Автореферат и диссертация по медицине (14.00.41) на тему:Трансдермальная система доставки ацетилсалициловой кислоты на основе биосовместимой полимерной матрицы
- Ученая степень
- кандидата биологических наук
- ВАК РФ
- 14.00.41
Оглавление диссертации Тихобаева, Анна Александровна :: 2005 :: Москва
1. ВВЕДЕНИЕ 5
2. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ
2.1. Ацетилсалициловая кислота (АСК) и ее лекарственные формы
2.1.1. Физико-химические свойства АСК Ю
2.1.2. АСК как противовоспалительный, жаропонижающий, болеутоляющий и антиагрегационный препарат 11
2.1.3. Побочное действие пероральной формы АСК и методы решения этой проблемы 16
2.2. Трансдермальный перенос лекарственных веществ
2.2.1. Структура кожи и ее проницаемость для лекарственного вещества при аппликации ТТС 19
2.2.1. Математическое описание диффузии лекарственных веществ через кожу
2.2.3. Способы усиления трансдермального переноса JIB 24
2.3. Трансдермальные терапевтические системы
2.3.1. Типы и конструкции
2.3.2. Технология изготовления матричных ТТС
3. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ
3.1. Способ изготовления ТТС АСК
3.2. Определение микробиологической чистоты ТТС АСК
3.3. Определение скорости диффузии и скорости высвобождения АСК в условиях in vitro спектрофотометрическим методом 45
3.4. Исследование раздражающего действия ТТС АСК в экспериментах in vivo
3.5. Методы изучения антиагрегационного действия ТТС
3.5.1. Метод измерения агрегации тромбоцитов 49
3.5.2. Метод высокоэффективной жидкостной хроматографии для определения JIB в плазме крови 52
3.5.3. Метод определения времени свертывания крови
3.6. Методы статистического анализа полученных данных
4. РЕЗУЛЬТАТЫ И ИХ ОБСУЖДЕНИЯ
4.1. Состав и свойства акрилового адгезива 54
4.2. Выбор конструкции и состава ТТС АСК
4.3. Исследование диффузии АСК в экспериментах in vitro 60
4.4. Исследование сохранения функциональных свойств субстанции АСК в готовых лекарственных формах 66
4.5. Испытание на микробиологическую чистоту ТТС АСК
4.6. Исследование раздражающего действия ТТС АСК в экспериментах in vivo
4.7. Изучение антиагрегационного действия ТТС АСК в условиях in vitro 69
4.8. Эксперименты в условиях in vivo 73
4.9. Исследование антиагрегационного действия ТТС АСК на здоровых добровольцах 77
Введение диссертации по теме "Трансплантология и искусственные органы", Тихобаева, Анна Александровна, автореферат
Среди современных систем доставки лекарственных средств наиболее перспективными являются трансдермальные терапевтические системы (ТТС) на основе биосовместимых полимерных материалов (полиизобути-леновые, полисилоксановые, уретановые и акриловые полимеры и их смеси) (Шумаков В.И., Севастьянов В.И. и др., 1995 г., Васильев А.Е. и др., 2001 г.). Скорость трансдермального проникновения лекарственных веществ (JIB) в таких системах регулируется путем варьирования относительного содержания входящих в ее состав компонентов. Выбор конкретной полимерной композиции диктуется тем лекарственным агентом, который должен быть включен в лекарственную форму, а также желательной скоростью доставки этого JIB. Высокомолекулярные полимеры, используемые в качестве депо ЛВ и адгезивов, не являются участниками переноса лекарственного вещества и не проникают в глубину кожи, тем не менее, они должны обладать высокими биосовместимыми свойствами.
ТТС представляют собой форму введения лекарственного вещества в большой круг кровообращения через неповрежденный кожный покров по заданной программе. При трансдермальном введении препарата концентрация JIB достигает определенного уровня и не меняется на протяжении времени использования ТТС. В ТТС обычно применяются быстро метабо-лизируемые ЛВ, так как поступление новых порций лекарства идет непрерывно. Именно для таких JIB преимущества ТТС выявляются наиболее полно. При применении трансдермальных терапевтических систем значительно увеличивается биодоступность ЛВ за счет отсутствия ^эффекта первого прохождения через печень, что позволяет снизить терапевтическую дозу и. уменьшить, тем самым, риск возникновения побочных реакций (Варпаховская И., 1999 г., Севастьянов В.И. и др., 2000 г.). Положительные результаты доклинических испытаний первых матричных ТТС на основе акриловых сополимеров (Севастьянов В.И. и др., 2004 г.) позволили перейти к разработке ТТС для чрескожного переноса различных JIB.
Возможность создания новой лекарственной формы ацетилсалициловой кислоты (АСК) - ТТС АСК, препятствующей агрегации тромбоцитов, подтверждается тем, что в отличие от обезболивающего и жаропонижающего действия, требующего применения сравнительно больших доз этого лекарственного вещества, угнетающее действие на функцию тромбоцитов проявляется уже при приеме 30 - 100 мг/сут. Ацетилсалициловая кислота широко применяется как для профилактики острого коронарного синдрома и ишемического инсульта, так и после операций с использованием аппаратов искусственного и вспомогательного кровообращения. Однако перорально введенная ацетилсалициловая кислота и ее метаболит - салициловая кислота (СК) вызывают местное раздражение слизистых оболочек, и при длительном приеме АСК существует угроза развития язв желудка и двенадцатиперстной кишки. На момент начала работы не было известно о наличии какой-либо трансдермальной или чрезслизистой формы, содержащей ацетилсалициловую кислоту.
Цель работы состояла в разработке и экспериментальном исследовании трансдермальной системы доставки ацетилсалициловой кислоты на основе биосовместимой полиакрилатной матрицы.
Основные задачи работы
Исходя из поставленной цели, задачи работы сводились к следующему: доказательство возможности создания матричной трансдермальной терапевтической системы ацетилсалициловой кислоты (ТТС АСК); выбор конструкции и состава ТТС АСК для оптимизации чрескожного переноса JIB; оценка биологической безопасности матричной трансдермальной системы доставки АСК; изучение биофункциональных свойств ТТС АСК в экспериментах in vitro, in vivo и в исследованиях на здоровых добровольцах.
Научная новизна работы
1. Создана первая матричная трансдермальная терапевтическая система АСК.
2. В условиях in vitro доказана возможность переноса АСК через неповрежденную кожу.
3. Предложена конструкция и найден состав ТТС АСК, обеспечивающие постоянную скорость переноса АСК через кожу в течение не менее 24 часов.
4. В экспериментах in vivo доказана биологическая безопасность ТТС АСК.
5. В сериях экспериментов in vitro, in vivo, а так же в исследованиях на здоровых добровольцах доказано антиагрегационное действие ТТС АСК.
Практическая значимость
Для определения ацетилсалициловой кислоты в крови в программу доклинических испытаний Центра по исследованию биоматериалов внедрен метод высокоэффективной жидкостной хроматографии.
Областью применения разработанной трансдермальной системы доставки ацетилсалициловой кислоты является использование ее как анти-агрегационного средства для профилактики сердечно-сосудистых заболеваний и в постоперационный период для предотвращения образования тромбообразования.
Апробация работы
Основные положения диссертации доложены и обсуждены на межинститутских семинарах Центра по исследованию биоматериалов ФГУ НИИ Трансплантологии и Искусственных Органов Росздрава (2002; 2003; 2004, 2005 г.), European Society for Artificial Organs Congress «Towards Medical Technology of the Future» (Варшава, Польша, 8-11 сентября, 2004г.), Российском научно-техническом семинаре по биоматериалам XI научно-технической конференции «Вакуумная наука и техника» с участием зарубежных специалистов (Судак, Крым, Украина, 19-22 сентября, 2004 г.), XII Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 18-22 апреля, 2005 г.).
Публикации
Результаты проведенных исследований отражены в 6 печатных работах, опубликованных в России и за рубежом.
Структура и объем диссертации
Диссертация состоит из введения, основной части, состоящей из 3 глав (обзор современного состояния проблемы, материалы и методы, результаты и их обсуждение), заключения, выводов и двух приложений.
Заключение диссертационного исследования на тему "Трансдермальная система доставки ацетилсалициловой кислоты на основе биосовместимой полимерной матрицы"
6. Выводы
1. Доказана возможность использования полимерной композиции на основе спирторастворимого сополимера бутилметакрилата и метакриловой кислоты в качестве депо ацетилсалициловой кислоты и адгезива в матричной ТТС.
2. В условиях in vitro исследовано влияние содержания се-токоферола в трансдермальной системе на скорость диффузии АСК через кожу. Показано, что наибольшая скорость диффузии АСК из ТТС (60,2 ± 4,1 мг/(см -ч)) с сохранением адгезивных свойств матрицы достигается при 10 масс.% а-токоферола.
3. Доказано, что при изменении содержания АСК в ТТС от 5 до 100 мг А скорость диффузии в условиях in vitro меняется с 13,6 ± 2,0 мкг/(см -ч) до л
88,8 ± 13,1 мкг/(см -ч) соответственно и остается постоянной в течение 24 часов.
4. В экспериментах in vivo, проведенных в соответствии с национальными стандартами ГОСТ Р ИСО 10993-99 «Изделия медицинские. Оценка биологического действия медицинских изделий» доказано отсутствие раздражающего действия при аппликации разработанных трансдермальных систем на кожу кроликов.
5. В условиях in vitro на тромбоцитарной плазме доноров, in vivo (на кроликах) и в исследованиях на здоровых добровольцах доказано антиагрегационное действиеТТС АСК.
5. Заключение
Положительные результаты изучения матричной трансдермальной системы доставки ацетилсалициловой кислоты в условиях in vitro и in vivo, проведенные испытания биологической безопасности образцов ТТС АСК, данные исследования агрегации тромбоцитов при применении ТТС АСК у здоровых добровольцев дают основание говорить о перспективности применения данной системы на практике.
В настоящее время готовится документация на получение разрешения на клинические испытания ТТС АСК, в том числе на фармакокинетическое исследование. Запланированы работы по созданию ТТС с разным содержанием в них лекарственного вещества для индивидуального подбора пациенту схемы лечения или профилактики.
Из экспериментальных данных следует, что разработанная матричная трансдермальная терапевтическая система АСК обладает следующими физико-механическими, биологическими и функциональными свойствами:
• микробиологической чистотой;
• возможностью поддержания постоянной скорости введения ацетилсалициловой кислоты в кровоток в течение 24 часов, минуя желудочно-кишечный тракт;
• предполагаемым началом действия - через 1-2 часа после аппликации;
• уменьшением активности тромбоцитов при применении ТТС АСК.
К достоинствам матричной ТТС АСК с предполагаемой длительностью терапевтического эффекта не менее 24 часов относится также простота технологии изготовления.
Несомненным преимуществом разработанной ТТС АСК перед применяемыми лекарственными формами ацетилсалициловой кислоты является возможность чрескожного введения в кровоток, что значительно снижает риск возникновения неблагоприятных воздействий на желудочно-кишечный тракт.
Учитывая, что все компоненты разработанной ТТС АСК известны и применяются в медицинских изделиях, при оценке биологической безопасности мы ограничились испытанием на раздражающее действие. Полный спектр доклинических исследований будет проведен для образцов ТТС, предназначенных для клинических испытаний.
Одновременно с разработкой ТТС АСК, в рамках выполнения данной работы, была предпринята попытка создания имплантируемой системы доставки ацетилсалициловой кислоты с ресурсом работы не менее 1 года. В качестве матрицы для JIB был выбран биодеградируемый биополимер бактериального происхождения - сополимер поли (0-оксибутират-со-Р-оксивалерат (ПОБ-со-ПОВ)). Предварительные результаты in vitro показали возможность получения пролонгированного выхода АСК из имплантируемой системы - ПОБ-со-ПОВ/АСК.
Во время выполнения данного исследования появилось сообщение о буккальной форме АСК, названной Асколонг, разработанной Государственным научно-исследовательским центром профилактической медицины МЗ РФ (Кокурина Е.В. и др., 1998 г.). Буккальная форма АСК представляет собой биорастворимую сополимерную пленку, предназначенную для аппликации на десну, содержащую очень низкую дозу активного вещества - 12,5 мг с ресурсом работы 6 часов. Существенным недостатком в применении такой лекарственной формы является возможность возникновения раздражения слизистой оболочки полости рта.
Известно, что антиагрегационное действие АСК по сравнению с другими антиагрегантными препаратами (Дипиридамол, Тиклопидин, Клопидогрель) сохраняется на все время жизни тромбоцитов и необратимо ингибирует циклооксигеназу. Согласно литературным данным, эти препараты имеют иные механизмы действия на агрегацию, а совместное применение АСК с каждым из них приводило к потенцированию антитромботического эффекта при вторичной профилактике ишемического инсульта и нарушений мозгового кровообращения. Способность необратимо блокировать циклооксигеназу тромбоцитов выгодно отличает АСК от ряда других антитромбоцитарных препаратов, продолжительность действия которых не превышает нескольких часов. Для продления и усиления антиагрегационного действия в дальнейшем планируется создать ТТС, содержащую АСК и один из этих препаратов.
Список использованной литературы по медицине, диссертация 2005 года, Тихобаева, Анна Александровна
1. Абелем Г.И. Воспаление, Соросовский Образовательный Журнал, 1996 г., №10, с. 28-32.
2. Адгезивы и адгезионные соединения под ред. Л.Х. Ли, Мир, Москва, 1988 г.
3. Алехин Е.К. Аспирин: новая жизнь старого лекарства, Соровский образовательный журнал, 1999 г., № 10, с. 3-5.
4. Антитромботическая терапия ацетилсалициловой кислоты под. Ред. М. Я. Руды, перевод с англ. Д. Череповского, 1998 г.
5. Балуда В.П., Лукоянова Т.И., Адамчик А.С., Деянов И.И. Аспирин-анти- или протромбогенный препарат, Клин. Мед., 1983 г., № 9, с. 27-29.
6. Барманова Е.Ю., Безносюк Е.Д., Белякова Н.В. и др. Новые отечественные лекарственные средства, Москва, "Ремедиум", 2000 г., с. 489-492.
7. Барышникова Г. А. Ацетилсалициловая кислота как антитромбоцитарный препарат, Кремлевская медицина. Клинический вестник 1999 г., № 2, с. 10-14.
8. Белоусов Ю.Б. Роль аспирина в профилактике сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности у пожилых пациентов с сосудистыми заболеваниями, Фарматека, Кардиология, 2002 г., № 2-3(55), с. 3-18.
9. Бертулис А. П., Пудель М. Е., Васильев А Е., 9-й Всесоюзный симпозиум «Синтетические полимеры медицинского назначения», Звенигород, 1991 г., с. 57.
10. Богомолова Л.Г., Кропачев В. А., Лаврентьева Е.М. Ацетилсалициловая кислота, Казанский медицинский журнал, 1976 г., № 2, с. 166-170.
11. Бокарев И.Н., Щепотин В.М., Ена Я.М. Внутрисосудистое свертывание крови, Киев, Здоровье, 1989 г., с. 240.
12. Варпаховская И., Новые системы доставки лекарственных средств, Ремедиум, 1999 г., №2, с. 62-70.
13. Васильев А.Е., Краснюк И.И., Равикумар С., Тохмачи В.Н. Трансдермальные терапевтические системы доставки лекарственных веществ (обзор), Химико-фармацевтический журнал, 2001 г., т. 35, №11, с. 29-41.
14. Васильев А.Е., Давыдов А.Б. Макромолекулярные терапевтические системы: проблемы и перспективы, Журнал всесоюзного химического общества им. Менделеева, 1985 г., т. XXX, № 4, с. 395-402.
15. Васильев А. Е., Фельдштейн М. М., Пудель М. Е., Бертулис А. И., Патент № 2052354, 1992 г.
16. Васильев А. Е., Платэ Н. А., Фельдштейн М. М. и др., Рос. Патент № 1705319,1987 г.
17. Вознесенский А. Г. Клиническая фармакология нестероидных противовоспалительных средств, Волгоград, 1999 г.
18. Ворлоу Ч.П. и соавт.: Инсульт. Практическое руководство для ведения больных, пер. с английского, Политехника, 1998г.
19. Государственный реестр лекарственных средств, Москва, 1998г.,с. 51.
20. Государственная Фармакопея XI издание, Выпуск 2, с. 193, 197, 203.
21. Грицюк А.И., Амосова Е.Н., Грицюк И. А. Практическая гемосгазиология. К: Здоров'я, 1994 г., с. 256.
22. Даниэльс Ф., Альберти Р. Физическая химия, под. ред. К. В. Топчиевой, Москва, 1967 г., с. 451.
23. Дидковский Н.А., Малашенкова И.К., Танасова А.Н. Ацетилсалициловая кислота и синдром Рея, Русский Медицинский журнал, 2004 г., т. 12 № 4, с. 222-225.
24. Использование аспирина как основы профилактики сердечнососудистой патологии при сахарном диабете, Медицинская газета "Здоровье Украины", 2002 г.
25. Киношенко Е. И., Кононенко JL Г., Киношенко К. Ю. Основные принципы фармакологической коррекции тромбоцитарного гемостаза при ишемической болезни сердца, Клиническая фармакология и терапия, Харьков, 1994 г., с. 38-42.
26. Князева Т.Е., Извозчикова В.А., Урьяш В.Ф. Способ синтеза сополимера бутилметакрилата с метакриловой кислотой, патент РФ № 2174522 от 10.10.01 г., приоритет от 27.10.98 г.
27. Коган Д. Ф., Гуль В. Е., Самарина Д. А. Многослойные и комбинированные пленочные материалы, Москва, Химия, 1989 г.
28. Кокурина Е. В., Суслина 3. А., Хромов Г. JL и др. Новая буккальная форма аспирина Асколонг, Ангиология и сосудистая хирургия, 1998 г., т. 4, №3-4, с. 9-16.
29. Комаров A. JL, Панченко Е. П. Значение антитромботической терапии для профилактики осложнений атеросклероза, Русский медицинский журнал, 2003 г., № 19, т. 11, с. 1102-1107.
30. Львова JI. В. Трансдермальные терапевтические системы, Провизор, 2004 г., №17, с. 17-25.
31. Мазур Н.А. Основы клинической фармакологии и фармакотерапии в кардиологии, Москва, 1988 г., с. 194.
32. Мазур Н.А. Современное состояние и задачи клинико-фармакологического изучения антиаритмических и антиангинальных препаратов, Кардиология, 1982 г., № 5, с. 34-39.
33. Максимов Ю.М. Коагулянты и антикоагулянты, Фармацевтический журнал, 1989 г., № 3, с. 19-22.
34. Маргитич В. Снижают ли НВП антитромботическое действие ацетилсалициловой кислоты, Газета «Еженедельник Аптека», 14.01.2002 г., №2.
35. Мареев В.Ю. Рекомендации по рациональному лечению больных с сердечной недостаточностью, Журнал доказательной медицины для практикующих врачей, 1999 г., том 1, № 3, раздел 7.
36. Машковский М. Д. Лекарственные средства, Харьков, «Торгсин», 1998 г., т. 1, с. 165-167,473-475.
37. Метелица В. И. Справочник по клинической фармакологии сердечно-сосудистых лекарственных средств, Санкт-петербург, «Бином», 2002 г., с. 178-180, 635-636.
38. Минскер К. С., Сангалов Ю. А. Изобутилен и его сополимеры, Химия, Москва, 1986 г.
39. Насыбулина Н. М. «Трансдермальные терапевтические системы», Новые лекарства, 2003 г., №1 . с. 12-15.
40. Николаева Л.Ф., Аронов Д.М. Реабилитация больных ишемической болезнью сердца, Москва, 1988 г., с. 269.
41. Панченко Е.П. Роль антитромботической терапии в профилактике ишемического инсульта, Русский Медицинский журнал, 2002 г., т. 10, № 1, с. 33-37.
42. Пирадов М. А. Антиагрегантная терапия в профилактике повторных ишемических инсультов, Русский медицинский журнал, 2003 г., № 12, т. 11, с. 696-699.
43. Популярная медицинская энциклопедия, под ред. Б. В. Петровского, Москва, 1984 г., с. 293-295
44. Рубин А.Б. Биофизика, Москва, 1987 г., с. 50-54,
45. Руксин В. В. Антитромботические средства, Санкт-Петербург, «Невский диалект», 1997 г.
46. Роль аспирина в малых дозах в профилактике сердечно-сосудистых заболеваний, Клиническая фармакология и терапия, 2002г.,т.11,№3,с.11-14.
47. Система трансдермальной доставки, Патент 2110261,1998 г., 05. 10.
48. Способ получения лечебного средства для транедермального применения, Патент № 2044541, 1995 г.
49. Справочник по клинической фармакологии и фармакотерапии под ред. И.С. Чекмана, Киев, "Здоровье", 1987 г., с. 188.
50. Суслина З.А., Высоцкая В.Г. Антиагрегационное действие и клиническая эффективность малых доз ацетилсалициловой кислоты при лечении больных артериальной гипертонией с цереброваскулярными нарушениями, Клин, мед., 1983 г., № 9, с. 51-58.
51. Суслина 3., Танашян М. Антиагрегантная терапия при ишемических нарушениях мозгового кровообращения, Издательский дом Русский врач, 2003 г., №7, с. 10-13.
52. Трансдермальные терапевтические системы, от редакции, главный редактор Д. Ю. Белоусов, Качественная клиническая практика, 2001 г., №1, с. 3-10.
53. Трансдермальная система для одновременной подачи нескольких активных начал, Патент 2157193, 2000 г.
54. Трансдермальная терапевтическая система, Патент 2011384, 1994 г.
55. Урьяш В.Ф. Электронно-микроскопическое исследование структуры пленок пластифицированных полимеров, Материалы МНТК «Тонкие пленки и слоистые структуры», Москва, 2002 г., ч. 1, с. 42-44.
56. Шумаков В.И., Севастьянов В.И., Чижикова В.А., Колпаков Е.В., Лукава М.Г. Трансдермальные лекарственные формы пропранолола и нитроглицерина, Тезисы П-го Российского национального конгресса «Человек и лекарство», 1995 г., с. 95.
57. Халфен Э.Ш., Шварц И.Л., Иванова И.А. Влияние различных доз аспирина при однократном и длительном его применении на агрегацию тромбоцитов у больных ишемической болезнью сердца, Кардиология, 1984 г., № 7, с. 74-77.
58. Химия и технология полимерных пленочных материалов искусственной кожи, под ред. Г. П. Андриянова, Москва, 1990 г.
59. Чижикова В.А. Трансдермальная лекарственная форма обзидана с использованием биосовместимых полимерных материалов, Диссертация, 1996 г.
60. Чрескожные терапевтические системы, содержащие половые стероиды, Патент № 2154455, 2000 г.
61. Чувствительная к давлению система трансдермальной доставки лекарства и способ ее получения, Патент № 2124340, 1999г.
62. Шалаев С.В. Антиагреганты в профилактике инфаркта миокарда, Кардиология, 1989 г., № 9, с. 116-120.
63. Шумаков В.И., Севастьянов В.И., Чижикова В.А., Колпаков Е.В., Лукава М.Г. Трансдермальные лекарственные формы пропранолола и нитроглицерина, Тезисы И-го Российского национального конгресса «Человек и лекарство», 1995 г., с. 95.
64. Энциклопедия лекарств. Регистр лекарственных средств, под ред. Ю. Ф. Крылова, Москва, 2001 г., с. 111-112.
65. Acrylic Adhesives, Handbook of Pressure Sensitive Adhesives Technology D.Satas ed., New York, 1989, pp. 396-456.
66. Algra A.,Van Gijn J. Aspirin at any dose above 30 mg offers only modest protection after cerebral ischemia, J. Neurol Neurosurg Psychiatry, 1996, 60, pp. 197-199.
67. Ando H. Y., Ho F. H.,Higushi W. I. Int. J. Pharmaceut. Sci., 1977, 66(11), pp. 1525-1528.
68. Antiplatelet Therapy with Acetylsalicylic Acid. — Bayer, 2002, pp. 192.
69. Arbustini E., Grasso M., Diegoli M. et al. Coronary atherosclerotic plaques with and without thrombus in ischemic heart syndromes: a тофЬо^юДттипоЫ8й>с11е1шса1 and biochemical study, Am. J. Cardiol, 1991,vol. 68, 37, pp. 36-50.
70. Barker R. (ed.) Controlled release of biologically active agents, Plenum press, New York- London, 1987.
71. Bruck S. D. (ed.) Controlled drug delivery, CRS press, v. I and II, Boca raton. Fl., 1983.
72. Buckles R.G. Biomaterials for drug delivery systems, Journal of Biomed Mater Res, 1983, Vol. 17, pp. 109-128.
73. Burch J. W., Stanford N., Majerus P. W. Inhibition of platelet prostaglandin synthetase by oral aspirin, J. Clin. Ivest., 1978, 61, pp. 314-339.
74. Catella-Lawson F. Vascular biology of thrombosis: platelet-vesselwall interactions and aspirin effects , Neurology, 2001, 57, pp. 5-7.
75. Catella-Lawson F., Reilly M.P., Kapoor S.C., Cucchiara A.J., DeMarco S., Tournier В., Vyas S.N., FitzGerald G.A. Cyclooxygenase inhibitors and the antiplatelet effects of aspirin, New England J. Med., 2001, 345, 25, pp. 18091817.
76. Chein I.W., Drugs of Future, 1988, №13(4), pp. 343-362.
77. Chein I. W. Drugs of future, 1988, 13(4), pp. 343-362.
78. Chew D. P., Bhatt D., Sapp S., Topol E. J. Increased mortality with oral platelet glycoprotein Ilb/IIIa antagonists: a meta-analysis of phase III multicenter randomized trials, Circulation, 2001, 103, pp. 201-206.
79. Clearly G. Transdermal controlled release systems. In: Langer R.S. and Wise D.L. (Eds.), Medical Applications of Controlled Release, CRC Press, 1984, Vol. 1., pp.203.
80. Colleman R.W., Hirsh J., Marder V.I. Hemostasis and Thrombosis., Lippincott, Philadelphia., 1987.
81. Collaborative meta-analysis of randomised trials of antiplatelet therapy for prevention of death, myocardial infarction, and stroke in high risk patients. Antithrombotic Trialists' Collaboration, BMJ, 2002, 324, pp. 71-86.
82. D.Datas(ed) Handbook of Pressure Sensitive Adhesive Technology, VanNostrand-ReinhoId, New York, 1989.
83. Ebert D., Heiber W., Andriola R., Williams P. Development of a novel transdermal system design. In J. Anderson, S.W. Kim. Advances in drug delivery system, 3, Amsterdam, Elsevier Sience Publishers B.V., 1987, pp. 107111.
84. Expert Consensus Document on the use of antiplatelet agents. The ask force on the use of antipletelet agents in patients with atheroscleroticcardiovasscular disease of the European Society of Cardiology. Eur Heart J, 2004, 25, pp. 166-181.
85. Feldstein M., Dlickman I. F., Paperova S. V., et al, Brain, James V. J., Walters K. A. (eds.), in: Prediction of Percutaneous Penetration, STS Publishing, Cardiff, 1996, v.46, pp. 61-64.
86. Feldstein M. M., Pariy I. V., Dlickman I. F., et al, Prediction of Percutaneous Penetration, pp. 64-67.
87. Feldstein M. M., Petoukhova N. M., Dlickman I. F., et al, Prediction of Percutaneous Penetration, pp. 68-70.
88. Feldstein M. M., Vasiliev A. E., Plate N. A., Prediction of Percutaneous Penetration, pp. 71-73.
89. Feldstein M. M., Vasiliev A. E., Poudel M. E.,Plate N. A. Proc 1st world meeting on pharmaceu tics, Biophannaceutics and pharmaceutical technology, APJI/APV, Budapest, 1995, pp. 683-684.
90. FitzGerald G. A. Dipyridamole, N Engl J Med, 1987, 316, pp. 1247-1257.
91. Fitzgerald G.A., Pederson A.K., Patrono C. Analysis of prostacyclin and thromboxane biosynthesis in cardiovascular disease, Circulation, 1983, № 67, pp. 1174-1177.
92. Fuster V., Dyken M.L., Vokonas P.S. Aspirin as a therapeutic agent in cardiovascular disease, Circulation, 1993, № 87 (2), pp. 659-675.
93. Good R., Powers M. S., Campbell P., Schenkel L. A new transdermal delivery system for estradiol. In J. Anderson, S.W. Kim. Advances in drug delivery system, Amsterdam, Elsevier Sience Publishers B.V., 1986, pp. 89-97.
94. Guidelines for Blood-Material Interactions, Report of National Heart, Lung, fnd Blood Institute Working Group, 1985.
95. Heilmann K. Therapeutische System, Enke Verlag, Stutgart, 1977.
96. Hirtz J. Pharmacy Intern., 1986, № 1, pp. 21-25.
97. Houk J., Guy R.H. Membrane models for skin penetration studies, Chemical reviews, 1988, Vol. 88, № 3, pp. 455-471.
98. Juul-Moller S., Edvansson N., Jahmatz В., Ro-sen A., Sorensen S., Omblus R., Double- blind trial of aspirin in primary prevetion of miocardial infarction in patients with stable chronic angina pectoris, Lancet., 1992, 340, 8843, pp. 1421-1425.
99. Kallmann R., NieuwenhuisU.K., de Groot P.G. Effects of low doses of aspirin, 10 mg and 30 mg daily, on bleeding time, thromboxane production and 6-keto-PGFla excretion in healthy subjects, Thromb. Res., 1987, №. 45, pp. 355-361.
100. Kanikkannan N., Kandimalla K., Lamba S.S., Singh M. Structure-activity relationship of chemical penetration enhancers in transdermal drug delivery, Curr Med Chem, 2000, № 7(6), pp. 593-608.
101. Karabit M. Sh., Juneskans О. Т., Lundgren P. Int. J. Pharmaceut., 1988, 46(1-2), pp. 107-111.
102. Kurihara-Bergstrom Т., Knutson K., DeNoble L. J., Goates C. Y. Percutaneous Absorption enhancement of an ionic molecule by etanol-water systems in human skin, Pharmaceutical Research, 1990,Vol.7, №7, pp. 762-766.
103. Kydonieus A. F. Controlled release technologies: methods, theory, and applications, CRC Press, Inc, 1980, v. 1, pp. 1-19.
104. Langer R. S., Wise D. L. (eds.) Medical applications of controlled release, CSR press, Boca Raton, Fl., 1986.
105. Massoti G., Gairti G., Poggesi L., Abbate R., Neri Sermeri G.G. Differential inhibition of prostacyclin production and aggregation by aspirin N. Engl. J. Med., 1991, 325, pp. 1241-1266.
106. Messmore H. L., Wehrmacher W. H., Coyne E., Jeske W. The clinical utility of antipletelet drugs revisited, Cardiovasc Rev Rep, 2004, 25, pp. 25-29.
107. Montalescot G., Maclouf J., Drobinski G. et al. Eicosanoid biosynthesis in patients with stable angina: beneficial effects of very low dose aspirin, J. Am. Coll. Cardiol., 1994, vol. 24, № 1, pp. 33-38.
108. Naik A., Kalia Y.N., Guy R.H. Transdermal drug delivery: overcoming the skin's barrier function, Parm Sci Technol Today, 2000, 3(9), pp. 318-326.
109. O'Brien J. R. Aspirin and platelet aggregation, Lancet. I., 1968, pp. 204.
110. Patrignani P., Filaborri P., Patrono C. Selective cumulative inhibition of platelet thromboxane production by low-dose aspirin in healthy subjects. J.clin. Invest., 1982, № 69, pp. 1366-1372.
111. Patrono C. Aspirin and human platelets: from clinical trials to acetylation of cyclooxygenase and back, Treds Pharmacl. Sci., 1989, № 10, pp. 453-458.
112. Ridker P. M., manson J. E., Gaziano J. M., Bu-ring J. E.,Hennekens С. H. Low-doses aspirin therapy for chronic stable angina. A. randomized placebo-controlled trial, Ann. Intern. Med., 1991, 114, pp. 835-839.
113. Roth G. J., Majerus P. M. The mechanism of the effect of aspirin on human platelets. I. Acetylation of a particulate fraction protein, J. Clin Invest, 1975, 56, pp. 642.
114. R.H.Rumble and M.S.Roberts Determination of aspirin and its major metabolites in plazma by high-performance liquid chromatography without solvent extraction, Journal of Chromatography, 1981, 225, p. 252-260.
115. Sinzinger H., Silberbauer K., Kaliman J. 20 mg aspirin daily evidence For a clinical future of this extremely low dose in arterial disease., Vasa, 1988, № 17, pp. 18.
116. Sinzinger H., Virgolini I., Peskar В .A. Response of thrombxane B2 malonedialdehyd and platelet sensivity to 3 weeks low-dose aspirin in healthy volunteers, Thromb. Res., 1989, № 53, pp. 261.
117. The Dutch TIA Trial Study Group Cjmparison of two doses of aspirin (30 mg vs 283 mg a day) in a patients after a transient ischemic attack or minor ischemic stroke N. Engl. J. Med., 1991, 325, pp. 1261-1266.
118. Weaver J.C., Vaughan Т.Е., Chizmadzhev Y. Theory of electrical creation of aqueous pathways across skin transport barriers, Advanced drug delivery reviews, 1999, Vol.35, № 1, pp. 22-39.
119. Wilson J. M.,Ferguson III J.J. Platelet-endothelial interactions in atherothrombotic disease: therapeutic implications, Clin. Cardiol, 1999, 22, pp. 687-698.