Автореферат и диссертация по медицине (14.00.41) на тему:Клинические исследования первой отечественной трансдермальной терапевтической системы \Nb-блокатора пропранолола
- Ученая степень
- кандидата медицинских наук
- ВАК РФ
- 14.00.41
Оглавление диссертации Курылева, Ольга Михайловна :: 2005 :: Москва
СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ
ВВЕДЕНИЕ
ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ
1.1. Сравнительная характеристика путей введения ЛВ при применении TTC и традиционных лекарственных форм
1.2. Общие сведения о трансдермальных терапевтических системах
1.2.1. TTC, ее виды '
1.2.2. Современные разработки TTC в России и в мире
1.3. Бета - адреноблокаторы
1.3.1. Общие сведения и механизм действия
1.3.2. Использование бета-адреноблокаторов при различной 30 патологии
1.3.3. Методы оценки эффективности и безопасности использования бета-адреноблокаторов
1.3.4. Пропранолол
ГЛАВА 2. РАЗРАБОТКА ПРОГРАММЫ И ПРОТОКОЛА ПРОВЕДЕНИЯ КЛИНИЧЕСКИХ ИССЛЕДОВАНИЙ ТРАНСДЕРМАЛЬНОЙ ТЕРАПЕВТИЧЕСКОЙ СИСТЕМЫ «АДРЕНОБЛОК»
2.1. Правила проведения клинических испытаний новых лекарственных препаратов
2.2. Краткое изложение программы клинических исследований препарата TTC «Адреноблок»
ГЛАВА 3. КЛИНИЧЕСКИЙ МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ
3.1. Характеристика исследуемого препарата TTC «Адреноблок»
3.2. Общая характеристика больных
3.2.1.ФГУ НИИ трансплантологии и искусственных органов Росздрава (НИИТиИО)
3.2.2.Российский Государственный медицинский университет, кафедра госпитальной терапии №1 лечебного факультета с курсом ультразвуковой диагностики (РГМУ)
3.2.3. Проблемная лаборатория по разработке, изучению, внедрению, производству и маркетингу лекарственных средств РАМН (Проблемная лаборатория РАМН)
3.2.4. Общая характеристика больных по всем трем Центрам
3.3. Методы исследования
3.4. Методы статистического анализа полученных данных
ГЛАВА 4. РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ
4.1. Исследование фармакокинетики TTC «Адреноблок»
4.2. Исследование клинической эффективности TTC «Адреноблок»
4.2.1. Результаты клинических исследований в НИИТиИО
4.2.2. Результаты клинических исследований в РГМУ
4.2.3. Результаты клинических исследований в Проблемной лаборатории РАМН
4.2.4. Анализ результатов многоцентрового клинического исследования
Введение диссертации по теме "Трансплантология и искусственные органы", Курылева, Ольга Михайловна, автореферат
Актуальность работы
Трансдермальные терапевтические системы (TTC) предназначены для введения с постоянной скоростью лекарственной субстанции в системное кровообращение через неповрежденную кожу в течение определенного времени (от нескольких часов до нескольких суток). Дозы, используемые в трансдермальных системах, значительно ниже, чем при пероральном приеме этого же лекарственного вещества (J1B), за счет высокой биодоступности трансдермалыюй доставки JIB, обусловленной тем, что JIB поступает в кровоток, минуя желудочно-кишечный тракт (отсутствие эффекта первого прохождения через печень). Кроме того, преимуществами TTC являются: простота и удобство применения, возможность амбулаторного использования, уменьшение кратности приема, исключение ряда побочных реакций.
Опыт применения TTC в отечественной медицинской практике чрезвычайно мал. Это связано с отсутствием российских трансдермальных лекарственных систем, а зарегистрированных в нашей стране TTC зарубежного производства - единицы. В частности, у российских врачей нет опыта клинического применения таких TTC бета-адреноблокаторов, как бупранолол (Teikoku Seiyaku, Япония), инденолол (Imp. Pharm., США; Yamanouchi, Япония) и тимолол (Health Chem., США).
Бета-блокаторы являются одними из основных препаратов, применяющихся при лечении сердечно - сосудистой патологии (Клиническая фармакология бета-адреноблокаторов, М., 2003 г.).
Несмотря на то, что к настоящему времени известно уже более 30 бета-адреноблокаторов, пропранолол представляет собой эталонный и наиболее популярный препарат данной группы, обладающий антигипертензивным, антиаритмическим и антиангинальным свойствами. Эффективность применения пероральных форм пропранолола (анаприлин, обзидан) подтверждена целым рядом многоцентровых исследований. Так же следует отметить, что это единственный бета-адреноблокатор, субстанция которого зарегистрирована и выпускается в России (Государственный реестр лекарственных средств, М., 1998 г.).
Однако, не стоит забывать и о наличии таких отрицательных свойств пероральных форм пропранолола, как их низкая биодоступность (10-40%), неспособность поддерживать постоянную концентрацию в крови в течение длительного времени, значительные суточные дозы (до 320 мг), а также выраженные побочные явления, в частности со стороны желудочно-кишечного тракта. Все это существенно ограничивает возможности применения этого препарата.
Одним из решений данной проблемы может быть использование TTC пропранолола, что позволит исключить его недостатки, проявляющиеся при перорапьном приеме.
Первые отечественные разработки TTC пропранолола были начаты в Центре по исследованию биоматериалов НИИ трансплантологии и искусственных органов в начале 90-х годов (Шумаков В.И., Севастьянов В.И. и др., 1995 г.). Положительные результаты доклинических испытаний матричной TTC на основе акрилового сополимера, содержащей 15 мг бета-адреноблокатора пропранолола и получившей название «Адреноблок» (Севастьянов В.И., Саломатина JI.A. и др. 2004 г.), дали основание перейти к проведению клинических исследований новой системы доставки пропранолола. Заметим, что в отечественной клинической практике не было опыта проведения клинических исследований трансдермальных терапевтических систем бета-адреноблокаторов, а в зарубежной - TTC пропранолола.
Цель работы
Целью работы явилось проведение клинических исследований новой отечественной трансдермальной терапевтической системы пропранолола «Адреноблок».
Основные задачи работы
Исходя из поставленной цели, задачи работы сводились к следующему: разработка программы и протокола клинических испытаний TTC «Адреноблок», содержащей 15 мг пропранолола; исследование фармакокинетики TTC «Адреноблок»; доказательство клинической эффективности TTC «Адреноблок».
Научная новизна работы
1. Впервые разработаны программа и протокол для проведения клинических исследований TTC «Адреноблок» как гипотензивного и антиаритмического средства.
2. Впервые получены количественные показатели, характеризующие фармакокинетику пропранолола при аппликации TTC «Адреноблок».
3. Проведен сравнительный анализ эффективности трансдермального и перорального способа доставки пропранолола.
4. Обобщен первый опыт клинического применения TTC «Адреноблок» в трех медицинских центрах.
Практическая значимость
Разработана и клинически обоснована инструкция по применению TTC «Адреноблок» в клинической практике для комплексного лечения пациентов с артериальной гипертензией и нарушениями ритма сердца.
Подготовлена необходимая документация для получения регистрационного удостоверения на клиническое применение TTC «Адреноблок».
Апробация работы
Основные положения диссертации доложены и обсуждены на межинститутских семинарах Центра по исследованию биоматериалов ФГУ НИИ трансплантологии и искусственных органов (2004, 2005 гг.), российском научно-техническом семинаре по биоматериалам IX научно-технической конференции «Вакуумная наука и техника» 19-24 сентября 2004 г., Судак, Украина, XII российском национальном конгрессе «Человек и лекарство», 18-22 апреля 2005 г., Москва.
Публикации
Результаты проведенных исследований отражены в 6 печатных работах.
Структура и объем диссертации
Заключение диссертационного исследования на тему "Клинические исследования первой отечественной трансдермальной терапевтической системы \Nb-блокатора пропранолола"
ВЫВОДЫ
1. Доказано, что разработанная программа многоцентрового открытого рандомизированного клинического исследования трансдермальной терапевтической системы «Адреноблок», предназначенной для лечения пациентов с артериальной гипертензией и нарушениями ритма сердца, позволила объективно оценить клиническую эффективность и безопасность новой системы доставки бета-адреноблокатора пропранолола.
2. Установлено, что через 3-4 часа после аппликации трансдермальная терапевтическая система «Адреноблок», содержащая 15 мг пропранолола, обеспечивает постоянную концентрацию лекарственного вещества в крови равную 9,9 ± 1,7 нг/мл (12 пациентов) в течение 44-45 часов.
3. Выявлена достоверная обратная зависимость между концентрациями пропранолола в плазме крови (12 пациентов) и значениями параметров гемодинамики (ЧСС, САД и ДАД) с отрицательными коэффициентами корреляции 0,72, 0,74 и 0,83 (р < 0,05), соответственно.
4. Проведен сравнительный анализ результатов клинического исследования трансдермальной (30 пациентов) и пероральной (28 пациентов) формы пропранолола. Установлено, что урежение ЧСС было более выражено у пациентов, применявших TTC «Адреноблок» (р<0,01), в то время как снижение ДАД было более заметно у пациентов, находившихся на терапии анаприлином per os (р<0,05). Достоверной разницы (р>0,05) в снижении систолического артериального давления в обеих группах не обнаружено.
5. Доказано, что достигнутый терапевтический эффект у пациентов наблюдали при использовании значительно меньших среднесуточных доз TTC «Адреноблок» (8,6±1,5 мг) по сравнению со среднесуточными дозами пероральной формы пропранолола (66,7±37,1 мг).
6. Не обнаружено отрицательных побочных реакций при применении TTC «Адреноблок», в том числе и раздражающего действия адгезива и пропранолола в области аппликации TTC.
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ
TTC «Адреноблок» целесообразно применять в комплексном лечении больных с артериальной гипертензией и нарушениями ритма сердца.
Аппликацию TTC «Адреноблок» следует проводить на участки здоровой, неповрежденной кожи с маловыраженным волосяным покровом, предварительно обезжирив выбранную область спиртовым раствором. Перед аппликацией TTC «Адреноблок» не желательно использовать средства для ухода за кожей, содержащие масла, поскольку их применение ухудшает контакт препарата с кожей.
Лечение следует начинать с аппликации одной TTC «Адреноблок», 15 мг. При необходимости суточная доза может быть увеличена за счет применения двух TTC одновременно.
Полученные достоверные данные о клинической эффективности и безопасности TTC «Адреноблок» позволяют рекомендовать предложенную схему обследования и программу клинических исследований для других трансдермальных терапевтических систем, содержащих гипотензивные и антиаритмические средства.
Список использованной литературы по медицине, диссертация 2005 года, Курылева, Ольга Михайловна
1. Аронов Д.М. Роль b-адреноблокаторов в лечении стабильной стенокардии. Русский медицинский журнал, 2000 г., т. 8, №2, с.71-78.
2. Балабанов P.M. Актуальные вопросы проведения клинических исследований лекарственных средств. Научно-практическая ревматология, 2001, №2, с.27-31.
3. Балаболкин М.И. Эндокринология. Москва, Универсум Паблишинг, 1998 г., с. 367-492.
4. Барманова Е.Ю., Безносюк Е.Д., Белякова Н.В. Новые отечественные лекарственные средства (сводный выпуск), Москва, «Ремедиум» 2000, с.489-492.
5. Беленков Ю.Н., Мареев В.Ю., Агеев Ф.Т. Медикаментозные пути улучшения прогноза больных хронической сердечной недостаточностью, Москва, «Инсайт», 1997, с.41-45.
6. Беленков Ю.Н., Агеев Ф.Т., Мареев В.Ю. Парадоксы сердечной недостаточности: взгляд на проблему на рубеже веков. Сердечная недостаточность, 2000 г. т. 1, № 1. с. 4-6.
7. Белоусов Ю.Б., Моисеев B.C., Лепахин В.К. Клиническая фармакология и фармакотерапия. Руководство для врачей. Москва, «Универсум», 1993, с.11-66.
8. Белоусов Ю.Б., Упницкий A.A., Ерофеева С.Б. Фармакоэкономическая оценка лечения сердечной недостаточности бета-блокаторами. Проблемы стандартизации в здравоохранении. 2000г., №1, с. 54-59.
9. Белоусов Ю.Б., Леонова М.В. Введение в клиническую фармакологию. Москва, 2002, с. 6-76.
10. Белоусов Ю.Б., Гуревич К.Г. Взаимодействие лекарственных препаратов с пищей. Фарматека. 2002 г., №6 (58), 38-44.
11. Бочков Н.П., Воробьев А.И., Насонова В.А. Справочник терапевта. Том 1, 1995, с. 1-26.
12. Варпаховская И. Новые системы доставки лекарственных средств. Ремедиум, 1999, №2, с. 62-70.
13. Варпаховская И. «Лекарственные препараты для интраназального введения» "Ремедиум", 1999, №9, с. 3-7.
14. Варпаховская И. Лекарственные препараты для интраназального применения. Медлайн Экспресс, 2001, №5(137), с. 16-19.
15. Васильев А.Е., Давыдов А.Б. Макромолекулярные терапевтические системы: проблемы и перспективы. Журнал всесоюзного химического общества им. Менделеева, 1985,т.30,№4,с. 395-402.
16. Васильев А.Е., Краснюк И.И., Равикумар С., Тохмачи В.Н. Трансдермальные терапевтические системы доставки лекарственных веществ (обзор). Химико-фармацевтический журнал, 2001, т.35, №11, с.29-41.
17. Васильев А.Е. Трансдермальные терапевтические системы «сухие капельницы». Новая аптека, 2002, №11, с.5-11.
18. Глезер М.Г. Лечение артериальной гипертонии: блокаторы Ь-адренорецепторов. Русский медицинский журнал: серия кардиология, том 1,№ 1,2000г. с. 19-25.
19. Голощапов O.A., Кривых С.К., Рудь С.С., Машин A.A., Гонохова Л.Г. Влияние бета-блокатора обзидана (пропранолола) на вариабельность ритма сердца у больных, перенесших инфаркт миокарда. Вестник аритмологии. 1999 г., №12, с.36-40.
20. Дедов И.И., Мельниченко Г.А., Фадеев В.В. Эндокринология, Москва, «Медицина», 2000, с. 147-230.
21. Джанашия П.Х., Шевченко Н.М. Корданум 100: Применение в кардиологии. Российский кардиологический журнал, 1998 г., № 4.
22. Дощицин В.Л. Купирование и предупреждение пароксизмальных аритмий сердца. Русский медицинский журнал. 2003 г., т.11, №19, с.1083-1088.
23. Ивлева А .Я. Различия фармакологических свойств beta адреиоблокаторов и их клиническое значение. CONSILIUM MEDICUM. 2003 г., т.5 №11,с.641-648.
24. Карпов Ю.А., Шубина А.Т. b блокаторы сегодня: на передовых рубежах в борьбе с сердечно-сосудистыми заболеваниями. Русский медицинский журнал, 2004 г., том 12, №15, с.901-905.
25. Клиническая фармакология бета-блокаторов. Под редакцией академика РАН и РАМН, проф. Петрова Р.В., Москва, 2003 год, с.4-70.
26. Князева Т.Е., Извозчикова В.А., Урьяш В.Ф. Способ синтеза сополимера бутилметакрилата с метакриловой кислотой. Патент РФ № 2174522 от 10.10.01 г. Приоритет от 27.10.98 г.
27. Краткая медицинская энциклопедия. Под редакцией В. И. Покровского, М. НПО «Медицинская энциклопедия», «Крон-Пресс». 1994, т. 1, с. 461463.
28. Кузнецова Е.Г., Саломатина JI.A., Севастьянов В.И. Трансдермальные коллагенсодержащие системы доставки инсулина. Вестник трансплантологии и искусственных органов. 2003г., №4, с.59-63.
29. Лазебник Л.Б., Комиссаренко И.А., Гусейнзаде М.Г., Преображенская И.Н. «Бета-адреноблокаторы в гериатрической практике» Русский медицинский журнал, 1999, т. 7, №16, с. 66-70.
30. Лебедев А. А. Как создаются и действуют лекарства. Соросовский образовательный журнал, 1997, №10, с.91-97.
31. Лепахин В.К. Клиническая фармакология и фармакотерапия М. 1997. С. 24-42.
32. Либов И.А., Немировская А.И. b-блокаторы при ХСН. Показания и противопоказания. Как найти равновесие? Русский медицинский журнал, 2004 г., том 12, №15, с.932-935.
33. Литонян З.М., Шевлюк Н.В. Методические указания для студентов фармацевтического факультета очной и заочной формы обучения, 1999 г., с. 6-30.
34. Лопатин Ю.М., Иваненко В.В., Рязанцева Н.В. Возможности терапии хронической сердечной недостаточности ß-адреноблокатором бисопрололом без традиционной поддержки ингибиторами АПФ. Сердечная недостаточность. 2002г., т.З, №4, с. 180-182.
35. Лопатин Ю.М. Симпато-адреналовая система при сердечной недостаточности: роль в патогенезе и возможности коррекции. Сердечная недостаточность. 2003г., т.4, №2, с. 105-106.
36. Лупанов В.П. Роль ß-адреноблокаторов в лечении и прогнозе жизни больных хронической ишемической болезнью сердца. Русский медицинский журнал, 2002 г., том 10, №10, с.450-458.
37. Мазур H.A. Основы клинической фармакологии и фармакотерапии в кардиологии. 1988, с.14-19.
38. Мальцев В., Белоусов Д., Ефимцева Т. Этическая оценка методик проведения исследований. Еженедельник Аптека. 2001г., №34.
39. Малышева Е.А., Мохов О.И. Информированное согласие в клинических испытаниях лекарственных средств. Качественная клиническая практика. 2002г., №1, с.6-13.
40. Мареев В.Ю. Изменение стратегии лечения хронической сердечной недостаточности. Время бета-блокаторов. Кардиология. 1998 г. №12. с. 4-10.
41. Мареев В.Ю. Бета-адреноблокаторы новое направление в лечении хронической сердечной недостаточности. Русский медицинский журнал. 1999 г. т. 7, №2. с. 76-78.
42. Марцевич С.Ю. Бета-адреноблокаторы: современные подходы к применению. Терапевтический архив, 2002; № 1: стр. 67-70.
43. Машковский М.Д. Лекарственные средства. Пособие для врачей. 1998г., т.1, с. 262-264.
44. Метаболизм лекарственных препаратов. Под редакцией Кукеса В.Г., Фисенко В.П., Москва, Палея-М., с. 5-9.
45. Метелица В.И. Справочник кардиолога по клинической фармакологии. Москва «Медицина», 1987г. с. 16.
46. Метелица В.И. Справочник по клинической фармакологии сердечнососудистых лекарственных средств, 2-е изд., перераб. и доп. М.: Издательство БИНОМ - СПб.: Невский диалект, 2002, с. 134 - 160, 303 -315.
47. Минаков Э.В., Хохлов P.A. Пароксизмальные наджелудочковые тахикардии: возможности терапии бета-блокаторами (надолол) с позиции оценки вариабельности сердечного ритма. Российский кардиологический журнал. 1998 г., №5, с.9-14.
48. Мохов О. И., Белоусов Д. Ю. Методология планирования клинических исследований. Качественная клиническая практика. 2001. №1, с. 8-20.
49. Остроумова О.Д., Мамаев В.И. Фармакоэкономические аспекты лечения эссенциальной артериальной гипертонии. Русский медицинский журнал. 2002г., т. 10, №19, с.866-871.
50. Остроумова О.Д., Мамаев В.И. Фармакоэкономические аспекты лечения артериальной гипертонии. Артериальная гипертензия. 2002г., т.8, №6, с. 2-4.
51. Плавунов Н.Ф., Степанова В.В., Караулова Ю.Л., Котовская Ю.В., Кобалава Ж.Д., Моисеев B.C. Роль артериальной гипертонии в структуре и исходах госпитализаций многопрофильногоскоропомощного стационара. Артериальная гипертензия, 2004, т. 10, №3. с.20-23.
52. Планирование и проведение клинических исследований лекарственных средств. Под редакцией Белоусова Ю.Б. М., 2000
53. Постникова C.JT. Препараторы выбора в кардиологической практике: В-блокаторы. Русский медицинский журнал, 2004 г., том 12, №15, с.918-922.
54. Преображенский Д.В., Сидоренко Б.А., Маренич A.B., Шатунова И.М. Блокаторы beta-адренорецепторов как антигипертензивные препараты CONSILIUM-PROVISORUM, 2002г., т.2, №2.
55. Реестр лекарственных средств России (PJIC-Пациент), 2003.
56. Руководство по клиническим исследованиям. Под редакцией Стефанова
57. A.B., Мальцева В.И., Ефимцева Т.К. Киев. 2001.
58. Севастьянов В.И., Саломатина Л.А., Тихобаева A.A., Собко О.М., Урьяш
59. B.Ф. Полиакрилатная композиция для трансдермальной доставки лекарственных веществ. Перспективные материалы. 2004г., №1, с. 46-52.
60. Севастьянов В.И., Саломатина Л.А, Яковлева Н.В., Урьяш В.Ф., Шумаков В.И. Новый способ введения гипогликемизирующего препарата. Медицинская техника, 2000 г., №2, с.3-6.
61. Севастьянов В.И., Саломатина Л.А, Кузнецова Е.Г., Яковлева Н.В., Шумаков В.И. Трансдермальные системы введения инсулина. Медицинская техника, 2003 г., №2, с.21-25.
62. Сергиенко В.И., Бондарева И.Б. Математическая статистика в клинических исследованиях. Москва «Гэотар-Мед», 200I.e. 27-168.
63. Сорокин Е.В., Карпов Ю.А. Особенности лечения сердечно-сосудистых заболеваний у пожилых людей. Русский медицинский журнал. 2003, т.11,№19, с. 1072-1077.
64. Стандарт отрасли ОСТ 42 (GCP)
65. Трансдермальные терапевтические системы. Качественная клиническая практика (от редакции), 2001, №1, с. 3-10.
66. Федеральный закон «О лекарственных средствах» №86-ФЗ от 22.06.1998 г., глава IX., статья 39: Клинические исследования лекарственных средств.
67. Чекман И.С., Полещук А.П., Пятак О.А. Справочник по клинической фармакологии и фармакотерапии. 1986г. с. 9-15.
68. Чижикова В.А. Трансдермальная форма обзидана с использованием биосовместимых полимерных материалов. Диссертация, 1996 г.
69. Штильман М.И. Полимеры в биологически активных системах. Соросовский образовательный журнал. 1998, № 5, с. 48-53.
70. Шумаков В.И., Севастьянов В.И., Чижикова В.А., Колпаков Е.В., Лукава М.Г. Трансдермальные лекарственные формы пропранолола и нитроглицерина. Тезисы И-го Российского национального конгресса «Человек и лекарство», 1995, с. 95.
71. Aqil M., Sultana Y., Ali A., Dubey K., Najmi AK., Pillai KK. Transdermal drug delivery systems of a beta blocker: design, in vitro, and in vivo characterization. Drug Delivery. 2004, 11(1), pp. 27-31.
72. Asbill C.S., El-Kattan A.F., Michniak B.Enhancement of transdermal drugdelivery: chemical and physical apporoaches. Crit Rev Ther Drug Carrier Syst, 2000, 17.
73. Bauerova K., MatusovaD., Kassai Z. Chemical enhancers for transdermal drug transport. EUR J Drug Metab Pharmacokinet, 2001,26(1-2), pp.85-94.
74. Cevc G. Drug delivery across the skin. Experts opinion in investigation drugs, 1997, 6, pp. 1887-1937.
75. Cho CW., Shin SC. Enhanced transdermal delivery of atenolol from the ethylene-vinyl acetate matrix. Int J Pharm. 2004 Dec. 9; 287(1-2): 67-71.
76. Clearly G. Transdermal controlled release systems. In:langer R.S. and Wise D.L. (Eds.), Medical Applications of Controlled Release, CRC Press, 1984, v.l, p.203.
77. Denet AR., Preat V. Transdermal delivery of timolol by electroporation through human skin. J. Control release. 2003, 88(2), pp.253-262.
78. Sl.Denet AR., Ucakar B., Preat V. Transdermal Delivery of Timolol and Atenolol Using Electroporation and iontophoresis in combination: A Mechanistic Apporoach. Pharmaceutical Recearch, 2003, v.20, №12, p. 19461951.
79. Ghosh TK, Adir J., Xiang SL., Onyilofur S. Transdermal delivery of metoprolol. II: in vitro skin permeation and bioavailability in hairless rats. J. Pharm. Science. 1995, 84(2), pp. 158-160.
80. Gupta S.P., Jain S.K. Development of matrix-membrane transdermal drug delivery system for atenolol. Drug Deliv. 2004 Sep-Oct. 11(5), pp.281-286.
81. Kanikkannan N., Kandimalla K., lamba S.S., Singh M. Structure-activity relationship of chemical penetration enhancers in transdermal drug delivery. CurrMedchem, 2000, 7(6), pp.593-608.
82. Kurihara-Bergstrom T., Knutson K., deNoble L.J., Goates C.Y. Percutaneous absorption enhancement of an ionic molecule by ethanol-water system in human skin. Pharmaceutical Recearch, 1990, Vol.7, pp. 762-766.
83. Kweon JH, Chi SC, Park ES. Transdermal delivery of diclofenac using microemulsions. Arch Pharm Res. 2004 Mar. 27(3), pp. 351-356.
84. Rudd P. Clinicians and patients with hypertension: unsettled issues about compliance//Am.Heart J.,-1995, v. 130,-p.572-579.
85. United States Patent № 5597796 «Transdermal insulin». 1997, January 28.
86. United States Patent № 6002961 «Transdermal protein delivery using low-frequency sonophoresis». 1999, December 14.
87. United States Patent № 6013276 «Transdermal matrix system». 2000, January 11.
88. United States Patent № 6190315 «Sonophoretic enhanced transdermal transport». 2001, February 20.
89. United States Patent № 6274166 «Transdermal delivery system». 2001, August 14.
90. Valenta C, Biebel R. In vitro release study of transdermal delivery systems of progesterone. Drug Dev Ind Pharm. 1998 Feb. 24(2), pp. 187-191.
91. Vanber R., Lecouturier N., Preat V. Transdermal delivery of metoprolol by electroporation. Pharm Res. 1994, 11(11), pp. 1657-1662.
92. Verma PR, Iyer SS. Transdermal delivery of propranolol using mixed grades of Eudragit: design and in vitro and in vivo evaluation. Drug Dev Ind Pharm. 2000, 26(4), pp.471-476.
93. Weiss R.J., Rauscher A., Shaw D. Effect of bisoprolol and atenolol on left ventricular mass in patients with essential hypertension. Am. J. Ther. 1994; 1(1): 81-85.