдении через 3, 6, 9, 12 месяцев после острого периода клшпжо-биохимические показатели оставались в норме, активной репликации HAV и HCV не выявлялось. Серологически определялись анти-HCV.

Выводы.

1. Впервые описана клиническая картина желтушной формы острого гепатита С при разных генотипах HCV. Она типична для острого вирусного поражения печени с парентеральным механизмом передачи возбудителя.

2. На территории г. Москвы циркулируют 4 генотипа HCV: 1а, 1Ь, 2а и За. Генотип lb HCV является превалирующим в группах больных с разными вариантами гепатита. При остром гепатите С генотип lb определен у 80,5%, при остром гепатите смешанной этиологии HBV/HCV - у 89,8%, при остром гепатите смешанной этиологии HAV/HCV - у 100% больных.

3. У 51,6% пациентов ОГС, обусловленный lb генотипом HCV, протекал легко, у остальных 48,4% больных наблюдалось средкетяжелое течете заболевания. При других генотипах HCV (1а, 2а, За) заболевание протекало в среднетяжелой форме.

4. Показано, что у 65% больных при разных генотипах HCV при желтушной форме ОГС заражение НС - вирусом произошло при внутривенном введении наркотических препаратов. При ОГС, вызванным 1а генотипом, симптомы интоксикации в преджелтушном и желтушном периодах были более выражены (р<0,05), чем при заболевании, обусловленном генотипом lb HCV. Существенных различий в биохимической картине при ОГС в зависимости от генотипа HCV не выявлено. Длительность продромального периода при разных генотипах статистически не отличалась. Продолжительность инкубационного периода желтушной формы ОГС при 1а генотипе HCV составила в среднем 82,5±11,8 дней; при lb генотипе - 61,4+6,5 дней; при 2а генотипе - 108,3+12,8 дней; при За генотипе - 90,0+0,0 дней. При 2а генотипе средняя продолжительность инкубационного периода была достоверно больше (р<0,05), по сравнению с таковой при lb генотипе.

5. При сравнительном анализе клинической картины ОГС и гепатитов смешанной этиологии HBV/HCV и HAV/HCV, вызванных генотипом lb HCV, получены достоверные различия в клшшко-биохимических показателях. Диспепсический синдром и лихорадка в преджелтушном периоде значительно чаще (р<0,05) встречались при HAV/HCV гепатите, по сравнению с другими вариантами гепатитов. В желтушном периоде астеновегетативный синдром и кожный зуд достоверно реже (р<0,05) регистрировались при ОГС и гепатите HBV/HCV, чем при геиаште HAV/HCV. Отмечена тенденция к более низким показателям всех основных индикаторных ферментов и печеночных проб при ОГС, чем при острых гепатитах смешанной этиологии HBV/HCV и HAV/HCV. Показатели АсАТ и АлАТ были достоверно выше при HBV/HCV гепатите, а показатели щелочной фосфатазы и тимоловой пробы - при HAV/HCV гепатите, по сравнению с таковыми при ОГС (р<0,05).

6. При первичном обследовании больных острым гепатитом С, HBV/HCV и HAV/HCV с помощью метода ИФА II - III генерации антитела к вирусу

гепатита С не были выявлены у 33,8%, 53,1% и 25%, соответственно. РНК HCV при использовании метода ПЦР в этот период болезни выявлялась у 100% больных.

7. При гепатите смешанной этиологии HBV/HCV маркеры активной НВ-вирусной репликации элиминировали из крови в среднем через 2,8±0,2 месяца. У 66,7% больных затем сформировался хронический гепатит С, обусловленный разными генотипами HCV: la, 1b, 2а.

8. Острый гепатит С, обусловленный генотипами la, 1Ь и 2а, в большинстве случаев завершается переходом в хроническую фазу. Формирование хронического гепатита С после ОГС установлено при 1а генотипе- у 75%, при 1Ь генотипе - у 68,75% и при 2а генотипе - у 50%. Существенных различий в частоте развития хронического гепатита в зависимости от генотипа не выявлено. При легких формах ОГС, обусловленных 1Ъ генотипом, трансформация в хронический гепатит происходила достоверно (р<0,05) чаще, чем при среднетяжелых (88,9% и 42,9%, соответственно).

Практические рекомендации.

1. Метод полимеразной цепной реакции (ПЦР) может широко использоваться в работе гепатологических отделений, как наиболее чувствительный метод ранней диагностики HCV-инфекции, проведении генотипировании HCV, определении количественной оценке уровня виремии, что необходимо для выбора наиболее благоприятного момента для начала противовирусной терапии и прогнозирования ее результатов.

2. Учитывая высокий процент хронизации при разных генотипах HCV, больные, перенесшие острую форму гепатита С и гепатит сочетанной HBV/HCV этиологии, нуждаются в длительном диспансерном наблюдении.

Список научных работ, опубликованных по теме диссертации:

1. Козлова A.B., Чешик С.Г., Селиванов H.A., Хлопова И.Н., Мохонов ВВ., Львов Д,К. Изучение распространения геновариантов вируса гепатита С при различных способах инфицирования. //Тезисы докл. II Росс, науч.-практ. конф.: Вирусные гепатиты В, С, D и G - проблемы изучения, диагностики, лечения и профилактики. -М., 1997. -с. 100.

2. Козлова A.B., Чешик С.Г., Селиванов H.A., Хлопова И.Н., Новиков Д.В., Львов Д.К. Генотипирование вируса гепатита С у больных вирусными гепатитами. //Тезисы докл. II Росс, науч.-практ. конф.: Вирусные гепатиты В, С, D и G - проблемы изучения, диагностики, лечения и профилактики. -М., 1997. -с. 100-101.

3. Хлопова И.Н., Подсевалова В. Д., Козлова A.B., Чешик СТ. Лечение острого и хронического вирусного гепатита С препаратами интерферонового ряда. //Тезисы докл. II Росс, науч.-практ. конф.: Вирусные гепатиты В, С, D и G - проблемы изучения, диагностики, лечения и профилактики. -М., 1997. -с. 233.

4. Хлопова И.Н., Самохвалов Е.И., Козлова A.B., Быченко Д.В., Львов Д.К. Частота обнаружения РНК вируса гепатита G у больных вирусными гепатитами. //Тезисы докл. II Росс, науч.-практ. конф.: Вирусные гепатиты В, С, D и G - проблемы изучения, диагностики, лечения и профилактики. -М., 1997. -с. 234.

5. Хлопова Й.Н., Козлова А.В., Чешик СТ. Интрон-А в лечении острого гепатита смешанной этиологии HCV и HGV. //Тезисы докл. V Росс. нац. конгресса «Человек и лекарство» -М., 1998. -с. 229.

6. Хлопова И.Н., Козлова А.В., Чешик С.Г., Селиванов Н.А. Клинические особенности и лечение острого гепатита С при различных генотипах вируса. //Тезисы докл. V Росс. нац. конгресса «Человек и лекарство» -М., 1998. -с. 229.

7. Kozlova А.V., Khlopova I.N., Cheshik S.G., Selivanov N.A., Lvov D.K. Clinical peculiarities of acute HCV infection with a different genotypes of vims. //8th International Congress on Infectious Diseases. -Abstract 10434. -Boston, Massachusetts. -1998.

8. Khlopova I.N., Kozlova A.V., Cheshik S.G., Lvov D.K. Intron-A in therapy of acute viral hepatitis C. //8th International Congress on Infectious Diseases. -Abstract 10435. -Boston, Massachusetts. -1998.

9. Козлова A.B., Хлопова И.Н., Чешик С.Г., Селиванов Н.А. Острый гепатит С при различных генотипах вируса. //II междун. конф. «Идеи Пастера в борьбе с инфекциями». -СПб., 1998. -с. 87.

10. Козлова А.В., Хлопова И.Н., Чешик С.Г., Селиванов Н.А. Острый гепатит смешанной этиологии HBV+HCV при различных генотипах HCV. //II междун. конф. «Идеи Пастера в борьбе с инфекциями». -СПб., 1998. -с. 87.

11. Хлопова И.Н., Быченко Д.В., Козлова А.В., Самохвалов Е.И., Чешик С.Г., Подсевалова В.Д. Клинико-биохимические различия между острым вирусным гепатитом В и острым вирусным гепатитом смешанной этиологии HBV+HGV. //II междун, конф. «Идеи Пастера в борьбе с инфекциями». -СПб., 1998. -с. 97.