Автореферат и диссертация по медицине (14.00.05) на тему:Клинические и метаболические нарушения у женщин с ожирением в различном репродуктивном статусе и пути их коррекции

Нанравахрукописи

ХРИПУН Ирина Алексеевна

Клинические и метаболические нарушения у женщин с ожирением в различном репродуктивном статусе и пути их коррекции

14.00.05 - внутренние болезни

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Ростов-на-Дону 2004 г.

Работа выполнена в Ростовском государственном медицинском университете

Научный руководитель: доктор медицинских наук, профессор

Терентьев Владимир Петрович

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Скибицкий Виталий Викентьевич

доктор медицинских наук, профессор Ткачев Александр Васильевич

Ведущая организация: Московский государственный медико-

стоматологический университет

Защита состоится В на заседании дис-

сертационного совета Д 208.082.02 при Ростовском государственном медицинском университете (344022 г. Ростов-на-Дону, пер Нахичеванский 29.)

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Ростовского государственного медицинского университета.

Автореферат разослан

004 года.

Ученый секретарь диссертационного совета к.м.н.

Кузина Т.Н.

дг/озо?

Актуальность работы

Согласно данным Всемирной Организации Здравоохранения, более миллиарда жителей планеты имеют избыточный вес [World Health Organization, 2002]. Ожидается, что число больных с избыточной массой тела в ближайшие 2 десятилетия может увеличиться вдвое [Моисеев СВ., 2002]. На настоящий момент доказано, что ожирение является независимым и самым значимым фактором риска развития таких грозных заболеваний как артериальная ги-пертензия, атеросклероз, ишемическая болезнь сердца, сахарный диабет 2 типа [Mercer J.G.et al., 2003, Heitmann B.L. et al. 2004, Deurenberg-Y.M. et al. 2002]. Это позволило объявить ожирение неинфекционной эпидемией XXI века, представляющей серьезную угрозу состоянию здоровья населения всех стран [World Health Organization, 1997].

Известно, что женщины страдают ожирением в три раза чаще, чем мужчины [Wa-jchenberg B.L., 2001]. Развитие женского организма от рождения и созревания до угасания принято разделять на отдельные периоды, которые характеризуются определенными морфологическими и функциональными особенностями. В любом из этих периодов фактор возникновения ожирения может оказать неблагоприятное влияние на формирование, становление и функцию репродуктивной системы [Прилепская В.Н., Гогаева Е.В., 2002]. В тоже время активность репродуктивной системы оказывает выраженное влияние на функционирование организма в целом [Poretsky L., Cataldo N.A., 1999]. Особую категорию лиц высокого риска развития ожирения составляют женщины в менопаузе. По данным ряда исследований быстрая прибавка массы тела после менопаузы происходит примерно у 60 % женщин [Spencer СР., et al. 1997]. Актуальность проблемы обусловлена еще и тем, что в современном мире женщины проводят в состоянии эстрогенного дефицита почти треть своей жизни [Кулаков В.И., Сметник В.П., 2001, Вихляева Е.М., 2000]. Установлено, что наступление менопаузы приводит к увеличению риска смерти женщин в климактерическом периоде в 2-3 раза по сравнению с мужчинами того же возраста [Медведева И.В., 2001, Сметник В.П., 2003]. Таким образом, ожирение и менопауза являются взаимно утяжеляющими факторами в плане развития сердечно-сосудистых и метаболических заболеваний, а также преждевременной смерти [Сторожаков Г.И., 2003].

Несмотря на значительное количество публикаций, посвященных проблемам метаболического синдрома, патогенетические и метаболические особенности ожирения у женщин в репродуктивном периоде и в условиях менопаузы изучены недостаточно. Значимость проблемы возрастает в связи с тем, что не разработаны критерии ранней диагностики метаболических расстройств и подбора патогенетически обоснованного лечения женщин, страдающих

ожирением с учетом активности репродуктив»

Исходя из вышеизложенного, целью данной работы явилось изучение клинико-патогенетических особенностей, характера метаболических и вегетативных нарушений у женщин с ожирением в различные периоды репродуктивной активности и оценка эффективности их коррекции. Для достижения указанной цели были поставлены следующие задачи исследования:

Задачи исследования:

1. Изучить клинико-патогенетические особенности, психо - эмоциональное состояние и качество жизни у женщин, страдающих ожирением с различной степенью генеративной активности.

2. Сравнить вегетативный статус и показатели суточной вариабельности артериального давления у женщин с ожирением в репродуктивном и климактерическом периодах.

3. Исследовать особенности явных и скрытых нарушений липидного обмена и их прогностическое значение у пациенток с ожирением

4. Оценить основные показатели углеводного обмена у женщин с ожирением в различном репродуктивном статусе.

5. Провести сравнительный анализ клинической эффективности и влияния на характер метаболических нарушений немедикаментозных методов снижения массы тела у женщин с ожирением в различные репродуктивные периоды.

Научная новизна и практическая ценность работы.

Впервые проведен сравнительный анализ нарушений обмена липидов и особенностей пе-рекисного окисления липидов в условиях алиментарной жировой нагрузки у женщин с ожирением в различном репродуктивном статусе. Проанализированы показатели вариабельности артериального давления (АД) и вегетативный статус у женщин, страдающих ожирением с разной степенью генеративной активности. Выявлены особенности психо - эмоционального статуса, пищевого поведения и качества жизни у женщин с ожирением в различные репродуктивные периоды. Впервые проведен сравнительный анализ эффективности немедикаментозной терапии на основе обучения в «Школе для больных ожирением» у женщин в репродуктивном и климактерическом периодах. Разработан алгоритм ведения больных ожирением

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Выраженность метаболических нарушений у женщин, страдающих ожирением, увеличивается по мере угасания активности репродуктивной системы.

2. Наступление менопаузы у пациенток с ожирением сопровождается изменением вегетативного статуса и ухудшением показателей суточной вариабельности АД по сравнению с фертильными женщинами.

3. Качество жизни и психо-эмоциональное состояние женщин, страдающих ожирением в климактерическом периоде, хуже чем аналогичные показатели у лиц репродуктивного возраста.

4. Немедикаментозная терапия ожирения приводит не только к существенному снижению массы тела, но и значительному ослаблению основных факторов сердечно-сосудистого риска. Эффективность терапии ожирения у женщин с различной степенью генеративной активности неравнозначна.

5. Клинико-патогенетические и метаболические нарушения у больных ожирением определяют тактику выбора дифференцированной медикаментозной терапии.

Внедрение.

Результаты исследования внедрены в работу эндокринологических отделений. Полученные в диссертационной работе данные используются в учебном процессе на кафедрах Ростовского государственного медицинского университета. Разработанный алгоритм ведения больных ожирением применяется в работе «Школ для больных ожирением» в лечебных учреждения Ростова-на-Дону и Ростовской области. Публикации и апробация работы.

По теме диссертации опубликовано 12 печатных работ. Апробация диссертации проведена на расширенной конференции кафедр внутренних болезней № 1 и кафедры эндокринологии с курсом детской эндокринологии ФПК и ППС РостГМУ 24 сентября 2004 г.. Основные положения диссертации были обсуждены: на I съезде терапевтов Юга России (Ростов-на-Дону, 2000); II съезде кардиологов ЮФО (Ростов-на-Дону, 2002); Всероссийской научно - практической конференции «Клиническая эндокринология - достижения и перспективы» (Санкт- Петербург, 2003). Объем и структура работы.

Диссертация изложена на 186 страницах, содержит 19 таблиц и 41 рисунок. Состоит из введения, обзора литературы, материала и методов, 3 глав результатов собственных исследований, их обсуждения, выводов, практических рекомендаций и библиографии. Указатель литературы содержит 285 источников, в том числе 169 зарубежных авторов. Материалы и методы исследования. Обследовано 108 женщин, страдающих алиментарно-конституциональным ожирением, средний возраст которых составил 43,0 ± 12,8 года. Критериями включения пациентов в ис-

следование являлись: индекс массы тела (ИМТ) > 25 кг/м2; возраст от 25 до 60 лет; стабильное течение сопутствующих заболеваний; информированное согласие на участие в исследовании после ознакомления с его протоколом. Критериями исключения из исследования являлись: эндокринный генез ожирения; сахарный диабет; ишемическая болезнь сердца; тяжелое течение сопутствующей патологии; применение заместительной гормонотерапии в климактерическом периоде; наличие онкологических заболеваний.

Все больные ожирением по репродуктивному статусу были разделены на 3 группы, сопоставимые по ИМТ и распределению жировой клетчатки. В основу разделения больных на группы была положена классификация климактерического периода, предложенная в 2000 году научной группой при Международной ассоциации по менопаузе. Первая группа включала 30 женщин с ожирением, в репродуктивном периоде (34,3 ± 8,2 года), средний ИМТ которых составил среднее отношение окружности талии к окружности бедер (ОТ/ОБ) 0,93 ±0,17. Вторую группу составили 29 женщин, страдающих ожирением, в пери-менопаузальном периоде, средний возраст которых составил 45,9 ±3,9 лет, средний ИМТ -34,4 ± 7,9 кг/м2, среднее ОТ/ОБ 0,95 ± 0,09. Третья группа была представлена 49 женщинами, имеющими ожирение, в постменопаузе, причем у трети больных (30,6%) менопауза была хирургической. Средний возраст больных в 3 группе был 53,9 ± 6,2 года, средний ИМТ составил 35,9 ± 6,5 кг/м2, среднее ОТ/ОБ 0,98 ± 0,09. В группу контроля вошли 15 женщин репродуктивного возраста (25,9 ± 0,4 лет) без ожирения и сопутствующей патологии (средний ИМТ 19,2 ±1,8 кг/м2).

Исходно у всех больных, включенных в исследование, помимо стандартного общеклинического обследования, изучались клинико-анамнестические данные, психо - эмоциональное состояние, качество жизни, особенности вегетативного статуса и гемодинамики, а также основные показатели углеводного и липидного обмена.

При анализе антропометрических данных использовались традиционные индексы и показатели: ИМТ, ОТ, ОБ. ИМТ рассчитывался по формуле: вес (кг) / рост (м2). Наличие и степень выраженности симптомов климактерического синдрома оценивали по модифицированному менопаузальному индексу (ММИ), предложенному Kupperman (1963) в модификации Уваровой Е.В. (1983). Изучение психо - эмоционального статуса включало в себя оценку личностной, реактивной тревожности по шкале Спилбергера Ч.Д. в модификации Ханина Ю.Л. (1978) и уровня депрессии по шкале Монтгомери — Асберга (1979). Изучение пищевого поведения проводилось при помощи пищевых дневников и опросника DEBQ (Dutch Eating Behavior Questionnaire), позволяющего определить выраженность эмоциоген-ного, ограничительного и экстернального пищевого поведения [^Van Strein, 1986]. Качество жизни исследовалось по стандартному специализированному опроснику для больных

ожирением IWQOL (Impact of Weight on Quality of Life Questionnaire), включающему 5 шкал: физические функции, самоуважение, общественная деятельность, сексуальная активность и работа.

Оценка вегетативного статуса включала в себя исследование вегетативного гомео-стаза и изучение вегетативного обеспечения деятельности. Анализ вегетативного гомеостаза и характера симпатико-парасимпатических отношений проводился по показателям вариабельности сердечного ритма, полученным в ходе кардиоинтервалографии при оценке 120 кардиоциклов с помощью пакета прикладных программ для IBM. Использовались временные показатели вариабельности сердечного ритма: мода (Мо), вариационный размах (ВР), амплитуда моды (АМо), индекс вегетативного равновесия (ИВР), вегетативный показатель ритма (ВПР), индекс напряжения регуляторных систем (ИНРС) и показатель адекватности процессов регуляции (ПАПР). Исследование вегетативного обеспечения деятельности, характеризующего адекватность адаптивных механизмов организма, производилось в ортокли-ностатической пробе, заключающейся в измерении систолического (САД), диастолического артериального давления (ДАД) и частоты сердечных сокращений в покое в горизонтальном положении и через 1, 3, 5 минут после перехода в вертикальное положение. [Вейн A.M., 1998]. Вариабельность суточного профиля артериального давления изучалась по результатам суточного мониторирования АД, проводившегося с помощью монитора ВР - 3400 (Россия). Анализировались показатели среднесуточного, максимального САД и ДАД, индекс времени, индекс площади, стандартное отклонение от среднего значения АД, суточный индекс.

У всех больных оценивалась липидогралша натощак после 12- часового голодания, характеризующая стационарное состояние липидного обмена. При помощи стандартных наборов фирмы «Olvex Diagnosticum» (Россия, Санкт - Петербург) ферментативным методом в плазме периферической крови исследовался общий холестерин (ХС), триглицериды (ТГ) и липопротеиды высокой плотности (ЛПВП). Концентрация в плазме периферической крови липопротеидов очень низкой плотности, низкой плотности (ЛПНП) и индекс атерогенности определялись расчетным путем по формулам Фридвальда. У лиц с нормолипидемией натощак для выявления скрытых нарушений липидного обмена проводилось изучение показателей липидограммы в ходе теста со стандартной жировой нагрузкой (ЖН), состоящей из 65 гр. жира на 1 м2 поверхности тела [J.Patsch, 1992]. Образцы венозной крови исследовались натощак, через 3 и 6 часов после ЖН. Признаками нарушенной толерантности к пищевым жирам являлись: стабильный уровень ХС и ЛПНП или их повышение через 3-6 часов; снижение содержания ЛПВП через 3 и 6 часов; сохранение высокой концентрации ТГ через 6 часов после ЖН. Для суммарной оценки постпрандиального ответа липопротеидов крови в

течение 6 часов после ЖН рассчитывалась площадь под кривой показателя, определявшаяся по формуле: S Ct о-б = 3*(l/2Cto + !/2Cte + Ctj), где Cto - уровень показателя в сыворотке крови натощак; Ct3 и Cte - уровень показателя в сыворотке крови через 3 и 6 часов после ЖН соответственно.

Оценка оксида/пивного и актиоксидаттного статуса. Для проведения комплексной оценки адаптационных возможностей организма в условиях алиментарной гиперлипидемии исследовалось состояние перекисного окисления липидов и антиоксидантной защиты в ходе теста толерантности к ЖН. Для суждения об оксидативном статусе оценивалась общая окси-дантная активность (ООА) плазмы, определявшаяся по накоплению в модельной системе конечного продукта перекисного окисления - малонилдиальдегида. Состояние ферментативного звена антиоксидантной защиты, оценивалось по показателю общей антиоксидантной активности плазмы (ОАА), определявшегося по степени ингибирования аскорбат- и ферроин-дуцированного окисления твина - 80 до малонилдиальдегида. Для определения баланса между оксидантной и антиоксидантной системами оценивался индекс оксидативности, рассчитывающийся по формуле: Индекс оксидативности = ООА / ОАА. Показатели ООА и ОАА изучались натощак, через 3 и 6 часов после стандартной ЖН. Кроме того, изучалась концентрация ретинола и а-токоферола одновременным флюорометрическим определением в сыворотке крови натощак.

Состояниеуглеводного обмена изучалось по показателям гликемии и уровня иммуно-реактивного инсулина в ходе стандартного теста толерантности к глюкозе. Показатели исследовались натощак и через 2 часа после оральной нагрузки 75 гр. глюкозы. Концентрация глюкозы в венозной крови определялась глюкозооксидантным методом с использованием стандартных наборов реактивов «Фотоглюкоза» (Россия). Концентрация иммунореактивного инсулина в плазме крови определялась с помощью стандартных наборов «ХОПИБОХ» (Беларусь). Для выявления инсулинорезистентности использовались "структурные" математические модели: индекс F. Саго (1991) и гомеостатическая модельная оценка НОМА (Но-meostasis Model Assessment). Индекс Саго определялся как отношение концентрации гликемии натощак и базального уровня иммунореактивного инсулина в сыворотке крови. Критерием снижения чувствительности тканей к инсулину являлось значение индекса Саго меньше 0,33. Показатель НОМА, вычислялся по формуле: (гликемия натощак) х (базальный уровень иммунореактивного инсулина) / 22,5. Значение показателя НОМА более 2,7 условных единиц расценивалось как проявление инсулинорезистентности.

Все пациентки получали комплексное немедикаментозное лечение ожирения, включавшее в себя гипокалорийное питание, физические нагрузки, поведенческую терапию, и проходили обучение в «Школе для больных ожирением» по структурированной программе,

предложенной Эндокринологическим научным центром МЗ РФ. Все пациенты исходно, через 3 и 6 месяцев терапии проходили полное клинико-лабораторное и инструментальное обследование, включавшего в себя оценку антропометрических данных, липидограммы, уровня гликемии в периферической крови натощак и через 2 часа после нагрузки 75 гр. глюкозы, контроля АД. Помимо этого изучались пищевые дневники пациенток, проводился анализ показателей качества жизни, оценка тяжести климактерического синдрома, исследовалось пищевое поведение, выраженность тревожности и депрессии.

Статистическая обработка результатов исследования проводилась с использованием пакета прикладных программ SPSS 10.0 и SPSS 11.00, Statistica 6.0 для Windows XP. Статистические данные в работе представлены в виде средних арифметических значений и ошибки средней величины (М ± т). Достоверность различий оценивали по парному t - критерию Стьюдента, достоверным считался уровень значимости р < 0,05. Корреляционный анализ производился с применением коэффициента ранговой корреляции Спирмена.

Результаты исследования и их обсуждение.

При изучении влияния наследственного фактора на развитие ожирения в исследуемой нами выборке, было установлено, что 82,4% обследованных пациенток имели семейную предрасположенность к ожирению, причем у 43,9% избыточной массой тела страдали не менее 2 родственников. По всей видимости, столь высокая вероятность развития ожирения у детей в семьях полных родителей, связана не только с наследственными механизмами, но и с семейными особенностями питания и образа жизни, способствующими реализации заложенной генетической программы. При анализе пищевых дневников у 87,9% обследованных женщин были выявлены нарушения режима питания, у 64,7% - извращение суточного ритма приема пищи, у 92,6 % - изменение структуры рациона, проявлявшееся в избыточном потреблении продуктов, богатых жирами и простыми углеводами, что, в конечном итоге, повышало суточную калорийность рациона. При анализе особенностей физической активности у женщин с ожирением установлено, что 85,2% больных имели гиподинамию, и лишь у 14,8% женщин уровень двигательной активности был средним. Установленные факты подтверждают мнение о том, что в основе развития ожирения лежит энергетический дисбаланс, заключающийся в несоответствии между количеством калорий, поступающих с пищей и энергетическими затратами организма [Bray G., 1998].

Проведенный нами анализ вегетативного гомеостаза выявил достоверное от-

личие показателей АМо, ВР, ИНРС, ИВР, ПАПР, ВПР у лиц с ожирением по сравнению с контрольной группой (таблица 1). Кроме того, было установлено, что лишь пациентки репродуктивного возраста находились в состоянии вегетативного равновесия, тогда как наступление менопаузы сопровождалось смещением вегетативного баланса в сторону симпатико-

тонии, о чем свидетельствуют увеличение показателей АМо и ИНРС на фоне снижения уровня ВР (р<0,05). У женщин, находящихся в перименопаузе, на фоне активации симпатической нервной системы, отмечалось снижение вариабельности сердечного ритма и повышение централизации управления ритмом сердца, проявлявшееся увеличением показателей АМо в среднем на 28,2% (р=0,05), ИНРС на 68,2% (р=0,001), и снижением показателя ВР на 28% (р=0,05) по сравнению с аналогичными показателями в репродуктивном периоде. У женщин в постменопаузе, страдающих ожирением, отмечено незначительное увеличение симпатических влияний по данным АМо, достоверно не отличавшееся от 2 группы, что нивелировалось умеренной активностью парасимпатической нервной системы по данным ВР. Таблица 1. Показатели кардиоинтервалографии у женщин с ожирением в различном репродуктивном статусе.

Показатель I группа 2 группа 3 группа Группа контроля р1-2 р1-3 р2-3

АМо (%) 41,9±2,3* 53,7±3,6* 49,5±1,9* 31,7±1,6 0,05 0,05

Мо (с) 0,9±0,03 0,7±0,01* 0,8б±0,01 0,87±0,02 0,05 0,05

ВР(с) 0,25±0,03* 0,18±0,07* 0,44±0,05* 0,1±0,03 0,05 0,05 0,05

ИНРС (ед) 118,3*13,4* 199±8,3 125,6±9* 18|,7±8,8 0,05 0,05

ИВР(ед) 212,7±13,6* 303,4±1б,4 213,б±17,8* 317±12 0,05 0,05

ПАПР(ед) 47,1±3,6* 70,7±5,3* 54,7±3,5* 36,4±2,1 0,05 0,05

ВПР(ед) 5,3±0,7* 7,3±0,3* 4,8±0,4» 11,5±0,5 0,05 0,05

Примечание: * -р<Р,05 по сравнению с контрольной группой

Особый интерес представляло достоверное (р=0,05) увеличение показателей, характеризующих активность симпатической нервной системы, (АМо=54,9±2,3%, ИНРС=171,3±11,9 ед., ИВР=297,9±11,8 ед.) у женщин после овариэктомии по сравнению с таковыми у пациенток с физиологическим климактерием

что сопровождалось увеличением уровня ВР на 40,7% у больных с естественной постменопаузой по сравнению с хирургической. Можно полагать, что внутрисистемные противоречия, остро развивающиеся в ответ на гормональный дистресс, требуют включения межсистемных компенсаторных взаимодействий, в первую очередь со стороны стресс - реализующих систем, в том числе и симпатоадреналовой.

При оценке вегетативного обеспечения деятельности сердечно - сосудистой системы было установлено, что для женщин, страдающих ожирением в пери- и постменопаузе характерно состояние более высокой напряженности адаптивных механизмов, реализующихся через симпатоадреналовые структуры вегетативной нервной системы. При этом данные, полученные при проведении кардиоинтервалографии и ортоклиностатической пробы, синхронизируются.

Известно, что нарушения вегетативной регуляции сердечно - сосудистой системы, в частности, связанные с симпатической гиперактивностью, могут участвовать в развитии артериальной гипертензии. Среди обследованных больных ожирением артериальная гипертен-

зия была выявлена у 36,7% женщин репродуктивного возраста, 62% пациенток в перимено-паузе и 77,5% лиц в постменопаузе. Анализ результатов суточного мониторирования АД (таблица 2) показал достоверно более высокие значения среднесуточных, максимальных и нагрузочных показателей АД у больных в перименопаузе по сравнению с аналогичными показателями у фертильных женщин и пациенток в постменопаузе (р<0,05). Таблица 2. Показатели суточного мониторирования артериального давления у женщин с ожирением в различном репродуктивном статусе.

Показатель 1 группа 2 группа 3 группа pl-2 pl-3 р2-3

Среднесуточное САД (мм рт.ст.) 11б,5±1,4 147,2±4,6 135,7±3,5 0,05 0,05 0,05

Среднесуточное ДАД (мм рт.ст.) 60,5±4,8 83,8±1,9 76,6±2,5 0,05 0,05 0,05

Максимальное САД (мм ртхт.) 164,048 194,0±5,2 171,1*2,7 0,05 0,05

Максимальное ДАД (мм рт.ст.) 87,0±3,4 120,7±6,2 101,9*2,7 0,05 0,05 0,05

Индекс времени (%) 12,2±3,2 70,8±5,4 53,48±6,5 0,05 0,05 0,05

Индекс площади (%) 43,3±17,1 502,9±37 309,6±53,6 0,05 0,05 0,05

Суточный индекс (%) 13,0±2,1 -5,6±3,3 5,7±1,4 0,05 0,05 0,05

При оценке степени ночного снижения АД оказалось, что нормальный суточный биоритм АД был лишь у женщин репродуктивного возраста (суточный индекс=13,0±2,1%). Пациентки в постменопаузе имели недостаточное ночное снижение АД (суточный индекс=5,7±1,4%), что характеризует их как non-dipper, тогда как у больных в перименопаузе показатели ночного АД превышали дневные (суточный индекс = -5,6±3,3%), что позволяет отнести их к категории night - peaker. Можно предположить, что под влиянием широкого диапазона колебаний уровня половых гормонов в период перименопаузы, возникает нестабильность работы регуляторных систем организма, что влечет за собой несостоятельность адаптационных механизмов в данном возрастном периоде у женщин. При анализе показателей суточного мониторирования АД у женщин в постменопаузе было выявлено достоверное (р=0,05) увеличение уровня среднесуточного ДАД (80,8±2,7 мм рт ст.) и максимального ДАД (106,7+2,9 мм рт ст.) у женщин после овариэктомии по сравнению с таковыми у пациенток, находящихся в естественной постменопаузе (70,6+4,2 и 95,2+4,2 соответственно). Это сопровождалось достоверным (р=0,05) увеличением индекса площади в 1,7 раза у женщин в хирургической постменопаузе (410,8+58,9 %) по сравнению с естественной (237,3+54%). Обращало внимание, что степень ночного снижения АД была в 2,1 раза меньше (р=0,05) у пациенток в хирургической постменопаузе (3,7+1,7%) по сравнению с таковой при физиологическом угасании функции яичников (7,8+1,1%). Полученные результаты свидетельствовали об ухудшении параметров суточного профиля АД и выраженном нарушении его суточных биоритмов у женщин в перименопаузе и хирургической постменопаузе, что можно объяснить гиперактивностью симпатической системы у данной категории больных, выявленной при кардиоинтерва-лографии. Установлено, что именно недостаточное ночное снижение АД является прогно-

стически неблагоприятным в плане развития гипертрофии левого желудочка и микроальбуминурии [Кобалава Ж.Д., Гудков К.М., 2004]. Это позволяет отнести женщин, страдающих ожирением, в перименопаузе и хирургической постменопаузе к категории лиц высокого риска развития осложнений артериальной гипертензии.

При исследовании липидного спектра крови натощак дислипидемия была выявлена лишь у 43,5% больных ожирением и имела место у 42,3% фертильных женщин, 63,2% пациенток в перименопаузе и 59,4% лиц в постменопаузе. Обнаружено достоверное (р=0,05) снижение концентрации антиатерогенных ЛПВП у пациенток с ожирением в пери - и постменопаузе (1,2 ± 0,07 и 1,1 ± 0,08 мМ/л соответственно) и увеличение концентрации атеро-генных ЛПНП (3,8 ± 0,2мМ/л и ) у больных в перименопаузе по сравнению с таковыми у фертильных женщин (ЛПВП=1,4 ± 0,07 и ЛПНП=3,2±0,2 мМ/л). Это сопровождалось достоверным (р<0,05) увеличением индекса атерогенности плазмы по мере угасания репродуктивной функции у женщин.

Следующим этапом нашего исследования являлось изучение липидного спектра крови у лиц с нормолипидемией натощак, после стандартной алиментарной ЖН, как раннего предиктора развития сердечно - сосудистых заболеваний. У всех больных ожирением была выявлена сниженная толерантность показателей липидного спектра к ЖН. В частности, у фертильных женщин отмечались начальные нарушения активного транспорта ХС и нарушение обратного транспорта ХС. При обследовании женщин в перименопаузе выявлено выраженное снижение толерантности липид - транспортной системы к ЖН, проявлявшееся в значительном нарушении как прямого, так и обратного транспорта ХС. Обследование больных ожирением в постменопаузе показало изменения в спектре липопротеидов, которые главным образом, затрагивали систему обратного транспорта ХС.

Проведенный анализ суммарной оценки постпрандиального ответа липопротеидов на ЖН (рисунок 1) показал, что площади под кривыми ТГ и ХС у лиц с избыточной массой тела были достоверно (р<0,05) выше, чем в контрольной группе. При этом выраженность пост-прандиальной гиперлипидемии увеличивалась по мере угасания активности репродуктивной системы, что, по-видимому, обусловлено слабостью адаптивных механизмов, обеспечивающих катаболизм компонентов липопротеидов у женщин с ожирением в пери - и постменопаузе. Площади под кривой антиатерогенных ЛПВП у женщин репродуктивного возраста с ожирением (8,8±0,4 у.е.) и нормальной массой тела (9,0±0,3 у.е.) были достоверно выше (р=0,05), чем у пациенток в пери- и постменопаузе (7,1 ±0,5 и 6,9±0,4 у.е. соответственно). Таким образом, выраженность и пролонгированный характер постпрандиального ответа ТГ у женщин, страдающих ожирением, свидетельствовали о «нарушении толерантности к жирам». Атерогенный характер реакции ТГ и ХС на тест с ЖН, выявленный у лиц с ожирением,

частично нивелировался у женщин репродуктивного возраста за счет более высокого пост-прандиального ответа ЛПВП. В тоже время наступление пери - и постменопаузы у пациенток с ожирением, напротив усугубляло атерогенный характер постпрандиальной дислипиде-мии за счет уменьшения адекватного образования частиц ЛПВП.

Рисунок 1. Площадь под кривой ХС, ТГ и ЛПВП у женщин с ожирением в различном репродуктивном статусе.

Э ТГ БХС в ЛПВП

□ 1 группа Н 2 группа РЗ группа И группа контроля

Примечание■' р =0,01 по сравнению с контрольной группой, к р—0 01 по сравнению с 1 группой

Логическим продолжением исследования был корреляционный анализ, показавший, что выраженность и продолжительность постпрандиальной гиперлипидемии повышается с увеличением длительности ожирения и нарастанием абдоминального ожирения (г« = 0,38, р=0,01). Выявленные нарушения постпрандиального метаболизма липидов имеют большое значение, так как богатые ТГ липопротеиды сами по себе являются атеро-генными вследствие возможности их захвата макрофагами, накопления эфиров ХС и последующей трансформации в пенистые клетки [Бубнова М.Г., Оганов Р.Г., 2004].

Учитывая выявленный атерогенный характер реакции липидов крови на тест с ЖН у женщин с ожирением, интерес представляло изучение показателей перекисного окисления липидов и антиоксидантной защиты в постпрандиальном периоде. У всех обследованных женщин, страдающих ожирением, натощак выявлены выраженная активация процессов пе-рекисного окисления липидов и компенсаторное повышение плазменных показателей ферментативного звена антиоксидантной системы организма. Исследование параметров неферментативного звена антиоксидантной системы показало, что содержание в плазме ретинола и а-токоферола натощак у больных ожирением были снижены по сравнению с половой нормой. В условиях ЖН наименьшая интенсивность процессов перекисного окисления ли-пидов, отражаемая показателем площади под кривой ООА, была выявлена у фертильных женщин (182,9+5,4 у.е.), тогда как наибольшая - отмечалась у лиц в перименопаузе

(464,6±12,б у.е), что является следствием активации свободнорадикальных процессов (рисунок 2).

Рисунок 2.Площади под кривой показателей ООА и ОАА в ходе теста с жировой нагрузкой, в зависимости от репродуктивного статуса у женщин с ожирением

1 группа 2 группа 3 группа

Примечание *-р=0,01 относительно 1 группы А р=0,01 относительно 2 группы

При оценке показателей ферментативного звена антиоксидантной системы установлено, что у всех больных ожирением в постпрандиальном периоде показатель ОАА снижался, что, по-видимому, свидетельствует о срыве механизмов адаптации в условиях ЖН. Наименьшая активация плазменных компонентов антиоксидантной системы в ответ на интенсификацию процессов перекисного окисления липидов на фоне ЖН, характеризуемая показателем площади под кривой показателя ОАА, была выявлена у женщин в перименопаузе (286,2±9,4 у.е.), что дополнялось минимальным содержанием в плазме ретинола и а-токоферола натощак у данной категории больных. Обнаружено повышение площади под кривой индекса ок-сидативности, характеризующего баланс между процессами перекисного окисления липидов и антиоксидантной системой, у больных в перименопаузе в 3,7 раза по сравнению с фер-тильными женщинами и в 2,6 раза по сравнению с лицами в постменопаузе. Таким образом, несмотря на компенсаторную активацию антиоксидантных механизмов защиты в ответ на интенсификацию процессов перекисного окисления липидов до ЖН, в постпрандиальном периоде у женщин, страдающих ожирением, одновременно развиваются два разнонаправленных процесса - усиление процессов перекисного окисления липидов и снижение функциональной активности антиоксидантной системы. Проведенный корреляционный анализ показал тесную положительную взаимосвязь между длительностью ожирения

и показателем ООА, а также отрицательную взаимосвязь между «стажем» ожирения и показателями ферментативной и нефермен-

тативной антиоксидантной защиты.

Исходя из вышеизложенного, можно сделать вывод об активации свободнорадикаль-ных процессов у больных ожирением, причем менопауза дополнительно усугубляла имею-

щиеся нарушения. Повышение интенсивности процессов перекисного окисления липидов, в условиях неадекватной реакции антиоксидантной системы, становятся реальной предпосылкой для формирования хронического оксидативного стресса, который, в свою очередь, может являться патогенетической базой в инициации развития осложнений ожирения.

Особый интерес представляло изучение основных показателей углеводного обмена и чувствительности к инсулину у женщин, страдающих ожирением, с различной активностью репродуктивной системы. Уровень базальной гликемии был достоверно (р=0,05) выше у пациенток с ожирением в постменопаузе (5,5±0,5 мМоль/л) по сравнению с таковым у фер-тильных женщин (4,2±0,3 мМоль/л). Достоверных различий в уровне стимулированной гликемии между группами не выявлено. При оценке базальной концентрации иммунореактив-ного инсулина было отмечено достоверное (р=0,05) увеличение его уровня в 1,6 раза у больных ожирением в перименопаузе (23,4±2,5 мкЕд/мл) и постменопаузе (24,1±3,3 мкЕд/мл) по сравнению с аналогичным показателем у женщин репродуктивного возраста (14,9+1,9 мкЕд/мл). Уровень стимулированного иммунореактивного инсулина значимо (р=0,05) отличался между 1 и 3 группами и составлял 38,3+4,2 мкЕд/мл и 50,8+5,7 мкЕд/мл соответственно. Результаты проведенного исследования продемонстрировали наличие инсулинорези-стентности у всех женщин, страдающих ожирением, причем ее выраженность, согласно индексу НОМА нарастала у женщин в перименопаузе в 1,7 раза (5,3+0,5 ед.), а в постменопаузе в 1,8 раза (5,8+0,6 ед.) по сравнению с пациентками репродуктивного возраста (3,2+0,3 ед). Аналогичные данные получены при анализе индекса F.Caro. Инсулинорезистентность у больных ожирением в пери- и постменопаузе дополнялась компенсаторной гиперинсулине-мией. Анализ результатов теста толерантности к глюкозе показал увеличение частоты встречаемости скрытых нарушений углеводного обмена, по мере угасания репродуктивной функции женщин, страдающих ожирением. Так, у фертильных женщин нарушение толерантности к глюкозе определялось у 16,7% пациенток, 27,6% больных в перименопаузе и 34,7% лиц в постменопаузе.

Таким образом, проведенное исследование выявило наличие трех и более компонентов метаболического синдрома у 27,6% фертильных женщин, у 40,8% пациенток в перименопау-зе и у 56,3% лиц в постменопаузе. Это позволило сделать вывод об увеличении суммарного риска сердечно - сосудистых заболеваний у женщин с ожирением в пери- и постменопаузе по сравнению с пациентками репродуктивного возраста.

Тяжесть метаболических расстройств, выраженность сопутствующей патологии, а также психологическое состояние пациента определяют качество жизни больных ожирением. Результаты нашего исследования свидетельствовали, что у всех женщин с ожирением отмечался высокий уровень личностной и реактивной тревожности, а также нарушения пищевого

поведения. У фертильных женщин проявления личностной (48,5±1,3 балла) и реактивной тревожности (51,6±0,9 баллов) были минимальными по сравнению с больными в пери- и постменопаузе, а уровень депрессии (8,3±1,0 балл) не превышал нормативных значений. Наиболее характерным нарушением пищевого поведения в репродуктивном периоде было ограничительное пищевое поведение (3,0±0,3 балла), при котором резкое ограничение рациона вызывало «диетическую депрессию». У женщин репродуктивного возраста при высоком общем уровне качества жизни (3,9±0,2 балла), был отмечен минимальный уровень самооценки (2,8±0,1 балл) среди обследованных лиц, что, на наш взгляд, может являться дополнительным стимулирующим механизмом в формировании мотивации на снижение массы тела. У женщин в перименопаузе был выявлен максимальный уровень депрессии (24,5±1,5 балла), среди обследованных пациенток, а также выраженные нарушения экстернального пищевого поведения (3,1±0,2 балла), характеризующегося повышенной реакцией на внешние пищевые стимулы, и эмоциогенного поведения (3,О±О,3 балла), проявляющегося в приеме пищи для ликвидации эмоционального дискомфорта и стрессов. Это, по-видимому, обусловлено общностью серотонинергических механизмов возникновения депрессии и нарушений пищевого поведения. Уровень ограничительного пищевого поведения у пациенток с ожирением в пе-рименопаузе был минимальным (2,6±0,2 балла) среди обследованных больных. Показатели качества жизни у пациенток в перименопаузе были ниже (р<0,05), чем у лиц в репродуктивном периоде по всем параметрам (средний показатель 3,О±О,3 балла), кроме шкалы «работа» (4,4±0,2 балла), что можно объяснить более высоким социальным статусом женщины в возрасте после 45 лет. При обследовании женщин в постменопаузе был выявлен максимальный уровень личностной и реактивной тревожности (51,9±0,3 и 58,3±0,2 балла соответственно) среди обследованных лиц, что наряду с высоким уровнем депрессии (20,4±0,5 балла) сопровождалось повышением эмоциогенного и экстернального пищевого поведения (2,9±0,2 и 2,6±0,1 балл соответственно). Причем у женщин в хирургической постменопаузе уровни личностной тревожности и депрессии были достоверно (р<0,05) выше, чем аналогичные показатели у лиц в естественной постменопаузе. В тоже время у женщин в постменопаузе было выявлено ухудшение показателей по шкалам физических функций (2,6±03 балла), общественной жизни (4,2±0,1 балла) и работы (3,9±0,2 балла), что обусловило наихудшее качество жизни (средний показатель 3,2±0,2 балла) среди обследованных лиц. Корреляционный анализ показал, что показатель качества жизни также был тесно связан с выраженностью ожирения и тяжестью сопутствующей патологии

Учитывая выявленные клинико-патогенетические, метаболические и психологические особенности проявлений ожирения у женщин с различной степенью генеративной активности, особый интерес представлял сравнительный анализ эффективности базисного немеди-

каментозного лечения ожирения на основе обучающей программы «Школа для больных ожирением» (рисунок 3). Низкая эффективность немедикаментозной терапии ожирения (снижение менее 5% от исходной массы тела за 6 месяцев) встречалась у пациенток в пери-менопаузе в 1,7 раза чаще, чем у фертильных женщин. Хорошая эффективность терапии ожирения (снижение массы тела на 5 - 9,9% от исходной) была выявлена у 62% женщин в перименопаузе и 63,3% больных в постменопаузе. Высокая эффективность лечения ожирения (потеря более 10% массы тела) имела место у 26,8% фертильных женщин, 10,4% пациенток в перименопаузе и 18,3% лиц в постменопаузе.

Рисунок 3. Сравнительный анализ эффективности немедикаментозной терапии ожирения у женщин с различной степенью активности репродуктивной системы.

□ потеря меньше 5% массы тела ■ потеря 5-9,9%массы тела

□ потеря больше 10% массы тела

Полученные данные свидетельствовали о большей клинической эффективности немедикаментозной терапии ожирения у женщин репродуктивного возраста по сравнению с пери- и постменопаузой.

Наиболее значительное снижение ИМТ, ОТ, ОБ было выявлено у женщин репродуктивного возраста, причем степень снижения ИМТ у данной категории больных была в 2 раза выше, чем у перименопаузальных женщин и в 1,5 раза выше, чем у лиц в постменопаузе (рисунок 4). За 6 месяцев терапии пациенткам 1 группы удалось снизить вес в среднем на 9,4±1,8 кг, больным 2 группы - на 4,1±1,5 кг, а женщинам в 3 группе - на 5,6±1,3 кг. Обращал внимание тот факт, что динамика снижения показателя ОТ, являющегося клиническим маркером инсулинорезистентности, была выражена у фертильных женщин в 2,1 раза больше по сравнению с женщинами в перименопаузе и в 1,6 раза - по сравнению с лицами в постменопаузе. Суммарно за 6 месяцев немедикаментозной терапии у пациенток 1 группы ОТ снизилась на 10,3±3,2 см, у больных 2 группы - на 4,9±1,7 см, а у обследуемых в 3 группе - на 6,6±2,1 см.. Таким образом, по уменьшению показателя ОТ можно косвенно судить об

уменьшении инсулинорезистентности, являющейся патогенетическом основой для развития основных компонентов метаболического синдрома.

Рисунок 4. Изменение антропометрических показателей (ИМТ, ОТ, ОБ) за 6 месяцев немедикаментозной терапии ожирения у женщин с различной степенью активности репродуктивной системы.

Уменьшение избыточной массы тела у пациенток сопровождалось снижением АД, составившем в среднем, 5,5 мм рт ст. для САД и 4,3 мм рт ст. для ДАД. Степень снижения АД была пропорциональна уменьшению ИМТ и ОТ, и была минимальной у женщин, находящихся в перименопаузе (динамика САД -3,3±0,5 мм рт ст., динамика ДАД - 3,2±0,4 мм рт ст.). С одной стороны, это могло быть обусловлено менее значимым снижением массы тела и ОТ у перименопаузальных женщин, с другой стороны - гиперактивностью симпатической нервной системы, выявленной при проведении кардиоинтервалографии.

Снижение избыточной массы тела сопровождалось существенным улучшением показателей липидного спектра крови у всех больных, находившихся под наблюдением, что проявлялось в достоверном (р<0,05) снижении концентрации ХС, ТГ, ЛПНП и повышении уровня ЛПВП. Максимальная динамика показателей отмечалась в группе фертильных женщин (изменение Выраженность снижения концентрации ХС была минимальной (-3,7%) у перименопаузальных женщин, а степень уменьшения показателя ТГ (-5,5% и -5,2% соответственно) и динамика повышения уровня ЛПВП (8,3% и 9,0% соответственно) были сопоставимы у больных 2 и 3 группы. В конечном итоге, это сопровождалось уменьшением индекса атерогенности на 24,1% у фертильных женщин, на 13,2% у пациенток в перименопаузе и на 17% у больных в постменопаузе. Можно полагать, что более выраженная положительная динамика концентрации ХС и его фракций под влиянием немедикаментозной терапии у женщин репродуктивного возраста по сравнению с пери - и постменопаузой, обусловлена дополнительным антиатерогенным влиянием эстрогенов на липидный обмен.

Максимальное снижение показателей как базальной (-6,3%), так и постпрандиальной гликемии (-6,6%) было выявлено у фертильных женщин, что может являться следствием уменьшением инсулиновой резистентности у этих больных. Наименьшая динамика обсуждаемых показателей углеводного обмена отмечалась у женщин в перименопаузе (-2,0% и -1,6% соответственно). Косвенным подтверждением снижения инсулинорезистентности на фоне проводимой нами терапии может служить и тот факт, что уменьшение массы тела приводило к уменьшению уровня АД, и улучшению показателей липидного спектра крови, причем выраженность положительных метаболических эффектов терапии находились в прямой зависимости от степени регресса массы тела.

У всех больных снижение массы тела наряду с улучшением клинических и лабораторных параметров приводило к изменению психо - социального статуса и показателей качества жизни пациенток. У фертильных женщин выявлено улучшение показателя качества жизни на О,33+О,1 балла, преимущественно за счет психологических составляющих: «самоуважения», «общественной жизни», «работы», а наименьшая динамика отмечалась со стороны параметров, характеризующих физические аспекты качества жизни, что можно объяснить их исходно более высоким уровнем. Изменение показателей психо-эмоционального статуса характеризовалось уменьшением (р=0,05) уровня депрессии и реактивной тревожности, что сопровождалось снижением степени выраженности тревожности с высокой (48,5+0,2 балла) до умеренной (43,8+0,2 балла) Также у женщин репродуктивного возраста происходили выраженные изменения пищевого поведения, что проявлялось в снижении уровней эмоциоген-ного поведения на 18,2%, экстернального поведения на 18,5% и увеличении ограничительного поведения на 20%. У женщин в перименопаузе улучшение качества жизни происходило преимущественно за счет физических аспектов: «физических функций» и «сексуальной активности». Показатели «самоуважения», «работы» и «общественной жизни» изменялись в меньшей мере, что может быть связано с исходно более высоким социальным статусом женщин данной возрастной группы. Кроме того, у больных в перименопаузе отмечалось снижение ММИ на 7,5+0,3 баллов, в основном, за счет метаболических симптомов (-2,8+0,2 баллов), что может говорить об уменьшении степени тяжести климактерического синдрома Изменение психо-эмоционального статуса у данной категории больных было выражено в наименьшей степени и проявлялось в незначительном (р>0,05) уменьшении уровня депрессии и реактивной тревожности. Изменение пищевого поведения женщин в перименопаузе было достоверным (р=0,05) лишь по шкале экстернального поведения, снизившегося на 10%. Обращал внимание тот факт, что наряду с исходно низким уровнем ограничительного поведения, его динамика в отдаленные сроки наблюдения у перименопаузальных женщин была минимальной, что, по-видимому, может являться одной из причин низкой эффективности

немедикаментозной терапии у данной категории больных. Для женщин в постменопаузе изменение уровня качества жизни было выражено в меньшей степени (0,27 ±0,1 балла) и затрагивало, в первую очередь, физические аспекты, что, по-видимому, обусловлено уменьшением тяжести течении климактерического синдрома и компенсацией соматической патологии. Наименьшая динамика показателя качества жизни была выявлена по шкале «работа», что, вероятно, связано с прекращением активной социальной и профессиональной деятельности у женщин постменопаузального возраста. Снижение массы тела у больных в постменопаузе сопровождалось уменьшением тяжести климактерического синдрома, характеризуемой показателем ММИ, на 7,8±0,2 баллов, преимущественно за счет нейровегетативных (-3,5±0,4 балла) и психоэмоциональных симптомов (-3,3±0,3 балла). Психологический статус женщин в постменопаузе изменялся за счет уменьшения уровня депрессии на 15,7% и уменьшения степени тяжести реактивной тревожности на 6,4%. Изменения пищевого поведения у больных в постменопаузе заключались в достоверном (р=0,05) снижении эмоциогенного поведения на 11,5% и увеличении ограничительного поведения на 11,1% лишь через 3 месяца терапии, становившиеся при дальнейшем наблюдении менее значимыми.

Совокупность клинических, метаболических и психологических особенностей у женщин в пери- и постменопаузе, страдающих ожирением, а также более низкая эффективность комплексных немедикаментозных мероприятий по снижению массы тела у лиц в климактерическом периоде, обусловливает необходимость поиска новых, патогенетически обоснованных, дифференцированных подходов к их коррекции и расширения показаний для назначения медикаментозной терапии ожирения у данной категории больных. На сегодняшний день в комплексном лечении ожирения наряду с немедикаментозными мероприятиями наиболее часто применяются такие группы препаратов, как ингибиторы кишечных липаз, ингибиторы обратного захвата серотонина и норадреналина, бигуаниды. Согласно имеющимся данным о механизмах действия вышеперечисленных препаратов, на основании оригинальных обследований можно выделить предикторы эффективности медикаментозных средств для коррекции ожирения. Нами предложен алгоритм ведения больных ожирением и выбора патогенетически обоснованного препарата для коррекции избыточной массы тела с учетом клинических и метаболических нарушений (рисунок 5).

Результаты проведенного исследования обосновывают необходимость включения в комплекс диагностических технологий у пациенток с избыточной массой тела таких информативных методик, как тест толерантности к ЖН и глюкозе, определение инсулинорези-стентности, изучение психо-вегетативного статуса, оценка пищевого поведения. Выявление у больных ожирением клинических и лабораторных признаков инсулинорезистентности на основании измерения ОТ, теста толерантности к глюкозе, индекса НОМА, аргументирует

необходимость дополнения к комплексу традиционных немедикаментозных мероприятий, препарата, улучшающего тканевую чувствительность к инсулину. При этом рациональным представляется применение группы бигуанидов.

В результате исследования показано, что большинство больных ожирением с нормоли-пидемией натощак имели нарушение толерантности к пищевым жирам, поэтому комплексная оценка липидного обмена должна включать исследование липидограммы как натощак, так и после стандартной алиментарной жировой нагрузки. Выявление нарушения толерантности к пищевым жирам и дислипидемии натощак предполагает дополнение к немедикаментозной терапии ожирения препарата, уменьшающего всасывание жиров с пищей. При этом выбор ингибиторов кишечных липаз для дополнительной лекарственной терапии ожирения у больных, как с явной, так и скрытой дислипидемией, является патогенетически обоснованным.

Для оценки психо-вегетативный статуса целесообразно изучение пищевого поведения, выраженности тревожно-депрессивных расстройств и проведение кардиоинтервалографии. Известно, что проявление депрессии и нарушений пищевого поведения являются следствием недостаточности серотонинергических механизмов головного мозга, в связи с чем, патогенетически оправдано включение в комплекс мероприятий по снижению веса препарата, увеличивающего концентрацию серотонина в мозговых структурах. При выявлении у больных ожирением признаков ваготонии, целесообразен поиск препарата, стимулирующего симпатический тонус и увеличивающего термогенез. На основании данных о механизмах действия ингибитора обратного захвата серотонина и норадреналина можно предположить его высокую эффективность у лиц с ожирением и нарушениями пищевого поведения, тревожно - депрессивными расстройствами, а также при низкой активности симпатической нервной системы.

При отсутствии метаболических и регуляторных нарушений пациентке можно рекомендовать комплексную немедикаментозную терапию, в основе которой лежит обучение в «Школе для больных ожирением», что позволяет сформировать мотивацию на длительное пожизненное лечение ожирения и изменение образа жизни.

Рисунок 5. Алгоритм ведения больных ожирением.

Комплексвая немедикаментозная

терапия на основе «Школы для больных ожирением»

Измерение антропометрических показателей (ОТ, ОТ/ОБ)

Проведение теста толерантности к глюкозе

Определение индекса инсулинорезистентности НОМА: (Глюкоза х ИРИ ) /22,5

Изучение показателей липидного спектра натощак

Проведение теста толерантности к жировой нагрузке

Оценка пищевого поведения

Изучение тревожности и депрессии

Определение вегетативного тонуса

Клинические и лабораторные признаки инсулинорезистентнос

«Школа для больных ожирением» + Бнгуаниды

Дислнпидемия натощак или нарушение толерантности к жировой нагрузке

«Школа для больных ожирением» + Ингибиторы кишечных липаз

Выраженные нарушения пищевого поведения,

тревожно-депрессивные расстройства,

ваготония

«Школа для больных ожирением» + Ингибиторы обратного захвата серотонина и норадреналина

Выводы:

1. Частота встречаемости метаболического синдрома у женщин, страдающих ожирением, в перименопаузе в 1,5 раза выше, а в постменопаузе в 2 раза выше, чем у пациенток в репродуктивном периоде. При этом инсулинорезистентность была выявлена у всех пациенток с ожирением, а ее выраженность у фертильных женщин была достоверно меньше, чем у больных в пери- и постменопаузе.

2. У всех больных ожирением с нормолипидемией натощак, было выявлено нарушение толерантности показателей липидного спектра к жировой нагрузке, выраженность которых усиливалась в пери - и постменопаузе. Алиментарная жировая нагрузка у больных ожирением вызывала усиленное образование продуктов перекисного окисления липидов и выраженное ослабление ферментативного звена антиоксидантной системы, более значимое в менопаузе по сравнению с репродуктивным периодом, причем степень нарушений была максимальной у женщин в перименопаузе.

3. Ожирение у женщин в перименопаузе и хирургической постменопаузе характеризуется состоянием высокой напряженности адаптивных механизмов, реализующихся через симпатоадреналовые структуры вегетативной нервной системы, и сопровождается увеличением среднесуточных, нагрузочных показателей профиля АД, выраженным нарушением его суточных биоритмов, что позволяет отнести больных ожирением в климактерическом периоде к категории лиц высокого риска поражения органов-мишеней при артериальной гипертензии.

4. Качество жизни и показатели психо-эмоционального состояния женщин, страдающих ожирением были достоверно ниже в пери- и постменопаузе по сравнению с таковыми у женщин в репродуктивном периоде. Причем выраженность депрессии и нарушений пищевого поведения превалировала у женщин в перименопаузе, а тревожные расстройства и резкое снижение качества жизни - у женщин в постменопаузе.

5. Комплексная немедикаментозная терапия у всех больных ожирением приводила к снижению избыточной массы тела, что сопровождалось ослаблением основных факторов сердечно-сосудистого риска. Эффективность немедикаментозной терапии ожирения у фертильных женщин была выше, чем у пациенток в пери - и постменопаузе.

Практические рекомендации:

1. Тест со стандартной жировой нагрузкой является высокоинформативным методом оценки толерантности к пищевым жирам и рекомендован для ранней диагностики нарушений липидного обмена у больных с избыточной массой тела.

2. Проведение обучающих программ «Школа для больных ожирением» повышает уровень мотивации больного на изменение образа жизни и существенно определяет клиническую эффективность лечения ожирения.

3. Предложенный алгоритм выбора патогенетически обоснованной терапии у лиц с ожирением, позволяет повысить эффективность комплекса мероприятий по снижению массы тела и может быть рекомендован для ведения больных ожирением.

Список работ опубликованных по теме диссертации:

1 Хомякова ИА. «Особенности антигипертензивной терапии у больных с метаболическим синдромом»// «Тезисы докладов 54-й итоговой научной конференции РГМУ».-Ростов-на-Дону, 2000. - С. 122.

2 Волкова Н.И., Хомякова И.А., Климова Е.В. «Альтернативные методы терапии метаболического сицдрома»// «Материалы I съезда терапевтов Юга России».- Ростов-на-Дону, 2000.- С.58-59.

3 Хомякова И.А. «Выявляемость метаболического синдрома, как ведущего фактора риска развития неэпидемических заболеваний» // «Новые направления в медицине XXI века». Сборник научных трудов. - Ростов-на-Дону, 2001. - С.7.

4 Волкова Н.И., Хомякова И.А. «Эффективность лечения Ксеникалом больных ожирением»// «Актуальные вопросы железнодорожной медицины» Сборник научных трудов. - Ростов-на-Дону, 2001. - С.39-40.

5 Хомякова И.А. «Эффективность лечения ожирения, как метод профилактики важнейших неэпидемических заболеваний»// «Тезисы докладов 55-й итоговой научной конференции РГМУ». - Ростов-на-Дону, 2001. - С.118.

6 Хомякова И.А., Калмыкова З.Л., Штех Л.М., Мстибовская Е.А., Клеменова В.А. «Особенности пищевого поведения у женщин с ожирением»// Материалы конференции «Актуальные вопросы внутренней патологии». - Ростов-на-Дону, 2002.- С.49-51.

7 Хрипун А.В., Хомякова И.А. «Влияние ожирения на показатели липидного обмена и степень стеноза коронарных артерий у больных ИБС»// Материалы II съезда кардиологов ЮФО «Современные проблемы сердечно - сосудистой патологии». - Ростов-на-Дону, 2002.-С.396-397.

8 Волкова Н.И., Хомякова И.А., Мартиросов В.Ю. «Методические рекомендации по обучению больных ожирением»// Ростов-на-Дону, 2003. -16 с.

9 Волкова Н.И. Хомякова И.А. Афанасьева И.А. Мстибовская ЕА. «Особенности нарушений липидного обмена у женщин с ожирением в перименопаузе» // Материалы всероссийской научно-практической конференции «Клиническая эндокринология -достижения и перспективы». - Санкт - Петербург, 2003. - С.302.

10 Волкова Н.И., Хомякова ИА. «Оценка пищевого поведения и качества жизни у женщин с ожирением в период перименопаузы»// Материалы всероссийской научно-практической конференции «Клиническая эндокринология- достижения и перспективы». - Санкт - Петербург, 2003. - С.303-304.

11 Волкова Н.И, Хрипун И А. «Психологическая реабилитация женщин с ожирением в различные возрастные периоды»// Материалы конференции «Достижения и проблемы кардиологической реабилитации».- Ростов-на-Дону, 2003.- С.57-59.

12 Хрипун И.А. «Взаимосвязь вариабельности сердечного ритма и психоэмоционального статуса у женщин, страдающих ожирением»// «Материалы IV научной сессии Ростовского государственного медицинского университета». - Ростов-на-Дону, 2004.- С.275-276.

Перечень принятых сокращений:

АД - артериальное давление АМо - амплитуда

ВПР - вегетативный показатель ритма

ВР - вариационный размах

ДАД-диастолическое артериальное давление

ЖН - жировая нагрузка

ИВР - индекс вегетативного равновесия

ИМТ - индекс массы тела

ИНРС - индекс напряжения регуляторных систем ЛПВП - липопротеиды высокой плотности ЛПНП - липопротеиды низкой плотности ММИ - модифицированный менопаузальный индекс Мо - мода

ОАА - общая антиоксидантная активность ОБ - окружность бедер ООА - общая оксидантная активность ОТ - окружность талии

ПАПР - показатель адекватности процессов регуляции САД- систолическое артериальное давление ТГ -триглицериды ХС - холестерин

Печать цифровая. Бумага офсетная. Гарнитура «Тайме». Формат 60x84/16. Объем 1,1 уч.-изд.-л. Заказ №329. Тираж 100 экз. Отпечатано в КМЦ «КОПИЦЕНТР» 344006, г. Ростов-на-Дону, ул. Суворова, 19, тел. 47-34-88

322 45 6

РНБ Русский фонд

2005-4 23889

Согласно данным Всемирной Организации Здравоохранения, более миллиарда жителей планеты имеют избыточный вес [144, 232]. В индустриально развитых странах в настоящее время 35% населения страдают ожирением, причем среди лиц старше 50 лет эта цифра возрастает до 50% [247, 223]. Ожидается, что число больных с избыточной массой тела в ближайшие двадцать лет может увеличиться вдвое [77]. Ожирение объявлено Всемирной Организации Здравоохранения неинфекционной эпидемией XXI века, представляющей серьезную угрозу состоянию здоровья населения всех стран [231, 248].

На настоящий момент доказано, что ожирение является независимым и самым значимым фактором риска развития таких грозных заболеваний как артериальная гипертензия (АГ), сахарный диабет (СД) 2 типа, атеросклероз, ишемическая болезнь сердца (ИБС) [134, 143, 6, 223, 178, 150]. В исследовании Framingham Heart Study, длительность которого составляла более 26 лет, было продемонстрировано, что в развитии ИБС ожирение занимает третье по значимости место, после возраста и дислипидемии [194, 181]. Почти 11 % всех случаев рака молочной железы и толстой кишки имеют непосредственную связь с ожирением [209, 192, 142].

Кроме того, выявлена отчетливая связь между повышенной массой тела и продолжительностью жизни пациентов. Так, выраженный избыток массы тела ассоциируется с двукратным увеличением общей смертности, а риск смерти от осложнений диабета, синдрома ночного апноэ, некоторых форм рака, сердечно - сосудистых расстройств у полных людей возрастает в несколько раз [81]. Таким образом, ожирение значимо уменьшает продолжительность жизни в среднем от 3-5 лет при небольшом избытке веса, до 15 лет при выраженном ожирении. Фактически, в двух случаях из трех смерть человека наступает от заболеваний, связанных с нарушением жирового обмена и ожирением [37, 172, 29].

Известно, что женщины страдают ожирением в три раза чаще, чем мужчины [11, 272]. Особую категорию лиц высокого риска развития ожирения составляют женщины в менопаузе. По данным ряда исследований быстрая прибавка массы тела после менопаузы происходит примерно у 60 % женщин [257, 225, 164]. Согласно результатам Healthy Women's Study, в первые три года после менопаузы масса тела в среднем увеличивается на 2,3 кг, а через 8 лет - на 5,5 кг [252].

Актуальность этой проблемы обусловлена еще и тем, что в современном мире женщины проводят в состоянии эстрогенного дефицита почти треть своей жизни [53, 68]. В настоящее время по данным статистического ежегодника США, возраста менопаузы достигают 95% женщин, тогда как в начале прошлого века этот показатель был ниже 60%, т.е. за столетие продолжительность жизни женщин увеличилась на 30 — 40 лет [72]. Значимость этой проблемы очень велика и для нашей страны, так как в России проживает более 22 миллионов женщин в возрасте старше 50 лет [60]. Эта ситуация поставила перед врачами практически всех медицинских специальностей множество вопросов, касающихся профилактики и лечения патологических состояний, развивающихся на фоне дефицита эстрогенов.

Хорошо известно, что именно в это время в организме женщины происходит гормональная дисрегуляция, в результате которой изменяется функционирование многих органов и систем, в первую очередь, сердечно -сосудистой системы. Это наряду с метаболическими нарушениями, приводит к увеличению риска смерти женщин в климактерическом периоде в 2-3 раза по сравнению с мужчинами того же возраста [75, 126, 161]. По данным статистики, относительный риск ИБС у женщин в постменопаузе примерно в 2,7 раза больше, чем у женщин такого же возраста, но с сохраненной функцией яичников [99, 184]. Женщины в климактерическом периоде составляют около половины всех пациентов, страдающих артериальной гипертензией [162, 187, 188]. Установлено, что сахарным диабетом 2 типа среди лиц старше 45 лет, женщины болеют в 2 раза чаще мужчин [8, 68]. Сочетание такой патологии как ожирение, АГ, СД 2 типа, атеросклероз у женщин в климактерическом периоде, позволило в конце 1990-х годов выделить понятие «постменопаузалыюго метаболического синдрома».

Таким образом, ожирение и менопауза являются взаимно утяжеляющими факторами в плане развития сердечно-сосудистых и метаболических заболеваний, а также преждевременной смерти. В связи с этим возрастает значимость изучения медицинских и социальных проблем женщин в период пери- и постменопаузы. Несмотря на значительное количество публикаций, посвященных проблемам ожирения, в доступной литературе недостаточно исследований, посвященных кпинико-патогенетическим и метаболическим особенностям ожирения у женщин в репродуктивном периоде и в условиях менопаузы. Значимость проблемы возрастает и в связи с тем, что не разработаны критерии ранней диагностики метаболических расстройств при ожирении.

Эксперты Всемирной Организации Здравоохранения относят ожирение к первому ряду потенциально устранимых факторов риска смерти [231, 144]. Несмотря на некоторые успехи, достигнутые в последние годы в лечении больных ожирением, проблема все еще далека от решения. Актуальность вопроса определяется еще и тем, что в настоящее время нет четких рекомендаций по подбору патогенетически обоснованного лечения больных ожирением. Остаются недостаточно изученными и аспекты снижения массы тела у женщин в климактерическом периоде.

Таким образом, представляется актуальным изучение клинико-патогенетических и метаболических особенностей ожирения у женщин, с учетом степени активности репродуктивной системы и разработка патогенетически обоснованных подходов коррекции ожирения.

Цель исследования: изучение клинико-патогенетических особенностей, характера метаболических и вегетативных нарушений у женщин с ожирением в различных периодах репродуктивной активности и оценка эффективности их коррекции.

Задачи исследования:

1. Изучить клинико-патогенетические особенности, психо - эмоциональное состояние и качество жизни у женщин, страдающих ожирением с различной степенью генеративной активности.

2. Сравнить вегетативный статус и показатели суточной вариабельности артериального давления у женщин с ожирением в репродуктивном и климактерическом периодах.

3. Исследовать особенности явных и скрытых нарушений липидного обмена и их прогностическое значение у пациенток с ожирением.

4. Оценить основные показатели углеводного обмена у женщин с ожирением в различном репродуктивном статусе.

5. Провести сравнительный анализ клинической эффективности и влияния на характер метаболических нарушений немедикаментозных методов снижения массы тела у женщин с ожирением в различные репродуктивные периоды.

Научная новизна и практическая значимость работы.

Впервые проведен сравнительный анализ нарушений обмена липидов и особенностей перекисного окисления липидов в условиях алиментарной жировой нагрузки у женщин с ожирением в различном репродуктивном статусе. Проанализированы показатели вариабельности артериального давления и вегетативный статус у женщин, страдающих ожирением с разной степенью генеративной активности. Выявлены особенности психо -эмоционального статуса, пищевого поведения и качества жизни у женщин с ожирением в различные репродуктивные периоды. Впервые проведен сравнительный анализ эффективности комплексной немедикаментозной терапии на основе обучения в «Школе для больных ожирением» у женщин в репродуктивном и климактерическом периодах. Разработан алгоритм ведения больных ожирением.

Апробация работы.

Апробация диссертации проведена на расширенной конференции кафедр внутренних болезней № 1 и кафедры эндокринологии с курсом детской эндокринологии ФПК и ППС РостГМУ 24 сентября 2004 г.

Основные положения диссертации были обсуждены на I съезде терапевтов Юга России (Ростов-на-Дону, 2000); II съезде кардиологов ЮФО (Ростов-на-Дону, 2002); Всероссийской научно - практической конференции «Клиническая эндокринология - достижения и перспективы» (Санкт-Петербург, 2003).

Внедрение результатов исследования.

По теме диссертации опубликовано 12 печатных работ. Результаты проведенных исследований внедрены в работу эндокринологических отделений. Полученные в диссертационной работе данные используются в учебном процессе на кафедрах Ростовского государственного медицинского университета.

Объем и структура работы

Диссертация изложена на 186 страницах, содержит 15 таблиц и 41 рисунок. Состоит из введения, обзора литературы, материала и методов, 3 глав результатов собственных исследований, их обсуждения, выводов, практических рекомендаций и библиографии. Указатель литературы содержит 285 источников, в том числе 169 зарубежных авторов.

ВЫВОДЫ:

1. Частота встречаемости метаболического синдрома у женщин, страдающих ожирением, в перименопаузе в 1,5 раза выше, а в постменопаузе в 2 раза выше, чем у пациенток в репродуктивном периоде. При этом инсулинорезистентность была выявлена у всех пациенток с ожирением, а ее выраженность у фертильных женщин была достоверно меньше, чем у больных в пери- и постменопаузе.

2. У всех больных ожирением с нормолипидемией натощак, было выявлено нарушение толерантности показателей липидного спектра к жировой нагрузке, выраженность которых усиливалась в пери — и постменопаузе. Алиментарная жировая нагрузка у больных ожирением вызывала усиленное образование продуктов перекисного окисления липидов и выраженное снижение ферментативного звена антиоксидантной системы, более значимое в менопаузе по сравнению с репродуктивным периодом, причем степень нарушений была максимальной у женщин в перименопаузе.

3. Ожирение у женщин в перименопаузе и хирургической постменопаузе характеризуется состоянием высокой напряженности адаптивных механизмов, реализующихся через симпатоадреналовые структуры вегетативной нервной системы, и сопровождается увеличением среднесуточных, нагрузочных показателей профиля АД, выраженным нарушением его суточных биоритмов, что позволяет отнести больных ожирением в климактерическом периоде к категории лиц высокого риска поражения органов-мишеней при артериальной гипертензии.

4. Качество жизни и показатели психо-эмоционального состояния женщин, страдающих ожирением были достоверно ниже в пери- и постменопаузе по сравнению с таковыми у женщин в репродуктивном периоде. Причем выраженность депрессии и нарушений пищевого поведения превалировала у женщин в перименопаузе, а тревожные расстройства и резкое снижение качества жизни - у женщин в постменопаузе. 5. Комплексная немедикаментозная терапия у всех больных ожирением приводила к снижению избыточной массы тела, что сопровождалось ослаблением основных факторов сердечно-сосудистого риска. Эффективность немедикаментозной терапии ожирения у фертильных женщин была выше, чем у пациенток в пери — и постменопаузе.

Практические рекомендации:

1. Тест со стандартной жировой нагрузкой является высокоинформативным методом оценки толерантности к пищевым жирам и рекомендован для ранней диагностики нарушений липидного обмена у больных с избыточной массой тела.

2. Проведение обучающих программ «Школа для больных ожирением» повышает уровень мотивации больного на изменение образа жизни и существенно определяет клиническую эффективность лечения ожирения.

3. Предложенный алгоритм выбора патогенетической терапии у лиц с ожирением, позволяет повысить эффективность комплекса мероприятий по снижению массы тела и может быть рекомендован для ведения больных ожирением.