Автореферат и диссертация по фармакологии (15.00.01) на тему:Разработка состава и фармакологическое исследование трансдермальной лекарственной формы гиполипидемического действия с диизопропилламония дихлорацетатом
- Ученая степень
- кандидата фармацевтических наук
- ВАК РФ
- 15.00.01
Оглавление диссертации Морозов, Юрий Алексеевич :: 2008 :: Пятигорск
СОКРАЩЕНИЯ.
ВВЕДЕНИЕ.
ГЛАВА 1 СОВРЕМЕННОЕ СОСТОЯНИЕ ИССЛЕДОВАНИЙ ТРАНС
ДЕРМАЛЬНЫХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ФОРМ.
1.1 Современное состояние исследований по трансдермальным терапевтическим системам.
1.1.2 Трансдермальные пластыри.
1.2. Атеросклероз как одно из опасных современных заболеваний. Лекарственные препараты, используемые при лечении атеросклероза.
Введение диссертации по теме "Технология лекарств и организация фармацевтического дела", Морозов, Юрий Алексеевич, автореферат
Актуальность темы. Современная фармацевтическая технология в качестве одной из базовых задач считает создание новых лекарственных форм с высокой терапевтической активностью, обеспечивающих контролируемое высвобождение лекарственных средств и их конкретную доставку к месту патологического процесса. Это чрезвычайно важно, так как; существуют такие группы серьезных хронических заболеваний, для преодоления которых следует учитывать не только действие собственно лекарственного средства, но и способ его доставки в организм. Таким тяжелейшим заболеванием, характерным для нашего времени, является атеросклероз, социальное значение которого, к сожалению, велико. Одной из причин его доминирующей роли в ряду современных патологий является недостаточно эффективная фармакотерапия. Лекарственных препаратов для лечения и профилактики атеросклероза не так уж много, а ассортимент лекарственных форм ограничивается таблетками или инъекционными растворами.
Из лекарственных средств гиполипидемического действия в настоящее время наиболее распространены статины и фибраты, однако известны и такие отечественные лекарственные препараты как диизопропиламмония дихлорацетат (дипромо-ний), который малотоксичен, а синтез недорог и несложен. Однако при его перо-ральном приеме возможны побочные явления в ЖКТ, так что он не очень широко используется в виде традиционных лекарственных форм — таблеток. Поэтому совершенствование этого лекарственного средства за счет разработки оригинальных и эффективных лекарственных форм актуально и возможно.
Среди различных систем доставки лекарственных веществ наибольшее распространение, выраженный научный и производственный потенциал, а также коммерческий успех получили транс дер мальные терапевтические системы (ТТС), представляющие собой альтернативные формы пероральным и парентеральным традиционным лекарственным формам, которые способны непрерывно подавать в организм лекарственное средство со скоростью, создающей в кровотоке постоянный уровень концентрации лекарственного средства, близкий к минимальному терапевтическому уровшо. ТТС имеют много неоспоримых достоинств и очевидных преимуществ перед другими лекарственными формами и поэтому могут быть использованы для лекарственных средств, пероральный путь введения которых мало эффективен, а инъекционный является недостаточно щадящим.
По своей структуре и дизайну трансдермальная терапевтическая система представляет собой пластырь. Поэтому достаточно часто в литературе можно встретить «перекрещивание» понятий ТТС и трансдермальный пластырь, который действительно является основной моделью современных ТТС.
Несмотря на все преимущества трансдермальных пластырей, обеспечивающих необходимый эффект путем проникновения действующего вещества через неповрежденную кожу, в России таких лекарственных форм очень мало, в основном, их производителями являются фирмы Франции, Германии, Японии, Швеции.
Поэтому исследование возможности использования трансдермального пластыря как лекарственной формы для гиполипидемических лекарственных средств, в частности для дипромония, - вопрос актуальный и значимый с научно-практических позиций.
Разработка трансдермального пластыря для такого лекарственного средства как дипромоний предполагает в дальнейшем возможность применения трансдермальных терапевтических систем при лечении и профилактики гиполипидемии, а также может способствовать повышению значимости этого отечественного лекарственного средства и его последующему продвижению на Российском фармацевтическом рынке.
Цель и задачи исследования. Целью настоящей работы является создание трансдермального пластыря гиполипидемического действия с диизопропиламмония дихлорацетатом: теоретическое обоснование его состава, фармакотехнологические исследования и разработка норм качества.
Для реализации данной цели необходимо решить следующие задачи:
- с помощью компьютерного моделирования, обосновать состав трансдермального пластыря;
- провести биофармацевтические исследования in vitro по выбору оптимальной композиции вспомогательных веществ;
- предложить наиболее рациональную технологию производства трансдер-мального пластыря с диизопропиламмония дихлорацетатом;
- провести реологические исследования пластырной массы;
- определить микробиологическую чистоту лекарственной формы;
- разработать нормы качества: количество пластырной массы, адгезивные свойства, потери в массе при высушивании;
- исследовать стабильность предложенного пластыря по всем показателям;
- провести биологические и фармакологические исследования;
- выполнить гистоморфологические исследования и изучить специфическую активность;
- разработать проект ФСП на предложенный трансдермальный пластырь.
Научная новизна исследований.
Впервые выбран и теоретически обоснован оптимальный состав для транс-дермального гиполипидемического пластыря с диизопропиламмония дихлорацетатом на основании компьютерного моделирования и определения основных физико-химических дескрипторов: энергии гидратации, коэффициента распределения в модельной системе «октанол-вода», а также молекулярных дескрипторов всех вспомогательных компонентов разрабатываемой лекарственной формы, установлена опти-1 мальная композиция вспомогательных веществ, в том числе пенетрирующего действия.
При проведении биофармацевтических исследований in vitro по выбору вспомогательных компонентов трансдермального пластыря впервые использована модельная биологическая мембрана, позволившая рассчитать скорость трансдермаль-ной подачи и степень высвобождения дипромония.
Разработана рациональная технологическая схема производства трансдермального пластыря с дипромонием и предложены нормы качества, являющиеся критериями для созданной трансдермальной лекарственной формы: определение количества пластырной массы, сопротивление отслаивания, потеря в массе при высушивании, подлинность. Проведены реологические исследования, в результате которых впервые установлена динамическая вязкость пластырной массы. Обоснован выбор методики спектрофотометрического количественного определения диизоггр опил аммония дихлорацетата. Впервые выполнены биологические и фармакологические исследования сконструированного пластыря, и показано, что данная лекарственная форма обладает выраженным гиполипидемическим действием и не оказывает мест-нораздражающего эффекта на кожу.
Практическая значимость результатов исследования.
Разработан отечественный трансдермальный пластырь гиполипидемического действия, относящийся к третьему поколению лекарственных форм, способный обеспечить контролируемое высвобождение и доставку лекарственного средства — дипромония в организм.
Предложена оптимальная технологическая схема и выбраны критерии оценки качества, установлен срок годности - 2 года (при t = 20 °С), даны рекомендации для будущего производства трансдермального пластыря.
Внедрение результатов исследования в практику. Составлена и утверждена в рамках фармацевтического производства ОАО «Фармстандарт УфаВита» ФСП на «Трансдермальный пластырь с дипромонием» (от 20.04.2007 года), получен акт технологической апробации производства пластыря от ОАО «Фармстандарт УфаВита» (от 10.05.2007 года) и Екатеринбургской фармацевтической фабрики (от 15.06.2007 года).
Основные положения, выносимые на защиту:
- обоснование выбора состава трансдермального пластыря с дипромонием;
- характеристика и данные биофармацевтических исследований in vitro по выбору оптимальной композиции вспомогательных веществ и пенетраторов для трансдермального пластыря;
- технологическая схема производства трансдермального пластыря с дипромонием;
-результаты разработки норм качества предлагаемого трансдермального пластыря;
- данные фармакологических и гистоморфологических исследований;
- результаты установления срока годности предложенного пластыря.
Апробация и публикация результатов исследования.
Основные положения диссертационной работы доложены на IV научно-практической конференции молодых ученых и студентов юга России «Медицинская наука и здравоохранение» (г. Анапа, 2006 год), на 61-ой региональной конференции по фармации, фармакологии и подготовке кадров (г. Пятигорск, 2006 год), VII Общероссийской научной конференции с международным участием «Успехи современного естествознания» (г. Дагомыс, 2006 год), на 62-ой региональной конференции по фармации, фармакологии и подготовке кадров (г. Пятигорск, 2007 год), межрегиональной научной конференции «Актуальные проблемы фармации» (г. Владикавказ, 2007 год), на 63-ой региональной конференции по фармации, фармакологии и подготовке кадров (г. Пятигорск, 2008 год)
По материалам диссертации опубликовано 8 работ, из которых 2 работы в изданиях рекомендуемых ВАК.
Связь задач исследований с проблемным планом фармацевтических наук. Диссертационная работа выполнена в соответствии с планом научно-исследовательских, работ ГОУ ВПО Пятигорской ГФА Росздрава (номер государственной регистрации 01.20.0215436).
Объем и структура диссертации. Диссертационная работа изложена на 126 страницах машинописного текста, содержит 29 таблиц, 17 рисунков, состоит из введения, обзора литературы (1 глава), второй главы, посвященной материалам и методам исследований, 3-х глав, содержащих результаты собственных исследований, общих выводов, списка литературы и приложений. Список литературы включает 156 первоисточников, в том числе 35 - иностранных авторов.
Заключение диссертационного исследования на тему "Разработка состава и фармакологическое исследование трансдермальной лекарственной формы гиполипидемического действия с диизопропилламония дихлорацетатом"
Общие выводы:
1. Проведены квантово-химические расчеты физико-химических дескрипторов действующего компонента и вспомогательных веществ: теплота гидратации, энергия гидратации, теплота образования молекулы с учетом эффекта гидратации, теплота образования без учета гидратации, величина десятичного логарифма коэффициента распределения в модельной системе «окганол-вода», спроектирована модель ТТС.
2. Экспериментально разработаны различные модели трансдермального гипо-липидемического пластыря матриксного типа, содержащего в качестве действующего компонента диизопропиламмония дихлорацетат, и показано, что вспомогательными веществами являются полиэтиленоксид — 400, пропиленгликоль 1,2, и колли-дон BASF 90.
3. Методом модифицированного диализа через биологическую мембрану доказано, что оптимальным составом пластырной массы является: дипромоний 2,0 г, ПЭО-400 3,0 г, пропиленгликоль 1,2 1,5 г, коллидон BASF 90 8,0 г, спирт этиловый 95% 20,0 г. Показано, что скорость трансдермальной подачи дипромония из этой о модели составляет 68,9 ± 0,4 мкг / см -ч и степень высвобождения 87,2 %.
4. Определена микробиологическая чистота трансдермального пластыря,-не содержащего консервантов и, показана возможность отнесения его ко второй категории микробиологической чистоты: общее число аэробных бактерий и грибов (суммарно) менее 100 при полном отсутствии бактерий семейства Enterobacteriaceae, Pseudomonas aeruginosa, Staphylococcus aureus.
5. Разработана оптимальная технологическая схема трансдермального пластыря с дипромонием и показано, что основными технологическими этапами являются получение пластырной массы, нанесение пластырной массы на пленку-подложку, ламинирование и дозирование.
6. Исследованы структурно-механические свойства пластырной массы, установлен оптимум динамической вязкости, составивший 200-400 Па-с.
7. Разработана методика количественного определения диизопропиламмония дихлорацетата в трансдермальном пластыре с помощью экстракционной спектрофотометрии. Показано, что содержание лекарственного вещества в пластыре площадью 25 см2 составляет 0,1 г.
8. Предложены нормы качества трансдермального пластыря с дипромонием по Л следующим показателям: количество пластырной массы 596±4 г/м , сопротивление отслаивания 1,25 Н/см, потеря в массе при высушивании 13,7 %.
9. Показано отсутствие раздражающего действия разработанной лекарственной формы на слизистые оболочки с помощью ХЕТ-КАМ теста и местнораздражающего действия при длительных аппликациях на кожу морских свинок. Изучаемый трансдермальный пластырь отнесен к нулевому классу выраженности раздражающих свойств. 1
10. Проведены гистоморфологические исследования, показавшие отсутствие патологических изменений на гистологических срезах кожи морских свинок, подвергшихся воздействию исследуемых образцов пластыря.
11. Доказана специфическая активность трансдермального пластыря: в цельной крови экспериментальных животных - крыс достоверно по отношению к контролю снижается содержание холестерина (на 38,03 %), триглицеридов (на 29,56 %), ЛПНП (на 65,91%) и повышается уровень ЛПВП (на 32,65 %).
Список использованной литературы по фармакологии, диссертация 2008 года, Морозов, Юрий Алексеевич
1. Машковский, М.Д. Лекарства XX века. Очерк создания современных лекарственных средств. / М.Д. Машковский.- М.: Новая волна, 1998.-124с.
2. Васильев, А.Е. Лекарственные формы нового поколения системы доставки лекарственных веществ / А.Е. Васильев // Новая аптека.- 2002.- № 7.- С. 67-70.
3. Патури, Ф.Р. Зодчие XXI века. / Ф.Р. Патури.- М.: Прогресс, 1980.- С. 253-262.
4. Asche Н. Concept und Auflan transdermaler therapeutics Sistem. / Asche H. // Schweiz. Rdsch. Med.- 1985.- Bd. 74, N 1.- S. 257-260.
5. Braudau, R. Dermal and transdermal absorption Wissenschaftliche Verlags-gesallschaft / Braudau R., Lippold B.H // Stuttgart 1982.- Vol. 4.- 254p.
6. Cabana, В. E. Regulatory considerations in transdermal controlled'medication / Cabana В. E // Drug Dev. Ind. Pharm. 1983.- Vol. 9, N 4,- P. 707-724.
7. РЛС Энциклопедия лекарств.- Изд. 7-е, перераб. и доп. / М.: «РЛС-2000», 2000-1520 с.
8. Муравьев, И.А. Технология лекарств / И.А. Муравьев.- 3-е изд., перераб. и доп.- М.: Медицина, 1980.- Т. 2.- 704 с.
9. British Pharmacopeia (Surgical Dressings) London, 1988.- P. 1113-1116.
10. Chien, J.W. Rate controlled drug delivery System / Chien J.W. // Jnd. J. Pharm. Sci.- 1988.-N. 50.-P. 63-68.
11. Chien, J.W. Drug Dev. / Chien J.W. // Ind. J. Pharm. 1987.- Vol. 13, N4-5,-P. 589-651.
12. Заявка 150281 Япония, МКИ А62 К41 L123/31 Transdermal therapeutic system with mineral oils / Tasuro S. (Япония). -№ 150281; заявл. 16.09.87; опубл. 18.11.89.- 2c. //РЖ 19. Химия: свод. т. /ВИНИТИ. 1989. -№12. -С.82.
13. Заявка 4559222 США, МКИ А61 К51/25 L29 Transdermal therapeutic system with propronololi / Jaime S. (США). -№ 4559222; заявл. 3.04.88;опубл. 12.07.90.- 2с. // РЖ 19. Химия: свод. т. / ВИНИТИ. 1990. -№2. -С.72.
14. Заявка 4696821 США, МЕСИ А61 K51L18 Transdermal system with clonid-ini / Blafer J. at al. (США). -№ 4696821; заявл. 13.03.89; опубл.2206.91.- Зс. //РЖ 19. Химия: свод. т. / ВИНИТИ. 1991. -№8. -С.83.
15. Williams, D.F. Chemistry and technology of the cosmetics andtoiletries / Williams D.F., Schmitt W.M. New York: Chapman&Hall, 1992. - 245p.
16. Kosaka, T. Medical Plasters / Kosaka T // Adhes. Soc. Jap. 1984.- Vol. 20, N9.-P. 434-436.
17. ЗО.Заявка 1-96119 Японии, МКИ А61 К21 L32/ 20 TTS with sulpirini / Сузу-ки Т и др. (Япония). -№ 1-96119; заявл. 14.07.92; опубл. 09.010.93.- 2с. // РЖ 19. Химия: свод. т. / ВИНИТИ. 1993. -№5. -С 152.
18. Volker, Buhler. Kollidon. Polyvinylpyrrolidone for the pharmaceutical industry / Volker Buhler // BASF Aktiengesellschaft Feinchemie D-67056 -Ludwigshafen, 1993. -287c.
19. Oku, N. pH-Dependent fusion of lipid vesicles induced by proton-sensitive polymer / Oku N., Aoyama K., Shibamoto S //Chem. Let.-1987.-№9.-P. 1699-1702.
20. Contribution a la normalization de ensayos en esparadrapos. II. pesos de masa adhesiva у soporte / Barea M. at al. //Circ. Farm. 1984.-Vol. 42, N 284,-P. 163-174. .
21. Kurantsui-Mills, J.Serum decreases permeability of some compounds from liposomes / Kurantsui-Mills J., Boogs J.M. // Biotechnol. and Appl. Biochem.1986.- Vol.8, № 1. -P.69-74;
22. Knoch, A. Theorieund Praxis transdermaler freigabesysteme / Knoch A.,
23. Merkle Hans P. // Acta Pharm; Technol. 1985.- Bd 31, H. 4 - S. 197-209:i
24. Bronaugh^ R. Methods for in vitro percutaneous absorption studies. VI Preparation of the barrier layer / Bronaugh R., Stewart В; // Pharm. Sci. 1986.-Vol 75, N5,-P. 487-491.
25. Варпаховская, И. Новые системы доставки лекарственных средств (Обзор) / И. Варпаховская // Ремедиум.- 1997 № 9.- С. 62-70.
26. Мизина, П.Г. Чрезкожное введение лекарственных средств: современные аппликационные лекарственные формы: учеб. пособие / П.Г. Мизи-на, В.А. Быков.- Самара, 2004.- 124с.
27. Фентанил трансдермальный (дюрогезик): свойства, показания, клиническое применение / Н.А. Осипова и др. // Человек и лекарство: тез. докл. 6 Рос. нац. конгр. 19-23 апр. 2004 г.- М., 2004.-С.284.
28. Gandi, R.B. Bioadhesion in drug delivery / Gandi, R.B., Robinson J.R. // Ind. J. Pharm. Sci. 1988.- Vol. 43, N. 12.- P. 145-152.
29. Технология и стандартизация лекарств: сб. науч. тр. / Гос.науч. центр лек. средств.- Харьков: Рирег, 1996.- 784 с.
30. Губина, Г.Н. Трансдермальные терапевтические системы / Г.Н. Губина, И.П. Ковалев // Фармац. журн.- 1990,- № 2.- С. 33-37.
31. Прилепская, В.Н. Трансдермальная контрацептивная система Евра: но-, вый подход к контрацепции / В.Н. Прилепская, Н.М. Назарова // Фарма-тека.- 2004.- № 15.- С. 8-10.
32. Накожный пластырь "Эстрадерм" / С.В Бескровный- и др. // Актуальные вопросы физиологии и патологии репродуктивной функции женщины: материалы 21 науч. сессии НИИ акушерства и гинекологии им. Д. О. Отта.- СПб., 1992.-С. 47.
33. Попков, С.А. Применение препаратов заместительной гормональной терапии в клинической практике / С.А Попков.// Актуальные проблемы клинической железнодорожной медицины.- М., 1999.- С. 308-316:
34. Василъев, А.Е. Трансдермальные терапевтические системы «сухие капельницы» / А.Е. Васильев // Новая аптека.- 2002.- № 11.- С. 71-77.
35. Трансдермальные терапевтические системы с индометацином / А.Е. Васильев и др. // Хим.-фармац. журн.- 2001.- Т.35, № 10.- С. 51-52.
36. Стабильность трансдермальных терапевтических систем с индометаци-ном / О.О. Максименко и др. // Хим.-фармац. журн.- 2001.- Т.35, № 10,-С. 53-55.
37. Азимова, Н.А. Высвобождение никотиновой кислоты из накожной терапевтической системы / Н.А. Азимова, М.М. Миралимов // Хим.-фармац. журн.- 2001.- Т.35, № 2.- С. 49-50.
38. Трансдермальная терапевтическая система для подачи в организм на-проксена и его натриевой соли / С. Равикумар и др. // Человек и лекарство: тез. докл. 8-Рос. нац. конгр. 2-6 апр. 2001 г.-М, 2001.-С. 607.
39. Изучение терапевтической эффективности пластыря перцового / С.А. Кривошеев и др. // Человек и лекарство: тез. докл. 7 Рос. нац. конгр. 10-14 апр. 2000г. -М., 2000. С. 471.
40. Кривошеев, С.А. Создание, разработка технологии и организация производства аппликационных лекарственных средств: автореф. дис. . д-ра фармац. наук: 15.00.01 / Кривошеев Сергей Анатольевич.- М., 2003.- 47с.
41. Трансдермальная терапевтическая система как альтернативный способ введения пролонгированного инсулина / Е.Г. Кузнецова и др. // Человек и лекарство: тез. докл. 12 Рос. нац. конгр. 18-22 апр. 2005 г.- М; 2005.-С. 674.
42. Трансдермальные лекарственные формы (Обзор) / К.О. Бухникашвили и др. // Хим. фармац. журн.- 1992.- Т 26, № 9-10.- С. 46-51.
43. Трансдермальные терапевтические системы доставки лекарственных веществ (Обзор) / А.Е. Васильев и др. // Хим. фармац. журн.- 2001.- Т 35, №11.- С. 29-42.
44. Морозов, Ю.А. Конструирование и биофармацевтические исследования трансдермального пластыря гиполипидемического действия с дипромонием / Ю.А. Морозов // Фундаментальные исследования.- 2006.- № 10.-С. 88-90.
45. Christ, F. Biopolymeres et pharmacotechnic / Crist F., Poncelot Y. // Sci. Techn. Pract.- 1987.- Vol. 3, N 3,- P. 189-207.
46. Морозов, Ю.А. Возможности разработки трансдермальных терапевтических систем, содержащих гиполипидемические лекарственные средства / Ю.А. Морозов // Изв. Высш. учеб. заведений. Северо-Кавказ. регион. Фармакология. Спецвып;.- 2006.-С. 34-36.
47. Трансдермальные терапевтические системы // Качественная клиническая практика.-2001.- № 1.- С. 3-11.
48. Трансдермальные лекарственные формы. Обзорная информация: Лекарственные средства.- Экономика, технология и перспективы получения.-М., 1989.-Вып. 12.-41с.
49. Bechard, S. Solute release from a porous polymeric matrix: Inwardly tapered' disk witch a central releasing hole / Bechard S., Memmulen J.N. // J. pharm. Sci.- 1988.-Vol. 77, N3.-P. 222-228.
50. Современные аспекты использования вспомогательных веществ в технологии лекарственных препаратов / B.JI. Багирова и др. // Фарматека.-1998.-№6,-С. 34-41.
51. Платэ, Н.А. Основные принципы создания лекарственных полимеров и макромолекулярных терапевтических систем (Обзор) / Н.А. Платэ, А.Е. Васильев //Хим.-фармац. журн.- 1980.- Т. 14, № 7.- С. 16-30.
52. Design on oral drug delivery system-pats, present and future / W.I. Higuchi at al. // Drug. Dev. And Ind. Pharm. 1983,- Vol. 9, N 7.- P. 1227-1239.
53. Transdermal therapeutic system. Part 2 / W.H. Parikh at al. // Pharm. Acta Helv.-1985.- Vol. 60, N 2.- P. 34-38.
54. Биофармацевтическое исследование лекарственных пленок / JI.H. Олеш-ко и др. // Человек и лекарство: тез. докл. 7 Рос. нац. конгр. 10-14 апр. 2000г.-М., 2000.-С. 531.
55. Влияние алифатических спиртов на трансдермальное введение феназе-пама in vivo / В.Б. Ларионов и др. // Хим.-фармац. журн.- 2003.- Т.37, № 1.- С. 3-5.
56. Valia, К.Н. Percutaneous Penetration Enhancers / Valia K.H., Tojo К., Chien J.W. // Drug. Dev. And Ind. Pharm. 1985.- Vol. 11, N 10.-P. 1133-1141.
57. Влияние усилителей проницаемости кожи на трансдермальное введение феназепама in vitro / И.А. Кравченко и др. // Хим.-фармац. журн.-2003.-Т.37, № 7.- С. 31-35.
58. Ли, Л.Х. Адгезивы и адгезионные соединения. / Л.Х. Ли,- М.: Мир, 1988.-230с.
59. Datas, D. Handbook of Pressure Sensitive Technology / D. Datas.-New York: VanNostrand-Reinhold, 1989.- 280 p.
60. Toddywala, R.D. Bioadhesion in transdermal drug delivery / Toddywala R.D., Ulman K. // Int. J. Pharmaceut 1991.- Bd. 76, H. 1-2.- S.77-89.
61. Минскер, K.C. Изобутилен и его сополимеры / К.С. Минскер, Ю.А. Сан-галов.-М.: Химия, 1986.- 180с.
62. Dittgen, М. Untersuchungen der Bioadnesion von poliacrylaten / Dittgen M. //Pharmazie- 1988.-Bd. 43,N.2.- S.870-871.
63. Dittgen, M. Untersuchungen von Arzneistoff und Tragezeinflussen auf die Arzneistoffdiffusion aus Acrilatfilmen/ Dittgen M. // Pharmazie 1984,- Bd. 39, N.12.- S.625-627.
64. Чеботарев, Д.Ф. Атеросклероз и возраст / Д.Ф. Чеботарев.- Л.: Медицина, 1982.-296с.
65. Диагностика и коррекция нарушений липидного обмена с целью профилактики и лечения атеросклероза: Рос. рекомендации. Приложение к журналу «Кардиоваскулярная терапия и профилактика».- М., 2004.- 36с.
66. Журавлева, М.В. Кардиостатин: новый отечественный препарат для лечения гиперхолестеринемии и профилактики атеросклеротических осложнений / М.В. Журавлева, С.В. Желябовская // Фарматека.- 2003.- № 12.- С. 80-84.
67. Атеросклероз / под. ред. Б.С. Утешев.- М.: ГЭОТАР, 1999.- 223с.
68. Аронов, Д.М. Лечение и профилактика атеросклероза / Д.М. Аронов.-М.: Триада-Х, 2000.- 412с.
69. Жулина, Н.И. Атеросклероз. Нарушения липидного обмена: учеб. пособие / Н.И. Жулина, Б.А. Толченов, А.А. Рунова,- Н. Новгород: НГМА, 1999.-28с.
70. Анисимова, Н.А. Еще раз об атеросклерозе / Н.А. Анисимова // Медлайн Экспресс.- 2003.- № 9 (166).- С. 21-23.120 <
71. Профилактика и лечение атеросклероза методами традиционной медицины / А.В. Шабров и др. //Медлайн Экспресс.- 2005.- № 7 (183).- С. 313.
72. Бодрова, О.В. Атеросклероз / О.В. Бодрова, Н.П. Ларионова М.: КРОН-Пресс, 2000.- 407с.
73. Современные рекомендации по лечению наследственных форм дисли-педимии //Фарматека:-2001.-№ 4.-С. 38-45.
74. Морозов, Ю.А. Разработка методики количественного определения дии-зопропиламмония дихлорацетата1 для; последующего создания трансдермального пластыря гиполипидемического действия / Ю.А. Морозов // Научн. обозрение -2006.-№ 5.-С. 34-37.
75. РЛС — Энциклопедия лекарств. Издание седьмое, переработанное и дополненное / под. ред. Г.Л. Вышковского и др..- изд. 11-е, переработ, и доп.- М.: «РЛС-2004», 2004.- 1503 с.
76. Фармакотерапия сердечно-сосудистых заболеваний: рук. для врачей/ под. ред. Е.И. Чазова.- М.: Медицина, 2000.- 416с.
77. Белоусов, Ю.Б. Клиническая фармакология лекарственных средств у пожилых / Ю.Б. Белоусов, М.В. Леонова // Фарматека:- 2002:- №7-8.-С. 81-87.
78. Дипромоний препарат метаболической терапии для лечения заболеваний сосудов конечностей / Р.П. Кругликова-Львова и др. // Новые лек. препараты,- 1982.- № 6.- С. 9-16.
79. Кошкин, В.М. Применение дипромония в комплексной терапии больных с хронической недостаточностью нижних конечностей / В.М. Кошкин // Новые лек. препараты.- 1983,- № 4.- С. 14-16.
80. Синтез дихлорацетата диизопропиламмония и изучение его фармакологических свойств/ Р.П. Кругликова-Львова и др. // Мед. пром-сть. СССР.- 1965.- № 12,- С. 19-22.
81. Алюшин, М.Т. Синтетические полимеры в отечественной фармацевтической практике / М.Т Алюшин, А.И. Артемьев, Ю.Г. Тракман; под. ред. А.И. Тенцовой.-М: Медицина, 1974.- 150с.
82. Полимеры.в фармации / под. ред. А.И. Тенцовой, М.Т. Алюшина.-М.: Медицина, 1985.- 256с.
83. Марченко, Л.Г. Технология мягких лекарственных форм: учеб. пособие / Л.Г. Марченко, А.В. Русак, И.Е. Смехова; под. ред. Л.Г. Марченко.- СПб.: СпецЛит, 2004.- 174с.
84. Государственная фармакопея СССР/ МЗ СССР.-11-е изд. М.: Медицина, 1987.-Вып. 1,2.
85. Кривошеев С.А. Аппликационные лекарственные формы: Пластыри: учеб. пособие / С.А. Кривошеев, И.А. Девяткина, Н.Б. Демина; под. ред. В.А. Быков,- М.: МАКС Пресс, 2005.- 104с.
86. ГОСТ 29188.2-91 Метод определения водородного показателя рН Введ. 1993 - 01.01.-М.: Изд-во стандартов, 1992 - Зс.
87. Пат. 2202835 Российская Федерация, МКИ 7G 09В23/28 B01D71/00. Способ получения моделей биологических мембран / Н.Ш. Кайшева, С.В. Москаленко (РФ).- №2001121388 \14; заявл. 30.07.01; опубл. 20.04.03. Бюл. № 11.- 12с.
88. ОСТ Стандарты качества лекарственных средств. Основные положения.- Введ. 2000.- 29.02.- М.: МЗ РФ, 2000. 34с.
89. ОСТ Стандарты качества лекарственных средств. Основные положения.-Введ. 2001.-01.11.-М.: МЗ РФ, 2001.-55С.
90. Методические указания к постановке исследований по изучению раздражающих свойств и обоснованию предельно допустимых ПДК избирательно действующих раздражающих веществ в воздухе рабочей зоны.- М.: МЗ СССР, 1980. 7с.
91. Методические рекомендации по оценке аллергических свойств фармакологических средств.- М.: МЗ СССР, 1988. -20с.
92. Алексеева, О.Г. К методике определения аллергенных свойств химических веществ / О.Г Алексеева, А.И. Петкевич // Гигиена и санитария.- 1972.-№3.-С. 64-67.
93. Методические рекомендации по выявлению в эксперименте гиперчувствительности кожи к мазеобразным и вязким веществам / под ред. Е.А. Иевлевой, С.В. Суворова.- М.: МЗ СССР, 1976.- 34с.
94. Методические указания по оценке аллергизирующих свойств фармакологических веществ / под ред. Б.И. Любимова, Л.П. Коваленко. -М.:МЗРФ, 2000.- 16с.
95. Мизина, П.Г. Биоадгезия. Методы определения: обзор./ П.Г. Ми-зина // Хим.-фармац. журн.- 2001.- Т.35, №19.- С. 27-29.
96. Зацепин, В.М. Система компьютерного предсказания физико-химических и биологических свойств веществ/ Зацепин В.М., Осипов А.Л., Семенов Р.Д. // Автометрия. 1995. -№ 5.- С. 53-57.
97. Stewart, J. J.P. Морас: a semiempirical molecular orbital program/ Stewart J.J.P. //J. Comput.-Aided Mol. Des.-1990.-Vol. 4, № l.-P. 1-105.
98. Stewart, J J.P. Optimization of parameters for semiempirical methods I.
99. Method/ Stewart J.J.P.// J. Comput. Chem.-1989.-Yol. 10, № 2.-P. 209-220.
100. Stewart, J.J.P. Optimization of parameters for semiempirical methods П. Applicatios/ Stewart J.J.P. // J. Comput. Chem.-1989.-Vol. 10, № 2.-P. 221-264.
101. Dewar, M.J.S. AMI: A new general purpose quantum mechanical molecular model / Dewar M.J.S., Zoebisch E.G., Stewart J.J.P. // J. Am. Chem. Soc.- 1985.- Vol.107.- P.3902-3909.
102. Kansy, M. Physicochemical high throughput screening (pC-HTS): determination of membrane permeability, partitioning and solubility / Kansy M., Kratzat K., Parilla I. // Molecular Modeling and Prediction of Bioactivity.-New York, 2000.- P.237- 242.
103. Погребняк, A.B. Молекулярное моделирование и дизайн биологически активных веществ / А.В- Погребняк Ростов-н/Д: Изд-во. СКМУ ВШ 2003.-232с.
104. Минкин, В.И. Теория строения молекул / Минкин В.И., Симкин Б.Я., Миняев P.M. Ростов-н/Д: Феникс, 1997. - 558с.
105. Раевский, О.А. Дескрипторы молекулярной структуры в компьютерном дизайне биологически активных веществ/ Раевский О.АЛ Успехи химии,- 1999. Т. 68, №6. -555с.
106. Кларк, Т. Компьютерная химия: пер. с англ. /Кларк Т. М.: Мир, 1990.-383 с.
107. Permeability changes caused by surfactants in liposomes that model the stratum corneum lipid composition / De la Maza A. // J. Am. Chem. Soc.-1997.-Vol.74, N1.-P. 1-8.
108. Кравченко, И.А. Физико-химические основы усиления трансдермального введения лекарственных препаратов / И.А Кравченко, С.А. Андронати, В.Б. Ларионов. Одесса: Астропринт, 2002.-224с.
109. Пат. 1459215 Российская Федерация, МКИ С08 L39 / 06, А61 К31 / 79 Состав полимерной диффузионной матрицы для трансдермальноговведения лекарственных веществ / Васильев А.Е и др. (РФ).- № 4189829/05; заявл. 20.12.86; опубл. 20.11.95, Бюл. № 52.- 18с.
110. Биофармацевтические основы технологии лекарств и их использование в деятельности аптечных учреждений. Пятигорск, 1988.-41с.
111. Биофармацевтические основы технологии лекарств и их использование в деятельности аптечных учреждений: метод, указания к практич. занятиям: Пятигорск, 1982.-43с.
112. Кинетика подачи пропранолола из трансдермальных терапевтических систем «Проперкутен» in vitro / Л.Б. Малхазов и др. // Хим.-фармац. журн.- 1993,- Т.27, № 10.- С. 28-32.
113. Диффузионная модель подачи лекарственных веществ из гидрофильных матриц трансдермальных терапевтических систем через модельную полимерную мембрану / B.C. Маркин и др. // Хим.-фармац. журн.- 1994.- Т.28, № 10.- С. 38-45.
114. Кинетика подачи тринитроглицерина и изосорбида динитрата из трансдермальных терапевтических систем «Нитроперкутен» и «Сор-бперкутен» в опытах in vitro / М.М. Фельдштейн и др. // Хим.-фармац. журн.- 1993.- Т.27, № 12.- С. 10-14.
115. Методы микробиологического контроля- лекарственных средств (Изменение № 2 к общей статье Государственной Фармакопеи 11 издания) / Н.И. Каламова и др. // Хим.-фармац. журн.- 2001.- Т.35, № 12.- С. 34-35.
116. Шрамм, Г. Основы практической реологии и реометрии: пер. с англ. / Г. Шрамм.- М.: КолосС, 2003. 312с.
117. Сульфофталеиновые красители в качестве экстракционных реагентов на четвертичные аммониевые соединения / В.Г Беликов и др. // Фармация.- 1983.- № 1.- С. 26-29.
118. Экстракционная фотометрия в анализе четвертичных аммониевых соединений (дитилина, орнида) / Г.И. Лукьянчикова // Всесоюз. совещ. по аналитическому контролю производства лекарственных и фармацевтических препаратов,- Пермь, 1974.- С. 165-166.
119. Лукьянчикова, Г.И. Изучение реакций взаимодействия четвертичных аммониевых соединений с сульфофталеиновыми красителями / Г.И. Лукьянчикова // Изв. Северо-Кавказ. науч. центра высш. школы. Естественные науки.- 1976.- № 1. -С. 100-101.
120. Дуккардт, Л.Н. Использование экстракционной фотометрии для анализа лекарственных форм, содержащих гетероциклические производные четвертичного аммония: дис. . канд. фармац. наук: 15.00.02 / Дуккардт Людмила Николаевна:-Пятигорск, 1986.- 152с.
121. Определение раздражающего действия веществ с помощью теста на хориоаллатоисной оболочке куриного эмбриона (ХЕТ-КАМ тест) / А.С. Лукьянов и др. // Ведомости Фармакол. Ком.- 1998.- № 3.- С. 2527.
122. Морозов, Ю.А. Исследование местнораздражающего действия трансдермального пластыря гиполипидемического действия с диизопропиламмония дихлорацетатом на кожу морских свинок / Ю.А. Морозов // Науч. обозрение,- 2007,- № 2,- С. 55-57.
123. Морозов, Ю.А. Гистоморфологические исследования кожи при хронической аппликации трансдермального пластыря гиполипидемического действия с дипромонием/ Ю.А. Морозов, А.Ф. Бандура // Науч. обозрение.- 2007.- № 2.- С. 53-55.
124. Методические указания по изучению гиполипидемического и ан-тиатеросклеротического действия фармакологических веществ / В.Е. Рыженков идр..-М., 2004,- С. 224-227.
125. Духанина, И.В Изучение гиполипидемического действия цветочной пыльцы-обножки: дис. . канд. фармац. наук: 14.00.25 / Духанина Инна Владимировна.-Пятигорск, 2006.- 129с.
126. Белоусов, Ю.Б Клиническая фармакология и фармакотерапия: рук. для врачей / Ю. Б. Белоусов, В. С. Моисеев, В. К. Лепахин. 2-е изд. испр. и доп.- М.: Универсум Паблишинг, 2000.- 540с.