Автореферат и диссертация по медицине (14.00.06) на тему:Клинические и генетические особенности гипертонической болезни в якутской популяции

На правах рукописи

ПЕТРОВА ИРИНА РОДИОНОВНА

КЛИНИЧЕСКИЕ И ГЕНЕТИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ ГИПЕРТОНИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНИ В ЯКУТСКОЙ ПОПУЛЯЦИИ

14.00.06 - кардиология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Москва, 2004 г.

Работа выполнена на кафедре кардиологии и общей терапии ФГУ Учебно-научный центр Медицинского Центра Управления делами Президента РФ

Научный руководитель доктор медицинских наук, профессор

Сидоренко Борис Алексеевич

Официальные оппоненты

доктор медицинских наук, член-корреспондент РАМН, профессор

Гогин Евгений Евгеньевич доктор медицинских наук, профессор Терещенко Сергей Николаевич

Ведущая организация:

Государственный научно-исследозательский Министерства здравоохранения РФ

центр профилактической медицины

Защита диссертации состоится 15 ноября 2004г в 14 00 часов на заседании диссертационного совета Д12100101 при ФГУ УНЦ Медицинского центра Управления делами Президента Российской Федерации по адресу 103825 Москва, ул Воздвиженка, д 6

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Медицинского центра Управления делами Президента Российской Федерации по адресу 121359 Москва, ул Маршала Тимошенко, д 21

Автореферат разослан « » октября 2004 г

Ученый секретарь диссертационного совета, *

доктор медицинских наук Л ^ М.Д. Ардатская

Списоксокращений

А - максимальная скорость позднего наполнения ЛЖ

А1 - интеграл максимальной скорости предсердного наполнения ЛЖ

АСЕ - ген ангиотензинпревращающего фермента

Е - максимальная скорость раннего наполнения ЛЖ

Е/А - соотношение пика Е к А

ЕВМ1 - ген эндотелина 1

Е1 - интеграл максимальной скорости раннего наполнения ЛЖ

1/В - полиморфный маркер типа вставка/отсутствие вставки

1УКГ - время изоволюметрического расслабления ЛЖ

N083 - ген эндотелиальной N0 - синтетазы

АД - артериальное давление

АПФ - ангиотензинпревращающий фермент

ВарДАД - вариабельность диастолического АД

Вар. САД - вариабельность систолического АД

ГБ - гипертоническая болезнь

ГЛЖ - гипертрофия ЛЖ

ДАД - диастолическое АД

ДДЛЖ - диастолическая дисфункция ЛЖ

ИБС - ишемическая болезнь сердца

ИМ - инфаркт миокарда

ИН ДАД - индекс нагрузки диастолического АД

ИН САД - индекс нагрузки систолического АД

ИММЛЖ - индекс массы миокарда ЛЖ

КДР - конечно-диастолический размер (левого желудочка)

КСР - конечно-систолический размер (левого желудочка)

ЛЖ - левый желудочек (сердца)

ЛП - максимальный передне-зпдний размер левого предсердия

ММЛЖ - масса миокарда ЛЖ

НД - различия недостоверны

НМК - нарушение мозгового кровообращения

РАС - ренин-ангиотензивная система

САД - систолическое АД

СД - сахарный диабет

СИ - суточный индекс

СМАД - суточное мониторирование АД

Ср.ДАДн - среднее ночное диастолическое АД

Ср.САДд - среднее дневное систолическое АД

ТЗСЛЖ - толщина задней стенки ЛЖ

ТМЖП - толщина межжелудочковой перегородки

ФВ - фракция выброса

ЭхоКГ - эхокардиографическое исследование

ВВЕДЕНИЕ

Гипертоническая болезнь (ГБ) - заболевание во многом определяющее структуру сердечно-сосудистой заболеваемости, ранней инвалидизации и смертности среди трудоспособного населения [Г.Г. Арабидзе, 1999; Е.Е. Гогин, 1997; Р Г. Оганов, 1997]. Эпидемиологические данные свидетельствуют о неравномерной заболеваемости гипертонической болезнью в странах с коренными различиями в образе жизни [A. Keys, 1980; S.J. Mann, 1992]. Сердце является одним из главных органов-мишеней при артериальной гипертонии. В последние годы значительный интерес исследователей к проблеме гипертрофии, ремоделирования левого желудочка (ЛЖ) и его диастолической функции обусловлен тем, что данные изменения являются ранними признаками повреждения сердца и влияют на качество и прогноз жизни больных с гипертонической болезнью [W. Kannel, 1987; D. Levy, 1990; R. Fagard, 1998] Гипертрофия левого желудочка (ГЛЖ) значительно варьирует среди различных национальностей и популяций [Z.A.Abbud, 1998; R.Brugada, 1997; T.Ishigami, 1996; О.Е. Мустафина, 2001], её частота колеблется в зависимости от возраста, пола, используемых инструментальных методов диагностики [D. Levy, 1988; N. Reichek. 1981; Ю.Н. Беленков, 1997]. Однако, гипертрофия левого желудочка является далеко не единственным морфологическим вариантом развития гипертонического сердца [A. Ganau, 1992].

С развитием эхокардиографической диагностики и более углубленным изучением данной проблемы стало очевидным, что анатомические изменения левого желудочка при ГБ не всегда сопровождаются нарастанием массы миокарда, в большем проценте случаев происходит изменение геометрии левого желудочка и его диастолической функции [В. Maisch, 1996]. Патогенетические механизмы развития ГЛЖ и диастолической дисфункции ЛЖ (ДДЛЖ) в настоящее время окончательно не установлены. Обсуждается роль механических, нейрогуморальных и генетических факторов. Вопрос изучения взаимосвязи суточного профиля АД со структурно-геометрическими изменениями сердца и со степенью тяжести течения ГБ, также остается недостаточно изученным [Е.Н. Павлюкова, 1999, L.M. Prisant, 1990].

В последние годы возрос интерес клиницистов к методам молекулярно-генетической диагностики. Эти методы позволили выявить как наследственную предрасположенность ко многим широко распространенным заболеваниям, так и их генетическую гетерогенность, что относится, в том числе, и к сердечно-сосудистым заболеваниям [J.Beige, 1997; Ж.Д.Кобалава, 2001; Р.С.Карпов, 2001]. Одной из актуальных, проблем является внедрение в клиническую практику генетических

подходов к профилактике, диагностике и лечению наиболее распространенных полигенных заболеваний. В развитии артериальной гипертонии вероятно участие генов, кодирующих компоненты систем, которые регулируют тонус сосудов: их сужение (ренин-ангиотензивная система) и расширение (окись азота), а также электролитный обмен (ионные каналы).

В настоящее время существуют единичные, но противоречивые работы по изучению генетико-демографических и генетических характеристик в якутской популяции и их связи с сердечно-сосудистыми заболеваниями [О.В. Милосердова, 2001; Н.Р. Максимова, 2002; Т.А.Романова, 2003; Л.А.Тарская, 2002]. Значительная противоречивость полученных данных свидетельствует об актуальности дальнейшего изучения факторов развития и прогрессирования ГЛЖ, формирования диастолической дисфункции левого желудочка у больных ГБ на популяционном уровне в зависимости от этнической принадлежности.

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ

Целью исследования было изучение клинических проявлений и генетических особенностей гипертонической болезни у больных - жителей Якутии.

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ

1. Сопоставить клинические особенности и морфо-функциональное состояние левого желудочка у больных ГБ - жителей Якутии и г. Москвы.

2. Выявить взаимосвязи между наличием и геометрическим типом гипертрофии, нарушением диастолической функции левого желудочка и особенностями клинических проявлений ГБ у жителей Якутии.

3. Изучить ассоциацию полиморфных маркеров G783JA гена АСЕ, Lysl98Asn гена EDN1, 4а/4в гена NOS3 с наличием гипертрофии левого желудочка, диастолической функцией миокарда и особенностями проявлений ГБ у жителей Якутии.

4. Сравнить частоту генотипов полиморфных маркеров G7831A гена АСЕ, Lysl98Asn гена EDN1, 4а/4Ь гена NOS3у больных ГБ жителей Якутии и г. Москвы.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА РАБОТЫ

Впервые показано, что гипертрофия левого желудочка у больных ГБ жителей Якутии ассоциирована с вариабельностью дневного диастолического АД и носительством аллеля 4а полиморфного маркера 4а/4Ь гена NOS3. Основными факторами, определяющими развитие диастолической дисфункции левого желудочка являются суточный индекс систолического АД, носительство аллеля G полиморфного маркера G7831A гена АСЕ, носительство генотипа Lys/Lys полиморфного маркера

б

Lysl98Asn гена EDN1 и носительство генотипа 4b/4b полиморфного маркера 4а/4в гет NOS3.

При сравнении частот генотипов изученных полиморфных маркеров у больных ГБ жителей Якутии и г. Москвы впервые выявлено, что у жителей Якутии выше частота генотипа Lys/Lys полиморфного маркера Lysl98Asn гена EDN1 и генотипа 4b/4b полиморфного маркера 4а/4в гена NOS3. Считается, что данные генотипы ассоциированы с пониженным риском развития АГ, и накопление их у больных, живущих в Якутии, может быть признаком генотипической адаптации и подтверждает существование эффекта «выщепления» неблагоприятных генотипов.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ

В работе установлено, что у больных ГБ якутской национальности ведущим фактором, вызывающим развитие и прогрессирование ГЛЖ, является высокая вариабельность дневного диастолического АД, а наиболее сильным независимым фактором, влияющим на диастолическую функцию - повышенный уровень суточного индекса систолического АД. Определение генотипов полиморфных маркеров генов АСЕ, EDN1, NOS3 может объяснить фенотипические варианты течения ГБ и стать дополнительными критериями риска сердечно-сосудистых осложнений у больных ГБ.

Апробация. Основные положения диссертационной работы доложены и обсуждены 07 июня 2004 года на научной конференции кафедры кардиологии и общей терапии ФГУ УНЦ МЦ УДП РФ с участием врачей ЦКБ и ГКБ №51.

Публикации. По теме диссертации опубликовано 7 научных работ.

Объем и структура диссертации. Текст диссертации изложен на_

страницах, состоит из введения, 4 глав (обзор литературы, характеристика обследованных больных и методы исследования, результаты исследования, обсуждения результатов), выводов, практических рекомендаций и списка литературы, содержащего 70 отечественных и 143 зарубежных источников. Диссертация иллюстрирована 28 таблицами и 10 рисунками.

Автор выражает признательность сотрудникам кафедры кардиологии и общей терапии УНЦ МЦ УД Президента РФ, профессору ДА. Затейщикову, доценту Л.О. Минушкиной, заведующему лабораторией молекулярной диагностики и геномной дактилоскопии ФГУП «ГосНИИ генетика», профессору В.В. Носикову, сотрудникам ГУ Республиканской больницы № 1 - Национального центра медицины (г.Якутск) ВА. Баранову, к.м.н. ТА. Романовой, В.В. Антипиной, Л.А. Павловой, Е.Б. Скрябиной, М.И. Давыдовой, к.м.н. Л.В. Тарабукиной и Е.П. Поповой за содействие в проведении исследований.

ХАРАКТЕРИСТИКА БОЛЬНЫХ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Нами было обследовано 76 больных гипертонической болезнью якутской национальности жителей Якутии. Группу сравнения составили 116 больных - жителей г. Москвы. Всего проанализированы данные обследования 192 больных ГБ. Пациенты якутской группы проходили обследование в клинико-консультативном отделе ГУ Республиканской больницы № 1 - Национальном центре медицины в г. Якутске. Группа больных сравнения госпитализировалась в ГКБ № 51 г. Москвы и затем амбулаторно наблюдалась на кафедре кардиологии и общей терапии (заведующий кафедрой - профессор Б.А. Сидоренко) ФГУ Учебно-научный центр Медицинского центра Управления Делами Президента РФ. Критерии включения больных с ГБ в московскую группу были одинаковы с якутской группой. В исследование не включались больные с гемодинамически значимыми нарушениями сердечного ритма, с дилатацией ЛЖ (КДР > 5,6 см) по данным ЭхоКГ, с тяжелыми нарушениями функций печени, почек, с аутоиммунными и эндокринными заболеваниями, за исключением сахарного диабета типа 2 легкого течения, симптоматической АГ, клиническими, ЭКГ и ЭхоКГ признаками перенесенного инфаркта.

Больных ГБ жителей Якутии было 76 (35 мужчин (46,1%) и 41 женщина (53,9%)). Средний возраст больных - 48,4 ± 0,71 лет. Московская группа включала в себя 116 пациентов: 70 мужчин (60,3%), 46 женщин (39,7%). Средний возраст пациентов - 48,6 ± 0,68 лет был сопоставим с возрастом основной группы больных ГБ -жителей Якутии.

Всем . больным из якутской группы выполнялись общеклинические и биохимические анализы (определение в сыворотке крови уровня глюкозы, общего холестерина и липопротеидов низкой плотности, креатинина, мочевины, трансаминаз и электролитов крови) в отделе лабораторной диагностики РБ № 1 (зав. отделом - Е.П. Попова) Национального Центра Медицины PC (Якутия). Уровень глюкозы определяли с помощью коммерческих наборов Beridochrom Glucose (Boehringer Mannheim Gmbh Diagnostica) колориметрическим методом. Уровень общего холестерина, липопротеидов низкой плотности определяли с помощью наборов CHOL, TG (Boehringer Mannheim).

Эхокардиографическое исследование у больных московской группы и якутской группы выполнялось по стандартной методике в режимах В и М, а также в допплеровских режимах (импульсноволновом, непрерывноволновом и цветном) на одном типе аппаратов: «Acuson — 128ХР/10» (США) по единому протоколу. Оценку

систолической функции ЛЖ проводили в М-режиме по общепринятой методике L. Teichholz и соавт. (1976 г.) (нормальный показатель процента фракции выброса составляет более 60%). Для оценки выраженности гипертрофии миокарда рассчитывали массу ЛЖ по формуле R.B. Deveroux и соавт. (1984): 1,04 * [(ТМЖП + ТЗСЛЖ + КДР)3-КДР3]-13,6.

Индекс массы миокарда левого желудочка рассчитывали как отношение массы миокарда левого желудочка к площади поверхности тела (Корнельский критерий: верхней границей нормы считали 134 г/м2 - для мужчин и 110 г/м2 - для женщин); к росту (Фремингемский критерий: верхняя граница нормы 143 г/м - для мужчин и 102 г/м - для женщин) и к росту, возведенному в степень 2,7 (верхняя граница нормы - 50 г/м2'7 для мужчин и 47 г/м2'7 для женщин). Выделяли 4 геометрических типа ЛЖ [A. Ganau, 1992]. Под нормальной геометрией ЛЖ понимали нормальную массу миокарда ЛЖ и нормальную относительную толщину его стенок. Концентрическое ремоделирование ЛЖ определялось увеличенной относительной толщиной его стенок (ЗС ЛЖ + МЖП) / КДР 0,45 при сохраненной нормальной массе миокарда. Концентрическая гипертрофия ЛЖ характеризовалась увеличенной массой миокарда ЛЖ и увеличенной относительной толщиной его стенок (ЗС ЛЖ + МЖП) / КДР > 0,45.

Эксцентрическая гипертрофия ЛЖ - увеличенной массой миокарда ЛЖ и нормальной относительной толщиной его стенок (ЗС ЛЖ + МЖП) / КДР < 0,45.

Оценку диастолической функции ЛЖ проводили на основании показателей трансмитрального кровотока. За нормальные значения показателей трансмитрального кровотока принимались: Е = 70 -100 см/с; А = 45 - 70 см/с; Е/А = 1,0 -1,5;

IVRT = 65 ± 20 мс; DTg = 160 - 220 мс [М.К. Рыбакова, 1998].

Суточное мониторирование АД (СМАД) проводилось с использованием автоматической портативной системы Del Mar medical, Pressurometer (США). Система соответствует всем требованиям Британской ассоциации гипертонии (BHS) и Ассоциации Внедрения Медицинской техники (AAMI, США) и позволяет проводить измерения САД и ДАД в диапазоне от 0 до 280 мм рт.ст. с точностью до ± 3 мм рт. ст., регистрировать ЧСС от 30 до 200 ударов в минуту. Нами использовалась стандартная методика, при которой автоматическая регистрация АД осуществлялась с интервалом 15 минут днем (с 7 до 23 ч) и 30 минут ночью (с 23 до 7 ч). Исследование начиналось в 10 ч. утра и заканчивалось через сутки. По окончанию мониторирования данные анализировались с помощью пакета программ.

Определение аллелей полиморфных маркеров генов АСЕ, EDN1 и NOS3

Для проведения этого исследования проводилось взятие венозной крови в пробирки типа «вакутейнер» с ЭДТА. Кровь замораживалась и хранилась при

температуре -70°С, затем транспортировалась в г. Москву. Для транспортировки использовались изотермические контейнеры с аккумуляторами холода, не допускающие размораживания. Выделение геномной ДНК из венозной крови обследуемых проводили методом фенол-хлороформной экстракции. Амплификацию полиморфных участков генов проводили на амплификаторе РНС-2 ("Techne", Великобритания). Агарозные гели окрашивали бромистым этидием, поли-акриламидные - нитратом серебра.

Амплификацию полиморфного участка ДНК, содержащего маркер G7831A и расположенного в интроне 7 гена АСЕ проводили с использованием следующих праймеров:

АСЕ-Р15'- ctcggcttgggacttcta -3'я ЛСЕ-Р2 5'- agagctggtccatcgtga -3'.

Продукты амплификации расщепляли рестриктазой с последующим

электрофоретическим разделением фрагментов ДНК. Генотипу АЛ соответствовала полоса длиной B00 п.н., генотипу GG - две полосы (600 и 200 п.н.), гетерозиготному генотипу GA - 3 полосы (800,600 и 200 п.н.).

Для определения аллелей полиморфного маркера Lysl98Asn гена EDN1 использовали следующие праймеры

EDN1. IF 5'-ctg ate сса age tga aag get a -3 ' EDNI. IR S'- cag ggc tet ccg tgg agg cta t -3' Наличие фрагмента длиной 116 п.н. после обработки рестриктазой Nhel соответствует генотипуAsn/Asn, двух фрагментов (19 и 97 п.н.) - генотипу Lys/Lys и трех (116,97 и 19 п.н.) - гетерозиготному генотипу Asn/Lys.

Для амплификации фрагмента ДНК, содержащего полиморфный маркер 4а/4b

гена эндотелиальной NO-синтетазы (NOS3), использовали следующие праймеры: NOS3-VNTR1 5'- aggccctatggtagtgccttt -3' и

NOS3-VNTR2 5'-tctcttagtgctgtggtcat-3'.

Идентификацию аллелей проводили по размерам после электрофоретического разделения амплифицированных фрагментов ДНК в полиакриламидном геле.

Статистическая обработка результатов. Использовался стандартный пакет статистических программ SPSS 11.0. Для протяженных переменных рассчитывали средние величины и их ошибки. Для оценки достоверности различий использовали тесты Mann-Whitney и Kruskal-Wallis. Дискретные величины сравнивали по критерию Пирсона коррекцию по методу Йетса применяли для таблиц сопряженности с 1-ой степенью свободы (2 х 2). Когда ожидаемое число наблюдений в любой из клеток

таблицы сопряженности было менее 5, использовали точный критерий Фишера, указывали величину р для двухстороннего его варианта Правильность распределения частот генотипов определялась соответствием равновесию Харди Вайнберга (р,2+2р^+р/=1) и рассчитывалась при помощи программного калькулятора (Knud Christensen)

Оценка влияния клинических показателей на степень гипертрофии левого желудочка проводилась методом логистической регрессии Для всех изучаемых показателей был проведен анализ распределения и критериев его соответствия нормальному Клинические показатели, связь которых с гипертрофией левого желудочка носила достоверный характер в однофакторном регрессионном анализе (р<0,05), включали в многофакторный регрессионный анализ Для всех видов анализа статистически значимыми считали значенияр < 0,05

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ Факторы, влияющие на развитие гипертрофии левого желудочка у больных гипертонической болезнью в якутской популяции

По данным ЭхоКГ (по ММЛЖ, индексированной к площади тела) 39 обследованных пациента из якутской группы имели нормальную ММЛЖ, у 37 выявлена ГЛЖ По возрасту, полу, длительности ГБ, сопутствующей ИБС, по наличию сердечной недостаточности, поражения органов мишеней, отягощенного семейного анамнеза группы больных с ГЛЖ и без ГЛЖ достоверно не отличались Больные с ГЛЖ по сравнению с больными с нормальной ММЛЖ имели больший индекс Кегле (30,54 ± 0,76 против 27,75 ± 0,64, р = 0,006) Среди пациентов с ГЛЖ 8 человек (21,6%) страдали сахарным диабетом, а в группе без ГДЖ больных с СД не было

В группе пациентов с ГЛЖ был выше уровень максимального систолического давления (200,27 ± 3,74 мм рт ст против 187,23 ± 3,15 мм рт ст, р = 0,015) При оценке диастолической функции ЛЖ достоверных различий в показателях допплерэхокардиографии у пациентов с ГЛЖ не выявлено

Нами был проведен анализ суточного профиля АД у 53 пациентов из обследованной группы, из них 28 (50,9%) имели гипертрофию ЛЖ, у 27 (49,1%) пациентов гипертрофии не обнаружено В группе больных с ГЛЖ отмечались более высокие значения среднесуточного, среднедневного систолического АД и индекса нагрузки систолического дневного АД Также выявлены достоверные различия в параметрах диастолического АД Основные факторы, влияющие на формирование гипертрофии ЛЖ у больных с ГБ, представлены в таблице 1

Таблица 1. Основные факторы, влияющие на формирование гипертрофии ЛЖ у больных ГБ, проживающих в Якутии

Показатель Есть ГЛЖ п = 28 (50,9%) Нет ГЛЖ п = 27 (49,1%) Р он.

Индекс Кетле, кг/м2 30,54 ±0,76 27,75 ±0,64 0,010 1,17 [1,03-1,33]

Макс. САДц, мм рт.ст. 198,00 ±3,97 180,22 ±4,42 0,009 1,04 [1,01-1,071]

Макс. САДн, мм рт.ст. 160,74 ±5,14 145,53 ±3,64 0,0027 1,03 [1,003-1,057]

Макс. ДАДд, мм рт.ст. 124,50 ±2,50 И 2,48 ±2,62 0,005 1,075 [1,022-1,131]

Мин. САДд, мм рт.ст. 121,89 ±2,56 108,88 ±2,75 0,004 1,072 [1,022-1,127]

Мин. САДн, мм рт.ст. 116,85 ±3,20 103,88 ± 3,19 0,010 1,049 [1,011-1,087]

Ср. ДАД(сут),мм рт.ст. 94,75 ±1,91 85,55 ±2,04 0,006 1,097 [1,027-1,171]

Ср. ДАДн, мм рт.ст. 85,03 ±2,43 77,59 ±2,06 0,030 1,057 [1,005-1,112]

Мин. ДАДн, мм рт.ст. 69,66 ±2.66 60,62 ±2,08 0,018 1,066 [1,011-1,124]

ИН ДАДн, % 72,55 ±4,38 49,0 ± 5,97 0,006 1,032 [1,009-1,056]

ИН ДАДн, % 62,69 ±7,23 42,48 ±5,61 0,036 1,019 [1,001-1,036]

Вар. ДАД д, мм рт.ст. 11,68 ±0,49 9,50 ±0,33 0,003 1,764 [1,220-2,550]

Ср. САДн, мм рт.ст. 136,48 ±3,67 122,25 ± 3,27 0,010 1,045 [1,011-1,08]

При проведении многофакторного регрессионного анализа в него включались клинические показатели, связь которых с ГЛЖ носила достоверный характер в однофакторном анализе. Наиболее значимое влияние на формирование ГЛЖ у больных ГБ оказывала вариабельность дневного диастолического артериального давления (ОЯ = 2,48 [1,04 -5,91], р = 0,04).

Факторы, влияющие на тип ремоделирования левого желудочка у больных гипертонической болезнью в якутской популяции

Результаты анализа распределения разных типов ремоделирования у пациентов якутской группы показали, что нормальная геометрия ЛЖ встречалась у 33 человек (43,4%), концентрическое ремоделирование ЛЖ - у 6 (7,8%), концентрическая гипертрофия ЛЖ - у 21 (27,6%) и эксцентрическая гипертрофия - у 16 пациентов

(21,2%). Длительность гипертонической болезни во всех 4 сравниваемых группах достоверно не различалась. Пациенты с концентрической гипертрофией ЛЖ в отличие от больных гипертонической болезнью с нормальной геометрией ЛЖ имели достоверно больший индекс Кетле (31,85 ± 1,08 кг/м2 против 27,84 ± 0,72 кг/м2; р = 0,002), у них отмечался более высокий уровень максимального САД (204,28 + 4,90 мм рт. ст. против 186,42 ± 3,27 мм рт. ст.;р = 0,008) и привычного ДАД (91,42 ± 2,21 мм рт. ст. против 85,48 ± 1,12 мм рт. ст.; р = 0,011). Параметры диастолической функции ЛЖ во всех группах с различными геометрическими моделями ЛЖ достоверно не различались. При анализе суточного профиля АД у обследованной группы больных с различными геометрическими моделями ЛЖ было показано, что пациенты с концентрической ГЛЖ имели достоверно выше значения среднесуточного, среднедневного САД и индекса нагрузки САД в дневное время, индекса нагрузки ДАД в дневное и ночное время, максимальные САД и ДАД в ночное время, минимальный САД в ночное и дневное время.

Факторы, влияющие на развитие диастолической дисфункции

миокарда левого желудочка у больных гипертонической болезнью в якутской популяции.

Нами был проведен анализ допплерографических показателей у больных ГБ, при этом выявлено, что 17 (32%) пациентов из якутской группы имели нарушенную диастолическую функцию ЛЖ. Группа пациентов с ДДЛЖ была старше (52,17 ±1,41 лет против 47,16 ± 1,02 лет;;? = 0,007), однако, не отличалась по полу, индексу массы тела, длительности ГБ, наличию сердечной недостаточности, отягощенного семейного анамнеза. Пациенты с ДДЛЖ достоверно чаще имели сопутствующую ИБС (70,5% по сравнению с 41,6%; р - 0,049) и несколько чаще - атеросклероз других локализаций (83,3% по сравнению с 82,3%; р = 0,024). Уровень привычного систолического АД у пациентов с ДДЛЖ был достоверно выше, чем у пациентов с ненарушенной диастолической функцией ЛЖ (142,50 ± 2,66 мм рт. ст. против 135,29 ± 1,89 мм рт. ст.; р = 0,036). При проведении однофакторного регрессионного анализа было установлено, что наиболее выраженное влияние на формирование диастолической функции оказывает возраст (ОК = 1,153 [1,032-1,282]; р = 0,012), а также привычное САД (ОК = 1,069 [1,002-1,141]; р = 0,045), среднее САД ночью (ОК = 1,045 [1,003-1,089]; р = 0,034), суточный индекс САД (ОК = 0,856 [0,751-0,977];р = 0,021), суточный индекс ДАД (ОК = 0,881 [0,781-0,993]; р = 0,038). Поскольку суточные индексы

артериального давления коррелировали между собой (г = 0,841), мы включили в многофакторный анализ суточный индекс САД как наиболее значимый фактор. По

данным многофакторного регрессионного анализа наиболее сильным независимым фактором, влияющим на формирование диастолической дисфункции левого желудочка, явился суточный индекс САД (OR = 0,87 [0,76-0,99];/? = 0,04).

Взаимосвязь полиморфного маркера G7831A гена АСЕ с особенностями структуры и функции миокарда ЛЖ, суточным профилем артериального давления

Данный полиморфный маркер был изучен у 70 пациентов с гипертонической болезнью - жителей Якутии. Распределение генотипов полиморфного маркера G7831A генаАСЕ в обследованной нами группе было следующим: GG-27,1%; GA -61,4%; АА - 11,5%. Распределение соответствовало равновесию Харди-Вайнберга. В группах с различной тяжестью гипертонической болезни частоты генотипов достоверно не различались. Достоверных различий в характеристиках левого желудочка у пациентов с генотипами GG, GA, AA также выявлено не было. Связь полиморфного маркера G7831A гена АСЕ с гипертрофией миокарда и типом ремоделирования ЛЖ отсутствовала.

При сравнении основных допплерографических параметров у больных с различными генотипами полиморфного маркера G7831A гена АСЕ было выявлено, что больные - носители аллеля G имели достоверно более низкий показатель Е/А по сравнению с гомозиготными носителями атлеля А (1,01 ± 0,036 против 1,20 ± 0,69; р = 0,031). Частоты генотипов полиморфного маркера G7831A гена АСЕ у больных с нарушенной и сохраненной диастолической функцией ЛЖ достоверно не различались.

При сравнении основных показателей суточного мониторирования артериального давления у больных с различными генотипами полиморфного маркера G7831A гена АСЕ было выявлено, что носители генотипа АА имели более высокие значения максимального дневного диастолического АД (134,20 ± 5,73 мм рт. ст. против 117,83 ± 3,30 мм рт.ст., р = 0,032) по сравнению с больными - носителями аллеля G.

Взаимосвязь полиморфного маркера Lysl98Asn гена EDN1 с особенностями структуры и функции миокарда ЛЖ, суточным профилем артериального давления

Распределение генотипов полиморфного маркера Lysl98Asn гена EDN1 было изучено у 70 больных ГБ из якутской группы. Частоты генотипов этого полиморфного маркера оказались следующими: Lys/Lys - 74,3%; Lys/Asn - 21,4%; Asn/Asn - 4,3%. Распределение соответствовало равновесию Харди-Вайнберга. В группах больных -жителей Якутии, с разной степенью тяжести ГБ, частоты генотипов полиморфного маркера Lysl98Asn гена EDN1 достоверно не различались. В связи с тем, что носителей

генотипа Asn/Asn было небольшое число (всего 3 человека), для дальнейшего анализа носители генотипов Lys/Asn и Asn/Asn были объединены в одну группу У носителей генотипа Lys/Lys оказался достоверно более высоким уровень привычного ДАД (87,9 ± 1,33 мм рт. ст против 83,88 ± 1,83 мм рт ст; р = 0,049)

Ассоциации изученного полиморфного маркера с наличием ГЛЖ и типом ремоделирования ЛЖ выявлено не было При сравнении основных допплеро-графических параметров у больных с различными генотипами полиморфного маркера Lysl98Asn гена EDN1 было установлено, что носители генотипа Lys/Lys имели большее значение интеграла пика А (9,22 + 0,55 прошв 6,95 ± 0,39, р = 0,022) При сопоставлении частот генотипов полиморфного маркера Lysl98Asn гена EDN1 у больных с ДДЛЖ и у больных без нарушения диастолической функции достоверных различий выявлено не было. При сравнении основных показателей суточного мониторирования артериального давления у больных с различными генотипами полиморфного маркера Lysl98Asn гена EDN1 было выявлено, что у носителей генотипа Lys/Asn и Asn/Asn отмечаются достоверно большие значения уровня вариабельности ДАД в ночное время (10,68+0,66 против 9,08+0,51; p = 0,029).

Взаимосвязь полиморфного маркера 4а/4Ь в нитроне 4 гена NOS3 с особенностями структуры и функции миокарда ЛЖ, суточным профилем артериального давления

Полиморфный маркер 4а/4Ь в интроне 4 гена NOS3 был изучен у 67 больных. Распределение генотипов в обследованной группе якутских больных соответствовало равновесию Харди-Вайнберга и оказалось следующим: 4а/4а - 1,5%; 4а/4Ь - 29,9%; 4Ы4Ъ - 68,7%. Так как частота встречаемости гомизиготного генотипа 4а/4а была мала (всего 1 носитель), в последующих расчетах генотипы 4а/4а и 4а/4Ь были объединены нами в одну группу. У больных ГБ носителей различных генотипов полиморфного маркера 4а/4Ь гена NOS3 достоверных различий в течении, тяжести ГБ, сопутствующей ИБС и атеросклерозе других органов, поражении органов мишеней, наличии сердечной недостаточности выявлено не было. Сравнение эхокардиографических показателей у больных с различными генотипами гена NOS3 представлено в таблице 2.

Таблица 2. Эхокардиографические характеристики больных ГБ - жителей Якутии с различными генотипами полиморфного маркера 4а/4Ь гена N08

Показатель Генотипы 4а/4а и 4а/4Ь п = 21 Генотип 4Ъ/4Ь п = 46 Р

ТЗСЛЖ, см 1,08 ±0,42 0,95 ±0,31 0,021

ТМЖП, см 1,22 ±0,59 1,03 ±0,38 0,013

КДР.см 4,95 + 0,13 4,79 + 0,26 нд

КСР, см 2,95 ±0,08 2,91 ±0,06 нд

ФВ,% 69,80 ±1,39 70,86 ±0,88 нд

ЛП,см 3,51 ±0,07 3,41 ±0,07 нд

ММЛЖ, г 263,71 ± 19,52 216,67 ±12,82 0,030

ИММЛЖ, г/м.кв. 142,37 ±8,90 120,90 ±6,48 0,027

Примечание: Сравнение проведено по тесту Mann-Whitney

Анализ полученных данных показал, что у больных - носителей аллеля 4а гена NOS3, оказалась большей толщина стенок миокарда левого желудочка, масса миокарда левого желуцочка и индекс массы миокарда левого желудочка.

Частоты генотипов полиморфного маркера 4а/4Ъ гена NOS3 у больных с DDK (33 пациента) и у пациентов без гипертрофии ЛЖ (34 пациента) распределились следующим образом: у больных с ГЛЖ 4а/4а и 4а/4Ь - 42,4%; 4Ы4Ь - 57,6%; у пациентов без гипертрофии ЛЖ: 4а/4а и 4а/4Ь - 20,6%; 4Ы4Ь - 79,4%; и имели тенденцию к достоверным различиям (р = 0,054). Более четкое достоверное отличие имели частоты генотипов полиморфного маркера 4а/4Ь гена NOS3 у больных с ГЛЖ при индексировании ММЛЖ к росту. У больных с ГЛЖ: 4а/4а и 4а/4Ь - 40,5%; 4Ъ/4Ь -59,5%, у больных без ГЛЖ: 4а/4а и 4а/4Ь - 16,0%; 4Ы4Ь - 84,0%; р = 0,037 (рис.1) и к росту, возведенному в степень 2,7 (у больных с ГЛЖ: 4а/4а и 4а/4Ь - 39,2%; 4Ы4Ъ -60,8%; у больных без ГЛЖ: 4а/4а и 4а/4Ь -14,3%; 4Ы4Ь - 85,7%;р = 0,042).

100% 90%

60%

70%

60%

50% 40% 30% 20% 10% 0%

■ 4в/4в

В4а/4а и 4а/4в

ГЛЖ+

р=0,037

ГЛЖ-

Рисунок 1. Распределение генотипов полиморфного маркера 4а/4Ь гена КОЭЗ у пациентов с ГЛЖ и без ГЛЖ, рассчитанной по ММЛЖ, индексированной к росту

Распределение частот генотипов полиморфного маркера 4а/4Ъ гена N083 у пациентов с различными геометрическими моделями ЛЖ оказалось следующим: у пациентов с концентрическим ремоделированием - 4а/4а и 4а/4Ъ - 33,4%; 4Ы4Ь -66,6%; у пациентов с концентрической ГЛЖ - 4а/4а и 4а/4Ь - 50,0%; 4Ъ/4Ъ - 50,0%; с эксцентрической ГЛЖ - 4а/4а и 4а/4Ъ - 33,4%; 4Ы4Ъ - 66,6%; у пациентов без признаков ГЛЖ - 4а/4а и 4а/4Ъ - 17,9%; 4Ъ/4Ъ - 82,1%. Частота генотипов достоверно не различалась. При сопоставлении основных допплерографических параметров у больных с различными генотипами полиморфного маркера 4а/4Ъ гена N083 было установлено, что время изоволюметрического расслабления ЛЖ (ГУЯТ) достоверно различалось у носителей генотипа 4Ъ/4Ъ по сравнению с носителями аллеля 4а (84,93 ± 3,46 мс против 110,63 ± 5,90 мс; р = 0,002). Увеличение показателя ГУЯТ у носителей генотипа 4Ъ/4Ъ по сравнению с носителями генотипов 4а/4а и 4а/4Ъ может свидетельствовать о нарушении релаксации ЛЖ, что характерно для больных с высоким артериальным давлением. Частоты генотипов распределились следующим образом: у больных с ДДЛЖ - 4а/4а и 4а/4Ъ - 18,8%; 4Ъ/4Ъ - 81,2%; у пациентов без нарушения релаксации ЛЖ - 4а/4а и 4а/4Ъ - 43,4%; 4Ъ/4Ъ - 56,6%. Различия в частотах генотипов оказались недостоверны. При анализе основных показателей суточного мониторирования артериального давления у больных с различными генотипами полиморфного маркера 4а/4Ъ гена N083достоверных различий выявить не удалось.

Сопоставление клинических и генетических характеристик якутской и московской групп больных гипертонической болезнью.

Основные клинические характеристики больных якутской и московской групп представлены в таблице 3.

Таблица 3. Сопоставление клинических характеристик якутской и московской групп больных ГБ

Показатели Якутская группа п =76 Московская группа п= 116 Р

Возраст, годы 48,410,71 48,610,68 нд

Пол (м/ж) 35/41 70/46 0,052

Индекс массы тела, кг/м2 29,13 + 0,51 30,3510,51 нд

Индекс массы тела более 25 кг/м2 63(82,8%) 96(82,8%) нд

Гипертоническая болезнь 1ст. Пет. III ст. 4(5,3%) 8 (10,5%) 64 (84,2%) 10(8,6%) 34(29,3%) 69 (59,5%) 0,004

Длительность ГБ, годы 12,0810,92 10,4110,80 нд

Сопутствующая ИБС 40(52,6%) 41 (35,3%) 0,048

Сахарный диабет 8(10.5%) 11(9,5%) нд

НМК в анамнезе 10(13,1%) 3 (2,5%) 0,017

Наличие атеросклероза других локализаций 22 (28,9%) 20(17,2%) <0,001

Табакокурение 13 (17,1%) 34(29,3%) 0,029

Макс. САД,мм рт.ст. 193,5812,53 186,3512,75 0,012

Макс. ДАД,мм рт.ст. 113,5511,49 110,5711,51 нд

Привычное САД, мм рт.ст. 135,63 1 1,33 137,2111,64 нд

ПривычноеДАД, мм рт.ст. 87,221 1,03 86,3310,91 нд

Сравниваемые группы отличались по полу: в московской группе было больше мужчин (р = 0,052), пациенты имели большую массу тела (88,04 ± 1,54 против 75,72 ± 1,55;р < 0,001), но по индексу Кетле обе группы не отличались между собой. По длительности ГБ якутская и московская группы не различались, однако, в якутской группе было достоверно больше больных с Ш-ей степенью ГБ (84,2% против 59,5%; р = 0,004). Якутские пациенты имели достоверно более высокие показатели максимального систолического давления (193,58 ± 2,53 против 186,35 + 2,75;

р = 0,012). Показатели максимального диастолического давления и привычного артериального давления в сравниваемых группах не различались. В группе якутских больных было достоверно больше лиц, перенесших нарушение мозгового кровообращения (13,1% против 2,5%; р = 0,017), с мультифокальным атеросклерозом (28,9% против 17,2%; р < 0,001), с сопутствующей ИБС (52,6% против 35,3%; р - 0,048). В московской группе было достоверно больше курильщиков (р = 0,029).

Сравнение основных эхокардиографических характеристик миокарда ЛЖ у больных московской и якутской группы представлено в таблице 4.

Таблица 4. Сопоставление якутской и московской групп больных ГБ по данным эхокардиографии

Показатель Якутская группа п = 76 Московская группа п= 114 Р

ТЗСЛЖ,см 1,00 ±0,02 1,11 ±0,01 0,001

ТМЖП, см 1,09 ±0,03 1,11 ±0,02 0,006

ФВ,% 70,54 ±0,69 59,22 ± 0,74 <0,001

ММЛЖ.Г 231,33 ±10,01 241,26 ±8,55 нд

ИММЛЖ, г/м: 127,83 ±4,96 120,10 ±3,78 нд

УЕ, см/сек 86,11 ±2,44 69,39 ±1,98 <0,001

УА, см/сек 84,19 ±2,59 70,03 ± 1,78 <0,001

£1 14,21 + 0,68 11,81 ±0,73 нд

А1 8,77 ±0,42 7,71 ±0,44 нд

При сопоставлении данных ЭхоКГ и показателей допплерографического трансмитрального кровотока в якутской и московской группах больных ГБ отмечено, что в московской группе достоверно большей оказалась ТМЖП (1,11 ±0,02 см. против 1,09+0,03 см.; р = 0,001). У якутских больных достоверно выше зарегистрированы показатели ФВ (70,54 ± 0,69% против 59,22 ± 0,74%;р < 0,001), максимальные скорости пика Е (86,11 ± 2,44 см/сек против 70,03 ± 1,78 см/сек; р < 0,001). По показателям ММЛЖ и толщине задней стенки ЛЖ обе группы больных достоверно не различались.

При сопоставлении геометрических типов ЛЖ в якутской и московской группах, обращает на себя внимание, что в якутской группе среди различных типов ремоделирования преобладают пациенты с концентрической гипертрофией ЛЖ 21

(27,6%), а в московской - пациенты с концентрическим ремоделированием ЛЖ 34 (29,3%) (табл 5)

Таблица 5. Сопоставление якутской и московской групп больных ГБ в зависимости от геометрических типов ЛЖ

Тип ремоделирования Якутская группа п = 76 Московская группа п=11б Р

ГЛЖнет 33 (43,4%) 39(33,6%) нд

КРЛЖ 6 (7,8%) 34 (29,3%) 0,005

КГЛЖ 21 (27,6%) 25(21,5%) нд

ЭГЛЖ 16(21,6%) 18(15,6%) нд

Примечание КРЛЖ - концентрическое ремодечирование ЛЖ, КГЛЖ -

концентрическая гипертрофия ЛЖ, ЭГЛЖ - эксцентрическая гипертрофия ЛЖ

Нами также было проведено сопоставление групп якутских и московских больных по наличию диастолической дисфункции ЛЖ В московской группе достоверно чаще (р = 0,044) встречались больные с диастолической дисфункцией ЛЖ -37 пациентов (50%) по сравнен «о с больными ГБ якутской национальности - 17 (32,8%) (рис 2)

100% 90% 80% 70% 60% 50% 40% 30% 20% 10% 0%

Группа якутская р=0,044 Группа московская

Рисунок 2. Сопоставление якутской и московской групп больных ГБ по наличию диастолической дисфункции ЛЖ

При сопоставлении частот генотипов полиморфного маркера 07831А гена АСЕ среди больных якутской и московской групп частоты генотипов распределились

следующим образом: в якутской группе больных GG - 27,1%; GA - 61,4%; АА -11,5%; в московской группе больных GG - 41,7%; GA - 42,8%; АА - 15,5%; все различия были недостоверны. Частота генотипов полиморфного маркера Lysl98Am гена EDN1 в якутской группе: Lys/Lys - 74,3%, Lys/Asn и Asn/Asn - 25,7%; в московской: Lys/Lys - 46,1%, Lys/Assn - 53,9%, Assn/Assn - 0%; р = 0,007, Генотипы Lys/Lys гена EDN1 встречались достоверно чаще в группе больных якутской национальности (рис.3).

группа р=0,007 группа' Якутская Московская

Рис. 3. Распределение частот генотипов полиморфного маркера Lysl98Asn гена EDN1 среди больных ГБ якутской и московской групп.

В якутской группе частоты носителей генотипов гена N083 были следующими: 4а/4а - 1,5%; 4а/4b - 29,9%; 4Ы4Ь - 68,7%. В московской группе это распределение было иным: 4а/4а-1,4%, 4а/4Ъ-51,9%; 4а/4Ъ-46,1%, (р = 0,027) (рис. 4).

•^ЛЛ О/

Ш:

□ 4в/4в

И4а/4в

В4а/4а

30% 20% 10% 0%

группа Якутская

р=0 027 группа Московская

Рисунок 4 Сопоставление распредеаения частот генотипов полиморфного маркера 4а/4Ь гена N083 среди больных ГБ якутской и московской групп

Таким образом, по нашим данным, носители генотипа 4а/4Ь гена N083 достоверно чаще встречались среди больных ГБ якутской национальности

Нами бьпо проведено сравнение частот генотипов полиморфных маркеров трех генов-кандидатов у сопоставимых по возрасту и полу больных ГБ в различных этнических группах. Описан феномен генотипической адаптации, прояь тяющейся формированием популяции с адаптированной структурой и функциями, соответствующими вариациям факторов внешней среды. В результате исследования были выявлены достоверные различия частот генотипов полиморфного маркера Lysl98Asn гена EDN1 и полиморфного маркера 4а/4Ь гена NOS3 в якутской популяции по сравнению с московской. Носители генотипов Lys/Lys гена EDNI и генотипа 4Ы4Ь гена NOS3 достоверно чаще встречались в группе больных ГБ якутской национальности. Считается, что данные генотипы ассоциированы с пониженным риском развития АГ, и накопление их у больных, живущих в Якутии, может быть признаком генотипической адаптации и подтверждает существование эффекта «выщепления» неблагоприятных генотипов.

Впервые проведено сопоставление частот аллелей и генотипов полиморфных маркеров G7831A гена АСЕ, Lysl98Asn гена EDN1 и 4а/4Ь гена NOS3 с особенностями структуры и функции миокарда ЛЖ (по данным ЭхоКГ) и суточным профилем АД у больных ГБ якутской национальности. При анализе суточного профиля АЦ достоверно показано, что наибольшее число «неблагоприятных» значений СМАД

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

зарегистрировано у больных ГБ с концентрической ГЛЖ При этом не удалось установить связи степени тяжести ГБ с аллелями и генотипами полиморфных маркеров G7831A генаАСЕ, Lysl98Asn œrniEDm и 4а/4Ь генаNOS3

Однако, результаты анализа распределения частот генотипов показали, что генотип АА полиморфного маркера G7831A гена АСЕ достоверно связан с максимальным уровнем дневного диастолического АД, а аллель G - с наиболее низким показателем Е/А

Исследование также показало, что генотип Lys/Lys полиморфного маркера Lysl98Asn гена EDN1 ассоциирован с высоким значением привычного диастолического АД и параметрами трансмитрального кровотока (повышенным показателем интеграла пика А) Аллель Asn полиморфного маркера Lysl98Asn гена EDN1 ассоциирован с высоким уровнем значения вариабельности диастолического АД в ночное время

При исследовании полиморфного маркера 4а/4Ь гена NOS3 была выявлена ассоциация аллеля 4а с показателями толщины стенок, массой миокарда и индекса массы миокарда левого желудочка Результаты данного наблюдения позволили сделать нам вывод о наличии ассоциации между носительством аллеля 4а полиморфного маркера 4а/4Ь гена NOS3 и развитием ГЛЖ у больных ГБ якутской национальности Среди пациентов с гипертонической болезнью с ГЛЖ достоверно чаще встречались носители аллеля 4а Генотип 4Ъ/4Ъ был достоверно связан с увеличением значения IVRT трансмитрального кровотока, что может свидетельствовать о диастолической дисфункции по типу нарушения релаксации ЛЖ

ВЫВОДЫ

1. Больные ГБ якутской национальности, жители Якутии по сравнению с сопоставимыми по возрасту и длительности течения ГБ больными, жителями г Москвы, отличались более тяжелыми проявлениями заболевания и сопутствующих осложнений (наличием ИБС, мультифокального атеросклероза, перенесенного инсульта)

2 У больных ГБ, жителей Якутии ведущим фактором, вызывающим развитие диастолической дисфункции и прогрессирования ГЛЖ явились повышенный уровень суточного индекса систолического АД и высокая вариабельность дневного диастолического АД

3 В изучаемой группе якутских больных ГБ отмечена большая частота носительства генотипа Lys/Lys гена EDN1 и генотипа 4Ы4Ъ гена NOS3 по сравнению с больными ГБ - жителями г Москвы По распределению частот генотипов полиморфного маркера G7831A гена АСЕ достоверных различий не выявлено

4. Среди больных ГБ якутов носителей генотипа АА полиморфного маркера G7831A гена АСЕ отмечался достоверно более высокий уровень максимального дневного диастолического АД, а у носителей генотипа Lys/Asn и Asn/Asn полиморфного маркера Lysl98Asn гена EDN1 - достоверно более высокий уровень вариабельности ночного диастолического АД

5. В изучаемой группе аллель G полиморфного маркера G7831A гена АСЕ, генотип Lys/Lys полиморфного маркера Lysl98Asn гена EDN1 и генотип 4Ы4Ь гена NOS3 ассоциированы с диастолической дисфункцией левого желудочка I типа (нарушение релаксации миокарда ЛЖ).

6. Среди больных ГБ с ГЛЖ, жителей Якутии, достоверно чаще встречались носители аллеля 4а полиморфного маркера 4а/4Ь гена NOS3, у которых отмечалось увеличение толщины стенок, массы миокарда и индекса массы миокарда ЛЖ.

7. У больных ГБ , жителей Якутии, генотип 4b/4b полиморфного маркера 4а/4Ь гена NOS3 был ассоциирован с увеличением времени изоволюметрического расслабления ЛЖ.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Для оценки тяжести ГБ, наряду с выявлением типа и выраженности гипертрофии ЛЖ, важное значение имеет диагностика характера диастолической дисфункции миокарда и анализ показателей суточного профиля АД.

2. Выявление неблагоприятного полиморфизма изучаемых генов-кандидатов является дополнительным критерием риска сердечно-сосудистых осложнений у больных ГБ.

СПИСОК ОПУБЛИКОВАННЫХ РАБОТ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Т.А. Романова, И.Р. Петрова, Н.Б. Бабунова, О.Е. Воронько, В.В. Носиков. Сравнительный анализ ассоциации полиморфных маркеров генов АРОВ, NOS3 и AT2R1 с ишемической болезнью сердца и артериальной гипертонией в русской и якутской популяциях //. Тезисы Российского национального конгресса кардиологов «От исследований к клинической практике», октябрь 2002 г., Санкт-Петербург, стр. 274.

2. Т.А. Романова, И.Р. Петрова, Л.В. Тарабукина, П.Б. Кривошапкина, В.В. Носиков. Некоторые генетические маркеры ИБС в якутской популяции //. Материалы научно-практической конференции «Вопросы формирования здоровья и патологии человека на Севере: факты, проблемы и перспективы», декабрь 2002 г., Якутск,

стр. 270.

3. И.Р. Петрова, ТА. Романова, ВА. Баранов, Л.О. Минушкина, В.В. Носиков. Атеросклероз сонных артерий и полиморфный маркер NOS4a/4b гена NOS3 у больных ИБС коренных и некоренных жителей Якутии II. Тезисы докладов X Российско-японского Международного медицинского симпозиума, август 2003 г., Якутск, стр. 503.

4. ТА Романова, И.Р. Петрова, АА Кожевников, А.В. Горохов, В.Ю. Романова. Генетические маркеры коронарного атеросклероза у больных ИБС - жителей Якутии. // Тезисы докладов X Российско-японского международного симпозиума, 2003 г., Якутск, стр. 506.

5. ТА Романова, И.Р. Петрова, В.В. Антипина, В.В. Носиков. Полиморфизм генов АСЕ, АРОВ и NO-синтетазы, выявленный у пациентов с ИБС в якутской популяции // Сборник статей «Избранные вопросы теоретической и практической медицины в условиях Якутии», 2003 г., Якутск, стр. 128.

6.Т.А.Романова, И.Р.Петрова, Н.МГорашко, О.Е.Воронько, Л.О.Минушкина, ДА Затейщиков, В.В. Носиков, БА Сидоренко Гены-кандидаты, ассоциированные с ишемической болезнью сердца: сравнительный анализ в Якутской и Московской популяциях. // Российский национальный конгресс кардиологов <<От исследований к стандартам лечения», 2003 г., Москва, Сборник тезисов, стр. 272.

7. Л.О. Минушкина, И.Р. Петрова, ТА. Романова, В.В. Антипина, Е.Р. Макарова, ДА Затейщиков, В.В. Носиков, Б.А. Сидоренко. Гены ангиотензин - превращающего фермента, NO - синтетазы и эндотелина 1 и гипертрофия миокарда левого желудочка у больных гипертонической болезнью коренных жителей Якутии.

// Кардиология, 2004 г., №10 стр.

КОПИ-ЦЕНТР св. 77:07:10429 Тираж 100 экз. тел. 185-79-54

г. Москва м. Бабушкинская ул. Енисейская 36 комната №1 (Экспериментально-производственный комбинат)

ü191 16

РНБ Русский фонд

2005-4 16429

Гипертоническая болезнь (ГБ) — заболевание, во многом определяющее структуру сердечно-сосудистой заболеваемости, ранней инвалидизации и смертности среди трудоспособного населения [5;18;46]. Эпидемиологические данные свидетельствуют о неравномерной заболеваемости гипертонической болезнью в странах с коренными различиями в образе жизни [138; 151]. Сердце является одним из главных органов-мишеней при артериальной гипертонии. В последние годы значительный интерес исследователей к проблеме гипертрофии, ремоделиро-вания левого желудочка (ЛЖ) и его диастолической функции обусловлен тем, что данные изменения являются ранними признаками повреждения сердца и влияют на качество и прогноз жизни больных с ГБ [135; 146; 102]. Гипертрофия левого желудочка (ГЛЖ) значительно варьирует среди различных национальностей и популяций [71;82;125;43], её частота колеблется в зависимости от возраста, пола, используемых инструментальных методов диагностики [146; 174; 11]. Однако, ГЛЖ является далеко не единственным морфологическим вариантом развития гипертонического сердца [112]. С развитием эхокардиографической диагностики и более углубленным изучением данной проблемы стало очевидным, что анатомические изменения ЛЖ при ГБ не всегда сопровождаются нарастанием массы миокарда, в большем проценте случаев происходит изменение геометрии ЛЖ и его диастолической функции [150]. Патогенетические механизмы развития ГЛЖ и диастолической дисфункции ЛЖ (ДДЛЖ) в настоящее время окончательно не установлены. Обсуждается роль механических, нейрогуморальных и генетических факторов. Вопрос изучения взаимосвязи суточного профиля АД со структурно-геометрическими изменениями сердца и со степенью тяжести течения ГБ, также остается недостаточно изученным [48; 171].

В последние годы возрос интерес клиницистов к методам молекулярно-генетической диагностики. Эти методы позволили выявить как наследственную предрасположенность ко многим широко распространенным заболеваниям, так и их генетическую гетерогенность, что относится, в том числе, и к сердечнососудистым заболеваниям [78;27;28]. Одной из актуальных проблем является внедрение в клиническую практику генетических подходов к профилактике, диагностике и лечению наиболее распространенных полигенных заболеваний. В развитии артериальной гипертонии вероятно участие генов, кодирующих компоненты систем, которые регулируют тонус сосудов: их сужение (ренин-ангиотензивная система) и расширение (окись азота), а также электролитный обмен (ионные каналы).

В настоящее время существуют единичные, но противоречивые работы по изучению генетико-демографических и генетических характеристик в якутской популяции и их связи с сердечно-сосудистыми заболеваниями [37;33;53;61]. Значительная противоречивость полученных данных свидетельствует об актуальности дальнейшего изучения факторов развития и прогрессирования ГЛЖ, формирования ДДЛЖ у больных ГБ на популяционном уровне в зависимости от этнической принадлежности.

Цель исследования

Целью исследования было изучение клинических проявлений и генетических особенностей гипертонической болезни у больных - жителей Якутии.

Задачи исследования

1. Сопоставить клинические особенности и морфо-функциональное состояние левого желудочка у больных ГБ - жителей Якутии и г. Москвы.

2. Выявить взаимосвязи между наличием и геометрическим типом гипертрофии, нарушением диастолической функции левого желудочка и особенностями клинических проявлений ГБ у жителей Якутии.

3. Изучить ассоциацию полиморфных маркеров G7831A гена АСЕ, Lys198Asn гена EDN1, 4а/4Ь гена NOS3 с наличием гипертрофии левого желудочка, диастолической функцией миокарда и особенностями проявлений ГБ у жителей Якутии.

4. Сравнить частоту генотипов полиморфных маркеров G7831A гена АСЕ, Lys198Asn гена EDN1, 4а/4Ь гена NOS3 у больных ГБ жителей Якутии и г. Москвы.

Научная новизна работы

Впервые показано, что ГЛЖ у больных ГБ жителей Якутии ассоциирована с вариабельностью дневного диастолического АД и носительством аллеля 4а полиморфного маркера 4а/4Ь гена NOS3. Основными факторами, определяющими развитие ДДЛЖ, являются суточный индекс систолического АД, носительство аллеля G полиморфного маркера G7831A гена АСЕ, носительство генотипа Lys/Lys полиморфного маркера Lys198Asn гена EDN1 и носительство генотипа 4b/4b полиморфного маркера 4а/4Ь гена NOS3.

При сравнении частот генотипов изученных полиморфных маркеров у больных ГБ жителей Якутии и г. Москвы впервые выявлено, что у жителей Якутии выше частота генотипа Lys/Lys полиморфного маркера Lys198Asn гена EDN1 и генотипа 4b/4b полиморфного маркера 4а/4Ь гена NOS3. Считается, что данные генотипы ассоциированы с пониженным риском развития АГ, и накопление их у больных, живущих в Якутии, может быть признаком генотипической адаптации и подтверждает существование эффекта «выщепления» неблагоприятных генотипов.

Практическая значимость

В работе установлено, что у больных ГБ якутской национальности ведущим фактором, вызывающим развитие и прогрессирование ГЛЖ, является высокая вариабельность дневного диастолического АД, а наиболее сильным независимым фактором, влияющим на диастолическую функцию — повышенный уровень суточного индекса систолического АД. Определение генотипов полиморфных маркеров генов АСЕ, EDN1, NOS3 может объяснить фенотипические варианты течения ГБ и стать дополнительными критериями риска сердечно-сосудистых осложнений у больных ГБ.

ВЫВОДЫ

1. Больные ГБ якутской национальности, жители Якутии по сравнению с сопоставимыми по возрасту и длительности течения ГБ больными, жителями г. Москвы, отличались более тяжелыми проявлениями заболевания и сопутствующих осложнений (наличием ИБС, мультифокального атеросклероза, перенесенного инсульта).

2. У больных ГБ, жителей Якутии ведущим фактором, вызывающим развитие диастолической дисфункции и прогрессирования ГЛЖ явились повышенный уровень суточного индекса систолического АД и высокая вариабельность дневного диастолического АД.

3. В изучаемой группе якутских больных ГБ отмечена большая частота но-сительства генотипа Lys/Lys гена EDN1 и генотипа 4b/4b гена NOS3 по сравнению с больными ГБ - жителями г. Москвы. По распределению частот генотипов полиморфного маркера G7831A гена АСЕ достоверных различий не выявлено.

4. Среди больных ГБ якутов носителей генотипа АА полиморфного маркера G7831A гена АСЕ отмечался достоверно более высокий уровень максимального дневного диастолического АД, а у носителей генотипа Lys/Asn и Asn/Asn полиморфного маркера Lys198Asn гена EDN1 - достоверно более высокий уровень вариабельности ночного диастолического АД.

5. В изучаемой группе аллель G полиморфного маркера G7831A гена АСЕ, генотип Lys/Lys полиморфного маркера Lys198Asn гена EDN1 и генотип 4b/4b гена NOS3 ассоциированы с диастолической дисфункцией левого желудочка I типа (нарушение релаксации миокарда ЛЖ).

6. Среди больных ГБ с ГЛЖ, жителей Якутии, достоверно чаще встречались носители аллеля 4а полиморфного маркера 4а/4Ь гена NOS3, у которых отмечалось увеличение толщины стенок, массы миокарда и индекса массы миокарда ЛЖ.

7. У больных ГБ, жителей Якутии, генотип 4b/4b полиморфного маркера 4а/4Ь гена NOS3 был ассоциирован с увеличением времени изоволюмет-рического расслабления ЛЖ.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Для оценки тяжести ГБ, наряду с выявлением типа и выраженности гипертрофии ЛЖ, важное значение имеет диагностика характера диастолической дисфункции миокарда и анализ показателей суточного профиля АД.

2. Выявление неблагоприятного полиморфизма изучаемых генов-кандидатов является дополнительным критерием риска сердечно-сосудистых осложнений у больных ГБ.