Автореферат и диссертация по медицине (14.02.02) на тему:Клинико-эпидемиологическая характеристика гепатита Е в Российской Федерации

ФЕДЕРАЛЬНОЕ ГОСУДАРСТВЕННОЕ БЮДЖЕТНОЕ УЧРЕЖДЕНИЕ «ИНСТИТУТ ПОЛИОМИЕЛИТА И ВИРУСНЫХ ЭНЦЕФАЛИТОВ

ИМЕНИ М.П. ЧУМАКОВА» РОССИЙСКОЙ АКАДЕМИИ МЕДИЦИНСКИХ НАУК

и

Клинико-эпидемиологическая характеристика гепатита Е

Малинникова Елена Юрьевна

в Российской Федерации.

14.02.02 - эпидемиология

14.01.09 - инфекционные болезни

ДИССЕРТАЦИЯ

на соискание ученой степени доктора медицинских наук

Консультанты:

член-корреспондент РАМН,

доктор медицинских наук, профессор М.И. Михайлов

доктор медицинских наук, профессор Л.Ю. Ильченко

Москва-2014

Список сокращений

AJIT - аланиновая аминотрансфераза

Анти-ВГА IgM - антитела к вирусу гепатита А класса IgM

Анти-ВГА IgG - антитела к вирусу гепатита А класса IgG

Анти-ВГЕ IgM - антитела к вирусу гепатита Е класса IgM

Анти-ВГЕ IgG - антитела к вирусу гепатита Е класса IgG

Анти-НВс IgM (IgG) - антитела к капсидному антигену вируса гепатита В

класса IgM (G)

Анти-HBs - антитела к поверхностному антигену вируса гепатита В

Анти-BID IgG - антитела к вирусу гепатита D класса IgG

Анти-ВГС - антитела к вирусу гепатита С

ACT - аспарагиновая аминотрансфераза

ВГБ - вирус гепатита дельта

ВГА - вирус гепатита А

ВГВ - вирус гепатита В

ВГБ - вирус гепатита дельта

ВГЕ - вирус гепатита Е

ВГС - вирус гепатита С

ВИЧ - вирус иммунодефицита человека

ВК - внутренний контроль

ВОЗ - Всемирная организация здравоохранения

ГА - гепатит А

ГГТП - гаммаглутамилтранспептидаза ГЕ - гепатит Е

ДНК - дезоксирибонуклеиновая кислота

IgM - иммуноглобулины класса М

IgG - иммуноглобулины класса G

ИФА - иммуноферментный анализ

к ДНК - ковалентно-замкнутая циркулярная ДНК

ОБ - общий билирубин

ОРС - открытая рамка считывания

ОТ - обратная транскрипция

ОТ-ПЦР - обратная транскрипция - полимеразная цепная реакция

ОТ-ПЦР - обратная транскрипция - полимеразная цепная реакция

п.о. - пара оснований ДНК

ПТИ - протромбиновый индекс

ПЦР - полимеразная цепная реакция

РНК - рибонуклеиновая кислота

РФ - Российская Федерация

ХГВ - хронический гепатит В

ХГС - хронический гепатит С

ЦМВ - цитомегаловирус

CDC - Центр по контролю и профилактике заболеваний в США (Center for Disease Control and Prevention) GBV- вирус гепатита G

HBsAg - поверхностный антиген вируса гепатита В

NCBI - Национальный центр биотехнологической информации (National Center for Biotechnology Information) NJ - метод присоединения соседей (Neighbour joining) p - критерий достоверности различий

Оглавление

СОКРАЩЕНИЯ........................................................................ 2

ВВЕДЕНИЕ. Актуальность проблемы............................................ 8

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ. Современное представление об этиологии, эпидемиологии, клинике и диагностике гепатита Е

1.1. История изучения и открытия гепатита Е.................................. 19

1.2. Клинико-эпидемиологическая характеристика гепатита Е в мире.... 30

1.3. Эпидемиологическая характеристика гепатита Е в эндемичных регионах.................................................................................. 31

1.4. Эпидемиологические особенности гепатита Е в странах, не относящихся к эндемичным по этой инфекции................................. 46

1.4.1. Течение гепатита Е в странах не эндемичных по этой инфекции.... 49

1.4.2. Гепатит Е в России........................................................... 52

1.5. Современное представление об особенностях течения гепатита Е.... 53

1.6. Иммунопрофилактика гепатита Е............................................. 67

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЙ.................. 69

2.1. Обследованные группы лиц, относящиеся к условно-здоровому населению Российской Федерации................................................. 70

2.2. Характеристика больных гепатитом Е при спорадической заболеваемости......................................................................... 78

2.3. Характеристика больных гепатитом Е и гепатитом А, вовлеченных

в групповую (вспышечную) заболеваемость..................................... 83

2.4. Характеристика животных, обследованных в Белгородской

области.................................................................................... 87

2.5. Методы клинико-лабораторных исследований........................... 88

2.6. Серологические методы диагностики вирусных гепатитов............. 91

2.5. Молекулярные методы выявления РНК и ДНК вирусов гепатитов

2.7. Тестирование ДНК ВГВ, РНК ВГА, РНК ВГС............................. 92

2.8. Инструментальные методы обследования................................... 97

инфицирования вирусом гепатита Е................................................ 97

2.10. Общая таблица проведенных исследований............................... 98

2.11. Методы статистического анализа.......................................... 99

РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ

Определение случая (критерии постановки диагноза)......................... 100

ГЛАВА 3. РАСПРОСТРАНЕНИЕ ГЕПАТИТА Е в РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ........................................................................... 101

3.1. Определение антител (]^М и к вирусу гепатита Е среди условно-здорового населения 6 регионов России............................... 101

3.2. Определение частоты обнаружения антител (1§М и ^в) к вирусу гепатита Е в различных группах населения в Московской области........ 106

3.3. Факторы риска инфицирования вирусом гепатита Е в Московской

области................................................................................... 110

ГЛАВА 4. КЛИНИКО-ЭПИДЕМИОЛОГИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ГЕПАТИТА Е в БЕЛГОРОДСКОЙ ОБЛАСТИ -«АНКЛАВЕ» ПО ЭТОМУ ЗАБОЛЕВАНИЮ.................................... 114

4.1. Распространение антител (1§М и ^С) к ВГЕ в Белгородской

области (в разрезе регионов)......................................................... 114

4.2. Регистрируемая заболеваемость гепатитом Е в Белгородской

области................................................................................... 119

ГЛАВА 5. КЛИНИКО-ЭПИДЕМИОЛОГИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ЗАВОЗНЫХ СЛУЧАЕВ ГЕПАТИТА Е в РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ..................................................... 128

5.1. Клиническое течение завозных случаев ГЕ при спорадической заболеваемости в Санкт-Петербурге............................................... 128

5.2. Клиническое течение завозных случаев ГЕ при групповой заболеваемости в Санкт-Петербурге............................................... 130

5.3. Первый случай завоза вируса гепатита Е 4 генотипа в Россию (клинический пример)................................................................. 131

ГЛАВА 6. КЛИНИКО-ЭПИДЕМИОЛОГИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ЭПИДЕМИЧЕСКОЙ ЗАБОЛЕВАЕМОСТИ

ГЕПАТИТОМ Е в РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ............................. 139

6.1. Описание вспышки гепатита Е в городе Коврове Владимирской области..................................................................................... 139

6.1.1. Определение частоты обнаружения антител (IgM и IgG) к ВГЕ во Владимирской области............................................................... 139

6.1.2. Характеристика гепатита Е во время вспышки........................ 142

а) клиническая характеристика гепатита Е....................................... 142

б) сравнительная характеристика гепатита Е и гепатита А во время вспышек.................................................................................. 145

в) лабораторная диагностика случаев гепатита Е во время вспышки....... 150

г) доказательство гипотезы о водном пути распространения гепатита Е в

городе Коврове......................................................................... 154

ГЛАВА 7. КЛИНИКО-ЭПИДЕМИОЛОГИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА СПОРАДИЧЕСКОЙ (АВТОХТОННОЙ) ЗАБОЛЕВАЕМОСТИ ГЕПАТИТОМ Е в РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ......................................................................... 158

7.1. Клиническая характеристика больных острым гепатитом Е............ 158

7.2. Лабораторно-диагностическая характеристика больных острым гепатитом Е.............................................................................. 167

7.3. Внепеченочные проявления гепатита Е (клинический пример неврологических проявлений)...................................................... 173

7.4. Исходы острого гепатита Е..................................................... 178

ГЛАВА 8. Современная система эпидемиологического надзора и

профилактика гепатита Е............................................................. 208

ГЛАВА 9. ОБСУЖДЕНИЕ ПОЛУЧЕННЫХ РЕЗУЛЬТАТОВ

ИССЛЕДОВАНИЙ..................................................................... 223

ВЫВОДЫ................................................................................ 271

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ......................................................................................275

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ........................................................................................................................277

ПРИЛОЖЕНИЯ................................................................................................................................................308

ВВЕДЕНИЕ. Актуальность проблемы

В 1981 г. академик РАМН М.С. Балаян, в опыте самозаражения, обнаружил и описал вирус, ответственный за развитие гепатита Е (ВГЕ). К этому времени о гепатите Е (ГЕ) было известно, что он может протекать только в форме острого гепатита, в большинстве случаев заканчивающихся выздоровлением. Однако, при заражении беременных женщин в 3-ем триместре беременности более одной трети из них погибает от этого заболевания.

Вирус ГЕ классифицирован как член семейства Нереу1пйа (род Hepevirш). Он представляет собой безоболочечный вирус диаметром 27-34 нм, икосаэдрической симметрии. Геном ВГЕ представлен одноцепочечной РНК позитивной полярности, протяженностью около 7500 нуклеотидных оснований. Сравнительное исследование РНК ВГЕ изолятов вируса из различных регионов мира установило существование как минимум четырех генотипов (1, 2, 3, 4). Основным местом репликации ВГЕ является гепатоцит.

Экспериментальные исследования ГЕ поросят установили возможность обнаружения РНК ВГЕ практически во всех тканях животного. Молекулярно-эпидемиологические исследования последних лет показали разнообразие циркулирующих вариантов вируса ГЕ у млекопитающих, птиц и рыб. Однако с точки зрения патологии человека интерес представляют только генотипы 1 и 2, которые имеют антропонозное происхождение и способные инфицировать только человека, и генотипы 3 и 4 зоонозное, способные инфицировать как человека, так и животных (преимущественно свиней) [32].

Наиболее часто ГЕ регистрируется в Центральной Азии, странах Африки и Латинской Америки, т.е. в регионах с жарким климатом. Для этих территорий характерно возникновение вспышек инфекции, вызванных 1 и 2 генотипами ВГЕ, с вовлечением большого количества (до нескольких тысяч) заболевших. Причиной возникновения вспышек считают некачественное водоснабжение и антисанитарные условия жизни. Подтверждением

активного эпидемического процесса ГЕ является высокая частота обнаружения антител к ВГЕ (23,8-28,7%) среди жителей этих регионов.

В отличие от регионов с жарким климатом, эндемичных по ГЕ, в странах с умеренным и холодным климатом вспышечная заболеваемость ГЕ не регистрируется, а частота обнаружения антител значительно ниже - 5,2%. Однако, в последние годы среди населения, проживающего в Европе, увеличилось количество зарегистрированных случаев ГЕ, не связанных с выездом в эндемичные регионы. Такие случаи заболевания получили специальное обозначение - автохтонный (гр. autochthon - местный, коренной) гепатит Е. Сегодня в научной литературе представлены единичные клинические описания автохтонного ГЕ, вызванного 3-им генотипом, в Германии [59 ], Дании [158], Франции [197], Нидерландах [56], США [95], России [11]. В Японии [193] представлены данные о ГЕ 4-го генотипа, приводящего к тяжелым последствиям. Высказаны предположения о существовании хронических случаев ГЕ [101, 125].

В настоящее время считается, что ГЕ в странах умеренного климата является зоонозной инфекцией, источником которой являются инфицированные животные ВГЕ 3 и 4 генотипа [174]. Появились сообщения о том, что в не эндемичных регионах у лиц, контактирующих с животными по роду своей деятельности (работники свиноферм, ветеринары и др.) чаще выявляются анти-ВГЕ [99]. А в 2003 г впервые в Японии были описаны случаи заболевания людей ГЕ после приема в пищу сырой печени оленя, инфицированной ВГЕ [235]. Это послужило первым доказательством существования возможности заражения человека ГЕ от животного.

Однако, к настоящему времени исследования, посвященные клинико-эпидемиологической характеристике ГЕ в неэндемичных регионах, носят ограниченный характер, а представление о значимости ГЕ в патологии у лиц, проживающих на таких территориях, нуждаются в расширении и уточнении. (Международная конференция по гепатиту Е, Сеул, сентябрь

2010 г.). При этом в Российской Федерации такие исследования практически не проводились. Все это определило выбранную цель исследования.

Цель и задачи настоящей работы - определить особенности эпидемического и инфекционного процесса, вызванного вирусом ГЕ, охарактеризовать клиническое течение данной инфекции в неэндемичных регионах Российской Федерации.

Для достижения поставленной цели определены следующие задачи: 1. Определить распространение ГЕ среди различных групп населения Российской Федерации по результатам обнаружения антител к ВГЕ.

2. Выявить возможность существования эндемичных регионов по ГЕ (анклавов), ранее считавшихся неэндемичными по этой инфекции.

3. Выявить случаи автохтонного ГЕ в Российской Федерации, а также описать его клинические проявления и исходы.

4. Определить возможность вспышечной заболеваемости ГЕ на неэндемичных территориях Российской Федерации.

5. Дать сравнительную характеристику ГЕ и ГА при вспышечной заболеваемости в неэндемичных регионах по этим инфекциям.

6. Проанализировать факторы риска инфицирования вирусом ГЕ у лиц пожилого возраста, проживающих в эндемичном по данной инфекции районе (на примере Сергиево-Посадского района Московской области).

7. Выявить особенности течения ГЕ у пациентов пожилого возраста. Установить наличие и описать фульминантные формы инфекции.

8. Определить место ГЕ в инфекционной патологии человека на территории Российской Федерации.

Научная новизна работы

1. Подтверждено широкое распространение ВГЕ на территории РФ, ранее относящейся к неэндемичной территории.

2. Установлен факт существования анклавов по ГЕ, то есть эндемичных территорий (Московская и Белгородская области), в неэндемичных регионах по этой инфекции.

3. Впервые представлены результаты случаев автохтонного гепатита Е в Российской Федерации. Описано многообразие клинических проявлений и исходов ГЕ — от бессимптомных форм до фульминантного течения. Эти данные опровергают мнение о ГЕ, вызванном вирусом 3-го генотипа, как легком заболевании.

4. Впервые дано определение «Случая ГЕ», основанного на данных эпидемиологического анамнеза, учете клинико-биохимических, серологических, иммунологических и современных молекулярно-биологических методов.

5. Впервые проведен многофакторный анализ с помощью современных молекулярно-биологических технологий у пожилых людей, проживающих в эндемичном по ГЕ району России (Московская область, Сергиево-Посадский район). Установлена высокая частота выявления анти-ВГЕ при иммунодефицитных состояниях у этих лиц.

6. Впервые представлены данные о вспышке ГЕ на неэндемичной территории Российской Федерации, что опровергло мнение о возможной регистрации только спорадической заболеваемости гепатита Е в таких регионах. Высказано предположение о водном характере вспышки.

7. Впервые дана сравнительная характеристика клиники ГЕ и ГА, регистрируемым при вспышечной заболеваемости (вспышка ГА в г. Москве, январь 2010 г.).

8. Дана характеристика автохтонного спорадического ГЕ. Среди заболевших преобладали мужчины пожилого возраста. Инфекция, вызванная 3-им генотипом ВГЕ, протекала в виде средне-тяжелых и тяжелых вариантов и в 4-х случаях завершилась летальным исходом.

9. Проведен целенаправленный поиск возможных случаев внепеченочных проявлений ГЕ. Выявлен и описан случай острого ГЕ с клиническими неврологическими проявлениями.

Практическая значимость работы

1. Проведенные исследования большой когорты пациентов с острым ГЕ установили наличие анклавов автохтонного ГЕ на территории, ранее относящейся к неэндемичному региону, что позволяет выделить его из многообразия других вирусных гепатитов и учитывать в структуре инфекционной заболеваемости в Российской Федерации.

2. Описанные характеристики клинических форм острого ГЕ, его внепеченочные проявления и исходы заболевания позволят практическим врачам своевременно выявлять ГЕ, проводить адекватное лечение и профилактические мероприятия.

3. Определение интенсивности вовлечения в эпидемический процесс ГЕ различных возрастных групп, особенно лиц старше 60 лет, относящихся к группе повышенного риска инфицирования ВГЕ, делают возможным оптимизировать систему наблюдения и профилактики.

4. Установленные различия клиники гепатитов А и Е позволяют оптимизировать дифференциальную диагностику острых вирусных гепатитов, включая и гепатиты неясной этиологии.

5. Данное определение «случая ГЕ» с учетом разработанных на основе новых иммуноферментных и молекулярных методов диагностики, позволяет учитывать заболеваемость ГЕ в официальной статистике.

6. На основе сформулированных основных клинических синдромов и определения степени их выраженности, разработаны научно-методические рекомендации по клинической диагностике, лечению, диспансерному наблюдению и профилактике ГЕ. Рекомендации легли в основу монографии «Вирусные гепатиты в схемах, таблицах и рисунках. Руководство по проблеме вирусных гепатитов для врачей-интернов и слушателей ФПДО».

Материалы диссертационной работы используются в учебном процессе при чтении лекций для студентов медицинских вузов и в системе постдипломного профессионально�