Автореферат и диссертация по медицине (14.00.10) на тему:Клинические и патобиохимические особенности интоксикационного синдрома при дизентерии у детей и тактика терапии

На правах рукописи

НЫРКОВА ОЛЬГА ИВАНОВНА

КЛИНИЧЕСКИЕ И ПАТОБИОХИМИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ ИНТОКСИКАЦИОННОГО СИНДРОМА ПРИ ДИЗЕНТЕРИИ У ДЕТЕЙ

И ТАКТИКА ТЕРАПИИ

14.00.10, - инфекционные болезни

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Санкт-Петербург 2005

Работа выполнена в Научно-исследовательском институте дезскич инфекций Минздрава России, г Санкт-Петербург

Научный руководитель:

доктор медицинских наук

Тихомирова Олы а Вячеславовна

Нау чный консультант:

доктор биоло! ических наук

Говорова Людмила Владимировна

Официальные оппоненты:

доктор медицинских лаук. профессор

доктор медицинских наук, профессор

Тимченко Владимир Николаевич Анюнова Тамара Васильевна

Ведущее учреждение: ГО У ДПО «Санкт-Пегербургская медицинская академия последипломного образования» Минздрава России

Защита состоится «23» марга 2005 года в часов на заседании диссертационного совета Д 208 087 03 при ГОУ ВИО «Санкт-Петербур! екая государственная педиатрическая медицинская академия» Минздрава России (194100, г Санкт-Петербург, ул Литовская, д 2)

С диссертацией можно ознакомиться в фундаментальной библиотеке ГОУ ВПО «Санкт-Петербургская государственная педиатрическая медицинская академия» Минздрава России (195067, г Санкт-Петербур1, ул Кантемировская, д 16)

Автореферат разослан февраля 2005 г

Ученый секретарь диссертационного совета доктор медицинских иаук, профессор

Чухловина М Л

Актуальность проблемы. Проблема бактериальной дизентерии, по-прежнему, является одной из наиболее актуальных в педиатрии, что обусловлено ее широкой распространенностью и высоким уровнем заболеваемости во многих странах мира, особенно у детей [Покровский В И, 2003: Navia et al., 1999] В Российской Федерации заболеваемость составляет 139.7 на 100 тыс доскою населения [Шарапова О.В., 2004; Учайкин В.Ф , 2002] В последние годы в структуре заболеваемости дизентерией возрос удельный вес шигеллеза Зонне, о чем свидетельствует значительное увеличение количества пищевых вспышек [Н.В. Воротынцева, JI.H. Мазанкова, 2001; Волкова Н.А., 2000; Солодовников Ю.П., 2001]. Вместе с тем, в ряде регионов, где имеются серьезные недостатки с обеспечением населения доброкачественной водой, лидирующая роль в. эпидемическом процессе принадлежит штаммам шигелл Флекснера [Никифоров В.В., 2004; Онищенко ГГ., 2002].

Последнее десятилетие, по данным многих авторов, характеризуется увеличением частоты регистрации тяжелых форм и осложненного течения дизентерии [Тихомирова О.В., Иванова В.В. и соавт. 2002, Горелов А.В и соавт., 1999; Ставицкая Е.В., 1997; Azim et al., 1999]. Повреждение, вызванное патогеном, кроме местных изменений сопровождается развитием общей реакции ор-1 анизма на инфекционный стресс. У детей шигеллезная инфекция нередко сопровождается развитием инфекционного токсикоза, дегидратации и дисметабо-лических нарушений, что в острый период заболевания обуславливает особую тяжесть состояния ребенка [Учайкин В.Ф., Молочный В.П., 2002; Макаренко В.Д. и соавт, 2004; Жумагалиева Г.Д., 2001].

Известно, что течение и исход инфекционного процесса во многом зависит от адаптивных возможностей макроорганизма, качественного состояния клеток крови, их функциональной активности, что в свою очередь обусловлено метаболическими сдвигами в них [Н.Д. Ющук и соавт, 2004, Rohrdans Е.. 2001; Ginn-Pease М.Е.,1998]. Активация протеолиза, чрезмерное накопление продуктов промежуточного и конечного обмена при несостоятельности систем деток-сикации, приводит к развитию синдрома эндогенной интоксикации и нарушению клеточного метаболизма [Корякина Е.В., Белова C.B., 2004; Айзенбер1 В JL, Загузова Л.И., 2003]. Выраженность эндотоксикоза при различной патологии характеризуется избыточным поступлением в кровь эндогенных продуктов белкового распада, так называемых молекул средней массы [Мельцер ИМ., 2004; Салихова Н.Н., 1996; Мухаммедов Н.Б., 2002; Нагоев Б.С., 1997].

В настоящее время разработаны различные модификации определения уровня эндотоксемии, одна из которых предложена Малаховой М.Я. (1995). Этот метод позволяет оценить не только количественную характеристику уровня средне- и низкомолекулярных веществ, но и определить изменения качественного состава метаболитов, что особенно важно при инфекционной патологии. Кроме того, параллельное изучение концентрации ВНСММ в плазме крови и эритроцитах позволяет оценить состоятельность детоксикационных во ¡~ можностей макроорганизма, направленных на элиминацию токсических метаболитов. В то же время исследований уровня низко- и среднемолекулярных ме-

таболитов при острых кишечных инфекциях, и, в частности, при дизентерии на проводилось

Одним из ведущих механизмов развития эндотоксикоза является активация процессов свободнорадикального окисления (СРО), что с одной стороны И1рае1 роль неспсцифической защиты организма, с другой способна приводить к существенным повреждениям клеточных мембран, органов и систем [Е.Е. Дубинина, 1998, Л В. Говорова, 2002]. Многие исследователи указывают на влияние бактериального липополисахарида на активацию процессов свободнорадикального окисления [Бондаренко В М. и соавг., 2002; Рябиченко Е.В и соавт , 2004, Корякина Е.В. и соавт., 2001]. Однако вопросы взаимосвязи нарушений баланса СРО, системы антиоксидантной защшы и эндотоксикоза между собой, а также выраженности метаболических нарушений с этиологией и формой тяжести дизентерии у детей до настоящего времени остаются открытыми В клинической практике имеются сложности для объективной оценки интоксикационного синдрома, что определяет тяжесть и течение заболевания Вместе с тем, своевременная диагностика выраженности метаболических нарушений оправдывает проведение направленной патогенетической (ерапии с использованием современных дезинюксикационных и антиоксидашных препаратов

Цель исследования:

Выявить особенности метаболических сдвигов и разработать клинико-лабораторные критерии диагностики интоксикационного синдрома при бактериальной дизентерии у детей для совершенствования патогенетической терапии

Задачи исследования:

1. Изучить клинические особенности интоксикационного синдрома у детей, больных бактериальной дизентерией в зависимости от сероварианта возбудителя

2 Определить выраженность эндогенной интоксикации по спектру веществ низкой и средней молекулярной массы (ВНСММ) в эритроцитах и плазме крови при дизентерии у детей.

3. Установить характер изменения процессов свободнорадикального окисления в эритроцитах и плазме крови у больных дизешерией

4 Выявить взаимосвязь тяжести течения заболевания с уровнем эндогенной интоксикации и ин1енсивностью процессов СРО и разработать лабораторные критерии тяжести интоксикационного синдрома у детей с дизентерией

5. Представить тактику патогенетической терапии дизентерии у детей с обоснованием использования современных инфузионных растворов

Научная новизна исследования:

Изучены особенности метаболического ответа у детей, больных бактериальной дизентерией, вызванной различными серовариантами шигелл.

Впервые проведено сопоставление тяжести течения заболевания с характером изменений маркеров эндогенной интоксикации и уровнем свободнорадикального окисления при дизентерии у детей.

Выявлены информативные лабораторные показатели для оценки тяжести течения шигеллеза'у детей.

Обоснована рациональная дезинтоксикационная терапия с использованием современного инфузионного раствора реамберин в острый период тяжелых и среднетяжелых форм дизентерии

Научно-практическая значимость исследования:

Установленные клинико-лабораторные особенности интоксикационного синдрома в зависимости от этиологии и характера течения дизентерии позволяют в ранний период заболевания объективно оценить выраженность эндоток-сикоза.

На основании исследования маркеров эндогенной интоксикации и интенсивности процессов свободнорадикального окисления в плазме крови доказана целесообразность использования в комплексной терапии дизентерии инфузионного раствора реамберин, что позволяет добиться сокращения длительности интоксикации, быстрого клинического выздоровления и нормализации метаболических процессов у детей

Апробация работы и внедрение результатов в практику Основные положения диссертации доложены на I и II Конгрессе педиатров-инфекционистов "Актуальные вопросы инфекционной патологии у детей" (Москва 2002, 2003); на 9-м симпозиуме педиатров «Актуальные проблемы абдоминальной патологии у детей» (Москва, 2002); на Юбилейной Всероссийской конференции "Медицинская наука, практика, образование" (Москва. 2001); на XXV итоговой научно-практической конференции «Актуальные вопросы инфекционной патологии у детей» (Санкт-Петербург, 2003); на Всероссийской научно-практической конференции «Инфекционные заболевания у детей' проблемы, поиски, решения» (Санкт-Петербург, 2004); на научных обществах педиатров, инфекционистов (2002. 2003), на Всероссийской конференции молодых ученых «Актуальные вопросы инфекционной патологии» (Санкг-Петербург, 2005)

По материалам диссертации опубликовано 10 печатных работ, в том чисте 2 - в центральных журналах, 1 - пособие для врачей, 7 - в материалах конференций. По результатам проведенных исследований получена приори те гная справка на изобретение № 2003135586 от 09.12.2003 г.

Результаты исследования внедрены в практику работы отделения кишечных инфекций НИИ детских инфекций г Санкт-Петербурга, инфекционных больниц г. Армавира, Новочеркасска, Березняки, Слободской, Калининграда, Казани, Махачкалы и используются для проведения лекционных и практических занятий на ФПК и ПП СПбГПМА Личный вклад автора

Автором осуществлялся клинико-диагностический и терапевтический мониторинг 142 детей, больных бактериальной дизентерией в динамике заболевания Результаты обследования заносились в компьютерную базу и анализировались с использованием пакета прикладных программ Microsoft Excel 2000. Stat Soft Statistica v 6.0 Автором отрабатывалась схема обследования и терапевтическая тактика больных Разработан метод лечения бактериальной дизентерии у детей Доля участия автора в накоплении, обобщении и анализе материала составляет более 90%.

Положения, выносимые на защиту

1 В острый период дизентерии у детей одним из ведущих синдромов является интоксикационный, клинические проявления которого зависят 01 нио-ло! ии шигеллеза и определяют тяжесть течения ¡аболевания

2 В патогенезе интоксикационного синдрома дизентерии ведущая роть принадлежит избыточному накоплению средне- и низкомолскулярных веществ и активации процессов свободнорадикального окисления, комплексная оценка которых позволяет оценить выраженность эндотоксикоза у больных детей

3. Рациональная патогенетическая терапия дизентерии предусматривает назначение инфузионных растворов с дезинтоксикационным и антиоксидант-ным действием, таких как реамберин, что позволяет уменьшить клинические проявления интоксикационного синдрома и скорригировать биохимические нарушения.

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на/^страницах, состоит из введения, обзора лит е-ратуры, 3-х глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы Работа иллюстрирована 29 таблица ми, 11 рисунками, 3 выписками из историй болезни Указатель литературы содержит 169 источников, из них - 93 отечественных и 76 зарубежных.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Материалы, объем и методы исследования

Проведено комплексное клинико-лабораторнос обследование 142 детей в возрасте от 1-го года до 14 лет, больных бактериальной дизентерией и поступивших в Научно-исследовательский институт детских инфекций г Санкт-Петербурга за период с 1999 по 2003 годы.

Среди госпитализированных больных преобладали пациенты старше 3-х лет (88,0%) Этиология заболевания подтверждалась бактериологическими и серологическими методами (руководитель бактериологической лаборатории -д м н , проф Кветная А С.) Дизентерия Флекснсра была зарегистрирована у 109 детей (76,8%), дизентерия Зонне - у 33 больных (23,2%) В структуре шигеллеза Флекснера преобладали сероварианты 2а и За, доля которых составила 40,4% и 46,8% соответственно Дизентерия Флекснера, обусловленная другими серовариантами (2в, Зв, 4, 6), наблюдалась у 6,4% детей.

Лабораторное обследование больных проводилось в динамике заболевания при поступлении, на 3-5 день и 7-9 день терапии с использованием комплекса методов Уровень веществ низкой и средней молекулярной массы в эритроци 1ах и плазме крови исследовати по методу Габриэлян Н.И., в модификации Малаховой М Я (1995). Помимо расчета суммарного количества веществ низкой и средней молекулярной массы (ВНСММ) в плазме и эритроцитах крови, с троили спектрограмму на персональном компьютере, а также рассчитывали соотношение ВНСММ плазмы и эритроцитов - индекс распределения - для оценки де токсикационных возможностей крови (ст н с. биохимической лаборатории дбп Алексеева Л А) Исследование концентрации сывороточного альбумина

проводили с помощью сертифицированных наборов «Клини Tec i-АЛ» научно-производственного центра «ЭКО-СЕРВИС» Лейкоцитарный индекс интоксикации (ЛИИ) рассчитывали на основании 1емограммы по формуле, предложенной Кальф-Калифом (1947) Для характеристики интенсивности свободноради-кальною окисления (СРО) проводили исследование хемилюминесценции (ХЛ) плазмы и эритроцитов в присутствии люминола при инициации процессов добавлением гидроперекиси. Для регистрации свечения в работе использовали флюорат - 02 M АБЛФ производства Санкт-Петербург Интенсивность образования активных форм кислорода и интенсивность антиоксидантной защиты (АОЗ) оценивали по времени развития (t ХЛ) и величине пика хемилюминесценции (ХЛмакс), по остаточному значению хемилюминесценции через 1 мин or начала инициации (ХЛ]), по светосумме хемилюминесценции за 1 мин по проценту торможения хсмилюминесиенции через 1 мин, который рассчитывали по формуле- ( ХЛ|/ХЛмакс) х 100%

Контрольную группу составили 16 практически здоровых детей в возрасте от 2-х до 14 лет, не имеющих существенных отличий по фоновой и conyici-вующей патологии с детьми основной группы

У 35 детей в комплексную терапию острого периода дизентерии бьп включен инфузионный раствор реамберин 1,5% (НТФФ «Полисан», Россия) Группу сравнения составили 44 ребенка, получавших стандартные глюкозо-солевые растворы. Группы были репрезентативны по возрасту, полу, структуре, тяжести заболевания и проводимой базисной терапии. Реамберин представляет собой сбалансированный изотонический солевой раствор, в состав которого входит соль янтарной кислоты. Препарат назначали с первых дней ci ационар-ного лечения из расчета 10 мл/кг массы тела в сутки, в течение 2-3 дней

Статистическая обработка полученных данных производилась на ПК Pentium Ш с помощью пакета прикладных программ Microsoft Excel 2000. StatSoft Statistica v 6.0 с использованием параметрических (t-тест) и непараметрических (критерий U Манна-Уитни) методов вариационной статистики [Юнкеров В И , Григорьев С Г., 2002] Достоверность различий определялась по кри герию t Стьюдента, различия считались достоверными при р<0,05

Резуль гаты исследований В ходе изучения клинических проявлений дизентерии у дегей установлены особенности течения заболевания при шигеллеэе Флекснера и Зонне. Установлено, что наиболее тяжело заболевание протекало при дизентерии Флекснера по сравнению с дизентерией Зонне. Доля тяжелых и срсднетяжелых форм при дизентерии Флекснера составила 30,6% и 69,4% соответственно, в то время как у больных дизентерией Зонне регистрировались преимущественно среднетяже-лые формы заболевания (87,9%) Тяжелое течение дизентерии в большинстве случаев было обусловлено серовариантом Shigella flexneri 2а - 48,5%.

У 95,4% госпитализированных больных наряду с признаками поражения толеIой кишки регистрировался интоксикационный синдром Проведенные исследования показали, что клинические особенности интоксикации обусловлены серотипом возбудителя У больных шигеллезом Флекснера манифестные проявления интоксикации определялись в 98,2% (106) случаев (против 90,9% при

дизентерии Зонне), причем у 58,4% детей интоксикация была выраженной, тогда как для дизентерии Зонне были характерны преимущественно умеренные ее проявления (73,7% детей). В структуре интоксикационно! о синдрома у больных дизешерией Флекснера достоверно чаще регистрировались рво1ы (50.5% против 24,2% при дизентерии Зонне. р^0,05) и головная бочь (58,3% прошв 28.р-^0.01) Длительная температурная реакция (4.1±0.4 против 2,3-t(),2 дней при дизентерии Зонне, р<0,001), вялость (4,8±0,3 против 2.7±0,3 дней, р<0,001), анорексия (4,6±0,4 против 2,9±0,3 дней, р<0,001) обуславливали более тяжелое 1ечение шигеллеза Флекснера. Явления дистального KOjiHia, независимо от Э1иоло1ии заболевания наблюдались у большинства больных, однако при ди-зен(ерии Флекснера достоверно чаще регистрировались тенезмы (61.1% против 36,4%, р^0,05), спазмированная сигмовидная кишка (92,6% против 51,1%. р0,05) и изменения характера стула (99,1% против 90,9% дней, р<0,05) Частота стула на догоспитальном этапе при дизентерии Флекснера составляла 10,5±0,7 дефекаций в сутки, тогда как при шигеллезе Зонне не превышала 8.5-t0,6 раз в сутки (р<0,05) Примесь крови в испражнениях у больных дизентерией наблюдалась с одинаковой часююй, однако при дизентерии Зонне содержание крови чаще было незначительным - в виде прожилок, тогда как при дизентерии Флекснера, особенно тяжелых формах - нередко обильным, в виде сгустков и лужиц Нормализация стула у больных дизентерией Флекснер происходила медленнее, к 5,7±0,2 дню терапии (против 3,3±0,3 дней при дизентерии Зонне). визуальное определение крови в испражнениях отмечалось до 2,7±0,2 дня (против 1,4±0,2 дней. р<0,001), других патологических примесей -до 8.2±0,6 дня лечения (против 4,0±0,4 дней, р<0,001 )

У 16,9% детей, госпитализированных в клинику, регистрировались неспецифические осложнения острого периода дизентерии. Наиболее часто встречался инфекционный токсикоз (20,8%), токсикоз с эксикозом (25%), эксикоз II степени (25%). Судорожный синдром развивался исключительно у детей раннего возраста (12,5%), нейротоксикоз, характеризующийся нарушением сознания, упорной рвотой и менингеальным синдромом - в старшей возрастной группе (12,5%) У 7,7% (2) детей отмечались специфические осложнения дизентерии, обусловленные инфекционным поражением толстой кишки (выпадение прямой кишки) Следует отметить, что подавляющее большинство осложнений (92.3%) наблюдалось у детей с течением дизентерии Флекснера, а преимущественно у больных шигеллезом Флекснера 2а (57,8%)

Полученные данные свидетельствуют о том, что наряду с местным воспалительным синдромом, выраженность интоксикации определяет течение современной дизентерии, чю оправдывает более углубленное изучение мешбо-лических сдвигов в динамике инфекционного процесса. В настоящее время интегральным показателем эндогенной интоксикации (ЭИ) принято считать молекулы средней массы [Корякина Е.В., Белова C.B., 2004], уровень которых в плазме крови объективно отражает выраженность токсемии.

Изучение закономерностей развития ЭИ при бактериальной дизентерии выявило, что в острый период инфекции концентрация средне- и низкомолекулярных веществ в плазме крови больных была повышена более чем в 2 раза по

сравнению со здоровыми детьми (р<0,001) и составляла 13,6±0,7 УЕ Уровень ВНСММ в эритроцитах достоверно не отличался от показателей здоровых де-ieñ (23,5±0,4 и 22,1±1,0 УЕ), что, вероятно, объясняется ограниченными возможностями форменных элементов крови к сорбции эндогенных метаболиюв Это приводит к нарастанию продуктов нарушенного обмена в плазме крови и закономерному повышению индекса распределения, который в острый период дизен!ерии у больных детей превышал нормальные значения в 1,5 pasa (0,6±0,02 против 0,4±0,02, р<0,01). Нарастание величины индекса распределения с одной стороны отражало интенсивность катаболических процессов, с другой - свидетельствовало о напряженности детоксикационной функции системы крови.

Нами показана прямая зависимость уровня маркеров ЭИ от тяжести течения инфекционного процесса (1абл.1). При тяжелых формах дизентерии концентрация средне- и низкомолекулярных веществ в плазме и значения индекса распределения достоверно превышали аналогичные показатели у больных среднетяжелой формой шигеллеза (р<0,05) Одновременно с нарастанием ВНСММ плазмы при тяжелом течении заболевания наблюдалось снижение концентрации сывороточного альбумина, что свидетельствовало о выраженности протеолитических процессов при тяжелых формах дизентерии.

Между концентрацией ВНСММ плазмы и содержанием сывороточною альбумина установлена статистически достоверная обратная связь (г=-0,57; р<0,05). отражающая степень пополнения пула средне- и низкомолекулярных пептидов продуктами деградации альбумина

Таблица 1

Показатели эндогенной интоксикации в острый период дизентерии

в зависимости от формы тяжести заболевания (М±ш).

Показатели Здоровые дети (п=15) Среднетяжелая форма(п=35) Тяжелая форма (п=16)

ВНСММ в плазме крови (УЕ) 6,7±0,8 12,6+0,6" 16,5±1,5"

ВНСММ в эритроцитах (УЕ) 22,1±1,0 23,2±0,7 24,4+0,8

Индекс распределения 0,4+0,03 0,6±0,03* 0,7±0,05"

ЛИИ 0,5±0,04 2,0±0,2# 3,5±0,5'#

Сывороючный альбумин (г/л) 58,4±2,9 54,6±2,9 47,1±2,8

- показатели, достоверно отличающиеся от таковых при среднетяжелой форме дизентерии (р<0,05);

* - показатели, достоверно отличающиеся от таковых у здоровых дегей (р<0,001).

Установлено резкое нарастание величины ЛИИ у больных тяжелой формой шигеллеза Между содержанием ВНСММ плазмы и ЛИИ установлена статистически достоверная положи1ельная корреляционная связь (г=+0.71. р<0,05), свидетельствующая об однонаправленном характере метаболических сдвигов при бактериальной дизентерии.

Анализ показателей эндотоксемии показал, что в острый период дизеше рии (1-3 день болепш) у 23,5% больных имело место незначительное нарасш-

ние концентрация ВНСММ плазмы (до 10 УЕ), у 62,8% обследованных детей данные показатели находились в пределах 10-19,9 УЕ, а у 13,7% детей отмечалось выраженное повышение ВНСММ плазмы свыше 19,9 УЕ

Установлена прямая зависимость тяжести основных клинических проявле ний дизентерии и уровня ВНСММ в плазме крови больных. В группе дегей с концентрацией ВНСММ плазмы, превышающей 19,9 УЕ, заболевание проiскало наиболее 1Яжело с преобладанием в клинической каргине выраженных проявлений интоксикации (100% против 31% и 33% в сравниваемых группах) При резком повышении ВНСММ плазмы ишоксикация характеризовалась длительной лихорадкой (4,1 ±0,5 против 2,9±0,2 и 2,8±0,2 дней, р<0,05), вялостью (4,3±0,6 против 2,8±0,3 дней, (р<0,05) и 3,5±0,2 дней), анорексией (4.1 ±0,3 прошв 3,0±0,3 и 3,6±0,3 дней) Продолжительность диареи существенно не различаюсь у больных, однако регистрация гемоколита достоверно дольше отмечалась у детей с уровнем ВНСММ плазмы более 19,9 УЕ (3,6+0,6 против 2,1 10,4 и 1,8±0,3 (р<0,05) дней в других группах детей), что, возможно, обусловлено дополнительным воздействием токсических концентраций эндогенных метаболитов на эндотелий сосудов [Насыров P.A. и соавт., 1997; Киншт Д Н. и соавт, 1999] Закономерно возрастанию уровня ВНСММ плазмы отмечается увеличение доли тяжелых форм (с 16,7% при ВНСММ плазмы ниже 10 УЕ до 71,4% при ВНСММ плазмы >20 УЕ) и осложненного течения дизентерии (с 21,9% при ВНСММ 10-20 УЕ до 71,4% при ВНСММ свыше 19,9 УЕ).

При анализе уровня эндотоксемии в зависимости от этиологии шигеллоа установлено, что достоверно более высокие значения ВНСММ плазмы были характерны для дизентерии Флекснера по сравнению с дизентерией Зонне (15,2±1,0 УЕ против 12,7±0,5 УЕ соответственно, р-^0,05) (рис 1)

60 -I

j 58 7

57.7

47,3

30 ■

22.1 22,7

здоровые дети дизентерия Зонне дизентерия Флекснера

■ ВНСММ плазмы (УЕ) □ Сывороточный альбумин (г/л)

13 ВНСММ эритроцитов (УЕ)

Рис.1. Показатели эндогенной интоксикации при дизентерии различной этиологии

Одновременно отмечено снижение концентрации сывороточного альбумина (47,3±2,1 г'л при дизентерии Флекснера против 57,7+3,5 г/л при дизентерии Зонне, р<0,01), что свидетельствует о кагаболической направленное i и обменных процессов в острый период дизентерии Флекснера (рис. 1)

Изучение спектра ВНСММ, определяемых при ди5ептерии в плазме крови, выявило различия в качественном составе метаболитов в зависимости от серо-типа возбудителя Для дизентерии Флекснера было характерно нарасганис значений экстинций при длинах волн 234-236 нм, спектр которых отражает накопление продуктов катаболического происхождения, микробной природы, рас пада клеток, тканей, ксенобиотиков. У больных дизентерией Зонне в этом диапазоне регистрации эндогенных метаболитов, как и у здоровых детей не выяв лено Вероятно, химическая структура средне- и низкомолекулярных вещее ib определяет их биологическую активность и потенциальную токсичность.

Проведенное исследование динамики оксидативных сдвигов у детей по зволило установить, что изменения клеточного метаболизма в острый период дизентерии обусловлены не только нарастающей эндотоксемией, но и активацией процессов СРО Выявлено возрастание интенсивности СРО в острый период заболевания у всех обследованных больных. Показатели максиматьного пика ХЛ плазмы и светосуммы превышали показатели здоровых детей бо iee чем в 4 раза, составляя 2,7±0.6 имп-10"3 и 486,5± 139,5 имп-10'3 (0,7±0,2 и 106,3±64.0 имп-10'3 соответственно в группе здоровых детей)

Анализ величин хемилюминесценции в зависимости от формы тяжести дизентерии выявил тенденцию к направленной акшвации свободнорадикальных процессов в плазме крови по мере утяжеления заболевания (табл.2)

Таблица 2

Показатели хемилюминесценции в эритроцитах и плазме крови

в зависимости от формы тяжести дизентерии (М±ш)._

Показа! ели XJI в плазме крови ХЛ в эритроци гах

Тяжелая форма (п=14) Среднетяже-лая форма (п=32) Тяжелая форма (п=14) Среднетяже-лая форма (п=32)

ХЛмакс (имп-103) 3,2+1 Д 2,0±0.6 1,8+0,3 2,2±0,5

ХЛ, (имп 10"3) 1,5±0,5 1,0±0,6 0,8±0,1 1,0+0,3

S (имп-10'3) 585,8+208,9 449,1±168,0 544,3+338,4 484,3+160,3

% торможения 44,3±6,2 48,3±4,7 44,8±7,3 48,5±8,3

Наряду с этим у больных дизентерией выявлено значительное ослаб 1ение системы АОЗ, наиболее выраженное при тяжелом течении шигеллеза и характеризующееся высокими значениями ХЛ в плазме крови через 1 мин>1> после инициации СРО (1.5±0,5 против 0,4±0,2 ими К)1 и норме у здоровых детей. р<0,05) Аналогичные изменения оксидажвных процессов 01мечались и в

эритроцитах обследованных детей, однако интенсивность их была менее выра жена, что, по-видимому, обусловлено большей активностью внутриклеточных ain иоксидантов.

Сопоставление процессов СРО у больных с различной этиологией заболевания выявило наиболее выраженные изменения показателей XJI плазмы при тяжелом течении дизентерии Флекснера в сравнении со среднетяжелыми фор мами и бо тьными дизентерией Зонне Значения свеюсуммы и максимальный пик ХЛ в плазме при тяжелой форме дизентерии Флекснера состави ш 438,8+190,7 и 2,6±0,8 имп-Ю'3, тогда как при среднетяжелой форме шителлеза сравниваемые показатели не превышали 216,1+37,9 и 1,5±0.3 имп 10"3 соответственно (р>0,05) В острый период дизентерии Зонне выявлена тенденция к меньшей активации свободнорадикальных процессов по сравнению с больными дизентерией Флекснера, о чем свидетельствуют низкие значения светосуммы и XJW0 12,6±37,6 и 1,0±0,2 имп-10' соответственно. р>0,05).

Проведенные исследования оксидативных процессов в плазме крови позволили установить неоднородный характер активации СРО в острый период шигеллезной инфекции у детей. У большинства обследованных (69,6%) отмечено нарастание уровня СРО, который более чем в 2,5 раза превышал показате ли здоровых детей (табл 3), среди них у 26,1% детей имела место типерактива-ция СРО, с достоверно значимыми гипервысокими значениями ХЛ плазмы (р<0,01) В этиологической структуре в этих группах детей отмечалось преобладание больных дизентерией Флекснера У 30,4% больных в обшей популяции обследованных детей отмечалось достоверное снижение интенсивности оксидативных процессов, что может свидетельствовать о быстром истощении субстратов окисления. При этом значения ХЛ плазмы в острый период дизентерии были снижены в сравнении с показателями здоровых детей. Соотношение детей с дизентерией Зонне и Флекснера в группе больных с низким уровнем СРО было сопоставимым (42,9% и 57,1% соответственно).

Таблица 3

Распределение детей в зависимости от интенсивности СРО.

Э т иоло1 ия дизентерии Показатели ХЛмакс и 2 в плазме крови (имп-10 )

Низкий уровень СРО-ХЛмакс<0,9; 1< 170 Средний уровень СРО. 0,9<ХЛмакс<2,5, 170< Z < 450 Гиперактивация СРО ХЛмакс>2,5, I > 450

i Дизентерия Зонне 6 (42,9%) 6 (42,9%) 2(14,2%)

1 Дизентерия Флекснера 8 (25,0%) 14 (43,8%) 10(31,2%)

1 Всего детей 14 (30,4%) 20 (43,5%) 12(26,1%)

При оценке состояния антиоксидантной системы у детей с различным уровнем свободнорадикальных процессов выявлено, что в группе больных с типе рактивацией СРО значения ХЛ плазмы через 1 минуту после инициации сохра-

нялись на очень высоких цифрах, что свидетельствовало о недостаточности ан-тиоксидантной защиты (табл 4) Напротив, у детей со средней интенсивностью СРО уровень свечения через 1 минуту был сопоставим со значениями у здоровых детей, что косвенно подтверждает эффекшвность АОЗ Достоверно низкий процент торможения зарегистрирован только у больных со сниженным уровнем своботнорадикальных процессов, что в совокупности с малыми значениями дру!их показателей хемитюминесценции свидетельствует о недостаточности субстратов для инициации СРО

Таблица 4

Показатели интенсивности СРО и эндогенной интоксикации в плазме крови и __эритроцитах у детей, больных дизентерией (М±гп) __ _

Биохимические показатели Здоровые дети (п=15) Группы детей, больных дизентерией

Сниженная Средний Гиперактива-

активация СРО (п=14) уровень СРО (п=20) ция СРО (п=12)

Плазма крови

ХЛмакс (имп-10 ') 0,7±0,2 0,4±0,1 1,6+0, Г 7,5±2,2 "

ХЛ, (имп-10 л) 0,4±0,2 0,2±0,1 0,6±0,1 3,4+1,6'

X (имп-103) 106,3±64 105,5+22,7 238,5+31,3" 1386,3+453,5

% торможения 41,5±3,4 41,9±6,8 38,1+5,5 40,7±11,1

Эритроциты

ХЛмакс (имп-10 ') 0,5±0,2 1,9±0,9 1,4+0,4 2,1±0,4

ХЛ| (и мп Ю"1) 0,3±0,1 0,7±0,5 0,8+0,3 0,8±0,2

I (имп-103) 99,3±41,2 302,8+112,4 368,5+120 717,4+153,8

% торможения 61,5±10,7 59,2±9,8 58,2±9,9 47,0+8,4

Маркеры эндогенной интоксикации

ВНСММ 6,7+0,8 13,4±2,8 11,2+1,3* 11,9+1,6*

плазмы (УЕ)

ВНСММ 22,1±1,0 25,1 ±0,9 23.6±0.5 24.7±2.1

эритроцитов (УЬ)

Индекс 0,4±0,03 0,5±0,1 0,5+0,1 0,5+0,1

распределения

Сывороточный альбумин (г/л) 58,4±2,9 39,0±3,Г 50,7±4,8" 41,8+5,3

ЛИИ 0,5±0,04 1,8±0,5 1,3+0,7 1.6+0,4

- показатели, достоверно отличающиеся от таковых в фуппе детей со средним уровнем СРО (р<0,01);

* - показатели, достоверно отличающиеся от таковых в группе детей с низ ким уровнем СРО (р<0,001);

- показатели, достоверно отличающиеся от таковых в группе де1ей с низким уровнем СРО (р<0,01).

Маркеры эндогенной интоксикации во всех группах больных были лосю

верно выше нормальных значений и сопоставимы между собой, однако у детей с низкой интенсивностью оксидативных процессов имело месю нарастание ВНСММ в плазме и снижение уровня сывороточного альбумина (габл.4)

Анализ клинических особенностей течения дизентерии в зависимости 01 уровня оксидативных процессов показал, что наиболее тяжелое течение инфекции сопровождается гиперактивацией СРО в плазме крови. У больных данной группы в 83,3% случаев отмечались выраженные проявления интоксикации и синдром дистального колита, в то время как у детей с низким и средним уровнем СРО эти проявления регистрировались достоверно реже (в 57,1% и 45% случаев соответственно, р<"0,05). При гиперактивации СРО длигелыюегь основных клинических проявлений дизентерии также была больше Так, длительность лихорадочного периода составляла 4,6±0,7 дней против 3,4±0,4 и 3,3±0,4 дней у детей с низким и средним уровнем СРО, вялость - 4,8±0,5 дней против 3,8±0.3 и 3,5x0,3 дней, анорексия - 5,2+0,4 против 4,3+0,3 и 3,6±0,4 дней

Чрезмерно высокий уровень оксидативных процессов, по-видимому, был обусловлен резким истощением антирадикальной защиты, которое регистрировалось в первые 3 дня стационарного лечения и характеризовалось достоверным увеличением ХЛ[ и высокими значениями светосуммы (габл 4) Дисбаланс и декомпенсация в защитной системе организма обуславливали наибольшую частоту тяжелых форм дизентерии при гиперактивации процессов СРО (41,7% против 28,6% и 25% при низком и среднем уровне соответственно). В структуре неспецифических осложнений нейротоксикоз регистрировался в 75% случаев у больных с I ипервысокими показателями ХЛ. а специфическое поражение толстой кишки (выпадение прямой кишки) наблюдались исключительно в згой группе

У детей с низкой интенсивностью оксидативных процессов в клинике дизентерии доминировали явления интоксикации и упорные многократные рвоты (76,8% случаев против 58,3% и 55% у детей с гипервысоким и средним уровнем СРО), а осложненное течение характеризовалось развитием токсикоза с эксико-зом. Значимых различий по характеристике местных проявлений дизентерии в изучаемых группах не выявлено, кроме достоверно большей продолжительности регистрации примеси крови в испражнениях детей с гипервысокой активацией СРО (3,0+0,4 дней против 2,5+0,4 и 1,7+0,3 дней при низком и среднем уровне СРО, р<0,05).

Умеренная активация свободнорадикальных процессов на фоне адекватной АОЗ обеспечивала наиболее благоприятное течение дизентерии, которое характеризовалась меньшей выраженностью и продолжительностью клинических проявлений, а также минимальной частотой регистрации тяжелых форм (25,0%).

Проведенное комплексное изучение патобиохимических характеристик позволило выявить совокупность лабораторных показателей, свидетельствующих о выраженности и тяжести эггдотоксикоза в острый период дизентерии у детей Уровень ВНСММ плазмы более 15 УЕ при индексе распределения выше 0,65 и снижении сывороточного альбумина менее 50 г/л следует рассматривать как показатели высокого риска тяжелого и осложненного течения инфекции. В

то же время изменения свободнорадикального гомеостаза, характеризующееся быстрой и чрезмерной активацией СРО (( инициации ХЛ менее 3 сек при £>450 ими-10 и ХЛ макс>2,5 имп- усугубляет степень эндотоксемии и наряду с высокими показателями ЭИ вызывает эффект "двойного удара" Низкая и замедленная активация СРО (1 инициации ХЛ более 10 сек, £^170 ими-10" , ХЛ макс<0,9 имп-10"3), не обеспечивая адекватного оксидативного стресса, вероятно, способствует пролонгированной персистенции возбудителя, его токсинов и также приводит к нарастающей эндотоксемии. Этим, по-видимому, объясняется высокий уровень маркеров эндотоксикоза (табл 3) у больных со сниженной интенсивностью оксидативных процессов и достаточно большая частота гяжелого и осложненного течения шигеллеза (40% и 60% соответственно)

С целью коррекции выявленных нарушений нами впервые в комплексную терапию дизентерии у 35 детей был включен инфузионный препарат реам-берин Основным действующим веществом препарата является соть янтарной кислоты, обладающая дезинтоксикационным и антиоксидантным эффектом Реамберин назначали в острый период заболевания в суточной дозе 10 мл/кт массы тела ребенка Сроки инфузии определялись длительностью клинических проявлений интоксикации и не превышали 2-3 дней. Группу сравнения составили 44 ребенка, получавших инфузионнуго терапию глюкозо-солевыми растворами.

Сравнительный анализ клинического течения у больных, получавших реамберин и стандартную инфузионную терапию, показал, что при использовании реамберина у детей достоверно быстрее купировались проявления интоксикационного синдрома- вялость (2,8±0,3 дней против 4,1+0,4 дней в группе сравнения, р<0,05), анорексия (2,5±0,4 против 4,3±0,5 дней). Отмечалась тенденция к сокращению длительности тахикардии, лихорадочного периода (1,8±0,3 и 2,2±0,4 против 2,1±0,3 и 2,8±0,4 дней соответственно, р>0,05) и гемо-колита (1,7±0,3 против 2,3±0,2 дней). Назначение реамберина при тяжелых формах шигеллеза приводило к достаточно быстрой обратной динамике клинических симптомов заболевания, что характеризовалось сокращением периода интоксикации на 2,1±0,5 дней (против 1,0±0,3 дней при среднетяжелой форме дизен терии).

Наблюдение за динамикой заболевания у детей с различной концентра цией ВНСММ плазмы, показало, что использование реамберина сокращает продолжительность интоксикации во всех группах больных (рис 2) Наиболее выраженный клинический эффект применения препарата отмечался у больных с исходно высокими показателями ВНСММ плазмы (>19,9 УЕ), что. по-видимому, обусловлено влиянием янтарной кислоты на процессы тканевою метаболизма, выражающимся в оптимизации параметров их функционирования [Оболенский С В , 2002; Федин А , Румянцева С.А , 2002] В этой группе боль ныч выявлена отчетливая тенденция к сокращению лихорадочного периода в стационаре до 2,4+0,3 дней (против 3,1+0,4 дней в группе сравнения), периода вялости (2,5+0,4 против 3,6+0,5 дней в группе сравнения), анорексии (2,7±0 4 против 4,0+0,6 дней), тахикардии (2,0±0,3 против 2,8+0,4 дней).

■ Группа сравнения □ Терапия Реамберином

ВНСММ плазмы <9,9 УЕ

ВНСММ плазмы 10-19,9 УЕ

ВНСММ плазмы >20 УЕ

1-Лихорадка

2- Вялость

3-Анорексия

4-Головная боль

5- Тахикардия

6- Диарея

7- Гемоколит

Рис 5.2. Длительность клинических проявлений дизентерии в зависимости от уровня ВНСММ плазмы

и варианта инфузионной терапии.

У детей данной группы отмечалась тенденция к сокращению длшельносш гемоколита по сравнению с больными, получавшими стандартную инфузион-ную терапию (2,0±0,3 против 2,6±0,4 дней в группе сравнения)

Аналогичная обратная динамика интоксикационного синдрома выявлена у больных с уровнем ВНСММ плазмы 10-19,9 УЕ на фоне комплексной терапии реамберином. Период вялости и анорексии в этой группе детей сокращались до 1,9±0,3 и 2,1+0,2 дней соответственно в отличие от группы сравнения, у которых продолжительность этих симптомов была превышена в 1,5 раза (2,9±0,4 и 2,8+0,3 дней соответственно, р>0.05).

При сопоставлении течения дизентерии у больных с концентрацией ВНСММ плазмы до 10 УЕ не выявлено значимых клинических отличий в зависимости от варианта проводимой 1ерапии. хотя по ряду рассматриваемых показателей оьмечена тенденция к сокращению продолжиiельности синдрома ин токсикации

Изучение динамики лабораторных показателей эндотоксикоза в зависимости от проводимой терапии позволило установить, что при использовании ре-амберина параметры ВНСММ плазмы и индекса распределения приближались к показателям здоровых детей уже на 3-й день стационарного лечения (габл 5), mi да как в группе сравнения, в эти сроки, изучаемые показатели превышали нормальные значения в 1,5 раза

Таблица 5

Динамика маркеров эндогенной интоксикации в зависимости от от варианта проводимой инфузионной терапии (М±пт)

Показатели эндо1енной Здоровые Группа Черапия ,

интоксикации дети сравнения реамберином

! (п=15) (п=23) (п=28)

При поступлении

ВНСММ плазмы (УЕ) 6,7±0,8 13,2±1,1 13,8±0,9

ВНСММ эрифоцитов (yF) 22,1±1,0 23,1±0,9 24,0±1,0

Индекс распределения 0,4±0,03 0,6±0,02 0,610,02

3 день стационарного лечения

ВНСММ плазмы (УЕ) 6,7±0,8 10,2±0,7* 8,1±0,5* "

ВНСММ эритроцитов (УЕ) 22,1+1,0 22,4±0,8 23.2±0,9

Индекс распределения 0,4±0,03 0,5±0,02# 0,4±0,03

- достоверное отличие по сравнению с исходным уровнем (р<0,05);

- достоверное оишчие с группой сравнения (р<0,05):

*- достоверное оишчие по сравнению со здоровыми тетьми (р<0,01)

Аналогичные изменения отмечались в динамике ЛИИ, выражающиеся в огчеттавой тенденции к его снижению у больных, получавших реамберин (0,8+0,2 против 1,4+0,3 в группе сравнения)

При среднстяжелой форме дизентерии у больных, герании которых использовался реамберин, нормализация значений ВНСММ плазмы наступала уже к 3 дню стационарного лечения (6,7±0,9 УЕ), тогда как в группе сравнения в эти же сроки аналогичные показатели сохраняли достоверно высокие ¡наче-ния (10,4±1,2 УЕ, р<0,05). При тяжелой форме шигеллсза к 3 дню терапии концентрация ВНСММ плазмы сохранялась на высоком уровне у всех больных, однако, при использовании реамберина была достоверно меньшей в отличие о г исходного состояния (11,8+1,2 против 18,1+2,1 УЕ до терапии, р<0,05) и группы сравнения (11,8±1,2 против 15,3±1,5 УЕ, р>0,05). Полная нормализация величины ВНСММ плазмы у детей, получавших реамберин, наблюдалась к 6-7 дню болезни, тогда как у детей группы сравнения в эти сроки отмечена лишь тенденция к снижению концентрации ВНСММ (8,1+0,9 УЕ против 10,8±1,5 УЕ), а нормализация показателей была зарегистрирована лишь к 12-14 дню болезни

При изучении влияния дезинтоксикационной терапии на содержание сывороточного альбумина выявлено, что низкие его значения у больных дизентерией Флекснсра сохранялись до периода ранней реконвалесценции как в группе сравнения, так и у детей, получавших реамберин (46,8+3,4 г/л и 48,3+2,6 г/л соответственно) Только к 7 дню лечения уровень альбумина у больных, которым назначался реамберин, был сопоставим со значениями у здоровых детей (56,3+5.0 и 58,4+2,9 г/л соответственно), превышая показатели детей группы сравнения (52,7^4,5 г/л, р>0,05).

Установлена тенденция к снижению иггтенсивности СРО в группе полу чавших реамберин к 3-5 дню стационарног о лечения (ХЛмакс составила 1,6+0,7 имп К)3 против исходной 3,1 + 1,0 имгг 10"\ р>0,05) (рис 3). В группе сравнения в Э1 и сроки значимых отличий от исходного состояния показагелей эндотокси-коза не отмечалось (ХЛмакс 2,9±1.1 имп-101 против исходной 2,6+1,0 имп-10 V

Ими хЮ3

□ Реамберин

Юандартные растворы

при поступлении 3-5 день лечения 7-9 день лечения

Рис 3 Интенсивность хемилюминесценции в плазме крови больных дизентерией в зависимости от проводимой терапии

В период ранней реконвалесценции достоверных отличий в показате шч ХЛ плазмы у здоровых и получавших реамберин детей не выявлено (0,7±0.2 имп 103 и 1,0+0,4 имп 10"3 соответственно), в то время как в группе сравнения величина ХЛмакс превышала нормальные значения в 2 раза, составляя 1,940,8 имп 10'3.

Аншоксидантное действие янтарной кислоты обеспечивало снижение интенсивности оксидативных процессов в острый период дизентерии у больных с 1 иперактивацией СРО, приводило к устранению дисбаланса между оксиданг ной и антиоксидантной системами, особенно выраженною при тяжелых формах дизентерии Это способствовало более быстрому купированию интоксикационного синдрома и улучшению клиническою самочувствия детей При изначально низкой активации оксидативных процессов применение реамберина значимо не влияло на показатели ХЛ плазмы, однако у больных этой группы также отмечено сокращение длительности интоксикации, что, по-видимому, обусловлено энергообсспечивающим и дсзинтоксикационным эффекюм ян ирной кислоты.

ВЫВОДЫ

1 Современное течение дизентерии у детей характеризуется преобладанием среднетяжелых и тяжелых форм и сопровождается развитием интоксикации в 95,4% случаев. Наиболее выраженные и длительные проявления интоксикационного синдрома характерны для шигеллеза Флекснера, что наряду с местным воспалительным синдромом обуславливает 30,6% тяжелых форм инфекции Дизентерия Зонне характеризуется преимущественным развитием умеренной интоксикации с быстрой обратной динамикой ее клинических проявлений, а частота тяжелых форм среди госпитализированных больных не превышает 12,1%.

2. Острый период дизентерии у детей характеризуется нарастанием уровня ВНСММ в плазме крови, повышением индекса распределения и лейкоцитарно го индекса интоксикации, что свидетельствуе1 об интенсификации мегабо шче-ских процессов при нарушенной элиминации продуктов эндогенной интоксикации.

3 Изменения интенсивности свободнорадикальных процессов у 69,6% больных характеризуются активацией оксидативных процессов в плазме крови в острый период дизентерии, причем у 26,1% детей установлена гиперактивация свободнорадикальных процессов при недостаточности антиоксидантной защиты. У 30,4% детей зарегистрирована низкая интенсивность свободноради-кального окисления, показатели которой не превышали значения здоровых ле тей

4 Объективными лабораторными критериями тяжести эндотоксикош в острый период дизентерии Флекснера и Зонне у детей являются показа ге ш веществ низкой и средней молекулярной массы плазмы, индекс распределения и концентрация сывороточного альбумина Нарастание ВНСММ в плазме крови свыше 15 УЕ при индексе распределения более 0,65 и снижение альбумина ни же 50 I /л соответствует тяжелому течению инфекционного процесса

5. Обоснованным является применение в комплексной терапии острого периода дизентерии при среднетяжелой и тяжелой форме инфузионного раствора реамберин, что способствует сокращению продолжительности основных клинических проявлений заболевания, а ¡акжс оказывает нормализующее влияние на показаюли эндогенной инюксикации и свободнорадикально1 о окисления

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Для объективной оценки интоксикационного синдрома в острый период дизентерии рациональным являйся исследование уровня ВНСММ плазмы и эритроцитов и концентрации сывороточного альбумина в динамике заболевания Повышение концентрации веществ низкой и средней молекулярной массы в плазме свыше 15 УЕ, индекса распределения более 0,65, при снижении уровня сывороточного альбумина ниже 50 г/л свидетельствует о выраженности метаболических нарушений и риске развития тяжелой формы инфекционного процесса.

2 Изучение интенсивности свободнорадикальных процессов экспрссс-мешдом позволяет бысфо оценить характер метаболической адаптации у конкретного больною и решить вопрос о тактике патогенетической терапии Быстрая и чрезмерная интенсификация (t инициации XJI<3 сек, £>450 имп 10 , ХЛ макс>2,5 имп 10"3), также как и низкая и медленная активация свободпоради-кального окисления (t инициации ХЛ>10 сек, £<170 имп- 10' , ХЛ макс<0,9 ИМП' Ю"1) свидетельствует о неадекватном ответе на инфекционный стресс и способеreyei формированию 1яжелого и осложненного течения дизешерии

3. В острый период заболевания при клинически выраженных признаках интоксикации, концентрации ВНСММ плазмы более 10 УЕ и гиперактивации свободнорадикальных процессов обоснованным и эффективным является назначение инфузионного раствора реамберина 1,5% в суточной дозе 10 мл/ki курсом 2-3 дня.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Ныркова О.И Клинико-биохимические аспекхы течения дизешерии у детей / Тихомирова О.В., Ныркова О.И., Говорова Л В., Алексеева Л.А , Савинова Т Р. // Перспективы снижения инфекционной заболеваемости и легальности детей' патогенез, терапия, профилактика' материалы конференции - СПб. -2001 - С. 63-64

2. Ныркова О.И. Использование препарата реамберин у детей, больных острыми кишечными инфекциями / Тихомирова О.В., Ныркова О.И., Романцов М.Г., Бехтерева М.К. // Искусственное питание и инфузионная терапия больных в медицине критических состояний: материалы конференции. - СПб. 2001. С. 139-141.

3. Ныркова О И Клинико-биохимические особенности современной дизентерии у детей / Тихомирова О.В., Ныркова О И , Говорова Л В , Алексеева

Л А , Савинова TP// Клинические перспективы в инфектологии- материалы Всерос научной конференции, посвященной 125-летию со дня рождения проф Н К. Розенберга. - СПб.- 2001. - С. 187.

4. Ныркова О И. Оценка процессов перекисного окисления липидов и динамика маркеров эндогенной интоксикации у детей с острыми кишечными ин фекциями / Ныркова О.И., Тихомирова О.В., Говорова Л.В , Алексеева Л А . Савинова TP // Проблемы инфекции в клинической медицине- материалы конференции. - СПб. - 2002 - С. 238-239.

5 Ныркова О И Современные особенности клинического течения дизентерии у детей и тактика герапии / Тихомирова О В , Иванова В В , Бехтерева М К , Хусейн Д., Кветная А.С , Ныркова О И Ч Сб материалов 9-го симпозиу ма «Актуальные проблемы абдоминальной патологии у детей», Москва - 2002 - с.228-230

6. Ныркова О И Дизентерия Флекснера у детей на современном этапе Особенности течения и рациональная терапия / Тихомирова О В , Бехтерева М К , Иванова В В., Ныркова О И., Кветная А.С , Железова Л И., Желеэникова Г Ф , Говорова Л В., Алексеева Л.А. // Пособие для врачей - СПб. - 2004 - 58с

7. Ныркова О.И. Клинико-лабораторная оценка интоксикационного синдрома при бактериальной дизентенрии и новые подходы к патогенетической терапии / Ныркова О И., Тихомирова О.В., Говорова Л В , Алексеева Л А , Бехтерева М К // Вестник Санкт-Петербургской государственной медицинской академиии им Мечникова.-2003.-№ 3. - С.151-155

8 Ныркова О.И. Интоксикационный синдром при дизентерии у детей / Ныркова О И., Тихомирова О.В., Говорова Л.В. Ч Сб. докладов Второго конгресса педиатров-инфекционистов: "Актуальные вопросы инфекционной патологии у детей" - Москва.-2003. - С. 134-135.

9. Ныркова О.И. Бактериальная дизентерия у детей: этапность терапии с применением новых препаратов / Тихомирова О В , Иванова В В , Бехтерева М К . Кветная A.C., Говорова Л.В., Железникова Г.Ф., Ныркова О.И , Романцов М.Г // Вестник Санкт-Петербургской государственной медицинской академиии им. Мечникова.-2003.-№1-2. С. 170-174.

10 Ныркова О И Способ лечения бактериальной дизентерии у де1сй / Ныркова О.И , Тихомирова О.В , Говорова Л В , Алексеева Л.А., Романцов М Г // Изобретение, патентная справка № 2003135586 от 09 12.2003.

Слисок сокращений

АОЗ - антиоксидантная защита

ВНСММ - вещества нижой и средней молекулярной массы ЛИИ - лейкоцитарный индекс интоксикации СРО - свободнорадикальное окисление ХЛ - хемилюминесценция ЭИ - эндогенная интоксикация

Л/црчмв N. 020383 О' 14 апре-я 199? г

lo£ vraho в if1 Mib 03 0? 2QC5 ф т 60x84 / Бума а офгр-т*^ Гарч,му^ Таи> i Обы м 1 0 п л Тираж 100 экз Зак îm°6

И^Д1(иегПЧА Ч4'09 Сонкт Петербург Ги'У'ю яр Отпечатано в ЦМГ СП6ГПМА

3-35 Of

РНБ Русский фонд

2006-4 6001

Актуальность проблемы. Проблема бактериальной дизентерии, по-прежнему, является одной из наиболее актуальных в педиатрии, что обусловлено ее широкой распространенностью и высоким уровнем заболеваемости среди всех возрастных групп и, особенно у детей [В.И. Покровский, 2003; Navia et al., 1999]. В Российской Федерации заболеваемость составляет 139,7 на 100 тыс. детского населения [О.В. Шарапова, 2004; В.Ф. Учайкин, 2002]. В последние годы в структуре заболеваемости дизентерией возрос удельный вес шигеллеза Зонне, о чем свидетельствует значительное увеличение количества пищевых вспышек среди детей [Н.В. Воротынцева, JI.H. Мазанкова, 2001; Н.А. Волкова, 2000; Ю.П. Солодовников, 2001]. Вместе с тем, в ряде регионов, где имеются серьезные недостатки с обеспечением населения доброкачественной водой, лидирующая роль в. эпидемическом процессе принадлежит штаммам шигелл Флекснера [В.В. Никифоров, 2004; Г.Г. Оншценко, 2002].

Последнее десятилетие, по данным многих авторов, характеризуется увеличением частоты регистрации тяжелых форм и осложненного течения дизентерии [О.В. Тихомирова, А.В. Горелов и соавт., 1999; Е.В. Ставицкая, 1997; Azim et al., 1999]. Повреждение, вызванное патогеном, кроме местных изменений сопровождается развитием общей реакции организма на инфекционный стресс. У детей шигеллезная инфекция нередко сопровождается развитием инфекционного токсикоза, дегидратации и дисметаболических нарушений, что в острый период заболевания обуславливает особую тяжесть состояния ребенка [В.Ф. Учайкин, В.П. Молочный, 2002; В.Д. Макаренко и соавт, 2004; Г.Д Жума-галиева, 2001].

Известно, что течение и исход инфекционного процесса во многом зависит от адаптивных возможностей макроорганизма, качественного состояния клеток крови, их функциональной активности, что в свою очередь обусловлено метаболическими сдвигами в них [Н.Д. Ющук и соавт., 2004; Е. Rohrdans, 2001; Ginn-Pease М.Е.,1998]. Активация протеолиза, чрезмерное накопление продуктов промежуточного и конечного обмена при несостоятельности систем деток-сикации, приводит к развитию синдрома эндогенной интоксикации и нарушению клеточного метаболизма [Е.В. Корякина, С.В. Белова, 2004; B.JI. Айзенберг, Л.И. Загузова, 2003]. Выраженность эндотоксикоза при различной патологии характеризуется избыточным поступлением в кровь эндогенных продуктов белкового распада, так называемых молекул средней массы [И.М. Мельцер, 2004; Н.Н. Салихова, 1996; Н.Б. Мухаммедов, 2002; Б.С. Нагоев, 1997].

В настоящее время разработаны различные модификации определения уровня эндотоксемии, одна из которых предложена М.Я. Малаховой (1995). Этот метод позволяет оценить не только количественную характеристику уровня средне- и низкомолекулярных веществ, но и определить изменения качественного состава метаболитов, что особенно важно при инфекционной патологии. Кроме того, параллельное изучение концентрации ВНСММ в плазме крови и эритроцитах позволяет оценить состоятельность детоксикациоиных возможностей макроорганизма, направленных на элиминацию токсических метаболитов. В то же время исследований уровня низко- и среднемолекулярных метаболитов при острых кишечных инфекциях, и, в частности, при дизентерии не проводилось.

Одним из ведущих механизмов развития эндотоксикоза является активация процессов свободнорадикального окисления (СРО), что с одной стороны играет роль неспецифической защиты организма, с другой - способно приводить к существенным повреждениям клеточных мембран, органов и систем [Е.Е. Дубинина, 1998, J1.B. Говорова, 2002]. Многие исследователи указывают на влияние бактериального липополисахарида на активацию процессов свободнорадикального окисления [В.М. Бондаренко и соавт., 2002; Е.В. Рябиченко и соавт., 2004; Е.В. Корякина и соавт., 2001]. Однако вопросы взаимосвязи нарушений баланса СРО, системы антиоксидантной защиты и эндотоксикоза между собой, а также выраженности метаболических нарушений с этиологией и формой тяжести дизентерии у детей до настоящего времени остаются открытыми. В клинической практике имеются сложности для объективной оценки интоксикационного синдрома, что определяет тяжесть и течение заболевания. Вместе с тем, своевременная диагностика выраженности метаболических нарушений оправдывает проведение направленной патогенетической терапии с использованием современных дезшгтоксикационных и антиоксидантных препаратов.

Цель исследования:

Выявить особенности метаболических сдвигов и разработать клинико-лабораторные критерии диагностики интоксикационного синдрома при бактериальной дизентерии у детей для совершенствования патогенетической терапии.

Задами исследования:

1. Изучить клинические особенности интоксикационного синдрома у детей, больных бактериальной дизентерией в зависимости от тяжести течения и сероварианта возбудителя.

2. Определить выраженность эндогенной интоксикации но спектру веществ низкой и средней молекулярной массы (ВНСММ) в эритроцитах и плазме крови при дизентерии у детей.

3. Установить характер изменения процессов свободнорадикалыюго окисления в эритроцитах и плазме крови у больных дизентерией.

4. Выявить взаимосвязь тяжести течения заболевания с уровнем эндогенной интоксикации и интенсивностью процессов СРО и разработать лабораторные критерии тяжести интоксикационного синдрома у детей с дизентерией.

5. Представить тактику патогенетической терапии дизентерии у детей с обоснованием использования современных инфузионных растворов.

Научная новизна исследования.

Изучены особенности метаболического ответа у детей, больных бактериальной дизентерии, вызванной различными серовариантами шигелл.

Впервые проведено сопоставление тяжести течения заболевания с характером изменений маркеров эндогенной интоксикации и уровнем свободнорадикалыюго окисления при дизентерии у детей.

Выявлены информативные лабораторные показатели для оценки тяжести течения шигеллеза у детей.

Обоснована рациональная дезинтоксикационная терапия с использованием современного инфузионного раствора реамберин в острый период тяжелых и среднетяжелых форм дизентерии.

Научно-прастнческая значимость исследования.

Установленные клинико-лабораторные особенности интоксикационного синдрома при дизентерии в зависимости от этиологии и характера течения заболевания позволяют в ранний период заболевания объективно оценить выраженность эндотоксикоза.

На основании исследования маркеров эндогенной интоксикации и интенсивности процессов свободнорадикального окисления в плазме крови доказана целесообразность использования в комплексной терапии дизентерии инфузионного раствора реамберин, что позволяет добиться сокращения длительности интоксикации, быстрого клинического выздоровления и нормализации метаболических процессов у детей.

Положения, выносимые на защиту.

1. В острый период дизентерии у детей одним из ведущих синдромов является интоксикационный, клинические проявления которого зависят от этнологии шигеллеза и определяют тяжесть течения заболевания.

2. В патогенезе интоксикационного синдрома дизентерии ведущая роль принадлежит избыточному накоплению средне- и низкомолекулярных веществ и активации процессов свободнорадикального окисления, комплексная оценка которых позволяет оценить выраженность эндотоксикоза у больных детей.

3. Рациональная патогенетическая терапия дизентерии предусматривает назначение инфузионных растворов с дезинтокенкационным и антиоксидант-ным действием, таких как реамберин, что позволяет сократить клинические проявления интоксикационного синдрома и скорригировать патобиохимиче-ские нарушения.

Апробации работы н внедрение результатов в практику.

Основные положения диссертации доложены на I и II Конгрессе педиатров-инфекционистов "Актуальные вопросы инфекционной патологии у детей" (Москва 2002, 2003); на 9-м симпозиуме педиатров «Актуальные проблемы абдоминальной патологии у детей» (Москва, 2002); на Юбилейной Всероссийской конференции "Медицинская наука, практика, образование" (Москва, 2003); на XXV итоговой научно-практической конференции «Актуальные вопросы инфекционной патологии у детей» (Санкт-Петербург, НИИДИ, 2003); на Всероссийской научно-практической конференции «Инфекционные заболевания у детей: проблемы, поиски, решения» (Санкт-Петербург, 2004); на научных обществах педиатров, инфекционистов (2002, 2003), на Всероссийской конференции молодых ученых «Актуальные вопросы инфекционной патологии» (Санкт-Петербург, 2005).

По материалам диссертации опубликовано 10 печатных работ, в том числе 2 - в центральных журналах, 1 - пособие для врачей, 7 - в материалах конференций. По результатам проведенных исследований получена приоритетная справка на изобретение «Способ лечения бактериальной дизентерии у детей» № 2003135586 от 09.12.2003 г.

Результаты исследования внедрены в практику работы отделения кишечных инфекций НИИ детских инфекций г. Санкт-Петербурга, инфекционных больниц г. Армавира, Новочеркасска, Березняки, Слободской, Калининграда, Казани, Махачкалы и используются для проведения лекционных и практических занятий на ФПК и ПП СПбГПМА.

Объем н структура диссертации.

Диссертация изложена на 143 страницах, состоит из введения, обзора литературы, 3-х глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Работа иллюстрирована 29 таблицами, 11 рисунками, 3 выписками из историй болезни. Указатель литературы со-держй+ 169 источников, из них 93 отечественных и 76 зарубежных.

ВЫВОДЫ

1. Современное течение дизентерии у детей характеризуется преобладанием среднетяжелых и тяжелых форм и сопровождается развитием интоксикации в 95,4% случаев. Наиболее выраженные и длительные проявления интоксикационного синдрома характерны для шигеллеза Флекснера, что наряду с местным воспалительным синдромом обуславливает 30,6% тяжелых форм инфекции. Дизентерия Зонне характеризуется преимущественным развитием умеренной интоксикации с быстрой обратной динамикой ее клинических проявлений, а частота тяжелых форм среди госпитализированных больных не превышает 12,1%.

2. Острый период дизентерии у детей характеризуется нарастанием уровня ВНСММ в плазме крови, повышением индекса распределения и лейкоцитарного индекса интоксикации, что свидетельствует об интенсификации метаболических процессов при нарушенной элиминации продуктов эндогенной интоксикации.

3. Изменения интенсивности свободнорадикальных процессов у 69,6% больных характеризуются активацией оксидативных процессов в плазме крови в острый период дизентерии, причем у 26,1% детей установлена гиперактивация свободнорадикальных процессов при недостаточности антиоксидантной защиты. У 30,4% детей зарегистрирована низкая интенсивность свободноради-кального окисления, показатели которой не превышали значения здоровых детей.

4. Объективными лабораторными критериями тяжести эндотоксикоза в острый период дизентерии Флекснера и Зонне у детей являются показатели веществ низкой и средней молекулярной массы плазмы, индекс распределения и концентрация сывороточного альбумина. Нарастание ВНСММ в плазме крови свыше 15 УЕ при индексе распределения более 0,65 и снижение альбумина ниже 50 г/л соответствует тяжелому течению инфекционного процесса.

5. Обоснованным является применение в комплексной терапии острого периода дизентерии при среднетяжелой и тяжелой форме инфузионного раствора реамберин, что способствует сокращению продолжительности основных клинических проявлений заболевания, а также оказывает нормализующее влияние на показатели эндогенной интоксикации и свободнорадикального окисления.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Для объективной оценки интоксикационного синдрома в острый период дизентерии рациональным является исследование уровня ВНСММ плазмы и эритроцитов и концентрации сывороточного альбумина в динамике заболевания. Повышение концентрации веществ низкой и средней молекулярной массы в плазме свыше 15 УЕ, индекса распределения более 0,65, при снижении уровня сывороточного альбумина ниже 50 г/л свидетельствует о выраженности метаболических нарушений и риске развития тяжелой формы инфекционного процесса.

2. Изучение интенсивности свободнорадикальных процессов экспресс-методом позволяет быстро оценить характер метаболической адаптации у конкретного больного и решить вопрос о тактике патогенетической терапии. Быстрая и чрезмерная интенсификация (t инициации XJI<3 сек, £>450 имп- 10"3,ХЛ макс>2,5 имп* ю-3), также как и низкая и медленная активация свободнорадил кального окисления (t инициации ХЛ>10 сек, £<170 имп-10", XJI макс<0,9 л имп-10") свидетельствует о неадекватном ответе на инфекционный стресс и способствует формированию тяжелого и осложненного течения дизентерии.

3. В острый период заболевания при клинически выраженных признаках интоксикации, концентрации ВНСММ плазмы более 10 УЕ и гиперактивации свободнорадикальных процессов обоснованным и эффективным является назначение инфузионного раствора реамберина 1,5% в суточной дозе 10 мл/кг курсом 2-3 дня.