Автореферат и диссертация по медицине (14.00.01) на тему:Нарушения эндокринной функции репродуктивной системы у женщин с ожирением и их негормональная коррекция

На правах рукописи

КУПРАШВИЛИ МАЙЯ ИЛЬИНИЧНА

НАРУШЕНИЯ ЭНДОКРИННОЙ ФУНКЦИИ РЕПРОДУКТИВНОЙ СИСТЕМЫ У ЖЕНЩИН С ОЖИРЕНИЕМ И ИХ НЕГОРМОНАЛЬНАЯ КОРРЕКЦИЯ

14 00 01 - Акушерство и гинекология

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Москва - 2007

003061390

Работа выполнена в отделение гинекологической эндокринологии Федерального Государственного учреждения «Научный Центр акушерства, гинекологии и перинатологии Росмедтехнологий».

Научный руководитель:

доктор медицинских наук

Галина Евгеньевна ЧЕРНУХА

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук профессор

Татьяна Алексеевна НАЗАРЕНКО

доктор медицинских наук

Надежда Дмитриевна ГАСПАРЯН

Ведущее учреждение: Московская Медицинская Академия имени Сеченова

Защита диссертации состоится «_» 03 2007 года, в_часов на заседание

диссертационного совета при ФГУ «Научный Центр

акушерства, гинекологии и перинатологии Росмедтехнологий» по адресу 117997, Москва, ул Акад Опарина, д 4

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГУ «Научный Центр акушерства, гинекологии и перинатологии Росмедтехнологий»

Автореферат разослан « Мь ОТ 2007 г

Ученый секретарь диссертационного совета, доктор медицинских наук

Елена Анатольевна КАЛИНИНА

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность проблемы

В последние десятилетия отмечается неуклонный рост увеличения массы тела населения экономически развитых стран, частота возникновения ожирения при этом достигает 20-30% [Bray G ,1998 , David Е , Kelley M 2002] Ожирение провоцирует развитие ИР, ГИ и рассматривается в качестве одного из основных этиологических факторов и компонентов MC [Bergman R 2002] Однако, риски, связанные с ожирением, проявляются не только формированием MC, прогрессивным увеличением частоты СД-2 типа, ССЗ, онкологическими заболеваниями, но и неблагоприятным влиянием его на репродуктивное здоровье женщин

Известно, что ожирение способствует возникновение гормональных расстройств, сопровождающихся овуляторной дисфункцией, нарушениями ритма менструаций, почти трехкратным увеличением частоты эндокринного бесплодия [Grodstein F at al, 1994, Rich-Edwards J W at al, 1994, Harz A J at al, 1997] Ожирение ассоциировано с риском возникновения гинекологических заболеваний (СПЬСЯ, гиперплазия, рак эндометрия и молочных желез) и с высокой частотой акушерских осложнений (невынашивание беременности, гестозы, кровотечения, макросомия плода)

Несмотря на многочисленность сообщений о нарушениях функции репродуктивной системы у женщин с ожирением, до настоящего времени их генез точно не определен, а выраженность не всегда коррелирует с ИМТ, традиционно используемым для диагностики ожирения ИМТ не позволяет судить о содержании жировой ткани и ее региональном распределении, которое тесно связано с различной секреторной и метаболической активностью висцеральной и подкожной жировой ткани Вместе с тем становится все более очевидным, что жировая ткань, особенно висцерального происхождения, играет важную роль как в метаболизме половых стероидных гормонов, так и в синтезе биологически активных веществ (лептин, адипонектин, резистин и др), обладающих эндокринной и паракришюй активностью [Bullo M at al, 2003, Vendrell J at al, 2004] Внедрение в клиническую практику объективных методов оценки жировой ткани (томография, ультрасонография, денситометрия) и определение уровня адипоцитокинов позволяет провести исследование по изучению морфофункциональных особенностей жировой ткани и их взаимосвязи с выраженностью метаболических и гормональных нарушений у больных с различными типами ожирения

Выраженность гормонального дисбаланса при ожирении может определяться его ассоциацией с другими эндокринными нарушениями Не исключено, что увеличение массы тела лишь проявляет генетическую предрасположенность к гормональным нарушениям, к числу которых относится СПКЯ Отсутствие четких представлений о механизмах возникновения овуляторной дисфункции и нарушений менструального цикла при ожирении указывает на актуальность проведения исследований, направленных на их изучение

Высокая частота нарушений функции яичников у больных с ожирением, риск усугубления имеющихся метаболических расстройств на фоне использования КОК, а также более низкая эффективность индукторов овуляции [Kavardzhikova S 2004, Wiegratz I 2002], указывают на то, что снижение массы тела должно являться важным звеном в комплексе лечебных мероприятий, проводимых больным с ожирением и нарушениями функции яичников Согласно имеющимся данным, снижение массы тела способствует коррекции гормональных расстройств и регуляции менструального цикла женщин, страдающих ожирением и дисфункцией яичников [Jayagopal V at al, 2004, Lazurova I at al 2004] Наряду с немедикаментозными методами воздействия, важная роль в лечении больных с ожирением отводится фармакотерапии, эффект которой может реализовываться как через центральные звенья, регулирующие пищевое поведение и расход энергии, так и через периферические - всасывание жиров в ЖКТ [Stock М J , 1997, Zhy J at al, 1994] Публикации по использованию фармакопрепаратов, снижающих массу тела, у больных с ожирением и нарушениями функции яичников крайне малочисленны [Lazurova I at al, 2004, Jayagopal V at al, 2004] Вместе с тем несомненный интерес представляет проведение сравнительной оценки эффективности лекарственных средств центрального и периферического действия у больных с ожирением, с учетом их влияния не только на антропометрические, метаболические параметры, но и на морфофункционалыюе состояние жировой ткани и эндокринную функцию репродуктивной системы

Цель исследования - совершенствование тактики ведения больных с нарушениями эндокринной функции репродуктивной системы на основе изучения их эндокринно-метаболического статуса и его взаимосвязи с количеством и региональным распределением жировой ткани Задачи исследования:

1 Представить клинический анализ состояния репродуктивной системы больных с ожирением в зависимости от типа, степени его выраженности, ассоциации с СПКЯ и МС

2 Провести морфофункциональную оценку жировой ткани и ее регионального распределения с динамикой на фоне фармакотерапии ожирения

3 Изучить взаимосвязь основных гормональных показателей гипофизарно-яичниково-надпочечниковой системы со степенью ожирения, характером распределения жировой ткани, наличием или отсутствием СПКЯ и МС и их реакцию на проводимую терапию

4 Изучить характер и выраженность метаболических (углеводных и липидных) нарушений у обследуемых групп больных и влияние на них негормональной терапии, направленной на снижение массы тела

5 Провести сравнительную клинико-лабораторную оценку эффективности препаратов, снижающих массу тела, при лечении больных с ожирением и нарушениями эндокринной функции репродуктивной системы

Научная новизна

В рамках диссертационной работы проводилась не только оценка эффекта ожирения на функцию репродуктивной системы, но и зависимость эндокринно-метаболических нарушений и характера менструального цикла от степени, типа ожирения, наличия СПКЯ и МС Для диагностики ожирения и определения его типа кроме традиционных антропометрических измерений использовалась денситометрия жировой ткани, позволяющая оценить количество жира и его региональное распределение

Новым аспектом работы является изучение уровней лептина и грелина -гормонов, участвующих как в регуляции пищевого поведения, так и в функционировании гипоталамо-гипофизарно-яичниковой системы, в сыворотке крови больных с ожирением до и после снижения массы тела

Научную новизну имеют полученные данные, указывающие па отсутствие зависимости гормонального дисбаланса, манифестирующегося нарушениями ритма менструаций и снижением фертильности, от степени выраженности ожирения Доказана определяющая роль характера распределения жировой ткани в возникновении эндокршшо-метаболических расстройств у больных с ожирением Выявлено, что нарушения функции яичников не характерны для больных с гипоидным ожирением, часто возникают при общем и центральном ожирении, которое оказывает наибольшее негативное влияние на состояние репродуктивной системы, увеличивая частоту ановуляции, нарушений ритма менструации, эндокринного бесплодия и невынашивания беременности В результате проведенных исследований получены данные, свидетельствующие о важной роли ассоциации ожирения с СПКЯ в развитии эндокринной дисфункции репродуктивной системы Оценено значение МС, как определяющего фактора в генезе нарушений углеводного и липидного обмена и независимость от него нарушений функции яичников

Представлен новый подход к обследованию и ведению больных с ожирением и нарушениями функции репродуктивной системы Получены результаты, подтверждающие положительный эффект различных видов иегормональной терапии, снижающей массу тела, на эндокринно-метаболические параметры, проявляющийся восстановлением овуляций и ритма менструаций у женщин с ожирением Выявлена четкая зависимость коррекции гормональных и метаболических параметров от величины потери массы тела и перераспределения жировой ткани

Практическая значимость

Полученные в работе данные о характере эндокршшо-метаболических нарушений у больных с ожирением и факторах, определяющих степень их выраженности, позволили сформулировать предложения по оптимизации тактики ведения больных с ожирением и репродуктивной дисфункций, включающие совершенствование методологических подходов к их обследованию и лечению

На основе выявления тесной взаимосвязи ожирения с гиперандрогенией обоснована целесообразность расширения спектра гормонального обследования больных Полученные данные о высокой частоте метаболических расстройств с формированием в молодом возрасте МС, доказывают необходимость включения в комплекс обследования больных изучения секреции инсулина и тестов для диагностики нарушений углеводного и липидного обмена, выявление которых свидетельствует о высоком риске развития ССЗ, СД-2 типа и гестационного диабета

В ходе проведенного исследования определена диагностическая значимость ДЕХА для количественной оценки жировой ткани, выявлены наиболее информативные тесты для диагностики типа ожирения, обоснована целесообразность включения данного метода исследования в алгоритм обследования больных с ожирением и нарушениями функции яичников

Сравнительная оценка влияния медикаментозных средств центрального и периферического действия показала сопоставимость 2-х видов терапии, как по динамике снижения массы, так и по удержанию достигнутого эффекта в течение 3-х месячной отмены лечения, что имеет практическое значение, поскольку позволят делать перерывы в медикаментозной терапии, в течение которых можно рекомендовать наступление беременности Установлено, что потеря массы тела не зависит от степени ожирения, однако, определяется наличием МС, при котором она оказалась менее значительной Полученные данные, свидетельствующие о том, что адекватная потеря массы тела приводит к уменьшению количества и благоприятному перераспределению жировой ткани, коррекции гормональных и метаболических нарушений, дают основание рассматривать снижение массы тела как первый этап лечения больных с ожирением и нарушениями функции репродуктивной системы

Положения, выносимые на защиту

1 Ожирение ассоциировано с повышением уровня лептина, снижением уровня грелина, метаболическими расстройствами, а также с гормональным дисбалансом, являющимся фактором риска нарушений репродуктивной системы Частота и выраженность эндокринно-метаболических расстройств зависит не от степени ожирения, а от характера распределения жировой ткани, определяющего его типы, наиболее неблагоприятным из которых является центральный или андроидный

2 В генезе нарушений функции яичников у больных с ожирением определяющим фактором является его ассоциация с СПКЯ, при которой в 2-3 раза чаще отмечается гормональный дисбаланс, нарушения ритма менструаций и ановуляторное бесплодие, тогда как формирование МС представляется ведущим в развитии углеводных и липидных нарушений и существенно не влияет на частоту и выраженность эндокринной дисфункции

3 Лекарственные средства центрального и периферического действия равнозначно снижают массу тела у больных с ожирением различной степени, за счет уменьшения количества жировой ткани и ее благоприятного перераспределения, а также сопоставимо коррегируют эндокринно-

метаболические расстройства, при адекватной потере массы тела приводя к регуляции ритма менструаций с возможным восстановлением фертильности

Апробация материалов диссертации

Основные положения диссертации и результаты доложены на XIII Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (2006 г)

Диссертационная работа обсуждена на заседании апробационной комиссии ФГУ НЦАГиП Росмедтехнологий 28 05 2007 г

Внедрение результатов исследования в практику

Материалы диссертационной работы внедрены в практическую деятельность отделения гинекологической эндокринологии ФГУ НЦАГиП Росмедтехнологий Результаты проведенных исследований использованы в лекциях для практических врачей, на семинарах гинекологической эндокринологии ФГУ НЦАГиП Росмедтехнологий, а также на региональных конференциях

По теме диссертации опубликовано 7 печатных работ

Структура и объем диссертации

Диссертация состоит из введения, обзора литературы, главы материалы и методы исследования, клинической характеристики больных, включенных в исследование, 2-х глав посвященных анализу данных, полученных в ходе работы, обсуждения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы Работа изложена на 190 машинописных страницах, содержит 50 таблиц, 30 рисунков Библиография включает в себя 229 литературных источников, в том числе 43 отечественных и 186 зарубежных авторов

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Материалы и методы исследования

На базе отделения гинекологической эндокринологии ФГУ НЦАГиП Росмедтехнологий проведено комплексное клинико-лабораторное обследование и лечение 150 женщин репродуктивного возраста 135 (ср возраст 28,7±0,56 лет, ИМТ - 35,2±0,42) с ожирением и нарушениями функции яичников составили основную группу, 15 (ср возраст 24,3± 1,27 лет, ИМТ 22,4±0,11) - без ожирения и нарушения функции яичников были включены в группу контроля При анализе результатов проведенного исследования все больные подразделялись на подгруппы, в зависимости от степени, типа ожирения, наличия или отсутствия СПКЯ, МС, вида проведенной терапии

Ожирение и степень его выраженности диагностировались на основании величины ИМТ (ВОЗ, 1997г), СПКЯ - на основании критериев Роттердамской конференции (2003 г), а МС - согласно критериям Международной федерации диабета (2005 г)

Для выполнения работы помимо общеклинического обследования использовались

- биохимические методы (исследование липидного спектра крови - ХС, ТГ, ХС ЛПНП, ХС ЛПВГТ, AnoAl и АпоВ, липопротеида (а) - ЛП(а), проведение ГТТ,

- радиоиммунологические методы (определение ЛГ, ФСГ, ПРЛ, СТГ, Т, Е2, ДГА-С, F, 17-ОП и ИРИ),

- иммунофермептные методы (определение ТЭСГ, лептина, грелина),

- двухэнергетическая денситометрия жировой ткани на аппарате фирмы «Lunar» (США),

- трансвагинальная эхография органов малого таза на аппарате фирмы Aloka-SSD (Япония),

- математические методы (индекс Нота = инсулин 0° (мкЕД/мл) х глюкоза 0° (ммоль/л) / 22,5, САИ = Т (нмоль/л) х 100 / ТЭСГ(нмоль/л), СЭИ = Э2 (пмоль/л) х 0,1 / ТЭСГ (нмоль/л),

— статистические методы при проведении статистического анализа («Statistica-6») использованы критерии Вилкоксона (для связанных групп), Манна-Уитни (для несвязанных групп), корреляционный анализ Спермана и критерии у2 (хи-квадрат)

Фармакотерапия ожирения проводилась с использованием 2-х лекарственных средств

- у 73 больных препаратом центрального действия сибутрамином -«Меридиа», «Эбботт Лебораториз С А » (начальная суточная доза - 10 мг, при потере массы тела за 1-й месяц менее 2 кг — до 15 мг), у 62 больных -препаратом периферического действия орлистатом — «Ксеникал», («Хоффман Ля Рош Лтд», Швейцария) (360 мг в сутки) Длительность исследования составила 9 месяцев, включая 6 месяцев терапии и 3 месяца наблюдения после отмены лечения

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Комплексное клинико-лабораторное обследование 135 женщин репродуктивного возраста с ожирением показало, что все они имели ановуляцию, в 23,7% случаев на фоне регулярного менструального цикла, в 65,2% - на фоне олигоменореи, в каждом пятом случае (21,5%) сочетающейся с менометроррагиями и гиперплазией эндометрия (20,7%), в 11,1% случаев - на фоне вторичной аменореи Нарушения ритма менструаций и отсутствие овуляции являлись клинической манифестацией дисфункции гипофизарно-надпочечниково-яичниковой системы, о чем, прежде всего, свидетельствовало наличие гиперандрогенемии, которую рассматривают как наиболее распространенное гормональное расстройство, связанное с ожирением и нарушениями овуляции [Вттапи-Капёагаклз Е а! а1, 2001, СатЬтсп А а! а1, 2002] Так, почти у каждой второй (46,9%) больной с ожирением выявлено повышение сывороточного уровня общего Т, а также достоверное увеличение

среднего уровня 17-0П, средняя концентрация которого в 1,6 раза превышала контрольные значения. Кроме указанных нарушений, для больных с ожирением характерно снижение концентрации СТГ (в 4,2 раза), тогда как уровни гонад отрогишов н эстрадиола существенно не отличались от контрольных значений. Выявлено, что для больных с ожирением свойственно как нарушение секреции, так и метаболизма половых стероидов, о чем свидетельствует снижение содержания основного транспортного белка, связывающего половые стероидные гормоны - ТЭСГ. Его средний уровень в сыворотке крови больных с ожирением был в 2,4 раза ниже по сравнению с таковым в группе контроля, что приводило к увеличению андрогенного и эстроганного потенциала крови, отражающегося в повышении значений САИ и СЭИ Нарушения метаболизма половых стероидных гормонов тесно связаны с избытком массы тела, что подтверждается корреляциями между массой тела и ТЭСГ (г=-0,256; р<0,05), САИ (г=0,223; р<0,05), СЭИ (i-0,232; р<0,05), а также данными ряда других исследований [Hautanen А. 2000, Gambineri A. ct aj, 2002, Pasquali R. et al, 2003 j.

У больных с ожирением и нарушениями функции яичников выявлено 4-х кратное повышение уровня лептина и достоверное снижение уровня грелипа -эндокринных факторов, связанных не только с пищевым поведением, энергетическим балансом, метаболизмом, но и с функциональным состоянием репродуктивной системы (рис. I и рис.2).

Лсгпив У

ими

40 30.6'

?0

за 7.8

ni

■V.Vv

|| Le _ - —

/

Б«ЛЫн.н' г озд ti реи и с и К :ч [м;|:.|'.1Ч i pi щи P4-ÍC, I. CpC'lllllii > [10 lililí. .ЛТП lilt J у больных. ожирением.

ж

(ill!

Ьо-И>шл с ожирсинсч Коп7ролым )|::);ill.' Pul'. 2. Среди!"! уровень грел.....а у болышх еожнреинен.

Хотя место лсптиня а регуляции функции репродуктивной системы точно не определено, по имеющиеся данные указывают па то, что он выполняет роль связующего звена между жировой тканью и репродуктивной системой. Наличие положительной связи между лёптином и ИМТ(г-0,346; р<0,05), йептином и инсулином 0,321; р<0,05), дает основание думать о том, что лептпн может влиять на функцию яичников через ГИ. Однако, он может влиять на овуляцию и независимо от уровней инсулина или андрогенов. Это может опосредоваться активацией секреции НГТУ, который участвует не только в контроле Потребления пищи, но и в регуляции секреции ГнРГ и гонадотропинов [Кучер А.Г. и соавт., 2005]. Лептин может участвовать в регуляции фолликулогенеза и овуляции не только через центральные

механизмы, но и через периферические, действуя непосредственно на яичники, посредством имеющихся в них рецепторов [Brannian J D at al, 2002] Так, некоторые авторы высокую частоту овуляторной дисфункции у женщин с ожирением связывают с избыточным уровнем лептина, который, оказывая ингибирующий эффект на продукцию эстрадиола в гранулезных клетках яичников, приводит к задержке роста и созревания фолликулов [Кучер А Г и соавт, 2005]

Помимо лептина, в генезе нарушений функции яичников и возникновении эндокринного бесплодия у женщин с ожирением определенную роль играет и грелин, уровень которого регулируется различными факторами, в том числе и инсулином Концентрация грелина в плазме крови больных с ожирением ниже, чем у здоровых женщин [Garcia J М et al, 2006, Shnya T et al, 2002, Tschop M et al, 2002] Об этом свидетельствуют и результаты наших исследований, обнаружившие также отрицательные корреляции между уровнями грелина и Т(г=-0,293, р<0,05), грелина и ИРИ(=-0,311, р<0,05) В литературе также имеются данные о негативной взаимосвязи между уровнями грелина, андрогенами и ИР [Tschop М et al, 2002, Pagotto U et al, 2002]

Хотя механизмы влияния жировой ткани на репродуктивную функцию не получили однозначной трактовки, однако, общепризнано, что ИР и ГИ участвуют в механизмах, лежащих в основе связи ожирения с множественными метаболическими расстройствами и нарушениями стероидогенеза Для женщин с ожирением, которые явились участницами данного исследования, также характерна ГИ, диагностированная в 60,7% случаев Известно, что инсулин действует не только на уровне классических органов мишеней (печень, жировая ткань и мышцы), но и участвует в регуляции функции яичников, надпочечников и гипофиза Доказано, что инсулин оказывает как прямой, так и опосредованный стимулирующий эффект на стероидогенез в яичниках, взаимодействуя с собственными рецепторами и с рецепторами ИПФР-1 [Moghetti Р at al, 1996, Poretsky L at al, 1999] Инсулин способен увеличивать чувствительность клеток гипофиза к действию ГнРГ и количество рецепторов к ЛГ в яичниках [Poretsky L at al, 1999] Кроме того, инсулин ингибирует биосинтез ТЭСГ [Plymate S R at al, 1988] и белка, связывающего инсулиноподобный фактор роста - ИПФР-1 (ИПФРСБ-I) [Poretsky L at al, 1996], что ведет к повышению свободных фракций половых стероидов и ИПФР-1 Возрастание концентрации инсулина и свободного ИПФР может стимулировать продукцию андрогенов в яичниках, тормозить нормальное созревание фолликулов, вызывать их атрезию [Gambmeri A at al, 2002], под влиянием инсулина происходит также увеличение размеров яичника [Poretsky L at al, 1999]

Согласно современным данным, при ожирении имеет место не только гормональный дисбаланс, вызывающий снижение фертильности, но и метаболические расстройства, приводящих к развитию ССЗ и СД-2 типа, в возникновении которых ведущее место занимает ИР и ГИ [Бутрова С А , 2001, Jayagopal V at al, 2004, Lazurova I at al 2004]

Как показывают результаты проведенного исследования, у 61,5 % больных с ожирением и нарушениями функции яичников диагностирована ИР, у 60,7% -ГИ, у 20% - НТГ. Взаимосвязь ожирения с нарушениями углеводного обмена подтверждается целым рядом корреляций; между ИМТ и ИРЙ натощак (г=0,233, р<0,05), ИМТ и индексом Нота (г=0,20б, р<0,05), а также между ОТ и ИРИ натощак (г=0,274, р<0,05), ОТ и индексом Пота (г=0,259, р<0,05).

По мнению многих авторов, ГИ и ИР являются факторами, способствующими развитию и прогресс] [рошшию ДЛП при ожирении [Либерман И.С., 2002, Лупанов В.П. 2003, Чазова И, Е., Мычка В .Б. 2004, Grundy S.M. 20001, что подтвердили и результаты нашего исследования, в котором частота липидных нарушений составила 81,5%. О значимой роли ГИ о генезе ДЛП свидетельствуют также данные корреляционного анализа, который выявил ряд достоверных зависимостей между величиной ИРИ натощак и ТГ (г=0,!83, р<0,05| ЛПОНП (г=0,195, р<0,05), ЛПВП (г=-0,251, р<0,05), КА (г=0,274, р<0,05).

Следует отметить, что включенные а исследование больные имели различную степень ожирения: 35,6% - 1-ю, 31,8% - П -ю, 18,5% - Ш-ю, у 14% больных имелась избыточная масса тела.

Оценка характера менструального цикла показала, что степень ожирения пс оказывает влияния па частоту и выраженность нарушений ритма менструаций. Так, если в группах больных с избыточной массой тела и ожирением ! и Д степени доминировала олнгоменорся, то при ожирении Ш степени наблюдалась даже более благоприятная ситуация, при которой одинаково часто отмечались задержки и регулярный ритм менструаций (рис.3).

' j ['ri цикл ЯОлипиктгорп! ■ Ансиорея И ЧАСТОТА

in —I спкя

ожирение III ст.

44%

40% :■:■:■:■:■:■: 16%

14%

ожирение II ст. ожирение I ст.

74.4%

25%'

'68.7% :

Изо, масса села

<&.4% 15,8%

частота менструальных иврутеййй, %

Put .3. Характер менструального цикла у 6oJii.itr.ix с ожирением различной степени.

69.8%

51%

52.fi%

Это вызывает некоторое удивление, поскольку традиционно выраженность нарушений менструального цикла связывают со степенью ожирения. Хотя известны и другие факты, что женщины с ожирением часто имеют регулярный

ритм менструации и сохраненную фертнлыюсть, которая не зависит от степени выраженности ожирения [Вттапй-КапсЗагаклз Е а1 а1, 2001]

Изучение гормонального профиля больных с разной степенью ожирения не позволило выявить существенных различий между группами по содержанию гонадотропинов, основных яичниковых и надпочечниковых андрогенов, а также эстрадиола и пролактина (табл 1) Исследования показали, что с увеличением степени ожирения отмечается лишь снижение уровня ТЭСГ, соответственно повышение биодоступности андрогенов и эстрогенов, а также тенденция к понижению уровней ЛГ и СТГ

Таблица 1

Содержание гормонов в сыворотке крови больных с различной степенью __ ожирения __

Показатели Изб масса тела (N=19) Ожирение I ст (N=48) Ожирение II ст (N=43) Ожирение III ст (N=25)

ЛГ, МЕ/л 14±2,73 13,4± 1,09 14± 1,29 11,2± 1,7

ФСГ, МЕ/л 6,5 + 0,71 6,9 ±0,26 6,7 ±0,31 6,5 ±0,54

ЛГ/ФСГ 2,19 ±0,42 1,95 ±0,03 2,24±0,12 1,77 ±0,23

Т, нмоль/л 2,82±0,38 2,5 ±0,2 3,05±0,2*,** 2,61 ±0,24

ТЭСГ, моль/л 39,7 + 4,67 28,1 ± 1,94* 23,2+1,93* 26,5 ±3,59*

САИ 6,5 ±1,77 10,9± 1,32* 16,1 ±1,49*,** 13,4±2*

Е2, пмоль/л 205 ±11,6 176 ± 5,02 205 ± 11,6 176±5,02

СЭИ 0,51 ±0,13 0,83 ±0,13 1,19 + 0,22* 0,99 ±0,11*

СТГ, нг/мл 1,83 ±0,54 1,19 ±0,21 0,8 + 0,14 0,78 ±0,17

ПРЛ, мМЕ/л 255±27,8 235,8 ±24,2 285,9±23,9 279±27,6

F, нмоль/л 345±33,6 292 ±30 355±37,4 371 ±35,5

17-ОП, нмоль/л 3,05 ±0,46 2,17 + 0,25 2,95 ±0,31 3,98±0,87

ДГА-С, мкмоль/л 8,2 ±1,69 5,69 ±0,36 6,25 ±0,48 7,66±0,9

*- достоверные различия по отношению к больным с избыточной массой тела (р<0,05),

** - достоверные различия по отношению к больным с ожирением I ст (р<0,05)

Снижение концентрации ЛГ при ожирении может быть связано с уменьшением амплитуды импульсов ЛГ и его реакции на ГнРГ [Pasquali R at al, 1983, Soûle A G 1996], снижение же СТГ - с меньшей реакцией гипофиза на соматотропин-рилизинг-гормон [Brismar К at al, 1994], повышением скорости метаболического клиренса СТГ [Slowinska-Srzedmcka J at al, 1992], увеличением уровня СЖК и инсулина [Matsuzawa Y at al, 1995, Rosmond R at al, 1998]

Проведенное исследование не позволило выявить достоверных отличий по частоте нарушений углеводного обмена между группами больных с различной степенью ожирения Так, частота НТГ, ГИ и ИР у больных с избыточной

массой тела составила 10,5%, 52,6% и 52,6%, при ожирении 1-й степени -18,8%, 58,3%, 52,1%, Н-й - 23,3%, 69,8%, 79,1% и III-й-24%, 56%, 56%

Результаты изучения липидного спектра крови также указывают на отсутствие существенных различий как по общей частоте ДЛП, которая при ожирении I степени выявлена у 19,2% больных, при ожирении II степени - у 83,7% и III степени - у 80%, так и по частоте ее отдельных форм, среди которых превалировала изолированная гиперхолестеринемия и гипоальфалипопротеидемия

Известно, что помимо избыточного количества жировой ткани, риск развития ассоциированных с ожирением заболеваний определяется характером распределения жировой ткани, иными словами - типом ожирения [Аметов А С и соавт 2001, Wajchenberg BL 2000] В связи с этим, у 88 больных с использованием DEXA была проведена количественная оценка содержания безжировой и жировой ткани, как в целом организме, так и в отдельных анатомических областях, с вычислением коэффициентов, указывающих на характер распределения жировой ткани Как и следовало ожидать, у всех больных с ожирением масса жировой ткани в области туловища, рук и ног в 2-3 раза превышала контрольные значения, тогда как масса безжировой ткани была увеличена лишь в 1,2 раза Подобные результаты были получены и в других исследованиях [Kirchengast S , Huber 1, 2001, 2004, Zainudlm S at al, 2006] Важно отметить, что общее количество жировой ткани превышало контрольные значения в 2,6 раза, количество же жира в области туловища было увеличено в 2,9 раза Согласно данным DEXA, количество андроидного жира у больных с нарушениями функции яичников в 3,8 раза превышало таковое в группе контроля, тогда как количество гипоидного жира было повышено лишь в 2 раза

Имеются исследования, проведенные на женщинах постменопаузального возраста, в которых выявлены особенности эндокринно-метаболических нарушений при центральном, общем и периферическом ожирении [Kirchengast S at al, 1997, Tanko LB and Cnstiansen С 2006] С этих позиций была проанализирована частота различных типов ожирения и их взаимосвязь с гормональными и метаболическими расстройствами в данном исследовании Проведение ДЕХА показало, что среди обследованных больных с нарушениями функции янчгшков практически отсутствуют (2,3%) больные с периферическим (гипоидным) ожирением (A/G менее 0,9), доминируют (67%) больные с равномерным (общим) ожирением (A/G от 0,9 по 1,1), в каждом третьем случае (30,7%) встречаются больные с центральным (андроидным) ожирением (A/G>1,1) Следует отметить, что в группе больных с центральным ожирением в 1,8 раза реже отмечался регулярный (ановуляторный) менструальный цикл, и в 1,3 раза чаще наблюдалась олигомепорея с длительными задержками, чем при общем ожирении Высокая частота эндокринного бесплодия и невынашивания беременности в большей степени были связаны с центральным ожирением, при котором они встречались соответственно у 50% и 45,5% больных, тогда как при общем ожирении - у 36,4% и 14,3%

Увеличение частоты репродуктивных нарушений при центральном ожирении наблюдалось на фоне возрастания ГА, которая согласно САИ была характерна для всех больных этой группы, тогда как при общем ожирении встречалась лишь у 72,9% (р<0,05) Анализ средних значений гормональных показателей подтвердил, что больные с центральным ожирением имели более высокую степень андрогенизации Это выражалось в достоверном увеличении общего Т и 17-ОП по отношению к соответствующим показателям больных с равномерным отложением жира (Р<0,05) У больных с центральным ожирением отмечалась тенденция к повышению уровня ЛГ, соотношения ЛГ/ФСГ, ДГА-С и к понижению ТЭСГ и Е2 О наличии взаимосвязи распределения жировой ткани с гормональными параметрами свидетельствуют положительные корреляции между индексом A/G и Т (r=0,272, Р<0,05), A/G и САИ (г=0,343, Р<0,05) и отрицательная корреляция - между A/G и ТЭСГ (г=-0,288, Р<0,05)

Нарушения углеводного обмена в большей степени определялись характером распределения жировой ткани, чем его степенью Так, если при центральном ожирении ИР, ГИ и НТГ диагностировались у 74,1%, 66,7% и 33,3% больных, при общем ожирении они встречались соответственно у 52,5%, 50,8% и 15,3% Можно предположить, что при периферическом ожирении эти показатели оказались бы еще более низкими О важной роли характера распределения жировой ткани в генезе ИР и ГИ и развитии нарушений углеводного обмена свидетельствуют положительные корреляции между A/G и ИРИ (г=0,344,Р<0,05), S ири (г=0,313, Р<0,05), индексом Ноша (г=0,315, Р<0,05)

В группе больных с центральным ожирением отмечалась более высокая частота ДЛИ (92,6%) и достоверное повышение атерогенного потенциала крови, оцененного по соотношению АпоВ/АпоА1 (0,89±0,06), по сравнению с аналогичными показателями (74,6% и 0,75±0,03) у больных с общим ожирением

Однако, одним неблагоприятным распределением жировой ткани, наверно, невозможно объяснить широкий диапазон гормональных изменений, лежащих в основе нарушений эндокринной функции репродуктивной системы у больных с ожирением Исходя из этого, была проанализирована роль СПКЯ и МС в генезе указанных нарушений, поскольку их частота среди больных, включенных в исследование, составила соответственно 57% и 40,7%, в каждом четвертом случае (24,4%) - отмечено их сочетание, соответственно лишь у 26,7% больных было «чистое» ожирение, не ассоциированное с этими патологическими состояниями

Согласно полученным данным, более выраженные нарушения менструального цикла были связаны с наличием СПКЯ, при котором в 1,5 раза чаще, чем при «чистом» ожирении диагностировалась олигоменорея, в 5-6 раз чаще - вторичная аменорея, в 2,5 раза чаще отмечалось эндокринное бесплодие, формирование же МС не усугубляло выраженность нарушений менструального цикла (рис 4) Хотя для МС характерно абдоминальное ожирение, полученные данные можно попытаться объяснить тем, что

современные критерии постановки диагноза МС, основанные на липидных показателях, уровне глюкозы, АД и ОТ. не дают возможности определить количество андроидного и ганоидного жира и, соответственно, точно диагностировать характер распределения жировой ткани. Кроме того, не исключен вариант, при котором избыточная локализация жира в абдоминальной области может существовать и без эндокринный нарушений, что, вероятнее всего, объясняется комплексом генетических нарушений, определить которые в настоящее время еес представляется возможным [Яойтош! Я.. В|Г)пНог|1 Р, 1998, ДзгоеваФ.Х. 2004].

"чистое" ажирсние ожнрешк' к СПКЯ ожирение п MC Рнс.4. Характер менструального цикля у больных с "чистым" биШрсннвн и при его сочетании с СПКЯ о MC.

Установлено, что более выраженные гормональные нарушения имелись у больных с СП К Л и ожирением. Так, средние уровни ЛГ, Т и САМ в этой группе оказались достоверно более высокими (18±1,34 МЕ/л; 3,16±0,2 пмоль/л; 13,3±!,42), чем у больных с «чистым» ожирением (8,47±0,81 МЕ/л; 2,34г0,24 пмоль/л; 8,85±0,41), тогда как СЭМ, СТГ и ТЭСГ имели лишь тенденцию к снижению. Выявленные изменения можно объяснить более высокими уровнями МРИ (16,2±1,37мкЕД/мл) у больных с СПКЯ, чем с «чистым» ожирением (11,9±2,41мкЕД/мл) и его ингибирующим влиянием па секрецию ТЭСГ и СТГ [Pasquali R., at al, 2003, Norman R.J. at al, 2004]. Таким образом, наличие СПКЯ является определяющим фактором п геггезе нарушений эндокринной функции репродуктивной системы у больных с ожирением, что в значительной степени связано с ИР и гиперсекрецией инсулина.

При наличии СПКЯ у больных е ожирением усугубляются не только гормональные нарушения, но и выраженность ИР, ГИ. Так. частота указанных нарушений в этой группе больных составила 63,6% и 65,9%, что в 2 раза превышало их встречаемость больных с «чистым» ожирением (38,9% и 33,3%) (р<0,05р При сочетании ожирения с С11КЯ в 1,6 раза чаще диагностировались НТГ(22,7%), чем при «чистом» ожирении (13,9%). Эти показатели превышают

популяционную частоту НТГ у женщин репродуктивного возраста (5-10%) [Harris М I at al, 1987], хотя в литературе можно встретить данные о более высокой частоте углеводных нарушений при СПКЯ [Валуева JI Г 2004, Шевцова В JT 2006]

Исследования показали, что нарушения углеводного обмена у больных с ожирением усугублялись и формированием МС Между больными с «чистым» ожирением и больными с ожирением, осложненным МС, не было найдено достоверных различий по частоте ИР, ГИ и НТГ, однако, взаимосвязь МС с углеводными нарушениями подтверждается положительными корреляциями между наличием симптомокомплекса МС и ИРИ (г=0,268, р<0,05), индексом Нота (г=0,312, р<0,05), S ири (г=0,245, р<0,05)

При ожирении, сочетающемся с СПКЯ и, особенно с МС, выявлено возрастание индексов АпоВ/АпоА1 (0,78±0,06 и 0,89±0,06) по сравнению со значениями у больных с «чистым» ожирением (0,71±0,04), что с одной стороны подтверждает увеличение атерогенного потенциала крови в этих группах больных, с другой стороны указывает на высокую диагностическую значимость индекса АпоВ/АпоА1 в выявлении липидных нарушений

Из всего вышесказанного можно сделать заключение, что выраженность метаболических расстройств у больных с ожирением и нарушениями функции яичников определяется не степенью ожирения, а неблагоприятным распределением жировой ткани и наличием МС и СПКЯ

Учитывая взаимосвязь ожирения с нарушениями эндокринной функции репродуктивной системы, больным была проведена терапия, направленная на снижение массы тела путем использования 2-х видов лекарственных средств препарата центрального действия - сибутрамина, и препарата периферического действия - орлистата Группы больных были сопоставимы по численности, возрасту и антропометрическим показателям

В двух группах отмечалась схожая динамика снижения массы тела (рис 5) за 6 месяцев приема сибутрамина средняя масса тела уменьшилась в среднем на 13,1±0,59 кг, что в относительных величинах составило 14,3±1,17%, на фоне орлистата - на 11,1±0,79 кг или 11,7±0,85% (р<0,05) После 3-х месяцев отмены лечения эти показатели существенно не изменились, при этом следует отметить, что каждая 3-4 больная после лечения орлистатом и каждая вторая — после лечения сибутрамином, смогла удержать или еще больше снизить свой вес

Клинически значимый эффект потери массы тела, превышающий 5% от исходных значений, после 6 месяцев терапии был достигнут у 91,2% больных на фоне сибутрамина и у 92,4% - на фоне орлистата Причем, 22,1% больных после приема сибутрамина и 30,2% - после приема орлистата, снизили массу тела на 5-10%

Следует отметить, что как по абсолютным, так и относительным величинам, не было выявлено существенных различий в потере массы тела у больных с различной степенью ожирения Однако, больные с «чистым» ожирением за 6 месяцев терапии снизили массу тела в среднем на 15,1 ± 1,58% от исходных

' * С и'";'. 1 |пV111' 3 мое. терапии

• орлистагт (] 111-е. .1 ЦОС.

герапнн

Вес удержали и снизили арлистат сябутра мп н

-11.7%

Рис.5. Динамика массы тела на фоне двух видов тершшм.

значений, вольные с СПКЯ - на 13,3±0,97%, а с МС лишь на 8,5± 1,55%. Эти данные указывают на то, Что на терапию лучше отвечают больные с неОсложненным ожирением, которые имеют менее выраженные эндокринаО-Йетаболические расстройства, чем больные, у которых сформировался МС. Меньший Эффект от проведенной терапии у больных с ожирением, осложненным МС, можно объяснить особенностями строения й функциональной активности ВЖТ, При морфологическом исследовании Жировой ткани Соколов Е.Й. показал [Соколов Е.И. 2002], что, несмотря на одинаковое ее строение у тучных и худых людей, у последних количество капилляров вокруг жировых клеток значительно больше. При абдоминальном ожирении уменьшен размер капилляров, при этом они почти всегда заполнены элементами крови, что ведет к нарушению метаболизма внутри жировых клеток и, следовательно, может способствовать ограничению биодоступности фармакопрепаратов.

Снижение веса сопровождалось изменениями «композиционного состава тела» в виде преимущественной потери массы жировой ткани, которая за 6 месяцев лечения уменьшилась на 23,2%, тогда как содержание безжировой ткани снизилось лишь на 6,2%. На фоне лечения отмечено также благоприятное перераспределение жировой ткани с большим снижением андроядного, чем ганоидного жира, о чем свидетельствовало достоверное уменьшение индекса, отражающего их соотношение (А/С до лечения - 1,04:1-0,02; после лечения 1,01 ±0,02) (р<0,05).

Проведенная терапия оказывала положительный эффект на лилидный спектр крови, что выражалось в достоверном снижении ХС и ТГ И повышении антиатерогениых ЛПВП. После приема сибутрамнна уровень ТГ снизился на 33,1%, ХС - на 10,7%, содержание ЛПВП повысилось па 12,9%, после приема орлистата эти показатели составили соответственно 17,1%, 6,3% и 10,6% (р<0,05). Выраженные сдвиги в лннндиом спектре крови могут быть обусловлены уменьшением абдоминального ожирения, снижением уровня

инсулина и яичниковых андрогенов, которые могут индуцировать возникновение ДЛП [Andersen Р at al, 1995] На фоне приема орлистата, возможно, влияние еще одного фактора - ингибирующего эффекта препарата на абсорбцию липидов в ЖКТ [Ивлева А Я и соавт, 2002, Jayagopal V at al, 2004]

Проведенное лечение способствовало достоверному уменьшению среднего уровня инсулина и коррекции ГИ, взаимосвязанной с ГА Коррекция метаболических нарушений привела к закономерному уменьшению частоты МС, которая после приема сибутрамина снизилась в 3,9 раза (с 39,7% до 10,3%), после орлистата — в 3,7 раза (41,9% до 11,3%) Приведенные данные указывают, что метаболические нарушения у молодых женщин, страдающих ожирением, носят обратимый характер и адекватное снижение массы тела может нивелировать проявления МС и явиться реальной профилактикой развития ассоциированных с ним заболеваний

Наряду с коррекцией метаболических нарушений адекватная потеря массы тела оказывала положительный эффект на эндокринную функцию репродуктивной системы Это проявлялось достоверным уменьшением уровня ЛГ, при неизмененных показателях ФСГ, нормализацией исходно низких уровней СТГ, значительным снижением уровня Т и повышением ТЭСГ На фоне обоих препаратов частота гипертестостеронемии уменьшилась примерно на 'Л (на 24,4% после приема сибутрамина и на 22,7% - после орлистата), частота ГА, обусловленной избытком свободных фракций андрогенов, снизилась в два раза (на 53,1% на фоне сибутрамина и на 42,4% - на фоне орлистата) О схожих изменениях гормонального спектра крови свидетельствуют также работы отечественных и иностранных авторов [Бутрова С А 2001, Ивлева А Я и соавт 2002, Stokic Е at al, 2006] Потеря массы жировой ткани сопровождалась значительным снижением уровня лептина (с 30,6 до 21,1 нг/мл, р<0,05) и повышением уровня грелина (с 577 до 810 пг/мл, р<0,05) Не исключено, что эти изменения могут оказывать положительный эффект на функцию гипоталамо-гипофизарно-яичниковой системы, поскольку лептин и грелин участвуют в ее регуляции [Garcia J M et al, 2006, Takeuchi T and Tsutsumi О 2000]

Интересно отметить, что после 6 месяцев приема сибутрамина и орлистата достоверно уменьшился объем яичников (р<0,05) Полученные данные дают основание сделать заключение о том, что изменения в яичниках у больных с ожирением носят обратимый характер, их можно коррегировать, не применяя гормональной терапии и тем более, хирургического лечения Возможно, это связано с тем, что инсулин способствует увеличению размеров яичников и формированию кистозной дегенерации [Gambmen A at al, 2002], соответственно, в результате снижения ГИ можно ожидать уменьшение размеров яичников

Подобно результатам, полученным в других исследованиях, нами установлено, что адекватное снижение массы тела приводит к регуляции ритма менструаций, а в некоторых случаях и к восстановлению фертильности у

женщин с ожирением Мауацора1 V. а( а1, 2004, Ьагигоуа I. а( а1, 2004. Чернуха Г.Е. И соавг, 2004, Валуева Л. Г. 2004, Шевцова В.Л. 2006|. Регуляция менструального цикла к концу курса терапии сибутрамином отмечена у 70,6% больных, к концу терапии орлистатом - у 67,9% (Рис.6). Нормализация функции яичников способствовала самостоятельному или индуцированному наступлению беременности примерно у каждой четвертой-пятой из пролеченных больных (у 23,5% п 22,6 %).

□ 1Ч-Г. Щ11-1

Л\

гзт ■

IЦ" II гимен »рея И А ч Е ЮЕ>ЕН М

«ЛЕЯ

711,й"-

тер;нп1я скоутрамнмом

24:2'

Т1']}амт1 0|1.1Ш 1.11 'I ч

Рнс. 6. Частота нарушения менструального цикла на <:>">11 г■ двух шмов тёкшим.

В целом, результаты проведенного клиники-лабораторного исследования позволяют заключить, что:

- выраженность эшкжри и но-метаболических расстройств у больных с Ожирением и нарушениями функции яичников зависит не от степени ожирения, а от неблагоприятного распределения жировой ткани;

- в развитии эндокринных нарушений репродуктивной системы у больных с ожирением определяющим фактором является наличие СПКЯ. который также оказывает негативное влияние па состояние углеводного и в меньшей степени липидного обмена, формирование же МС по оказывает существенного влияния на эндокринную функцию репродуктивной системы у женщин с ожирением;

- сибутрамип и орлистат являются эффективными лекарственными средствами для снижеиия массы тела, которые следует применять на начальном этапе лечения овуляторной дисфункции у больных с ожирением, учитывая их положительное влияние на эндокриппо-метаболичеекие параметры, позволяющее без применения гормональной терапии у большинства больных восстановить регулярный ритм менструации и фертилыюсть.

выводы

1 У женщин с нарушениями функции яичников ожирение ассоциировано с повышением уровня лептина, снижением уровня грелина, метаболическими расстройствами, проявляющимися высокой частотой ИР (61,5%), ГИ (60,7%) и атерогенной ДЛИ (81,5%), а также с гормональными нарушениями, в структуре которых доминирует ГА (82,2%), обусловленная как увеличением синтеза андрогенов, так и изменениями их метаболизма

2 Характер нарушений менструального цикла, гормональный дисбаланс, частота формирования СПКЯ, гиперплазии эндометрия, бесплодия и невынашивания беременности существенно не зависят от степени ожирения, что подтверждается отсутствием достоверных межгрупповых различий и корреляционных взаимосвязей, однако, с увеличением степени ожирения прослеживается тенденция к повышению ИР и ГИ

3 Согласно данным денситометрии, у больных с ожирением и нарушениями функции яичников количество андроидного жира превышает контрольные значения в 3,8 раза, гипоидного - лишь в 2 раза По характеру распределения жировой ткани среди обследованных больных превалируют пациентки с общим ожирением (67%), в каждом третьем случае (30,7%) выявляется центральное ожирение и практически отсутствует периферическое (2,3%)

4 Для центрального типа ожирения в сравнении с общим типом, характерны наиболее выраженные эндокринно-метаболические нарушения - достоверное увеличение уровней Т, иммунореактивного инсулина, атерогенного потенциала крови, ассоциированные с высокой частотой нарушений ритма менструаций, ановуляторного бесплодия и невынашивания беременности

5 Среди больных с ожирением и нарушениями функции яичников у 57% диагностирован СПКЯ, у 40,7% - МС (в каждом четвертом случае отмечено их сочетание), и лишь для 26,7% больных характерно «чистое» ожирение, не ассоциированное с указанными патологическими состояниями Для каждой второй больной с «чистым» ожирением, в равной степени, как и с МС, характерен регулярный ритм менструаций, тогда как его частота у больных с СПКЯ составляет лишь 6,8%, при этом у них в 77,3% отмечается олигоменорея, в 15,9% - вторичная аменорея, что обусловлено усугублением степени выраженности ИР, ГИ, двукратным увеличением соотношения ЛГ/ФСГ и полуторократным повышением андрогенемии

6 Фармакотерапия ожирения с использованием сибутрамина и орлистата способствует не только эффективному, но и устойчивому снижению массы тела, о чем свидетельствует динамика веса на фоне 6 месяцев их применения (-14,3% и -11,7%) и 3-х месяцев отмены лечения (0,83% и 1,47%) Потеря массы тела не зависела от степени ожирения, однако, была более значимой у больных с «чистым» ожирением (-15,1%), чем при его сочетании с СПКЯ (-13,3 %) и особенно с МС(-8,5%)

7 На фоне лечения ожирения отмечено улучшение композиционного состава тела снижение массы жировой ткани на 23,2% за 6 месяцев и ее благоприятное

перераспределение, о чем свидетельствует достоверное уменьшение индекса распределения жировой ткани (А/в)

8 Шестимесячный курс терапии сибутрамином и орлистатом оказывает схожее положительное влияние на показатели углеводного и липидного обмена, проявляющегося нивелированием НТГ, снижением частоты ИР, ГИ (в 2,5-3 раза), ДЛИ (в 1,3-1,7 раза), что приводит к 4-х кратному уменьшению частоты МС у молодых женщин, страдающих ожирением

9 Больные, пролеченные сибутрамином и орлистатом, в равной степени (91,2% и 92,6%) достигли значительной (более 10%) или удовлетворительной (5-10%) потери массы тела, способствующей достоверному снижению уровня лептина, повышению грелина, нормализации СТГ, снижению ЛГ, Т, увеличению ТЭСГ, понижению САИ и СЭИ, уменьшению объема яичников, что проявлялось восстановлением ритма менструаций соответственно у 70,6% и 67,9%

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1 При гормональном обследовании больных с ожирением и нарушениями функции яичников наряду с определением уровней ЛГ, ФСГ, ПРЛ, Т, ДГА-С, 17-ОП, необходимо оценивать содержание СТГ, ТЭСГ, с последующим вычислением САИ и СЭИ, что имеет высокую диагностическую значимость

2 Женщинам с ожирением рекомендуется производить денситометрию жировой ткани, которая дает возможность провести количественную оценку массы жировой ткани и ее регионального распределения Среди показателей денситомстрии наибольшую информативность имеет величина индекса распределения жировой ткани, определяемая по соотношению гипоидного и андроидного жира (A/G), которая с более высокой точностью по сравнению со значениями ОТ/ОБ и ОТ позволяет диагностировать тип ожирения Значение A/G менее 0,9 соответствует периферическому или гипоидному ожирению, от 0,9 по 1,1 - общему или равномерному ожирению, превышающее 1,1 -центральному или андроидпому ожирению, при котором имеется наибольший риск развития репродуктивных нарушений, ССЗ и СД-2 типа Денситометрия является не только высокоинформативным, но и экономичным и безопасным методом исследования, что дает возможность производить ее многократно для мониторинга состояния «композиционного состава тела» при проведении мероприятий, направленных на снижение массы тела

3 Алгоритм обследования женщин с ожирением, страдающих нарушениями эндокринной функции репродуктивной системы должен включать оценку углеводного обмена, которую следует проводить не только по базальным уровням глюкозы и иммунореактивного инсулина, но и их секреции на фоне глюкозо-толерантного теста с вычислением молярных площадей под соответствующими кривыми Для определения чувствительности тканей к

инсулину целесообразно использовать расчетный индекс Нота, увеличение которого более 2,27 можно расценивать как косвенный критерий ИР

4 Больным с ожирением необходимо проводить исследование липидного спектра крови, которое должно включать не только определение уровней ХС, ТГ, ХС ЛПВП, с расчетом ЛПОНП, ЛИНИ, КА, но и апопротеидов - АпоВ и АпоА1, с последующим вычислением соотношения АпоВ/АпоА1, являющегося высокоинформативным показателем атерогенного потенциала крови

5 В качестве первой линии терапии больных с ожирением и нарушениями репродуктивной функции следует рассматривать комплекс мероприятий, направленных на снижение массы тела, среди которых важное место занимает фармакотерапия, проведение которой оказывает сопоставимый положительный эффект при применении препарата центрального действия - сибутрамина (1015 мг/сут) и препарата периферического действия - орлистата (360 мг/сут) Для восстановления функции яичников необходимо достичь удовлетворительного (потеря веса на 5-10%), а лучше — значительного (потеря веса более 10%) снижения массы тела В связи с этим минимальный курс терапии должен составлять не менее трех месяцев, для повышения эффекта более оптимально проводить шестимесячный курс лечения Фармакотерапия позволяет не только снизить массу тела, но и временно стабилизировать ее после отмены лечения, что с большей вероятностью достигается после приема сибутрамина

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1 Чернуха Г Е, Смстпнк В П, Купрашвилн M И Исследование эффективности орлистата (ксеникала) у женщин с ожирением и другими метаболическими нарушениями в репродуктивном возрасте // Проблемы репродукции -2005 -№5 -С 34-39

2 Чернуха Е Е , Купрашвилн M И , Шевцова В Л Применение орлистата и пиоглитазона при синдроме поликистозных яичников и ожирении // Лечащий врач-2005 -№10-С 80-82

3 Чернуха Е Е , Купрашвили M И, Шевцова В Л Сравнительная эффективность сибутрамина и метформина при лечении больных с синдромом поликистозных яичников (СПКЯ) и ожирением // Проблемы репродукции -2006 -№3 -С 25-30

4 Smetmk V, Chernukha G , Kuprashvili M Comparison of sibutramm and metformin m the treatment of women with obesity and polycystic ovary syndrome // Сборник тезисов 12 th World Congress of Gynecological Endocrinology (ISGE) -Florence, Italy -2006 -P 134-135

5 Чернуха E E, Купрашвили M И Динамика компонентов МС па фоне терапии орлистатом у больных с ожирением и нарушениями функции яичников // Тезисы докладов XIII Российского национального конгресса «Человек и лекарство» -Москва -2006 -С 606

6 Чернуха E Е , Купрашвили M И Возможности применения сибутрамина и орлистата для коррекции нарушений репродуктивной функции у женщин с ожирением // Материалы 8-го Российского Форума «Мать и дитя» -Москва -2006 -С 561

7 Купрашвили M И ,Чернуха E Е Изменение «композиционного состава» тела и гормональных параметров на фоне терапии сибутрамином у больных с ожирением и нарушениями функции яичников // Тезисы докладов XIV Российского национального конгресса «Человек и лекарство» -Москва -2007 -С 394

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АпоА1 - апопротеид-А1

АпоВ - апопротеид-В

ВЖТ - висцеральная жировая ткань

ГА - гиперандрогения

ГИ - гиперинсулинемия

ГЭ - гиперплазия эндометрия

ГТТ - глюкозотолерантный тест

ДГА-С - дегидроэпиандростерон-сульфат

ДЛП - дислипидемия

ЖКТ — желудочно-кишечный тракт

ИР - инсулинорезистентность

ИРИ - иммунореактивный инсулин

КА — коэффициент атерогенности

КОК - комбинированные оральные контрацептивы

ЛПВП - липопротеиды высокой плотности

ЛПНП - липопротеиды низкой плотности

ЛПОНП - липопротеиды очень низкой плотности

МС - метаболический синдром

НПУ- нейропептид У

НТГ - нарушение толерантности глюкозы

САИ - свободный андрогенный индекс

СТГ - соматотропный гормон

СЭИ - свободный эстрогенный индекс

ТГ - триглицериды

ТЭСГ - тестостерон-эстрадиол связывающий глобулин БЕХА - двухэнергетическая денситометрня Б - кортизол

Заказ № 71/07/07 Подписано в печать 07 06 2007 Тираж 120 экз Уел пл 1

ООО "Цифровичок", тел (495) 797-75-76, (495) 778-22-20 \vwxv с/г ги, е-тай т/о@с/г ги