Автореферат и диссертация по медицине (14.00.05) на тему:Оптимизация лечения ожирения у женщин репродуктивного возраста

На правах рукописи

КРАПИВИНА НАТАЛЬЯ АЛЕКСАНДРОВНА

ОПТИМИЗАЦИЯ ЛЕЧЕНИЯ ОЖИРЕНИЯ У ЖЕНЩИН РЕПРОДУКТИВНОГО ВОЗРАСТА

14.00.05 - внутренние болезни 14.00.01 - акушерство и гинекология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Томск - 2005

Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Кемеровская государственная медицинская академия Росздрава», МУЗ «Городская клиническая больница №3 им. М.А. Подгорбунского» г. Кемерово

Научные руководители:

доктор медицинских наук доктор медицинских наук

Костин Владимир Иванович Артымук Наталья Владимировна

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор

доктор медицинских наук, профессор

Белобородова Эльвира Ивановна Коломиец Лариса Александровна

Ведущая организация:

ГОУ ВПО «Новосибирская государственная медицинская академия Росздрава» (г. Новосибирск)

2005 года в'

часов на

Защита диссертации состоится «_

заседании диссертационного совета Д '208.096.02. при Сибирском

государственном медицинском университете по адресу: 634050, г Томск, Московский тракт, 2.

С диссертацией можно ознакомиться в научно-медицинской библиотеке Сибирского государственного медицинского университета (634050, г Томск, пр. Ленина, 107).

Автореферат разослан 2005г.

Ученый секретарь диссертационного совета доктор медицинских наук

Тюкалова Л.И.

%ъъ

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. Ожирение является серьезной медико-социальной и экономической проблемой современного общества, относится к числу наиболее распространенных хронических заболеваний и представляет серьезную угрозу состоянию общественного здоровья из-за повышенного риска сопутствующих заболеваний, приводящих к ранней потере трудоспособности и высокой смертности [Дедов И.И, Бутрова С.М., 2001]. Число больных ожирением неуклонно растет, принимая в последние годы характер глобальной эпидемии, за последние 10 лет частота ожирения повсеместно выросла в среднем на 75%. В России, по данным Института питания РАМН, ожирение наблюдается у 30% городского трудоспособного населения [Бутрова С.М.,

Особую значимость ожирение представляет для здоровья женщин детородного возраста, являясь серьезным фактором риска не только сердечнососудистых заболеваний, сахарного диабета, желчнокаменной болезни, но и бесплодия, перинатальной патологии, рака молочной железы, эндометрия и яичников [Гогаева Е.В., 2002, Sato F., 1998]. В настоящее время частота ожирения у женщин старше 20 лет в популяции достигает 35% [Гинзбург М.М., 2002]. Согласно прогнозам эпидемиологов, к 2025 году ожирением будут страдать 50% женщин [Ершова Е.В., Бутрова С.А., 2004].

В развитии ожирения, как заболевания многофакторного генеза, определяющее значение имеет энергетический дисбаланс, являющийся следствием неадекватного взаимодействия генетических и внешпесредовых (социальных, пищевых, психологических, физических) факторов [Мельниченко Г.А., 2001, Гинзбург М.М., 2002, Беляков H.A., Мазуров В.И., 2003]. В последнее десятилетие активно обсуждается роль непосредственно жировой ткани в генезе ожирения и, связанных с ним, осложнений. Установлено, что жировая ткань, как диффузная эндокринная железа, секретирует ряд гормонов и биологически активных веществ, в том числе лептин, уровень которого отражает суммарный энергетический резерв жировой ткани, воздействует, главным образом, па липидный обмен и влияет на репродуктивную функцию [Панков Ю.А., 1999, Considine R.V., 1996, Mantzoros C.S., 1999]. Адипощпы принимают активное участие в метаболизме половых стероидов [Берштейн JI.M., 1998, Петрухина А., 2001]. Определена роль инсулинорезистентности в развитии ожирения и метаболических нарушений [Бутрова С.М., 2004, Reaven G.M., 1999, Girod J.P., Brotman DJ., 2003]. В формировании аппетита и пищевого поведения, помимо других гормонов, принимает важное участие недавно открытый «гормон голода» - грелин [Kojima М., 1999, Tschop М., 2000, Cummings D.E., 2001, Altman J., 2002]. В литературе широко обсуждаются механизмы взаимодействия, гормонов, регулирующих энергетический баланс, однако, до сих пор не рассматривалась взаимосвязь лептина, инсулина, грелина с пищевым поведением. Несмотря на большой интерес за рубежом к изучению грелина при ожирении, в России исследований, посвященных данной проблеме не проводилось. ,---------

2004].

Множество литературных источников указывают на важное значение ожирения в нарушении фертильности, поскольку расстройства обменных процессов приводят к возникновению различных форм нарушений менструальной функции как с момепта становления менархе, так и в активном репродуктивном возрасте [Прилепская В.Н., 2002, Артымук Н.В., 2003]. Однако, данные, касающиеся этого вопроса, разноречивы и не позволяют однозначно трактовать патогенез нарушений менструального цикла у пациенток с ожирением. До конца не определена роль лептина и не изучен вклад грелина в формирование репродуктивных нарушений у женщин, страдающих ожирением.

Данные литературы свидетельствуют о том, что при лечении ожирения в 95 % случаев не удается на длительное время снизить массу тела, большинство пациенток возвращаются к исходному весу в течение года [Дедов И.И., 2001, Петунина H.A., 2002, Bray G., 1998]. Несмотря на то, что в последние годы существенно изменились принципы терапии ожирения, его эффективность остается чрезвычайно низкой, ввиду отсутствия системного подхода к этой проблеме, отсутствуют четкие алгоритмы диагностики и лечения ожирения у женщин репродуктивного возраста.

Таким образом, несмотря на имеющиеся научные работы по данной проблеме, ряд вопросов остаются недостаточно освященными, аргументации авторов в ряде случаев неубедительны. Вышеизложенное определяет актуальность исследований, направленных на разработку комплексного подхода к лечению ожирения у женщин молодого возраста с учетом особенностей метаболического и гормонального дисбаланса, пищевого поведения и репродуктивных нарушений, способного улучшить качество жизни больных и снизить риск сопутствующих ожирению заболеваний.

Цель исследования: оптимизация терапии ожирения у женщин репродуктивного возраста путем создания индивидуальных программ лечения.

Задачи исследования:

1. Определить особенности фенотипической характеристики и морфоструктуры жировой ткани у женщин репродуктивного возраста с ожирением.

2. Оценить особенности метаболического и гормонального статуса у женщин репродуктивного возраста с ожирением.

3. Установить характер нарушений пищевого поведения и личностно-эмоциональной сферы у женщин детородного возраста с ожирением во взаимосвязи с уровнем гормонов, регулирующих аппетит - лептина, инсулина, грелина.

4. Изучить состояние репродуктивного здоровья у женщин с ожирением и определить значение гормонов лептина, инсулина, грелина в регуляции менструальной функции.

5. В соответствии с выявленными особенностями морфоструктуры жировой ткани, метаболических и гормональных нарушений, вариантов расстройств пищевого поведения и личностно-эмоциональной сферы, наличия нарушений менструальной и репродуктивной функции разработать и внедрить оптимальные программы лечения ожирения у женщин репродуктивного возраста.

Научная новизна. Впервые, с позиций системного методологического подхода, у женщин репродуктивного возраста проведена оценка морфологических, клинических, биохимических, гормональных, психологических и репродуктивных параметров, определяющих тяжесть ожирения.

Определены особенности структуры и функциональный характер жировой ткани при различной степени ожирения у женщин репродуктивного возраста, характеризующиеся гипертрофическим и гипертрофически-гиперпластическим ростом адипоцитов.

Впервые в России проведено исследование уровня грелина у женщин репродуктивного возраста с ожирением. Установлена взаимосвязь гормонов, регулирующих энергетический гомеостаз - лептина, инсулина, грелина, с расстройствами пищевого поведения и определена их роль в формировании ожирения и нарушений менструальной функции.

Впервые установлены различия гормональных нарушений при разных типах расстройств пищевого поведения у женщин репродуктивного возраста с ожирением.

Впервые у женщин детородного возраста, страдающих ожирением, на основании результатов исследования фенотипической и морфологической характеристики жировой ткани, метаболического и гормонального статуса, особенностей нарушения пищевого поведения и эмоционально-личностной сферы, расстройств менструальной и репродуктивной функций разработаны научно обоснованные принципы формирования индивидуальных программ лечения ожирения.

Впервые проведено комплексное изучение изменений антропометрических показателей, состояния гормонального и метаболического профиля, репродуктивной системы, нарушений пищевого поведения и психоэмоциональной сферы у пациенток с ожирением в процессе снижения массы тела.

Практическая значимость. Выявлены особенности клинического течения ожирения, состояния метаболического и гормонального статуса, нарушений пищевого поведения и личностно-эмоциональной сферы, установлен характер нарушений в репродуктивной системе у женщин детородного возраста.

Установлено, что патогномоничным маркером ожирения является лептин и показатель инсулинорезистентности НОМА-И, определены антропометрические аналоги гиперлептинемии и гиперинсулинемии, доказана необходимость их определения.

Обоснованы принципы формирования индивидуальных программ терапии ожирения у женщин репродуктивного возраста.

На основании полученной информационной базы с использованием современных математических методов разработан и успешно внедрен в практическое здравоохранение алгоритм индивидуального подбора терапии ожирения у женщин репродуктивного возраста, который позволяет улучшить результаты лечения, эффективно снижать и удерживать достигнутую массу тела.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Установлена взаимосвязь лептина, инсулина, грелина с расстройствами пищевого поведения и показана их роль в нарушении менструальной и репродуктивной функции.

2. Оптимизация лечения ожирения у женщин репродуктивного возраста основана на составлении индивидуальных программ, выбор которых определяется значениями антропометрических показателей, состояния гормонального и метаболического статуса, особенностями пищевого поведения и личностно-эмоциональной сферы, состоянием менструальной и репродуктивной функции.

3. Проведение комплекса лечебных мероприятий, с учетом разработанного алгоритма индивидуального подбора терапии ожирения, позволяет эффективно снижать и удерживать достигнутую массу тела, способствует улучшению соматического и репродуктивного здоровья у женщин детородного возраста.

Внедрение результатов исследования в практику. Разработанный комплекс лечебно-диагностических мероприятий для пациенток репродуктивного возраста, страдающих ожирением, внедрен и применяется в практике работы эндокринологического отделения и консультативной поликлиники МУЗ «ГКБ №3 им. М.А. Подгорбунского», КБ №1 ГУИН города Кемерово, эндокринологического диспансера ГКБ №1 города Новокузнецка, поликлиники №1 МУЗ ЦГБ города Юр га. Результаты исследования включены в тематические планы лекций, семинаров и практических занятий кафедр госпитальной терапии с курсом клинической фармакологии, акушерства и гинекологии №2 КемГМА, кафедры эндокринологии Новокузнецкого ГИДУВа. Результаты исследования используются в работе «Школы для больных ожирением» городов Кемерово и Новокузнецка.

Апробация работы. Основные положения диссертации доложены на региональных научно-практических конференциях молодых ученых и студентов «Проблемы медицины и биологии» (Кемерово, 2004, 2005, доклад занял 1-е место), научно-практической конференции «Ожирение» (Санкт-Петербург, 2005), межрегиональной научно-практической конференции «Актуальные вопросы акушерства и гинекологии» (Ленинск-Кузнецкий, 2005), межрегиональной научно-практической конференции «Амбулаторно-поликлиническая помощь. Перспективы развития» (Кемерово, 2005), на третьей научно-практической конференции «Актуальные вопросы здравоохранения» (Кемерово, 2005), представлены на расширенном межкафедральном совещании кафедр госпитальной терапии и клинической фармакологии, пропедевтики внутренних болезней и общего ухода, поликлинической терапии, акушерства и гинекологии №1 и №2 Кем ГМА.

Публикации. По материалам исследования опубликованы 23 научные работы, из них 3 статьи, 1 методические рекомендации.

Объем и структура диссертации. Диссертационная работа изложена на 157 страницах машинописного текста, иллюстрирована 30 таблицами и 22 рисунками, включает введение, обзор литературы, главу материалов и методов

исследования, 6 глав собственных исследований, обсуждение результатов, выводы, практические рекомендации, библиографический список (125 отечественных и 151 иностранных источника).

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Исследование выполнено на базе МУЗ ГКБ №3 им. М.А. Подгорбунского г. Кемерово. I группу (основную) составили 140 пациенток репродуктивного возраста с ожирением. Критерии включения: ожирение различной степени (по классификации ВОЗ 1997); возраст от 18 до 44 лет. Критерии исключения: органическое поражение гипоталамо-гипофизарной области, надпочечников (по данным MPT, КТ). П группу (сравнения) составили 23 женщины репродуктивного возраста с нормальной массой тела.

Возраст пациенток в обеих группах составлял 30,4±7,2 и 28,57±5,89 лет (р=0,249). Среднее значение ИМТ у пациенток I группы - 38,73±6,28 кг/м2, у женщин группы сравнения - 21,73±1,46 кг/м2 (р<0,001). У женщин I группы сопутствующие заболевания наблюдались в 93,6%, во П группе - в 65,2% (р<0,001). У пациенток с ожирением гипоталамический синдром выявлялся в 61,4% и отсутствовал в контрольной группе (р<0,001). Статистически значимо чаще в I группе наблюдались заболевания: сердечно-сосудистые - у 76,4% (р<0,001), щитовидной железы - у 40% (р=0,024), желчнокаменная болезнь - у 19,3% (р=0,045). Частота гинекологических заболеваний была выше у пациенток I группы - 75%, во П группе - 47,8% (р=0,016).

Клиническое обследование. Проводился опрос с заполнением статистической карты, антропометрическое обследование: измерение роста, массы тела, ОТ и ОБ. Индекс массы тела (ИМТ) рассчитывали по формуле: ИМТ = масса тела (кг)/рост (м2) [Бутрова С.М. 2000]. Степень ожирения определяли в соответствии с рекомендациями ВОЗ (1997), за ожирение принимали значение ИМТ большее или равное 30 кг/м2. Характер распределения жира определяли путем подсчета соотношения ОТ/ОБ. При значениях ОТ/ОБО,85 ожирение расцепивали как глютеофеморальное, при ОТЮБ>0,85 - как абдоминальное [Бутрова С.М. 2000]. Для расчета показателей объемов (в л) и массы тела (в кг) общей жировой ткани (ОЖТ), висцеральной (ВЖТ), подкожной жировой ткани (ПЖТ) использовали результаты антропометрических измерений [Дворяшина И.В., Рогозина И.А., 2001].

Методика ультрасонографии органов малого таза. Ультрасонография органов малого таза (УЗИ) проводилась на аппарате «Honda Electronics HS-2000» (Япония) с использованием абдоминального и вагинального датчиков частотой соответственно 3,5 МГц и 7,5 МГц в I фазу менструального цикла. Определяли размеры матки, состояние эндометрия. Объем матки (Ум) вычисляли по формуле [Демидов В.Н. 1990]: Ум = (длина+ширина+толщина)3/60,79. Объем яичников (Уя) оценивали по формуле [Гус А.И. 2002]: Уя = 0,523хдлинахтолщинахпгарина. Яичниково-маточный индекс (ЯМИ) вычислялся по формуле [Демидов В.Н. 1990]: ЯМИ = (0,5хУ пр.я + 0,5xV лев.я)/толщина матки.

Методика гистологического исследования жировой ткани.

Парафиновые срезы подкожной жировой ткани окрашивались гематоксилин-эозином, по Ван-Гизону [Демко П.С. 1990]. Проводилось гистологическое и морфометрическое исследования элементов жировой ткани. Для оценки функционального состояния жировой ткани измеряли объем адипоцитов и их ядер, у одной женщины измерение проводили в 30 клетках жировой ткани. Объем липоцита (V) определялся по формуле Fische J., Inke G. (1956): V = 7t/6xaxp2 , где a - длина большего диаметра клетки, ар- длина короткого диаметра клетки [Автандилов В.Г. 1990]. Оценивалась относительная площадь адипоцитов, сосудов и стромы в процентном соотношении, у одной женщины измерения проводили в 20-ти положениях окулярной сетки. Исследования проводились на базе ЦНИЛ КемГМА (зав. - доцент, к.м.н. Зинчук С.Ф.).

Методика оценки пищевого поведения и эмоционально-личностного статуса. При исследовании питания и нарушений ПП использовали голландский опросник DEBQ [the Dutch Eating Behavior Questionnaire, Van Strein T, 1986] для выявления экстернальпого, ограничительного и эмоциогенного типов ПП (степени выраженности вариантов ПП соответствует количество баллов, превышающее 2,68, 2,43, 2,03 соответственно). Из психологических тестов использовали шкалу HADS [the Hospital Anxiety and Dépression scale, Zigmond A.S. и Snaith R.P, 1983] для скринингового выявления и оценки тяжести тревоги и депрессии. Оценивались патологические изменения пищевой мотивации: гиперфагическая реакция на стресс [Вознесенская Т.Г., 1994, Меуег J.-E., 1972], компульсивное пищевое поведение [классификация DSM- IV, 1996], синдром ночной еды [критерии Stunkard А., 1996]; анкетирование на наличие предменструальной гиперфагии.

Исследование углеводного обмена. Уровень гликемии в сыворотке капиллярной крови определялся глюкозооксидазным методом (или метод ферментных электродов) натощак после 12-ти часового голодания на анализаторе «ЭКСАН-Г». Оральный глюкозотолерантный тест проводился в соответствии с рекомендациями Экспертного комитета по диагностике и классификации сахарного диабета (1997).

Исследование липидного обмена: общий ХС, ТГ, ХС-ЛПВП определяли на биохимическом многоканальном анализаторе «Express - 550», фирмы «Ciba-Coming» (Великобритания) после 16-ти часового голодания, с использованием реактивов Human (Германия), International Bio-Analytic Industries (США). Общий ХС оценивали в реакциях расщепления и окисления (с использованием системы пероксидаза/фенол/н-аминоаптипирина), ТГ определяли после ферементативного гидролиза энзиматическим колориметрическим тестом, ХС-ЛПВП - методом преципитации. ХС-ЛПНП и Ка определяли расчетным методом по Климову А.Н. (1994).

Гормональные исследования. Уровень ЛГ, ФСГ, пролактина, El, Е2, ДЭАС-с, тестостерона в сыворотке крови исследовался на 5-6 день менструального цикла, уровень прогестерона оценивался на 21-22 день менструального цикла. Определение содержания ТТГ, FT4, ТЗ, кортизола, лептипа, ИР И - осуществлялось не зависимо от фаз менструального цикла.

Гормональные исследования проводились методом иммуноферментного анализа с использованием стандартных наборов «Алкор Био» (Россия), «Diagnostic system laboratories» (DSL) (США). Содержание грелина определяли методом «конкурентного» иммуноферментного анализа с помощью стандартного набора для определения грелина фирмы «Phoenix Pharmaceuticals» (США). Уровень грелина в сыворотке крови оценивали натощак после 12-ти часового голодания и через 2 часа после пищевой нагрузки в среднем на 415+162 ккал.

Для оценки степени инсулинорезистентности использовалась малая математическая модель гомеостаза глюкозы (Homeostasis Model Assessment -НОМА) с определением показателя HOMA-R, косвенно отражающего степень чувствительности к инсулину и вычисляемого по формуле: HOMA-R = уровень гликемии натощак (ммоль/л)хуровень ИРИ натощак/22,5 [Бородина О.В., 2003, Haffner S.M., 1996].

Забор крови для проведения гормональных исследований у женщин осуществлялся натощак, спустя 12-14 часов после приема пищи с 8 до 9 часов утра путем венепункции из локтевой вены, при этом пациентка находилась в положении сидя. Для получения сыворотки пробы крови через 2 часа центрифугировали в стационарных условиях (при 3000 об/мин в течение 5 минут). Исследования проводились на базе лаборатории «Овум» (зав. - доцент, к.м.н. Тимощук Г.И.), МУЗ «Городская клиническая больница №3 им. М.А. Подгорбунского» г. Кемерово (главный врач - к.м.н. Ликстанов М.И.).

Статистическое исследование. Статистическую обработку полученпых результатов проводили с использованием пакета прикладных программ «Microsoft Excel», «Statistica 6.0». Определяли среднюю арифметическую величину (М) и среднее квадратичное отклонение выборок (о). Проверку гипотезы о равенстве генеральных средних в двух сравниваемых группах проводили с помощью U-критерия Манна-Уитни. При сравнении показателей в трех и более независимых группах применяли метод Крускала-Уоллиса. Для оценки значимости изменения признаков у больных в процессе лечения применяли W-критерий Вилкоксона для зависимых выборок. Сравнение генеральных долей (частот) проводили с помощью анализа таблиц сопряженности (х2). Исследование взаимосвязи между количественными признаками осуществляли при помощи коэффициента ранговой корреляции Спирмена (г). В качестве метода математического моделирования использовали кластерный анализ с целью поиска неизвестных закономерностей связи признаков. Значимость параметров при распределении случаев (наблюдений) по группам оценивали с помощью F-критерия Фишера. Нулевую гипотезу отвергали при критическом уровне значимости р<0,05.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Результаты исследования морфоструктуры жировой ткани, метаболического и гормонального статуса

В I группе ожирение I степени отмечалось у 32,9%, П степени - у 36,4%, III степени - у 31% обследованных женщин. Объем ОЖТ (ВЖТ и ПЖТ), масса ОЖТ и безжировой ткани у пациенток I группы были статистически значимо больше, чем во П группе (р<0,001). Преимущественно абдоминальное распределение жировой ткани наблюдалось у 60% пациенток с ожирением, глютеофеморальное - у 40% (р=0,001).

Морфоструктура жировой ткани у женщин с ожирением характеризуется гипертрофическим увеличением жировой массы с усилением синтетических процессов в адипоцитах. Размеры адипоцитов в основной группе были статистически значимо больше, чем в группе сравнения (р<0,001), средний объем липоцита пациенток с ожирением превышал соответствующий у здоровых женщин в 6 раз. Анализ размера ядер адипоцитов показал достоверно более высокие зпачения объема ядра у женщин с ожирением в сравнении с контролем -0,16±0,12 и 0,11±0,08 мкм3 (р~0,001), что характеризует активацию синтетических процессов в клетке. У пациенток I группы в подкожной жировой ткани количество адипоцитов было значимо больше, чем во II группе (р<0,001). У пациенток с ожирением площадь сосудов и элементов стромы (20,4% стромы) была достоверно меньше, чем у женщин контрольной группы (53% стромы) (р<0,001). Морбидное ожирение отличается одновременно протекающими гипертрофическим и гиперпластическим ростом жировой ткани. Эти данные свидетельствуют о том, что гиперпластическое увеличение жировой ткани может наблюдаться во взрослом возрасте и свидетельствует о серьезных нейроэндокринных нарушениях.

Состояние липидного обмена у пациенток репродуктивного возраста с ожирением характеризовалось более высокими показателями содержания в сыворотке крови атерогепных фракций липидов (ХС, ХС-ЛПНП, ТГ) и низкими показателями аптиатерогенных фракций (ХС-ЛПВП), создавая предпосылки для раннего и тяжелого течения атеросклероза и ишемической болезни сердца. У женщин с ожирением нормогликемия выявлялась значительно реже, чем во П группе - в 70,5% и 95,7% соответственно (р=0,023). Значение показателя инсулинорезистентности HOMA-R у пациенток с ожирением превышало значение данного показателя в группе сравнения 4,35±2,69 и 1,43±0,53 ммоль/лхмкЕД/мл (р<0,001). Частота НГН, НТГ, СД 2 типа статистически значимо между группами не различалась. Увеличение уровня гликемии натощак и после нагрузки глюкозой, высокий показатель инсулинорезистентности у пациенток I группы по сравнению с женщинами II группы являются серьезным фактором риска не только манифестации СД, но и синдрома поликистозных яичников и причиной формирования НМЦ у данной категории больных.

Гормональный статус женщин репродуктивного возраста с ожирением характеризовался высокой частотой нарушений (табл. 1).

Таблица 1

Характеристика гормонального статуса

Показатель I группа (п=140) (М±с) П группа (п=23) (М±а) Р 1;П

ФСГ, МЕ/л 4,88±1,77 5,79±1,46 0,014

ЛГ.МЕ/л 5,91+3,52 4,12±2,3 0,036

ЛГ/ФСГ 1,34±0,99 0,76±0,47 0,004

Тестостерон, нмоль/л 2,41±1,83 1,55*0,85 0,049

ДЭАС-с, пг/мл 2,46±1,6 1,85±0,7 0,205

Е1,пмоль/л 966,65±926,8 716,9±619,81 0,042

Е2, пг/мл 110,05±73,25 70,05±32,07 0,049

Прогестерон, нмоль\л 12,7±9,2 24,0+15,9 <0,001

ТТГ, мМЕ/л 1,99±1,7 1,79±0,8 0,320

1Т4, пмоль/л 15,09±3,36 16,22+2,69 0,127

ТЗ, нмоль/л 1,84±0,6 1,68+1,2 0,331

Пролактин, мМЕ/л 353,9±216,6 361,2±178,8 0,689

Кортизол, нмоль/л 389,1±106,61 411,9±100,74 0,174

ИРИ, мкЕД/мл 18,88±10,2 7,51±2,9 <0,001

Лептин, нг/мл 72,49*16,3 17,85±12,5 <0,001

У пациенток с ожирением относительно группы сравнения отмечалась гиперэстрогснемия (за счет Е1 и Е2), гипертестостеронемия, гиперинсулинемия, гиперлептинемия, повышение базального уровня ЛГ, индекса ЛГ/ФСГ, снижение содержания ФСГ и прогестерона. При абдоминальном типе ожирения уровень лептина был достоверно выше, чем при глютеофеморальном - 74,60±14,34 и 69,2(Ш7,61 нг/мл (р=0,049). Значения инсулина и показателя НОМА-Л у женщин с абдоминальным ожирением были также статистически значимо выше, чем у пациенток с глютеофеморальным ожирением - 20,41±10,6 и 16,38±9,1 мкЕД/мл (р=0,023) и 4,83±2,9 и 3,67±2,2 (р=0,011) соответственно.

У пациенток репродуктивного возраста с ожирением и ПКЯ (п=60) содержание лептина было достоверно выше, чем у женщин с ожирением без ПКЯ (п= 45) - 76,25±12,5 и 69,22±17,3 нг/мл (р=0,014). Значения инсулина и показателя НОМА-Я у женщин с ожирением и наличием ПКЯ были также значимо выше, чем у пациенток без ПКЯ - 22,31±10,5 и 15,04±8,7 мкЕД/мл (р<0,001) и 4,92±2,3 и 3,59±2,8 (р=0,004) соответственно.

Выявлена прямая корреляционная зависимость между содержанием лептина и основными антропометрическими показателями: ИМТ (г=0,57, р<0,001), ОТ (г=0,48, р<0,001), ОБ (г=0,62, р<0,001), ОЖТ (г=0,60, р<0,001), ПЖТ (г=0,59, р<0,001), ВЖТ (г=0,57, р<0,001), МОЖТ (г=0,60, р<0,001), МБЖТ (г=0,46, р<0,001). Основными факторами, определяющими содержание лептина у данной категории больных являлись степень ожирения (ИМТ), характер распределения жировой ткапи (абдоминальный тип ожирения, несколько больше за счет ПЖТ), показатель инсулинорезистентности НОМА-Я (г=0,18, р=0,039), содержание эстрона (г=0,21, р=0,014). Не случайна положительная корреляционная связь уровня лептина и эстрона, поскольку синтез обоих гормонов осуществляется в белой жировой ткани. Повышение уровня лептина крови у женщин с ожирением тесно взаимосвязано с увеличением атерогенных фракций лшшдов и снижением ХС-ЛПВП: ТГ (г=0,20, р=0,030), ХС-ЛПНП

(1*0.22, р=0,016), Ка (г—0,19, р=0,026), ХС-ЛПВП (г=-0,18, р=0,043). Результаты наших исследований показали, что в патогенезе вторичного ПКЯ у пациенток с ожирением лептин играет существенную роль, вероятно, оказывая прямое воздействие на рецепторы лептина в яичниках, либо опосредованно, через влияние лептина на метаболические нарушения и инсулинорезистентность

Отмечена прямая корреляционная зависимость между содержанием инсулина и основными антропометрическими показателями: ИМТ (г=0,31, р<0,001), ОТ (г=0,32, р<0,001), ОБ (г=0,21 р=0,016), ОТ/ОБ (г=0,27 р=0,002) ОЖТ (г=0,33, р<0,001), ПЖТ (п=0,31, р<0,001), ВЖТ (г=0.32, р<0,001), МОЖТ (г=0,33, р<0,001), МБЖТ (г=0,19, р=0,032). Содержание инсулина у пациенток репродуктивного возраста с ожирением определяется степенью ожирения (ИМТ), характером распределения жировой ткани (абдоминальный тип ожирения, преимущественно за счет ВЖТ), уровнем гормонов: ЛГ (г=0,24, р=0,030), тестостерона (г=0,32, р=0,037), ДЭАС-с (г=0,56, р=0,003) и опосредованно, через НОМА-И (г=0,95, р<0,001), лептина. Результаты исследования указывают, что инсулинорезистентность является универсальным клиническим фактором СГЖЯ. Состояние гиперинсулинемии вызывает преждевременную блокаду роста фолликулов, приводя к хронической ановуляции у женщин с СПКЯ, а стимулирующее взаимодействие инсулина с ЛГ является ключевым параметром этого процесса. Кроме того, гиперинсулинемия оказывает как непосредственное влияние на метаболизм яичниковых андрогенов, так и опосредованное действие, снижая выработку глобулина, связывающего половые стероиды, в печени и способствуя усилению ЛГ-индуцируемой секреции андрогенов тека-клетками яичников. Инсулинорезистентность и относительная гиперинсулинемия сопровождаются повышением ХС (г=0,20, р=0,024) и ТГ (п=0,29, р<0,001) сыворотки крови, что является отображением нарушений метаболических процессов при висцеральном типе ожирения.

При исследовании содержания грелина у женщин детородного возраста установлено, что в I группе, также как и во П группе обследуемых уровень грелина натощак был достоверно ниже, чем после пищевой нагрузки (р=0,002 и р=0,017). В I группе - 33,3%, а во П группе - 82% женщин испытывали чувство голода перед приемом пищи (р=0,021). Содержание грелина натощак в подгруппе пациенток с ожирением, соблюдающих гипокалорийную диету, было статистически значимо выше, чем у женщин с ожирением без соблюдения диеты и составляло 112,19±2,73 и 109,57±3,47 нг/мл соответственно (р=0,049). Уровень грелина после пищевой нагрузки в обеих подгруппах не различался (р=0,874).

У женщин с абдоминальным типом ожирения (п=15) выявлена обратная корреляция между уровнем грелина натощак и ИМТ (г=-0,54, р=0,041), ОЖТ (г=-0,55, р=0,040), ПЖТ (г=-0,54, р=0,035), ВЖТ (г=-0,53, р=0,032), а также постпрандиального грелина и коэффициентом ОТ/ОБ (г=-0,60, р=0,020), ВЖТ (г=-0,55, р=0,033); при глютеофеморальном ожирении (п=9) наблюдалась обратная корреляционная зависимость содержания грелина натощак и коэффициента ОТ/ОБ (г=-0,77, р=0,025). У пациенток I группы отмечено значимое отличие уровня грелина натощак в зависимости от степени ожирения с наиболее низким показателем при III степени ожирения - 106,4±2,74 нг/мл и более высоким при II степени ожирения - 113,2±1,53 нг/мл (р<0,001).

У пациенток с ожирением выявлена статистически значимая обратная корреляционная связь показателя НОМА-Л и грелина натощак (т=-0,48, р=0,049);

прямая корреляционная зависимость уровня постпрандиального грелина и инсулина натощак (г=0,50, р=0,019), кортизола натощак (г=0,51, р=0,027), тестостерона натощак (г=0,82, р=0,028). Данный факт является возможным отображением взаимосвязи абдоминального ожирения, метаболического синдрома и уровня грелина.

При наличии НМЦ уровень грелина как натощак, так и после пищевой нагрузки имел тенденцию к снижению, что, возможно, происходит за счет более выраженного абдоминального ожирения в сочетании с инсулинорезистентностью у пациенток с НМЦ, но данный факт не исключает участия непосредственно грелина в патогенезе менструальной дисфункции при ожирении (рис. 1).

..«. 115,•

"112,5 112,5 т

□ Гралии натощак ■ Грелки постпрандиальный

НМЦ

баз НИЦ

Рис. 1. Уровень грелина натощак и после еды у женщин с ожирением в зависимости от наличия или отсутствия НМЦ, * - р<0,05 между значениями грелина натощак, ** - р<0,05 между значениями постпрандиального грелина.

Таким образом, уровень грелина определяется степенью ожирения, характером распределения жировой ткани, особенностями питания, и значительно ниже у женщин с НМЦ.

Характеристика пищевого поведения и личностно-эмоциональной сферы

По результатам опросника ОЕВ<3 нарушения ПП выявлены у 93,8% пациенток репродуктивного возраста с ожирением и 86,9% женщин контрольной группы (р=0,459). У женщин обеих групп превалировали экстернальный и ограничительный типы ПП. У пациенток с ожирением частота экстернального (36,9%) и ограничительного (42,3%) вариантов ПП статистически значимо преобладала над частотой эмоциогенного типа (14,6%) и нормы (6,2%) (р=0,001). В основной группе степень выраженности ограничительного ПП была достоверно меньше, чем в группе сравнения - 3,50±0,56 и 4,04±0,8 (р=0,026). Необходимо отметить, что, несмотря на сохраняющееся ограничительное ПП, у женщин с ожирением инсулинорезистентность и лептинорезистентность являются дополнительным фактором, влияющим на метаболические механизмы, поддерживающие избыточную массу тела. По значению ИМТ группы пациенток с ожирением и экстернальным, ограничительным, эмоциогенным ПП статистически значимо не различались (р>0,05).

В ходе исследования отмечено, что для разных типов ПП характерны различия гормональных нарушений. Установлена взаимосвязь между типами ПП и содержанием гормонов лептина, инсулина, грелина, которая указывает на участие последних в формировании аппетита и поддержании избыточной массы тела у женщин молодого возраста с ожирением (табл. 2)

Таблица 2

Содержание инсулина, НОМА-Л, лептина и грелина у женщин с ожирением и различными нарушениями пищевого поведения

Показатель I подгруппа ограничительное ПП II подгруппа эмоциогенное ПП III подгруппа экстернальное ПП Р 1;П Р 1;Ш Р Н;Ш

ИРИ, мкЕД/мл 17,7±8,8(п=55) 14,4±9,0(п=19) 20,8±10,3(п=48) 0,04 0,25 0,01

НОМА-Я 4,1±2,3(п=55) 3,7±3,4(п=19) 4,7±2,4(п=48) 0,14 0,30 0,04

Лептин, нг/мл 67,3±17,5(п=55) 76,9±10,8(п=19) 76,1±14,4(п=48) 0,03 0,006 0,92

Грелин натощак, нг/мл 109,2±3,6(п=11) 111,3±2,4(п=5) 113,3±2,1(п=8) 0,26 0,01 0,12

Грелин постпрандиаль ный, нг/мл 113,3±5,0(п=11) 114,8±3,1(п=5) 114,4±3,б(п=8) 0,51 0,58 0,82

Уровень инсулина и показатель НОМА-Я у женщин с экстернальным типом ПП были достоверно выше, чем при эмоциогенном ПП. У женщин с ожирением уровень лептина при ограничительном ПП был статистически значимо ниже, чем при экстернальном и эмоциогенном ПП. В I группе у пациенток с ограничительным ПП уровень грелина натощак был достоверно ниже, чем при экстернальном типе ГШ, при этом содержание грелина после еды было значимо выше при ограничительном (р=0,042) и не отличалось при экстернальном и эмоциогенном типах ПП (табл. 2).

У пациенток I группы выявлена прямая корреляционная зависимость между содержанием лептина сыворотки крови и степенью выраженности ограничительного ПП (г=0,31, р=0,033); обратная корреляционная зависимость между содержанием лептина и степенью выраженности эмоциогенного ПП (г=-0,52, р=0,028). У пациенток с ожирением выявлена обратная корреляционная зависимость между уровнем постпрандиального грелина и количеством употребляемых углеводов (г=-0,59, р=0,004), данная тенденция определена для всех вариантов ПП, но статистически значимой оказалась только у женщин с эмоциогенным типом ПП (г=-0,94, р=0,019). Поскольку ПП тесно связано с психической жизнью человека, считается, что нарушения в этой сфере могут быть связаны с патологией обмена серотонина и рецепции эндорфинов. Установлено, что наиболее отчетливо повышение уровня серотонина, соответственно формирование сытости и хорошего настроения, наблюдается после употребления пищи богатой высокоусваиваем ыми углеводами, в результате чего усиленная выработка инсулина способствует накоплению в ЦНС предшественника серотонина - аминокислоты триптофана. В результате чрезмерное употребление углеводистых продуктов становится своеобразным допингом, приводя к увеличению массы тела. Исходя из полученных нами данных, именно достаточный прием углеводов должен уменьшать содержание грелина и соответственно чувство голода, вызванное им, что согласуется с экспериментальными работами М. ТясЬор и соавт. (2000).

Обследование женщин по шкале тревоги и депрессии НАББ показало высокую частоту патологии личностно-эмоциональной сферы в группе

пациенток с ожирением (58%) в отличии здоровых (26%) (р=0,010).У половины пациенток наблюдалось сочетание тревоги и депрессии (49,3%) с наличием в равной степени всех 3-х типов нарушений ПП. При этом у женщин с клинической и субклинической депрессией в большей степени преобладал ограничительный вариант ПП, что указывает на формирование «диетической депрессии», которую можно рассматривать как проявление синдрома отмены при отказе от неправильного пищевого стереотипа.

Несмотря на небольшой процент эмоциогенного ПП в структуре нарушений пищевого поведения, у пациенток с ожирением выявлена высокая частота его вариантов: «гиперфагическая реакция на стресс» (55,4%) компульсивное пищевое поведение (30,8%), ночная гиперфагия (35%), а также предменструальное повышение аппетита (35,4%) с предпочтением во всех случаях высокоусваиваемых углеводов (72% женщин), что является проявлением серотонинергической дисфункции центра голода/насыщения.

Репродуктивное здоровье у женщин с ожирением

У пациенток I группы тепагсЬе отмечалось достоверно раньше, чем во П группе - в 12,7±1,3 лет и 13,3±1,4 лет соответственно (р=0,005). У женщин с ожирением имело место более длительное установление менструального цикла -5,5±4,8 лет, во II группе - 3,0±1,8 лет (р=0,015). Продолжительность менструального цикла, в среднем, была больше в I группе и составляла 33,2±10,1 дней, во П группе - 28,1 ±2,6 дней (р=0,004).

Нарушения менструального цикла зарегистрированы 60% женщин I группы и у 17,4% обследованных II группы (р<0,001). В среднем, возникновение нарушений менструального цикла в I группе наблюдались через 4,4±1,8 лет после тепагсЬе, во II группе значительно позже - через 8,9±4,6 лет (р<0,001). В структуре НМЦ у женщин I группы преобладали гипоменструальный синдром (23,0%) и нарушение ритма менструации (18,6%), во П группе - альгоменорея (21,7%) и нарушения ритма менструаций (13,0%). У женщин II группы гипоменструальный синдром отсутствовал (р=0,023). Самопроизвольные аборты значительно чаще наблюдались в I группе - 25,7%, во II группе - 4,3 % женщин (р=0,046) ВI группе 39,3% женщин страдали бесплодием, во II - 8,7% (р=0,009).

По данным УЗИ гениталий объем матки у пациенток с ожирением был достоверно больше, чем в группе сравнения за счет длины и толщины матки (р=0,018). Толщина эндометрия в I группе была значимо выше, чем во II группе (р<0,001). У пациенток I группы зарегистрировано статистически значимое увеличение Уя как правого, так и левого, в сравнении с таковыми во II группе (р<0,001) (рис 2).

□ями

■V правого яичника (смЗ) □V левого яичника (смЗ) □Толщина эндометрия (мм)

1 группа И группа

Рис. 2. Некоторые ультразвуковые параметры органов малого таза Примечание: *-р<0,05, **-р<0,001.

Среднее значение ЯМИ у пациенток основной группы было достоверно выше, чем в группе сравнения (р=0,008) (рис.2).

Диффузные мелкокистозные включения (диаметром 4-8 мм) наблюдались статистически значимо чаще у пациенток I группы (52,5%) в отличие от женщин II группы (8,7%) (р=0,001). Данные УЗИ половых органов (увеличение объема яичников, ЯМИ, мелкокистозные включения, отсутствие доминантного фолликула) в сочетании с повышением соотношения ЛГ/ФСГ, ЛГ, тестостерона, снижением прогестерона позволяют говорить о формировании поликистозных яичников у 52,5% пациенток с ожирением.

Рис. 3. Корреляционная зависимость между ЯМИ и уровнем ЛГ, тестостерона, инсулина у женщин репродуктивного возраста с ожирением.

Выявлена прямая корреляционная зависимость между уровнем ЛГ, тестостерона, инсулина и ЯМИ (рис. 3), что подтверждает мнение ряда авторов о ведущей роли повышения данных гормонов в формировании поликистозных яичников при ожирении.

Результаты внедрения индивидуальных программ коррекции массы тела у женщин репродуктивного возраста с ожирением

Исходя из патогенетических особенностей формирования ожирения, с целью комплексного подхода к его лечению у женщин репродуктивного возраста был разработан алгоритм индивидуальной терапии ожирения. При составлении индивидуальных программ учитывали выявленные в ходе исследования особенности антропометрических показателей, метаболического и гормонального статуса, нарушений менструальной и репродуктивной функции, пищевого поведения и особенностей эмоционально-личностной сферы. С помощью кластерного анализа женщины с ожирением были разделены на 4 группы. Основой деления являлся характер распределения жировой ткани. Пациентки с абдоминальным типом ожирения распределялись по степени ожирения, женщины с глютеофеморальным ожирением - по уровню лептина, показателя НОМА-11 и их антропометрических аналогов, содержанию ТТ. Для всех групп пациенток установлена базисная, стандартизированная и индивидуальная терапия. Обязательной составляющей базисной терапии всех женщин с ожирением явилось соблюдение умеренно гипокалорийной диеты и режима физических упражнений для формирования отрицательного энергетического баланса, а также элементы психотерапевтического воздействия и посещение «школы ожирения» с целью создания стойкой мотивации на необходимость длительного лечения ожирения. Стандартизированная терапия включзла назначение препаратов метформина и/или орлистата в зависимости от степени метаболических нарушений. Индивидуальной терапией явилось

назначение аноректиков или антидепрессантов при наличии расстройств ПП и эмоционально-личностной сферы.

Разработанные программы мероприятий по коррекции массы тела проводились 140 женщинам репродуктивного возраста с ожирением Группу 1а составили 42 пациентки репродуктивного возраста с выраженным абдоминальным ожирением (ИМТ 35 - 39,9 кг/м2), различными нарушениями углеводного и липидного обмена, инсулинорезистентностьго, с наличием артериальной гипертонии (72%), гормональных нарушений, связанных с ожирением (гиперэстронсмия, гиперэстрадиолемия, гипертестостеронемия, гиперинсулинсмия, гиперлептинемия, повышение базального уровня JIT, ЛГ/ФСГ, снижение ФСГ и прогестерона), НМЦ (75%), СПКЯ и бесплодием. В пищевом рационе преобладали высокоусваиваемые углеводы. Имелись изменения личностно-эмоциональной сферы в 50%. Превалировали экстернальный (43,7%) и ограничительный (37,5%) типы ПП, на долю эмоциогенного варианта - 12,5%. Пациенткам 1а подгруппы проводилось лечение - базисная терапия, прием метформина (сиофор - фирма Berlin-Chemie, Германия; глюкофаж - фирма Nycomed, Германия) в дозе 1500-2000 мг/сут.

Группу 16 составили 45 пациенток репродуктивного возраста с морбидным абдоминальным ожирением (ИМТ>40 кг/м), имеющих различные нарушения углеводного обмена (в том числе, СД 2 типа), инсулинорезистентность, дислипидемию, артериальную гипертопию (77%), выраженные гормональные нарушения, связанные с ожирением (гиперэстронемия, гиперэстрадиолемия, гипертестостеронемия, гиперинсулинемия, гиперлептинемия, повышение базального уровня ЛГ, ЛГ/ФСГ, снижение ФСГ и прогестерона), НМЦ (74,5%), СПКЯ и бесплодие. В рационе питания преобладали высокоусваиваемые углеводы и жиры. Имела место склонность к тревоге и депрессии в 60% случаев. Превалировали экстернальный (46,2%) и ограничительный (30,8%) типы ПП, на долю эмоциогенного варианта пришлось 23 %. Пациенткам 16 подгруппы проведено лечение - базисная терапия, прием метформина в дозе 2000 мг/сут, орлистата (ксеникал - фирма F. Hoffman-la Roche Ltd., Швейцария) по 240-360 мг/сут.

Группу 1в составили 23 пациентки репродуктивного возраста с глютеофеморальным типом ожирения (ИМТ 30-34,9 кг/м2), без выраженных нарушений углеводного и липидного обменов, нормальным значением HOMA-R, отсутствием артериальной гипертонии либо наличием транзиторной артериальной гипертонии (22%). Гормональные нарушения были незначительными (умеренные гиперэстрогенемия и гиперлептинемия, небольшое снижение прогестерона), НМЦ имело меньше половины женщин (43%), СПКЯ, бесплодие. Имела место склонность к тревоге и депрессии в 52,2% случаев. Превалировал ограничительный (45%) тип 1111, на долю экстернального и эмоциогенного вариантов пришлось по 15%. Пациенткам 1в подгруппы проводилась только базисная терапия.

Группу 1г составили 30 пациенток репродуктивного возраста с глютеофеморальным типом ожирения (ИМТ 30-39,9 кг/м2), с дислипидемией и/или преимущественно гипертриглицеридемией, умеренными нарушениями углеводного обмена и инсулинорезистентностыо (HC>MA-R=4,01±3,20), наличием артериальной гипертонии легкой степени (58%), гормональных нарушений (умеренные гиперэстронемия, гиперэстрадиолемия,

гиперинсулинемия, гиперлептинемия, повьшение базального уровня ЛГ, ЛГ/ФСГ, снижение ФСГ и прогестерона), НМЦ (66%), СПКЯ, бесплодие. В пищевом рационе большая доля жиров (более 40%). Изменения личностно-эмоциональной сферы отмечались в 43,3%. Превалировали экстернальный (27,7%) и ограничительный (27,7%) типы ПП, па долю эмоциогенного варианта пришлось - 11,1%. Пациентки 1г подгруппы получали лечение - базисная терапия, прием орлистата в дозе 240-360 мг/сут.

Индивидуальная терапия для пациенток 4-х групп включала назначение сибутрамина (меридия - фирма Abbott laboratories, США) по 10-15 мг/суг, флуоксетина (фирмы Lannacher Heilmittel Ges. m. b. H., Германия, Акрихин, Россия) во 20-40 мг/сут.

Курс лечения составил 12 месяцев, снизить массу тела и удержать вес удалось 96 пациенткам, выполнявшим предложенные рекомендации. Из лечения выбыло 44 женщины, в связи с несоблюдением рекомендаций, отказом от лечения. Результаты исследования у 96 пациенток с ожирением сравнивались с исходными данными у этих пациенток до начала комплексного лечения (табл. 3).

Таблица 3

Изменение антропометрических показателей и показателей объемов и массы жировой ткани на фоне комплекса лечебных мероприятий у женщин репродуктивного возраста с ожирением

Показатель I группа (п=96) до лечения I группа (п=96) после лечения Р

Вес (кг) 100,89±16,04 89,70+16,34 <0,001

ИМТ (кг/м2) 37,78±5,89 33,49±5,98 <0,001

ОТ (см) 105,61±13,07 96,31+13,91 <0,001

ОБ (см) 122,30±8,97 113,51±8,36 <0,001

ОТ/ОБ 0,86±0,08 0,84±0,08 <0,001

Объем ОЖТ (л) 41,48±12,74 32,36±13,0 <0,001

Объем ВЖТ (л) 7,96±2,38 4,99±2,41 <0,001

Объем ПЖТ (л) 33,57±10,65 27,31+10,86 <0,001

Масса ОЖТ (кг) 38,29±11,76 29,88±12,03 <0,001

Масса БЖТ (кг) 62,62±5,31 59,94±5,01 <0,001

Анализ результатов исследования показал, что все проведенные лечебные мероприятия в течение 12-ти месяцев эффективно снизили массу тела от 4 до 30 кг, в среднем на 12,0±6,21 кг (12%), статистически значимо уменьшилось количество и объем жировой ткани, выраженность абдоминального ожирения.

У 53 пациенток репродуктивного возраста с ожирением исследовано изменение ИМТ на фоне проводимой терапии в течение 12 месяцев. В процессе лечения в течение 12 месяцев у женщин с ожирением отмечалось статистически значимое снижение ИМТ от исходного с более интенсивной потерей массы тела в период до 6 месяцев, в дальнейшем зафиксирована стабилизация ИМТ, что указывает на эффективное удержание достигнутого веса.

Динамика снижения ИМТ у женщин репродуктивного возраста с ожирением на фоне лечения в течение 12 месяцев представлена на рис.4

40

39

3S

37

5 36

ж 35

У-

S X 34

33

32

31

30

И

~ НМ SM 33,82 ».Я

i i i i i i i i II гт II II i i i i i i i i II

i i i i i i i i i i i i i i

0 1 2 3 4 5 В 7 8 9 10 11 12 месяц

Рис. 4. Динамика снижения ИМТ у женщин репродуктивного возраста с ожирением на фоне лечения в течение 12 месяцев. Примечание:*- р<0,05 между значением ИМТ исходно и 3, 4, 5, б, 7, 8, 9, 10, 11, 12 месяцев; ** - р<0,05 между значением ИМТ 1-го месяца и 10, 11, 12 месяцев.

Уменьшение объема ВЖТ и ПЖТ, степени абдоминального ожирения способствовало улучшению метаболических процессов: снижению атерогенных фракций липидов и повышению ХС-ЛПВП, уменьшению гликемии натощак, показателя НОМА-Я в 1,6 раза и, следовательно, нормализации САД и ДАД. Уменьшение количества жировой массы у всех пациенток с ожирением привело к снижению уровня лептина и гиперэстрогенемии (табл. 4).

Таблица 4

Основные показатели гормонального и метаболического статуса на фоне комплекса лечебных мероприятий у женщин репродуктивного возраста с

ожирением

Показатель I группа (п=%) до лечения I группа (п=96) после лечения Р

ФСГ, МЕ/л 4,73±1,55 (п=69) 5,46±1,40 (п=69) <0,001

ЛГ, МЕ/л 5,85+3,47 (п=69) 4,60±1,65 (п=69) <0,001

ЛГ/ФСГ 1,34±0,93 (п=69) 0,98±0,64 (п=69) <0,001

Тестостерон, нмоль/л 2,10±I,I7(n=44) 1,76±0,81 (п=44) 0,001

El, пмоль/л 950,83±889,68 737,31+679,70 <0,001

Е2, пг/мл 111,05+73,64 (п=50) 77,32±30,56 (п=50) <0,001

Прогестерон, нмоль\л 12,41±8,45 (п=45) 24,8±10,6 (п=45) <0,001

ИРИ, мкЕД/мл 18,93±9,69 13,68+7,39 <0,001

Лептин, нг/мл 71,93±15,80 49,28±19,59 <0,001

Гликемия натощак, ммоль/л 5,17±1,04 4,53±0,76 <0,001

Гликемия через 2 ч после нагрузки, ммоль/л 5Д2+1.65 4,94+0,9 0,226

HOMAR 4,45±2,72 2,79±1,55 <0,001

ХС, ммоль/л 5,47±1,04 4,88±0,80 <0,001

ТГ, ммоль/л 1,83+0,82 1,31±0,62 <0,001

ХС-ЛПВП, ммоль/л 1,20+0,37 1,42±0,36 <0,001

ХС-ЛПНП, ммоль/л 3,47±0,87 2,76±0,75 <0,001

Ка 3,91±1,55 2,68±0,96 <0,001

САД, мм. рт. ст 150,59±27,39 123,46±11,18 <0,001

ДАД, мм. рт. ст 92,71±15,18 78,54±7,22 <0,00!

Снижение инсулинорезиетентноети и инсулина, ЛГ, индекса ЛГ/ФСГ и тестостерона, лептина способствовало уменьшению объема яичников (V я прав. - 9,88±3,45 см3, р=0,020 и V я лев. - 9,95±2,81 см3, р=0,004) и ЯМИ (2,26±0,62, р<0,001), восстановлению овуляторных менструальных циклов у большинства 80 (83,3%) больных получавших лечение, и соответственно, повышению уровня прогестерона крови. В результате лечения желанная беременность наступила у 7 пациенток.

На фоне снижения массы тела исследовано пищевое поведение у 96 пациенток с ожирением, отмечено достоверное увеличение частоты ограничительного ПП (69%, р<0,001) в сравнении с небольшим процентом экстернального (15,6%), эмоциогенного (6,3%) и нормы (9,4%) (р<0,001). В динамике уменьшилась количество пациенток с наличием эмоционально-личностных расстройств (28%, р<0,001) за счет снижения частоты клинической тревоги и клинической депрессии, несколько снизилось количество пациенток с сочетанием тревоги и депрессии.

Таким образом, приведенные факты указывает на эффективность лечебных мероприятий основанных на формировании индивидуальных программ лечения.

Результаты применения индивидуальных программ лечения

В результате проведенного лечения пациенток 1а группы выявлено статистически значимое снижение массы тела у 32 женщин (р<0,001) от 4 до 27 кг, в среднем на 12,11 ±6,51 кг, соответственно имело место снижение ИМТ с 38,57±5,81 до 34,51±6,12 (р<0,001), Увжт, Упжт, Уожт (р<0,001), уменьшилась степень абдоминального типа ожирения ОТ/ОБ с 0,88 до 0,86 (р<0,001). Выявлено статистически значимое снижение уровня гликемии натощак (р<0,001), показатель ипсулинорезистентности НОМА-Я уменьшился в 1,6 раза (р<0,001). Отмечалась нормализация липидного спектра крови: снижение уровня ХС (р=0,008), ТГ (р<0,001), ХС-ЛПНП (р=0,003), снижение показателя Ка (р=0,003), и статистически незначимое повышение ХС-ЛПВП (р=0,068). Выявлено статистически значимое снижение уровня ЛГ (р<0,001), ЛГ/ФСГ (р=0,003), ИРИ (р<0,001), лептина (р<0,001), тестостерона (р=0,022), Е1 (р=0,013), Е2 (р=0,020) крови, повышение уровня ФСГ (р=0,048) и прогестерона (<0,001). Произошло достоверное снижение САД со 159,22±30,27 до 125,0±11,98 мм рт ст (р<0,001) и снижение ДАД с 93,75±16,61 до 79,38±8,01 мм рт ст (р<0,001). У пациенток 1а группы зарегистрировано снижение частоты НМЦ с 75,0% до 25,0% (р<0,001) женщин. Желанная беременность наступила в 3 случаях. Уменьшилась частота тревоги и депрессии до 34,4% случаев (р=0,268). Зарегистрировано статистически значимое увеличение частоты ограничительного ПП до 72% (р=0,008) женщин, уменьшение экстернального -до 19% (р=0,052) и эмоциогенного варианта до 3,1% случаев (р=0,342).

Результатом лечения пациенток 16 группы явилось статистически значимое снижение массы тела у 26 женщин (р<0,001) от 4 до 30 кг, в среднем на 12,62±6,28 кг, соответственно имело место снижение ИМТ с 41,55±6,64 до 36,56±6,88 (р<0,001), Увжт, Упжт, Уожт (р<0,001), уменьшилась степень абдоминального типа ожирения ОТ/ОБ с 0,89 до 0,88 (р=0,002). Статистически значимо снизился уровень гликемии натощак (р=0,002), показатель ипсулинорезистентности НОМА-Я уменьшился в 1,7 раза (р<0,001). Отмечалась нормализация липидного спектра крови: снижение уровня ХС (р<0,001), ТГ

(р=0,007), ХС-ЛПНП (р<0,001), снижение показателя Ка (р<0,001), и статистически значимое повышение ХС-ЛПВП (р=0,003). Выявлено статистически значимое снижение уровня ЛГ (р=0,033), ЛГ/ФСГ (р=0,015), ИРИ (р=0,010), лептина (р<0,001), тестостерона (р=0,048), Е1 (р=0,029), Е2 (р=0,014) крови, повышение уровня ФСГ (р=0,036) и прогестерона (<0,001). Произошло снижение САД со 165,72±22,63 до 126,54±13,62 мм рт ст (р<0,001) и снижение ДАД со 101,73±14,49 до 80,58±6,38 мм рт ст (р<0,001). У женщин 16 группы зарегистрировано снижение частоты НМЦ с 73,1% женщин до 19,2% (р<0,001). У 2 женщин наступила желанная беременность. Уменьшилась частота тревоги и депрессии до 31% случаев (р—0,033). Зарегистрировано достоверное увеличение частоты ограничительного ПП до 73% (р=0,002) женщин, уменьшение экстсрнального - до 11,5% (р=0,006) и эмоциогенного до 7,7% (р=0,213) вариантов ПП.

Результатом проведенной терапии пациенток 1в группы стало статистически значимое снижение массы тела у 20 женщин (р<0,001) от 4 до 24 кг, в среднем на 10,58±5,70 кг, соответственно имело место снижение ИМТ с 32,53±1,40 до 28,55±2,50 (р<0,001), Увжт, Упжт, Уожт (р<0,001), уменьшилась степень глютеофеморального типа ожирения ОТ/ОБ с 0,82 до 0,79 (р<0,001). Статистически значимо снизился уровень гликемии натощак (р<0,001), показатель инсулннорезистентности НОМА-Я уменьшился в 1,3 раза (р=0,002). Отмечалась нормализация липидного спектра крови: снижение уровня ХС (р<0,001), ТГ (р=0,004), ХС-ЛПНП (р=0,001), Ка (р<0,001), и статистически не значимое повышение ХС-ЛПВП (р=0,092). Выявлено статистически достоверное снижение уровня лептина (р<0,001), Е1 (р=0,049), Е2 (р=0,032) крови, повышение содержания прогестерона (р=0,030). Произошло снижение САД со 127,05±12,56 до 116,75±4,28 мм рт ст (р<0,001), и снижение ДАД с 81,50±7,63 до 74,75±5,95 мм рт ст соответственно (р<0,001). На фоне лечения у всех женщин произошла нормализация менструального цикла (р=0,002). Желанная беременность наступила у 1 пациентки. Уменьшилась частота вариантов тревоги и депрессии до 25% случаев (р=0,132). Зарегистрировано статистически не значимое увеличение частоты ограничительного ПП до 65% (р=0,269) женщин, уменьшение экстернального - до 15% (р=0,798) и эмоциогенного до 10% (р=0,868) вариантов ПП.

После проведенного лечения у пациенток 1г группы отмечалось статистически значимое снижение массы тела у 18 женщин (р<0,001) от 5 до 21 кг, в среднем на 10,42±3,89 кг, соответственно имело место снижение ИМТ с 36,77±3,01 до 32,73±3,02 (р<0,001), Увжт, Упжт, Уожт (р<0,001), уменьшилась выраженность глютеофеморального типа ожирения ОТ/ОБ с 0,85 до 0,83 (р<0,001). В результате проведенного лечения у пациенток 1г группы статистически значимо снизился уровень гликемии натощак (р=0,005) и показатель инсулинорезистентности (р<0,001). Отмечалась нормализация липидного спектра крови: снижение уровня ХС (р=0,003), ТГ (р<0,001), ХС-ЛПНП (р=0,004), Ка ф=0,002), и статистически значимое повышение ХС-ЛПВП (р=0,011). В процессе лечения ожирения выявлено снижение уровня ЛГ (р=0,048), ЛГ/ФСГ (р=0,049), ИРИ (р=0,020), лептина (р<0,001), Е1 (р=0,049), Е2 (р=0,022) крови, повышение уровня ФСГ (р=0,007) и прогестерона (р=0,020). Произошло снижение САД со 141,78±18,56 до 124,83±7,82 мм рт ст (р<0,001) и снижение ДАД с 90,83±11,15 до 78,89±6,76 мм рт ст соответственно (р<0,001). У

пациенток 1г группы зарегистрировано снижение частоты НМЦ с 66,7% женщин до 16,6% (р=0,007). Желанная беременность наступила у 1 пациентки. В динамике уменьшилась частота тревоги и депрессии до 22,2% случаев (р=0,242). Зарегистрировано увеличение частоты ограничительного ПП до 61% (р=0,040) женщин, уменьшение экстернального - до 16,6% (р=0,658) и эмоциогенного варианта до 5,5% (р=1,000).

Таким образом, следуя алгоритму формирования индивидуальных программ терапии ожирения, на фоне проводимого лечения во всех группах пациенток произошло эффективное снижение массы тела, улучшение гормональных и метаболических показателей, нормализация менструальной и репродуктивной функции, коррекция пищевого поведения и эмоционально-личностных расстройств.

ВЫВОДЫ

1. Ожирение у женщин репродуктивного возраста имеет преимущественно абдоминальный характер (60%). Морфоструктура жировой ткани у пациенток с ожирением характеризуется преобладанием гипертрофического роста адипоцитов с усилением их синтетической активности. При выраженном ожирении наблюдаются одновременно протекающие гипертрофические и гиперпластические процессы.

2. Гормональные и метаболические изменения у женщин детородного возраста с ожирением характеризируются: гиперлептинемией (94,7%), инсулинорезистентностью (70%), гипопрогестеронемией (60%), гиперэстрогенемией (40,7%), нарушением соотношения гонадотропных гормонов, гипертестостеронемией, гиперинсулинемией, повышением гликемии натощак и после нагрузки, увеличением атерогенных фракций лшшдов.

3. У женщин, страдающих ожирением, установлена высокая частота нарушений пищевого поведения (93,8%), среди которых превалируют ограничительный (42,3 %) и экстернальный (36,9%) варианты, и расстройств личностно-эмоциональной сферы (58%) с преобладанием сочетания тревоги и депрессии (49,3%), «гиперфагической реакции на стресс» (55,4%). Установлена статистически значимая взаимосвязь между типом нарушения пищевого поведения и уровнем лептина, инсулина, грелина.

4. Состояние репродуктивной системы у женщин с ожирением характеризуется высокой частотой нарушений менструальной (60%) и фертильной (39,3%) функции, репродуктивных потерь за счет самопроизвольных выкидышей (25,7%) и преждевременных родов (18,6%). Среди нарушений менструального цикла преобладает гипоменструальный синдром, нарушения ритма менструаций, вторичная аменорея. Эхографические признаки поликистоза яичников регистрируются в 52,5% случаев. Гормоны, регулирующие пищевое поведение (лептин, инсулин и грелин), играют значительную роль в регуляции менструальной функции у пациенток с ожирением.

5. Основу формирования индивидуальных программ лечения ожирения составляет тип распределения жировой ткани, степень ожирения, уровень лептина и НОМА-Я, содержание триглицеридов.

6. Применение предложенного алгоритма индивидуальных лечебных мероприятий является высокоэффективным и обеспечивает снижение массы

тела (в 69%) в среднем на 12,3±6,1 кг за год и удержание достигнутых результатов, коррекцию гормональных и метаболических нарушений, существенно снижает риск развития сопутствующих ожирению заболеваний, позволяет успешно корректировать пищевое поведение и эмоционально-личностные расстройства, приводит к нормализации менструального цикла в 83,3% и создает условия для восстановления фертильности.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. В комплексное обследование женщин репродуктивного возраста, страдающих ожирением, необходимо включать исследование лептина и инсулина с расчетом показателя инсулинорезистентности, как патогномоничных биохимических критериев ожирения или их антропометрические аналоги ОБ и ОТ, объема ПЖТ и ВЖТ соответственно.

2. Всем пациенткам с ожирением рекомендуется проводить оценку типов пищевого поведения и выявлять наличие эмоционально-личностных расстройств для установления причины прогрессирования увеличения массы тела.

3. Первым этапом в лечении нарушений менструальпого цикла и ановуляторного бесплодия у женщин с ожирением должна быть коррекция избыточной массы тела.

4. В основе базисной терапии, назначаемой всем пациенткам с ожирением, лежит изменение образа жизни (умеренно гипокалорийная диета, адекватная двигательная активность, поведенческая терапия). Для оптимизации работы с пациентками, страдающими ожирением, следует использовать опыт организации «школы ожирепия для женщин молодого возраста».

5. Базисная терапия без медикаментозного лечения возможна у пациепток репродуктивного возраста с глютеофеморальным типом ожирения Г степени при значении индекса инсулинорезистентности менее 2,83, уровня лептина не более 57 нг/мл, содержания ТГ не превышающим 1,38 ммоль/л.

6. Орлистат следует назначать пациенткам с глютеофеморальным типом ожирения 1-П степени, индексом инсулинорезистентности более 2,83, уровнем лептина более 57 нг/мл, содержанием ТГ более 1,38 ммоль/л.

7. Медикаментозную терапию метформином следует назначать у женщин с абдоминальным типом ожирения при ИМТ 35-39,9 кг/м2, терапию метформином в сочетании с орлистатом - при ИМТ>40 кг/м2.

8. Индивидуальная терапия ожирения подразумевает применение аноректиков и антидепрессантов для коррекции пищевого поведения и психоэмоциональных расстройств.

Для оптимизации лечения выраженного ожирения у женщин

репродуктивного возраста рекомендуется использование алгоритма

индивидуального подбора терапии ожирения.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Крапивина, H.A. Методы коррекции избыточной массы тела у женщин с ожирением и нарушением менструального цикла/ H.A. Крапивина, Н.В. Артымук // Мать и Дитя в Кузбассе. - 2003. - №3(14). - С. 24-26.

2. Крапивина, H.A. Клинико-гормональные параллели у женщин репродуктивного возраста, страдающих ожирением и нарушением менструального цикла/ H.A. Крапивина, Н.В. Артымук, O.A. Тачкова // Материалы V Российского форума «Мать и дитя». - М., - 2003. - С. 366-367.

3. Некоторые патогенетические особенности формирования нарушений менструального цикла у женщин репродуктивного возраста, страдающих ожирением/ H.A. Крапивина, В.И. Костин, O.A. Тачкова и др. // Материалы 2-ой Сибирской конференции эндокринологов, посвященной 50-летаю эндокринологической службы Красноярского края. - Красноярск, 2003. - С. 8789.

4. Особенности вторичной профилактики нарушений менструального цикла у женщин молодого возраста, страдающих выраженным ожирением/ H.A. Крапивина, O.A. Тачкова, В.И. Костин и др. // Всероссийская конференция

«Актуальные проблемы профилактики неинфекционных заболеваний». - М.,

2003.-С. 114-115.

5. Крапивина, H.A. Клинико-гормональные параллели у женщин молодого возраста, страдающих ожирением/ H.A. Крапивина, В.И. Костин, O.A. Тачкова // Ш Всероссийская научно-практическая конференция «Актуальные проблемы нейроэндокринологии». - М., 2003. - С. 282-283.

6. Влияние избыточного веса на менструальную функцию у женщин репродуктивного возраста с ожирением/ H.A. Крапивина, В.И. Костин, O.A. Тачкова и др. // Тезисы X международного Российско-Японского медицинского симпозиума. - Якутск, 2003. - С. 400-401.

7. Содержание лептина и инсулина при нарушениях пищевого поведения у женщин репродуктивного возраста с ожирением/ H.A. Крапивина, O.A. Тачкова, В.И. Костин и др. // Актуальные проблемы медицины: Сб. науч. работ. - Томск,

2004. - Т. 3, №2. - С. 334-335.

8. Изменения пищевого поведения и личностно-эмоциональной сферы у молодых женщин с ожирением/ H.A. Крапивина, Н.В. Артымук, O.A. Тачкова и др. // Медицина в Кузбассе. - 2004. - Спецвып. №5. - С. 56-57.

9. Анализ пищевого поведения и особенностей личностно-эмоциональной сферы у женщин репродуктивного возраста с ожирением/ H.A. Крапивина, Н.В. Артымук, O.A. Тачкова и др. // Медицина в Кузбассе. - 2004. - Спецвып. №4,- С. 162-163.

10. Влияние избыточной массы тела на уровни лептина и инсулина крови у молодых женщин с ожирением/ H.A. Крапивина, Н.В. Артымук, O.A. Тачкова и др. // Сборник тезисов научно-практической конференции «Ведомственная медицина: наука и практика». - Кемерово, 2004. - С. 46.

11. Значение медикаментозной коррекции избыточной массы тела у женщин молодого возраста с ожирением/ H.A. Крапивина, O.A. Тачкова, В.И. Костин и др. // Тезисы докладов XI Российского национального конгресса «Человек и лекарство». - М., - 2004. - С. 204.

12. Особенности пищевого поведения и личностно-эмоциональной сферы у женщин репродуктивного возраста с ожирением (Материалы П научной конференции с международным участием «Гомеостаз и эндоэкология» Хургада, Египет)/ H.A. Крапивина, Н.В. Артымук, O.A. Тачкова и др. // Успехи современного естествознания. - 2004. -№2. - С. 45-46.

13. Динамика гормонального статуса женщин репродуктивного возраста с ожирением на фоне снижения массы тела (Материалы международного форума молодых ученых и студентов, Анталия)/ H.A. Крапивина, Н.В. Артымук, O.A. Тачкова и др. // Фундаментальные исследования. - 2004. - №4. - С. 70-71.

14. Гормональный статус женщин с ожирением и нарушениями менструального цикла на фоне снижения массы тела/ Н.В. Артымук, H.A. Крапивина, O.A. Тачкова и др. // Материалы VI Российского форума «Мать и дитя»: Тез. докл. -М., 2004. - С. 285-286.

15. Алгоритм диагностики и лечения ожирения у женщин репродуктивного возраста: Метод, рекомендации для врачей/ Сост. H.A. Крапивина, Н В. Артымук, O.A. Тачкова. - Кемерово: Кузбассвузиздат, 2004. - 38с.

16. Крапивина, H.A. Патогенетические аспекты нарушений менструальной функции у пациенток с ожирением/ H.A. Крапивина, Н.В. Артымук, Г.А. Ушакова // Российский вестн. акушера-гинеколога. - 2005. - Т.5, №1. - С. 16-20.

17. Гормональный статус женщин репродуктивного возраста с ожирением/ H.A. Крапивина, Н.В. Артымук, O.A. Тачкова и др. // Современные наукоемкие технологии. - 2005. - №1. - С. 67.

18. .Состояние гормонального статуса у женщин с ожирением в репродуктивном возрасте/ O.A. Тачкова, H.A. Крапивина, Н.В. Артымук и др. // Бюл. Санкт-Петербургской ассоциации врачей-терапевтов. - 2005. - Т.2, №2-С.74.

19. Результаты внедрения индивидуальных программ лечения ожирения у женщин репродуктивного возраста/ H.A. Крапивина, Н.В. Артымук, O.A. Тачкова и др. // Медицина в Кузбассе. - 2005. - Спецвьш. №1. - С. 97-98.

20. Крапивина, H.A. Морфоструктура жировой ткани у молодых женщин с ожирением// Медицина в Кузбассе. - 2005. - Спецвып. №2. - С. 75-76.

21. Крапивина, H.A. Опыт организации «школы ожирения» в амбулаторных условиях// Сборник материалов межрегиональной научно-практической конференции «Амбулаторно-поликлиническая помощь. Перспективы развития». - Кемерово, 2005. - С. 68-69.

22. Принципы формирования индивидуальных программ лечения ожирения у женщин репродуктивного возраста/ H.A. Крапивина, Н.В. Артымук, O.A. Тачкова и др. // Мать и Дитя в Кузбассе. - 2005. - Спецвьш. №1. - С. 101-103.

23. Уровень грелина у женщин молодого возраста с ожирением/ H.A. Крапивина, Н.В. Артымук, O.A. Тачкова и др. // Современные наукоемкие технологии. - 2005. - №4. - С. 47-48.

СПИСОК СОЬ

ВЖТ - висцеральная жировая ткань ДАД - диастолическое артериальное давление

ДЭАС-с - дегидроэпиандростерона

сульфат

Е1 -эстрон

Е2 - эстрадиол

ТЗ - трийодтиронин

ИМТ - индекс массы тела

ИРИ - иммунореактивный инсулин

Ка - коэффициент атерогенности

ЛГ - лютеинизирующий гормон

ЛФК - лечебная физкультура

МБЖТ - масса безжировой ткани

МОЖТ - масса общей жировой ткани

НГН - нарушение гликемии натощак

НМЦ - нарушение менструального цикла

НТГ - нарушение толерантности к

глюкозе

ОБ - окружность бедра ОЖТ - общая жировая ткань ОТ - окружность талии ПЖТ - подкожная жировая ткань ПКЯ - поликистоз яичников

ПП - пищевое поведение

САД - систолическое артериальное

давление

СД - сахарный диабет

СПКЯ - синдром поликисгозных

яичников

ТГ - триглицериды

I'l l - тиреотропный гормон

УЗИ - ультразвуковое

исследование

ФСГ - фолликулостимулирующий гормон

ХС - холестерин ХС-ЛПВП - холестерин липопротеидов высокой плотности ХС-ЛПНП - холестерин липопротеидов низкой плотности ЯМИ - яичниково-маточный индекс

FT4 - свободная фракция тироксина

HOMA-R - Homeostasis Model

Assessment

V я - объем яичника

s

î

»14348

РНБ Русский фонд

2006-4 9533

Подписано к печати 01.07.05 г. Формат 60 х 84 1/16 Объем 1 усл. печ. л. Тираж 100 экз. Редакционный издательский отдел ИУУ СО РАН 650610, г. Кемерово, ГСП-610, ул. Рукавишникова, 21, тел. 21-05-00

Ожирение является серьезной медико-социальной и экономической проблемой современного общества, относится к числу наиболее распространенных хронических заболеваний и представляет серьезную угрозу состоянию общественного здоровья из-за повышенного риска сопутствующих заболеваний, приводящих к ранней потере трудоспособности и высокой смертности больных [48, 67]. Особую значимость ожирение представляет для здоровья женщин детородного возраста, являясь серьезным фактором риска сердечно-сосудистых заболеваний, сахарного диабета, желчнокаменной болезни, бесплодия, перинатальной патологии, рака молочной железы,

---эндометрия-и яичников~[42, 57, 84,- 103, 115]. В настоящее времяластота ожирения у женщин старше 20 лет в популяции достигает 35% [38]. Согласно прогнозам эпидемиологов, к 2025 году ожирением будут страдать 50% женщин [55, 84].

В развитии ожирения, как заболевания многофакторного генеза, определяющее значение имеет энергетический дисбаланс, являющийся следствием неадекватного взаимодействия генетических и внешнесредовых (социальных, пищевых, психологических, физических) факторов [38, 75, 83, 94]. В последнее десятилетие активно обсуждается роль непосредственно жировой ткани в генезе ожирения и, связанных с ним, сопутствующих заболеваний. Установлено, что жировая ткань, как диффузная эндокринная железа, секретирует ряд гормонов и биологически активных веществ, в том числе лептин [49, 88, 112, 150, 239]. Адипоциты принимают активное участие в метаболизме половых стероидов [12, 89]. Определена роль инсулинорезистентности в развитии ожирения и метаболических нарушений [19, 37, 50, 234, 235]. В формировании аппетита и пищевого поведения, помимо других гормонов, принимает важное участие недавно открытый «гормон голода» - грелин [128, 151, 198, 222, 263]. В литературе широко обсуждаются механизмы взаимодействия, гормонов, регулирующих энергетический баланс, однако, до сих пор не рассматривалась взаимосвязь лептина, инсулина, грелина с пищевым поведением. Несмотря на большой интерес зарубежом к изучению грелина при ожирении, в России исследований, посвященных данной проблеме не проводилось.

Множество литературных источников указывают на важное значение ожирения в нарушении фертильности, поскольку расстройства обменных процессов приводят к возникновению различных форм нарушений менструальной функции как с момента становления менархе, так и в активном репродуктивном возрасте [8, 65, 81, 94, 117]. Однако, данные, касающиеся этого вопроса, разноречивы и не позволяют однозначно трактовать патогенез нарушений менструального- цикла у пациенток^с ожирением. До концане определена роль лептина и не изучен вклад грелина в формирование репродуктивных нарушений у женщин, страдающих ожирением.

Данные литературы свидетельствуют о том, что при лечении ожирения в 95% случаев не удается на длительное время снизить массу тела, большинство пациенток возвращаются к исходному весу в течение года [48, 38, 92, 137]. Несмотря на то, что в последние годы существенно изменились принципы терапии ожирения, его эффективность остается чрезвычайно низкой, ввиду отсутствия системного подхода к этой проблеме, отсутствуют четкие алгоритмы диагностики и лечения ожирения у женщин репродуктивного возраста.

Таким образом, несмотря на имеющиеся научные работы по данной проблеме, ряд вопросов остаются недостаточно освященными, аргументации авторов в ряде случаев неубедительны. Выше сказанное определяет актуальность исследований, направленных на разработку комплексного подхода к лечению ожирения у женщин молодого возраста с учетом особенностей метаболического и гормонального дисбаланса, пищевого поведения и репродуктивных нарушений, способного улучшить качество жизни больных и снизить риск сопутствующих ожирению заболеваний.

Цель исследования - оптимизация терапии ожирения у женщин репродуктивного возраста путем создания индивидуальных программ лечения.

Задачи исследования:

1. Определить особенности фенотипической характеристики и морфоструктуры жировой ткани у женщин репродуктивного возраста с ожирением.

2. Оценить особенности метаболического и гормонального статуса у женщин репродуктивного возраста с ожирением.

3. Установить характер нарушений пищевого поведения и личностно-эмоциональной сферы у женщин детородного возраста с ожирением во

--взаимосвязи с- уровнем гормонов, -регулирующих аппетит - лептина^ инсулина, грелина.

4. Изучить состояние репродуктивного здоровья у женщин с ожирением и определить значение гормонов лептина, инсулина, грелина в регуляции менструальной функции.

5. В соответствии с выявленными особенностями морфоструктуры жировой ткани, метаболических и гормональных нарушений, вариантов пищевого поведения и личностно-эмоциональной сферы, наличия нарушений менструальной и репродуктивной функции разработать и внедрить оптимальные программы лечения ожирения у женщин репродуктивного возраста.

Научная новизна исследования. Впервые, с позиций системного методологического подхода, у женщин репродуктивного возраста проведена оценка морфологических, клинических, биохимических, гормональных, психологических и репродуктивных параметров определяющих тяжесть ожирения.

Определены особенности структуры и функциональный характер жировой ткани при различной степени ожирения у женщин репродуктивного возраста, характеризующиеся гипертрофическим и гипертрофически-гиперпластическим ростом адипоцитов.

Впервые в России проведено исследование уровня грелина у женщин репродуктивного возраста с ожирением. Установлена взаимосвязь гормонов, регулирующих энергетический гомеостаз - лептина, инсулина, грелина, с расстройствами пищевого поведения и определена их роль в формировании ожирения и нарушений менструальной функции.

Впервые установлены различия гормональных нарушений при разных типах расстройств пищевого поведения у женщин репродуктивного возраста с ожирением.

- —Впервые-у-женщин детородного-возраста, страдающих ожирением,.на„ основании результатов исследования фенотипической и морфологической характеристики жировой ткани, метаболического и гормонального статуса, особенностей нарушения пищевого поведения и эмоционально-личностной сферы, расстройств менструальной и репродуктивной функций разработаны научно обоснованные принципы формирования индивидуальных программ лечения ожирения.

Впервые проведено комплексное изучение изменений антропометрических показателей, состояния гормонального и метаболического профиля, репродуктивной системы, нарушений пищевого поведения и психоэмоциональной сферы у пациенток с ожирением в процессе снижения массы тела.

Практическая значимость. Выявлены особенности клинического течения ожирения, состояния метаболического и гормонального статуса, нарушений пищевого поведения и личностно-эмоциональной сферы, установлен характер нарушений в репродуктивной системе у женщин детородного возраста.

Установлено, что патогномоничным маркером ожирения является лептин и показатель инсулинорезистентности HOMA-R, определены антропометрические аналоги гиперлептинемии и гиперинсулинемии, доказана необходимость их определения.

Обоснованы принципы формирования индивидуальных программ терапии ожирения у женщин репродуктивного возраста.

На основании полученной информационной базы с использованием современных математических методов разработан и успешно внедрен в практическое здравоохранение алгоритм индивидуального подбора терапии ожирения у женщин репродуктивного возраста, который позволяет улучшить результаты лечения, эффективно снижать и удерживать достигнутую массу тела.

Основные положения, выносимые на защиту.

1. Установлена взаимосвязь лептина, инсулина, грелина с расстройствами пищевого поведения и показана их роль в нарушении менструальной и репродуктивной функции.

2. Оптимизация лечения ожирения у женщин репродуктивного возраста основана на составлении индивидуальных программ, выбор которых определяется значениями антропометрических показателей, состояния гормонального и метаболического статуса, особенностями пищевого поведения и личностно-эмоциональной сферы, состоянием менструальной и репродуктивной функции.

3. Проведение комплекса лечебных мероприятий, с учетом разработанного алгоритма индивидуального подбора терапии ожирения, позволяет эффективно снижать и удерживать достигнутую массу тела, способствует улучшению соматического и репродуктивного здоровья у женщин детородного возраста.

Внедрение результатов исследования в практику. Разработанный комплекс лечебно-диагностических мероприятий для пациенток репродуктивного возраста, страдающих ожирением, внедрен и применяется в практике работы эндокринологического отделения и консультативной поликлиники МУЗ «ГКБ №3 им. М.А. Подгорбунского», КБ №1 ГУИН города Кемерово, эндокринологического диспансера ГКБ №1 города Новокузнецка, поликлиники №1 МУЗ ЦГБ города Юрга. Результаты исследования включены в учебные программы для студентов, интернов, клинических ординаторов и врачей-курсантов кафедры госпитальной терапии с курсом клинической фармакологии, кафедры акушерства и гинекологии №2 ГОУ ВПО КемГМА Росздрава, и врачей-курсантов кафедры эндокринологии Новокузнецкого ГИДУВа.

Апробация работы. Основные положения диссертации представлены на региональных научно-практических конференциях молодых ученых и студентов «Проблемы медицины и биологии» (Кемерово, 2004, 2005), на научно-практической конференции «Ожирение» (Санкт-Петербург, 2005), межрегиональной научно-практической конференции «Актуальные вопросы акушерства и гинекологии» (Ленинск - Кузнецкий, 2005), межрегиональной научно-практической конференции «Амбулаторно-поликлиническая помощь. Перспективы развития» (Кемерово, 2005), на третьей научно-практической конференции «Актуальные вопросы здравоохранения» (Кемерово, 2005), обсуждены на межкафедральном совещании кафедр госпитальной терапии с курсом клинической фармакологии, пропедевтики внутренних болезней и общего ухода, поликлинической терапии, акушерства и гинекологии №1 и №2 ГОУ ВПО КемГМА Росздрава.

Публикации. По материалам исследования опубликованы 23 научные работы, из них 3 статьи, 1 методические рекомендации.

Объем и структура диссертации. Диссертация построена по традиционному плану, изложена на 157 страницах машинописного текста и состоит из введения, 6 глав, обсуждения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы. Работа иллюстрирована 30 таблицами и 22 рисунками. Библиографический список состоит из 276 источников (125 отечественных и 151 иностранных).

ВЫВОДЫ

Ожирение у женщин репродуктивного возраста имеет преимущественно абдоминальный характер (60%). Морфоструктура жировой ткани у пациенток с ожирением характеризуется преобладанием гипертрофического роста адипоцитов с усилением их синтетической активности. При выраженном ожирении наблюдаются одновременно протекающие гипертрофические и гиперпластические процессы. Гормональные и метаболические изменения у женщин детородного возраста с ожирением характеризируются: гиперлептинемией (94,7%), инсулинорезистентностью (70%), гипопрогестеронемией (60%), гиперэстрогенемией (40,7%), нарушением соотношения гонадотропных гормонов, гипертестостеронемией, гиперинсулинемией, повышением гликемии натощак и после нагрузки, увеличением атерогенных фракций липидов.

У женщин, страдающих ожирением, установлена высокая частота нарушений пищевого поведения (93,8%), среди которых превалируют ограничительный (42,3 %) и экстернальный (36,9%) варианты, и расстройств личностно-эмоциональной сферы (58%) с преобладанием сочетания тревоги и депрессии (49,3%), «гиперфагической реакции на стресс» (55,4%). Установлена статистически значимая взаимосвязь между типом нарушения пищевого поведения и уровнем лептина, инсулина, грелина.

Состояние репродуктивной системы у женщин с ожирением характеризуется высокой частотой нарушений менструальной (60%) и фертильной (39,3%) функции, репродуктивных потерь за счет самопроизвольных выкидышей (25,7%) и преждевременных родов (18,6%>). Среди нарушений менструального цикла преобладает гипоменструальный синдром, нарушения ритма менструаций, вторичная аменорея. Эхографические признаки поликистоза яичников регистрируются в 52,5% случаев. Гормоны, регулирующие пищевое поведение (лептин, инсулин и грелин), играют значительную роль в регуляции менструальной функции у пациенток с ожирением. Основу формирования индивидуальных программ лечения ожирения составляет тип распределения жировой ткани, степень ожирения, уровень лептина и HOMA-R, содержание триглицеридов.

Применение предложенного алгоритма индивидуальных лечебных мероприятий является высокоэффективным и обеспечивает снижение массы тела (в 69%) в среднем на 12,3+6,1 кг за год и удержание достигнутых результатов, коррекцию гормональных и метаболических нарушений, существенно снижает риск развития сопутствующих ожирению заболеваний, позволяет успешно корректировать пищевое поведение и эмоционально-личностные расстройства, приводит к нормализации менструального цикла в 83,3% и создает условия для восстановления фертильности.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

В комплексное обследование женщин репродуктивного возраста, страдающих ожирением, необходимо включать исследование лептина и инсулина с расчетом показателя инсулинорезистентности, как патогномоничных биохимических критериев ожирения или их антропометрические аналоги ОБ и ОТ, объема ПЖТ и ВЖТ соответственно.

Всем пациенткам с ожирением рекомендуется проводить оценку типов пищевого поведения и выявлять наличие эмоционально-личностных расстройств для установления причины прогрессирования увеличения массы тела.

3. Первым этапом в лечении нарушений менструального цикла и ановуляторного бесплодия у женщин с ожирением должна быть коррекция избыточной массы тела.

4. В основе базисной терапии, назначаемой всем пациенткам с ожирением, лежит изменение образа жизни (умеренно гипокалорийная диета, адекватная двигательная активность, поведенческая терапия). Для оптимизации работы с пациентками, страдающими ожирением, следует использовать опыт организации «школы ожирения для женщин молодого возраста».

5. Базисная терапия без медикаментозного лечения возможна у пациенток репродуктивного возраста с глютеофеморальным типом ожирения I степени при значении индекса инсулинорезистентности менее 2,83, уровня лептина не более 57 нг/мл, содержания ТГ не превышающим 1,38 ммоль/л.

6. Орлистат следует назначать пациенткам с глютеофеморальным типом ожирения I-II степени, индексом инсулинорезистентности более 2,83, уровнем лептина более 57 нг/мл, содержанием ТГ более 1,38 ммоль/л.

7. Медикаментозную терапию метформином следует назначать у женщин с л абдоминальным типом ожирения при ИМТ 35-39,9 кг/м , терапию метформином в сочетании с орлистатом - при ИМТ>40 кг/м2.

8. Индивидуальная терапия ожирения подразумевает применение аноректиков и антидепрессантов для коррекции пищевого поведения и психоэмоциональных расстройств.