Автореферат и диссертация по медицине (14.01.12) на тему:Коморбидные заболевания при гепатокарциноме и раке толстой кишки

Г и

Рядинская Людмила Алексеевна

КОМОРБИДНЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ ПРИ ГЕПАТОКАРЦИНОМЕ И РАКЕ ТОЛСТОЙ КИШКИ

14. 01. 12 - онкология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

^ ПАЯ 2014

Ростов-на-Дону - 2014

005548642

РАБОТА ВЫПОЛНЕНА В ФЕДЕРАЛЬНОМ ГОСУДАРСТВЕННОМ БЮДЖЕТНОМ УЧРЕЖДЕНИИ «РОСТОВСКИЙ НАУЧНО-ИССЛЕДОВАТЕЛЬСКИЙ ОНКОЛОГИЧЕСКИЙ ИНСТИТУТ» МИНИСТЕРСТВА ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ (директор института-д.м.»., профессор О.Н. Кит)

Научный руководитель: д.м.н., профессор

Шапошников Александр Васильевич

Официальные оппоненты: Куликов Евгений Петрович

д.м.н., профессор ГБОУ ВПО «Рязанский государственный медицинский университет имени академика И.П. Павлова» Минздрава России, заведующий кафедрой онкологии с курсом лучевой диагностики ФДПО

Ткачев Александр Васильевич д.м.н., профессор ГБОУ ВПО «Ростовский государствен ный медицинский университет» Минздрава России, заведующий кафедрой пропедевтики внутренних болезней

Ведущая организация: ГБОУ ВПО «Волгоградский государственный медицинский университет» Минздрава России.

Зашита диссертации состоится «¿Ч(>

2014г., в ¿г часов

на заседании совета по защите докторских и кандидатских диссертаций Д 208.083.01 при федеральном государственном бюджетном учреждении «Ростовский научно-исследовательский онкологический институт» Министерства здравоохранения Российской Федерации (344037, г. Ростов-на-Дону, 14-линия, 63).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке федерального государственного бюджетного учреждения «Ростовский научно-исследовательский онкологический институт» Министерства здравоохранения Российской Федерации. .

Автореферат разослан

Ученый секретарь совета по защите докторских и кандидатских диссертаций, д.м.н., профессор

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы исследования.

В последнее десятилетие отмечаются значительные успехи в изучении этиологии, патогенеза, диагностики и лечения злокачественных новообразований различных локализаций. Однако во всем мире наблюдается постепенный рост заболеваемости. Особый интерес вызывает изучение влияния различных общих и местных коморбидных неопухолевых заболеваний в онкогенезе гепа-токарциномы и рака толстой кишки.

Коморбидность в литературе представлена как сосуществование двух и более синдромов или заболеваний, патогенетически взаимосвязанных между собой или совпадающих по времени у одного пациента вне зависимости от активности каждого из них (Стяжкина С.Н., Журавлев К.В., Леднева A.B., 2011).

Коморбидность оказывает влияние на прогноз для жизни, увеличивает вероятность летального исхода (Стяжкина С.Н., Журавлева К.В., Леднева A.B., 2011; Верткин А.Л., Скотников A.C., 2013). Она также способствует увеличению инвалиднзации, препятствует проведению реабилитации, увеличивает число осложнений после хирургических вмешательств (Белялов Ф.И., 2009).

Особое значение приобретает влияние сопутствующих соматических процессов и заболеваний не только на изменение течения и исходов злокачественных поражений, но и на их возникновение, инициацию злокачественного роста (Верткин А.Л., Скотников A.C., 2013; Extermann М., 2007).

Коморбидные процессы часто сопровождают онкологические заболевания и/или являются весомыми причинами возникновения рака (Царьков П.В., Никода В.В., 2012).

В структуре заболеваемости населения России рак печени среди мужчин занимает 14 место и составляет 1,5%, среди женщин 17 место - 1,1% (Чиссов В.И., Старинский В.В., Петрова Г.В., 2013).

В последние годы отмечается выраженный рост заболеваемости раком толстой кишки. В структуре заболеваемости среди мужского населения рак

ободочной кишки находится на пятом месте и составляет 5,8%, среди женщин на четвертом - 7,0% (Чиссов В.И., Старииский В.В., Петрова Г.В., 2013). Особенности локализации процесса создают трудности в ранней диагностике опухоли.

Установлено, что основными в гепатоканцерогенезе являются вирусные гепатиты, фиброз, цирроз печени. Следует выделить базовые изменения в печени: воспаление — фиброз — цирроз — рак. Этому могут способствовать различные факторы: вирусные гепатиты, метаболический синдром, наследственность, возрастные изменения, эндокринно-обменные процессы. У женщин в гепатоканцерогенезе существенную роль играет прием контрацептивов, тогда как среди мужчин - алкогольно-никотиновая интоксикация (Бундина М.В., Морозова М.А., Маевская М.В., и соавт. 2008; Ивашкин В.Т., Морозова М.А., Маев-ская М.В., и соавт. 2009; Шапошников A.B., 2013; Nault J., 2010; Sarin S.K., Maivvall R., 2012).

К числу главных предрасполагающих факторов рака толстой кишки относят язвенный колит, болезнь Крона, полипы. Воспалительные заболевания кишечника, по данным исследований способны вызывать пролиферацию в слизистой оболочке толстого кишечника и возникновение опухоли (Ильинская О.Н., 2011; Кит О.И., Бурцев Д.В., Максимов А.Ю., 2014; Beaugerie L., Socol Н„ Seksik P., 2009).

В последнее время все больше внимания в канцерогенезе этих опухолей уделяется также метаболическому синдрому, сахарному диабету, ожирению (Meyerhardt J.A., Niedzwiecki D., Hollis D., 2008; Pelucchi C., Negri E., Talamini R., 2010; JankovvskiA.J., 2010; Deng L„ Lianyingzha O.Z., 2012; Luo W., CaoY., Liao C„ 2012).

В связи с этим изучение общих и локальных патологических процессов при гепатоцеллюлярном раке и раке толстой кишки представляет особый интерес и является актуальным.

Отсутствие достоверных данных о возможном влиянии коморбидных процессов на возникновение и развитие злокачественного процесса является основанием для проведения данного исследования.

Цель исследования

Улучшение методов профилактики и выявления ранних форм злокачественных поражений печени и толстой кишки.

Задячн исследования

1. Определить частоту и характер предшествующих и существующих на момент обследования общих и локальных сопутствующих заболеваний при

гепатоцеллюлярном раке.

2. Определить частоту и характер предшествующих и существующих на

момент обследования общих и локальных сопутствующих заболеваний

при раке толстой кишки.

3. На основе анализа анамнестических, клинико-лабораторных и

аппаратно-инструментальных данных об имеющихся у больных сопутствующих заболеваний при гепатоцеллюлярной карциноме и раке толстой кишки, разработать первичные шкалы риска возникновения злокачественного процесса.

4. Создать классификацию общих и локальных коморбидных заболеваний при гепатоцеллюлярной карциноме и раке толстой кишки.

Научная новизна работы

В диссертационной работе впервые:

1. Проведено комплексное выявление частоты сопутствующих неопухолевых общих экстрапеченочных и локальных заболеваний печени при гепатоцеллюлярном раке.

2. Проведено комплексное выявление частоты неопухолевых общих и локальных заболеваний при раке толстой кишки.

3. Разработана классификация сопутствующих заболеваний при гепато-карциноме и раке толстой кишки, основанная на их частотно-доминирующей роли при данных локализациях опухолевого процесса.

4. Разработаны математические модели и шкалы риска возникновения гепатоцеллюлярного и рака толстой кишки, основанные на многостороннем статистическом анализе частоты выявления хронических неопухолевых процессов.

Практическая значимость работы

Полученные сведения о коморбидных заболеваниях при гепатокарциноме и раке толстой кишки позволяют использовать разработанные модели и шкалы риска их возникновения для прогнозирования и профилактики.

Внедрение в практику

Данные, полученные в результате исследования, используются в работе отделения превентивной онкологии, лапароскопической и общей хирургии ФГБУ «РНИОИ» Минздрава России.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Гепатоцеллюлярпый рак и рак толстой кишки сопровождаются рядом патогенетически значимых системных и органных сопутствующих заболеваний.

2. Разработанные на основе анализа сопутствующих заболеваний модели и шкалы относительного риска возникновения гепатоцеллюлярного и рака толстой кишки объективно отражают возможность развития злокачественного процесса, что подтверждено математическим анализом данных.

Апробация работы

Апробация работы состоялась на заседании Ученого совета Ростовского научно-исследовательского онкологического института 6 февраля 2014 года.

Соответствие диссертации паспорту специальности

Основные научные положения и выводы, описанные в диссертационной работе, соответствуют паспорту специальности 14.01.12 онкология.

Результаты работы соответствуют пункту 1 области исследования (осуществление профилактики возникновения злокачественных новообразований на основе изучения факторов внешней и внутренней среды).

Публикации

По теме диссертации опубликованы 22 печатные работы, из них 5 - в рецензируемых журналах, рекомендованных ВАК РФ. Получен патент на изобретение «Способ прогнозирования возникновения гепатоцеллюлярного рака» № 2498775 от 20 ноября 2013 г.

Объем и структура диссертации

Работа изложена на 185 страницах, состоит из введения, обзора литературы, главы характеристики материала и методов исследования, трех глав собственных результатов исследования и их обсуждения, заключения, выводов, практических рекомендаций, указателя литературы, включающего 70 отечественных и 96 зарубежных источников, иллюстрирована 71 таблицей и 71 рисунком.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Характеристика клинического материала и методов исследования работы

Настоящая работа основана на анализе клинических данных 310 больных с первичными злокачественными и доброкачественными поражениями печени и толстой кишки, находившихся на обследовании и лечении в отделении превентивной онкологии, лапароскопической и общей хирургии Ростовского научно-исследовательского онкологического института в период с 01.01.1999г. по 01.05.2012г.

Основные группы составили больные гепатоцеллюлярным раком - 80 пациентов и больные раком толстой кишки - 124. В качестве контрольных групп, как наиболее приближенных к норме, были взяты пациенты с непаразитарными кистами печени (40 человек) - для сравнения с гепатокарциномой и пациенты с хроническим поверхностным колитом (бб) - контрольная группа для рака толстой кишки. У 30 больных гепатоцеллюлярным раком проводился морфологический анализ тканей печени вне опухолевых очагов. Ретроспективно оценивались 235 пациентов, под личным наблюдением - 75.

Распределение больных гепатоцеллюлярным и раком толстой кишки по стадиям, показало, что большую часть составляли больные с 3 и 4 стадиями процесса - 96,0% при раке печени и 75,0% - при раке толстой кишки. Такое преобладание больных с поздними стадиями заболевания было обусловлено спецификой контингента пациентов в отделении превентивной онкологии, в котором выполнялись преимущественно циторедуктивные вмешательства.

Больные всех групп подверглись комплексному клинико-лабораторному и аппаратно-пнструментальному исследованию (табл. 1).

Таблица 1

Объем обследования пациентов

Исследовании Общим анализ крови Общий анализ мочи Коагулограмма Биохимические исследования (АлАТ, АсАТ, щелочная фосфатаза, билирубин общий (связанный и свободный билирубин), холестерин общий, мочевина, креатипин, глюкоза, амилаза, общин белок). Лаборатории В клинической и биохимической лабораториях РНИОИ

Маркеры вирусных гепатитов: Anti-HAV-IgM, Anti- HAV-IgG, HBsAg, HBeAg, Anti-HBs, Anti-HBe, Anti-IIBcore-IgM, Anti-HBcore-IgG, Anti-HCV-IgM, Anti-HCV-IgG(core), Anti-HCV-lgG(NS), Anti-IIDV-IgM, Anti-HDV-lgG,Anti-HEV. В отдельных случаях - количество вирусов и их генотип Серологические исследования выполнялись в «Лаборатории молекулярно-биологических исследований и ПЦР с группой клинической микробиологии РНИОИ» В ннрусологической лаборатории центра Госсанэпиднадзора по Ростовской области.

Эзофагогастродуодепоскопия Фиброколоноскопия В отделении эндоскопической диагностики РНИОИ, аппаратами CF-H180 AL, CF-H180 (Япония).

Гастрография Ирригография Флюорография В рентгенологическом отделении РНИОИ, на крупнокадровом гастрофлюорографе фирмы Toshiba, на стационарных рентген-аппаратах: ТУР-1000, ТУР-1500, ХИРОЛЮКС.

Спиральная компьютерная томография В рентгенологическом отделении РНИОИ, спиральном субсекундном рентгеновском компьютерном томографе Asteion UR Toshiba с рабочей станцией Vitrea 2.

Магнитпо-резонасная томография В отделении магнитно-резонансной томографии РНИОИ, на высокопольном магнитно-резонансном компьютерном томографе SIDNA EXCITE ND 1,5 Т «General Electric».

Продолжение табл. I

Электрокардиограмма Функция внешнего дыхания Лаборатория функциональных методов исследования и лечения РНИОИ

Ультразвуковое сканирование В радиоизотопной лаборатории с группой УЗИ и физ. диагностики РНИОИ, ультразвуковом сканере «En Visor С HD» с компьютерной рабочей станцией «Philips» и ультразвуковом аппарате «Toshiba Nemio 35».

Используя вышеперечисленные методики, проводилась оценка состояний различных систем организма при гепатоцеллюлярном и раке толстой кишки: пищеварительной; сердечно-сосудистой; дыхательной; мочевыделителыгай; эндокринной; кроветворной, а также питательного статуса.

С целью оценки структурного состояния печеночной ткани, как основы для возможной последующей раковой трансформации, нами у 30 больных, подвергшихся оперативному лечению по поводу гепатоцеллюлярного рака, была исследована ткань печени вне очага поражения. Материал брался интраопе-рационно на расстоянии 2-3 см от края опухоли.

Для проведения морфологических исследований первичных опухолей печени (гепатокарциномы) и изменений в окружающих тканях были использованы гистологические окраски: гематоксилин - эозин; пнкрофуксин по Ван-Гнзон; окраска на жир шарлах - рот; судан III, IV; в ряде наблюдений выполнялись иммуногистохимические методы (антинуклеарный фактор Hep - 2; альфа - фетопротеин).

Методы статистической обработки

Достоверность различий средних величин независимых выборок оценивали с помощью параметрического критерия Стыодента при нормальном законе распределения и непараметрического критерия Манна-Уитни при отличии распределения показателей от нормального. Во всех процедурах статистического анализа рассчитывали достигнутый уровень значимости (р), при этом критический уровень значимости принимался равным 0,05. Оценивали величину чув-

ствительностн, специфичности и точности диагностических тестов (Банержи А., 2007; Ланг Т.А., Сесик М., 2011).

Изучение влияния различных факторов на риск возникновения гепато-карциномы и рака толстой кишки проводилось посредством вычисления относительного риска (ОР) (Максимов С.А., Зинчук С.Ф., Давыдова Е.А., 2010; Schmidt С.О., Kohlmann T., 2008).

Многофакторные модели строили на основе множественной логистической регрессии, коэффициенты для которой рассчитывали методом Ньютона. На базе электронных таблиц Excel, входящих в набор стандартных программ Microsoft office, была создана программа для автоматического расчета вероятности возникновения гепатоцеллюлярного и рака толстой кишки. Для ста-тобработки использована программа Statistica 7.0.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

ГЕП АТОЦЕЛЛ Ю ЛЯ РНЫ И РА К

Была проанализирована частота экстрапеченочных системно-органных неопухолевых сопутствующих заболеваний при гепатоцеллюлярном раке (рис. 1).

■ Генатоиеллюлярнын рак ^Контрольная группа

'Л '<>■■ % "V %

Ь. О... Ч

ч

% ч

Рпс.1. Структура общих экстрапеченочных неопухолевых сопутствующих заболеваний

печени

Как видно, у больных раком печени наиболее часто встречаются болезни эндокринной системы 45 (56,2%), а также болезни системы кровообращения 54 (67,5%).

Нами особое внимание уделялось изучению заболеваний печени, как возможного матрикса для развития гепатоцеллголярного рака (рис. 2).

Рис. 2. Структура локальных доброкачественных сопутствующих заболеваний печени Сопоставление анализа наличия доброкачественных заболеваний печени при гепатокарциноме и в контрольной группе выявил преобладание в основной группе хронических вирусных гепатитов В, С - 23 (28,7%), циррозов печени различной этиологии - 1 б (20,0%), а также стеатоза -15(18,7%).

С целью более глубокого изучения состояния печени, как фактора возможной трансформации этих изменений в рак, морфологически была изучена перифокальная зона печени. Найдено, что лимфоцитарная инфильтрация встречалась в 53,3% случаев, фибро-цирротические изменения -46,6%, гепатостеатоз - 16,7%, некроз - 10,0%. Воспалительные и фиброзно-цирротические процессы в печени при гепатоцеллюлярном раке доминировали.

Выявленные сопутствующие заболевания при гепатоцеллюлярном раке, были разделены на следующие группы:

1. Заболевания - спутники, «нейтралы», не связанные с основным процессом не этиологически и не патогенетически, и имеющие собственную кли-

нику. К ним были отнесены заболевания: системы кровообращения; желудка и 12 п кишки; толстой кишки; органов дыхания; почек; поджелудочной железы).

2. Заболевания - предикторы, обладающие рядом характеристик, изменяющих, подготавливающих, организм (систему, орган) к возникновению базового заболевания. К ним были отнесены общие и локальные заболевания: сахарный диабет 2 типа (13,7%); избыточная масса тела (51,2%); метаболический синдром (23,7%); циррозы печени (20,0%); хронические вирусные гепатиты (28,7%); гепатостеатоз (18,7%); алкогольные гепатиты (10,0%); желчнокаменная болезнь (22,5%).

3. Группа заболеваний, возникающих вследствие основного заболевания, рассматриваемые как осложнения: гипотрофия (6,2%); анемический синдром (27,6%).

Нами определены относительные риски и доверительные интервалы (ДИ), выявленных коморбидных заболеваний (рис. 3)

Риск В ! Риск (+ ) I ДИ:

3,7 Метаболический синдром

4,1 Анемический синдром

5,5 Сахарный диабет

Вирусные гепатиты

2,5 Стеатоз

4-

Циррозы пеадщр^^

±5,0

±3,75

±2,5

±1,25

±2,5

±2,5

±3,75

±5,0

ч—ь

4-

ч—ь

0123456789 Относительный риск (ОР)

Рис. 3. Относительные риски (ОР) и доверительные интервалы (ДИ) выявленных коморбидных заболеваний при гепатоцеллюлярном раке

Математическая верификация риска возникновения гепатокарциномы была проведена с помощью метода логистической регрессии. Разработана модель риска возникновения гепатоцеллюлярного рака:

или p=(l+e~z)"',

где е - основание натуральных логарифмов, е = 2,72, z - коэффициент регрессии.

z= 7,24+0,19*Xl+0,005*X2+2,53*X3+3,32*X4+0,6*X5+27,2*X6-0,105*X7

В модели - XI (ИМТ), Х2 (возраст), ХЗ (СД: наличие -1, отсутствие - 0), Х4 (цирроз: наличие -1, отсутствие - 0), Х5 (вирусные гепатиты: наличие -1, отсутствие - 0), Хб (алкогольные гепатиты: наличие -1, отсутствие - 0), Х7 (гемоглобин).

Для расчета вероятности возникновения гепатоцеллюлярного рака ранжируют вышеперечисленные признаки, рассчитывая коэффициент Z. Затем подставляют данный коэффициент в модель и определяется вероятность:

Р<0,3 соответствует низкому риску возникновения ГЦР;

Р от 0,3 до 0,7 - средний риск возникновения ГЦР;

Р>0,7 определяется высокий риск возникновения ГЦР.

На базе электронных таблиц Excel, входящих в набор стандартных программ Microsoft office, была создана программа для автоматического расчета вероятности возникновения гепатоцеллюлярного рака.

Мы проанализировали данные о больных с гепатоцеллюлярным раком и контрольной группы по вышеуказанной модели. Наши данные показали, что высокий риск в основной группе составил 66,3%, тогда как в контрольной -всего 2,5%. Диагностическая точность прогностической модели составила 76,6%.

Учитывая индексы относительного риска (ОР), мы разработали шкалу риска возникновения гепатоцеллюлярного рака, в которой более высокая циф-

ра соответствовала высокому показателю ОР. Результаты расчетов приведены

в таблице 2.

Таблица 2

Балльная шкала риска возникновения гепатоцеллюлярного рака

Признак Баллы

Местные

Цирроз печени Child-PughC 10

Цирроз печени Child-Pugh В 8

Цпрроз печени Child-Pugh А 6

Нет цирроза 1

Хронический вирусный гепатит С 8

Хронический вирусный гепатит В 6

Нет вирусного гепатита 1

Алкогольный гепатит 4

Нет алкогольного гепатита 1

Стеатоз 2

Нет стеатоза 1

Хронический калькулезный холецистит 3

Нет калькулезного холецистита 1

Общие

Метаболический синдром 4

Нет метаболического синдрома 1

Анемия (< 110 г/л) 5

Нет анемии 1

Сахарный диабет II типа 6

Нет сахарного диабета 1

Ожирение (ИМТ>30 кг/м2) 3

Гппералиментация (ИМТ 25,0-29,9 кг/м2) 2

Нормальный вес (ИМТ 18,5-24,9 кг/м2) 1

Пол

Пол мужской 2

Пол женский 1

Возраст

> 60 лет 3

50-60 лет 2

< 50 лет 1

При этом низкий риск оценивался суммой баллов менее 11, умеренный риск 11-19 баллов и высокий риск больше 20.

При ретроспективной проверке данной шкалы, было найдено, что

высокий балл выявлен у 56,2% больных с гепатокарциномой, при этом в контрольной группе высокий риск отсутствовал. Диагностическая точность прогностической шкалы составила 77,9%.

РАК ТОЛСТОЙ КИШКИ

Аналогичные исследования нами были проведены в отношении рака толстой кишки. Мы проанализировали общие и локальные сопутствующие заболевания при раке толстой кишки (рис. 4)

100%

Рис. 4. Структура сопутствующих заболеваний при раке толстой кишки

Как видно, при раке толстой кишки доминируют болезни системы кровообращения - 93 (75,2%), болезни эндокринной системы - 78 (62,9%).

Также отмечается увеличение количества больных с доброкачественными заболеваниями толстой кишки (аденоматозные полипы - 18,6%).

Нами, также как и при раке печени, сопутствующие заболевания при раке толстой кишке были разделены на следующие группы:

1. Заболевания - спутники, «нейтралы», не связанные с основным процессом не этиологически и не патогенетически, и имеющие собственную клинику. К ним были отнесены заболевания: системы кровообращения; желудка и

12 п кишки; органов дыхания; печени; почек; поджелудочной железы; желчнокаменная болезнь.

2. Заболевания - предикторы, обладающие рядом характеристик, изменяющих, подготавливающих, организм (систему, орган) к возникновению базового процесса: сахарный диабет 2 типа (21,8%); избыточная масса тела (50,8%); метаболический синдром (21,8%); хронические колиты (42,7%); полипы толстой кишки (18,6%).

3. Группа заболеваний, возникающих вследствие основного заболевания, рассматриваемые как осложнения: гипотрофия (3,3%); анемический синдром (37,1%).

Все расчеты при раке толстой кишки проводились аналогично расчетам, проведенным при гепатоцеллюлярном раке.

Нами определены относительные риски выявленных коморбидных заболеваний (рис. 5).

Риск(-) | ] Риск( + ) | ДИ: |

3,7

Метаболический синдром

2,9

Сахарный диабет

1,7

Ожирение 3,0

Полипы толстой кишки

Анемический синдром 8,3

±3,2 ±3,2 ±1,6

±0,8 ±4,0

3 4 5 6 7 Относительный риск (ОР)

Рис. 5. Относительные риски (ОР) и доверительные интервалы (ДИ) выявленных коморбидных заболеваний при раке толстой кишки.

На основании полученных данных нами была разработана математическая модель риска возникновения рака толстой кишки с помощью метода логистической регрессии:

e(z)

Р l + e (z)

или р= (l+e ~z) ,

где е - основание натуральных логарифмов, е = 2,72; z - коэффициент регрессии, который отличался от коэффициента регрессии при ГЦР:

z= 0,058+0,008*Х 1+0,059*Х2+1,34*X3-0,029*X4+1,275*Х5+1,51 *Х6

В модели - XI (ИМТ), Х2 (возраст), ХЗ (СД: наличие - 1; отсутствие - 0), Х4 гемоглобин; Х5 (калькулезный холецистит: наличие - 1 ; отсутствие - 0), Х6 (полипы кишечника: наличие — 1; отсутствие — 0).

Для расчета вероятности возникновения рака толстой кишки ранжируют вышеперечисленные признаки, рассчитывая коэффициент Z. Затем подставляют данный коэффициент в модель и определяется вероятность.

При РОД - вероятность возникновения рака толстой кишки низкая;

Р 0,6-0,7 - риск умеренный;

Р>0,7 - риск высокий.

На базе электронных таблиц Excel, входящих в набор стандартных программ Microsoft office, была также создана программа для автоматического расчета вероятности возникновения рака толстой кишки.

При сопоставлении частоты выявленных степеней риска при раке толстой кишки и в контрольной группе выяснено, что высокий риск в основной группе имеют 78,2% больных, тогда как в контрольной группе, таких больных не было. Диагностическая точность прогностической модели составила 85,7%.

На основе анализа относительного риска (ОР), нами также создана балльная шкала риска возникновения рака толстой кишки (табл. 3)

Таблица 3

Балльная шкала риска возникновения рака толсто» кишки

Признак Баллы

Местные

Полипы кишечника 3

Нет полипов 1

Общие

Метаболический синдром 4

Нет метаболического синдрома 1

Анемия (< 110 г/л) 8

Нет анемии 1

Сахарный диабет 11 типа 3

Нет сахарного диабета 1

Хронический калькулезный холецистит 5

Нет калькулезного холецистита 1

Ожирение (ИМТ>30 кг/м2) 3

Гипералиментация (ИМТ 25,0-29,9 кг/м2) 2

Нормальный вес (ИМТ 18,5-24,9 кг/м2) 1

Пол

Пол мужской 1

Пол женский 2

Возраст

> 60 лет 3

50-60 лет 2

< 50 лет 1

При этом низкий риск оценивался суммой баллов менее 9, умеренный риск 9-13 баллов, высокий риск более 13.

Мы ретроспективно проверили валидность шкалы для наших больных с верифицированным диагнозом рак толстой кишки в сравнении с контрольной группой. Высокий риск в основной группе составил 84,7%, тогда как в контрольной группе высокий риск отсутствовал. Диагностическая точность прогностической шкалы составила 90,0%.

Мы сопоставили соотношения количества общих патогенетически значимых сопутствующих заболеваний при раке печени и толстой кишки (рис. б)

Гелатоцеллюлярный рак 23,7%

Рак толстой кишки 21,8%

я Метаболический синдром ^Анемический синдром ж Сахарный диабет 2 типа и Гипералиментация

Рис. 6. Общие сопутствующие заболевания при гепатокарциноме и раке толстой кишки.

Как видно, существенных различий в обеих группах не отмечалось, что подтверждает положение об общности воздействия выявленных системных процессов на канцерогенез, независимо от локализации злокачественного роста.

Одинаково часто встречалась избыточная масса тела, метаболический синдром. Но имелись различия в количестве лиц с сахарным диабетом, а также с анемическим синдромом, что обусловлено более частыми кровотечениями при раке толстой кишки.

Мы также сопоставили данные о частоте органных неопухолевых поражений печени и толстой кишки в обеих группах (рис. 7)

Гепатоцеллюлярный рак

20%

Рак толстой кишки 2,4% 2,4%

8,9% 1

28,7%

ИДЁШЬ

11,3%

42,7%

10%

„18,7% й Циррозы печени ев Алкогольный гепатит ■ Хронический калькулезный холецистит □ Хронический поверхностный колит

18,6%

ш Вирусные гепатиты иГепатостеатоз ш Полипы толстой кишки

Рис.7. Локальные пеоиухолевые заболевания при гепатокарциноме и раке толстой кишки.

Как видно, здесь имеются существенные различия. Очевидно, что неопухолевые заболевания печени служат базой для развития рака печени, и они составили 77,4%, тогда как при раке толстой кишки их было всего 16,1%.

Таким образом, наши исследования показали, что существующие у пациентов общие и локальные сопутствующие неопухолевые заболевания могут играть существенную роль в возникновении злокачественных процессов печени и толстой кишки. Их определение позволяет на основе разработанных нами шкал выявить предрасположенность к злокачественному росту для данных локализаций.

Показано, что предложенные шкалы обладают достаточной диагностической точностью, что позволяет их применять в общей лечебной сети для первичной оценки онкориска для двух изучаемых нами локализаций рака.

Понятно, что при подтверждении умеренного или, тем более, высокого риска, пациенты нуждаются в более глубоком обследовании и, при исключении рака, составление программ лечебных онкопревентивных мероприятий.

В заключение необходимо еще раз подчеркнуть прикладную направленность наших исследований, целесообразность применения их результатов для групп пациентов, находящихся на обследовании, как в поликлиниках, так и стационарах различного уровня.

ВЫВОДЫ

1. Гепатоцеллюлярный рак сопровождается рядом общих и локальных неопухолевых сопутствующих заболеваний: системы кровообращения - 67,5% (р<0,05); эндокринной системы - 56,2% (р<0,01); хронические вирусные гепатиты - 28,7%) (р<0,01); циррозы печени - 20,0% (р<0,01); гепатостеатоз - 18,7% (Р<0,05).

При раке толстой кишки выявлены: заболевания системы кровообращения - 75,2% (р<0,01); заболевания эндокринной системы - 62,9% (р<0,01). Среди локальных заболеваний чаще всего выявлялись аденоматозные полипы -18,6% (р<0,05).

2. Выявленные при гепатоцеллюлярном раке общие сопутствующие заболевания являются фоном для возникновения злокачественного роста в печени, что подтверждается высокими статистическими показателями относительного риска (ОР): сахарный диабет - 5,5 (р<0,02); метаболический синдром -3,7 (р<0,01); избыточная масса тела - 1,3 (р<0,05).

Базовыми локальными процессами, предшествующими развитию рака печени являются: циррозы печени различной этиологии — относительный риск (ОР) 7,2; хронические вирусные гепатиты - ОР 5,8; гепатостеатоз - ОР 2,5.

3. К патогенетически значимым для возникновения рака толстой кишки, следует отнести общие сопутствующие заболевания: сахарный диабет второго типа - относительный риск 2,9 (р<0,01); метаболический синдром - ОР 3,6 (р<0,01); избыточная масса тела — ОР 2,1 (р<0,01), а среди локальных поражений толстой кишки - аденоматозные полипы ОР 3,1(р<0,05).

4. Разработанные на основе анализа сопутствующих заболеваний модели и шкалы относительного риска возникновения гепатоцеллюлярного и рака толстой кишки объективно отражают возможность развития злокачественного процесса, что подтверждено математическим анализом данных.

5. Предложенная классификация сопутствующих заболеваний, выделяющая среди них патогенетически значимые, «нейтральные» и вторичные, дает представление об их роли в общем и частном канцерогенезе в приложении к гепатоцеллюлярному раку и раку толстой кишки.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. На этапах диспансеризации и при массовых скрининговых обследованиях населения использовать разработанные модели и шкалы риска для выявления больных с низким, умеренным и высоким риском возникновения гепато-карциномы и рака толстой кишки.

2. Направлять пациентов с высоким риском возникновения гепатокарци-номы и рака толстой кишки в онкодиспансеры с целью дообследования и дина-

мического наблюдения для выявления злокачественного процесса на ранних стадиях.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Шапошников A.B. Канцерогенез и окспдатпвный стресс/ Шапошников A.B., Рядниская Л.А. // Кубанский научный медицинский вестник - 2010. -№3-4.-С. 211-215.

2. Рядинская Л.А. Коморбидные заболевания при колоректальном раке / Рядин-ская Л.А. Пащенко Д.Г // Сибирский онкологический журнал. Приложение №1.2010.-С. 87.

3. Шапошников A.B. Морфологическая характеристика перифокальной зоны печени при гепатоцеллюлярном раке/ Шапошников A.B., Непомнящая Е.М. Рядинская Л.А. // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопр-октологии Материалы пятнадцатой Российской конференции «Гепатология сегодня».-М. - 2010.-Том XX .-№1. - С. 21.

4. Шапошников A.B. Коморбидные заболевания при гепатоцеллюлярном раке/ Шапошников A.B., Рядинская Л.А., Морозов А.Н. // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии - Материалы пятнадцатой Российской конференции «Гепатология сегодня». - М. - 2010. - Том XX. - №1. - С. 21.

5. Шапошников A.B. Индексная оценка состояния сердечно-сосудистой системы у больных обтурационной желтухой опухолевого генеза/ Шапошников A.B., Пащенко Д.Г., Рядинская Л.А. // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии - Материалы пятнадцатой Российской конференции «Гепатология сегодня». — М. — 2010.-Том XX.-№1 -С. 61.

6. ШапошниковА.В. Гепатокарцинома и метаболический синдром/ Ша-пошииковА.В., Непомнящая Е.М., РядннскаяЛ.А. // Известия высших учебных заведений. Северо-Кавказский регион. Клиническая онкология, акушерство, гинекология и педиатрия. Спецвыпуск - 2011. - С. 101-104.

7. Шапошников A.B. Анемический синдром в онкогастроэнтерологии/ Шапошников A.B., Перфилов A.A., Рядииская Л.А. // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии - Материалы семнадцатой Российской гастроэнтерологической недели. - М. - 2011. - Том XXI. - №5. - С. 61

8. Шапошников A.B. Гепатоцеллюлярный рак и метаболический синдром/ Шапошников A.B., Рядинская J1.A., Непомнящая Е.М. // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии - Материалы шестнадцатого Российского конгресса «Гепатология сегодня». — М. — 2011. - Том XXI. - №1. — С. 66.

9. Шапошников A.B. Гепатоцеллюлярный рак и анемический синдром/ Шапошников A.B., Перфилов A.A., Рядинская Л.А. // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии - Материалы Семнадцатого Российского конгресса «Гепатология сегодня». - М. -2012. - Том XXII. - №2. - С. 46

10. Рядинская Л.А. Сопутствующая патология пищевода, желудка и 12 перст-ной кишки при гепатоцеллюлярном раке/ Рядинская Л.А. // Сибирский онкологический журнал, приложение №1. - 2012. - С. 136

11. Рядинская Л.А. Общие и локальные заболевания при колоректальном раке/ Рядинская Л.А. // Актуальные проблемы медико-биологических дисциплин, сборник научных трудов 1 Всероссийской научно-практической конференции молодых ученых, аспирантов, студентов. - Саранск. - 2012. - С.128.

12. Шапошников A.B. Сопутствующая патология пищевода, желудка и 12-перстной кишки при колоректальном раке/ Шапошников A.B., Легостаев В.М., Рядинская Л.А. //Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии, приложение № 40. - Материалы Восемнадцатой Российской Гастроэнтерологической Недели 8-10 октября.-2012.-№5,- Том 22.-С. 44.

13. Шапошников A.B. Гепатоонкопревенция. Системный подход/ Шапошников A.B., Рядинская Л.А. // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии, приложение № 40. - Материалы Восемнадцатой Российской Гастроэнтерологической Недели 8-10 октября. - 2012. — №5. - Том 22. - С. 105.

14. Непомнящая Е.М. Морфологические изменения в перифокальной зоне при гепатоцеллюлярном раке/ Непомнящая Е.М., Шапошников A.B., Рядинская JI.A. // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии, приложение № 40, Материалы Восемнадцатой Российской Гастроэнтерологической Недели 8-10 октября. - 2012. -№5. - Том 22. - С. 93.

15. Шапошников A.B. Колоректальный рак и метаболический синдром/ Шапошников A.B., Рядинская JI.A. // Медицинский академический журнал, специальный выпуск: Материалы II научно-практического конгресса «Метаболический синдром: междисциплинарные проблемы» 17-18 мая. - 2012. - С. 85.

16. Шапошников A.B. Системный подход в гепатоонкопревенции/ Шапошников A.B., Рядинская Л.А. // Российский журнал Гастроэнтерологии, Гепатологии, Колопроктологии: приложение № 40, Материалы XVIII Ежегодного конгресса «Гепатология сегодня» 25-27 марта. -2013. -№1. - том XXIII. - С. 67.

17. Шапошников A.B. Гепатоканцерогенез - системный подход/ Шапошников A.B., Рядинская JI.A., Никипелова Е.А. // Вопросы онкологии, Материалы VIII Всероссийского съезда онкологов, приложение №3. - 2013. - том 59. - С. 10001001.

18. Шапошников A.B. Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь в онкологии/ Шапошников A.B., Рядинская JI.A. // Российский журнал Гастроэнтерологии, Гепатологии, Колопроктологии: приложение № 42, Материалы XIX Российской Гастроэнтерологической Недели 30 сентября-2 октября. - 2013 №5. - том XXIII.-C. 121.

19. Шапошников A.B. Гепатоцеллюлярная карцинома. Канцерогенез, принципы терапии и превенции/ Шапошников A.B., Морозов А.Н., Перфилов A.A., Рядинская Л.А., Пащенко Д.Г. // III Съезд хирургов Юга России с международным участием 18-20 сентября. - Астрахань. - 2013. - С. 110-111.

20. Рядинская Л.А. Коморбпдпые заболевания при гепатоцеллюлярном раке/ Рядинская Л.А., Шапошников A.B., Непомнящая Е.М. И Научно-практический журнал «Врач-аспирант» - 2013. - 2.1 (57).-С. 144-151.

21. Шапошников A.B. Способ прогнозирования возппкиовеппя гепатоцел-люлнрпого рака/ Шапошников A.B., Рядннскап J1.A. // Патент №2498775. Кюл.№32. от 20.11.2013.

22. Рядинская JI.A. Коморбнднме заболевания при раке толстой кишки / Рядппская JI.A., Шапошников A.B. // Научно-практпческнй журнал «Врач-аспирант» - 2014.-2.1 (63).-С. 129-134.

Печать цифровая. Бумага офсетная. Гарнитура «Тайме». Формат 60x84/16. Объем 1.0 уч.-изд.-л. Заказ № 3378. Тираж 100 экз. Отпечатано в КМЦ «КОПИЦЕНТР» 344006, г. Ростов-на-Дону, ул. Суворова, 19, тел. 247-34-88